JP5485980B2 - プロスタグランジン類似物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

プロスタグランジン類似物の製造方法及びその中間体 Download PDF

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Description

本出願は、プロスタグランジン類似物調製のための中間体ならびにプロスタグランジン類似物及びその中間体の調製方法に関する。
天然プロスタグランジンはプロスタン酸を基礎とした独特な構造を有し、ごく少量であっても様々な生理活性を示すことから多くの合成化学研究者の注目を集めている。そのため、学究的関心だけでなく製造を目的として、天然プロスタグランジンの構造的類似物の様々な合成方法が開発され開示されてきた。
しかしながら、簡易性及び実用性及び／又は経済性において更にすぐれたプロスタグランジン類似物の製造方法が依然として必要とされている。
本出願の第１の態様は、下記式（11）で表わされるプロスタグランジン類似物の調製方法である。
Figure 0005485980
（式中、
Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わし、
Ｘは、CH2、O又はSを表わし、
ＺはO又はNHを表わし、
Ｒ’は、C2-C4-アルキル；フェニル又はハロゲン、C1-C5-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、C2-C4-ポリハロアルキルもしくはC1-C3-脂肪族アシルアミノで置換されていてもよいフェニル；窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員又は６員環複素環式化合物；C3-C7-シクロアルキル；又はC3-C7-シクロアルケニルを表わす）
該調製方法は、
（ａ）式（４）の化合物：
Figure 0005485980
を式（５）の化合物に変換する工程と、
Figure 0005485980
（式中Ｒ2はヒドロキシ保護基を表わす）
（ｂ）式（５）の化合物のエステル化と脱保護を行い、式（６）の化合物を得る工程と、
Figure 0005485980
（ｃ）式（６）の化合物を式（８）の化合物に変換する工程と、
Figure 0005485980
（式中、Ｒ3ヒドロキシ保護基を表わす）
（ｄ）式（８）の化合物を式（９）の化合物と反応させて、
Figure 0005485980
式（１０）の化合物を得る工程と、
Figure 0005485980
（式中、Ｙは金属錯体を示し、Ｒ”はヒドロキシ保護基を表わす）
（ｅ）式（１０）の化合物を変換して、式（１１）の化合物を得る工程とを含む。
本出願の第２の態様は、先に挙げた式（８）のシクロペンテノン（式中、Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わし、Ｒ3は水素又はヒドロキシ保護基を表わす）の調製方法を提供する。該方法は前記の工程（ａ）〜（ｃ）を有する。好ましくは、Ｒ1がイソプロピルである。
前記金属錯体としては銅(I)塩が好ましい。特には、金属錯体として、銅酸リチウム、シアノ銅酸リチウム、メチルシアノ銅酸ジリチウム、2-チエニルシアノ銅酸ジリチウム、ビニル銅酸リチウム、ビニルシアノ銅酸ジリチウム及びこれらの混合物からなる群から選択される銅(I)塩が特に好ましい。
本発明の好適な実施形態によると、本発明で用いられるヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、テトラヒドロピラニル（THP）、トリフェニルメチル及びこれらの組合せからなる群から選択される。ヒドロキシ保護基として、特にt-ブチルジメチルシリル（TBS）が好ましい。
本出願の第３の態様では、先に記載した式（６）の化合物を提供する。詳細には、式（６）の化合物は以下のとおりである。
Figure 0005485980
（式中、Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わす。）好ましくは、Ｒ1はイソプロピルである。
本出願の第４の態様は、前記で定義した式（１１）のプロスタグランジン類似物の製造方法を提供する。該製造方法は、式（８’）の化合物を式（１１）の化合物に変換する工程を有する。
Figure 0005485980
（式中、Ｒ3は水素又はヒドロキシ保護基を示す。）式（１１）の化合物は、トラボプロスト又はビマトプロストが好ましい。
上記に示したように、本発明の少なくとも１つの実施形態（例えば、前述の本出願の第１〜第３の態様）によれば、式（６）の化合物を調製するのに、目的とする側鎖はフルフラールに直接結合されない。むしろ、ウィッティヒ反応とエステル化を行って化合物（４）からフラン中間体（６）を得る。このような方法により更にシス体リッチな化合物（６）を得ることができる。
更に、本発明の少なくとも１つの実施形態（例えば、本出願の第３及び第４の態様）によれば、プロスタグランジン類似物又はプロスタグランジン誘導体（例えばトラボプロスト又はビマトプロスト）は、同一の分岐中間体（diverging intermediate）（例えば化合物８’）を用いることにより、速やかにかつ効率的に得ることができる。複数のプロスタグランジン類又はプロスタグランジン誘導体類を製造する場合は、この分岐経路が製造段階において経済的である。
式８’のイソプロピルエステル中間体を用いてトラボプロスト及びビマトプロストを製造する利点として以下の点が挙げられる。
（ａ）イソプロピル基が、保護基（ビマトプロストの合成中、カルボキシル基の保護基)として、かつ、製品自体（トラボプロスト）の一部として役割をはたす。
（ｂ）イソプロピル基は、メチル基やt-ブチル基よりも優れている。メチル基やt-ブチル基がカルボキシレート官能基に結合した場合、メチル基やt-ブチル基は酸や水性の酸に反応しやすく、転位工程（６から７Ａ又は７Ｂ、下記の反応式参照）の最中に部分的又は全体的に開裂する可能性があるという問題点を有する。メチル基に関連したこの問題は、J. Org. Chem. 1991年、56、2549-2552頁でプロスタグランジンエニソプロストの合成として報告されているが、この報告によると、著者は転位工程の後にメチル基を再結合させなければならず、反応シーケンスにおいて余分な合成工程が１つ増えることになる。
（ｃ）イソプロピル基は、ビマトプロストの合成ではとりわけ保護基として扱われる。この分岐経路を使ったビマトプロスト合成は、トラボプロスト合成を単に延長したものとなる。
本発明を特徴づける新規性についての様々な特徴は、付属のクレームに詳細に記載されており、開示の一部を形成するものである。本発明及び本発明の実施上の利点及び本発明を使用することにより達成される具体的な目的について、より理解するためには、本発明の好適な実施形態が示され記載されている図面及び記載内容を参照すべきものとする。
以下の式は、実施形態を例示するために記載するものであり、本発明を限定するものではない。
Figure 0005485980
Figure 0005485980
上記のごとく、出発物質はフルフラール（１）である。フルフラールを、アリル金属試薬、保護試薬、水酸化試薬、及び開裂試薬と順次反応させて化合物（４）を得る。次に、化合物（４）のアルデヒド基がイリドと反応し、 化合物（５）となる。さらに、化合物（５）のエステル化及び脱保護を行い化合物（６）とし、これを転位させ、式（７Ａ）及び（７Ｂ）のヒドロキシ-シクロペンテノン化合物混合物が得られる。化合物（７Ｂ）を更に化合物（７Ａ）に変換する。こうして得られたラセミ化合物（７Ａ）を分離、精製して光学活性Ｒ体とする。その後、化合物（７Ａ）の光学活性Ｒ体を保護試薬と反応させ、分岐中間体（８）を得る。最後に、分岐中間体（８）をプロスタグランジン類似物に変換させる。
実施形態の１つとして、分岐中間体（８）はクプラート化合物（９）と反応させて化合物（１０）としてもよい。更に化合物（１０）は任意であるが変性して、脱保護を行ってプロスタグランジン類似物（１１）とすることができる。
実施形態の１つとして、化合物（４）のアルデヒド基をPh3PCH(CH2)3COONaと反応させて化合物（５）とすることもできる。化合物（５）は更にエステル化と脱保護を行い、化合物（６’）とし、引き続きいくつかの反応工程を経て化合物（８’）に変換することができる。その後、イソプロピルエステル中間体（８’）をクプラート化合物（９Ａ）又は（９Ｂ）とそれぞれ反応させ、化合物（１０Ａ）又は（１０Ｂ）を得ることができる。これらをさらに変性させ脱保護を行い、トラボプロスト又はビマトプロストを得ることができる。
好適な実施形態の１つとして、式（１）の化合物を、最初に、１）亜鉛、マグネシウム、アルキルリチウム又はヨウ化サマリウム(II)、とりわけ亜鉛の存在下、ハロゲン化アリルと反応させ、その後、２）工程１）で得られた化合物に保護を施し、Ｒ2がヒドロキシ保護基を表わす式（２）で表わされる化合物を得ることができる。
本発明の方法は、式(Ｉ):X [Ph3P(CH2)4COOH]で表わされる化合物（式中、Ｘはハロゲン化物を示す）を、溶媒系において金属含有塩基と反応させ、式(II):Ph3PCH(CH2)3COOMで表わされる化合物（式中、Ｍは金属イオンを示す）を得る工程（１）と、式（４）の化合物を式（II）の化合物と-100〜０℃の低温で反応させて式（５）の化合物を得る工程（２）とを有していることが好ましい。より好ましくは、前記低温が-80〜-15℃、とりわけ-30〜-70℃が好適である。
本発明で使用する金属含有塩基の例としては、ナトリウム、カリウム及びリチウムを個々に又は組み合わせて含有する塩基が挙げられるが、とりわけナトリウム含有塩基が挙げられる。例えば、金属含有塩基としては、NaHMDS、KHMDS、t-BuOK、n-BuLi、LiHMDS及びこれらの組合せからなる群から選択するとよい。特には金属含有塩基としてNaHMDSが好ましい。リチウム含有塩基、例えば、n-BuLiを使用する場合は、溶媒系にHMPA、TTPA又はDMSOが含有されることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物に変換する反応で使用する溶媒系としては、THF又は2-メチル-THFが好ましい。式（４）の化合物と式（II）の化合物との反応は、-80〜-15℃、特には-70〜-50℃の低温で行う。
さらに別の好適な実施形態として、化合物 （Ｉ）から化合物（II）への変換反応で使用する溶媒系は、補助溶剤と混合したTHFである。式（４）の化合物と式（II）の化合物との反応は、-50〜-30℃の低温で行う。補助溶剤は、TTPA、HMPA、DMSO及びこれらの組合せからなる群から選択されることが好ましい。補助溶剤がTTPAであることが特に好ましい。
補助溶剤の量は、溶媒系中５〜25％v/v、特には５〜10％が好ましい。
本発明の好適な実施形態によると、本発明の方法は、
（１）式（５）の化合物に脱保護を施す工程と、
（２）式（５）の脱保護を施した化合物の塩を形成する工程と、
（３）工程（２）の塩を精製してトランス異性体を取り除き、シス異性体リッチな塩を得る工程と、
（４）前記シス異性体リッチな塩をエステル化して、式（６）の化合物を得る工程とを含む。
脱保護を施した式（５）の化合物の塩はベンジルアミン塩が好ましい。
式（７Ａ）のラセミ化合物は、好ましくは温度30〜50℃、より好ましくは38〜42℃、更に好ましくは約40℃で分割することが好ましい。驚くべきことに、従来用いていた室温に比べ、それよりも高温で行うことにより転化率が向上し、より高速で進行することを本出願人は発見した。
好適な実施形態の１つは、式（１１）の化合物がトラボプロストである。その製造方法は、
（ａ）式（８’）の化合物（式中、Ｒ3はヒドロキシ保護基を示す）を、式（９Ａ）の化合物（式中、Ｙは金属錯体を示し、Ｒ”はヒドロキシ保護基を示す）と反応させて、式（10Ａ）の化合物とする工程と、
（ｂ）式（１０Ａ）の化合物を変換してトラボプロストを得る工程とを有しているとよい。
前記ヒドロキシ保護基はt-ブチルジメチルシリル（TBS）が好適である。
金属錯体としては銅(Ｉ)塩が好ましく、より好ましくは、メチルシアノ銅酸ジリチウム、2-チエニルシアノ銅酸ジリチウム及びこれらの混合物からなる群から選択される銅(Ｉ)塩が好ましい。
別の好適な実施形態としては、式（１１）の化合物がビマトプロストであってもよい。この場合、式８’におけるＲ3はヒドロキシ保護基を表わす。その製造方法は、
ａ）式（８’）の化合物を、下記式（９Ｂ）：
Figure 0005485980
（式中、Ｙは金属錯体を表わし、Ｒ”はヒドロキシ保護基を表わす）の化合物と反応させて下記式（１０Ｂ）の化合物を得る工程と、
Figure 0005485980
（ｂ）式（１０Ｂ）の化合物を変換してビマトプロストとする工程とを有するとよい。
ヒドロキシ保護基はt-ブチルジメチルシリル（TBS）が好ましい。金属錯体としては銅(Ｉ)塩が好ましく、メチルシアノ銅酸ジリチウム又は2-チエニルシアノ銅酸ジリチウムがより好ましい。
式（１０Ｂ）の化合物をビマトプロストに変換する工程（ｂ）は、
（１）式（１０Ｂ）の化合物のケトン基を還元し、
（２）式（１０Ｂ）の還元後の化合物に脱保護を施し、
（３）工程（２）で得られた化合物をエチルアミンと反応させてビマトプロストとする工程を含んでいるとよい。
或いは、工程（２）及び（３）は逆の順番で行うこともできる。
好ましくは、工程（２）で得られた化合物をビマトプロストに変換する前記工程（３）は、40〜80％v/v エチルアミン含有メタノール、より好ましくは70％v/vエチルアミン含有メタノールの存在下で行う。アミノ化は水が存在しない状態で行わなければならない。さもなければ、カルボン酸が加水分解を起こすことになる。
実施形態の１つとして、
（１）下記式（９’）：
Figure 0005485980
で表わされる化合物のラセミ混合物を分割して、所望の配置を有する当該アセテートと所望されていない配置の当該アルコールとし、
（２）前記工程（１）の反応混合物における所望しない配置を有するアルコールを直接変換して、所望の配置を有する当該ホルメートとし、
（３）工程（２）の反応混合物における所望の配置を有するアセテートとホルメートを直接変換して、所望の配置を有する式（９’）の化合物とすることにより、式（９）の化合物を金属錯体に変換する前に精製する。
本発明の好適な実施形態によると、式（９Ａ）の化合物の製造方法は、
（ａ）化合物（Ａ３）を用意する工程と、
Figure 0005485980
（ｂ）前記化合物（Ａ３）をハロゲン化マグネシウムアセチリド（magnesium halide acetylide）又はリチウムアセチリド、ナトリウムアセチリドもしくはカリウムアセチリドと反応させて、下記化合物 （Ａ４）のラセミ混合物を得る工程と、
Figure 0005485980
（ｃ）化合物（Ａ４）のラセミ混合物を精製して化合物（Ａ４）のＲ体を得る工程と、
（ｄ）化合物（Ａ４）のＲ体を化合物（９Ａ）に変換する工程とを有する。

好ましくは、化合物（Ａ４）のラセミ混合物の上記精製工程（Ｃ）が、
（１）式（Ａ４）のラセミ混合物を分割して、Ｒ体化合物（Ａ４、アセテート）及びＳ体化合物（Ａ４、アルコール）とする工程と、
（２）工程（１）における反応混合物中のＳ体化合物（Ａ４、アルコール）を直接変換して、Ｒ体化合物（Ａ４、ホルメート）とする工程と、
（３）工程２における反応混合物中のＲ体化合物（Ａ４、アセテート及びホルメート）を直接変換して、Ｒ体化合物（Ａ４）とする工程とを有するとよい。
本発明の別の好適な実施形態によると、式（９Ｂ）の化合物の製造方法は、
（ａ）3-フェニル-1-プロパナルを、ハロゲン化マグネシウムアセチリド又はリチウムアセチリド、ナトリウムアセチリドもしくはカリウムアセチリドと反応させて、化合物（Ｂ１）のラセミ混合物を得る工程と、
Figure 0005485980
（ｂ）化合物（Ｂ１）のラセミ混合物を精製してＳ体化合物（Ｂ１）を得る工程と、
（ｃ）Ｓ体化合物（Ｂ１）を化合物（９Ｂ）に変換する工程とを有する。
化合物（Ｂ１）のラセミ混合物を精製する上記工程（ｂ）が、
（１）式（Ｂ１）のラセミ混合物を分割して、Ｓ体化合物（Ｂ１、アセテート）及びＲ体化合物（Ｂ１、アルコール）とする工程と、
（２）前記工程（１）における反応混合物中のＲ体化合物（Ｂ１、アルコール）を直接変換して、Ｓ体化合物（Ｂ1、ホルメート）を得る工程と、
（３）前記工程（２）における反応混合物中のＳ体化合物（Ｂ１、アセテート及びホルメート）を直接変換して、Ｓ体化合物（Ｂ１）を得る工程とを有することが好ましい。
実施例
以下の実施例は本発明を説明するために設けたものであり本発明を限定するものではない。
下記実施例で使用した略語をまず以下に説明する。
TTPA：トリス(N,N-テトラメチレン)リン酸トリアミド
TBSCl：塩化t-ブチルジメチルシリル
THF：テトラヒドロフラン
(DHQ)2PHAL：ヒドラキノン 1,4-フタラジンジイルジエーテル(4-[(R)-[(5S,7R)-5-エチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-7-イル]-(6-メトキシキノリン-4-イル)メトキシ]-1-[(R)-[(5R,7R)-5-エチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-7-イル]-(6-メトキシキノリン-4-イル)メトキシ]フタラジン)
NMO：N-メチルモルホリン-N-オキシド
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド (LiN(SiMe3)2)
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド (NaN(SiMe3)2)
KHMDS：カリウムヘキサメチルジシラジド (KN(SiMe3)2)
NMP：N-メチル-2-ピロリドン
DMPU：1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル
AIBN：アゾビス(イソブチロニトリル)
パートＩ：分岐中間体の調製、工程Ａ〜工程Ｊ
工程Ａ：アリル付加及び保護
1-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(フラン-2-イル)-ブタ-3-エン（２ｂ）の合成
Figure 0005485980
実施例１ 化合物（２ｂ）のツーポット合成
Figure 0005485980
（バルビエ反応）：亜鉛（約75g）と無水THF（約100mL）との混合物に、臭化アリル（約140g）及びフルフラール（約100g）混合物を４％含む無水THF（約100mL）を、60〜65℃で添加した。混合物を60〜65℃で撹拌した後、残っている前者の混合物を加えた。添加終了後、混合物を60〜70℃に加熱した。メチルt-ブチルエーテル（MTBE）（約250mL）を加えて反応混合物を約-５℃に冷却した後、２Ｎ塩酸（約500mL）を加えた。混合物をMTBE（各回約250mL）で2回抽出した。有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約200mL）で２回洗浄し、乾燥（MgSO4）後、減圧下で濾過濃縮し、粗生成物の化合物（２ａ）（ＧＣ純度89％）を157g（収率97％）得た。
別の方法として、化合物（２ａ）は、フルフラールをアリルグリニャール試薬（例えばアリルマグネシウムブロミド）と反応させて得ることができる。
（TBS-保護）：粗化合物（２ａ）（約150g）とイミダゾール（約100g）とを含む冷却DMF（約400mL）溶液に、TBSCl（約150g）を溶解させたDMF（約200mL）溶液を添加した。添加終了後、混合物を20〜30℃に加熱した。水（約400mL）とn-ヘプタン（約500mL）とを添加し、反応混合物をn-ヘプタン（各回約250mL）で２回抽出した。有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約300mL）で洗浄し、減圧下で濃縮し280gの粗化合物（２ｂ）を得た。これを減圧蒸留により精製し、画分を集めて約150g（収率57％）のＧＣ純度97％の化合物（２ｂ）を得た。
別の方法として、化合物（２ｂ）は、バルビエ反応とインサイチュTBS-保護を採用したワンポット合成で得ることができる。
工程Ｂ：
4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(フラン-2-イル)-ブタン-1,2-ジオール（３ａ）の合成
Figure 0005485980
実施例２
化合物（２ｂ）（約20kg）とK2OsO2(OH)4（約0.1kg）と ヒドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル（(DHQ)2PHAL）（約 0.2kg)とをアセトン（約86kg）に含む混合物をしばらく室温で撹拌したのち、10〜15℃に冷却した。N-メチルモルホリン-N-オキシド（NMO）（約11kg）を水（約36kg）に溶解した溶液を添加し、温度を10〜25℃の範囲に保った。反応系を室温で撹拌した。Na2SO3（約16kg）を含む水（約47kg）を加えて反応系を急冷した。その後、混合物を40〜43℃で1.5時間加熱して濾過を行い、濾過ケークをアセトン（約27kg）で洗浄した。濾液をあわせて減圧下で濃縮を行った。濃縮残渣を酢酸エチル（EtOAc）（各回約33kg）で２回抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約41kg）で洗浄して減圧濃縮を行い、約20kgのＧＣ純度90％の粗化合物（３ａ）を得た。
別の方法として、化合物（３ａ）の合成工程は、t-BuOH水溶液中で行うことができる。
工程Ｃ：
3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(フラン-2-イル)-プロパナール（４ａ）の合成
Figure 0005485980
実施例３ ワンポット合成
NaIO4（約20kg）を水（約62kg）に溶解して撹拌した溶液に、化合物（３ａ）（約20kg）を含むアセトン（約58kg）溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を撹拌した。反応混合物を濾過し濾過ケークをMTBE（約15kg）で洗浄した。濾液をあわせたものを分離させ、水性層をMTBE （約15kg）で抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約27kg）で洗浄後、アルゴン雰囲気下、無水MgSO4で２時間乾燥した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾過ケークをMTBE（約50kg）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、茶色油状物質として化合物（４ａ）（約18kg）を得た。これを精製せずにこのまま次の工程で使用した。
別の方法として、化合物（４ａ）は、実施例２で開示した反応と実施例３で開示したインサイチュ反応とを利用したワンポット合成で得ることができる。
工程Ｄ：ウィッティヒ反応
(Z)-8-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-(フラン-2-イル)-オクタ-5-エン酸（５ａ）の合成及び精製
Figure 0005485980
実施例４ 補助溶媒なし（-70〜-60℃）
アルゴン雰囲気下、 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム・ブロミド（BrPPh3(CH2)4COOH）（約40kg）を含むTHF（約190kg）の冷却懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（NaHMDS）（2M THF溶液、約80kg）溶液を添加した。得られた暗橙色の混合物を0.5時間撹拌した後、-70〜-60℃に冷却した。前もって冷却しておいた化合物（４ａ）（約18kg）を含むTHF（約50kg）溶液を添加した。混合物を-70〜-60℃で撹拌した。前記温度でアセトン（約6kg）を加えて撹拌し、EtOAc（約150kg）に続きNH4Cl（約 298 Kg）飽和水溶液を添加した。添加終了後、反応温度を約-5℃に上げて、水性層を分離させた。水（約55kg）を水性層に添加し、析出した固形物を溶解し、EtOAc（約50kg）で抽出を行った。有機層をあわせて、塩化ナトリウム飽和水溶液（各回約73kg）で２回洗浄した後、減圧下で濃縮を行い、粗生成物の化合物（５ａ）を得た。
この粗化合物（５ａ）をエステル化（実施例５参照）して、イソプロピル (Z)-8-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-(フラン-2-イル)-オクテ-5-ノエート（５ｂ）とし、更に脱保護を施し（実施例６参照）、イソプロピル (Z)-8-(フラン-2-イル)-8-ヒドロキシ-オクテ-5-ノエート（６ａ）を得た。HPLC分析により、所望のシス異性体90.6％と所望されないトランス異性体9.4％が含まれていることがわかった。
別の方法として、前記ウィッティヒ反応におけるTHFを2-メチル-THFに変更することができる。NaHMDSをKHMDS、t-BuOK、n-BuLi又はLiHMDSに代えることも可能である。
さらに、このウィッティヒ反応を下記の代替条件で行った。実施例５により得られた化合物（５ｂ）の収率（化合物３ａからの３工程後の収率）及びＧＣ純度、ならびに、実施例６により得られた化合物（６ａ）の異性体比率も示す。
Figure 0005485980
TTPAはトリス(N,N-テトラメチレン)リン酸トリアミドを表わす。
LHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジド (LiN(SiMe3)2)を表わす。
KHMDSはカリウムヘキサメチルジシラジド (KN(SiMe3)2)を表わす。
HMPAはヘキサメチルホスホラミドを表わす。
NMPはN-メチル-2-ピロリドンを表わす。
DMPUは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンを表わす。
t-BuOKはカリウムt-ブトキシドを表わす。
工程Ｅ：エステル化
イソプロピル (Z)-8-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-(フラン-2-イル)- オクテ-5-ノエート（５ｂ）の合成
Figure 0005485980
実施例５
実施例４で調製した粗化合物（５ａ）のアセトン（約132kg）溶液に、K2CO3（約28kg）と2-ヨードプロパン（約35kg)とを加え、混合物を加熱還流した。４時間後、更にK2CO3（約14g）及び2-ヨードプロパン（約18kg）を加えた。水（約112kg）及びMTBE（約83kg）を添加して混合物を20分間撹拌した。水性層を分離させMTBE（約26kg）で抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（各回約47kg）で２回洗浄した後、減圧下で濃縮し茶色油状物を得た。油状物をEtOAc（約20kg）に溶解してn-ヘプタン（約46kg）を加えて、固形物を析出させた。この固形物を濾別して1:3の EtOAc/n-ヘプタン（約34kg）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して減圧濃縮したところ、ＧＣ純度94％の化合物（５ｂ）を、化合物（３ａ）からの３工程後60%の収率で17kg得た。
別の方法として、Cs2CO3又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）等の他の塩基を、このエステル化反応に適用することもできる。
あるいは、このエステル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）及びイソプロパノールを使って行うこともできる。
工程Ｆ：
イソプロピル(Z)-8-(フラン-2-イル)-8-ヒドロキシ-オクテ-5-ノエート（６ａ）の合成
Figure 0005485980
実施例６ 脱保護
実施例５で調製した化合物（５ｂ）（約16kg）とテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド３水和物（TBAF.3H2O）（約13kg）との混合物を含むTHF（約70kg）を、35〜45℃で撹拌した。NH4Cl（約23kg）及びNaCl（約0.16kg）の飽和水溶液を添加した。水性層を分離させ、EtOAc（約110kg）で抽出して、有機層をあわせて減圧下で濃縮を行った。EtOAc（約110kg）を添加し、数分撹拌した後、得られた溶液を水（各回約46kg）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、茶色の油状物質として粗化合物６ａを得た。これを精製せずにそのまま次の工程で使用した。HPLC分析により、所望のシス異性体90.6％と所望していないトランス異性体9.4％を含むことがわかった。
実施例７ シス異性体リッチな化合物（６ａ）の３段階合成：
Figure 0005485980
工程１ 脱保護
化合物５ａ（約35g）及びTBAF・3H2O（約40.6g）混合物を含むTHF（約175mL）を35〜45℃で撹拌した。NH4Cl（約140mL）飽和水溶液及びEtOAc（約140mL）を加え、混合物を激しく30分間撹拌した。層を分離させ、有機層を真空下で濃縮した。EtOAc（約140mL）を添加し、数分撹拌した後、得られた溶液を水（各回約140mL）で２回洗浄した。有機層を真空濃縮し、約20gの粗化合物（５ｃ）を茶色の油状物質として得た。この油状物質をカラムクロマトグラフィーで精製して濃縮し、ＧＣ純度95％の化合物（５ｃ）（約13g、収率60％）を得た。HPLC分析により、所望のシス異性体90.8％と所望していないトランス異性体9.2％が含まれていることがわかった。
工程２ 塩形成及び再結晶
上記で調製した化合物（５ｃ）（約5g）とMTBE（約13mL）の混合物に、ベンジルアミン（約2.4g）を添加した。混合物は２層になった。粘着油状の下層が固形物を生じるまで混合物を約０℃で撹拌した。固形物を濾過し、無水MTBE（約5mL）で洗浄し、真空下で乾燥を行い4.7g（収率約64％）の粗化合物（５ｃ）ベンジルアミン塩（(5c).BnNH2)を得た。HPLC分析によると、所望のシス異性体90.8％と所望していないトランス異性体8.5％が含まれていることがわかった。粗化合物（５ｃ）ベンジルアミン塩（約3g）をEtOAc（約4.5mL）と混合し、35〜45℃で15〜30分間撹拌した後、３時間15〜25℃に冷却した。得られた固形物を濾別し、EtOAc （各回約3mL）で３回洗浄し、真空下で乾燥した。HPLC分析により、化合物（５ｃ）ベンジルアミン塩（約1.6g、収率52％）がシス異性体リッチ（シス異性体：96.4％）であり、所望していないトランス異性体は3.6％しか含まれていないことがわかった。これとは対照的に、結晶化母液のHPLC分析で所望していないトランス異性体が18％、シス異性体が82％含まれていた。
工程３ エステル化
シス異性体リッチ化合物（５ｃ）ベンジルアミン塩（約1g）を含むアセトン（約10mL）溶液に、K2CO3（約4g）及び2-ヨードプロパン（約5g）を添加した。混合物を加熱還流した。水（約15mL）とMTBE（約15mL）とを加え、混合物を20分間撹拌した。層を分離させ、水性層をMTBE（約5mL）で抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（各回約5mL）で２回洗浄し、真空濃縮を行い、約0.9g（収率66％）の化合物（６ａ）を茶色に着色した油状物質として得た。HPLC分析により、化合物（６ａ）がシス異性体リッチ（98.1％：シス異性体）であり、所望していないトランス異性体は1.9％しか含有していないことがわかった。
工程Ｇ：転位
イソプロピル (Z)-7-(3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンタ-1-エニル)-ヘプテ-5-エノアート（７ａ’）及びイソプロピル (Z)-7-(2-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンタ-3-エニル)-ヘプテ-5-エノアート（７ｂ’）の合成
Figure 0005485980
実施例８
ZnCl2（約65kg）と水（約73kg）との混合物に、実施例６又は７で調製した粗化合物（６ａ）、ジオキサン（約86kg）及びヒドロキノン（約4.6g）を添加した。混合物を窒素雰囲気で加熱還流した。生成混合物を冷却したのち、ジオキサンを減圧下で留去した。EtOAc（約75kg）とNH4Cl飽和水溶液（約44kg）とを反応混合物に投入した。水性層を分離させてEtOAc（約36kg）で抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約44kg）で洗浄して減圧下で濃縮を行った。化合物（７ａ’）と（７ｂ’）との混合物をラセミ体の形で得た。
工程Ｈ：異性化
ラセミ化合物（７ａ’）の合成
Figure 0005485980
実施例９
トルエン（約81kg）、Et3N（約5.5kg）及びクロラール（約1.3kg）を、実施例８で調製した化合物（７ａ’）と（７ｂ’）との混合物に添加し、溶液を12時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（Et3N）（約2.7kg）及びクロラール（約0.4kg）を加え、さらに３時間反応系を撹拌した。NH4Cl飽和水溶液（約44kg）を加えた。水性層を分離させ、濾過し、トルエン（約29kg）で抽出した。有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（約23kg）で洗浄し減圧下で濃縮したところ、茶色の油状物質（約10kg）が得られた。油状物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＧＣ純度100％の化合物（７ａ’）をラセミ体の形で得た（約4.4kg）。
工程Ｉ：酵素による分割及び精製 Ｒ体化合物（８ｂ）の合成
Figure 0005485980
実施例１０ 50％w/wリパーゼPS「アマノ」含有酢酸ビニルを使用した40℃での第１の分割
実施例９で調製したラセミ化合物（７ａ’）（約4.6kg）と酢酸ビニル（約35kg）との溶液に、リパーゼ PS「アマノ」（約2.4kg、化合物７ａ’の約50％w/w）を添加した。混合物を38〜42℃で撹拌した。その後、反応混合物をセライト層で濾過し、濾過ケークをEtOAc（各回約4kg）で３回洗浄した後に濃縮を行い、アセテート化合物であるＲ体化合物（８ａ）（96.7％e.e.)及びアルコール化合物であるＳ体化合物（８ｂ）（89.6％e.e.）の混合物を構成する黄色がかった茶色の油状物質を得た。混合物はそのままで実施例１１の光延反応に使用した。
更に、第１の酵素による分割は下記の代替条件でも行った。得られたＲ体化合物（８ａ）とＳ体（８ｂ）の混合物のうち、カラムクロマトグラフィーで分離させたものもあった。化合物Ｒ体（８ａ）及びＳ体（８ｂ）の粗生成物／精製物の収率及び鏡像異性体純度も示す。
Figure 0005485980
所望していない鏡像異性体、即ち、Ｓ体化合物（８ｂ）を含む混合物又は単離したＳ体化合物（８ｂ）は、実施例 １１に示す光延反応と、それにより形成されたホルメート化合物（化合物８ｃ）の開裂とにより再利用することができ、酵素による分割の２回目のサイクルで鏡像異性体的にＲ体リッチの化合物（８ｂ）が得られた。
実施例１１ （混合物中の）Ｓ体化合物（８ｂ）からＲ体化合物（８ｃ）への光延反応
Figure 0005485980
温度を０〜10℃に保ちながら、実施例１０で調製したＲ体化合物（８ａ）及びＳ体（８ｂ）、トリフェニルホスフィン（Ph3P）（約7kg）、ギ酸（約１kg）を含むTHF（約22kg）の冷却した混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）（約4.7kg）のTHF（約4.5kg）溶液を添加した。添加終了後、冷却槽をはずし、反応混合物を20〜25℃に上げて撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（約5.6kg）を熱い残渣に投入し、さらにn-ヘプタン（約13kg）を加えて、白色固形物を析出させた。この懸濁液を冷却し濾過を行い、濾過ケークを1:5のEtOAc/n-ヘプタン（各回約３kg）で３回洗浄し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製を行い、Ｒ体化合物（８ａ）とＲ体（８ｃ）（即ち、ホルメート化合物）との混合物（約５kg）を得た。これを実施例１２に示す次の工程でそのまま使用した。
この光延反応は単離したＳ体化合物（８ｂ）にも適用することができ、この場合は、Ｒ体化合物（８ｃ）のみが形成されることになる。
実施例１２ Ｒ体化合物（８ａ）及び（８ｃ）混合物からＲ体化合物（８ｂ）へのグアニジン分解（Guanidinolysis）
Figure 0005485980
実施例１１で調製したＲ体化合物（８ａ）及び（８ｃ）の混合物（約５kg）を含む冷却したメタノール（MeOH）（約20kg）溶液に、グアニジンのMeOH溶液（0.5M、約14kg）を添加した。酢酸（AcOH）（約0.5g）を加え、混合物が室温に上昇するまで15分間撹拌した。生成混合物を減圧下で濃縮しMeOHを除去した。EtOAc（約22kg）及び水（約48kg）を加え、分離した水性層をEtOAc（約22kg)で抽出した。有機層をあわせて、水（約24kg）に続き塩化ナトリウム飽和水溶液（約24kg）で洗浄した後、MgSO4で２時間乾燥した。溶液を濾過し、濾過ケークをEtOAc（各回約5kg）で３回洗浄して濃縮し、粗生成物として91％e.e.のＲ体化合物（８ｂ）（約4.5kg、ＧＣ純度94％）を得た。このＲ体リッチな化合物（８ｂ）は、酵素による２回目の分割で更に鏡像異性体的に精製することができた。
このグアニジン分解反応は、実施例１１で調製した混合物から単離したＲ体化合物（８ｃ）に、又は、単離したＳ体化合物（８ｂ）を変換してできたＲ体化合物（８ｃ）にも適用することができた。
実施例１２で調製したＲ体リッチな化合物（８ｂ）は、少なくとも更にもう１回の酵素による分割を行った後、実施例１０及び１２に記載したグアニジン分解を行うことによって一層精製され、その結果、鏡像異性的に精製された（100％e.e.）Ｒ体化合物（８ｂ）が得られた。
工程Ｊ：TBS-保護
イソプロピル (3R,Z)-7-(3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-シクロペンタ-1-エニル)-ヘプテ-5-エノアート（８ｄ）の合成
Figure 0005485980
実施例１３
実施例１２で調製したＲ体化合物（８ｂ）（約3.4kg）とイミダゾール（約1.6kg）とを含む冷却したDMF（約9kg）溶液に、TBSCl（約3kg）のDMF（約12kg）溶液を添加した。得られた混合物を撹拌した。水（約22kg）で反応系を急冷し、MTBE（各回約17kg）で２回抽出を行った。有機層をあわせたものを、水（約22kg）で洗浄し、引き続き塩化ナトリウム飽和水溶液（各回約22kg）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけてＲ体化合物（８ｄ）を得た（約3.8kg、ＧＣ純度98％）。HPLC分析により、Ｒ体化合物（８ｄ）には9.2％の所望していないトランス異性体が含まれていることがわかった。
パートII：底鎖（bottom side chains）の調製
実施例１４ (3R,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(トリブチルスタンニル)-4-(3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-ブタ-1-エン（Ｒ体 ９ａ）の合成
工程１ 化合物（Ａ３）の合成
Figure 0005485980
反応経路Ａ：
3-(トリフルオロメチル)フェノール（約200g）、臭化アリル（約224g）及びTHF（約1.2L）の溶液に、無水K2CO3（約256g）を添加した。混合物を60〜65℃で16時間加熱した後、15〜30℃で濾過を行った。濾液にn-ヘプタン（約400mL）を投入して溶液をあわせ、水（約200mL）、KOH飽和水溶液（約300mL）及びNaCl飽和水溶液（300mL）で洗浄した後、45〜50℃の減圧下で濃縮した。250gの粗化合物（Ａ１）が得られたが、精製をせずに次の工程で使った。
粗化合物（Ａ１）（250g）、オスミウム酸カリウム（約2g）及び(DHQ)2PHAL（約5g）をアセトン（約750mL）中に含む混合物を撹拌した後、０〜５℃に冷却した。NMO（約240g）を水（約500mL）に溶解した溶液を加えた。Na2SO3（約200g）を加えて反応系を冷却して、混合物を40〜45℃に１時間加熱して濾過を行い、アセトン（約50mL）で洗浄した。濾液をあわせて減圧下で濃縮した。濃縮物を２回EtOAc（各回約250mL）で抽出し、有機溶液をNaCl 飽和水溶液（約200mL）で洗浄した後、減圧下で濃縮し、281gの粗化合物 （Ａ２）を得た。
NaIO4（約72g）を湯（約15g）に溶解した撹拌溶液に、シリカゲル（約360g）を加えた。混合物を蒸発させ粉体を得た。この粉体にDCM（約800mL）を加えて０〜５℃に冷却した。この冷却した溶液に粗化合物（Ａ２）（約40g）を添加し、混合物を昇温させ撹拌した。反応混合物の濾過を行い、濾過ケークをDCM（約50mL）で洗浄し、濾液を集めたものを減圧蒸留したところ、34gの粗化合物（Ａ３）を得た。
反応経路Ｂ：
K2CO3（約5.7kg）とDMF（約16kg）とを撹拌した溶液に、トリフルオロメチルフェノール（約5.6kg）と2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン（約７kg）との混合物を添加した。得られた混合物を140〜150℃で撹拌した。水（約29kg）及びMTBE（約９kg）を加えた。混合後、水性層を２回MTBE（各回約９kg）で抽出し、有機溶液を２回水（各回約９kg）で洗浄して濃縮したところ、ＧＣ純度99％の化合物（Ａ２’）を得た（約8.4kg、収率96％）。別の方法として、この反応を溶媒NMPで行うこともできた。
化合物（Ａ２’）（約2.7kg）とH2SO4（２Ｍ、約15kg）とTHF（約13kg）との混合物を窒素雰囲気下で加熱還流を行った。トルエン（約11kg）を反応混合物に投入して分離させ、水性層をトルエン（約11Kg）で抽出し、集めた有機溶液をNaHCO3飽和水溶液（約2.5L）で洗浄し、さらに２回塩化ナトリウム飽和水溶液（各回約４L）で洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮をおこなったところ、2.35kg（収率98％）のＧＣ純度92％の化合物（Ａ３）を得た。
工程２ Ｒ体化合物（Ａ４）の合成
Figure 0005485980
（グリニャール反応）窒素雰囲気下、ヨウ化マグネシウムアセチリド（magnesium bromide acetylide）（0.5M、24L）の冷却溶液に、粗化合物（Ａ３）（約2.3kg）の無水THF（約25L）溶液を加えた。反応混合物を０〜10℃で撹拌した。NH4Cl飽和水溶液（約10L）とMTBE（約８kg）とを加えて反応系を終了させた。反応混合物を分離させ、分離した水性層をMTBE（８kg）で抽出し、有機層をあわせて２回NaCl飽和水溶液（各回約4.5L）で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、ＧＣ純度93％の粗化合物（Ａ４）をラセミ体の形で得た（約2.05kg、収率80％）。
（分割）ラセミ化合物（Ａ４）（約5.6kg）とリパーゼ PS「アミノ」（約2.8kg)と酢酸ビニル（約7.6kg）とn-ヘプタン（約19kg）との混合物を40℃で撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した後、濃縮して化合物Ｒ体-Ac-Ａ４及びＳ体（Ａ４）との粗混合物を得た。
（光延反応）上記で調製した化合物Ｒ体-Ac-Ａ４及びＳ体（Ａ４）の混合物とPh3P（約9.8kg）とHCOOH（約1.7kg）とを含むTHF（約15kg）を０〜10℃に冷却した。DEAD（約6.5kg）を含むTHF（約10kg）を０〜10℃で加えた。冷却を停止し、反応混合物の温度を上昇させて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、EtOAc／n-ヘプタン(1/3)混合物を加えて15分間撹拌し、白色固形物を析出させた。混合物を濾過し、濾過ケークを３回EtOAc／n-ヘプタン(1/3)で洗浄して濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで精製したところ、Ｒ体-Ac-Ａ４とＲ体（Ａ４）ホルメートとの混合物を得た。
（グアニジン分解）上記で調製したＲ体-Ac-Ａ４とＲ体（Ａ４）ホルメートとの混合物を含むMeOH（約22kg）に、0.5Mグアニジンを含むMeOH（約17kg）を、-５〜０℃で添加した。AcOH（約0.6kg）を添加して混合物の温度を上昇させ、減圧濃縮を行いMeOHを除去した。EtOAc（約15kg）を加えて残渣を溶解し、得られた溶液を水（約17kg）で洗浄して分離させ、水性層をEtOAc（約10kg）で抽出した。有機層をあわせ、NaCl飽和水溶液（各回約5.7kg）で２回洗浄して濃縮を行い、約５kgの Ｒ体化合物（Ａ４）を粗生成物として約90％ e.e.で得た。
前記で調製したＲ体リッチ化合物（Ａ４）を、少なくとも更にもう１回分割を行って精製した後、カラムクロマトグラフィーにより所望のＲ体-Ac-Ａ４ を所望していない方のＳ体（Ａ４）から分離させる。前記グアニジン分解と更なるカラムクロマトグラフィーを行って、鏡像異性体的に精製された（>=99.0％e.e.）Ｒ体化合物（Ａ４）を得た。
工程３ 化合物（９ａ）の合成
Figure 0005485980
Ｒ体化合物（Ａ４）（約100g）、トリブチル錫ヒドリド（Bu3SnH）（約140g）、アゾビス(イソブチロニトリル)（AIBN）（約7g、触媒量）、トルエン（約300mL）の混合物を約80℃に加熱した。反応溶液を蒸発させカラムクロマトグラフィーで精製したところ、約117gの化合物（９ａ-OH）を得た。
化合物（９ａ-OH）（約110g）とイミダゾール（約23g）とを含む無水DMF(約0.3L）溶液に、TBSCl（約48g）を含むDMF（約0.5L）を、窒素雰囲気下０〜10℃で添加した。混合物を撹拌した。生成混合物をn-ヘプタン（約0.7L）で希釈し、水（約0.7L）で洗浄した後、分離した水性層をn-ヘプタン（約0.36L）で抽出した。有機層をあわせたものを２回NaCl飽和水溶液（各回約0.56L）で洗浄し、さらにトリエチルアミンで処理をしてもよい。濃縮を行い、137g（収率95％）のＲ体化合物（９ａ）を得た。
実施例１５ (3S,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-1-(トリブチルスタンニル)-ペンタ-1-エン)（Ｓ体９ｂ）の合成
工程１ Ｓ体化合物（Ｂ１）の合成
Figure 0005485980
（グリニャール反応）0.5M臭化マグネシウムアセチリドをEt2O（約25L）に溶解した冷却溶液に、3-フェニル-1-プロパナール（約1.6kg）を含むTHF（約３kg）溶液を添加した。反応混合物を撹拌した。NH4Cl飽和水溶液（約7L）を反応混合物に投入して白色析出物を形成させた。水（約７L）を加えて析出物を溶解した。この溶液を分離させ、水性層をMTBE（約７L）で抽出し、有機溶液を集めてMgSO4で乾燥した。MTBE（約10L）を使ってシリカゲルで濾過を行い濃縮したところ、約2kg（収率98％）の化合物（Ｂ１）をラセミ体の形で得た。
（分割）ラセミ化合物（Ｂ１）（約４kg）、リパーゼ PS「アミノ」（約２kg）、酢酸ビニル（約5.0kg）及びn-ヘプタン（約13kg）の混合物を約40℃で撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した後、濃縮を行い約4.4kgのＳ体-Ac-Ｂ１及びＲ体化合物（Ｂ１）の混合物を得た。
（光延反応）前記で調製したＳ体-Ac-Ｂ１及びＲ体化合物（Ｂ１）の混合物（約４kg）とPh3P（約９kg）とHCOOH（約1.6kg）とを含むTHF（約15.7kg）を、０〜10℃に冷却した。DEAD（約６kg）を含むTHF（約6.8kg）を、０〜10℃で滴下した。冷却を停止し、反応混合物の温度を上昇させ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、EtOAc／n-ヘプタン(1/2)混合物を添加し、白色固形物を析出させた。混合物の濾過を行い、濾過ケークを３回EtOAc／n-ヘプタン(1/5)で洗浄し、濃縮を行い、カラムクロマトグラフィーで精製して Ｓ体-Ac-Ｂ１ とＳ体（Ｂ１）ホルメートとの混合物を得た。
（グアニジン分解） Ｓ体-Ac-Ｂ１ とＳ体（Ｂ１）ホルメート化合物（約５kg）とを含む冷却MeOH（約15kg）溶液に、0.5Ｍグアニジンを含むMeOH（約19kg）を添加した。反応混合物を撹拌した。AcOH（約0.73kg）を加えて混合物を減圧蒸発させMeOHを除去した。残渣をEtOAc（約8.6kg）に溶解し、水（約19kg）で洗浄し、層を分離させた。水性層をEtOAc（約8.6kg）で抽出した。有機層をあわせて２回NaCl飽和水溶液（各回約12.6kg）で洗浄し濃縮を行い、約４kgの粗生成物、Ｓ体化合物（Ｂ１）を約84％ e.e.で得た。
上記で調製したＳ体リッチな化合物（Ｂ１）を、少なくとも更にもう１回分割を行って精製し、引き続きカラムクロマトグラフィーで所望しないＲ体化合物（Ｂ１）を取り除いた。その後、前記の説明したグアニジン分解と更なるカラムクロマトグラフィーを行い、鏡像異性的に純度の高い（>= 99.0％e.e.）Ｓ体化合物（Ｂ１）を得た。
工程２ Ｓ体化合物（９ｂ）の合成
Figure 0005485980
Ｓ体化合物（Ｂ１）（約147g）とBu3SnH（約295g）とAIBN（約16.6g）とトルエン（約0.4L）との混合物を、80〜90℃で撹拌した。反応混合物を蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、193g（収率45％）の化合物Ｓ体-９ｂ-OHを得た。
化合物Ｓ体-９ｂ-OH（約190g）とイミダゾール（約58g）とを含む無水DMF（約0.4L）の冷却溶液に、TBSCl（約96g）を含むDMF（約0.6L）を窒素雰囲気下で添加した。その後、混合物を撹拌した。生成混合物をn-ヘプタン（約１L）で希釈し、水（約１L）で洗浄して、分離した水性層をn-ヘプタン（約１L）で抽出した。有機層をあわせて、NaCl飽和水溶液（各回約１L）で２回洗浄して濃縮を行い、245g（収率95％）のＳ体化合物（９ｂ）を得た。
パートIII：分岐中間体と底鎖とのカップリングによるプロスタグランジン誘導体の生成
（Ａ）トラボプロストの合成（実施例１６〜１８）
実施例１６ マイケル付加
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R)-2-((3R,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-ブタ-1-エニル)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート（１０ａ）の合成
Figure 0005485980
CuCN（約16g）を含む冷却したTHF（300mL）溶液に、メチルリチウム（MeLi）を含むジエチルエーテル（Et2O）（1.6M、350mL）溶液を添加した。10分間撹拌した後、Ｒ体化合物（９ａ）（110g）を含むTHF（250mL）を添加し、溶液を撹拌した。反応混合物を-80〜-70℃に冷却し、Ｒ体化合物（８ｄ）（約50g）を含むTHF（100mL）溶液を加えた。反応混合物を撹拌した。NH4Cl飽和水溶液（200mL）を添加した後、反応溶液の温度を上昇させ濾過を行った。濾過ケークを水（150mL）で洗浄し、更にEtOAc（200mL）で洗浄した。濾液を分離させ、水性層を２回EtOAc（各回400mL）で抽出した。有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（400mL）で洗浄した後、減圧下で濃縮したところ、155gの粗生成物として化合物（１０ａ）を得た。この物質は不安定な物質なので、短時間内に実施例１７で使用した。
上記マイケル付加反応は、反応を室温に保って行うこともできた。
また、上記マイケル付加反応は、Ｒ体化合物９ａから調製した2-チエニルシアノ銅酸塩を用いても行うことができた。
実施例１７ ケトン還元
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((3R,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-ブタ-1-エニル)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート（１１ａ）の合成
Figure 0005485980
実施例１６で調製した粗化合物（１０ａ）（155g）のTHF（450mL）冷却溶液に、L-セレクトリドを含むTHF溶液（1.06M、230mL）を添加した。さらに、30％H2O2（40mL）を-30℃で加えて、１時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和水溶液（150mL）を反応混合物に投入して層を分離させた。水性層をMTBE又はトルエン（PhMe）（各回300mL）で２回抽出した後、有機層をあわせて減圧下で濃縮を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、51.3gの化合物（１１ａ）を得た（HPLC純度92％、収率50％）。この化合物をそのまま実施例１８で使用した。
ケトン還元は下記条件のもとでも行った。
Figure 0005485980
実施例１８ TBS-脱保護
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((3R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)-ブタ-1-エニル)-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート (トラボプロスト)の合成
Figure 0005485980
粗化合物（１１ａ）（10g）と２Ｎ塩酸（37mL）とイソプロパノール（IPA）（100mL）との混合物を撹拌した。反応溶液をNaHCO3飽和水溶液で中和し、EtOAc（各回80mL）で２回、更に塩化ナトリウム飽和水溶液（80mL）で１回抽出を行い、得られた有機層を減圧濃縮した。生成物を、EtOAcとn-ヘプタンとの混合物を用いてカラムクロマトグラフィーで２回精製し、トラボプロスト（HPLC純度 >99.0％）を得た。
トラボプロストの特徴：
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.56 (septet, J = 5.1 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 2.85 Hz, 14.85 Hz, 1H), 2.26 (m, 7H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (bs, 1H), 3.13 (bs, 2H), 3.99 (m, 3H), 4.19 (t, J = 1.05 Hz, 1H) , 4.55 (m, 1H), 5.00 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.39 (m, 2H) , 5.71 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2.55 Hz, 8.1 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.95 Hz, 1H).
m/z (API-ES, Pos): 539 (MK+, 8), 523 (MNa+, 100), 501 (MH+, 10), 321 (60).
TBS-脱保護は、下記の条件のもとでも行った。得られたトラボプロストの収率及びHPLC純度も示す。粗生成物のトラボプロストは、カラムクロマトグラフィーを繰り返すことにより更に精製することができた。
Figure 0005485980
（Ｂ）ビマトプロストの合成（実施例１９〜２２）
実施例１９ マイケル付加
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R)-2-((3S,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-ペンタ-1-エニル)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート（１０ｂ）の合成
Figure 0005485980
CuCN（約40g）を含む冷却THF溶液（480mL）に、MeLiを含むEt2O溶液（1.6M、650mL）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物の温度を上昇させ、Ｓ体化合物（９ｂ）（約260g）を含むTHF（770mL）を加えた。反応混合物を-80〜-70℃に冷却し、Ｒ体化合物（８ｄ）（約130g）を含むTHF（約130mL）を加えた。反応混合物を撹拌した。冷却した生成混合物にNH4Cl飽和水溶液（700mL）を約-70℃で加えた。その後、溶液の温度を上昇させて濾過を行った。濾過ケークをEtOAc（1.2L）で洗浄した。濾液を分離させ、水性層をEtOAc（250mL）で抽出し、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（各回500mL）で２回洗浄した後、減圧下で濃縮を行ったところ、393gの粗化合物（１０ｂ）を得た。この物質は不安定な物質であり、そのまま実施例２０で使用した。
別の方法として、マイケル付加を実施例１６記載の条件下、例えば、ラセミ体出発物質、n-BuLi及びThCu(CN)Liを用いても行うことができた。
実施例２０ ケトン還元
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((3S,E)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-ペンタ-1-エニル)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート（１１ｂ）の合成
Figure 0005485980
実施例１９で調製した粗化合物１０ｂ（約400g）の冷却THF溶液（1.2L）に、L-セレクトリドのTHF溶液（1M、400mL）を撹拌しながら添加した。-30℃で30％H2O2（150mL）を添加し、混合物の温度を上昇させて0.5時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和水溶液（1400mL）を加えて混合物をMTBE（各回１L）で２回抽出し、減圧下で濃縮を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、約120.5gの化合物（１１ｂ）を得た。
また、このケトン還元をNaBH4を含むMeOHを用いて温度を-５〜０℃に保って行ってみた。
実施例２１ TBS-脱保護
イソプロピル (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((3S,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニル-ペンタ-1-エニル)-シクロペンチル)-ヘプテ-5-エノアート （１１ｃ）の合成
Figure 0005485980
実施例２０で調製した化合物（１１ｂ）（60g）とフッ化水素酸（２Ｎ、135mL)とを含むIPA溶液（240mL）を撹拌した。NaHCO3飽和水溶液（120mL）を加えて混合物をEtOAc（600mL）で抽出した。分離した水性層をEtOAc（300mL）で抽出したのち、有機層をあわせて塩化ナトリウム飽和水溶液（300mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過を行い、濾過ケークをEtOAc（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、43.5gの粗化合物（１１ｃ）（HPLC純度84.3％、収率84％）を得た。これを精製せずにそのまま実施例２２で使用した。
このTBS-脱保護は、下記条件のもとでも行った。
Figure 0005485980
実施例２２ アミノ化
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((3S,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニル-ペンタ-1-エニル)-シクロペンチル)-N-エチル-ヘプタ-5-エンアミド (ビマトプロスト)の合成
Figure 0005485980
実施例２１で調製した化合物（１１ｃ）（約40g）を含むMeOH（44mL）と45％EtNH2 とのMeOH溶液（800mL）を約90℃に加熱した。反応混合物を約30℃に冷却し、真空濃縮を行いMeOHを取り除き、45gの粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製して27g（HPLC純度94.8％、収率73％）のビマトプロスト粗生成物を得た。MeOH（約26mL）及びMTBE（約800mL）にビマトプロスト（27g）を溶解した溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、その後冷却した。得られた結晶を濾過し、濾過ケークをMTBE（各回150mL）で２回洗浄し、減圧乾燥したところ、22gのビマトプロストを得た（HPLC純度99.7％、化合物１１ｃを基準とした収率62％）。これを再結晶化することで、HPLC純度99.9％まで更に精製することができた。
ビマトプロストの特徴：
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.11 (m, 8H), 2.68 (septet, J =7.5 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.45 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.50 (m, 2H) , 5.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.89 (br., 1H).
m/z (API-ES, Neg): 460 ([M+HCOO]-, 100%).
本発明は上記実施形態によって限定されるものではなく、これら実施形態は単に例として示すものであり、添付のクレームにより定義される保護範囲内において様々な方法で変更することができる。

Claims (27)

  1. 下記式（１１）：
    Figure 0005485980
     （式中、
    Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わし、
    ＸはCH2、O又はSを表わし、
    ＺはO又はNHを表わし、
    Ｒ’は、C2-C4-アルキル；フェニル又はハロゲン、C1-C5-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、C2-C4-ポリハロアルキルもしくはC1-C3-脂肪族アシルアミノで置換されていてもよいフェニル；窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員又は６員環複素環式化合物；C3-C7-シクロアルキル；あるいはC3-C7-シクロアルケニルを表わす）
    で表わされるプロスタグランジン類似物の調製方法であって、
    （ａ）式（４）の化合物：
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ 2 はヒドロキシ保護基を表わす）
    をイリドと反応させて式（５）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0005485980
     （式中Ｒ2はヒドロキシ保護基を表わす）
    （ｂ）式（５）の化合物のエステル化と脱保護を行い、式（６）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ は上で定義した通りである）
    （ｃ１）式（６）の化合物を転位して式（７Ａ）の化合物を得、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ は上で定義した通りである）
    （ｃ２）式（７Ａ）の化合物を分割し、得られた化合物を保護試薬と反応させて
    式（８）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ は上で定義した通りであり、Ｒ3はヒドロキシ保護基を表わす）
    （ｄ）式（８）の化合物を式（９）の化合物と反応させて、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ’、Ｒ”はヒドロキシ保護基であり、Ｘは上で定義したとおりであり、Ｙは金属錯体を示す）
    式（１０）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ３、 Ｒ’、Ｒ”、Ｘは上で定義したとおりである）
    （ｅ）任意に式（１０）の化合物を修飾するか又は脱保護して式（１１）の化合物を得る工程とを含む、プロスタグランジン類似物の調製方法。
  2. 前記金属錯体が銅(I)塩である、請求項１記載の方法。
  3. 前記銅(I)塩が、銅酸リチウム、シアノ銅酸リチウム、メチルシアノ銅酸ジリチウム、2-チエニルシアノ銅酸ジリチウム、ビニル銅酸リチウム、ビニルシアノ銅酸ジリチウム及
    びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
  4. 前記ヒドロキシ保護基が、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、テトラヒドロピラニル（THP）、トリフェニルメチル及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
  5. 前記ヒドロキシ保護基がt-ブチルジメチルシリル（TBS）である、請求項１記載の方法。
  6. 前記式（９）の化合物が、
    （１）下記式（９’）：
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ’、Ｘは請求項１で定義したとおりである）
    の化合物のラセミ混合物を分割して、所望の配置を有する当該アセテートと所望されない配置の当該アルコールとする工程と、
    （２）前記工程（１）における反応混合物中の所望されない配置を有する前記アルコールを、光延反応により直接変換して所望の配置を有する当該ホルメートにする工程と、
    （３）前記工程（２）における前記反応混合物中の所望の配置を有するアセテート及びホルメートを、グアニジン分解して直接所望の配置を有する式（９’）の化合物とする工程と、
    （４）所望の配置を有する式（９’）の前記化合物を、金属含有化合物と反応させて、式（９）の化合物を得るする工程とを有する方法により調製される、請求項１記載の方法。
  7. 下記式（８）：
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わし、Ｒ3 はヒドロキシ保護基を表わす）で表わされるシクロペンテノンの調製方法であって、
    （ａ）式（４）の化合物：
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ ２ はヒドロキシ保護基である）
    をイリドと反応させて式（５）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0005485980
     （式中Ｒ2はヒドロキシ保護基を表わす）
    （ｂ）式（５）の化合物のエステル化と脱保護を行い、式（６）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ は上で定義したとおりである）
    （ｃ１）式（６）の化合物を転位して式（７Ａ）の化合物を得、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ １ は上で定義した通りである）
    （ｃ２）式（７Ａ）の化合物を分割し、得られた化合物を保護試薬と反応させて
    式（８）の化合物を得る工程とを含む調製方法。
  8. Ｒ1がイソプロピルである請求項７記載の方法。
  9. 前記工程（ａ）が、
    （１）式（Ｉ）：X [Ph3P(CH2)4COOH]で表わされる化合物（式中、Ｘはハロゲン化物を示す）を、溶媒系において金属含有塩基と反応させ、式（II）:Ph3PCH(CH2)3COOMで表わされる化合物（式中、Ｍは金属イオンを示す）を得る工程と、
    （２）式（４）の化合物を式（II）の化合物と-100〜０℃の低温で反応させて、式（５）の化合物を得る工程とを有する、請求項７記載の方法。
  10. 前記金属含有塩基が、NaHMDS、KHMDS、t-BuOK、n-BuLi、LiHMDS及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
  11. 前記金属含有塩基がNaHMDSである、請求項９記載の方法。
  12. 前記溶媒系がTHF又は2-メチル-THFであり、前記低温が-70〜-50℃である、請求項９記載の方法。
  13. 前記溶媒系がTHFに補助溶媒を混合したものであり、前記低温が-50〜-30℃である、請求項９記載の方法。
  14. 前記補助溶媒が、TTPA、HMPA、DMSO及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
  15. 前記補助溶媒の量が、溶媒系に対して５〜25％v/vである、請求項１３記載の方法。
  16. 前記低温が-80〜-15℃である、請求項９記載の方法。
  17. 前記工程（ｂ）が、
    （１）式（５）の化合物に脱保護を施す工程と、
    （２）式（５）の脱保護を施した化合物の塩を形成する工程と、
    （３）前記工程（２）の塩を精製してトランス異性体を取り除き、シス異性体リッチな塩を得る工程と、
    （４）前記シス異性体リッチな塩をエステル化して式（６）の化合物を得る工程とを含む、請求項７記載の方法。
  18. 前記塩がベンジルアミン塩である、請求項１７記載の方法。
  19. 下記式（６）：
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ1は水素、C1-C5-アルキル又はベンジルを表わす）で示される化合物。
  20. Ｒ1がイソプロピルである請求項１９記載の化合物。
  21. ビマトプロストの調製方法であって、
    下記式（８’）の化合物：
    Figure 0005485980
     （式中、R3はヒドロキシ保護基を表わす）を式（９Ｂ）の化合物と反応させ、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ”はヒドロキシ保護基を表わし、Ｙは金属錯体をあらわす）
    式（１０Ｂ）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ ３ 、Ｒ”は上で定義したとおりである）
    （ｂ１）式（１０Ｂ）の化合物のケトン基を還元する工程と、
    （ｂ２）前記式（１０Ｂ）の還元された化合物に脱保護を施す工程と、
    （ｂ３）前記工程（ｂ２）で得られた化合物をエチルアミンと反応させてビマトプロストを得る工程とを含む、前記方法。
  22. 前記工程（ｂ３）が、40〜80％v/vエチルアミン含有メタノールの存在下で行われる、請求項２１記載の方法。
  23. ビマトプロストの調製方法であって、
    下記式（８’）の化合物：
    Figure 0005485980
     （式中、R 3 はヒドロキシ保護基を表わす）
    を式（９Ｂ）の化合物と反応させ、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｙは金属錯体をあらわし、Ｒ”はヒドロキシ保護基を表わす）
    式（１０Ｂ）の化合物を得る工程と、
    Figure 0005485980
     （式中、Ｒ ３ 、Ｒ”は上で定義したとおりである）
    （ｂ１）式（１０Ｂ）の化合物のケトン基を還元する工程と、
    （ｂ２）前記工程（ｂ１）で還元された化合物をエチルアミンと反応させる工程と、
    （ｂ３）前記工程（ｂ２）で得られた化合物に脱保護を施してビマトプロストを得る工程とを含む、前記方法。
  24. 前記工程（ｂ２）が、40〜80％v/vエチルアミン含有メタノール存在下で行われる、請求項２３記載の方法。
  25. 式（１１）の化合物がトラボプロストである請求項１記載の製造方法。
  26. 式（１１）の化合物がビマトプロストである請求項１記載の製造方法。
  27. 式中、Ｒ１がイソプロピルである請求項１記載の製造方法。
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