JP6174040B2

JP6174040B2 - トラボプロストの調製方法

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Publication number: JP6174040B2
Application number: JP2014548213A
Authority: JP
Inventors: カルドシュ，ジュジャンナ; キシュ，ティボル; ラースローフィ，イシュトバーン; ホルトバージ，イレーン; ビシュコフ，ゾルターン; ボーディシュ，アーダーム; ハバシ，ガボール
Original assignee: キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テー
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2017-08-02
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: EP2802562B1; US20140343299A1; HU231203B1; TWI640500B; TW201336816A; ES2721662T3; CN103998423A; MX2014007684A; HUP1100701A2; CN103998423B; PL2802562T3; CA2859923C; US9212125B2; BR112014014060A2; IL232625B; EP2802562A1; KR20140107541A; WO2013093528A1; RU2631316C2; CA2859923A1

Description

本発明の主題は、トラボプロストの新規な調製方法である。

式（Ｉ）

のトラボプロストは、緑内障および高眼圧の治療に用いられる公知のプロスタグランジン誘導体である（ＵＳ５５１０３８３）。

トラボプロストの調製方法は、例えば、ＥＰ２１４３７１２、ＷＯ２０１１／０４６５６９、ＷＯ２０１１／０５５３７７に開示されている。

ＥＰ２１４３７１２の方法を、図１に示す。

エノン→エノール還元における立体選択性は８８．７％である（実施例１０）。

ＷＯ２０１１／０４６５６９に開示される方法では、ジオールのＯＨ−基をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）によって保護して、このようにして得られた保護ジオールを結晶化することにより、１５−エピ不純物を除去する。

ＷＯ２０１１／０５５３７７の方法においては、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン・ボラン錯体を還元剤として用いて、Ｃｏｒｅｙ触媒（ＣＢＳ−オキサザボロリジン）の存在下でエノン→エノール変換を行う。生成物を分取高速液体クロマトグラフィによって精製する。

全収率は７％である。

米国特許第５５１０３８３号明細書欧州特許出願公開第２１４３７１２号明細書国際公開第２０１１／０４６５６９号国際公開第２０１１／０５５３７７号

本発明者らは、より高い立体選択性およびより良い収率を得られる方法を実現することを目的とした。

本発明の主題は、式（Ｉ）

のトラボプロストの調製であって、式（ＩＩ）

の化合物を立体選択的に還元し、
得られた、式（ＩＩＩ）

の化合物のラクトン基を還元し、このようにして得られた、式（ＩＶ）

の化合物のｐ−フェニルベンゾイル保護基を除去し、得られた、式（Ｖ）

のトリオールをウィッティヒ反応によって式（ＶＩ）

の酸に変換し、エステル化することによって、調製することである。

式（ＩＩ）の出発化合物は、例えば、式（ＸＩＩ）

のＰＰＢ−Ｃｏｒｅｙラクトンを酸化してアルデヒドにし、このアルデヒドを、式（ＸＩＩＩ）

のホスホネートを用いて、
無水媒質中で、ＨＷＥ反応において、固形水酸化カリウムの存在下、式（ＩＩ）の化合物に変換することによって調製することができる。

ＥＰ２１４３７１２の方法を示す。トラボプロスト１．中間体のＩＲスペクトルを示す。トラボプロスト２．中間体のＩＲスペクトルを示す。トラボプロスト３．中間体のＩＲスペクトルを示す。トラボプロスト４．中間体のＩＲスペクトルを示す。トラボプロスト５．中間体のＩＲスペクトルを示す。トラボプロストのＩＲスペクトルを示す。

本発明に基づく方法の一実施形態では、フィッツナー・モファット反応条件下でＰＰＢ−Ｃｏｒｅｙラクトンを酸化してアルデヒドにし（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ，Ｋ．Ｅ．，ＭｏｆｆａｔｔＪ．Ｇ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，８５，３０２７）、ホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｗ．；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９７７，２５，７３）（適切なホスホネートを使用）を用いて、無水条件下、固形水酸化カリウムの存在下にて、下側の鎖を構築する。本発明者らは、ホスホネートを脱プロトン化するために、（広く記載されている水素化ナトリウム塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート塩基、炭酸リチウム塩基、ＤＢＵ塩基、ハロゲン化リチウム塩基もしくはハロゲン化マグネシウム塩基、トリエチルアミン塩基、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）塩基、またはクラウンエーテル塩基を用いる代わりに）、経済的であり産業規模で安全に使用することができる固形水酸化カリウムを適用した。

ＨＷＥ反応は、非プロトン性有機溶媒中で、４０から（−５０）℃の範囲の温度にて、好ましくは（−１０）℃にて行う。溶媒として、例えば、トルエン、または、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、もしくはこれらの混合物といったエーテル等の、芳香族炭化水素を用いる。

本発明の他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の選択的還元は、ボラン系還元剤を用いて達成される。

ボラン系還元剤としては、ボラン−ジメチルスルフィド、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）、カテコールボランを適用しうる。特にカテコールボランを適用しうる。本方法のさらに他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の還元は、キラル触媒の存在下で行う。キラル触媒として、ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用することができる。本反応は有機溶媒の存在下、（１０℃）から（−８０℃）の温度、好ましくは（−１０℃）から（−２０℃）の温度にて行う。溶媒については、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物を適用しうる。とりわけ、トルエン−テトラヒドロフラン混合物を使用する。

得られた、式（ＩＩＩ）の化合物は、結晶化によって精製し、この間、所望されない異性体の量が大幅に減少する。式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形はこれまでに知られておらず、新規な結晶形である。結晶化は、極性溶媒もしくは非極性溶媒、またはこれらの混合物中で行う。

本発明に係る方法の一実施形態では、結晶化は、（−２０）から７０℃の温度にて行い、物質を還流温度にてアルコールに溶解させて徐々に冷却することにより結晶化するようにする。結晶を濾しとり、洗浄して、乾燥させる。

式（ＩＩＩ）の化合物の還元は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて行いうる。溶媒については、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、およびヘプタン等の不活性非プロトン性溶媒を適用しうる。反応は、（−８０℃）から（−５０℃）の温度、特に（−８０℃）から（−７０℃）の温度にて行う。

ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元の生成物、つまり、式（ＩＶ）の中間体は、新規な化合物である。

ＰＰＢ−保護基は、公知の方法で、塩基性条件下、特に炭酸カリウムの存在下、メタノリシスによって除去しうる。

本方法の他の実施形態では、得られた式（Ｖ）の中間体を、結晶化によって精製し、この間、所望されない異性体の量が、厳しい制限値よりも下まで減少する。式（Ｖ）の化合物の結晶形はこれまでに記載されておらず、新規な結晶形である。結晶化は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物中で行う。極性溶媒と非極性溶媒との混合物については、エチルアセテート−ヘキサン混合物を使用しうる。

式（Ｖ）の化合物の、式（ＶＩ）の化合物への変換は、ウィッティヒ反応によって達成され、一方、式（ＶＩ）の化合物のエステル化は、ヨウ化イソプロピルを用いて行う。

エステル化反応においては、Ｎ−メチルピロリドンおよび／または１，３−ジメチルイミダゾリジノン等の環状三級アミド類を溶媒として使用する。エステル化は、２０から９０℃、特に４０から５０℃の温度にて行う。

本発明のさらに他の主題は、式（ＩＶ）

の新規な化合物
および、この化合物の、トラボプロスト調製のための使用である。

また、本発明の主題は、式（ＩＩＩ）

の結晶化合物であって、融点が１２９．５から１３４．５℃である結晶化合物、および、この結晶化合物の、トラボプロスト調製のための使用である。

また、本発明の主題は、式（Ｖ）

の結晶化合物であって、融点が８５．４から８６．６℃である結晶化合物、および、この結晶化合物の、トラボプロスト調製のための使用である。

本発明に係るトラボプロストの合成全体の一実施形態を、以下のスキーム１に示す：

ＰＰＢ−Ｃｏｒｅｙラクトンを出発化合物とする本発明の一実施形態では、適切なホスホネートを用いて、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応によって、下側の鎖を構築する。ホスホネートの脱プロトン化には、安価であって産業規模で安全に適用できる固形水酸化カリウムを使用する。得られたトラボプロスト１．中間体（エノン−式（ＩＩ）の化合物）を、カテコールボランのようなボラン系還元剤を用いて、２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン触媒の存在下で還元し、この結果、立体選択性は９０％となる。このようにして得られたトラボプロスト２．中間体（エノール−式（ＩＩＩ）の化合物）を結晶化によって精製し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元する。得られたトラボプロスト３．中間体（ＰＰＢ−トリオール−式（ＩＶ）の化合物）から、ＰＰＢ−保護基を除去し、このようにして得られたトラボプロスト４．中間体（トリオール−式（Ｖ）の化合物）を結晶化によって精製する。ウィッティヒ反応によって、トラボプロスト５．中間体（酸−式（ＶＩ）の化合物）を調製する。最後に、ヨウ化イソプロピルを用いて、ＤＭＩ（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）溶媒中でエステル化を行い、エステル（トラボプロスト−式（Ｉ））を得る。

本発明によって導入される方法の利点は、以下のとおりである。

ＨＷＥ反応において、式（ＩＩ）の出発化合物を調製するために、ホスホネートを脱プロトン化する際、（現在広く一般に使用されている高価で可燃性の水素化ナトリウムの代わりに）安価であって産業規模で安全に適用できる固形水酸化カリウムを用いる。

トラボプロストの合成において１５−オキソ基を還元する際にＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびカテコールボランを用いることは、新規な解決手段であり、これまでに適用されたことはない。この新規な解決手段により、９０から９２％よりも高いジアステレオマー過剰率を達成しうる。ＥＰ２１４３７１２に記載の方法では、選択性ｄｅ（Ｓ）は８８．７％であり、ＤＩＰ−Ｃｌを用いている。ＷＯ２０１１／０５５３７７Ａ１に開示されている方法では、ＣＢＳ触媒に加えＮ，Ｎ−ジエチルアニリン・ボラン錯体が適用されているが、立体選択性の程度は示されていない。

精製ストラテジーは完全に新規である。なぜなら、１５−エピ不純物の除去がクロマトグラフィを用いずに結晶化によって達成され、収率が高く、文献により知られるＭＰＬＣ（中圧クロマトグラフィ精製法）（ＷＯ２０１１／０４６５６９Ａ１）または分取高速液体クロマトグラフィ（ＷＯ２０１１／０５５３７７Ａ１）法とは対照的であるためである。

式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形および式（Ｖ）の化合物の結晶形は、これまでに文献に記載されていない。本発明の方法では、結晶形をも、中間体の精製および所望されない異性体の除去に利用する。

エステル化工程では、新規な溶媒として、毒性の強くない１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）を用いており、これは、一般に使用されているジメチルホルムアミド（ＥＰ２１４３７１２Ａ１、ＷＯ２０１１／０４６５６９Ａ１）とは大いに異なる。ＤＭＩは、美容産業において使用される溶媒である。さらなる利点として、広く使用されているジメチルホルムアミド溶媒から生成するホルミル不純物は、ＤＭＩからは形成されない。エステル化反応を、非常に高い変換率で、新たな不純物を形成することなく（〜１００％）行うことができる。

新規な本方法の全収率は１６％と非常に高く、ＷＯ２０１１／０５５３７７Ａ１に記載の収率（７％）の２倍よりも高い。

本発明をさらに詳細に記載するが、以下の実施例に限定されるものではない。

１．下側の鎖の構築（酸化およびＨＷＥ反応）
［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステルの調製／式（ＩＩ）の化合物／

１０６９ｇのＰＰＢ−Ｃｏｒｅｙラクトンを、不活性雰囲気中、１１．１Ｌの無水トルエンに懸濁させる。この懸濁液に、ジイソプロピルカルボジイミドを１．４Ｌ加え、ジメチルスルホキシドを含むリン酸を０．８５５Ｌ加える。反応混合物を５０℃まで加熱し、ジメチルスルホキシドを含むリン酸をさらに０．３４Ｌ、少しずつ加える。酸化反応の完了後、混合物を
−１０℃まで冷却し、この温度を保持しながら、水酸化カリウムを３１６ｇ加え、続いて、トラボプロストホスホネートのトルエン溶液を１．４５ｋｇ加える。ＨＷＥ反応が完了したら、反応混合物を１Ｍ塩酸液に注ぎ、混合物を攪拌する。析出した結晶を濾しとり、洗浄する。濾液の相を分離し、有機相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、希釈塩酸液で洗浄する。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィによって精製する（溶離液：トルエン−エチルアセテート混合物）。主分画を蒸発させて、エチルアセテート−ヘキサン混合物から結晶化させる。
収率：９１５ｇ、５５％。
融点：１１２．５から１１４．５℃

トラボプロスト１．中間体のＩＲスペクトルを図２に示す。

トラボプロスト１．中間体 ^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

トラボプロスト１．中間体（エノン−式（ＩＩ））：

２．１５−オキソ還元（立体選択的還元）
［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］−２−オキソ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステルの調製
／式（ＩＩＩ）の化合物／

２７９ｍｌのカテコールボランを４．６Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、これに、Ｒ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１Ｍトルエン溶液を５４９ｍｌ加える。この混合物を−１０℃まで冷却し、この温度を保持しながら、９１５ｇのトラボプロスト１．中間体（エノン−式（ＩＩ）の化合物）を６．９ＬのＴＨＦに溶かした溶液を加える。反応が完了したら、この混合物を１３Ｌの１ＭＮａＨＳＯ_４溶液とともに攪拌することにより分解させる。エチルアセテートを加え、相を分離する。有機相をＮａＯＨ溶液で洗浄し、塩酸液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、まずヘキサン：アセトン混合物から結晶化させ、メタノールから結晶化させることにより、所望されない異性体を除去し、ｄｅ（Ｓ）９２％→ｄｅ（Ｓ）９８％にする。
（ｄｅとは、ジアステレオマー過剰率を意味する。）
収率：７０１ｇ、５５％ｄｅ（Ｓ）：９８％
融点：１２９．５から１３４．５^ｏＣ

トラボプロスト２．中間体のＩＲスペクトルを図３に示す。

トラボプロスト２．中間体の^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

３．ラクトン還元（ラクトールの調製）
［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］−２−ヒドロキシ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルエステルの調製
／式（ＩＶ）の化合物／

多口フラスコに、窒素雰囲気下、７０１ｇのエノールを入れ、このエノールを６．８Ｌの室温ＴＨＦに溶かす。この透明な溶液を−７５℃まで冷却し、約３０分後、これに、予め冷却した（−７５℃）水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１Ｍヘキサン溶液を２９２１ｍｌ加える。反応混合物を、−７５℃にて、反応が完了するまで攪拌する。変換が適切に達成された後、反応混合物を、ＮａＨＳＯ_４溶液とエチルアセテートとの混合物に注ぐ。相を分離し、水相をエチルアセテートで抽出し、一体になった有機相をＮａＨＣＯ_３溶液および希釈塩酸液で洗浄し、これにトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えながら蒸発させる。６３９．５ｇの油が得られる。
収率：６３９．５ｇ、９１％

トラボプロスト３．中間体のＩＲスペクトルを図４に示す。

トラボプロスト３．中間体の^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

トラボプロスト３．中間体、ジアステレオマーＡ

トラボプロスト３．中間体、ジアステレオマーＢ

４．保護基の除去（トリオールの調製）
４ａ．
２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール，ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］−，（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−の調製
／式（Ｖ）の化合物／

６３９．５ｇのＰＰＢ−トリオールを６．４Ｌのメタノールに溶かし、この溶液を４０℃まで加熱する。９５ｇのＫ_２ＣＯ_３を加え、この混合物を、反応が完了するまで４０℃にて攪拌する。変換が適切に達成された後、反応混合物を２℃まで冷却し、リン酸溶液を少しずつ加える。析出したＰＰＢ−メチルエステル結晶を濾しとって洗浄する。濾液を濃縮し、水およびエチルアセテートを加え、相を分離する。水相をエチルアセテートで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶液を蒸発させる。この粗製油をエチルアセテート：ヘキサン混合物から結晶化させる。析出した結晶を濾しとり、ヘキサン：エチルアセテート混合物で洗浄し、乾燥させる。
収率：３６７ｇ、８５％
融点：８５．４から８６．６℃

４ｂ．
２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール，ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］−，（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−の再結晶
／式（Ｖ）の化合物−トリオール／
析出した結晶を１０倍のエチルアセテートに溶かした後、１０倍のｎ−ヘキサンを加え、この溶液を室温にて混合する。得られた結晶懸濁液に、２０倍のｎ−ヘキサンを加え、室温にて混合する。析出した結晶を濾過し、ヘキサン：エチルアセテートの混合物で洗浄し、乾燥させる。上記の方法を任意のタイミングで繰り返すことにより、所望されない異性体の量を任意の量まで減らすことができ、また、所望されない異性体の量を、無視できる限度よりも少ない量（＜０，０５％）にまで減らすこともできる。
収量：５２から８５％（再結晶の回数による。）

トラボプロスト４．中間体のＩＲスペクトルを図５に示す。

トラボプロスト４．中間体の^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

トラボプロスト４．中間体、ジアステレオマーＡ ^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

トラボプロスト４．中間体、ジアステレオマーＢ ^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

５．上側の鎖の構築（トラボプロスト酸の調製）
５−ヘプタン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル］シクロペンチル］−，（５Ｚ）−の調製
／式（ＶＩ）の化合物／

窒素雰囲気下、１５０９ｇの４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（ＫＢＦＢｒ）を１２．８ＬのＴＨＦに溶かし、この溶液を０℃まで冷却し、この温度を保持することにより、この溶液に、１．１２ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを少しずつ加える。１５分間攪拌した後、反応混合物を（−）１０℃まで冷却し、２．２４ＬのＴＨＦに溶かした３６７ｇのトリオールを加え、この混合物を（−１０）℃にて攪拌する。反応が完了したら、反応混合物を水で分解し、トルエンを加える。水相をジクロロメタン（ＤＫＭ）で抽出し、ＮａＨＳＯ_４の溶液で酸化させる。エチルアセテートを加え、相を分離し、水相をエチルアセテートで抽出する。一体になった有機相を塩化ナトリウム希釈溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、乾燥剤を濾しとり、濾液を洗浄し、濾液の溶液を蒸発させる。残渣をアセトン：ジイソプロピルエーテル混合物から結晶化させる。結晶を濾しとり、ジイソプロピルエーテル：アセトン混合物で洗浄する。母液を蒸発させる。
収量：４６３ｇ、１０３％

トラボプロスト５．中間体のＩＲスペクトルを図６に示す。

トラボプロスト５．中間体 ^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

６．トラボプロストの調製／式（Ｉ）の化合物／

４６３ｇのトラボプロスト酸を２．３Ｌの１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）に溶かし、４２０ｇのＫ_２ＣＯ_３および３００ｍｌのヨウ化イソプロピルを加える。反応混合物を４５℃にて攪拌する。反応が完了した後、ＮａＨＳＯ_４溶液、水、ヘキサンおよびエチルアセテートを加える。混合物を振り混ぜ、相を分離し、下側の水相をヘキサン：エチルアセテート混合物で抽出する。一体になった有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、乾燥剤を濾しとり、溶液を蒸発させる。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィによって、溶離液としてジイソプロピルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、イソプロパノール混合物を用いて、精製する。
収量：３３８．７ｇ、６７％

トラボプロストのＩＲスペクトルを図７に示す。

トラボプロスト ^１ＨＮＭＲデータ、^１３ＣＮＭＲデータおよび^１９ＦＮＭＲデータ：

Claims

式（Ｉ）

のトラボプロストの調製方法であって、
式（ＩＩ）

の化合物をカテコールボランを用いて、ＣＢＳ−オキサザボロリジンの存在下で立体選択的に還元し、
得られた、式（ＩＩＩ）

の化合物を所望ならば結晶化し、当該式（ＩＩＩ）の化合物のラクトン基を還元し、このようにして得られた、式（ＩＶ）

の化合物のｐ−フェニルベンゾイル保護基を除去し、得られた、式（Ｖ）

のトリオールを、所望ならば結晶化した後、ウィッティヒ反応によって式（ＶＩ）

の酸に変換し、続いてエステル化する、方法。
還元は炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
還元は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、テトラヒドロフラン、メチルテト
ラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの混合物中で行う、請求項２に記載の方法。
還元はトルエン−テトラヒドロフラン混合物中で行う、請求項３に記載の方法。
還元は−１０から−９０℃の温度にて行う、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
還元は−１０から−２０℃の温度にて行う、請求項５に記載の方法。
得られた式（ＩＩＩ）の化合物を結晶化によって精製する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
結晶化は、炭化水素系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒もしくはアルコール系溶媒、またはこれらの混合物中で行う、請求項７に記載の方法。
結晶化は、複数の異なる溶媒中またはこれらの混合物中で、繰り返し行う、請求項８に記載の方法。
結晶化は、ヘキサン：アセトン混合物中および／またはメタノール中で行う、請求項９に記載の方法。
結晶化は、−２０から７０℃の温度にて行って、物質を還流温度にてアルコールに溶解させ徐々に冷却することにより結晶化するようにし、結晶を濾しとり、洗浄して乾燥させる、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩＩ）の化合物の還元は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行う、請求項１に記載の方法。
式（ＩＶ）の化合物のｐ−フェニルベンゾイル保護基は、塩基性条件下、メタノリシスによって除去する、請求項１に記載の方法。
保護基は、炭酸カリウムの存在下で除去する、請求項１３に記載の方法。
式（Ｖ）の中間体を結晶化によって精製する、請求項１に記載の方法。
結晶化は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物中で行う、請求項１５に記載の方法。
結晶化は、エチルアセテート−ヘキサン混合物中で行う、請求項１６に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物のエステル化をヨウ化イソプロピルを用いて行う、請求項１に記載の方法。
エステル化を環状三級アミド系溶媒中で行う、請求項１８に記載の方法。
環状三級アミド系溶媒としてＮ−メチルピロリドンまたは１，３−ジメチルイミダゾリジノンを適用する、請求項１９に記載の方法。
エステル化を２０から９０℃の温度範囲内で行う、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
エステル化を４０から５０℃の温度範囲内で行う、請求項２１に記載の方法。
式（Ｉ）の生成物をクロマトグラフィによって精製する、請求項１に記載の方法。
生成物を、重量測定シリカゲルクロマトグラフィによって精製する、請求項２３に記載の方法。
クロマトグラフィによる精製は、炭化水素系溶媒、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒および酸系溶媒またはこれらの混合物を溶離液として用いて行う、請求項２４に記載の方法。
式（ＩＶ）

の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）

の化合物をカテコールボランを用いて、ＣＢＳ−オキサザボロリジンの存在下で立体選択的に還元し、得られた、式（ＩＩＩ）

の化合物のラクトン基を還元する、方法。