JPH03130292A - オキサゾロイソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規抗腫瘍性オキサゾロイソキノリン化合物に
関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕従来
、メギ科の植物等に含まれるアリールテトラナツタライ
ド型すグナン類、たとえばＰｏｄｏｐｈｉｌｌｉｕｍｐ
ｅｌＬａｔｕｍに含まれるポドフィロトキシン（Ｐｏｄ
ｏｐｈｉ−１１ｏｔｏにｉｎ）は抗ｎｍｍ作用および微
小管重合阻害作用を有することが知られている。（Ｊ、
Ｍ、Ｃａ５ｓａｄｙｅＬ　ａｔ、”Ａｎｔｉｃａｎｃｅ
ｒ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｂａ５ｅｄ　ｏｎ　ＮａＬｕｒａ＋
Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｍｏｄｅｌｓ”　Ａｃａｄｅｍｉｃ　
Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８０、　ｐｐ３１９−３５１　）。しかしながら、
これらは毒性が強く、臨床的に用いることはきわめて困
難であるとされている。

（課題を解決するための手段） 本発明者等は毒性を低域し、なお、かつ強力な抗膝瘍活
性を有し医薬品として有用な化合物を探゛索する目的で
鋭意研究を行なったところ、次の一般式（１）で示され
るオキサゾロイソキノリン化合物がかかる目的を満たす
ことを見出した。

本発明は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ水素、ハロゲン、
水酸基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、ニトロ基ま
たはアルキルアミノ基を表わすか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の
一つとそれ以外のものが結合して、−０（ＣＨｉ）−０
−鎖を形成する。ｎ、ｍはそれぞれ１〜３を表わす。） により表わされるオキサゾロイソキノリン化合物に関す
る。

本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素を、アシルオキシ基とはアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、トリフルオロアセチル
オキシなどのハロゲンにより置換されていてもよいアル
カノイル基または置換基としてハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基を１〜３個
有していてもよいベンゾイルオキシを、低級アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、第３級ブトキシ、ヘキシルオキシなどを、
アリールオキシ基とは置換基としてハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基をｌ〜
３個有していてもよいフェノキシを、アラルキルオキシ
基とはヘンゼン環上に置換基としてハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基を１〜
３個有していてもよいベンジルオキシ、フェニルエトキ
シ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシなどを、ア
ルキルア短ノ基とはメチル、エチル、プロピルイソプロ
ピル、ブチル、第３級ブチル、ヘキシルなどによりモノ
またはジ置換されたアミノをそれぞれ意味する。

一以下余白一 本発明の化合物（＋）には立体異性体が存在するが、本
発明はそれらすべてを包含する。これら各種異性体は、
それ自体公知の方法により光学分割あるいは分離精製す
ることができる。また、各種異性体は適宜ラセミ化、エ
ピメリ化することにより、互いに変換することもできる
。

本発明の化合物（１）は、たとえば次に示す方法により
製造することができる。

一般式 により表わされる芳香族アルデヒドに水酸化アルカリ　
（水酸化ナトリウム、水酸化カリ゛ウム、水酸化リチウ
ムなど）の存在下、適当な溶媒（水、メタノール、エタ
ノールおよびそれらの混合物など）中、グリシンを縮合
させて、一般式 により表わされるフェニルセリン化合物に導き、これに
ハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸アルキルが好ましい）を
適当な脱酸剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなど）の存在下、好ましくは水、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒中反応させ、
得られる一般式 （式中、Ｒはアルキルを示す。） により表わされる化合物に前記と同様な脱酸剤の存在下
、アセトン、メチルエチルケトンなどの溶媒中、ジメチ
ル硫酸、ヨウ化メチルなどを用いてたとえばメチルエス
テル化し、得られたエステル化合物を、還元剤（水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）により
還元して一般式により表わされるグリコール化合物とす
る。この還元反応はテトラヒドロフラン１．ジオキサン
、１．２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール
、イソフ゛ロピルアルコールまたはそれらのｌ見合溶媒
中進行する。

一般式（Ｖ）の化合物をピリジン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、■、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒中、脱酸剤（
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の
存在下、アセチル化剤（無水酢酸、塩化アセチルなど）
を用いてジアセテート体とし、次いで乾燥、塩化水素ガ
スを飽和させたジクロロメタン、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタンまたはそれらの混合溶媒中処理して得
られる一般式 （） により表わされるクロロ体とアジ化ナトリウムと反応さ
せて、アンド体とする。このアジド体への反応は、ジメ
チルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中または相
間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、テ
トラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなど〉の存
在下、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンなどの有機
）容媒と水とを反応溶媒中進行する。

−以下余白 このようにして得られるアジド体をメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンまたはそれらの混合溶媒中、たとえばナトリ
ウムメトキシドを用いて処理することにより、一般式 により表わされるオキサシロン体とし、次いで、 一般式 により表わされる芳香族アルデヒドを縮合剤〈ポリ燐酸
エステル、オキシ塩化リンなど）の存在下、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどま
たはそれらの混合溶媒中、反応させることにより一般式 により表わされるオキサゾロイソキノリン化合物が得ら
れ、その後、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金
などの触媒の存在下、接触還元することにより一般式（
［）の化合物が製造される。

この還元反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、ジクロロメタンなど、またはそれ
らの混合溶媒中に進行する。

〔作用および発明の効果、〕

かくして得られた本発明化合物（１）は、強い抗Ｉｍ瘍
活性を示し、かつ低毒性である。本発明化合物を抗腫瘍
薬として用いる場合、賦形剤、崩壊剤、結合剤、溶解補
助剤などと混合して、錠剤、顆粒剤、注射剤、坐剤など
とし、患者に経口的、非経口的に投与される。投与量は
症状、年齢等により変わりうるが、通常成人１日当たり
、０．１〜５００■程度である。

〔実施例〕

以下、実施例、参考例により本発明化合物の製造例を説
明する。

参考例１３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン グリシン５６．３　ｇ、水酸化カリウム８４ｇをエタノ
ール１．２１に溶解し、これにピペロナール２２５ｇを
エタノール３００ｍ１に溶解した’ｔ＆を加え、室温で
２４時間攪拌する。析出する結晶を濾取し、結晶を２規
定塩酸１７！に溶解する。下層に分離する油状物を分離
した後、水層を四塩化炭素で洗浄（３Ｘ５０ｍｌ）する
。水冷下、炭酸水素ナトリウムでｐＨを５〜６に調整し
、析出する結晶を濾取する。少量の水で水洗後、乾燥す
ると、３（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリン
１１５ｇを得る。融点１９８℃ 参考例２　Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４メチ
レンジオキシフエニル）セリン ３−　（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリン２
０３ｇを水９００ｍ１に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム
１８１ｇを加えて室温で０．５時間攪拌する。ジエチル
エーテル１８０ｍ１を加え、室温下、攪拌しながらクロ
ル炭酸エチル９０ｍ１を０．５時間で滴下する。さらに
２時間攪拌した後、水冷下、濃塩酸を滴下し、析出する
結晶を濾取し、少量の水で洗浄する。結晶を乾燥すると
、Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）セリン２４１　ｇを得る。融点１８８
℃参考例３　Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）セリン メチルエステル Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）セリン２３８ｇをアセトン１．７Ｑに溶
解し、炭酸カリウム１１０ｇ、ジメチル硫！１１２ｇを
加えて２時間還流する。反応液を放冷後、不溶物を濾去
し、溶媒を減圧′ａ縮して得られる残香をイソプロピル
エーテルより結晶化することにより、Ｎ−エトキシカル
ボニル−３（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリ
ンメチルエステル２０１ｇを得る。融点１０９〜１１１
℃ 参考例４　Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）セリノ ール Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）セリン　メチルエステル１０４ｇをエタ
ノール７００ｍ１に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１
２．６　ｇを徐々に加える。室温で３時間攪拌した後、
反応溶媒を減圧留去する。

残香をクロロホルム７００ｍ１に溶解し、２規定塩酸（
ＩＸ　１００ｍ１）　、水（２Ｘ７０ｍｌ）にて洗浄す
る。乾燥後、溶媒を減圧留去すると、Ｎ−エトキシカル
ボニル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セ
リノール９４．０　ｇがＢ　４１１　色カム状として得
られる。酢酸エチル−イソプロピルエーテルより結晶化
すると、融点１０８〜１１０℃を示す。

参考例５１，３−ジー０−アセチル−Ｎ−エトキシカル
ボニル−３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）セリノール Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）セリノール４７ｇを無水酢酸４７ｍ１、
ピリジン２８０ｍ１に溶解し、室温で一夜放置する。反
応溶媒を減圧留去し、残香をシリカゲルカラムクロマト
に付す。クロロホルム酢酸エチル（１０：　ｌ）溶出部
より、１．３−ジＯ−アセチルーＮ−エトキシカルボニ
ル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリノ
ール５０ｇを得る。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、＋ｎ　’ＣＤＣＩｚ）：　６．８〜
６．７（３１１，ｍ）。

５．９６（２Ｈ，ｓ）、　５．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　４．９３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　４
．３〜３．８（５１１，ｍ）、　２．０９（６Ｈ，ｓ）
、　１．２６（３１１゜ｔ、Ｊ・７Ｈｚ） 参考例６　１−０−アセチル−３−クロロ−２−エトキ
シカルボキサミド−３−（３，４メチレンジオキシフエ
ニル）プロパ ツール １．３−ジーＯ−アセチルーＮ−エトキシカルボニル−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル〉セリノール
１１．６ｇを乾燥ジクロロメタン１２（１ｗｌに？容解
し、ドライアイス−メタノールにて冷却し、乾燥塩化水
素を１０分間反応液に導入する。−昼夜、室温で放置し
た後、反応溶媒を減圧留去すると、ｌ−〇−７セチルー
３−クロロー２−エトキシカルボキサξドー３−　（３
，４−メチレンジオキシフェニル）プロパツールｌＩｇ
が無色シロップ状物として得る。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、ｉｎ　ＣＤＣ１１）：　　７．０〜
６．７（３Ｈ，ｍ）。

５．９９（２Ｈ，ｓ）、　　５．０６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　４．４　〜４．０（５１１，ｍ）。

２．１０（３１１，ｓ）、　　１．２３（３Ｈ，ｔ　　
１ｉｋｅ、Ｊ＝７１１ｚ）参考例７１−〇−アセチルー
３−アジドー２カルボキサミド−３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）プロパツール （Ａ法） １−０−アセチル−３−クロロ−２−エトキシカルボキ
サミド−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ
ロパツール０．９　ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに
溶解し、アジ化ナトリウム０．３５ｇを加え、７０〜Ｉ
００℃で５時間攪拌する。反応ｔ＠媒を減圧留去し、残
香にトルエンを加えて溶かし、不溶物を濾去し、溶媒を
減圧留去することにより、１−０−アセチル−３−アジ
ド−２−カルボキサミド−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロパツール１８を得る。。

ＮＭＲ（δｐｐｍｊｎ　ＣＤＣｌ：＋）：　６．８（３
Ｈ，ｂｒ　ｓ）　　５．９９（２１１，ｓ）、　５．２
〜３．９（６ｔｌ、ｍ）、　２．０７（３Ｈ，ｓ）、　
１．２１（３Ｈ。

ｔ　　１ｉｋｅ、Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例８１−Ｏ−アセチル−３−アジド−２カルボキサ
ミド−３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）プロパツール （Ｂ法） ３−クロロ−２−エトキシカルボキサミド−３（３，４
−メチレンジオキシフェニル）プロパツール４５ｇ、ア
ジ化ナトリウム４０ｇをトルエン４５０ｍ１、水８０ｍ
１に懸濁し、テトラブチルアンモニウムクロライド３．
６ｇを加えて室温で１６時間激しく攪拌する。有機層を
酢酸エチルで抽出し、水洗する。乾燥後、溶媒を留去す
ると、１０−アセチル−３−アジド−２−カルボキサミ
ド−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパ
ツール４３ｇを褐色シロップ状物として得る。

以下余白 参考例９　４−（１−アジド−１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）メチル〕オ キサゾリドン １−０−アセチル−３−アジド−２−カルボキサミド−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパツー
ル２２ｇを乾燥メタノール４００ａ＋１に溶解し、水冷
下、２８％ナトリウムメトキシド６ｍｌを加え、室温で
８時間攪拌する。反応溶媒を減圧留去し、残香をクロロ
ホルム抽出（３×２０　Ｏｎ＋１）する。水洗後乾燥し
、溶媒を減圧留去して得られる残香をシリカゲルカラム
クロマトに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３二２）
ｔ９出部を酢酸エチル−〇−ヘキサンより結晶化するこ
とにより４−〔ｌ−アジド−１−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）メチル〕オキサゾリドンＬｏｇを得る
。融点１１７〜１１８℃ 参考例１０　　（±）−（５Ｒ”、１０３”、１０ａＳ
”）−１０−アジド−１，３゜ ４．５，１０．１０ａ　−ヘキサヒ ドロ−５−（３，４，５−）ジメト キシフェニル）　−７，８−メチレン ジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ） イソキノリン−３−オンおよび（ ±）−（５Ｒ“、１０Ｒ”、ｔ。

ａｓ”）−１０−アジド−１，３ ４，５，１０，１０ａ　−ヘキサヒ ドロ−５−（３，４，５−）ジメ トキシフェニル）−７，８−メチ レンジオキシオキサゾロ〔４，３ ｂ〕イソキノリン−３−オン ４−〔１−アジド−１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）メチル〕オキサゾリドン１ｇ１３．４．５−ト
リメトキシベンズアルデヒド０．９ｇをクロロホルム２
．５ｍｌに溶解し、ポリ燐酸エスル２．５ｇを加え、室
温で１８時間放置する。反応液に水、炭酸水素ナトリウ
ムを加えて中和後、クロロホルムを抽出する。水洗、乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残香をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）？
８山部をそれぞれメタノールより再結晶すると、（±）
（５Ｒ”、１０３″、１ｏａｓ”）−１０−アジド−１
，３，４，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−（３
，４，５−）ジメトキシフェニル）マ、８−メチレンジ
オキシオキサゾロ〔４，３ｂ〕イソキノリン−３−オン
０．７１ｇ（融点１８０〜１８１’Ｃ）、および（±）
−（５Ｒ”１０Ｒ”、１０ａＳ”）−１０−アジド−１
，３゜４．５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−７，８メチレンジ
オキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソキノリン−３−オ
ン０．４１ｇ（融点２２０〜２２２℃）が得られる。

参考例１１　　　（±’）−（５Ｒ”、１０Ｓ”、１０
ａＳ”）−１０−アジド−１，３゜ ４．５，１０．１０ａ　−ヘキサヒ ドロ−５−（４−ヒドロキシ ３．５−ジメトキシフェニル〉 ７．８−メチレンジオキシオキサ ゾロ［４，３−ｂ）イソキノリン ３−オン、および（±）−（５ Ｒ”　　ＩＯＲ”、１０ａＳ”） １０−アジド−１，３，４，５゜ １０．１０ａ−ヘキサヒドロ−５ （４−ヒドロキシ−３，５−ジ メトキシフェニル）−７，８−メ チレンジオキシオキサゾロ〔４，３ −ｂ）イソキノリン−３−オン 参考例１０の方法に従い、４−〔ｌ−アジド１−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕オキサゾリド
ン５ｇ、シリンジアルデヒド３．５ｇ、クロロホルム１
２ｍ１、ポリ燐酸エステル１２ｇを用いて反応させると
、（±）−（５Ｒ”。

１０Ｓ”、１Ｏａｓ”）−１０−アジド−１，３゜４．
５．１０．１０ａ−ヘキサヒトＩ：１−５−　（４−ヒ
トロキシー３，５−ジメトキシフェニル）−７，８−メ
チレンジオキシオキサゾロ〔４，３ｂ〕イソキノリン−
３−オン２．５ｇ（融点２３３〜２３７℃（分解）〕、
および（±）−（５Ｒ”１０Ｒ”、１０ａＳ”）−１０
−アジド−１，３゜４．５，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−５−（４ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル
）７．８−メチレンジオキシオキサゾロ〔４，３ｂ〕イ
ソキノリン−３−オン１．２ｇ（融点２２８〜２２９℃
）が得られる。

参考例１２　　（±’）−（５Ｒ”、ＩＱｓ”、１０ａ
Ｓ”）−１０−アジド−１，３゜ ４．５，１０．１０ａ−ヘキサヒド ロ−５−（３，５−ジメトキシフェ ニル）−７，８−メチレンジオキシ オキサゾロ［４，３−ｂ）イソキノ リン−３−オン、および（±）−（ ５Ｒ”、ＩＯＲ”、１０ａＳ”）− １０−アジド−１，３，４，５，１０゜１Ｏａ−へキサ
ヒト０−５−（３，５ ジメトキシフエニル）−７，８ メチレンジオキシオキサゾロ〔４，３ −ｂ）イソキノリン−３−オン 参考例１０の方法に従い、４−　（１−アジド１−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）メチル〕オキサゾリ
ドン５ｇ、３．５−ジメトキシヘンズアルデヒド３．８
ｇ、ポリ燐酸エステル１２ｇ３クロロホルム１２ｍ１を
用いて反応させると、（±）（５Ｒ”、ＩＯ３”、１０
ａＳ”）−１０−アジド−１，３，４，５，１０，１０
ａ−へキサヒドロ−５−（３，５−ジメトキシフェニル
）７．８−メチレンジオキシオキサゾロ〔４，３ｂ〕イ
ソキノリン−３−オン１．８ｇ（融点１８８〜１８９℃
〉、および（±）−（５Ｒ”、ＩＯＲ“１０ａＳ”）−
１０−アジド−１，３，４，５゜１０、　１０ａ−ヘキ
サヒドロ−５−（３，５ジメトキシフエニル）−７，８
−メチレンジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソキノ
リン−３オン１．０ｇ（融点２３８〜２４０℃）が得ら
れる。

実施例１　（±）−（５Ｒ”、ＩＯ３”、１０ａＳ”）
−１０−アごノー１，３，４゜５．１０．１０ａ−ヘキ
サヒドロ−５ （３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−７，８−メチレンジオキシオキ サゾロ（４，３−ｂ）イソキノリン ３−オン （±）−（５Ｒ”、１０Ｓ”、１０ａＳ”）１０−アジ
ド−１，３，４，５，１０，ｔｏａ−ヘキサヒドロ−５
−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−７，８−メ
チレンジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソキノリン
−３−オン１ｇをジオキサン２０ｍ１に溶解し、５％パ
ラジウム炭素Ｉｇを加え、室温で２時間接触還元する。

触媒を濾去後、溶媒を留去し、得られる残置をメタノー
ルより結晶化すると、（±）−（５Ｒ”　、１０Ｓ”。

１０ａＳ’）−１ｏ−ア藁ノー１，３，４，５゜１０．
１０ａ−ヘキサヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−７，８−メチレンジオキシオキサゾロ（
４，３−ｂ）イソキノリン３−オン０．５５　ｇが得ら
れる。メタノールより再結晶すると、融点２１６〜２１
９℃を示す。

実施例２　（±）−（５Ｒ”、ＩＯＲ”、１ＯａＳ”）
−１０−アミノ−１，３，４，５゜１０．１０ａ−ヘキ
サヒト０−５−　（３，４゜５−トリメトキシフェニル
’）　−７，８メチレンジオキシオキサゾロ〔４，３ −ｂ）イソキノリン−３−オン 実施例１の方法に従い、（±）−（５Ｒ”１０Ｒ”、１
０ａＳ”）−１０−アジド−１，３゜４．５，１０．ｔ
ｏａ−ヘキサヒト０−５−（３４，５−）リメトキシフ
ェニル）−７，８−メチレンジオキシオキサゾロ（４，
３−ｂ）イソキノリン−３−オン２ｇ１５％パラジウム
炭素１ｇ１ジオキサ７４０ｍ１を用いて接触還元するこ
とにより、（±）−（５Ｒ”、ＩＯＲ”、１ｏａｓ”）
ｌＯ−アミノ−１，３，４，５，１０，１０ａへキサヒ
ドロ−５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−７
，８−メチレンジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソ
キノリン−３−オン１．４ｇを得る。メタノールより再
結晶すると、融点２０８〜２０９℃を示す。

実施例３　（±）−（５Ｒ”、１０３”、１０ａＳ”）
−１０−ア累ノー１．３，４゜５、ｔｏ、１０ａ−ヘキ
サヒドロ−５ −（４−ヒドロキシ−３，５−ジメト キシフェニル）−７，８−メチレンジ オキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソ キノリン−３−オン 実施例１の方法に従い、（±）−（５Ｒ”ＩＱｓ”、１
０ａＳ”）−１０−アジド−１，３４，５，１０，１０
２−ヘキサヒトｏ−５−（４ヒドロキシ−３，５−ジメ
トキシフェニル）７．８−メチレンジオキシオキサゾロ
〔４，３ｂ〕イソキノリン−３−オン１．９ｇ、５％パ
ラジウム炭素１ｇ、ジオキサン４０ｍ１を用いて接触還
元することにより、（±’）−（５Ｒ”　、１０Ｓ”１
０ａＳ”）　−１０−ア旦ノー１．３，４，５゜１０．
１０ａ−ヘキサヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシフェニル）−７，８メチレンジオキシオキ
サゾロ（４，３−ｂ）インキノリン−３−オン１．５ｇ
を得る。メタノールより再結晶すると、融点２２２〜２
２４℃を示す。

実施例４　　（±）−（５Ｒ”、ＩＯＲ”　　　１０ａ
Ｓ”）−１０−アミノ−１，３゜ ４．５，１０，１０．ａ−ヘキサヒドロ５−〈４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ メトキシフェニルｉ７，８−メチレ ンジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ） イソキノリン−３−オン 実施例１の方法に従い、（±）　−（５Ｒ”１０Ｒ”、
１ｏａｓ”）−１０−アジド−１，３゜４．５，１０．
ｔｏａ−ヘキサヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシフェニル）７．８−メチレンジオキシオキ
サゾロ〔４，３ｂ〕イソキノリン−３−オン０．７ｇ、
５％パラジウム炭素０．４　ｇ　、ジオキサン６０ｍ１
を用いて接触還元することにより、（±）−（５Ｒ”　
、１０Ｒ”１０ａｓ”）−１０−アミノ−１，３，４，
５゜１０．１０ａ−へキサヒドロ−５−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル）−７，８メチレンジ
オキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イソキノリン−３−オ
ン０．５５　ｇを得る。メタノールより再結晶すると、
融点２２２〜２２４℃を示す。

実施例５　　（±）−（５Ｒ”、１０Ｓ”　　１０ａｓ
”）−１０−アミノ−１，３，４ ５，１０，１Ｏａ−ヘキサヒドロ−５ （３，５−ジメトキシフェニル）＝ ７．８−メチレンジオキシオキサゾロ （４，３−ｂ）イソキノリン−３−オ ン 実施例１の方法に従い、（±）−（５Ｒ”１０Ｓ”、１
ｏａｓ”）−１０−アジド−１，３゜４．５．１０．１
０ａ−ヘキサヒトｔ］−５−（３゜５−ジメトキシフェ
ニル）−７，８−メチレンジオキシオキサゾロ（４，３
−ｂ）イソキノリン−３−オン１．３ｇ、５％パラジウ
ム炭素０．７ｇ。

ジオキサン３０ｍ１を用いて接触還元することにより、
（±）−（５Ｒ”、ＩＯ３”、１０ａＳ”）−１０−ア
ミノ−１，３，４，５，１０，１０ａへキサヒドロ−５
−、（３，５−ジメトキシフェニル）−７，８−メチレ
ンジオキシオキサゾロ〔４，３−ｂ）イソキノリン−３
−オン０．９５　ｇを得る。メタノールより再結晶する
と、融点２２９〜２３１℃を示す。塩酸塩の融点は２０
６〜２１Ｏ℃である。

実施例６　　（±）−（５Ｒ”、ＩＯＲ”、１０ａＳ”
）−１０−アミノ−１，３，４゜５．１０．１０ａ−ヘ
キサヒドロ−５ （３，５−ジメトキシフェニル） ７．８−メチレンジオキシオキサゾロ （４，３−ｂ）イソキノリン−３−オン実施例１の方法
に従い、（±）　−（５Ｒ”　、　１０Ｒ”、１０ａＳ
”）−１０−アジド−１，３，４゜５．１０．１０ａ−
ヘキサヒトｔ）−５−（３，５ジメトキシフエニル）−
７，８−メチレンジオキシオキサゾロ（４，３−ｂ）イ
ソキノリン−３−オン０．８　ｇ、５％パラジウム炭素
０．４ｇ、ジオキサン４０ｍ１を用いて接触還元するこ
とにより、（±）−（５Ｒ”　、１０Ｒ”　、１０ａＳ
”　）−１０アミノ−１，３，４，５，１０，１０ａ　
−ヘキサヒドロ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）
７．８−メチレンジオキシオキサゾロ〔４，３ｂ〕イソ
キノリン−３−オン０．６２　ｇを得る。

メタノールより再結晶すると、融点１８９〜１９１’ｃ
を示す。塩酸塩の融点は２６５〜２６８℃である。

−以下余白

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ水素、ハロ
   ゲン、水酸基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、ア
   リールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、ニト
   ロ基またはアルキルアミノ基を表わすか、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３の一つとそれ以外のものが結合して、−Ｏ（
   ＣＨ＿２）＿ｍＯ−鎖を形成する。ｎ、ｍはそれぞれ１
   〜３を表わす。） により表わされるオキサゾロイソキノリン化合物。