CN105218607A

CN105218607A - 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法

Info

Publication number: CN105218607A
Application number: CN201510586820.8A
Authority: CN
Inventors: 牟祥; 刘念
Original assignee: CONSCIENECE PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: CONSCIENECE PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2015-09-16
Publication date: 2016-01-06

Abstract

本发明涉及一种索氟布韦中间体9，11的制备方法，包括以下步骤：以化合物I为起始物料，与亲电试剂丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯进行加成反应后关环制备得到相应的中间体（VII，V，IV，II）；中间体（VII，V，IV，II）与氟代试剂开环制备得到相应的中间体（VIII，VI，11，III），中间体VIII与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体IX，中间体IX进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体9；中间体VI与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体9；中间体III进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体11。

Description

抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法

技术领域

本发明涉及抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法。

背景技术

索氟布韦是吉利德法莫赛特有限责任公司开发的新一代抗病毒药物，其结构式如下。

化合物9和11是合成索氟布韦重要中间体，目前CN101437524B报道化合物9合成方法（如路线1），从中间体9合成中间体11的方法见CN102858790A。

该反应存在反应路线长，化合物（9）制备存在反应不彻底，反应选择性低等问题，导致整条路线生产成本和原料成本较高。

发明内容

为了解决现有问题存在的反应路线长，产业化制备化合物9和11成本高问题，本发明发明人通过下面的技术方案实现：

本发明的整体构思是围绕合成索氟布韦的两个重要中间体9和11，通过采用相同的起始物料化合物I（化合物I中R为氢以及苯甲酰基，硅醚保护基）分别与丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯发生加成反应并关环后得到中间体（VII，V，IV，II），中间体IV通过氟代开环制备得到化合物11（路线4），中间体II通过氟代开环后进一步氧化制备得到化合物11（路线5），中间体VII通过氟代开环后制备中间体VIII，中间体VIII通过上苯甲酰保护基团制备得到中间体IX，IX进一步氧化制备得到化合物9（路线3所示）；中间体V通过氟代开环后制备得到中间体VI，中间体VI进一步氧化制备得到中间体9（路线2所示）。

而氟代过程中，我们发现文献（J.Org.Chem.Vol.38，No.3，1973）报道的化合物4b的氟化方法应用到本发明的中间体（VII，V，IV，II）时都没发生反应，进一步探索氟化方法的过程中我们发现采用加入苯并-18-冠-6-醚后反应能够进行，而进一步采用甲苯带水后，反应可以有效避免羟基替代氟的副反应。

为了更好的理解本发明，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。

实例1（化合物IV的制备）

500mL反应瓶中加入化合物I94g和丙炔酸甲酯42g，50%的乙醇溶剂250mL，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯152g，升温回流反应4小时后，降温至室温，浓缩溶剂至一半后缓慢滴加异丙醇100mL后析出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得110g白色固体，收率91.7%，纯度98%。H-NMR(MeOD400MHz)：δ1.64(3H，s)，3.49-3.54(1H，dd)，3.58-3.63(1H，dd)，4.05-4.09(1H，dd)，4.33(1H，d)，5.90(1H，s)，6.05(1H，d)，7.76（1H，d）。

实例2（化合物11的制备）

500mL反应瓶中加入化合物IV80g，氟化钾19.31g，DMF160mL，甲苯160mL，苯并-18-冠-6-醚1g，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓慢滴加1,4-二氧六环200mL，析出针状结晶，冷却至5-10℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯200mL打浆1小时过滤，45℃真空干燥5小时得白色针状晶体80g，收率92.3%，纯度98.5%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.44(br，s，1H，NH)，7.95(d，1H)，5.97(d，1H)，5.64(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.63-3.60(m，1H)，1.23(d，3H)。

实例3（化合物V的制备）

500mL反应瓶中加入I80g，N,N-二甲基乙酰胺240mL，控制温度15-20℃加入丙炔腈40g，大约1.5小时，体系变成深红棕色，加入48%氟化氢50mL，水10mL，20-25℃反应2小时，加入缓慢滴加1,4-二氧六环80mL，析出结晶性固体（V）85g，收率84%，纯度97%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.63(s，3H)，1.72(d，1H)，3.39(dd，2H)，3.88(s，1H)，4.53(d，1H)，4.95(s，1H)，5.47(s，1H)，5.71(s，1H)，4.95(s，1H)，6.55(m，1H)。

实例4（化合物VI的制备）

500mL反应瓶中加入化合物V80g，氟化钾19.31，DMF240mL，甲苯160mL，苯并-18-冠-6-醚1g，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓慢滴加正庚烷160mL，析出针状结晶，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体70g，收率81%，纯度98%。H-NMR(MeOD400MHz)：11.44(br，s，1H，NH)，7.95(d，1H)，5.97(d，1H)，5.64(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.63-3.60(m，1H)，1.23(d，3H)，3.83(s，1H)。

实例5(化合物9的制备)

500mL反应瓶中加入化合物VI80g，吡啶240mL，滴加苯甲酰氯140g，20至30℃反应5小时，停止反应，降温至室温，浓缩溶剂，加入二氯甲烷400g升温40℃降温析出固体，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体145g，收率82.2%，纯度98.5%。HNMR(CDCl3))：δ1.49(d，3H，J=22.4Hz，CH3)，4.64(dd，1H，J=3.44，12.9Hz，H-5′)，4.73(d，1H，J=9.5Hz，H-4′)，4.90(dd,1H,J=2.4，12.7Hz，H-5a′)，5.56(dd，1H，J=8.6，20.7Hz，H-3′)，6.52(d，1H，J=18.0Hz，H-1′)，7.47-7.57(m，7H，Ar)，7.62-7.71(m，3H，Ar)，7.89(d，2H，J=6.9Hz)，8.07-8.11(m，5H,Ar)，8.67(bs，1H，NH)。

实例6（化合物VII的制备）

500mL反应瓶中加入I94g，N,N-二甲基乙酰胺188g，控制温度15-20℃加入丙烯腈29g，大约1.5小时，体系变成深红棕色，加入48%氟化氢40mL，水10mL，20-25℃反应2小时，加入缓慢滴加1，4-二氧六环120g，析出结晶性固体（VII）101g，收率84%，纯度98%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.63(s，3H)，1.72(d，1H)，3.39(dd，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.88(s，1H)，4.53(d，1H)，4.95(s，1H)，5.47(s，1H)，5.71(s，1H)，4.95(s，1H)，6.55(m，1H)。

实例7（化合物VIII的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物VII120g，氟化钾30g，N，N-二甲基甲酰胺250mL，甲苯250mL，苯并-18-冠-6-醚1g，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓慢滴加正庚烷250mL，析出针状结晶，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体（VIII）95g，收率73%，纯度98%。H-NMR(MeOD400MHz)：δ11.44(br，s，1H，NH)，7.95(d，1H)，5.97(d，1H)，5.64(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.63-3.60(m，1H)，1.23(d，3H)，3.83(s，1H)。

实例8（化合物IX的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物VIII120g，吡啶360mL，滴加苯甲酰氯210g，20至30℃反应5小时，停止反应，降温至室温，浓缩溶剂，加入二氯甲烷600mL升温40℃降温析出固体，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体230g，收率88%，纯度98%。HNMR(CDCl3))：δ1.49(d，3H)，3.55-3.70(m，2H)，4.64(dd，1H)，4.73(d，1H)，4.90(dd,1H)，5.56(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.47-7.57(m，7H)，7.62-7.71(m，3H)，7.89(d，2H)，8.07-8.11(m，5H)，8.67(bs，1H)。

实例9（化合物9的制备）

500mL反应瓶中加入化合物IX120g，MnO₂260g，甲苯600mL，室温反应2小时，过滤，浓缩至约200mL，浓缩溶剂，加入二氯甲烷500升温40℃降温析出固体，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体100g，收率84%，纯度98.7%。HNMR(CDCl₃))：δ1.49(d，3H)，4.64(dd，1H)，4.73(d，1H)，4.90(dd,1H)，5.56(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.47-7.57(m，7H)，7.62-7.71(m，3H)，7.89(d，2H)，8.07-8.11(m，5H)，8.67(bs，1H)。

实例10（化合物II的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物I188g，丙烯酸甲酯90g，N，N-二甲基甲酰胺600ml加热至75℃反应2小时，降温至50℃，缓慢滴加纯化水200mL，缓慢滴加异丙醇100mL后析出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得200g白色固体，收率83%，纯度98.6%，H-NMR(MeOD400MHz)：δ1.64(3H，S)，3.49-3.54(1H，dd)，3.58-3.63(1H，dd)，3.75-3.90(2H，dd)，4.05-4.09(1H，dd)，4.33(1H，d)，5.90(1H，s)，6.05(1H，d)，7.76（1H，d）。

实例11（化合物III的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物II121g，氟化钾30g，N，N-二甲基甲酰胺240mL，甲苯100mL，苯并-18-冠-6-醚1g，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓慢滴加甲叔醚200mL，析出针状结晶，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体110g，收率84%，纯度98%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.44(br，s)，7.95(d，1H)，5.97(d，1H)，5.64(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.75-3.90(2H，dd)，3.63-3.60(m，1H)，1.23(d，3H)。

实例12（化合物11的制备）

500mL反应瓶中加入化合物III100g，MnO₂300g，甲苯，室温反应2小时，过滤，浓缩至约80mL，滴加乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，滤饼45℃真空干燥5小时得白色针状晶体90g，收率91%，纯度99%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.44(br，s，1H，NH)，7.95(d，1H)，5.97(d，1H)，5.64(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.63-3.60(m，1H)，1.23(d，3H)。

Claims

1.索氟布韦中间体9，11的制备方法包括以下步骤：以化合物I为起始物料，与亲电试剂丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯进行加成反应后关环制备得到相应的中间体（VII，V，IV，II）；中间体（VII，V，IV，II）与氟代试剂开环制备得到相应的中间体（VIII，VI，11，III），中间体VIII与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体IX，中间体IX进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体9；中间体VI与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体9；中间体III进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体11。

2.权利要求1中所述的氟代试剂为：氟化钾与苯并-18-冠-6-醚的组合物。