CN111454270A - 一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及含六元环的核苷类化合物及其制备方法。本发明公开了一种含六元环的核苷类化合物，所述核苷类化合物7结构式为：
其中R1选自
中的一种；其中R2为羟基或炔基。本申请所述含六元环核苷类化合物的制备方法，其技术路线操作简单，路线简洁，所用的试剂均为常用试剂，可适合大规模制备，在实验室中可以方便实现10‑100克级的制备。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法。
背景技术
冠状病毒最早是一种能够感染动物和人类呼吸道和消化道的病毒，通常情况下，在正常免疫能力的健康人群体中仅引起轻微的感染症状。然而在本世纪初的SARS疫情中，给全球27个国家造成了8096例感染，且夺取了774人的生命。十年后，MERS引起的中东呼吸综合征又给1728例患者带了了痛苦，带走了624条生命。冠状病毒根据基因组与结构可以分为四类，其中α和β仅感染肤如动物，而γ和σ主要感染鸣禽类。SARS和MERS均属于β型冠状病毒。2020年年初，在中国武汉地区又集中爆发了一定数量的冠状病毒引起的肺炎。这些冠状病毒给人类的健康带了一定的痛苦，甚至直接威胁生命。截至目前，人们还有找到有效的抗冠状病毒的有效方法和预防冠状病毒的疫苗。因此，研发抗冠状病毒的新药具有重要意义。
在过去的30年人们针对SARS和MERS的临床治疗中，尚缺乏有效的疗法，患者主要通过利巴韦林与各种干扰素结合治疗，有时也会通过使用治疗HIV的药物lopinavir和ritonavir治疗，甚至使用光谱抗生素治疗。在各种抗病毒的药物研究中，近年来小分子核苷(TEAD)抗病毒药物(如favipiravir和brincidofovir)已进入临床试验中。特别，一种具有核苷类似物Galidesivir也已进入临床研发阶段。遗憾的是这些现有的治疗方法中缺少能够治疗急性感染或病毒持续性和后遗症方面的方案。因此，开发应用方便、高效的治疗冠状病毒病的药物具有重要意义。
近年来，关于核苷类抗肿瘤、抗病毒类药物研究极为活跃，截至目前，已有多个核苷抗肿瘤药物进入市场。在抗病毒方面，已有多篇专利与文献进行报道(见WO 2015/069939A1；WO 2017/184668 A1；ES 2 465 265 T3；CN 102015714 A)。特别，近年来，以GS-5734(式I所示)和GS-441524(式II所示)为代表的一类具有抗埃博拉病毒(ebov)活性的单磷酸酰胺前药引起了药物化学家的青睐(Nature 2016,531,381–385；J.Med.Chem.2017,60,1648-1661；Veterinary Microbiology 2018，219，226-233)。不巧的是，在这些核苷类药物及类似物分子研究中，基本上都致力于五元糖环的研究，而绝大多数这类核苷类药物具有在中性水及绝大多数有机溶剂中都难溶解(仅在二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中溶解)的缺点，这为进一步临床化学药物的纯化、注射剂型等研究带来了不小的麻烦。然而，目前尚未由任何文献报道含有六元糖环的核苷类药物或者研究报道。从药物化学研究角度来说，六元环结构具有的椅式构象可能在体内表现出不同的药理活性。因此，开发一种溶解性较好的、体内活性更高的、含有六元环的核苷类药物十分必要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种含六元环的核苷类化合物，所述核苷类化合物7结构式为：
其中R1选自
中的一种，R2为羟基或炔基。
作为一种优选的技术方案，所述含六元环的核苷类化合物7结构式为
本发明的第二方面提供了所述的核苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX、碱金属卤化物、碱金属盐进行反应，后处理，得到化合物2，所述化合物1为D-核糖，X为Br或Cl；将化合物2经过氧化、取代、氰化、脱苄基得到核苷类化合物7；
所述化合物2的结构式为：
作为一种优选的技术方案，包括以下步骤：
S1.将化合物3与7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺进行反应得到化合物4；
S2.将化合物4与布朗斯台德酸进行反应处理，得化合物5；
S3.在化合物5中加入路易斯酸和氰化试剂，后处理得到化合物6；
S4.将化合物6进行脱苄基，即得核苷类化合物7；
所述化合物3的结构式为：
所述化合物4的结构式为：
所述化合物5的结构式为：
所述化合物6的结构式为：
作为一种优选的技术方案，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2制备成半缩醛中间体，然后与氧化剂反应3-12小时得到化合物3；
所述化合物2的结构式为：
作为一种优选的技术方案，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2溶于冰醋酸中搅拌5-15分钟，加入硫酸和/或盐酸，之后将体系加热至70-90℃反应4-6小时。冷却后用0.5-1.5M的氢氧化钠调pH至3.8-4.2，减压浓缩除去冰醋酸，然后经过萃取、合并有机相后洗涤、干燥、然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体；将所述半缩醛中间体溶于干燥的二氯甲烷，加入氧化剂反应3-12小时，淬灭，经过萃取，合并有机相后洗涤、干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3。
作为一种优选的技术方案，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐，重铬酸吡啶，戴斯-马丁氧化剂，DMSO/(COCl)2中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤S1包括：将7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺溶于干燥四氢呋喃，加入卤代硅烷或硅酯，搅拌5-15分钟后加入苯基卤化镁、搅拌反应15-25分钟后加入烷基卤化镁，继续反应15-25分钟后加入化合物3的四氢呋喃溶液；反应5.5-6.5小时后，淬灭，萃取，合并有机相后洗涤，干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物4；优选的，所述卤代硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷中的至少一种；所述硅酯选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，步骤S2中，所述布朗斯台德酸选自樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，一水合对甲基苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，富马酸中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中，所说路易斯酸选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚中的至少一种。
有益效果：本申请所述含六元环核苷类化合物的制备方法，其技术路线操作简单，路线简洁，所用的试剂均为常用试剂，可适合大规模制备，在实验室中可以方便实现10-100克级的制备。
具体实施方式
为了解决上述问题，本发明提供了一种含六元环的核苷类化合物，所述核苷类化合物7结构式为：
其中R1选自
中的一种；R2为羟基或炔基。
R1基团对核苷及核苷衍生物的抗病毒谱起着决定性的作用，通过改变R1基团，使得所述得到的核苷类化合物嵌入DNA或RNA链时，生物遗传物质发生变化，从而干扰病毒的合成；而且在R1基团上取代基不能太大，如果取代基过大则没有活性。
作为一种优选的实施方式，所述含六元环的核苷类化合物7结构式为
本申请所述含六元环的核苷类化合物7从化学结构上和天然核苷有相似之处，可以在体内以假乱真，从而干扰或直接作用于蛋白质、核酸的生物合成，从而干扰病毒，特别是冠状病毒的合成；而且所述核苷类化合物7含六元环，溶解性较好，在体内活性更高。
所述的核苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX、碱金属卤化物、碱金属盐进行反应，后处理，得到化合物2，所述化合物1为D-核糖，X为Br或Cl；将化合物2经过氧化、取代、氰化、脱苄基得到核苷类化合物7；所述化合物2的结构式为：
作为一种优选的实施方式，所述含六元环的核苷类化合物7的制备方法，包括以下步骤：
S1.将化合物3与7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺进行反应得到化合物4；
S2.将化合物4与布朗斯台德酸进行反应处理，得化合物5；
S3.在化合物5中加入路易斯酸和氰化试剂，后处理得到化合物6；
S4.将化合物6进行脱苄基，即得核苷类化合物7。
所述化合物4的结构式为：
所述化合物5的结构式为：
所述化合物6的结构式为：
步骤S1
作为一种实施方式，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2制备成半缩醛中间体，然后与氧化剂反应3-12小时得到化合物3；
所述氧化剂可以任何合适的量加入；优选的，所述氧化剂的物质的量为化合物2物质的量的1-2倍。
其中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐，重铬酸吡啶，戴斯-马丁氧化剂，DMSO/(COCl)2中的至少一种。
所述化合物2的结构式为：
所述化合物3的结构式为：
所述氯铬酸吡啶盐简称为PCC，CAS号为26299-14-9，在室温、中性的条件下可将羟基氧化为醛基。
所述重铬酸吡啶简称为PDC，CAS号为20039-37-6。
所述戴斯-马丁氧化剂简称为DMP，CAS号为87413-09-0，可将伯醇氧化成醛、仲醇氧化成酮。
优选的，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2溶于冰醋酸中搅拌5-15分钟，加入硫酸和/或盐酸，之后将体系加热至70-90℃反应4-6小时。冷却后用0.5-1.5M的氢氧化钠调pH至3.8-4.2，减压浓缩除去冰醋酸，然后经过萃取、合并有机相后洗涤、干燥、然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体；将所述半缩醛中间体溶于干燥的二氯甲烷，加入氧化剂反应3-12小时，淬灭，经过萃取，合并有机相后洗涤、干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3。
优选的，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2溶于冰醋酸中搅拌5-15分钟，加入硫酸和/或盐酸，之后将体系加热至70-90℃反应4-6小时。冷却后用0.5-1.5M的氢氧化钠调pH至3.8-4.2，减压浓缩除去冰醋酸，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体；将所述半缩醛中间体溶于干燥的二氯甲烷，加入氧化剂反应3-12小时；淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3。
作为一种实施方式，所述化合物2的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX(X为Br或Cl)、碱金属卤化物、碱金属盐进行反应，后处理，得到化合物2。
所述化合物1为D-核糖，结构式为：
BnX可以任何合适的量加入；优选的，所述BnX的物质的量为化合物1物质的量的4-5倍。
碱金属卤化物可以任何合适的量加入；优选的，所述碱金属卤化物的物质的量为化合物1物质的量的0.02-0.06。
碱金属盐可以任何合适的量加入；优选的，所述碱金属盐的物质的量为化合物1物质的量的3-6倍。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
所述X为Br时，所述BnX指PhCH2Br；所述X为Cl时，所述BnX指PhCH2Cl。
所述碱金属卤化物选自碘化钠，碘化钾，溴化钠，溴化钾，氯化钠，氯化钾中的至少一种。
所述碱金属盐选自碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，正丁基锂中的至少一种。
优选的，所述化合物2的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX(X为Br或Cl)和碱金属卤化物；然后加入碱金属盐，反应温度控制在30～35℃，反应5-12小时后加水淬灭，萃取，合并有机相后洗涤，有机相干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物2。
更优选的，所述化合物2的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX(X为Br或Cl)和碱金属卤化物；然后分批加入碱金属盐，反应温度控制在30～35℃。反应5-12小时后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物2。其中，碱金属盐可以任何合适批次加入，例如，分2批加入碱金属盐；或分3批加入碱金属盐；或分4批加入碱金属盐。
作为一种优选的实施方式，所述步骤S1包括：将7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺溶于干燥四氢呋喃，加入卤代硅烷或硅酯，搅拌5-15分钟后加入苯基卤化镁、搅拌反应15-25分钟后加入烷基卤化镁，继续反应15-25分钟后加入化合物3的四氢呋喃溶液；反应5.5-6.5小时后，淬灭，萃取，合并有机相后洗涤，干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物4。
7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺可以任何合适的量加入；优选的，所述7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的物质的量为化合物3物质的量的0.8-1.1倍。
其中，7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的CAS号为1770840-43-1。
所述卤代硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷中的至少一种；所述硅酯选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯中的至少一种。
所述苯基卤化镁为苯基氯化镁。
所述烷基卤化镁选自异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、甲基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁、丙基溴化镁、丙基氯化镁中的至少一种。
更优选的，所述步骤S1包括：将7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺溶于干燥四氢呋喃，加入卤代硅烷或硅酯，搅拌5-15分钟后加入苯基卤化镁、搅拌反应15-25分钟后加入烷基卤化镁，继续反应15-25分钟后加入化合物3的四氢呋喃溶液；反应6小时后，加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物4。
步骤S2
所述布朗斯台德酸为磺酸化合物和/或羧酸化合物；优选的，所述布朗斯台德酸选自樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，一水合对甲基苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，富马酸中的至少一种。
优选的，所述步骤S2包括：将化合物4溶于甲醇，加入布朗斯台德酸，搅拌反应过夜，除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后洗涤，干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物5。
所述除去甲醇的方法没有特别限制，例如，减压蒸馏。
所述布朗斯台德酸可以任何合适的量加入；优选的，所述布朗斯台德酸的物质的量为化合物4物质的量的2-3倍。
更进一步优选的，所述步骤S2包括：将化合物4溶于甲醇，加入布朗斯台德酸，搅拌反应过夜，除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物5。
步骤S3
所说路易斯酸选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚中的至少一种。
所述氰化试剂选自三甲基氰硅烷，四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、氰化钠、氰化钾中的至少一种。
所述路易斯酸可以任何合适的量加入；优选的，所述路易斯酸的物质的量为化合物5物质的量的2-4倍。
所述氰化试剂可以任何合适的量加入；优选的，所述氰化试剂的物质的量为化合物5物质的量的4-5倍。
作为一种优选的实施方式，所述步骤S3包括：将化合物5溶于干燥二氯甲烷，置于冰盐浴中，加入路易斯酸，搅拌25-35分钟后加入氰化试剂，升至室温反应一定时间后，淬灭，萃取，合并有机相后洗涤，干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物6。
进一步优选的，所述步骤S3包括：将化合物5溶于干燥二氯甲烷，置于冰盐浴中，加入路易斯酸，搅拌25-35分钟后加入氰化试剂，自然升至室温反应一定时间后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物6。
步骤S4
将化合物6溶于干燥二氯甲烷，降至-(70-80)℃，加入脱苄基试剂，升至-(35-45)℃反应7-9小时；加入C1-C2有机醇，然后继续加入碱和所述C1-C2有机醇的混合溶液，之后将体系升至室温，减压蒸去溶剂得粗品，用有机化合物洗涤，即得核苷类化合物7。
所说脱苄基试剂选自三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼、三氯化铁、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡中的至少一种。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。
所述C1-C2有机醇为甲醇和/或乙醇。
所述有机化合物选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿中的至少一种。
本申请中，所述干燥的方式无特别限制，例如，还可以采用无水氯化钙、无水碳酸钠等。
本发明所述核苷类化合物7的制备方法，其技术路线操作简单，路线简洁，所用的试剂均为常用试剂，可适合大规模制备，在实验室中可以方便实现10-100克级的制备。
本申请中，所述搅拌反应过夜指搅拌10-14小时。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售得到的。
实施例
实施例1
一种含六元环的核苷类化合物7的制备方法，包括以下步骤：
S1.所述化合物2的制备方法，包括以下步骤：将D-核糖(化合物1)(10g，66.6mmol)溶于300mL N,N-二甲基甲酰胺，加入溴化苄(36mL，299.7mmol)和碘化钾(445mg，2.7mmol)。等量分4批加入氢化钠(13.4g，333mmol，60％in oil)，反应温度控制在30～35℃之间。反应12小时后处理，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物2，所述化合物2的质量为14.6g，产率为43％。
将化合物2(9.3g，18.2mmol)溶于120mL冰醋酸，搅拌10分钟，加入稀硫酸(37mL，1Min H2O)，之后将体系加热至80℃反应5小时。冷却后用1M的氢氧化钠调pH至4，减压浓缩除去冰醋酸，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体(所述半缩醛中间体的质量为5.8g，产率为76％)。将该中间体(5.1g，12.1mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷，加入DMP氧化剂(10.3g，24.2mmol)反应3小时。加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠固体淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3(所述化合物3的质量为4.7g，产率为92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.42(m,2H),7.41-7.38(m,5H),7.38-7.35(m,3H),7.35-7.31(m,3H),7.30-7.28(m,2H),5.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.45(m,2H),4.32-4.29(m,1H),4.27-4.26(m,1H),3.88(d,J＝1.6Hz,1H),3.83(ddd,J＝6.8,4.0,1.2Hz,1H)ppm；
将化合物7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(15g，57.7mmol)溶于350mL干燥四氢呋喃，加入三甲基氯硅烷(14.6mL，115.4mmol)，搅拌10分钟后将体系降至0℃，加入苯基氯化镁(58mL，2.0M in THF)，搅拌反应20分钟后加入异丙基氯化镁(47mL，1.3M inTHF)，继续反应20分钟后在20分钟内滴入100mL化合物3(24.5g，58.6mmol)的四氢呋喃溶液。该温度下反应6小时后处理，加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物4(所述化合物4的质量为16.8g，产率为52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：8.08(brs,2H),8.03(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,7H),7.26-7.20(m,5H),7.16-7.13(m,2H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),5.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.59-4.55(m,2H),4.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.62-3.57(m,1H)ppm。
S2.将化合物4(32g，59.4mmol)溶于300mL甲醇，加入一水合对甲基苯磺酸(28.2g，148.5mmol，CAS号为6192-52-5)，搅拌反应12h后处理，减压蒸去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物5(化合物5的质量为28g，产率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.78(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.27-7.20(m,3H),7.09-7.02(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝4.4Hz,1H),5.73(s,2H),4.92(d,J＝12.8Hz,1H),4.84-4.78(m,2H),4.64-4.52(m,3H),4.37(d,J＝12.0Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),4.11(d,J＝12.4Hz,1H),3.88-3.81(m,2H),2.93(s,3H)ppm。
S3.将化合物5(28g，49.5mmol)溶于200mL干燥二氯甲烷，置于冰盐浴中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(28.7mL，148.5mmol)，搅拌30分钟后加入三甲基氰硅烷(29.7mL，222.8mmol)，自然升至室温搅拌反应12h。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物6(化合物6的质量为25.5g，产率为92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(s,1H),7.40-7.30(m,7H),7.27-7.20(m,4H),7.10-7.05(m,1H),7.01-6.94(m,3H),6.77-6.72(m,2H),6.64-6.59(m,1H),5.92(brs,2H),5.00(s,1H),4.88(d,J＝12.4Hz,1H),4.79(d,J＝12.4Hz,1H),4.63-4.58(m,2H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.39(d,J＝13.6Hz,1H),4.24(d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),3.95-3.90(m,1H)ppm。
S5.将化合物6(34.8g，62.0mmol)溶于250mL干燥二氯甲烷，降至-78℃，加入三氯化硼(236mL，1M in DCM)，升至-40℃反应8小时。加入120mL无水甲醇，然后继续加入三乙胺(87mL)和无水甲醇(120mL)的混合溶液，之后将体系升至室温，减压蒸去溶剂得粗品，用氯仿洗涤四次得核苷类化合物7(所述核苷类化合物7的质量为15.3g，产率为85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.84(s,1H),7.76(brs,2H),6.83(d,J＝4.4Hz,1H),6.63(d,J＝4.4Hz,1H),5.60(d,J＝5.2Hz,1H),5.34(d,J＝4.8Hz,1H),5.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,1H),3.86-3.81(m,2H)ppm。
其中：THF指四氢呋喃；DCM指二氯甲烷。
2.0M in THF指苯基氯化镁在THF的浓度为2.0mol/L。
实施例2
一种含六元环的核苷类化合物7的制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于：
将化合物2(9.3g，18.2mmol)溶于120mL冰醋酸，搅拌10分钟，加入稀盐酸(37mL，1Min H2O)，之后将体系加热至80℃反应5小时。冷却后用1M的氢氧化钠调pH至4，减压浓缩除去冰醋酸，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体(5.8g，76％)。将该中间体(5.1g，12.1mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷，加入氯铬酸吡啶盐(PCC氧化剂)(5.2g，24.2mmol)反应3小时。加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠固体淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3(化合物3的质量为4.0g，产率为80％)。
实施例3
一种含六元环的核苷类化合物7的制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于：
S3.将化合物5(5g，8.8mmol)溶于40mL干燥二氯甲烷，置于冰盐浴中，加入三氟化硼乙醚(3.3mL，26.5mmol)，搅拌30分钟后加入三甲基氰硅烷(5.3mL，39.6mmol)，升至室温反应12h。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥。然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物6(化合物6的质量为2.7g，收率为54％)。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对发明作其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或更改为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种含六元环的核苷类化合物，其特征在于，所述核苷类化合物7结构式为：
其中R1选自
中的一种；R2为羟基或炔基。
2.如权利要求1所述的含六元环的核苷类化合物，其特征在于，所述含六元环的核苷类化合物7结构式为
3.一种如权利要求1或2所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1溶于有机溶剂中，加入BnX、碱金属卤化物、碱金属盐进行反应，后处理，得到化合物2，所述化合物1为D-核糖，X为Br或Cl；将化合物2经过氧化、取代、氰化、脱苄基得到核苷类化合物7；
所述化合物2的结构式为：
4.如权利要求3所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将化合物3与7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺进行反应得到化合物4；
S2.将化合物4与布朗斯台德酸进行反应处理，得化合物5；
S3.在化合物5中加入路易斯酸和氰化试剂，后处理得到化合物6；
S4.将化合物6进行脱苄基，即得核苷类化合物7；
所述化合物3的结构式为：
所述化合物4的结构式为：
所述化合物5的结构式为：
所述化合物6的结构式为：
5.如权利要求4所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2制备成半缩醛中间体，然后与氧化剂反应3-12小时得到化合物3。
6.如权利要求4或5所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法，包括以下步骤：将化合物2溶于冰醋酸中搅拌5-15分钟，加入硫酸和/或盐酸，之后将体系加热至70-90℃反应4-6小时；冷却后用0.5-1.5M的氢氧化钠调pH至3.8-4.2，减压浓缩除去冰醋酸，然后经过萃取、合并有机相后洗涤、干燥、然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到半缩醛中间体；将所述半缩醛中间体溶于干燥的二氯甲烷，加入氧化剂反应3-12小时，淬灭，经过萃取，合并有机相后洗涤、干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物3。
7.如权利要求5或6所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐，重铬酸吡啶，戴斯-马丁氧化剂，DMSO/(COCl)2中的至少一种。
8.如权利要求4所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：将7-碘代吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺溶于干燥四氢呋喃，加入卤代硅烷或硅酯，搅拌5-15分钟后加入苯基卤化镁、搅拌反应15-25分钟后加入烷基卤化镁，继续反应15-25分钟后加入化合物3的四氢呋喃溶液；反应5.5-6.5小时后，淬灭，萃取，合并有机相后洗涤，干燥；然后过滤、滤液浓缩、柱层析得到化合物4；优选的，所述卤代硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷中的至少一种；所述硅酯选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯中的至少一种。
9.如权利要求4所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述布朗斯台德酸选自樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，一水合对甲基苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，富马酸中的至少一种。
10.如权利要求4所述的核苷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所说路易斯酸选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、高氯酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚中的至少一种。
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