CN111018844B

CN111018844B - 一种索氟布韦关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN111018844B
Application number: CN201911256006.4A
Authority: CN
Inventors: 张云然; 孙光祥; 孙海江; 王敏峰; 顾斌; 俞风山; 周文
Original assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Current assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Priority date: 2019-12-10
Filing date: 2019-12-10
Publication date: 2021-05-07
Anticipated expiration: 2039-12-10
Also published as: CN111018844A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法，使用本发明提供的方法来制备索氟布韦中间体，反应步骤短，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

Description

一种索氟布韦关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法。

背景技术

索氟布韦是由美国吉利德科学公司(GleadSciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型)。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。

专利CN105646626公开了一种索氟布韦关键中间体的制备方法，合成路线如下：

以胞苷为原料，经过苯甲酰基保护、硅醚保护、氧化、亲核加成、脱硅醚保护、苯甲酰基保护、亲核取代、脱保护、环氧化、氟代反应、脱保护制得式IV化合物。该路线步骤很长，反复利用保护基，原子经济性较差，氟原子的引入通过多次手性翻转，手性纯度很难控制，用到昂贵的戴斯马丁试剂，成本较高；用到碘甲烷，对中枢神经和周围神经有损害作用，对皮肤粘膜有刺激作用，肝脏中，碘甲烷被代谢为S-甲基谷胱甘肽，吸入碘甲烷的烟雾可能造成对肺、肝、肾和中枢神经系统的损伤，可能导致恶心、眩晕、咳嗽或呕吐，长期皮肤接触会造成灼伤，吸入大量会造成肺水肿；用到三溴化磷，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。吸入可能由于喉、支气管的痉挛、水肿、炎症，化学性肺炎、肺水肿而致死。中毒表现有烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。

专利CN101437524和CN102858790公开了一种索氟布韦关键中间体的制备方法，合成路线如下：

以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料，经过维悌希反应、双羟基化反应、成内酯、氧化、亲核取代、脱保护成环、苯甲酰基保护、还原、氯代、亲核取代、脱保护制得式IV化合物。该路线步骤很长，反复利用保护基，原子经济性较差；原料价格昂贵，不利于成本控制；氯代物的取代反应转化不彻底，立体选择性较差。综上所述，现有技术普遍存在反应路线长、收率低、原子经济性差、环境不友好和手性纯度难以控制等问题，不适合工业化生产。鉴于索氟布韦良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的制备方法。

发明内容

本发明涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法。以廉价易得的尿苷作为原料，经过硅醚保护得到式II化合物，再经过氧化、维悌希反应一锅法制得式III化合物，最后经过氟化、脱保护一锅法制得式IV化合物。反应路线所示：

（1）式I化合物经过硅醚保护得到式II化合物

在碱性条件下，尿苷与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷反应，可有效保护5'-OH和3'-OH；其中所述碱选自无机碱，有机碱，例如：无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，有机碱选自吡啶，三乙胺，NaH, 优选碳酸钠，吡啶，三乙胺，NaH，尿苷与碱的质量体积比为1g:（15-20mL），优选1g:（15-18mL）；

其中式I化合物与3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷的摩尔比可以为1:1-1.5，优选式1化合物与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷的摩尔比可以为1:1-1.2；

其中反应温度为0-50℃；反应时间为12-36h，优选20-50℃，反应时间为12-24h。

（2）式II化合物经过氧化、维悌希反应一锅法制得式III化合物

氧化反应：在溶剂，碱，酸酐，氧化剂存在的条件下，将式II化合物的2'-OH氧化成羰基化合物，不需要进行相应处理，可直接参与下步维悌希反应；

其中反应温度20-50℃，反应时间为1-12h；

其中所述溶剂选自氯代烷烃类，醚类，C1-C4的醇类，酯类溶剂，例如：二氯甲烷，氯仿，THF，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙酸乙酯，优选所述溶剂为二氯甲烷，氯仿；

其中所述碱选自无机碱或是有机碱，例如：无机碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，有机碱可以是吡啶，三乙胺，NaH, 优选碱是吡啶，式II化合物与碱的质量体积比为1g:（1-5mL），进一步为1g:（1-2mL）；

其中所述氧化剂选自过渡金属氧化剂，例如：Jones试剂，PDC，PCC试剂，优选为Jones试剂，式II化合物与氧化剂的摩尔比为1:（1-5），优选1：（2-3）；

其中所述酸酐选自乙酸酐，式II化合物与乙酸酐的质量体积比为1g:(0.6-2mL)，优选1g：(0.6-1mL)；

本发明所述维悌希反应为在惰性环境下，碱，溶剂存在下，将氧化后羰基化合物不经分离，直接与甲基三苯基溴化磷反应得到式III化合物；

其中碱选自无机碱、有机碱，例如：无机碱选自是碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，有机碱选自吡啶，三乙胺，NaH，优选吡啶，三乙胺，NaH，其中式II化合物与碱的摩尔比为1：（1-5）；其中所述溶剂选自氯代烷烃类，醚类，C1-C4的醇类，酯类溶剂，DMF，乙腈，DMSO一种或是其混合物，例如：二氯甲烷，氯仿，THF，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙酸乙酯，DMF，乙腈，DMSO，优选DMSO，DMF；

其中式II化合物与甲基三苯基溴化磷的摩尔比为1:（1-8）；优选1:（2-4）；

其中反应温度20-50℃，反应时间为1-12h。

（3）式III化合物经过氟化、脱保护一锅法制得式IV化合物

氟化反应，脱保护反应，在溶剂下，将式III化合物与氟化试剂反应，得到式IV化合物；

其中所述溶剂选自氯代烷烃，醚类溶剂，乙腈，酯类溶剂，芳香类溶剂，DMF或是DMSO的一种或是其混合物，例如：二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷， THF，1,4-二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，DMF或是DMSO，优选为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，式III化合物与溶剂的质量体积比为1g：（5-10mL），优选1g：（6-10mL）；

其中所述氟化试剂选自氢氟酸的复合物，优选吡啶-氢氟酸复合物，三乙胺-氢氟酸复合物，硫酸钾-氢氟酸复合物和硫酸氢钾-氢氟酸复合物，式III化合物与氟化试剂的质量体积比1g:（0.3-0.5mL）；

其中反应温度为-10-10℃，反应时间为1-5h，优选反应温度为0-10℃，反应时间为2-5h。

相比于现有技术，本发明取得如下效果：

1. 明显缩短反应路线，从现有技术的十几步缩短至三步，且原料廉价易得，工艺操作简便，收率高，适合工业化生产；

2. 式IV化合物共有四个手性中心，其中三个是由原料引入，手性纯度较高；氟原子相连的手性中心仅仅通过一步反应构建，有效避免了多次手性翻转引入的手性杂质；

3. 氟代试剂廉价易得，硫酸氢钾作为氢键受体，既稳定了氟代试剂，又有效增加了氢氟酸的酸性，使之更容易和双键发生加成；加成反应高度遵循马氏规则，且在空间诱导作用下，展现出很好的立体选择性；该氟代体系能够耐受羟基，因此实现了氟代和脱保护的一锅反应；

综上所述，本发明设计的整条路线简短新颖，反应条件温和，经济有效，且收率比现有方法高，适于大规模的工业化生产。

附图说明

图1为式IV化合物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1

式I化合物经过硅醚保护得到式II化合物

在100ml两口瓶中，分别加入40ml吡啶和2.4g(10mmol)尿苷，在氮气保护条件下，滴加3.2g(10mmol) 1,3二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷，然后室温搅拌反应16h。TLC检测反应完全后，旋干除去吡啶，加入50ml二氯甲烷，用水洗涤三次（30mlx3），用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到4.5g 式II化合物，产率92％。其核磁数据为¹HNMR(CDCl₃,400MHz) δ10.04 (br s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz,1H), 5.74, (s, 1H), 5.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.99(dd, J=13.1 Hz, J’ =2.1 Hz, 1H), 3.68 (brs, 1H), 1.20-0.95 (m,28H)。

实施例2

式II化合物经过氧化、甲基三苯基溴化磷一锅法制得式III化合物

在250ml两口瓶中，分别加入60ml二氯甲烷、4.5ml吡啶、2.7ml乙酸酐和2.7g(27mmol)三氧化铬，缓慢滴加4.9g(10mmol)式II化合物(溶于30ml二氯甲烷中)，然后室温搅拌反应30分钟，TLC板检测反应完全后，加入400ml二氯甲烷，抽滤，用200ml二氯甲烷洗涤硅胶层和沉淀物，合并有机相，用水洗涤三次（150mlx3），用无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，得到4.8g氧化产物；

在100ml两口瓶中，在氮气保护条件下，分别加入45ml二甲基亚砜和1.4g 60%的NaH（35mmol)，然后加热至65℃直至钠氢完全溶解。然后冷却至室温，加入14.3g(40mmol)甲基三苯基溴化磷，继续搅拌45分钟后，加入上述氧代产物，然后50℃反应1小时。旋干溶剂，加入200ml水，用冰乙酸调节PH到7，水相用二氯甲烷萃取三次（100ml x 3），用无水硫酸镁干燥后，旋干溶剂，柱层析得到3.9g 式III化合物，产率80％。其核磁数据为¹HNMR(CDCl₃,400MHz): δ 8.94 (br s, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz,1H), 6.52 (d, J=1.5 Hz, 1H),5.71 (dd, J=8.0Hz, J’ =1.8Hz,1H), 5.55 (d, J=1.5Hz, 1H), 5.46 (d, J=1.5Hz,1H), 4.82 (m,1H), 4.15 (dd, J=13.2 Hz, J’ =2.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=13.2,J’ =2.7 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.25-0.90 (m, 28H)。

实施例3

式III化合物经过氟化、脱保护一锅法制得式IV化合物

将5g硫酸氢钾加入四氟反应器，降温至0℃，搅拌下通入10g氢氟酸气体，制得硫酸氢钾-氢氟酸复合物，待用；

将4.83g式III化合物溶于30mL1,2-二氯乙烷中，降温至0℃，一次性加入1.35mL硫酸氢钾-氢氟酸复合物，保温2h。TLC检测原料完全转化，加入碳酸钙淬灭反应，抽滤，滤液浓缩干，用甲醇重结晶制得2.13g白色固体，收率82％。其核磁数据为¹H NMR (500 MHz,DMSO-d ₆) δ 11.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 18.8 Hz,1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.87(h, J = 9.7 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 22.4 Hz, 3H).

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在溶剂下，将式III化合物与氟化试剂反应，脱保护一锅法制得式IV化合物，其中氟化试剂为硫酸钾-氢氟酸复合物或硫酸氢钾-氢氟酸复合物

2.如权利要求1所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂是选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，THF，1,4-二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，DMF或是DMSO的一种或是其混合物，式III化合物与溶剂的质量体积比为1g：(5-10mL)，式III化合物与氟化试剂的质量体积比1g：(0.3-0.5mL)，其中反应温度为-10-10℃，反应时间为1-5h。

3.如权利要求2所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，所述的氢氟酸复合物为硫酸氢钾-氢氟酸复合物；所述反应温度为0-10℃，反应时间为2-5h。