JP2019530645A - 非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

ソホスブビル、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含む固体医薬組成物が提供され、固体医薬的組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％が非晶質形態として存在する。ソホスブビルの非晶質形態は、固体医薬組成物中で安定である。

Description

本発明は、非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物、及び固体医薬組成物を調製する方法に関する。さらに、本発明は、Ｃ型肝炎を治療するための固体医薬組成物の使用に関する。
式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビルは、ＩＵＰＡＣ名を（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエートといい、Ｃ型肝炎ウイルスにより、自らのＲＮＡを複製するために使用されるＲＮＡポリメラーゼを阻害する薬物である。
国際公開第２０１０／１３５５６９（Ａ）号では、ソホスブビルは、湿度に不安定な化合物と記載されている。詳細には、４０℃及び相対湿度（ＲＨ）７５％でのストレス条件下で、ソホスブビルは、数時間後に潮解することが見出された。非晶質ソホスブビルは、その結晶形態と比較して、湿度安定性がはるかに低く、相対湿度約５０％超で潮解する。一方、非晶質ソホスブビルは、その結晶形態と比較して、患者に適用された場合、より高い溶解度を示すと考えられている。
国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号は、多くの他の薬物の中でも、ＰＳＩ−７９７７と呼ばれるソホスブビルについて記載している。詳細には、この文献は、非晶質原薬の本質的な物理的安定性をランク付けするのに有用とされる理論上の評価ツールに関する。物理的安定性を指し示すパラメータとしては、結晶化の傾向が挙げられる。国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号は、薬物の具体的なタイプに関する詳細をまったく示すことなく、１〜５０重量％の薬物を含有し得る、安定とされる組成物を開示しているが、薬物含有量は、好ましくは５〜１５重量％の範囲である。国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号では、それぞれの安定性テストを施した具体的な組成物を対象とする単一の実例は、開示されていない。さらになお、国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号による、ＨＣＶ阻害剤を対象とする理論上の例は、一般に、わずか１０重量％のきわめて低い薬物含有量を教示する。
国際公開第２０１０／１３５５６９号 国際公開第２０１３／１０１５５０号
したがって、本発明の根底にある問題は、非晶質ソホスブビルを含む安定な医薬組成物の提供であり、組成物において、非晶質ソホスブビルは安定化している。
驚くべきことに、非晶質ソホスブビルは、ソホスブビルを含む固体分散体を調製する必要なしで固体剤形として製剤され、マトリックス化合物は安定であることを見出した。非晶質ソホスブビルは、固体医薬組成物中で安定であり、固体医薬組成物は、非晶質ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む乾燥混合物から調製されることを見出した。固体医薬組成物は、好ましくは、溶融押出により、より好ましくは前記混合物の熱溶融押出により、又はソホスブビルを、マトリックス化合物と、若しくは単体で、好ましくはソホスブビル単体で、非晶質ソホスブビルへと噴霧乾燥させることにより調製し、次いで、それを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混和する。
非晶質ソホスブビルは、固体医薬組成物中で安定であり、固体医薬組成物は、非晶質ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む混合物から調製されることをさらに見出した。非晶質ソホスブビルの安定性は、非晶質ソホスブビルが噴霧乾燥により調製される場合、さらに改善される。
したがって、有利なことに、本発明の固体医薬組成物中において、ソホスブビルは、その非晶質形態で安定であることが見出されたので、本発明の固体医薬組成物中の非晶質ソホスブビルの安定性を考慮に入れる必要がない。
有利なことに、ソホスブビル、存在する場合は少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、ワンポットで一緒に混合されるので、固体医薬品を調製するための方法は、かなり単純化される。
有利なことに、マトリックス化合物の有無を問わず噴霧乾燥させる場合、非晶質ソホスブビルの粒径及び粒子分布はコントロールできる。有利なことに、溶媒は、完全に除去される。この方法により、粒子分布の標準化が可能になり、残留溶媒に関する米国薬局方の要件を満たすことが可能になる。さらに、本発明の固体医薬組成物は、良好な薬物動態学的性質、及びバイオアベイラビリティを示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
本発明によれば、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれらからなり、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、コポビドンであることが好ましい。
さらに、本発明は、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法に関し、この方法は：
（ｉ）非晶質ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む。
さらに、本発明は、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法に関し、この方法は、
（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む。
さらに、本発明は、固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
非晶質ソホスブビルは、好ましくはステップ（ｉｉ’）で形成される。
さらに、本発明は、前記固体医薬組成物を調製するための方法に関し、この方法は：
（ｉ）非晶質ソホスブビルを調製し、好ましくは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を急速乾燥させることにより、より好ましくは噴霧乾燥させることにより、調製が実行されるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む。
さらに、本発明は、本発明による方法のいずれか１つに従って得られる、又は取得可能な固体医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、本発明による方法のいずれか１つに従って得られる、又は取得可能な錠剤に関する。
さらに、本発明は、ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための医薬を調製するための、本発明による固体医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、本発明による固体医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、Ｃ型肝炎を治療するための方法に関する。
固体医薬組成物
したがって、本発明は、固体医薬組成物を対象とし、固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
好ましくは、本発明による固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む。
好ましくは、本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して２０〜４５重量％、又は２０〜４５重量％、又は３０〜４０重量％は、ソホスブビルからなる。より好ましくは、固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して３０重量％は、ソホスブビルからなる。
好ましくは、本発明によれば、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する。好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．６重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％、より好ましくは少なくとも９９．８重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．９５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。本発明の文脈に使用されている「非晶質形態」という用語は、Ｘ線粉末回折分光法を施されても、ソホスブビルの結晶形態に関連したピークを一切含有していないソホスブビルに関する。
したがって、本発明は、好ましくは、固体医薬組成物を対象とし、固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、少なくとも９９．５重量％、好ましくは９９．９重量％の固体医薬組成物に含まれるソホスブビルは、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。および、
マトリックス化合物
本発明によれば、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、好ましくは、親水性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される。少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、任意選択的に、本発明の固体医薬組成物に含まれる。
少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物に関して、詳細には親水性ポリマー、好ましくは親水性水溶性ポリマー、及びケイ素系無機吸着剤は、適切なマトリックス化合物であることが見出された。好ましくは、少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される。例えば、少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性ポリマー、好ましくは親水性水溶性ポリマー、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から；又は、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から；又は、少なくとも１つの親水性ポリマー、好ましくは親水性水溶性ポリマー、及び少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤の組合せからなる群から選択される。
ａ）ケイ素系無機吸着剤
ケイ素系無機吸着剤に関して、これらは、シリカ及びシリケートの１つ以上を含み、好ましくはそれらである。好ましくは、少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１．０〜５．０ｍｌ／ｇの範囲、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇの範囲の吸油性を有する。少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１０〜６００ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは３０〜５００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜３００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜２００ｇ／ｍｌの範囲のバルク密度を有する。好ましくは、少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、シリカ、シリケート、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリカは、好ましくはヒュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイド状シリカ、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリケートは、好ましくはアルミノシリケートであり、これは、好ましくは少なくとも１つのアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含み、より好ましくは、少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する。
ケイ素系無機吸着剤の例は、シリカ、シリケート、及びそれらの２つ以上の組合せを含むが、それに制約されない。例えば、ケイ素系無機吸着剤は、シリカ及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から；又は、シリケート及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から；又は、少なくとも１つのシリカ及び少なくとも１つのシリケートからなる群から選択される。本発明の文脈に使用されている「シリケート」という用語は、アニオン性ケイ素化合物、好ましくは酸化物を含有する、天然に存在する、又は合成される化合物を指す。そのようなシリケートの例は、構造ユニット［ＳｉＯ４］４−を含むネソシリケート、構造ユニット［Ｓｉ２Ｏ７］６−を含むソロシリケート、構造ユニット［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含むシクロシリケート、構造ユニット［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含む一本鎖イノシリケート、構造ユニット［Ｓｉ４ｎＯ１１ｎ］６ｎ−を含む二本鎖イノシリケート、構造ユニット［ＳｉｎＯ５ｎ］２ｎ−を含むフィロシリケート、又は構造ユニット［ＡｌｘＳｉｙＯ２（ｘ＋ｙ）］ｘ−を含む３Ｄ骨格を有するテクトシリケートを含むが、それに制約されない。本発明の文脈に使用されている「シリカ」という用語は、天然に存在する、又は合成されるシリカを指す。そのようなシリカの例は、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）ＡＬ−１ ＦＰ及びＳｙｌｏｉｄ ７２ＦＰシリカ、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰシリカ、Ｓｙｌｏｉｄ ７４ＦＰシリカ、Ｓｙｌｏｉｄ ６３ＦＰシリカ又はＡｅｒｏｓｉｌのようなヒュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイド状シリカを含むが、それに制約されない。
ｂ）親水性ポリマー
親水性ポリマーに関して、これらは、ポリサッカリド、好ましくはヒドロキシアルキルアルキルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール系コポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリンの１つ以上を含み、好ましくはそれらである。
親水性ポリマーに関しては、これらは、好ましくは、親水性水溶性ポリマー及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される。好ましくは、親水性水溶性ポリマーは、各ケースにおいて２３℃の大気圧で、少なくとも１０ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも２０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３０ｇ／ｌの水中溶解度を有する。少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、２０〜１００ｋＤａの範囲、好ましくは３０〜８５ｋＤａの範囲、より好ましくは４０〜８０ｋＤａの範囲であることが好ましい。
好ましくは、親水性水溶性ポリマーは、ＰＶＰ４０のようなポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポリビドン、ポビドン）、コポビドンと同様のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのようなビニルピロリドン系コポリマー、並びにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）と同様のポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマーのような他のポリマーからなる群から選択される。
より好ましくは、親水性水溶性ポリマーは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなり、好ましくはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる。
親水性ポリマーに関して、少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み得、好ましくはそれからなり得、少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、より好ましくはそれからなる。好ましくは、セルロース誘導体は、０．３〜２．８の範囲、より好ましくは０．６〜２．５の範囲、より好ましくは１．０〜２．３の範囲、より好ましくは１．３〜２．０の範囲の置換度（ＤＳ）を有する。好ましくは、セルロース誘導体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、７〜２２５ｋＤａの範囲、より好ましくは７〜１００ｋＤａの範囲、より好ましくは７〜３０ｋＤａの範囲である。
より具体的にはセルロース誘導体は、好ましくは、アルキルセルロース、好ましくはメチルセルロース、エチルセルロース、又はプロピルセルロース；ヒドロキスアルキルセルロース、好ましくはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦのようなヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、好ましくはヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、好ましくはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される。
したがって、本発明は、好ましくは、固体医薬組成物を対象とし、固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなり、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％は、ソホスブビルからなり、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなり、好ましくはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる。
本発明によれば、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。好ましくは、固体組成物の少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．６重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％、より好ましくは少なくとも９９．８重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。より好ましくは、固体組成物の少なくとも９９．９５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
本発明によれば、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる。
本発明の固体医薬組成物は、固体分散体であり得ることも想定される。本発明の文脈に使用されている「固体分散体」という用語は、固体状態、すなわち液体でも気体でもない状態での組成物に関し、非晶質ソホスブビルは、固体分散体に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤のうち、少なくとも１つに、好ましくは、固体分散体に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容されるものすべてに分散している。
好ましくは、本発明の固体医薬組成物は、粒剤、カプセル剤、例えば粒剤で満たしたカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤若しくは押出物を含むが、それらに制約されない経口剤形である。より好ましくは、本発明の経口剤形は、錠剤である。
本発明の固体医薬組成物は、ソホスブビルに加えて、１つ以上のさらなるＨＣＶ剤を含むことが想定される。１つ以上のさらなるＨＣＶ剤は、式（ＩＩ）
Figure 2019530645
 のレジパスビル、及び式（ＩＩＩ）
Figure 2019530645
 のダクラタスビルの１つ以上を含み得る。
好ましくは、本発明の固体医薬組成物は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなるＨＣＶ剤からなる。
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
本発明の文脈に使用されている「薬学的に許容される賦形剤」という用語及び「医薬品賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するために使用される化合物を指し、一般的に安全、非毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的用途、並びにヒトの医薬的用途に許容できる賦形剤を含む。
本発明によれば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つは、固体医薬組成物に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物とは異なることが好ましい。したがって、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つは、上で定義されている薬学的に許容されるマトリックス化合物ではないことが好ましい。したがって、例えば、賦形剤は、ポビドンではない。例えば、賦形剤は、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｓ−６３０又はポリビニルピロリジンＫ−３０ではない。したがって、例えば、本発明の固体医薬組成物が、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｓ−６３０、又はポリビニルピロリジンＫ−３０のようなポビドンを薬学的に許容されるマトリックス化合物として含む場合、本発明の組成物は、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｓ−６３０又はポリビニルピロリジンＫ−３０のようなポビドンではない１つ以上の賦形剤をさらに含む。
一般的に、本発明の固体医薬組成物に含まれる１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の量に関して、細かい制約はない。固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の好ましくは少なくとも１．５重量％、より好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量−、より好ましくは５０〜６０が、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
本発明によれば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の１つ以上、及びそれらの２つ以上の組合せを含むことが想定される。
ａ）希釈剤
少なくとも１つの希釈剤に関して、希釈剤は、好ましくは、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上からなる群から選択される。より好ましくは、希釈剤は、マンニトールである。
本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤を含むことが好ましい。本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％のマンニトールを含むことが好ましい。
固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１５重量％、より好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなることが好ましい。固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１５重量％、より好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなり、希釈剤は、マンニトールを含み、好ましくはそれであることが好ましい。
ｂ）崩壊剤
少なくとも１つの崩壊剤に関して、崩壊剤は、好ましくは寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、変性セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上からなる群から選択される。二酸化ケイ素及びシリカは、本発明に関して互換的に使用される。
より好ましくは、崩壊剤は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウムのようなクロスカルメロースナトリウムから選択される。
固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１６．５重量％、より好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなることが好ましい。固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１６．５重量％、より好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、又は微結晶セルロース、又はそれらの混合物を含み、好ましくはそれらであることが好ましい。
崩壊剤は、第１及び第２の崩壊剤を含み、より好ましくは第１及び第２の崩壊剤からなることが好ましい。
本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３０重量％の崩壊剤を含むことが好ましい。本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３０重量％のクロスカルメロースナトリウムの崩壊剤を含むことが好ましい。
固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１５重量％、より好ましくは２５〜４０重量％、より好ましくは２５〜３０重量％は、第１の崩壊剤からなり、第１の崩壊剤は、好ましくは微結晶セルロース又はクロスカルメロースナトリウムであることが好ましい。
本発明の固体医薬組成物は、第１の崩壊剤及び第２の崩壊剤を含み得、これらは、同一の崩壊剤であっても、又は異なる崩壊剤であってもよい。固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、より好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなることが好ましい。第２の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み、より好ましくはそれであることが好ましい。
ｃ）流動促進剤
少なくとも１つの流動促進剤に関して、流動促進剤は、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上からなる群から選択される。より好ましくは、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤を含むことが好ましい。本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含むことが好ましい。
固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも０．２重量％、より好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなることが好ましい。固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも０．２重量％、より好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなり、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含み、好ましくはそれであることが好ましい。
ｄ）滑沢剤
少なくとも１つの滑沢剤に関して、滑沢剤は、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上からなる群から選択される。
より好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤を含むことが好ましい。本発明の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。
固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも０．５重量％、より好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなることが好ましい。固体医薬組成物の合計重量に対して、本発明の固体医薬組成物の少なくとも０．５重量％、より好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくはそれであることが好ましい。
追加の賦形剤
本発明の組成物は、追加の賦形剤の添加が必要とされる場合、当業者に公知の任意の他の適切な前記追加の賦形剤を含み得ることが想定される。追加の賦形剤は、例えば緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、防腐剤、抗酸化剤、処理剤、薬物送達修飾剤、溶液の等張化添加剤、消泡剤、封入材料、界面活性剤、乳白剤、増強剤、ワックス、キャップのロック防止剤（例えばグリセロール）及びイオン交換樹脂である。他の考えられる薬学的に許容される添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）に記載されている。
本発明の医薬組成物は、詳細には錠剤の形態で、味覚マスキング剤をさらに含み得るコーティング剤をさらに含んでよいことがある。コーティング剤は、水性フィルムコーティング組成物から形成され得、水性フィルムコーティング組成物は、フィルム形成ポリマー、ビヒクルとして水及び／又はアルコール、及び任意選択的に、フィルムコーティング業界で公知のような１つ以上の補助剤を含み得る。コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ナトリウムエチルセルローススルフェート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼイン、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーのようなメタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーのような、アクリルポリマー、及びポリビニルアルコールのうちから選択され得る。コーティング剤に関して、フィルム形成ポリマーは、典型的には、水性又は有機溶媒系溶液又は水分散液中で用意される。ポリマーは、乾燥形態で、単体又は可塑剤及び／又は着色剤のような他の成分との粉末状混合物でも用意でき、これは、溶液又は分散体中で作ることができる。水性フィルムコーティング組成物は、水を他の成分に対するビヒクルとしてさらに含み得る。ビヒクルは、任意選択的に、アルコール及び／又はケトンのような１つ以上の水溶性溶媒をさらに含み得る。アルコールの考えられる例は、メタノール、イソプロパノール、プロパノールなどを含むが、それらに限定されない。ケトンの非限定的な例は、アセトンであってよい。適切な水性フィルムコーティング組成物は、ＯＰＡＤＲＹ及びＯＰＡＤＲＹ ＩＩの商品名で、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から市販されているものを含み得る。
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、好ましくはそれであることが想定される。
したがって、本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む。
したがって、本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
３〜１５重量％、好ましくは３〜１３重量％の薬学的に許容されるマトリックス化合物、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む。
固体医薬組成物に関して、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、及び任意選択的にステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれであることがさらに好ましい。
したがって、本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明は、さらに好ましくは、非晶質ソホスブビル、好ましくはコポビドンである少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及びマンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、及び任意選択的にステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む固体医薬組成物を対象とする。
したがって、本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％の非晶質ソホスブビル、
３〜１５重量％、好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％のコポビドン、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
したがって、本発明の固体医薬組成物は、より好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％の非晶質ソホスブビル、
３〜５重量％のコポビドン、
２２〜２６重量％のマンニトール、
２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜５重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含み、個々の含有量は、合計１００％になる。
上で開示されている固体医薬組成物は、固体経口剤形、好ましくは錠剤であることがさらに想定される。
したがって、本発明は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤を対象とする。
したがって、本発明は、好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％の非晶質ソホスブビル、
５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％のコポビドン、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤を対象とする。
したがって、本発明は、より好ましくは、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％の非晶質ソホスブビル、
３〜５重量％のコポビドン、
２２〜２６重量％のマンニトール、
２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜５重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤を対象とし、個々の含有量は、合計１００％になる。
本発明による錠剤は、コーティング錠剤であってよい。
本発明の固体医薬組成物は、好ましくは９００ｍｇ〜２３００ｍｇ、好ましくは１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の重量を有する錠剤であることがさらに想定される。
国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号で開示されているある組成物は、ソホスブビルではなく、界面活性剤、すなわちビタミンＥ ＴＰＧＳ、モノラウリン酸ソルビタン、プロピレングリコールモノカルピレート、又は、ビタミンＥ ＴＧＰＳ及びラウリルグリコールＦＣＣの組合せを含有する、１０重量％の薬物を含む組成物について記載している。これらの界面活性剤は、組成物の総重量に対してきわめて多量の７重量％で組成物に存在すると開示されている。したがって、国際公開第２０１３／１０１５５０（Ａ）号は、大半の具体的な実施形態において、物理的に安定な組成物が得られる場合は、多量の界面活性剤の使用が必須であることを教示しているとみられる。意外にも、少なくとも３０重量％の非晶質ソホスブビルを含む本発明の固体医薬組成物では、そのような界面活性剤は、物理的に安定な固体医薬組成物を最終的に得るのに必要ないことが見出された。したがって、本発明は、上記の固体医薬組成物にも関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲のビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）、又はモノラウリン酸ソルビタン、又はビタミンＥ ＴＧＰＳ及びラウリルグリコールＦＣＣの組合せを含む。好ましくは、本発明は、上記の固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲のポリソルベート２０、又はポリソルベート４０、又はポリソルベート６０、又はポリソルベート８０、又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、又はＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、又はＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、又はビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はラウリン酸プロピレングリコール、又はラウリル硫酸ナトリウム、又はモノラウリン酸ソルビタン、又はそれらの２つ以上の組合せ若しくは混合物を含む。より好ましくは、本発明は、上記の固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばトリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロール若しくはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）、又は、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油又はヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールとしても公知である。）、若しくはポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０）のようなオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール；又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステルのようなポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ４０）、若しくはポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ２０）、又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；又はポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；又はポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−３００、ジラウリン酸ＰＥＧ−４００、ジステアリン酸ＰＥＧ−３００、ジオレイン酸ＰＥＧ−３００；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばモノラウリン酸プロピレングリコール（ラウログリコールＦＣＣのようなラウログリコール）；又はスクロース脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、ジラウリン酸スクロース；又はモノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ２０）、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ４０）、若しくはステアリン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪酸モノエステル；又はＤ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；又はそれらの組合せ若しくは混合物；又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても公知のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、若しくは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３８８、若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７のようなポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、又はそれらの２つ以上の組合せを含む。より好ましくは、本発明は、上記の固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲の、２〜２０のＨＬＢ値を有する薬学的に許容される界面活性剤を含む。より好ましくは、本発明は、上記の固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲の薬学的に許容される非イオン性界面活性剤を含む。より好ましくは、本発明は、上記の固体医薬組成物に関し、固体医薬組成物に含まれる固体組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、より好ましくは０．０００１重量％未満、より好ましくは０〜０．００００１重量％の範囲の薬学的に許容される界面活性剤を含む。各ケースでは、重量％の値は、固体組成物の合計重量に対する。
本発明の上で開示されている固体医薬組成物は、
（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含み、好ましくは、固体医薬組成物は錠剤である方法により取得可能であるか、又は得られることがさらに想定される。
少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、上で開示されている通りである。ステップ（ｉｉ）は、直接実行することが好ましい。したがって、
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理する方法が想定されている。
（ｉ）の後、及び（ｉｉ）の前に、（ｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さないことがさらに好ましい。（ｉ）から得られた混合物は、（ｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存することがさらに好ましい。
本発明によれば、「周囲条件」という用語は、２５℃の温度、及び１００ｋＰａの大気圧を指す。
（ｉｉ）の処理するステップは、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含み、好ましくはそれらであることがさらに好ましい。より好ましくは（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の溶融押出、より好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含み、好ましくはそれからなる。好ましくは、溶融押出は、少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１５０℃の温度にて実行される。
したがって、本発明は、
（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップであって、
（ｉｉ−１）（ｉ）から得られた混合物を溶融押出、好ましくは熱溶融押出し、押出物を得るサブステップ
（ｉｉ−２）（ｉｉ−１）の押出物を処理し、固体医薬組成物を得るサブステップ
を含むステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる固体医薬組成物を対象とする。
したがって、本発明は、
（ｉ）ソホスブビル、好ましくはコポビドンであるビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、コポビドン、及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップであって、
（ｉｉ−１）（ｉ）から得られた混合物を溶融押出、好ましくは熱溶融押出し、押出物を得るサブステップ、
（ｉｉ−２）（ｉｉ−１）の押出物を処理し、固体医薬組成物を得るサブステップ
を含むステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる固体医薬組成物を対象とする。
本発明の固体医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む方法により、好ましくは得られる、又は好ましくは取得可能であり、前記包埋は、ソホスブビルと共に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することを含み、好ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、好ましくはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、より好ましくはコポビドンであることがさらに想定される。
固体医薬組成物は、固体形態のソホスブビルと共に、固体形態の少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することによる、好ましくは熱溶融押出方法による、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む方法により好ましくは得られる、又は好ましくは取得可能であることがさらに想定される。
好ましくは本発明によれば、（ｉｉ）の前に、好ましくは溶融押出の前に、ソホスブビルは、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態として存在し、結晶形態は、好ましくは結晶形態１である。形態Ｉは、国際公開第２０１１／１２３６４５（Ａ）号の実施例１０で開示されている方法に従って調製される。
本発明の上で開示されている固体医薬組成物は、
（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られることがさらに想定される。
本発明によれば、（ｉ’）の混合物は、少なくとも１つの溶媒の化学的性質、及び少なくとも１つのマトリックス化合物の化学的性質に応じて、溶液、又は分散体、又は懸濁液であってよい。
非晶質ソホスブビルは、好ましくはステップ（ｉｉ’）で形成される。
少なくとも１つの溶媒に関して、具体的な制約は存在しない。好ましくは、少なくとも１つの溶媒は、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、酢酸エチルのようなＣ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から、より好ましくは、メタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールを含み、より好ましくはそれからなり、又は、アセトンを含み、より好ましくはそれからなる。水及び少なくとも１つの溶媒の混合物も、本発明による。
非晶質ソホスブビルが得られる少なくとも１つの処理段階に関して、具体的な制約は存在しないが、但し、非晶質ソホスブビルが得られることが条件である。好ましくは、処理段階は、ソホスブビルの溶液の少なくとも一部に、凍結乾燥又は急速乾燥、好ましくは急速乾燥を施すステップを含み、急速乾燥は、好ましくは、少なくとも１つの微粒化プロセスを含み、より好ましくは、噴霧乾燥又は噴霧造粒により、好ましくは噴霧乾燥により実行される。急速乾燥の前に、ソホスブビルの溶液は、ソホスブビル内容物に対して、例えば濾過、遠心分離、蒸発、ソホスブビルの溶液への添加、又はこれらの方法の２つ以上の組合せにより、濃縮できる。
本発明の固体医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法に使用されることが想定される。
固体医薬組成物を調製するための方法
一般的に、本発明の固体医薬組成物は、あらゆる適切な方法に従って調製できる。好ましくは、これは、
（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物、好ましくは固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により調製される。
好ましくは、本発明の方法において、本発明による固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む。
好ましくは、本発明の方法において、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する。好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．６重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％、より好ましくは少なくとも９９．８重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．９５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。
少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、上で、「固体医薬組成物」のセクションにおいて開示されている通りである。
少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物に関して、好ましくは、これは親水性水溶性ポリマーであり、親水性水溶性ポリマーは、好ましくは、ＰＶＰ４０のようなポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポリビドン、ポビドン）、コポビドンと同様のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのようなビニルピロリドン系コポリマー、並びにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）と同様のポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマーのような他のポリマーからなる群から選択される。
より好ましくは、親水性水溶性ポリマーは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなり、好ましくは、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる。
本発明によれば、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる。
好ましくは、本発明の方法において、得られた固体医薬組成物は、粒剤、カプセル剤、例えば粒剤で満たしたカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤、若しくは押出物を含むが、それらに制約されない経口剤形である。
より好ましくは、本発明の経口剤形は、錠剤である。
ステップ（ｉ）
（ｉ）の混合物を調製するためのいずれの手段も、本発明によれば適切である。
好ましくは本発明によれば、本発明による方法では、（ｉ）のソホスブビルは、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態として存在し、結晶形態は、好ましくは結晶形態１である。
本発明によれば、（ｉ）の混合物において、ソホスブビル対少なくとも１つのマトリックス化合物の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは６：１〜１：１の範囲、より好ましくは５：１〜２：１の範囲、より好ましくは４．５：１〜２．６：１の範囲である。
ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉｉ）は、直接的に実行することが好ましい。したがって、
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理する方法が想定される。
したがって、（ｉ）の後、及び（ｉｉ）の前に、（ｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さないことが好ましい。（ｉ）から得られた混合物は、（ｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存することがさらに好ましい。
（ｉｉ）の処理に関して、処理は、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む。より好ましくは、（ｉｉ）の処理は、（ｉ）の混合物の溶融押出、より好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含む。
溶融押出を実行する温度に関して、溶融押出は、７５〜１７５℃の範囲、好ましくは９０〜１５０℃の範囲の温度にて実行し、好ましくは、溶融押出は、少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１５０℃の温度にて実行する。
したがって、本発明は、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップであって、
（ｉｉ−１）（ｉ）から得られた混合物を溶融押出、好ましくは熱溶融押出し、押出物を得るサブステップ
（ｉｉ−２）（ｉｉ−１）の押出物を処理し、固体医薬組成物を得るサブステップ
を含むステップ
を含む。
したがって、本発明は、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法を対象とし、この方法は、
（ｉ）ソホスブビル、好ましくはコポビドンであるビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、コポビドン、及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーからなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップであって、
（ｉｉ−１）（ｉ）から得られた混合物を溶融押出、好ましくは熱溶融押出し、押出物を得るサブステップ、
（ｉｉ−２）（ｉｉ−１）の押出物を処理し、固体医薬組成物を得るサブステップ
を含むステップ
を含む。
（ｉ）及び（ｉｉ）は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含み、前記包埋は、好ましくは、ソホスブビルと共に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することを含むことが想定される。
（ｉ）及び（ｉｉ）は、固体形態のソホスブビルと共に、固体形態の少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び固体形態の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することによる、好ましくは熱溶融押出方法による、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含むことが想定される。
（ｉｉ）、好ましくは（ｉｉ−２）は、（ｉｉ−１）の押出物を、好ましくは１０〜４０℃の範囲、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するステップを含むことがさらに想定される。
本発明の固体医薬組成物を調製するための方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含み、前記包埋は、ソホスブビルと共に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することを含み、好ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、好ましくはビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、より好ましくはコポビドンである、方法がさらに想定される。
溶媒を使用して固体医薬組成物を調製するための方法
本発明の上で開示されている固体医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法がさらに想定される。
好ましくは、本発明の方法において、本発明による固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む。
好ましくは、本発明の方法において、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する。好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．６重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％、より好ましくは少なくとも９９．８重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．９５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。
本発明によれば、（ｉ）の混合物において、ソホスブビル対少なくとも１つのマトリックス化合物の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは６：１〜１：１の範囲、より好ましくは５：１〜２：１の範囲、より好ましくは４．５：１〜２．６：１の範囲である。本発明の文脈に使用されている「少なくとも１つのマトリックス化合物」という用語は、用いられるマトリックス化合物すべての合計に関する。
好ましいマトリックス化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤に関して、上の「固体医薬組成物」のセクションにおけるそれぞれの説明を参照できる。
少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物に関して、化合物は、好ましくはケイ素系無機吸着剤であり、ケイ素系無機吸着剤は、上で定義されているようにシリカ及びシリケートの１つ以上を含み、好ましくはそれらである。そのようなシリカの例は、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）ＡＬ−１ ＦＰ及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ＦＰシリカ及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰシリカのようなヒュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイド状シリカを含むが、それに制約されない。
少なくとも１つのマトリックス化合物は、５．０〜９．０の範囲、好ましくは６．５〜８．５の範囲、より好ましくは７．０〜８．０の範囲のｐＨを有することがさらに好ましい。
好ましくは、本発明のこの方法において、固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
本発明によれば、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる。
好ましくは、本発明の方法において、得られた固体医薬組成物は、粒剤、カプセル剤、例えば粒剤で満たしたカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤、若しくは押出物を含むが、それらに制約されない経口剤形である。
より好ましくは、本発明の経口剤形は、錠剤である。
したがって、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含み、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０〜４５重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは４０重量％は、ソホスブビルからなり、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、方法が想定される。
したがって、本発明の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ、
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含み、固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％のソホスブビルからなり、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在し、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、ケイ素系無機吸着剤であり、ケイ素系無機吸着剤は、好ましくはシリカ及びシリケートの１つ以上であり、固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、方法が想定される。
ステップ（ｉ’）
本発明による、ステップ（ｉ’）の混合物を調製するための方法は、いずれも適切である。例えば（ｉ’）の混合物は、ソホスブビルを少なくとも１つの溶媒に溶解し、続いて、薬学的に許容されるマトリックス化合物を添加することにより調製できる。
本発明の方法によれば、（ｉ’）の混合物は、少なくとも１つの溶媒の化学的性質、及び少なくとも１つのマトリックス化合物の化学的性質に応じて、溶液、又は分散体、又は懸濁液であってよい。
一般的に、溶媒、又は溶媒の混合物若しくは組合せが使用される具体的な制約は存在しないが、但し、ソホスブビルがそこに実質的に溶解できることが条件である。本発明の文脈に使用されている「実質的に溶解される」という用語は、少なくともソホスブビルの９９重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％が溶解される方法に関する。
少なくとも１つの溶媒に関して、具体的な制約は存在しない。好ましくは、少なくとも１つの溶媒は、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、酢酸エチルのようなＣ３〜Ｃ５エステル、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から、より好ましくはメタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールを含み、より好ましくはそれからなり、又は、アセトンを含み、より好ましくはそれからなる。水及び少なくとも１つの溶媒の混合物も、本発明による。
本発明によれば、（ｉ）の混合物において、ソホスブビル対少なくとも１つのマトリックス化合物の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは６：１〜１：１の範囲、より好ましくは５：１〜２：１の範囲、より好ましくは４．５：１〜２．６：１の範囲である。
ステップ（ｉｉ’）
一般的に、前記乾燥を実行する仕方に具体的な制約は存在しない。考えられる乾燥法は、適切なオーブン中でのバッチ乾燥、又は例えばバンド式乾燥装置での連続乾燥、若しくは噴霧乾燥若しくは噴霧造粒のような直接乾燥、又は濾過若しくは遠心分離；ドラム式乾燥若しくは真空乾燥のような間接乾燥；及び凍結乾燥のようなフリーズドライを含むが、それに制約されない。２つ以上の異なる乾燥法の組合せを適用してよい。好ましくは、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒を含む混合物は、好ましくは混合物が懸濁液であり、これに直接乾燥、好ましくは噴霧乾燥、又はフリーズドライ、好ましくは凍結乾燥を施す。したがって、本発明は、上に記載した方法にも関し、この方法は、ソホスブビル、薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒を含む混合物、好ましくは懸濁液に、混合物の凍結乾燥、又は混合物の噴霧乾燥により、乾燥を施すステップを含む。
本発明の方法において、（ｉ’）及び（ｉｉ’）は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含み、好ましくはそれからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含み、前記包埋は、混合物を調製するステップであって、好ましくは、混合物は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の懸濁液であるステップ、並びに好ましくは混合物を凍結乾燥させることにより、又は混合物を噴霧乾燥させることにより、前記混合物に乾燥を施すステップを含み、好ましくは、混合物は、懸濁液であることが好ましい。
ステップ（ｉｉｉ’）
ステップ（ｉｉｉ’）では、混合物−１を得るために（ｉｉ’）の混合物と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の混合が実行される。１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、上で定義されている通りである。
ステップ（ｉｖ’）
ステップ（ｉｖ’）では、混合物の固体医薬組成物への処理が実行される。（ｉｖ’）の処理するステップは、（ｉｉｉ’）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含み、好ましくはそれであることが好ましい。より好ましくは（ｉｖ’）は、（ｉｉｉ’）の混合物の溶融押出、より好ましくは（ｉｉｉ’）の混合物の熱溶融押出を含み、好ましくはそれからなる。
非晶質ソホスブビルを含み、マトリックス化合物を伴わない医薬組成物
一態様では、本発明は、上で言及されているマトリックス化合物を含まず、非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物を対象とする。非晶質ソホスブビルを調製するためのいずれの方法も、本発明に従って想定される。好ましくは非晶質ソホスブビルは、急速乾燥、好ましくは噴霧乾燥により調製され、次いで１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と直接的に製剤される。急速乾燥、好ましくは噴霧乾燥により得られる非晶質ソホスブビルは、固体医薬製剤中で安定していると見られている。有利には、急速乾燥及び噴霧乾燥技術により、非晶質ソホスブビルの粒径のより適切なコントロールが達成される。さらに、溶媒は、容易に除去され、噴霧乾燥させた非晶質ソホスブビルの溶媒の残渣の存在はより少なくなる。
一態様では、本発明は、固体医薬組成物をさらに対象とし、固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
好ましくは、本発明によれば、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．６重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％、より好ましくは少なくとも９９．８重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．９５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。
本発明によれば、固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む。組成物の残りは、組成物の１００重量％まで、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれからなる。
固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％は、ソホスブビルからなる。組成物の残りは、組成物の１００重量％まで、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれからなる。
固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の好ましくは３０、又は３５、又は４０、又は４５重量％は、ソホスブビルからなる。組成物の残りは、１００重量％まで、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれからなる。
したがって、本発明によれば、固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる。
本発明によれば、固体医薬組成物は、粒剤、粒剤で満たしたカプセル剤のようなカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤、及び押出物からなる群から選択される経口剤形であり、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤又はコーティング錠剤である。
本発明のこの態様による固体医薬組成物は、ソホスブビルに加えて、式（ＩＩ）
Figure 2019530645
 のレジパスビル、及び式（ＩＩＩ）
Figure 2019530645
 のダクラタスビルの１つ以上を含む、１つ以上のさらなるＨＣＶ剤をさらに含むことが想定される。
好ましくは、固体医薬組成物は、ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなるＨＣＶ剤からなる。
本発明のこの態様による固体医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。マトリックス化合物が固体医薬組成物に存在する本発明の態様との関係で上で定義されているこれらの賦形剤。賦形剤は、上で開示されているような薬学的に許容されるマトリックス化合物ではないことが好ましい。例えば、１つ以上の賦形剤は、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｓ−６３０又はポリビニルピロリジンＫ−３０のようなポビドンではないことが好ましい。
好ましくは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び任意選択的に少なくとも１つのコーティング剤の組合せを含み、好ましくはそれである。
したがって、本発明のこの態様による固体医薬組成物は：固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％の希釈剤、
２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３０重量％の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
１５〜４５重量％、好ましくは２５〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％の希釈剤、
２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３０重量％の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤、及び任意選択的に
１〜３．５、好ましくは２〜３重量％のコーティング剤
を含む。
本発明のこの態様によれば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び任意選択的にコーティング剤の組合せを含み、好ましくはそれである。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３４重量％、好ましくは２５〜３０−％重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に１．５〜３．５重量％のコーティング剤
を含む。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３６重量％、好ましくは２５〜３０−％重量％微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に１．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくはＯｐａｄｒｙ ＩＩ
を含む。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
２６〜２９重量％のマンニトール、
２６〜２８重量％の微結晶セルロース、
３．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜４重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、
任意選択的に２．５〜３．５重量％の、フィルム形成剤のようなコーティング剤、好ましくはＯｐａｄｒｙ ＩＩ
を含み、個々の含有量は、合計１００％になる。
好ましくは、本発明のこの態様によれば、固体医薬組成物は、好ましくは非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠からなる群から選択される錠剤であり、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤又はコーティング錠剤である。
好ましくは、経口剤形、好ましくは錠剤又はコーティング錠剤は、９００ｍｇ〜１３００ｍｇの範囲の重量を有する。
本発明のこの態様によれば、非晶質ソホスブビルは、急速乾燥による、好ましくは噴霧乾燥によるソホスブビルを含む方法により取得可能であるか、又は得られることが好ましい。非晶質ソホスブビルは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を噴霧乾燥させることにより得られることが好ましい。
したがって、固体医薬組成物は、本発明のこの態様によれば、
（ｉ）非晶質ソホスブビルを用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られることが好ましい。
したがって、固体医薬組成物は、本発明のこの態様によれば、
（ｉ）ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を急速乾燥させることにより、好ましくは噴霧乾燥させることにより、非晶質ソホスブビルを調製するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られることがさらに好ましい。
ステップ（ｉｉｉ）は、（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を医薬組成物へと直接的に処理するステップからなることが好ましい。
（ｉｉ）の後に、及び（ｉｉｉ）の前に、（ｉｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さないことがさらに好ましい。
（ｉｉ）から得られた混合物は、（ｉｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存することがさらに好ましい。
（ｉｉｉ）の処理するステップは、（ｉｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含むことがさらに好ましい。より好ましくは、（ｉｉｉ）の処理するステップは、（ｉｉ）の混合物の直接圧縮を含む。別法として、（ｉｉｉ）の処理するステップは、乾式造粒ステップを含む。
造粒プロセスを実行する場合、最初に、非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の第１の部分を含む粒内組成物が調製され、粒状化されて、粒内組成物が得られる。粒内組成物は、次いで、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の第２の部分（粒外組成物）と混合される。粒内及び粒外組成物の混合物を、次いで、好ましくは圧縮して錠剤を形成する。このケースでは、（ｉｉ）の混合物は、粒内組成物である。ステップ（ｉｉｉ）では、粒内組成物は、粒外組成物と共に本発明の固体医薬組成物へと処理する。
（ｉｉｉ）は、固体医薬組成物のコーティングをさらに含むことが好ましい。
（ｉ）は、（ｉ’）ソホスブビル及び１つ以上の溶媒の溶液を調製するステップを含むことが好ましい。
１つ以上の溶媒は、有機溶媒及びその２つ以上の組合せからなる群から選択されることが好ましい。本発明によれば、有機溶媒は、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１アルコールのような、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、エタノールのようなＣ２アルコール、プロパノールのようなＣ３アルコール、又はブタノールのようなＣ４アルコール；アセトンのようなＣ３ケトン、Ｃ４ケトン、Ｃ５ケトン、又はＣ６ケトンのような、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ２エーテル、Ｃ３エーテル、Ｃ４エーテル、Ｃ５エーテル、又はＣ６エーテルのようなＣ２〜Ｃ６エーテル；酢酸エチルのようなＣ３エステル、Ｃ４エステル、又はＣ５エステルのような、Ｃ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から選択される。
本発明によれば、急速運搬は、噴霧乾燥であることが好ましい。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３４重量％、好ましくは２５〜３０−％重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に１．５〜３．５重量％のコーティング剤
を含み、組成物は、
（ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる。
（ｉ）の非晶質ソホスブビルは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させること、好ましくは噴霧乾燥させることにより調製でき；
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３６重量％、好ましくは２５〜３０−％重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に１．５〜３．５重量％のフィルム形成剤のようなコーティング剤、好ましくはＯｐａｄｒｙ ＩＩ
を含み、組成物は、
（ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる。
（ｉ）の非晶質ソホスブビルは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させること、好ましくは噴霧乾燥させることにより調製できる。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
２６〜２９重量％のマンニトール、
２６〜２８重量％の微結晶セルロース、
３．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜４重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、
任意選択的に２．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくはＯｐａｄｒｙ ＩＩ
を含み、個々の含有量は、合計１００％になり、組成物は、
（ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる。
非晶質ソホスブビルは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させること、好ましくは噴霧乾燥させることにより調製できる。
したがって、本発明のこの態様の固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
２６〜２９重量％のマンニトール、
２６〜２８重量％の微結晶セルロース、
３．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜４重量％のコロイド状シリカ、
１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、
任意選択的に２．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくはＯｐａｄｒｙ ＩＩ
を含み、個々の含有量は、合計１００％になり、組成物は、
（ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含み、（ｉｉ）の混合物は、粒内組成物であり、（ｉｉｉ）において、（ｉｉ）の粒内組成物は、粒外組成物と共に本発明の固体医薬組成物へと処理し、（ｉｉｉ）は任意選択的にコーティングするステップを含む、方法により取得可能であるか、又は得られる。
（ｉ）の非晶質ソホスブビルは、ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させること、好ましくは噴霧乾燥させることにより調製でき；
したがって、本発明は、上で開示されている、本発明のこの態様による固体医薬組成物を調製するための方法をさらに対象とする。
使用
すべての態様において、上で開示されている本発明の固体医薬組成物、好ましくは経口剤形、より好ましくは錠剤は、好ましくは、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法に使用される。したがって、本発明は、ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法において使用するための、上に記載した固体医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための、上に記載した固体医薬組成物の使用に関する。さらに、本発明は、ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための医薬を調製するための、上に記載した固体医薬組成物の使用に関する。さらに、本発明は、上に記載した固体医薬組成物を、それを必要とするヒト患者に投与するステップを含むＣ型肝炎を治療するための方法に関する。
さらなる態様によれば、本発明は、所定の従属及び戻り引用（ｇｉｖｅｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｂａｃｋ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ）から生じる以下の実施形態、及び実施形態の組合せにより例証される：
１．固体医薬組成物が、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％が、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、固体医薬組成物。
２．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、実施形態１の固体医薬組成物。
３．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態１又は２の固体医薬組成物。
４．ケイ素系無機吸着剤は、シリカ及びシリケートの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、実施形態３の固体医薬組成物。
５．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１．０〜５．０ｍｌ／ｇの範囲、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇの範囲の吸油性を有する、実施形態３又は４の固体医薬組成物。
６．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１０〜６００ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは３０〜５００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜３００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜２００ｇ／ｍｌの範囲のバルク密度を有する、実施形態３〜５のいずれか１つの固体医薬組成物。
７．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、シリカ、シリケート、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリカは、好ましくは、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイド状シリカ、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリケートは、好ましくはアルミノシリケートであり、これは、好ましくは少なくとも１つのアルカリ金属元素、及び／又は少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含み、より好ましくは、少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態５〜７のいずれか１つの固体医薬組成物。
８．親水性ポリマーは、ポリサッカリド、好ましくはヒドロキシアルキルアルキルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール系コポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリンの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、実施形態３の固体医薬組成物。
９．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態３又は８の固体医薬組成物。
１０．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、各ケースにおいて、２３℃の大気圧で、少なくとも１０ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも２０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３０ｇ／ｌの水中溶解度を有する、実施形態９の固体医薬組成物。
１１．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなる、実施形態９又は１０の固体医薬組成物。
１２．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる、実施形態９〜１１のいずれか１つの固体医薬組成物。
１３．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、２０〜１００ｋＤａの範囲、好ましくは３０〜８５ｋＤａの範囲、より好ましくは４０〜７５ｋＤａの範囲である、実施形態９〜１２のいずれか１つの固体医薬組成物。
１４．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくはそれからなり、少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、より好ましくはそれからなる、実施形態３又は８の固体医薬組成物。
１５．セルロース誘導体は、０．３〜２．８の範囲、好ましくは０．６〜２．５の範囲、より好ましくは１．０〜２．３の範囲、より好ましくは１．３〜２．０の範囲の置換度（ＤＳ）を有する、実施形態１４の固体医薬組成物。
１６．セルロース誘導体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、７〜２２５ｋＤａの範囲、好ましくは７〜１００ｋＤａの範囲、より好ましくは７〜３０ｋＤａの範囲である、実施形態１４又は１５の固体医薬組成物。
１７．組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態１〜１６のいずれか１つの固体医薬組成物。
１８．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１〜１７のいずれか１つの固体医薬組成物。
１９．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０〜６０重量％、又は３０〜５０重量％、又は３５〜５０重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態１〜１８のいずれか１つの固体医薬組成物。
２０．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態１〜１９のいずれか１つの固体医薬組成物。
２１．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる、実施形態１〜２０のいずれか１つの固体医薬組成物。
２２．固体医薬組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態１〜２１のいずれか１つの固体医薬組成物。
２３．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態１〜２２のいずれか１つの固体医薬組成物。
２４．経口剤形、好ましくは錠剤である、実施形態１〜２３のいずれか１つの固体医薬組成物。
２５．ソホスブビルに加えて、式（ＩＩ）
Figure 2019530645
 のレジパスビル、及び式（ＩＩＩ）
Figure 2019530645
 のダクラタスビルの１つ以上を含み、１つ以上のさらなるＨＣＶ剤をさらに含む、実施形態１〜２４のいずれか１つの固体医薬組成物。
２６．固体医薬組成物は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなるＨＣＶ剤からなる、実施形態１〜２５のいずれか１つの固体医薬組成物。
２７．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つは、固体医薬組成物に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物とは異なる、実施形態２６の固体医薬組成物。
２８．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つは、実施形態３〜１６のいずれか１つで定義されている、薬学的に許容されるマトリックス化合物ではない、実施形態２７の固体医薬組成物。
２９．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の１つ以上、及びそれらの２つ以上の組合せを含む、実施形態１〜２８のいずれか１つの固体医薬組成物。
３０．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含む、実施形態２９の固体医薬組成物。
３１．少なくとも１つの希釈剤は、マンニトールである、実施形態３０の固体医薬組成物。
３２．少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含む、実施形態２９又は３０の固体医薬組成物。
３３．少なくとも１つの崩壊剤は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウムのようなクロスカルメロースナトリウムから選択される、実施形態３１の固体医薬組成物。
３４．少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含む、実施形態２９〜３３のいずれか１つの固体医薬組成物。
３５．少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態３４の固体医薬組成物。
３６．少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態２９〜３５のいずれか１つの固体医薬組成物。
３７．少なくとも１つの流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態３６の固体医薬組成物。
３８．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態２９〜３７のいずれか１つの固体医薬組成物。
３９．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む、実施形態２９〜３８のいずれか１つの固体医薬組成物。
４０．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％の薬学的に許容されるマトリックス化合物、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む、実施形態２９〜３９のいずれか１つの固体医薬組成物。
４１．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態２９〜４２のいずれか１つの固体医薬組成物。
４２．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、実施形態４１の固体医薬組成物。
４３．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％のコポビドン、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、実施形態４２の固体医薬組成物。
４４．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
７〜１３重量％のコポビドン、
２２〜２６重量％のマンニトール、
２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜５重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含み、個々の含有量は、合計１００％になる、実施形態４１又は４２の固体医薬組成物。
４５．錠剤である、実施形態１〜４４のいずれか１つの固体医薬組成物。
４６．錠剤は、コーティング錠剤である、実施形態４５の固体医薬組成物。
４７．錠剤は、９００ｍｇ〜２３００ｍｇ、好ましくは１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の重量を有する、実施形態４５又は４６の固体医薬組成物。
４８．（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られ、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤である、実施形態１〜４７のいずれか１つの固体医薬組成物。
４９．前記方法は
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理するステップを含む、実施形態４８の固体医薬組成物。
５０．（ｉ）の後、及び（ｉｉ）の前に、（ｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さない、実施形態４８又は４９の固体医薬組成物。
５１．（ｉ）から得られた混合物は、（ｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存する、実施形態４８〜５０のいずれか１つの固体医薬組成物。
５２．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態４８〜５１のいずれか１つの固体医薬組成物。
５３．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の溶融押出、好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含む、実施形態４８〜５２のいずれか１つの固体医薬組成物。
５４．固体医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む方法により調製され、前記包埋は、ソホスブビルと共に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することを含む、実施形態１〜５３のいずれか１つの固体医薬組成物。
５５．固体医薬組成物は、固体形態のソホスブビルと共に、固体形態の少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することによる、好ましくは熱溶融押出方法による、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む方法により調製される、実施形態１〜５４の固体医薬組成物。
５６．ソホスブビルは、溶融押出の前に、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態、好ましくは結晶形態１として存在する、実施形態５２〜５５のいずれか１つの固体医薬組成物。
５７．少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の固体医薬組成物に含まれるソホスブビルは、非晶質形態で存在する、実施形態１〜５６のいずれか１つの固体医薬組成物。
５８．溶融押出は、少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１５０℃の温度にて実行する、実施形態５３〜７７のいずれか１つの固体医薬組成物。
５９．（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、実施形態１〜５８のいずれか１つの固体医薬組成物。
６０．（ｉ’）の混合物は、溶液、又は分散体、又は懸濁液である、実施形態５９の固体医薬組成物。
６１．固体医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含み、好ましくはそれからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む方法により得られ、又は取得可能であり、前記包埋は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、並びに好ましくは有機溶媒及びその２つ以上の組合せからなる群から選択される、より好ましくはＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、Ｃ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒の混合物を調製し、好ましくは溶液を凍結乾燥させることにより、又は混合物を噴霧乾燥させることにより、前記混合物に乾燥を施すステップを含む、実施形態１〜６０のいずれか１つの固体医薬組成物。
６２．方法は、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた溶液を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた溶液へと混合して、混合物を取得し、前記混合物を固体医薬組成物へと処理するステップをさらに含む、実施形態６１の固体医薬組成物。
６３．有機溶媒は、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、酢酸エチルのようなＣ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、並びに１つの組合せ及び水からなる群から、より好ましくはメタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールを含み、より好ましくはそれからなり、又は、アセトンを含み、より好ましくはそれからなる、実施形態５９〜６２のいずれか１つの固体医薬組成物。
６４．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法における使用のための、実施形態１〜６３、又は１２４〜１３０のいずれか１つの固体医薬組成物。
６５．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための、実施形態１〜６４、又は１２４〜１３０のいずれか１つの固体医薬組成物。
６６．（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む、実施形態１〜６５、又は１２４〜１３０のいずれか１つによる固体医薬組成物を調製するための方法。
６７．前記処理するステップは、
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理するステップ
を含む、実施形態６６の方法。
６８．（ｉ）の後、及び（ｉｉ）の前に、（ｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さない、実施形態６６又は６７の方法。
６９．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態６６〜６８のいずれか１つの方法。
７０．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の溶融押出、好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含む、実施形態６６〜６９のいずれか１つの方法。
７１．（ｉ）から得られた混合物は、（ｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉ）による医薬組成物へと溶融押出し、この期間中、固体医薬組成物は、好ましくは３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存する、実施形態６６〜７０のいずれか１つの方法。
７２．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態６６〜７１のいずれか１つの方法。
７３．（ｉ）では、ソホスブビル対少なくとも１つのマトリックス化合物の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは６：１〜１：１の範囲、より好ましくは５：１〜２：１の範囲、より好ましくは４．５：１〜２．６：１の範囲である、実施形態６６〜７２のいずれか１つの方法。
７４．（ｉ）及び（ｉｉ）は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含み、前記包埋は、好ましくは、ソホスブビルと共に、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することを含む、実施形態６６〜７３のいずれか１つの方法。
７５．（ｉ）及び（ｉｉ）は、固体形態のソホスブビルと共に、固体形態の少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、固体形態の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を溶融押出することによる、好ましくは熱溶融押出方法による、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、好ましくはそれらからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含む、実施形態６６〜７３の方法。
７６．（ｉｉ）は、７５〜１７５℃の範囲、好ましくは９０〜１５０℃の範囲の温度での溶融押出を含む、実施形態６６〜７５のいずれか１つの方法。
７７．（ｉｉ）による溶融押出の後に、好ましくは１０〜４０℃の範囲、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するステップを含む、実施形態６６〜７６のいずれか１つの方法。
７８．固体形態のソホスブビルは、処理、好ましくは、溶融押出の前に、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態として存在する、実施形態６６〜７７のいずれか１つの方法。
７９．固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、固体組成物の調製直後に、非晶質形態で存在する、実施形態６６〜７８のいずれか１つの方法。
８０．（ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
（ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
（ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
（ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む、実施形態１〜４４、及び１２４〜１３０のいずれか１つによる固体医薬組成物を調製するための方法。
８１．（ｉ’）の混合物は、溶液、又は分散体、又は懸濁液である、実施形態８０の方法。
８２．（ｉ’）及び（ｉｉ’）は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含み、好ましくはそれからなるマトリックス中へのソホスブビルの包埋を含み、前記包埋は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ、並びに好ましくは混合物の凍結乾燥により、又は混合物の噴霧乾燥により、前記混合物に乾燥を施すステップを含む、実施形態８０又は８１の方法。
８３．少なくとも１つの溶媒は、有機溶媒及びその２つ以上の組合せからなる群から選択され、有機溶媒は、好ましくはＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、Ｃ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から選択される、実施形態８０又は８１の方法。
８４．少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、Ｃ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ２〜Ｃ６エーテル、Ｃ３〜Ｃ５エステル、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態８３の方法。
８５．少なくとも１つの溶媒は、アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノール、好ましくはアセトンからなる群から選択される、実施形態８３又は８４の方法。
８６．包埋は、好ましくは溶液を凍結乾燥させることにより、又は溶液を噴霧乾燥させることにより、溶液に乾燥を施すステップを含む、実施形態８２〜８５のいずれか１つの方法。
８７．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態６６〜８７のいずれか１つの方法。
８７．少なくとも１つのマトリックス化合物は、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、包埋は、溶液中で少なくとも１つのマトリックス化合物における分散を含む、実施形態６６〜８７のいずれか１つの方法。
８８．少なくとも１つのマトリックス化合物は、６．０〜９．０の範囲、好ましくは６．５〜８．５の範囲、より好ましくは７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、実施形態８７の方法。
８９．包埋は、分散体に乾燥、好ましくは分散体に濾過、又は分散体に蒸発、好ましくは続いて真空乾燥を施すステップを含む、実施形態８２〜７７のいずれか１つの方法。
９０．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物は、１５〜９５重量％、好ましくは３０〜４５重量％、より好ましくは３０〜４０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、実施形態６６〜８９のいずれか１つの方法。
９１．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態６６〜９０のいずれか１つの方法。
９２．ケイ素系無機吸着剤は、シリカ及びシリケートの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、実施形態６６〜９１のいずれか１つの方法。
９３．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１．０〜５．０ｍｌ／ｇの範囲、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇの範囲の吸油性を有する、実施形態６６〜９２のいずれか１つの方法。
９４．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、１０〜６００ｇ／ｍｌの範囲、好ましくは３０〜５００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜３００ｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５０〜２００ｇ／ｍｌの範囲のバルク密度を有する、実施形態６６〜９３のいずれか１つの方法。
９５．少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤は、シリカ、シリケート、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリカは、好ましくは、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイド状シリカ、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択され、シリケートは、好ましくはアルミノシリケートであり、これは、好ましくは少なくとも１つのアルカリ金属元素、及び／又は少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも１つのアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含み、より好ましくは、少なくとも１つのケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態６６〜９４のいずれか１つの方法。
９６．親水性ポリマーは、ポリサッカリド、好ましくはヒドロキシアルキルアルキルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール系コポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリンの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、実施形態９５の方法。
９７．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態６６〜９６のいずれか１つの方法。
９８．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなる、実施形態９７の方法。
９９．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる、実施形態９７又は９８のいずれか１つの方法。
１００．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、２０〜１００ｋＤａの範囲、好ましくは３０〜８５ｋＤａの範囲、より好ましくは４０〜７５ｋＤａの範囲である、実施形態９７〜９９のいずれか１つの方法。
１０１．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくはそれからなり、少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、より好ましくはそれからなる、実施形態９７の方法。
１０２．セルロース誘導体は、０．３〜２．８の範囲、好ましくは０．６〜２．５の範囲、より好ましくは１．０〜２．３の範囲、より好ましくは１．３〜２．０の範囲の置換度（ＤＳ）を有する、実施形態１０１の方法。
１０３．セルロース誘導体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、７〜２２５ｋＤａの範囲、好ましくは７〜１００ｋＤａの範囲、より好ましくは７〜３０ｋＤａの範囲である、実施形態１０１又は１０２の方法。
１０４．組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態６６〜１０４のいずれか１つの方法。
１０５．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態６６〜１０４のいずれか１つの方法。
１０６．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０〜６０重量％、又は３５〜５５重量％、又は４０〜５０重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態６６〜１０５のいずれか１つの方法。
１０７．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態６６〜１０６のいずれか１つの方法。
１０８．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる、実施形態６６〜１０７のいずれか１つの方法。
１０９．固体医薬組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態６６〜１０８のいずれか１つの方法。
１１０．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態６６〜１０９のいずれか１つの方法。
１１１．固体医薬組成物は、経口剤形、好ましくは錠剤である、実施形態６６〜１１０のいずれか１つの方法。
１１２．少なくとも１つのマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態６６〜１１１のいずれか１つの方法。
１１３．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、固体医薬組成物に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物とは異なり、好ましくは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、実施形態３〜８のいずれかで定義されている薬学的に許容されるマトリックス化合物ではない、実施形態６６〜１１２のいずれか１つの方法。
１１４．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤、及びそれらの２つ以上の組合せの１つ以上を含む、実施形態６６〜１１３のいずれかの方法。
１１５．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、より好ましくはそれである、実施形態６６〜１１４の方法。
１１６．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含み、少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含み、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含み、少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態１１５の方法。
１１７．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ、任意選択的にステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態６６〜１１６のいずれか１つの方法。
１１８．実施形態１〜６５、又は１２４〜１３０のいずれか１つの固体医薬製剤を調製するための、実施形態６６〜１１７のいずれか１つの方法。
１１９．固体医薬組成物は、錠剤である、実施形態６６〜１１８のいずれか１つの方法。
１２０．実施形態６６〜１１９、又は１３１〜１３７、又は１４０、又は１４１のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、固体医薬組成物。
１２１．実施形態６６〜１２０のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、錠剤。
１２２．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための医薬を調製するための、実施形態１〜６５、及び１２４〜１３０のいずれか１つによる固体医薬組成物の使用。
１２３．実施形態１〜６５、及び１２４〜１３０のいずれか１つによる固体医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、Ｃ型肝炎を治療するための方法。
１２４．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１〜６５、１２０のいずれかの固体医薬組成物。
１２５．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３、１２４のいずれか１つの固体医薬組成物。
１２６．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１２５のいずれか１つの固体医薬組成物。
１２７．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１２６のいずれか１つの固体医薬組成物。
１２８．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１２７のいずれか１つの固体医薬組成物。
１２９．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１２８のいずれか１つの固体医薬組成物。
１３０．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１２９のいずれか１つの固体医薬組成物。
１３１．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態６６〜１１９のいずれかの方法。
１３２．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態６６〜１１９及び１３１のいずれか１つの方法。
１３３．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態６６〜１１９、１３１及び１３２のいずれか１つの方法。
１３４．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３３のいずれか１つの方法。
１３５．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３４のいずれか１つの方法。
１３６．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３５のいずれか１つの方法。
１３７．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３６のいずれか１つの方法。
１３８．薬学的に許容されるマトリックス化合物は、任意である、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１３０のいずれか１つの固体医薬組成物。
１３９．固体医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含まない、実施形態１〜６５、１２０、１２３〜１３０、又は１３８のいずれか１つの固体医薬組成物。
１４０．薬学的に許容されるマトリックス化合物は、任意である、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３７のいずれか１つの方法。
１４１．固体医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物を含まない、実施形態６６〜１１９、及び１３１〜１３７又は１４０のいずれか１つの方法。
さらなる態様によれば、本発明は、所定の従属及び戻り引用から生じる以下の実施形態、及び実施形態の組合せにより例証される：
１’．固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなり、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなる、固体医薬組成物。
２’．少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる、実施形態１’の固体医薬組成物。
３’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、実施形態１の固体医薬組成物。
４’．組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態１’〜３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
５’．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１’〜４’のいずれか１つの固体医薬組成物。
６’．固体医薬組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態１’〜５’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７’．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態１’〜６’のいずれか１つの固体医薬組成物。
８’．経口剤形、好ましくは錠剤である、実施形態１’〜７’のいずれか１つの固体医薬組成物。
９’．ソホスブビルに加えて、式（ＩＩ）
Figure 2019530645
 のレジパスビル、及び式（ＩＩＩ）
Figure 2019530645
 のダクラタスビルの１つ以上を含み、１つ以上のさらなるＨＣＶ剤をさらに含む、実施形態１’〜８’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１０’．固体医薬組成物は、ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなるＨＣＶ剤からなる、実施形態１’〜９’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１１’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の１つ以上、及びそれらの２つ以上の組合せを含む、実施形態１’〜１０’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１２’．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含む、実施形態１１’の固体医薬組成物。
１３’．少なくとも１つの希釈剤は、マンニトールである、実施形態１２’の固体医薬組成物。
１４’．少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含む、実施形態１１’〜１３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１５’．少なくとも１つの崩壊剤は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウムのようなクロスカルメロースナトリウムから選択される、実施形態１４’の固体医薬組成物。
１６’．少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含む、実施形態１１’〜１５’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１７’．少なくとも１つの崩壊剤は、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウムのようなクロスカルメロースナトリウムから選択される、実施形態１６’の固体医薬組成物。
１８’．少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態１１’〜１７’のいずれか１つの固体医薬組成物。
１９’．少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態１８’の固体医薬組成物。
２０’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態１’〜１９’のいずれか１つの固体医薬組成物。
２１’．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む、実施形態２０’の固体医薬組成物。
２２’．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％の薬学的に許容されるマトリックス化合物、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％の希釈剤、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の第１の崩壊剤、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％の第２の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む、実施形態２０’又は２１’の固体医薬組成物。
２３’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態２０’〜２２’のいずれか１つの固体医薬組成物。
２４’．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、実施形態２３’の固体医薬組成物。
２５’．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
５〜１５重量％、好ましくは７〜１３重量％のコポビドン、
２０〜３０重量％、好ましくは２２〜２６重量％のマンニトール、
２０〜３０重量％、好ましくは２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
任意選択的に１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、実施形態２４’の固体医薬組成物。
２６’．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
７〜１３重量％のコポビドン、
２２〜２６重量％のマンニトール、
２４〜２８重量％の微結晶セルロース、
２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜５重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム
を含み、個々の含有量は、合計１００％になる、実施形態２７’の固体医薬組成物。
２７’．錠剤又はコーティング錠剤である、実施形態１’〜２６’のいずれか１つの固体医薬組成物。
２８’．錠剤は、９００ｍｇ〜１３００ｍｇの範囲の重量を有する、実施形態２７’の固体医薬組成物。
２９’．（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られ、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤である、実施形態１’〜２８’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３０’．前記方法は
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理するステップを含む、実施形態２９’の固体医薬組成物。
３１’．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態２９’又は３０’の固体医薬組成物。
３２’．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の溶融押出、好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含む、実施形態２９’〜３１’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３３’．ソホスブビルは、溶融押出の前には、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態として存在し、好ましくは結晶形態は、形態１である、実施形態１’〜３２’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３４’．少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％の固体医薬組成物に含まれるソホスブビルは、非晶質形態で存在する、実施形態１’〜３３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３５’．溶融押出は、少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１５０℃の温度にて実行する、実施形態１’〜３４’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３６’．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法における使用のための、実施形態１’〜３５’、又は６７’〜７３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３７’．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための、実施形態１’〜３６’、又は６７’〜７３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
３８’．（ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む、実施形態１’〜３７’、又は６７’〜７３’のいずれか１つによる固体医薬組成物を調製するための方法。
３９’．前記処理するステップは、
（ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を医薬組成物に直接処理するステップ
を含む、実施形態３８’の方法。
４０’．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態３８’又は３９’の方法。
４１’．（ｉｉ）は、（ｉ）の混合物の溶融押出、好ましくは（ｉ）の混合物の熱溶融押出を含む、実施形態３８’〜４０’のいずれか１つの方法。
４２’．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態３８’〜４１’のいずれか１つの方法。
４３’．（ｉ）では、ソホスブビル対少なくとも１つのマトリックス化合物の重量比は、少なくとも１０：１、好ましくは６：１〜１：１の範囲、より好ましくは５：１〜２：１の範囲、より好ましくは４．５：１〜２．６：１の範囲である、実施形態１’のいずれか１つの方法。
４４’．（ｉｉ）は、７５〜１７５℃の範囲、好ましくは９０〜１５０℃の範囲の温度での溶融押出を含む、実施形態４０’〜４３’のいずれか１つの方法。
４５’．方法は、（ｉｉ）による溶融押出の後に、好ましくは１０〜４０℃の範囲、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却するステップを含む、実施形態４０’〜４４’のいずれか１つの方法。
４６’．ソホスブビルは、処理、好ましくは、溶融押出の前に、少なくとも１つの結晶形態で、又は非晶質形態で、又は少なくとも１つの結晶形態及び非晶質形態の混合物としてのソホスブビルであり、ソホスブビルの好ましくは少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、少なくとも１つの結晶形態として存在する、実施形態３８’〜４５’のいずれか１つの方法。
４７’．固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、固体組成物の調製直後に、非晶質形態で存在する、実施形態３８’〜４６’のいずれか１つの方法。
４８’．少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物は、少なくとも１つのビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含み、好ましくはそれからなる、実施形態３８’〜４７’のいずれか１つの方法。
４９’．少なくとも１つの親水性水溶性ポリマーは、コポビドンを含み、好ましくはそれからなる、実施形態３８’〜４８’のいずれか１つの方法。
５０’．組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態３８’〜４９’のいずれか１つの方法。
５１’．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態３８’〜５０’のいずれか１つの方法。
５２’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の１５〜９５重量％、好ましくは３０〜４５重量％、より好ましくは３０〜４０重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態３８’〜５１’のいずれか１つの方法。
５３’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３〜１５重量％、より好ましくは３〜１３重量％、より好ましくは３〜５重量％は、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物からなる、実施形態３８’〜５２’のいずれか１つの方法。
５４’．固体医薬組成物は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態３８’〜５３’のいずれか１つの方法。
５５’．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態３８’〜５４’のいずれか１つの方法。
５６’．固体医薬組成物は、経口剤形、好ましくは錠剤である、実施形態３８’〜５５’のいずれか１つの方法。
５７’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、任意選択的に少なくとも１つの滑沢剤、及びそれらの２つ以上の組合せの１つ以上を含む、実施形態３８’〜５６’の方法。
５８’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、及び少なくとも１つの滑沢剤の組合せを含み、より好ましくはそれである、実施形態３８’〜５７’の方法。
５９’．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含み、少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含み、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含み、少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態５８’の方法。
５９’．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ、任意選択的にステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態３８’〜５８’のいずれか１つの方法。
６０’．実施形態１〜３７’のいずれか１つの固体医薬製剤を調製するための、実施形態３８’〜５９’のいずれか１つの方法。
６１’．固体医薬組成物は、錠剤である、実施形態３８’〜６０’のいずれか１つの方法。
６２’．実施形態３８’〜６１’、又は７４’〜８０’のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、固体医薬組成物。
６３’．実施形態３８’〜６１’、又は７４’〜８０’のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、錠剤。
６４’．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための医薬を調製するための、実施形態１’〜３７’、又は６２’、又は６７’〜７３’のいずれか１つによる固体医薬組成物の使用。
６５’．実施形態１’〜３７’、又は６２’、又は６７’〜７３’のいずれか１つによる固体医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、Ｃ型肝炎を治療するための方法。
６６’．溶融押出により、好ましくは熱溶融押出により得られる、又は取得可能である、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜７３’のいずれか１つの固体医薬組成物。
６７’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１’〜３７’のいずれかの固体医薬組成物。
６８’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’のいずれか１つの固体医薬組成物。
６９’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜６８’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７０’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜６９’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７１’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜７０’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７２’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜７１’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７３’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態１’〜３７’、及び６７’〜７２’のいずれか１つの固体医薬組成物。
７４’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態３８’〜６１’のいずれかの方法。
７５’．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’のいずれか１つの方法。
７６’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’及び７５’のいずれか１つの方法。
７７’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’〜７６’のいずれか１つの方法。
７８’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’及び７７’のいずれか１つの方法。
７９’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’、及び７８’のいずれか１つの方法。
８０’．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態３８’〜６１’、及び７４’、及び７９’のいずれか１つの方法。
さらなる態様によれば、本発明は、所定の従属及び戻り引用から生じる以下の実施形態、及び実施形態の組合せにより例証される：
１＊．固体医薬組成物は、式（Ｉ）
Figure 2019530645
 のソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、固体医薬組成物。
２＊．組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態１＊の固体医薬組成物。
３＊．固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、実施形態１＊又は２＊の固体医薬組成物。
４＊．固体医薬組成物の合計重量に対して２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％、実施形態１＊〜３＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
５＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０、又は３５、又は４０、又は４５重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態１＊〜４＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
６＊．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１＊〜５＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７＊．粒剤、粒剤で満たしたカプセル剤のようなカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は、非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤、及び押出物からなる群から選択される経口剤形であり、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤又はコーティング錠剤である、実施形態１＊〜６＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
８＊．ソホスブビルに加えて、式（ＩＩ）
Figure 2019530645
 のレジパスビル、及び式（ＩＩＩ）
Figure 2019530645
 のダクラタスビルの１つ以上を含む、１つ以上のさらなるＨＣＶ剤をさらに含む、実施形態１＊〜７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
９＊．固体医薬組成物は、ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択的に１つ以上のさらなるＨＣＶ剤からなる、実施形態１＊〜８＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
１０＊．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び任意選択的に少なくとも１つのコーティング剤の１つ以上、及びそれらの２つ以上の組合せを含む、実施形態１＊〜９＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
１１＊．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含む、実施形態１０＊の固体医薬組成物。
１２＊．少なくとも１つの希釈剤は、マンニトール及び微結晶セルロース、又はそれらの混合物からなる群から選択され、マンニトールは、好ましくは乾燥マンニトールである、実施形態１１＊の固体医薬組成物。
１３＊．少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含む、実施形態１０＊〜１２＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
１４＊．少なくとも１つの崩壊剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースからなる群から選択され、好ましくは、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌのようなクロスカルメロースナトリウムである、実施形態１３＊の固体医薬組成物。
１５＊．少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含む、実施形態１０＊〜１４＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
１６＊．少なくとも１つの流動促進剤は、二酸化ケイ素である、実施形態１５＊の固体医薬組成物。
１７＊．少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態１０＊〜１６＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
１８＊．少なくとも１つの流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態１７＊の固体医薬組成物。
１９＊．少なくとも１つのコーティング剤は、水性フィルムコーティング剤からなる群からの１つ以上を含む、実施形態１０＊〜１８＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２０＊．少なくとも１つの水性フィルムコーティング剤は、ＯＰＡＤＲＹ及びＯＰＡＤＲＹ ＩＩからなる群から選択される、実施形態１９＊の固体医薬組成物。
２１＊．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの滑沢剤、及び任意選択的に少なくとも１つのコーティング剤の組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態１＊〜２０＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２２＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３５重量％の希釈剤、
２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤
を含む、実施形態１０＊〜２０＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２３＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４５重量％、好ましくは３０〜４０重量％のソホスブビル、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％の希釈剤、
２５〜４０重量％、好ましくは２５〜３０重量％の崩壊剤、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の流動促進剤、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％の滑沢剤、及び任意選択的に
１〜３．５ 好ましくは２〜３重量％の水性フィルムコーティング剤
を含む、実施形態１０＊〜２２＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２４＊．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び任意選択的に、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩのような水性フィルムコーティング剤の組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態１〜２３＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２５＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３４重量％、好ましくは２５〜３０−％重量％の微結晶セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に１．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくは水性フィルムコーティング剤
を含む、実施形態１＊〜２４＊のいずれかの固体医薬組成物。
２６＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
２５〜６０重量％、好ましくは３０〜４５重量％のソホスブビル、
２５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％のマンニトール、
２５〜３６重量％、好ましくは２５〜３０％重量％の微結晶性セルロース、
２〜６重量％、好ましくは２．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜７重量％、好ましくは０．８〜５重量％の二酸化ケイ素、
１〜６重量％、好ましくは１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、及び
任意選択的に、１．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくは、水性フィルムコーティング材、好ましくは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ
を含む、実施形態１０＊〜２５＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２７＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、それぞれ、
３０〜４０重量％のソホスブビル、
２６〜２９重量％のマンニトール、
２６〜２８重量％の微結晶セルロース、
３．５〜５．５重量％のクロスカルメロースナトリウム、
０．８〜４重量％のコロイド状シリカ、
任意選択的に１．４〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、
任意選択的に２．５〜３．５重量％のコーティング剤、好ましくは水性フィルムコーティング剤
を含み、個々の含有量は、合計１００％になる、実施形態２５＊又は２６＊の固体医薬組成物。
２８＊．好ましくは、非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠からなる群から選択される錠剤であり、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤又はコーティング錠剤である、実施形態１＊〜２７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
２９＊．錠剤は、コーティング錠剤である、実施形態２８＊の固体医薬組成物。
３０＊．経口剤形、好ましくは錠剤又はコーティング錠剤は、９００ｍｇ〜１３００ｍｇの範囲の重量を有する、実施形態２８＊又は３０＊の固体医薬組成物。
３１＊．（ｉ）非晶質ソホスブビルを用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、実施形態１＊〜３０＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３２＊．（ｉ）ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させることにより、より好ましくは噴霧乾燥させることにより非晶質ソホスブビルを用意するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、少なくとも９９重量％の混合物は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、実施形態１＊〜３０＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３３＊．（ｉｉｉ）は、好ましくは、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を医薬組成物へと直接的に処理するステップからなる、実施形態３１＊又は３２＊の固体医薬組成物。
３４＊．（ｉｉ）から得られた混合物は、（ｉｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存する、実施形態３１＊〜３３＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３５＊．（ｉｉｉ）は、（ｉｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態３１＊〜３４＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３６＊．（ｉｉｉ）は、乾式造粒を含む、実施形態３１＊〜３５＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３７＊．（ｉｉｉ）は、固体医薬組成物をコーティングするステップをさらに含む、実施形態３１＊〜３６＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３８＊．（ｉ）は、（ｉ’）ソホスブビル、及び１つ以上の溶媒の溶液を調製するステップを含む、実施形態３１＊〜３７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
３９＊．１つ以上の溶媒は、有機溶媒及びその２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態３１＊〜３９＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
４０＊．有機溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１アルコールのような、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、エタノールのようなＣ２アルコール、プロパノールのようなＣ３アルコール、又はブタノールのようなＣ４アルコール；アセトンのようなＣ３ケトン、Ｃ４ケトン、Ｃ５ケトン、又はＣ６ケトンのようなＣ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ２エーテル、Ｃ３エーテル、Ｃ４エーテル、Ｃ５エーテル、又はＣ６エーテルのようなＣ２〜Ｃ６エーテル；酢酸エチルのようなＣ３エステル、Ｃ４エステル、又はＣ５エステルのようなＣ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から選択される、実施形態３９＊の固体医薬組成物。
４１＊．急速運搬は、噴霧乾燥である、実施形態５０＊の固体医薬組成物。
４２＊．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための方法における使用のための、実施形態１＊〜４１＊、又は７１＊〜７７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
４３＊．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための、実施形態１＊〜４２＊、又は７１＊〜７７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
４４＊．（ｉ）非晶質ソホスブビルを用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
を含む、実施形態１＊〜４３＊、又は７１＊〜７７＊のいずれか１つによる固体医薬組成物を調製するための方法。
４５＊．（ｉ）ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させることにより、好ましくは噴霧乾燥させることによりソホスブビルを用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の非晶質ソホスブビルを混合するステップであって、混合物の少なくとも９９重量％は、ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を、固体医薬組成物へと処理するステップ
を含み、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤である、実施形態１＊〜４３＊のいずれか１つによる固体医薬組成物を調製するための方法。
４６＊．固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態４４＊又は４５＊の方法。
４７＊．（ｉｉｉ）好ましくは
（ｉｉｉ））（ｉｉ）から得られた混合物を医薬組成物へと直接的に処理するステップからなる、実施形態４４＊〜４６＊のいずれかの方法。
４８＊．（ｉｉ）の後に、及び（ｉｉｉ）の前に、（ｉｉ）から得られた混合物にいかなる修飾も施さない、実施形態４４＊〜４７＊のいずれかの方法。
４９＊．（ｉｉ）から得られた混合物は、（ｉｉ）から得られた後に、１６８時間以下、好ましくは７２時間以下、より好ましくは２４時間以下で、（ｉｉｉ）による医薬組成物へと処理し、この期間中、混合物には、好ましくは、３０℃及び相対湿度７５％のストレス条件を施さず、より好ましくは周囲条件下で保存する、実施形態４４＊〜４８＊のいずれか１つの方法。
５０＊．（ｉｉｉ）は、（ｉｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、実施形態４４＊〜４９＊のいずれか１つの方法。
５１＊．（ｉｉｉ）は、直接圧縮又は乾式造粒を含む、実施形態５０＊の方法。
５２＊．（ｉｉｉ）は、固体医薬組成物のコーティングするステップをさらに含む、実施形態４４＊〜５１＊のいずれか１つの方法。
５３＊．（ｉ）は、
（ｉ’）ソホスブビル及び１つ以上の溶媒の溶液を調製するステップ
を含む、実施形態４５＊〜５２＊のいずれか１つの方法。
５４＊．１つ以上の溶媒は、有機溶媒及びその２つ以上の組合せからなる群から選択される、実施形態４５＊〜５３＊の方法。
５５＊．有機溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２のようなＣ１〜Ｃ２ハロゲン化炭化水素、メタノールのようなＣ１アルコールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール、エタノールのようなＣ２アルコール、プロパノールのようなＣ３アルコール、又はブタノールのようなＣ４アルコール；アセトンのようなＣ３ケトン、Ｃ４ケトン、Ｃ５ケトン、又はＣ６ケトンのような、Ｃ３〜Ｃ６ケトン；Ｃ２エーテル、Ｃ３エーテル、Ｃ４エーテル、Ｃ５エーテル、又はＣ６エーテルのようなＣ２〜Ｃ６エーテル；酢酸エチルのようなＣ３エステル、Ｃ４エステル、又はＣ５エステルのような、Ｃ３〜Ｃ５エステル、それらの２つ以上の組合せ、及びそれらの１つ以上と水の組合せからなる群から選択される、実施形態５４＊の方法。
５６＊．急速運搬は、噴霧乾燥である、実施形態４５＊〜５４＊のいずれかの方法。
５７＊．固体医薬組成物は、固体医薬組成物の合計重量に対して、１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量を含む、実施形態４４＊〜５５＊のいずれかの方法。
５８＊．固体医薬組成物の合計重量に対して２０〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％、実施形態４４＊〜５７＊のいずれか１つの方法。
５９＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の３０、又は３５、又は４０、又は４５重量％は、ソホスブビルからなる、実施形態４４＊〜５８＊のいずれか１つの方法。
６０＊．固体医薬組成物の少なくとも９９．５重量％、好ましくは少なくとも９９．９重量％は、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態４４＊〜５９＊のいずれか１つの方法。
６１＊．固体医薬組成物は、粒剤、粒剤で満たしたカプセル剤のようなカプセル剤、サシェ剤、ペレット剤、糖衣錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は、非コーティング錠剤、コーティング錠剤、発泡錠剤、可溶性錠剤、分散性錠剤、口内分散性錠剤、口腔内で使用する錠剤、チュアブル錠のような錠剤、及び押出物からなる群から選択される経口剤形であり、好ましくは、固体医薬組成物は、錠剤又はコーティング錠剤である、実施形態４４＊〜６０＊のいずれか１つの方法。
６２＊．（ｉｉ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動促進剤の１つ以上、少なくとも１つの滑沢剤、及びそれらの２つ以上の組合せを含む、実施形態４４＊〜６１＊のいずれか１つの方法。
６３＊．少なくとも１つの希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮性糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、粉砂糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、滑石、第三リン酸カルシウムの１つ以上を含み、少なくとも１つの崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カチオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、ポリアクリンカリウムのようなイオン交換樹脂、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、修飾セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイトクレイ、海綿、ポリアクリリンカリウム、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、任意選択的に１つ以上の酸味料と混和した重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、シリケートの１つ以上を含み、少なくとも１つの流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体の１つ以上を含み、少なくとも１つの滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛の１つ以上を含む、実施形態６２＊の方法。
６４＊．（ｉｉ）の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ、及びステアリン酸マグネシウムの組合せを含み、好ましくはそれである、実施形態４４＊〜６３＊のいずれか１つの方法。
６５＊．実施形態１＊〜４３＊、又は７１＊〜７７＊、又は８５＊のいずれか１つの固体医薬製剤を調製するための、実施形態４４＊〜６４＊のいずれか１つの方法。
６６＊．実施形態４４＊〜６５＊、又は７８＊〜８４＊のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、固体医薬組成物。
６７＊．実施形態４４＊〜６６＊のいずれか１つによる方法により得られる、又は取得可能である、錠剤。
６８＊．ヒトにおけるＣ型肝炎を治療するための医薬を調製するための、実施形態１＊〜４３＊、又は７１＊〜７７＊、又は８５＊のいずれか１つによる固体医薬組成物の使用。
６９＊．実施形態１＊〜４３＊、又は６６＊、又は７１＊〜７７＊、又は８５＊のいずれか１つによる固体医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、Ｃ型肝炎を治療するための方法。
７０＊．ソホスブビルを噴霧乾燥させるステップを含む、非晶質ソホスブビルを調製するための方法。
７１＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊のいずれかの固体医薬組成物。
７２＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７３＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７２＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７４＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７３＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７５＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７４＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７６＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７５＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７７＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７６＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
７８＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、より好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊のいずれかの方法。
７９＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、固体組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２２〜２６重量％は、希釈剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊のいずれか１つの方法。
８０＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１６．５重量％、好ましくは２２〜３６重量％、より好ましくは２７．５〜３２．５重量％は、崩壊剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊、７９＊のいずれか１つの方法。
８１＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１５重量％、好ましくは２０〜３０重量％、より好ましくは２４〜２８重量％は、第１の崩壊剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊〜８０＊のいずれか１つの方法。
８２＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも１．５重量％、好ましくは２〜６重量％、より好ましくは２．５〜５．５重量％は、第２の崩壊剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊〜８１＊のいずれか１つの方法。
８３＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．２重量％、０．５〜７重量％、より好ましくは０．８〜５重量％は、流動促進剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊〜８２＊のいずれか１つの方法。
８４＊．固体医薬組成物の合計重量に対して、組成物の少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜６重量％、より好ましくは１．４〜２重量％は、滑沢剤からなる、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊〜８３＊のいずれか１つの方法。
８５＊．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態１＊〜４３＊、６６＊、７１＊〜７７＊のいずれか１つの固体医薬組成物。
８６＊．固体医薬組成物は、固体分散体である、実施形態４４＊〜６５＊、７８＊〜８３＊、又は８５＊のいずれか１つの方法。
本発明は、以下の参考例及び実施例によりさらに例証される。
［実施例１］ 非晶質ソホスブビルを含む固体医薬組成物の調製：熱溶融押出
国際公開第２０１１／１２３６４５（Ａ）号の実施例１０に従って調製した４００ｍｇのソホスブビル、結晶形態１。９０ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー；ＢＡＳＦ ＳＥ）、２７０ｍｇのマンニトール粉末、３００ｍｇの微結晶性セルロース１０２、３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び５４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を、乾燥混合した。
得られた乾燥混合物に、ＤＳＭ−Ｅｘｐｌｏｒｅ Ｖマイクロコンパウンダを使用して（１２０±３０）℃にて熱溶融押出を施した。得られた押出物を室温（２５℃）に冷却した。次いで、冷却した押出物を、１ｍｍのメッシュサイズを有するふるいを使用して砕いた。
押出物を、６０ｍｇの微結晶性セルロース、３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び９ｍｇのステアリン酸マグネシウムとさらに混合した。混合物を、直接圧縮によりさらに打錠した。
錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩでコーティングした。
Figure 2019530645
錠剤をイヌでテストした。錠剤は、Ｃｍａｘ及びｔ１／２の観点から優れた薬物動態学的性質を示す。
［実施例２］ マトリックス化合物として非晶質ソホスブビル及びケイ素系無機吸着剤を含む固体分散体の調製：噴霧乾燥
国際公開第２０１１／１２３６４５（Ａ）号の実施例１０に従って調製した４００ｍｇのソホスブビル、結晶形態１を、アセトン（６５％ Ｗ／Ｗ）に溶解した。Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ＦＰシリカ（合成非晶質シリカ；Ｇｒａｃｅ）を添加した（２５％のＡＰＩ Ｗ／Ｗ）。懸濁液を、６５℃にて、４０ｍｍ窒素流下で、１３／ｍｌ／分の噴霧速度で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥させた後で、マンニトール（３００ｍｇ）、微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを添加した。ブレンドを、乾燥させ、圧縮した。微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドした。ブレンドを打錠し、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ溶液（３５ｍｇ）を使用して、コアをコーティングした。
使用される量は、以下の表で報告されている：
Figure 2019530645
錠剤をイヌでテストした。錠剤は、Ｃｍａｘ及びｔ１／２の観点から優れた薬物動態学的性質を示す。
［実施例３］ 非晶質ソホスブビルを含む固体分散体の調製：噴霧乾燥
国際公開第２０１１／１２３６４５（Ａ）号の実施例１０に従って調製した４００ｍｇのソホスブビル、結晶形態１を、６５℃にて４０ｍｍ窒素流下で、１３／ｍｌ／分の噴霧速度で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥させた後で、マンニトール、微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを添加する。ブレンドを乾燥させ、乾式造粒させた。微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドした。ブレンドを打錠し、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ溶液を使用してコアをコーティングした。
使用される量は、以下の表で報告されている：
Figure 2019530645
錠剤をイヌでテストした。錠剤は、Ｃｍａｘ及びｔ１／２の観点から優れた薬物動態学的性質を示す。
［実施例４］ 非晶質ソホスブビルを含む固体分散体の調製：噴霧乾燥
非晶質形態の４００ｍｇのソホスブビルを、マンニトール、微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの第１の部に添加した。ブレンドを０．５ｍｍふるいにかけ、フォールブレンダで混合した。ローラ圧縮機（主圧１００ｂａｒ、誤差２〜３ｍｍ、速度８ｒｐｍ、第１のふるい２．０ｍｍ、第２のふるい１．０ｍｍ）を使用して材料を圧縮した。
微結晶セルロース１０２、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素の第２の部は、０．５ｍｍふるいにかけ、フォールブレンダでローラ圧縮混合物と一緒に混合した。終了３分前にステアリン酸マグネシウムを添加した。ブレンドを、表に記入し、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ溶液（２０％ Ｏｐａｄｒｙ及び８０％水）を使用した噴霧乾燥によりコーティングした。
使用される量は、以下の表に報告されている：
Figure 2019530645
列挙されている従来技術
− 国際公開第２０１３／１０１５５０号
− 国際公開第２０１１／１２３６４５号

Claims (21)

  1. 固体医薬組成物が、式（Ｉ）
    Figure 2019530645
     のソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％が、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、固体医薬組成物。
  2. 固体医薬組成物が、式（Ｉ）
    Figure 2019530645
     のソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、固体医薬組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％が、非晶質形態で存在し、固体医薬組成物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、固体医薬組成物。
  3. 固体医薬組成物が固体分散体である、請求項１又は２に記載の固体医薬組成物。
  4. 固体医薬組成物が、１５〜９５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、好ましくは２０〜４５重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、請求項１〜３のいずれか一項の固体医薬組成物。
  5. 固体医薬組成物が、固体医薬組成物の合計重量に対して２０〜４０重量％、より好ましくは３０〜４０重量％、より好ましくは３０重量％の範囲の量のソホスブビルを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
  6. 少なくとも１つのマトリックス化合物が、親水性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤、及びそれらの２つ以上の組合せからなる群から選択される、請求項２〜５のいずれか一項の固体医薬組成物。
  7. ケイ素系無機吸着剤が、シリカ及びシリケートの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、請求項６に記載の固体医薬組成物。
  8. 親水性ポリマーが、ポリサッカリド、好ましくはヒドロキシアルキルアルキルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール系コポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート、ポリオキサゾリンの１つ以上を含み、好ましくはそれらである、請求項７に記載の固体医薬組成物。
  9. 親水性ポリマーが、コポビドンを含み、好ましくはそれである、請求項８に記載の固体医薬組成物。
  10. 固体医薬組成物の合計重量に対して、固体医薬組成物の少なくとも１．５重量％、より好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量％、より好ましくは５０〜６０重量％が、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の固体医薬組成物。
  11. （ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ；
    （ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、該混合物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、請求項１、３〜５及び１０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  12. ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させることにより、より好ましくは噴霧乾燥させることにより、（ｉ）の調製が実行される、請求項１０に記載の固体医薬組成物。
  13. （ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、該混合物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
    （ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  14. （ｉｉ）が、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
  15. （ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
    （ｉｉ’）好ましくは（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
    （ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
    （ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法により取得可能であるか、又は得られる、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
  16. 固体医薬組成物が、錠剤、好ましくはコーティング錠剤である、請求項１〜１５のいずれか一項の固体医薬組成物。
  17. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物、好ましくは請求項１、３、４、５及び１０のいずれかに記載の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
    （ｉ）非晶質ソホスブビルを調製するステップ、
    （ｉｉ）（ｉ）の非晶質ソホスブビル、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合するステップであって、該混合物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）から得られた混合物を、固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法。
  18. ソホスブビル及び１つ以上の溶媒を含む溶液を、急速乾燥させることにより、より好ましくは噴霧乾燥させることにより、（ｉ）の調製が実行される、請求項１７に記載の方法。
  19. 固体医薬組成物、好ましくは請求項２〜１０のいずれかに記載の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
    （ｉ）ソホスブビル、少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を調製するステップであって、該混合物の少なくとも９９重量％が、ソホスブビル、少なくとも１つのマトリックス化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなるステップ；
    （ｉｉ）（ｉ）から得られた混合物を、固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法。
  20. （ｉｉ）が、（ｉ）の混合物の湿式造粒、乾式造粒、圧縮、溶融押出の１つ以上を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 固体医薬組成物、好ましくは請求項２〜１０のいずれかに記載の固体医薬組成物を調製するための方法であって、
    （ｉ’）ソホスブビル、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるマトリックス化合物、及び少なくとも１つの溶媒の混合物を調製するステップ；
    （ｉｉ’）好ましくは、（ｉ’）の混合物を凍結乾燥させることにより、又は（ｉ’）の混合物を噴霧乾燥させることにより、（ｉ’）の混合物に乾燥を施し、乾燥させた、好ましくは凍結乾燥させた、又は噴霧乾燥させた混合物−１を得るステップ；
    （ｉｉｉ’）（ｉｉ’）の混合物−１と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し、混合物−２を得るステップ；
    （ｉｖ’）（ｉｉｉ’）の混合物−２を、固体医薬組成物へと処理するステップ
    を含む方法。
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