CN117447393A - 一种瑞马唑仑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化合物合成技术领域，具体公开了一种瑞马唑仑中间体的制备方法。本发明的制备方法通过将式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物混合反应，得到式B所示化合物；所述式B所示化合物加入溶剂中溶解，之后加碱，反应制得式C所示化合物。本发明提供的瑞马唑仑中间体的制备方法，合成路线简短，原料便宜，操作简单，易于工业化生产，且制得的目标化合物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物合成技术领域，具体涉及一种瑞马唑仑中间体的制备方法。
背景技术
瑞马唑仑是由英国葛兰素史克(gsk)设计，后由德国paion公司开发的一种超速效的镇静、麻醉用药。瑞马唑仑属于苯二氮卓类麻醉药物，作用于GABAA受体，可抑制兴奋性神经元，主要用于手术中的全身麻醉。与同类产品相比，瑞马唑仑具有起效迅速、苏醒快、对呼吸/循环抑制作用较低、有特异性拮抗剂等临床优势，其在安全性、稳定性等方面的优势已被全球多家药企认可，未来将具有巨大的市场前景。
2-(2-氨基-苯甲酰基)吡啶类化合物是瑞马唑仑制备的关键中间体之一。本发明旨在提供一种2-(2-氨基-苯甲酰基)吡啶类化合物的制备方法，以推动该类化合物的工业化生产。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种瑞马唑仑中间体的制备方法，该制备方法合成路线简短，原料便宜，操作简单，易于工业化生产，且制得的目标化合物纯度高。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种瑞马唑仑中间体的制备方法，所述制备方法的反应方程式为：
其中，R代表H、卤素或C1-C5的烷基；X代表H或卤素；
所述制备方法包括步骤：
(1)将式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物混合反应，得到式B所示化合物；
(2)所述式B所示化合物加入溶剂中溶解，之后加碱，反应制得式C所示化合物。
作为本发明一种实施方案，所述R代表H、氯、溴、碘、甲基或乙基。优选地，所述R代表H、溴或甲基。
作为本发明一种实施方案，所述X代表H、氯、溴或碘。优选地，所述X代表H或氯。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(1)中，反应时还添加正丁基锂。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(1)中，式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物的物料摩尔比为：式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.5)。优选地，式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.0)。
作为本发明一种实施方案，式A所示化合物与正丁基锂的物料摩尔比为：式A所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～3.0)。优选地，式A所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～2.5)。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(1)中，反应温度为-15℃～10℃，优选为-10℃～0℃。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(2)中，所述式B所示化合物与所述碱的物料摩尔比为1:(0.1～0.8)，优选为1:(0.4～0.6)。
作为本发明一种实施方案，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。优选地，所述碱为碳酸钠。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(2)中，反应温度为115℃～140℃。
作为本发明一种实施方案，所述步骤(2)中，反应溶剂为非质子型溶剂，优选所述溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的任一种。进一步优选地，所述溶剂为DMF。
本发明提供的瑞马唑仑中间体的制备方法，合成路线简短，原料便宜，操作简单，易于工业化生产；并且得到的目标化合物(式C所示)纯度高，其HPLC纯度大于99％。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
以下实施例采用的原料，未作特殊说明的，均通过购买获得。
实施例1
本实施例提供了一种如下所示化合物的制备方法：
反应方程式为：
制备过程如下：
氮气保护下，在三口瓶中加入0.2mol的正丁基锂，维持温度在-60℃～-50℃之间；之后加入2-溴吡啶(31.6g，0.2mol)，搅拌反应，通过HPLC监测，反应至体系中2-溴吡啶含量低于1％，然后向反应体系中添加靛红(14.7g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至-5℃，并维持温度在-10℃～0℃范围内进行反应，通过HPLC监测，待靛红反应物消失，反应结束。
将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(180mL)中淬灭，控制温度在20℃下进行淬灭反应；淬灭后的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×3)洗涤，所得萃取液和洗涤后的有机相合并，浓缩，之后柱层析提纯得目标化合物3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮，共20.7g，纯度为98％。
在单口瓶中加入30ml的DMF、Na2CO3(0.53g，0.005mol)和化合物3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮(2.3g，0.01mol)，之后维持温度在125℃～135℃下反应，TLC监测，反应至化合物3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮消失，反应结束。
反应结束后，将反应液降至室温，然后加入饱和食盐水(20mL)，再加入乙酸乙酯萃取(20mL)，水相之后再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，萃取液合并后干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物(2-氨基苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮固体，共1.8g，纯度为99％。
目标化合物的鉴定数据为：1H NMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝8.75(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(m,1H),8.01(d,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),7.05(m,1H),6.99(m,1H),6.66(d,1H),6.27(s,2H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝199.25,151.07,140.25,134.74,134.38,131.19,129.26,128.23,118.32,117.13,115.66；
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实施例2
本实施例提供了一种如下所示化合物的制备方法：
反应方程式为：
制备过程如下：
氮气保护下，在三口瓶中加入0.2mol的正丁基锂，维持温度在-60℃～-50℃之间；之后加入2-溴-4-氯吡啶(38.4g，0.2mol)，搅拌反应，通过HPLC监测，反应至体系中2-溴-4-氯吡啶的含量低于1％，然后向反应体系中添加靛红(14.7g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至-7℃，并维持温度在-10℃～0℃范围内进行反应，通过HPLC监测，待靛红反应物消失，反应结束。
将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(270mL)中淬灭，控制温度在20℃下进行淬灭反应；淬灭后的水相用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×3)洗涤，所得萃取液和洗涤后的有机相合并，浓缩，之后柱层析提纯得化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基吲哚-2-酮，共24.5g，纯度为97％。
在单口瓶中加入30ml的DMF、Na2CO3(0.53g，0.005mol)和化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基吲哚-2-酮(2.6g，0.01mol)，之后维持温度在120℃～130℃下反应，TLC监测，反应至化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基吲哚-2-酮消失，反应结束。
反应结束后，将反应液降至室温，然后加入饱和食盐水(20mL)，再加入乙酸乙酯萃取(20mL)，水相之后再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，萃取液合并后干燥，浓缩，柱层析提纯得到目标化合物(2-氨基苯基)-(4-氯吡啶-2-基)-甲酮固体，共2.1g，纯度为99％。
目标化合物的鉴定数据为：1HNMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H)7.05(m,1H),6.99(m,1H),6.66(d,1H),6.27(s,2H)；
13CNMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝198.03,149.38,139.33,134.20,133.27,131.54,129.12,128.34,119.98,118.83,118.47；
MS(ESI)C12H9ClN2O[M+H]+233.04,found 232。
实施例3
本实施例提供了一种如下所示化合物的制备方法：
反应方程式为：
制备过程如下：
氮气保护下，在三口瓶中加入0.2mol的正丁基锂，维持温度在-60℃～-50℃之间；之后加入2-溴吡啶(31.6g，0.2mol)，搅拌反应，通过HPLC监测，反应至体系中2-溴吡啶含量低于1％，然后向反应体系中添加5-甲基靛红(16.1g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至-4℃，并维持温度在-10℃～0℃范围内进行反应，通过HPLC监测，待5-甲基靛红反应物消失，反应结束。
将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(180mL)中淬灭，控制温度在20℃下进行淬灭反应；淬灭后的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×3)洗涤，所得萃取液和洗涤后的有机相合并，浓缩，之后柱层析提纯得化合物3-羟基-5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮，共22.1g，纯度为99％。
在单口瓶中加入30ml的DMF、Na2CO3(0.53g，0.005mol)和化合物3-羟基-5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮(2.4g，0.01mol)，之后维持温度在125℃～135℃下反应，TLC监测，反应至化合物3-羟基-5-甲基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮消失，反应结束。
反应结束后，将反应液降至室温，然后加入饱和食盐水(20mL)，再加入乙酸乙酯萃取(20mL)，水相之后再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，萃取液合并后干燥，浓缩，柱层析提纯，得到目标化合物(2-氨基-5-甲基苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮固体，共1.9g，纯度为99％。
目标化合物的鉴定数据为：1H NMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝8.75(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(m,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.27(s,2H),2.17(s,3H)；
13CNMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝199.21,148.90,140.72,135.53,134.21,131.15,129.27,128.22,124.60,118.40,117.28,20.45；
MS(ESI)C13H12N2O[M+H]+213.2,found 212.0。
实施例4
本实施例提供了一种如下所示化合物的制备方法：
反应方程式为：
制备过程如下：
氮气保护下，在三口瓶中加入0.2mol的正丁基锂，维持温度在-60℃～-50℃；之后加入2-溴-4-氯吡啶(38.4g，0.2mol)，搅拌反应，通过HPLC监测，反应至体系中2-溴-4-氯吡啶的含量低于1％，然后向反应体系中添加5-甲基靛红(16.1g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至-1℃，并维持温度在-10℃～0℃范围内进行反应，通过HPLC监测，待5-甲基靛红反应物消失，反应结束。
将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(180mL)中淬灭，控制温度在20℃下进行淬灭反应；淬灭后的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×3)洗涤，所得萃取液和洗涤后的有机相合并，浓缩，之后柱层析提纯，得化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基-5-甲基吲哚啉-2-酮，共25.2g，纯度为99％。
在单口瓶中加入30ml的DMF、Na2CO3(0.53g，0.005mol)和化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基-5-甲基吲哚啉-2-酮(2.7g，0.01mol)，之后维持温度在125℃～135℃下反应，TLC监测，反应至化合物3-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基-5-甲基吲哚啉-2-酮消失，反应结束。
反应结束后，将反应液降至室温，然后加入饱和食盐水(20mL)，再加入乙酸乙酯萃取(20mL)，水相之后再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，萃取液合并后干燥，浓缩，柱层析提纯得到目标化合物(2-氨基-5-甲基苯基)-(4-氯吡啶-2-基)-甲酮固体，共2.3g，纯度为99％。
目标化合物的鉴定数据为：1H NMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.2,Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.27(s,2H),2.17(s,3H)；
13CNMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝199.21,148.90,140.72,135.53,134.21,131.15,129.27,128.22,124.60,118.40,117.28,20.45；
MS(ESI)C13H11ClN2O[M+H]+247.06,found 246。
实施例5
本实施例提供了一种如下所示化合物的制备方法：
反应方程式为：
制备过程如下：
氮气保护下，在三口瓶中加入0.2mol的正丁基锂，维持温度在-60℃～-50℃之间；之后加入2-溴吡啶(31.6g，0.2mol)，搅拌反应，通过HPLC监测，反应至体系中2-溴吡啶含量低于1％，然后向反应体系中添加5-溴靛红(22.6g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至-4℃，并维持温度在-10℃～0℃范围内进行反应，通过HPLC监测，待5-溴靛红反应物消失，反应结束。
将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(180mL)中淬灭，控制温度在20℃下进行淬灭反应；淬灭后的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(400mL×3)洗涤，所得萃取液和洗涤后的有机相合并，浓缩，之后柱层析提纯，得化合物5-溴-3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮，共28.7g，纯度为98％。
在单口瓶中加入30ml的DMF、Na2CO3(0.53g，0.005mol)和化合物5-溴-3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮(3.1g，0.01mol)，之后维持温度在125℃～135℃下反应，TLC监测，反应至化合物5-溴-3-羟基-3-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮消失，反应结束。
反应结束后，将反应液降至室温，然后加入饱和食盐水(20mL)，再加入乙酸乙酯萃取(20mL)，水相之后再用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，萃取液合并后干燥，浓缩，柱层析提纯，得到目标化合物(2-氨基-5-溴苯基)-(吡啶-2-基)-甲酮固体，共2.4g，纯度为99％。
目标化合物的鉴定数据为：1H NMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.2,Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.27(s,2H)；
13CNMR(δ6-DMSO,300MHz):δ＝199.21,148.90,140.72,135.53,134.21,131.15,129.27,128.22,124.60,118.40,117.28,20.45；
MS(ESI)C12H9BrN2O[M+H]+277.06,found 276。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种瑞马唑仑中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式为：
其中，R代表H、卤素或C1-C5的烷基；X代表H或卤素；
所述制备方法包括步骤：
(1)将式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物混合反应，得到式B所示化合物；
(2)所述式B所示化合物加入溶剂中溶解，之后加碱，反应制得式C所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R代表H、氯、溴、碘、甲基或乙基；优选地，所述R代表H、溴或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述X代表H、氯、溴或碘，优选地，所述X代表H或氯。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应时还添加正丁基锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物的物料摩尔比为：式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.5)，优选地，式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.0)；和/或，
式A所示化合物与正丁基锂的物料摩尔比为：式A所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～3.0)，优选地，式A所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～2.5)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为-15℃～10℃，优选为-10℃～0℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述式B所示化合物与所述碱的物料摩尔比为1:(0.1～0.8)，优选为1:(0.4～0.6)；和/或，
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为115℃～140℃。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应溶剂为非质子型溶剂，优选所述溶剂为DMF、DMSO、DMAC、NMP中的任一种。
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