JP2015205903A - ヌクレオシドホスホルアミデート - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式で表される結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
【効果】該化合物は、RNA依存性RNAウイルス複製の阻害剤であり、HCV複製の阻害剤として、C型肝炎感染の治療剤として有用である。
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年3月31日付で出願された米国特許出願第61/319,513号、2010年3月31日付で出願された米国特許出願第61/319,548号、および2010年5月20日付で出願された米国特許出願第12/783,680号に対して優先権を主張し、その内容は参照により全体が組み込まれる。
NS5Bポリメラーゼの阻害は、2本鎖HCV RNAの形成を防止し、したがって、HCV特異的抗ウイルス療法開発のための魅力的なアプローチを構成する。
ウイルスのフラビウイルスファミリーは、少なくとも3つの異なる属:ウシおよびブタで疾患を引き起こすペスチウイルス(pestivirus);デング熱および黄熱などの疾患の主原因であるフラビウイルス(flavivirus);ならびにその唯一のメンバーがHCVである
ヘパシウイルスを含む。フラビウイルス属は、血清学的相関性に基づいて分類される、68を越えるメンバーを含む(Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43)。臨床
症状はさまざまであり、熱、脳炎および出血熱が挙げられる(Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959)。ヒト疾患に関連する世界的懸念のフ
ラビウイルスとしては、デング出血熱ウイルス(DHF)、黄熱ウイルス、ショック症候群および日本脳炎ウイルスが挙げられる(Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng.
J. Med, 1988, 319, 64 1-643)。
畜(ウシ、ブタおよびヒツジ)のペスチウイルス感染は、世界的に著しい経済的損失を与える。BVDVは、ウシにおいて粘膜疾患を引き起こし、畜産業に対して相当の重要性を有する(Meyers, G. and Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98)。ヒトペスチウイルスは動物
ペスチウイルスとして広く特徴づけられていなかった。しかし、血清学的調査は、ヒトにおいてかなりのペスチウイルス暴露を示す。
et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan and Fletterick Virology, 1989, 171, 637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889-3897)。同様に、ペスチウイルスよびヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、RNA依存性RNAポリメラーゼに特徴的なモチーフを有する(Koonin, E.V. and Dolja, V.V., Crir. Rev. Biochem. Mole
c. Biol. 1993, 28, 375-430)。
al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol, 1993, 67, 4017-4026)。NS4Aタ
ンパク質は、どちらの場合も、NS3セリンプロテアーゼとともにコファクターとして作用する(Bartenschlager et al., J Virol. 1994, 68, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71 :53 12-5322)。両ウイルスのNS3タンパク質はさらに、ヘリカーゼとしても機能する(Kim et al., Biochem.
Biophys. Res. Comm., 1995, 215, 160-166; Jin and Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener and Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726)。最
後に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、予測されるRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を有する(Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT国際公開第97/12033号; Zhong
et al, J. Virol., 1998, 72, 9365-9369)。
する可能性および幅広い遺伝子型範囲の薬剤を同定する必要性が、HCV NS5B阻害剤として新規かつさらに有効なヌクレオシドを同定する継続努力の必要性を支えている。
ゼヌクレオチド結合部位について競合しなければならない。トリホスフェートへのこの変換は、通常、潜在的なヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤に対してさらなる構造要件を付与する細胞キナーゼにより媒介される。残念なことに、このことが、インサイチュリン酸化が可能な細胞ベースのアッセイに対するHCV複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価を制限する。
本明細書中で用いられる『「a」または「an」実体』という語法は、1以上のその実体
を指し;例えば、化合物(a compound)は、1以上の化合物または少なくとも1つの化合物を指す。このように、「a」(または「an」)、「1以上」、および「少なくとも1つ
」という用語は、本明細書中では交換可能に用いられる。
、さらに好ましくは最大で0.5重量%の水、そして最も好ましくは最大で0.1重量%の水を含むことを意味する。
C6〜C12芳香族という用語は、それらの骨格としてフェニル基を有する置換および
非置換炭化水素を指す。好ましい炭化水素としては、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、キシレン類が挙げられ、トルエンがさらに好ましい。
Organic Synthesis, 3nd ed. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999を参照のこと)。基の例としては、これらに限定されるものではな
いが:ベンゾイル、アセチル、フェニル置換ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、DMT(4,4’−ジメトキシトリチル)、MMT(4−モノメトキシトリチル)、トリメトキシトリチル、ピクシル(9−フェニルキサンテン−9−イル)基、チオピクシル(9−フェニルチオキサンテン−9−イル)または9−(p−メトキシフェニル)キサンチン−9−イル(MOX)など;C(O)−アルキル、C(O)Ph、C(O)アリール、CH2O−アルキル、CH2O−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルが挙げられる。アセタール、例えばMOMまたはTHP等が可能な基と考えられる。フッ素化化合物もまた、それらが化合物に結合することができ、フルオラス(fluorous)固相抽出媒体(FluoroFlash(登録商標))を通過させることによって選択的に除去することができる限りにおいて、想定される。具体例としては、フッ素化トリチルアナログ、トリチルアナログ1−[4−(1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル)フェニル)−1,1−ジフェニルメタノールが挙げられる。トリチル、BOC、FMOC、CBzなどの他のフッ素化アナログも想定される。p−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドは、5’位置上で選択的に反応することができる。酢酸エステルおよび安息香酸エステルなどのエステルが選択的に形成され得る。無水コハク酸およびその誘導体などの無水ジカルボン酸を用いて、遊離カルボン酸とのエステル結合を精製させることができ、そのような例としては、これらに限定されるものではないが、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジピル、ピメリル、スペリル、アゼライル、セバシル、フタリル、イソフタリル、テレフタリルなどが挙げられる。遊離カルボン酸は、極性を劇的に増大させ、また、反応生成物を重炭酸ナトリウム溶液などの弱塩基性水性相中に抽出するための手段として用いることもできる。ホスホルアミデート基は酸性媒体中で比較的安定であり、したがって酸性反応条件を必要とする基、例えばテトラヒドロピラニルも使用できる。
Ph)、C(O)Oアリール、CH2O−アルキル、CH2O−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、少なくとも1つのケイ素原子を含む保護基、例えば,tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、Si(低級アルキル)2OSi(低級アルキル)2OH(例えば、−Si(iPr)2OSi(iPr)2OHが挙げられる。
エチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−1,8−ジアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン、4−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、2,6−ジ−C1−6−アルキル−ピリジン、2,4,6−トリ−C1−6−アルキル、−ピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。
びオクチルをはじめとする低級アルキル基が挙げられる。(アル)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルという用語は、アルキル基が、場合によって、それぞれアリール、またはヘテロアリール基により置換されていることを示す。
の結晶性を視覚的に測定する方法は、USP<695>および<776>(どちらも参照により本明細書中に組み込まれる)で開示されている。「結晶様」であるSp−4またはRp−4のいずれかの固体試料は、ある条件下で結晶性であり得るが、他の条件に付された場合には非結晶性になる可能性がある。
第1の実施形態は、式4:
(式中、P*は、キラルなリン原子を表す)により表される化合物に関する。キラルなリン原子のために、式4により表される化合物は、Rp−4およびSp−4と表される2つのジアステレオマーを含む。式4により表される化合物は、溶媒和物、水和物、または混合溶媒和物/水和物の一部であり得る。溶媒和物は4・nSと表され、一方、水和物は4・mH2Oと表され、ここで、Sは格子溶媒であり、nは約0〜約3の整数または非整数量で変化し、mは約0〜約5の整数または非整数量で変化する)と表される。最後に、式4により表される化合物は溶媒和物または水和物として存在しない可能性があるが、ある有利な量の吸着溶媒(S)または水を有する。その場合、Sまたは水の量は、式4により表される化合物の重量を基準として、約0重量%〜約10重量%で変化し得る。式4により表される化合物およびその溶媒和物およびその水和物は、結晶性、結晶様、またはアモルファスである。
により表される化合物に関する。
る。その場合、Sまたは水の量は、式Rp−4により表される化合物の重量を基準として約0重量%〜約10重量%で変化し得る。式Rp−4により表される化合物およびその溶媒和物およびその水和物は、結晶性、結晶様、またはアモルファスである。
により表される化合物に関する。
4により表される化合物の重量を基準として約0重量%〜約10重量%で変化し得る。式Sp−4により表される化合物およびその溶媒和物およびその水和物は、結晶性、結晶様、またはアモルファスである。
378、1208、および1082でFT−IRピーク(cm−1)を有するSp−4に関する。
第4の実施形態は、化合物4、Rp−4、またはSp−4のずれかを使用した任意のウイルス性因子の治療および/または予防のための組成物に関する。可能なウイルス性因子としては、これらに限定されるものではないが:C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルスウイルス、A型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、日本脳炎ウイルス、またはペスチウイルス、ヘパシウイルス、もしくはフラビウイルスの群に属するウイルスが挙げられる。
な顆粒が挙げられる。固体担体はさらに、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料として作用することができる1以上の物質であり得る。粉末において、担体は、一般的に、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤において、活性成分を、一般的に、好適な割合で必要な結合能力を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。好適な担体としては、これらに限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。固体形態製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。固体処方の例は、欧州特許第0524579号;米国特許第2002/0142050号;米国特許第2004/0224917号;米国特許第2005/0048116号;米国特許第2005/0058710号;米国特許第2006/0034937号;米国特許第2006/0057196号;米国特許第2006/0188570号;米国特許第2007/0026073号;米国特許第2007/0059360号;米国特許第2007/0077295号;米国特許第2007/0099902号;米国特許第2008/0014228号;米国特許第6,267,985号;米国特許第6,294,192号;米国特許第6,383,471号;米国特許第6,395,300号;米国特許第6,569,463号;米国特許第6,635,278号;米国特許第6,645,528号;米国特許第6,923,988号;米国特許第6,932,983号;米国特許第7,060,294号;および米国特許第7,462,608号(そのそれぞれは参照により本明細書中に組み込まれる)で例示されている。
れている。熟練した薬剤師は、明細書中の教唆の範囲内で処方を修飾して、本明細書中で想定される化合物を含有する組成物を不安定にすることなく、またはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路について多くの処方を提供することができる。
1064号、米国特許第20060293306号、米国特許第2006040890号、米国特許第2006040927号、米国特許第2006166964号、米国特許第2007275947号、米国特許第6784166号、米国特許第20072759300号、国際公開第2002057287号、国際公開第2002057425号、国際公開第2003010141号、国際公開第2003037895号、国際公開第2003105770号、国際公開第2004000858号、国際公開第2004002940号、国際公開第2004002944号、国際公開第2004002977号、国際公開第2004003138号、国際公開第2004041201号、国際公開第2004065367号、国際公開第2004096210号、国際公開第2005021568号、国際公開第2005103045号、国際公開第2005123087号、国際公開第2006012078号、国際公開第2006020082号、国際公開第2006065335号、国際公開第2006065590号、国際公開第2006093801号、国際公開第200702602号、国際公開第2007039142号、国際公開第2007039145号、国際公開第2007076034号、国際公開第2007088148号、国際公開第2007092000号、および国際公開第2007095269号を参照のこと);HCV NS4阻害剤(国際公開第2005067900号および国際公開第2007070556号を参照のこと);HCV NS5a阻害剤(米国特許第2006276511号、国際公開第2006035061号、国際公開第2006100310号、国際公開第2006120251号、および国際公開第2006120252号を参照のこと);トール様受容体アゴニスト(国際公開第2007093901号を参照のこと);および他の阻害剤(国際公開第2000006529号、国際公開第2003101993号、国際公開第2004009020号、国際公開第2004014313号、国際公開第2004014852号、および国際公開第2004035571号を参照のこと);ならびに2008年3月21日付で出願された米国特許出願第12/053,015号(米国特許第2010/0016251号)(その内容は、参照により本明細書中に組み込まれる)で開示されている化合物、インターフェロンα、インターフェロンβ、ペグ化インターフェロンα、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、別のヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤またはHCV融合阻害剤が挙げられる。
第7の実施形態は、化合物4、Rp−4、またはSp−4のいずれか1つを調製するためのプロセスに関し、このプロセスは:a)イソプロピル−アラネート、A、ジ−LG−フェニルホスフェート、B、2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルウリジン、3、および塩基を反応させて、少なくとも1つのSp−4およびRp−4を含む第1の混合物を得、
(ここで、Xは、酸の共役塩基であり、nは0または1であり、そしてLGは脱離基である);b)第1混合物を保護化合物と反応させて、少なくとも1つの保護されたSp−4および保護されたRp−4を含む第2の混合物を得;そしてc)場合によって、4、Sp−4、またはRp−4を得るために、第2の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に付すこと、を含む。
(式中、Xは酸の共役塩基であり、nは0または1であり、LGは脱離基である);そしてb)場合によって、精製されたSp−4またはRp−4を得るために、第2の混合物を結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に付すこと、を含む。
製されたSp−4を溶媒中に溶解または懸濁させ、続いて結晶性Sp−4をほぼ室温で播種し;その大部分がSp−4を含む第1の固体を集め;第1固体を溶媒中にその還流温度で溶解させ;そして冷却するかまたは貧溶媒を添加して、第2の固体を得ることにより、第2の混合物または精製されたSp−4をさらに精製することをさらに含む。
(式中、Zは保護基または水素であり;LG’は脱離基である);そしてb)場合によって、精製された保護または非保護Sp−4を得るために、得られた保護または非保護Sp−4をクロマトグラフィー、抽出、または結晶化に付すことを含む。下位実施形態において、LG’は、トシレート、カンファースルホネート、または少なくとも1つの電子吸引基で置換されたアリールオキシドであり;さらに好ましくは、LG’は、2,4−ジニトロフェノキシド、4−ニトロフェノキシド、2−ニトロフェノキシド、2−クロロ−4−ニトロフェノキシド、2,4−ジクロロフェノキシド、またはペンタフルオロフェノキシドから選択される。さらなる下位実施形態において、Sp−4が保護されている場合、すなわち、Zが水素でない場合、第9の実施形態のプロセスは、保護されたSp−4の脱保護にさらに関する。さらなる下位実施形態において、反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは別のエーテル系溶媒(単独、または互いと、もしくはC2〜C7ニトリル、例えばアセトニトリルとの組み合わせのいずれか)中で実施される。
そして混合物をクロマトグラフィーに付すかまたは混合物を結晶化してCを得ること;をさらに含む。第9の実施形態の態様において、イソプロピルアラネートはその塩酸塩として存在し、これは好ましくは実質的に無水である。
により表されるジアステレオマーの混合物から構成される
(式中、C’:Cの比は約1:1である)。
(式中、Zは保護基または水素であり;LG’は脱離基である);そして
b)場合によって、精製された保護または非保護Rp−4を得るために、得られた保護または非保護Rp−4をクロマトグラフィー、抽出、または結晶化に付すことを含む。下位実施形態において、LG’は、トシレート、カンファースルホネート、または少なくとも1つの電子吸引基で置換されたアリールオキシドであり;さらに好ましくは、LG’は、p−ニトロフェノキシド、2,4−ジニトロフェノキシド、およびペンタフルオロフェノキシドから選択される。さらなる下位実施形態において、Rp−4が保護されている場合、すなわち、Zが水素でない場合、第9の実施形態のプロセスは、保護されたRp−4の脱保護にさらに関する。さらなる下位実施形態において、反応は、極性非プロトン性溶媒中、例えば、テトラヒドロフランまたは別のエーテル系溶媒単独または互いともしくはC
2〜C7ニトリル、例えばアセトニトリルとの組み合わせのいずれかで行われる。
そして、混合物をクロマトグラフィーに付すかまたは混合物を結晶化して、C’を得ること、をさらに含む。第9の実施形態の態様において、イソプロピルアラネートは、その塩酸塩として存在し、これは好ましくは実質的に無水である。
(式中、Zは保護基または水素である)に関し;これは、Rp−4またはSp−4の調製に有用である。
を有する化合物から選択される。
により表される化合物を調製し、
化合物を、
a)第1の組成物;
b)第2の脱離基前駆体;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物
を含む組成物から結晶化するためのプロセスに関し、
ここで、第1組成物は、化合物およびその対応するPベースのジアステレオマーを含む。
ム、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−1,8−ジアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、l,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン、4−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、2,6−ジ−C1〜6−アルキル−ピリジン、2,4,6−トリ−C1〜6−アルキル−ピリジン、およびそれらの混合物から選択される。第1の下位態様において、非求核性塩基は、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エンである。第2の下位態様において、非求核性塩基はトリエチルアミンである。
a)PhOP(O)(LG)2およびiPr−Ala−NH2・HClを第1塩基の存在下で反応させて、(PhO)P(O)(LG)(NHAla−iPr)を得;
b)(PhO)P(O)(LG)(NHAla−iPr)を第1の脱離基前駆体(LG’H)と第2塩基の存在下で反応させて、化合物およびそのPベースのジアステレオマーを含む組成物を得ることをさらに含み;
ここで、LGおよびLG’は、互いに独立して、脱離基であり;
第1脱離基前駆体および第2の脱離基前駆体は、同一または異なり;そして
第1塩基および第2塩基は、同一または異なる。
を有する結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するためのプロセスであって:
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、
a)第1の組成物;
b)ペンタフルオロフェノール;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物
を含む第2の組成物から結晶化させること、を含むプロセスに関し、
ここで、第2の組成物は、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを含む。
8−ジアザビシクロウンデク−7−エン、4−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、2,6−ジ〜C1〜6−アルキル−ピリジン、2,4,6−トリ−C1〜6−アルキル−ピリジン、およびそれらの混合物から選択される。第1の下位態様において、非求核性塩基は、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エンである。第2の下位態様において、非求核性塩基はトリエチルアミンである。
ホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するためのプロセスであって:2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、
a)第1の組成物;
b)ペンタフルオロフェノール;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物
を含む第2の組成物から結晶化すること、を含むプロセスに関し;
ここで、第1組成物は、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを含む。
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、t−ブチルマグネシウムハライドと1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンとt−ブチルマグネシウムハライドとを反応させることにより得られる生成物と接触させること、を含むプロセスに関する。
本明細書中で開示される関連する実施形態のいずれかにしたがって2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−
2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを得、そして
そのようにして形成された2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを結晶化すること、を含むプロセスに関する。
ウリジンヌクレオシドを調製するために、パイロットプラントスケールですでに効率的に産生された3(下記を参照のこと)のある3’,5’−ジアシル化アナログの合成において高度なトリベンゾイル化シチジン中間体を利用することができる(国際公開第2006/031725号または米国特許第2006/0122146号(どちらもそれらの全体として参照により組み込まれる)を参照のこと)。下記方法は、スケーラブルであり、かつ費用効果が優れていることが判明した。
。製造スケールの実験については、現在知られている例は1例しかなく、これはLehsten et al., Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 819-822 (「Lehsten」)で開示されている
。この参考文献では、著者等は、アミノ酸塩酸塩およびフェニルジクロロホスフェートをあわせてN−メチルイミダゾールとジクロロメタン中で反応させる、「ワンポット手順」の概念を導入している。後で、ヌクレオシドを添加して、所望の5’−O−ホスホルアミデート生成物を形成し、これにより、この場合では、式4により表される化合物が生成する。残念ながら、Lehstenの手順には欠点がある。例えば、Lehstenの手順は、必要であるよりはるかに過剰の試薬を用い、これによりクロマトグラフィー精製のコストや困難さが増大した。さらに、Lehstenは、低温の使用やヌクレオシドをゆっくりと添加することに
より、参考文献と比較して、3’−ヒドロキシルよりも5’−ヒドロキシルに対する反応の選択性を制御することができることを示唆している。
置換3’−O−ホスホルアミデートジアステレオマー(5)および約10〜30%のビス置換生成物(6)を得た。3’−ジアステレオマーの極性は所望の5’−ジアステレオマー(4)と非常に類似していたので、クロマトグラフ分離は非常に困難であった。プロセスの拡大は、かなりの部分の極性の低い5’−ジアステレオマー(4)を廃棄するかまたは3’−ジアステレオマー(5)の高レベルの汚染を受けることなしにはほぼ不可能であった。最初の50gスケールアップで、結果として得られる生成物は、約3%の3’−ジアステレオマー(5)汚染を含み、これは極性の低い5’−ジアステレオマー(4)と共溶出した。
ような粗反応のリンNMRによりモニタリングする研究を行った。より大きな成果をあげた実験において、所望の生成物の単離収率および純度を比較した。第1の5’−ヒドロキシルは、第2の3’−ヒドロキシルよりも速い速度で反応することが観察された。これは、全ての出発ヌクレオシドを消費する反応進行と、5’−および3’−一置換生成物(4および5)を5’,3’−ビス置換生成物(6)に変換する反応進行との間で競合的状況を生み出す。3’−一置換生成物は、5’−一置換生成物よりも速い速度でビス生成物になり、したがって、反応をビス置換生成物側へ進ませることにより3’−ジアステレオマー汚染レベルを減少させることが可能である。しかし、3’−ジアステレオマーを除去するための効果的な方法で、反応を最適化して、ビス置換体(6)に変換される5’−ジアステレオマーの多くを犠牲にすることがなく、より多くの所望の5’−ジアステレオマーを産生することができる。アミノ酸塩酸塩が非常に吸湿性であることも観察された。存在するいかなる水も同量のフェニルジクロロホスフェート試薬を消費するので、配慮してアミノ酸を実質的に無水に保たなければならないか、または使用前に実質的に無水にしなければならない。つまり、Lehstenは、アミノ酸とフェニルジクロロホスフェートとヌクレ
オシドの最適比がそれぞれ3.5:2.5:1であったことを報告した。約1.6:約1.3:約1のアミノ酸とフェニルジクロロホスフェートとヌクレオシドの最適比は、3’−ジアステレオマーを効率的に除去することができる条件下およびアミノ酸塩酸塩が実質的に無水である場合に最適であることが判明した。より少ない量の試薬を使用することにより、試薬副生成物および低レベルのビスジアステレオマーからの所望の生成物のクロマトグラフ分離の簡素化とあわせて、コスト削減が実現される。
応スキームであり、主生成物は所望の5’−O−ホスホルアミデート(4、2つのジアステレオマー)であり、副生成物は3’−O−ホスホルアミデート(5、2つのジアステレオマー)および3’,5’−ビス−O−ホスホルアミデート(6、4つのジアステレオマ
ー)である。試薬を、調製法の部分で記載する様な化学量論比で添加する。薄層クロマトグラフィー(TLC)上でUV視覚化により判定して出発物質の約5%が残存するまで反応を進行させる。また、UPLC/MSは、所望の5’−生成物と比較して、約10%の3’,5’ビス−ホスホルアミデート6が形成されたことを示した。クエンチングおよび酸性水性仕上げ処理の後、シリル化のために有機層から粗残留物を調製した。記載された反応条件下で、シリル基は優先的に3’−O−ホスホルアミデートの遊離5’−ヒドロキシルと反応して、7を形成した。3’−O−ホスホルアミデートがUPLC/MSによりもはや検出されなくなるまで、反応を継続した。
10Lフラスコに、3’,5’−O−ジベノジル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチル−N4−ベンゾイルシチジン(500g、0.874mol)及び70%酢酸水溶液(7.5L)を加えた。溶液を20時間加熱還流した(110℃)。TLCは反応の完了を示した(5%メタノールのジクロロメタン(DCM)溶液で、Rf=0.
6)。混合物を雰囲気温度まで冷却し、水(2L)で希釈した。2時間撹拌した後、生成した沈殿物を濾過して回収し、固体を水(5L)で洗い、空気中雰囲気温度で12時間乾燥し、360g(88%)を得た。このジベンゾイルウリジン中間体の全量を、新たに調製したメタノール・アンモニア(5.4L、約25%)に0℃で加えて、次の工程で直接使用した。この温度を3時間維持した後、24時間で15℃まで昇温させた。TLCは反応の完了を示した(10%メタノールのDCM溶液で、Rf=0.4)。反応混合物をセライト層で濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(216g)を得た。粗生成物を酢酸エチル(325mL)と合わせて、雰囲気温度で3時間撹拌した。生成した固体を濾過して回収し、酢酸エチル(216mL)で洗った。固体を真空下、雰囲気温度で4時間乾燥し、所望の産物をHPLC純度98.7%で160g(78%)得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.44(br s,1H,NH)、7.95(d,1H,C−6H)、5.97(d,1H,C−1’H)、5.64(d,1H,C−5H)、3.84−3.77(m,3H,C−5’−Ha,C−3’H.C−4’H)、3.63−3.60(m,1H,C5’−Hb)、1.23(d,3H,C−2’−CH3)。ES−MS M−1 259。
物として得た(170g)。粗生成物のNMR(31P及び1H)を測定した。31P−NMRでは、全リン酸同化の約1%は3’異性体5の存在によるものであることが示された。
メタンで同時蒸発させ(5mL/g)、35〜40℃、35〜45mTorrで24時間乾燥させた。泡状の残渣を250ミクロンのふるいにかけ、残留ジクロロメタンがヘッドスペースGCで400ppmを下回るまで、同様の条件でさらに乾燥させた。得られたオフホワイト〜白色の非結晶微粉末は、ガラス転移温度の範囲が53.7〜63.5℃であった。
化合物4は、リンにおけるキラリティーのため、2つのジアステレオマーからなり、それらはSP−4及びRP−4と呼ばれる。立体化学的分析は、SP−4の単結晶X線分析に基づいて行った。RP−4及びSP−4はともに結晶性生成物を生成した。
最初に溶出した極性の低いRP−4異性体(3.8g、純度97%)を含むクロマトグラフィーの画分を、イソプロパノール(36g)に溶解し、濁りが生じるまでヘプタンで希釈した(72g)。溶液にシードを入れ、雰囲気温度で5時間撹拌した。生成した固体を減圧濾過で回収し、ヘプタンで洗い(2X20mL)、乾燥させ(50℃、0.2mm、24h)、2.3gの微小な白色の針状結晶体(融点136.2〜137.8℃)を得た。HPLCによる生成物質の純度は、99.02%であった。
5’−H2)、4.10(d,1H,C3’−H)、4.02−3.76(m,4H,ala−NH,C3’−OH,C4’−H,ala−CH−CH3)、1.37−1.20(m,12H,all CH3)。
方法1:粗生成の4からの直接沈殿:撹拌したL−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(10.5g、61.5mmol、トルエン50mLと共沸による乾燥を2回行った)のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジクロロリン酸フェニル(7.5mL、50mmol)を室温で加えた。混合物を−10℃まで冷却し、その後、NMI(30.5mL、384.3mmol)の30mLジクロロメタン溶液を30分かけて添加した。添加終了後、混合物を−10〜−15℃で1時間撹拌した。上記混合物に、2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルウリジン(3)(10g、38.4mmol)を一度に加え、混合物を−10℃以下で3時間撹拌し、その後、20℃までゆっくりと昇温させた(6時間)。混合物を同温度で一晩撹拌し(15時間)、その後、メタノール10mLで反応を停止した。溶媒を留去し、残渣をEtOAc(200mL)に再度溶解した。EtOAc層を、水(100mL)、1N HCl(3x75mL)、2%NaHCO3水溶液(50mL)、及び食塩水(50mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で2時間乾燥させ、白色の泡状物(22g)を得た。
3水溶液(100mL)、及び食塩水(50mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で2時間乾燥させ、白色の泡状物(43g)を得た。上記の泡状物を、メカニカルスターラーを備えた二口丸底フラスコ中で、86mLのEtOAcに溶解した。撹拌しながら、100mLのヘプタンをゆっくりと加え、懸濁液を1時間撹拌した。最上層をデカントし、残渣をさらにEtOAc/ヘプタン=2:3の溶液50mLとともに10分間撹拌し、その後デカントした。残渣を高真空下で乾燥させ、白色泡状物(31g)を得た。
できる。
または
撹拌した4−ニトロフェニルホスホロジクロリデート(12.8g、50mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、フェノール及びトリエチルアミン(7.7mL、55mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、−78℃で20分かけて加えた。混合物を同温度で30分撹拌し、その後、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(8.38g、50mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を入れた別の丸底フラスコに0℃で移した。混合物にさらにトリエチルアミン(14.6mL、105mmol)を15分かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(150mL)でトリチュレートし、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。粗生成化合物を、0〜20%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配によるクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー比が約1:1の混合物である生成物を得た(17g、収率83%)。31P NMR(162MHz,DMSO−d6):δ−0.31、−0.47;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.31−8.27(m,2H)、7.51−7.37(m,4H)、7.27−7.19(m,3H)、6.70−6.63(m,1H)、4.85−4.78(m,1H)、3.97−3.86(m,1H)、1.21−1.19(m,3H)、1.11−1.09(m,6H);MS(ESI)m/z 407(M−1)+。31P NMR
(162MHz,CDCl3):δ−2.05、−2.10;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J=9.2Hz,2H)、7.41−7.33(m,4H)、7.26−7.18(m,3H)、5.05−4.96(m,1H)、4.14−4.05(m,1H)、3.93−3.88(m,1H)、1.38(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(dd,J=6.2&3.0Hz,6H);MS(ESI)m/z 407(M−1)+。
.1当量)溶液を、室温で5分間かけて加えた。30分後、(S)−2−[(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(異性体の1:1混合物、408mg、1mmol)のTHF(1.5mL)溶液を、5分間かけて滴加した。混合物を室温で48時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応を停止した。混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(20mL)の間で分割した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の残渣が得られた。残渣を、0〜2%MeOH/ジクロロメタンの濃度勾配によるカラムクロマトグラフィーに供し、白色の泡沫状固体を得た(125mg、収率47%、SP−4/RP−4の混合比率約3.05:1.0)。
L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(330g、1.97mol)を、トルエン(2x400mL)と減圧下で同時蒸発して予備乾燥し、真空オーブンで乾燥させた(50°C、0.2mmHg、17h)。撹拌した4−ニトロフェニルホスホロジクロリデート(500.0g、1.953mol)の無水ジクロロメタン(3.0L)溶液に、フェノール(183.8g、1.953mol)及びトリエチルアミン(300mL、2.15mol)のジクロロメタン(900mL)溶液を、内部温度−60℃で3時間かけて加えた。混合物を同温度でさらに30分撹拌し、その後、2.5時間で−5℃まで昇温させた。予備乾燥したアミノ酸エステルを、窒素雰囲気下、−5〜0℃で10分間かけて加えた。フラスコ内に残ったアミノエステル塩の残渣は、ジクロロメタン(2x100mL)ですすいで、反応混合物に移した。混合物を0℃で40分撹拌し、さらにトリエチルアミン(571mL、4.10mol)を0℃で40分間かけて加えた。混合物を0〜10℃で3時間撹拌し、続いて白色固体(トリエチルアミン塩酸塩)を濾過して取り除き、ジクロロメタン(3x300mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメチルt−ブチルエーテル(MTBE、4L)でトリチュレートした。これにより形成された付加的な
固体の塩は、濾過して取り除き、MTBE(3x150mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、透明な淡褐色の油状物を得た。残渣をヘキサン(2x140mL)で同時蒸発してMTBEの残留分をすべて取り除き、さらに真空下40℃で2時間乾燥させた。乾燥した残渣をジイソプロピルエーテル(IPE、1.1L)と混合し、氷水浴中5℃で撹拌した。生成物の所望のSP異性体の種結晶を溶液に少量加え、5℃で22時間以上撹拌し、中粘度のスラリーを形成した。これをフリーザー(−10℃)中に44時間放置した。沈殿した生成物を濾過で回収し、あらかじめ冷却したIPEとヘキサンの混合溶媒(1:1、3x190mL)ですすいだ。固体を真空下(0.5mmHg)、雰囲気温度で恒量になるまで乾燥し、227.23g(収率:28.5%)の白色粉末固体を得た。2つのジアステレオマーの比率は、31P NMR(162MHz、DMSO−d6、δ−0.31(SP)、−0.47)で測定したところ、SP:RPが9.65/1であった。生成物は、IPE(840mL)に60℃の浴槽で加熱しながら溶解させて再結晶化させた。上記溶液を室温で1時間撹拌し、その後、Sp異性体の種結晶を少量加えた。2時間以内に白色粉末固体の形成が見られ、フラスコをフリーザー(−10℃)中に16時間置いた。得られた白色の微細な結晶性固体を濾過し、あらかじめ冷却したIPE(3x50mL)で洗い、真空下(雰囲気温度、0.5mmHg)で恒量になるまで乾燥させ、白色で毛羽状の固体が得られた(177.7g、全体収率22%又はSP異性体の理論収率に基づく全体収率44%)。P−NMRによるジアステレオマー比は48/1で、融点は62〜66℃。
MS(ESI)m/z 407(M−1)+。
RP−異性体を多く含むジアステレオマー混合物の試料(4.8g)を、ChiralPak AD−H(2x15cm)カラムを用いたSFCに供し、二酸化炭素中35%イソプロパノールを用いて100barで溶出した。4mLのインジェクション量に対して、試料の濃度を17mg/mLのメタノール溶液とした。RP−異性体[(S)−2−[(R)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イ
ソプロピルエステル]が先に溶出した。複数回操作して適切な画分を1つにまとめ、減圧下で濃縮し、2.9gのRP−異性体[(S)−2−[(R)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル]が淡黄色の粘性の油状物として得られ、1.9gのSP−異性体[(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル]が白色固体として得られた。RP−異性体の解析データは、上記の結晶化方法により分離した生成物と同様である。
撹拌した4−クロロ−フェニルホスホロジクロリデート(2.45g、10.0mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、フェノール(0.94g、10mmol)及びトリエチルアミン(1.56mL、11mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、−78℃で20分間かけて加えた。混合物を同温度で30分撹拌し、その後、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.67g、10mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を入れた別の丸底フラスコに0℃で移した。混合物に、さらにトリエチルアミン(2.92mL、21mmol)を15分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(30mL)でトリチュレートし、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。粗生成化合物を、10〜20%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配によるクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー比が約1:1の混合物である生成物を得た(2.0g、収率50%)。31P NMR(162MHz,CDCl3):δ−1.58,−1.62;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06−7.51(m,8H)、7.15−7.28(m,2H)、7.29−7.47(m,2H)、4.0−4.10(m,1H)、3.82−3.88(m,3H)、1.35−1.36(dd,6H);1.19−1.22(m,3H)。MS(ESI)m/z 398(M−1)+。得られた生成物は、上記のように、抽出、結晶化、又はクロマトグラフィーにより精製する。
撹拌した1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、1.
7Mのtert-ブチルマグネシウムクロリド(12.4mL、21mmol、2.1当
量)溶液を、室温で15分間かけて加えた。30分後、(2−[(4−クロロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステルのラセミ体(4.08g、l0mmol)のTHF(15mL)溶液を、10分間かけて滴加した。混合物を室温で72時間撹拌した。TLCで純物質と同時展開させたところ、出発時のヌクレオシドと比べて、およそ5%の所望の生成物が形成されたことが示された。
撹拌した2−クロロ−フェニルホスホロジクロリデート(9.8g、40mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に、フェノール(3.76g、40mmol)及びトリエチルアミン(6.16mL、44mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を、−78℃で20分間かけて加えた。混合物を同温度で30分撹拌し、その後、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(6.7g、40mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液を入れた別の丸底フラスコに0℃で移した。混合物に、さらにトリエチルアミン(11.6mL、84mmol)を15分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(100mL)でトリチュレートし、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。粗生成化合物を、10〜20%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配によるクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー比が約1:1の混合物である生成物を得た(11.3g、収率72%)。31P NMR(162MHz,CDCl3):δ−1.58,−1.61;1H NMR(400MHz,CDDCl3):δ7.06−7.51(m,8H)、5.02−5.94(m,1H)、4.10−4.16(m,1H)、3.31−3.94(m,1H)、1.18−1.35(m,3H)、1.38−1.40(dd,6H);MS(ESI)m/z 398(M−1)+。得られた生成物は、上記のように、抽出、結晶化、又はクロマトグラフィーにより精製する。
撹拌した1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、1.7Mのtert-ブチルマグネシウムクロリド(12.4mL、21mmol、2.1当
量)溶液を、室温で15分間かけて加えた。30分後、(2−[(2−クロロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(ラセミ体4.08g、l0mmol)のTHF(15mL)溶液を、10分間かけて滴加した。混合物を室温で72時間撹拌した。TLCで純物質と同時展開させたところ、出発時のヌクレオシドと比べて、およそ5〜10%の所望の生成物が形成されたことが示された。
撹拌したペンタフルオロフェニルホスホロジクロリデート(6.0g、20mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、フェノール及びトリエチルアミン(3.08mL、22mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を、−78℃で20分間かけて加えた。混合物を同温度で30分撹拌し、その後、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(3.35g、20mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を入れた別の丸底フラスコに0℃で移した。混合物に、さらにトリエチルアミン(5.84mL、42mmol)を15分間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(60mL)でトリチュレートし、白色固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、ジアステレオマー比が約1:1の混合物である淡黄色の油状物を得た。31P NMR(162MHz,CDCl3):δ−0.49,−0.58。得られた生成物は、上記のように、抽出、結晶化、又はクロマトグラフィーにより精製する。
て取り除き、ジクロロメタン(3x50mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色の固体残渣を880mLのt−ブチルメチルエーテル(TBME)中で1時間、室温でトリチュレートした。白色の懸濁液を濾過し、固体をTBME(3x150mL)ですすいだ。固体を酢酸エチル(600mL)と水(150mL)の混合物中に溶解させた。有機層を分離し、水(3x100mL)で洗った。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、29.92g(66mmol)の生成物(X線結晶構造解析によりSP−異性体と確認された;下記参照)が白色の羽状固体として得られた。
低温温度計とメカニカルスターラーを備えた1Lの乾燥した三口フラスコに、フェニルホスホロジクロリデート(25g、118.5mmol)を入れた。無水ジクロロメタン(125mL)を加え、溶液を0℃に冷却した。アラニンエステル塩(絶乾したもの)(19.86g、1当量)を窒素雰囲気下で撹拌しながら素早く加えた。溶液を約−50℃(内部温度)まで冷却した(アセトン−ドライアイス浴、窒素雰囲気中)。トリエチルアミン(25.2g、2.1当量)のDCM(125mL)溶液を、添加用漏斗を用いて0.5時間かけて−50℃で滴加し、得られた白色スラリーを約−50℃で0.5時間撹拌した。混合物を1.5時間で0℃まで昇温させ、あらかじめ混合して冷却したペンタフルオロフェノール(21.82g、1当量)及びTEA(13.2g、1.1当量)のDCM75mL溶液を、添加用漏斗を用いて0.5時間かけて0℃で加えた。混合物を0℃でさらに4時間撹拌した。
。有機層を分離した後、水層をEtOAc(50mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、水(3x80mL)、食塩水(50mL)で洗い、MgSO4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、その後、高真空下、室温で恒量になるまで乾燥させ、白色固体として17.36gの生成物を反応物の半分から得た。収率は64%となった。上記からの母液を濃縮し、31P−NMRの結果、試薬を1:1.2の比率(所望のもの/不要のもの)で含む粘質の残渣(7.89g)が得られた。
DCM(11.5L)を、洗浄された乾燥したガラス製反応器に入れた。ジクロロリン酸フェニル(2.3kg、10.9mol)を窒素雰囲気下で反応器に加えた。その後、溶液を0℃に冷却した。次に、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.83kg、10.9mol)を一度に加え、30分撹拌を続けた。ドライアイス/アセトン浴を用いて、反応物を内部温度−50℃に冷却した。内部温度を−40〜−50℃に保ち、TEA(2.1当量、3.17L)のDCM(11.5L)混合物を上記反応液に8時間かけてゆっくりと添加した。添加終了後、反応液を同温度範囲に約1時間置いた。混合物を約4時間で0℃まで昇温させた。
撹拌した1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒ
ドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3、2.6g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、1.7Mのtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液(12.4mL、21mmol、2.
1当量)を、室温で15分間かけて加えた。30分後、(2−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステルの粗生成ラセミ体(4.08g、l0mmol)のTHF(15mL)溶液を、10分間かけて滴加した。混合物を室温で72時間撹拌した。TLCで純物質と同時展開させたところ、出発時のヌクレオシドと比べて、およそ40〜50%の所望の生成物が形成されたことが示された。
撹拌した3(10g、38.46mmol、真空下50℃で20時間乾燥)の無水THF(165mL)溶液に、1.7Mのtert-ブチルマグネシウムクロリドのTHF溶
液(47.5mL、80.77mmol)を、フラスコを冷水浴(5℃)に入れたまま、窒素雰囲気下で20分間かけて加えた。添加終了後、冷浴から取り出し、白色の懸濁液を室温(20℃)で30分撹拌した。その後、(S)−2−[(S)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(20.9g、46.11mmol)の無水THF(165mL)溶液を反応混合物に30分間かけて加えた。混合物を室温(20℃)で3.5時間撹拌した。さらに撹拌を1.5時間続け、この段階では、>95%の変換、及び3’,5’−ビス−ホスホルアミダートの不純物強度に2時間の時点から顕著な変化がないことが、TLCによって示された。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で反応停止し、その後、溶媒を25℃で留去した。残渣を酢酸エチル(400mL)と飽和塩化アンモニウム(60mL)/水(20mL)とで分離した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム(80mL)と水(3x60mL)で洗った。この時点までの水層を別に取った。有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液(3x50mL)及び水(2x60mL)で洗った。第1の水層をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(2x20mL)で洗い、その後、炭酸ナトリウム洗浄液から得た水層を同じ酢酸エチル抽出液で抽出した。有機層を水(2x20mL)で洗い、主ロットと合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、泡沫状の固体(19.32g)を得た。残渣を60mLのジクロロメタンに溶解し(約5分で白色固体が析出し、固形物が形成された)、その後、25mLのIPEを加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌した。白色固体を濾過し、低温(0℃)のIPE/ジクロロメタンの1:1混合物(20mL)で洗い、乾燥して、11.77g(収率58%)の生成物を非結晶白色固体として得た。上記固体をジクロロメタン(350mL)に再度溶解し、濾過し、大気圧(浴温45℃)で〜120mLまで蒸発させた。溶液を室温(21℃)で20時間放置した。白色結晶性固体(ジクロロメタン溶媒和物)を濾過し
て回収し、低温(0℃)のジクロロメタン(10mL)で洗い、高真空下、雰囲気温度で4時間乾燥させ、純粋な非溶媒和生成物(10.62g、収率52%)を白色の針状物として得た。HPLC純度は99.8%となった。スペクトル特性は、本明細書に記載する値と一致した。
撹拌した1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3、5.0g、19.1mmol、真空下50℃で20時間乾燥)の無水THF(75mL)懸濁液に、1.7Mのtert-ブチルマグネシウムクロリ
ドのTHF溶液(23.7mL、40.35mmol)を、添加用漏斗を用いて、30分間かけて−5℃で加えた。白色の懸濁液を同温度で30分撹拌し、その後、雰囲気温度(20℃)に昇温させ、同温度でさらに30分撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、その後、(S)−2−[(S)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)−フェノキシホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(10.45g、23.06mmol)のTHF(50mL)溶液を30分間かけて加えた。混合物を5℃で18時間撹拌し、−5℃に冷却し、その後、2N HCl(25mL)で反応を停止した。トルエン(100mL)を混合物に加え、室温に昇温させた。20分後、層を分離した。有機層を1N HCl(2x10mL)、水(10mL)、5%Na2CO3水溶液(4x10mL)、水(2x10mL)、及び食塩水(10mL)で洗った。すべての水層をトル
エン(20mL)で再抽出し、5%Na2CO3水溶液(2x5mL)、水(10mL)、及び食塩水(5mL)で洗った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、約20mLまで蒸発させた。ジクロロメタン(20mL)を溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。固体を濾過し、MTBE/DCMの1:1混合物(2x10mL)で洗い、高真空下で乾燥させ、白色固体(7.7g)を得た。この時点での固体のHPLCは、SP−4が98.21%、未反応の3が0.18%、3’,5’−ビス−ホスホルアミダート不純物が0.67%であった。上記SP−4の固体をジクロロメタン(77mL、圧力容器で55℃に加熱)に再度溶解し、室温で20時間放置した。結晶性固体を濾過し、低温のジクロロメタン(5mL、0℃)で洗い、高真空下で乾燥して、純生成物を白色固体として得た(6.9g、収率68%、HPLC純度99.79%)。
ルシリル)アミド(NaHMDS)のTHF(270μL、0.54mmol)溶液を−
78℃で2分間かけて加えた。30分後、(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP−異性体、111mg、0.27mmol)のTHF(1mL)溶液を混合物に加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、その後、−20℃に昇温させ、同温度でさらに20時間撹拌した。TLCでは、未反応のヌクレオシド出発物質が〜30%であることが示された。そのため、さらに0.5当量の試薬(55mg、0.14mmol)のTHF(0.5mL)溶液を反応混合物に加え、さらに6時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で反応停止し、その後、酢酸エチルと水で分離させた。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡褐色の残渣を得た。粗生成物を、0〜5%メタノール/ジクロロメタンの濃度勾配でカラムクロマトグラフィーに供し、SP−4(22mg、収率15%)、3’−ホスホルアミダート(5、SP−異性体、11.5mg、収率16%)、及びビスホスホルアミダート(6、SP、SP−異性体、12.6mg)を得た。
撹拌した2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルウリジン(3、81.1g、312mmol)の無水ピリジン(750mL)溶液に、TBDMSCl(103.19g、685.6mmol)の無水ピリジン(500mL)溶液を45分間かけて雰囲気温度で滴加した。反応物を雰囲気温度で24時間撹拌した。メタノール(85mL)を反応混合物に加え、10分撹拌し、その後、溶媒を減圧化で留去した。温水(45℃)(1L)を反応物に加え、混合物を酢酸エチル(2x500mL)で抽出し、水(1x500mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを留去し、得られた残渣をトルエン(2x500mL)と同時蒸発させ、粗生成の9を白色の泡状物として得た。収量=116.9g(定量)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.1(s,6H)、0.91(s,9H)、1.22(d,3H,J=21Hz)、2.50(s,2H)、3.75−4.05(m,4H)、5.54(d,1H,J=9Hz)、5.73(s,1H)、6.0(d,1H,J=18Hz)、7.81(d,1H,J=9Hz)、8.57(br,s,1H)、11.1(s,1H)。
撹拌したヌクレオシド9(116.9g、312.1mmol)のDCM(1L)溶液に、DMAP(30.5g、249.7mmol)を加え、これを室温で20分撹拌した。無水レブリン酸(133.6g、642.3mmol)のDCM(200mL)溶液を混合物に加え、24時間撹拌した。混合物のTLCは反応の完了を示した。冷水(500mL)を加え、混合物を20分撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x250mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧化で留去し、黄色油状物を得た。粗収量:197.6g(135%)。この物質をそのまま次の工程に用いた。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.11(s,6H)、0.94(s,9H)、1.34(d,3H,J=21Hz)、2.22(s,3H)、2.6−2.89(m,4H)、3.72(m,1H)、4.01(d,1H,J=12Hz)、4.23(d,1H,J=9Hz)、5.33(dd,1H,J=15Hz)、5.73(d,1H,J=6Hz)、6.26(d,1H,J=15Hz)、8.12(d,1H,J=12Hz)、8.72(br,s,1H)。
粗生成の10(197.6g、〜312.1mmol)をDCM(1L)に溶解し、TEA.3HF(50.3g、312.1mmol)を加え、雰囲気温度で一晩撹拌した。混合物のTLCは、反応の約50%の完了を示した。さらに当量のTEA.3HF(50.3g、312.1mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。この時点でのTLCでは、未反応の出発物質が約10%であった。さらに0.25当量のTEA.3HF(12.5g、78.0mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、黄色油状物を得た。すべての処理分から得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0〜2%MeOHのDCM溶液)、124.1gの3’−レブリン酸塩を白色の泡状固体として得た(2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルウリジンから3工程で精製収率90%)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.55(d,3H,CH3,J=20Hz)、2.36(s,3H,CH3)、2.8−3.03(m,5H,CH2CH3)、3.91−3.96(dd,1H,CH”)、4.2−4.25(m,1H,CH’)、4.34(dd,1H,CH,J=8Hz)、5.25(dd,1H,J=16Hz)、5.93(d,1H,J=8Hz)、8.20(d,1H,J=8Hz)、9.18(s,1H)。
0℃に冷却したヌクレオシド(3a、1.00mmol、358mg)の5mL無水THF溶液に、tBuMgCl(1.7MのTHF溶液、2当量)を加え、雰囲気温度まで昇温させ、30分撹拌した。混合物に試薬(キラル純度約97%)(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP−異性体)(408mg、1.00mmol、1.00当量)を一度に加え、室温で撹拌した。16時間後、残った出発物質は〜30%となった。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液10mLで反応停止し、水相を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、淡黄色泡状物(500mg)を得た。これを、2〜5%メタノールの塩化メチレン溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Pキラル純度約97%の白色泡状物の生成物(275mg)と、未反応の出発物質(162mg)を得た。消費された出発物
質から、収率は76%となった。31P NMR(CDCl3,162MHz):3.7ppm;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.22(dd,6H,J=6.4Hz)、1.37(s,3H)、1.58(s,3H)、2.18(s,3H)、2.63−2.9(m,4H)、4.0(d,1H,J=8Hz)、4.2−4.33(m,1H)、4.57(d,1H,J=8Hz)、4.96−5.00(sept,1H)、5.2(dd,1H,J=9Hz)、5.42(d,1H,J=8Hz)、6.19(d,1H,J=18Hz)、7.15−7.35(m,5H)、7.5(d,1H,J=5.6Hz)、8.2(br,s,1H)。
Na2S2O3(1.51g)とNa2S2O5(0.57g)を水(25mL)に加えて亜硫酸ナトリウム水溶液を調製した。レブリン酸塩(11、250mg、0.40mmol)の無水THF(2.5mL)溶液に、1.0mlの亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。これを室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x25mL)で抽出し、乾燥、蒸発させた。これにより、保護化していないヌクレオシドから直接生成したSP−4の物理的特性及びスペクトル特性と一致する、Pキラル純度約97%の白色固体生成物を定量的に得た。
撹拌した4−オキソ−ペンタン酸(2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(3a、210mg、0.59mmol)の無水THF(1.5mL)溶液に、1.7Mのtert−ブチルマグネシウムクロリド(1.07mL、1.82mmol)溶液を室温で2分間かけて加えた。最初に白色沈殿物が観察され、10分後、反応混合物は暗黄色の溶液に変化した。30分後、(S)−2−[(S)−(4−ニトロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8(SP−異性体)、(382mg、0.94mmol)のTHF(1.5mL)溶液を3分間かけて滴加した。混合物を40℃で5時間加熱し、この時点でのTLC及び1H NMRでは、未反応の出発物質は2%未満であった。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、その後、酢酸エチルと水で分離させた。合わせた有機層を10%Na2CO3水溶液(3x10mL)、次に水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、褐色の残渣を得た(410mg)。粗生成物をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解させ、その後、亜硫酸ナトリウム(37mg、0.295mmol)とメタ重亜硫酸ナトリウム(224mg、1.18mmol)の混合物を1mLの水に溶かした水溶液を加えた。混合物を45℃で20時間加熱したが、この時点でTLCにより測定した変換率はわずか約10%であったため、さらに亜硫酸ナトリウム(74mg)とメタ重亜硫酸ナトリウム(448mg)を加え、さらに52時間加熱を続けた。この時点でTLCにより測定した変換率は約40%であった。反応混合物を水と酢酸エチルで分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、褐色の残渣を得た(210mg)。残渣を0〜5%MeOH/DCMの濃度勾配によるカラムクロマトグラフィーに供し、未反応の出発物質(89mg)とSP−4(57mg、収率18%、回収した出発物質ベースで24%)を得た。
3(10.0g、38.43mmol)のピリジン(50mL)溶液に、ジクロロメタン(50mL)を加えた。溶液を0℃に冷却した。溶液に4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(14.32g、42.27mmol)を加え、溶液を0℃で5時間撹拌した。メタノール(5mL)を加えて反応を停止した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル(500mL)と水(50mL)で分離した。有機溶液を食塩水(50mL)で洗い、乾燥させた(硫酸ナトリウム、4g)。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解した。溶液にイミダゾール(7.83g、115mmol)とt−ブチルジメチルシリルクロリド(8.68g、57.6mmol)を加えた。溶液を雰囲気温度で16時間撹拌した。メタノールを加えて反応を停止し(5mL)、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)と水(50mL)で分離した。有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム、4g)、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、5’−O−DMT−3’−O−tBDMS中間生成物を得た。これを次に1%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(200mL)溶液で処理した。溶液を雰囲気温度で1時間撹拌した。水(20mL)を加え、溶液を雰囲気温度でさらに1時間撹拌した。メタノール(5mL)をゆっくりと加え、溶液を雰囲気温度でさらに1時間撹拌した。水酸化アンモニウムを加えて溶液のpHを7に調整した。有機溶液を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム、4g)、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、12を7.5gの白色固体として、3工程の収率50%で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)11.48(br s,1H,NH)、7.94(d,1H,H−6)、6.00(d,1H,Η−1’)、5.69(d,1H,H−5)、4.06(dd,1H,3’−H)、3.85(m,2H,H−5’a,H−4’)、3.58(br d,1H,H−5’b)、1.27(d,3H,2−CH3)、0.89(s,9H,C(CH3)3)、0.12(s,6H,Si(CH3)2)。
撹拌した1−[(2R,3R,4R,5R)−4−(tert−ブチルジメチルシラニロキシ)−3−フルオロ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(12、374mg、1mmol)の無水THF(3mL)溶液に、1.7Mのtert−ブチルマグネシウムクロリド(1.8
mL、3.1mmol)溶液を室温で2分間かけて加えた。最初に白色沈殿物が観察され、10分後、反応混合物は透明な暗黄色の溶液に変化した。30分後、(S)−2−[(S)−(4−ニトロフェノキシ)−フェノキシ−ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP−異性体、653mg、1.6mmol)のTHF(2.5mL)溶液を3分間かけて滴加した。混合物を40℃で20時間加熱し、この時点でのTLC及び1H NMRでは、未反応の出発物質は5%未満であった。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、その後、酢酸エチルと水で分離させた。有機層を10%Na2CO3水溶液(3x10mL)、次に水(20mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3cを含む褐色の残渣を得た(850mg)。粗生成物をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、0.8mLの80%ギ酸水溶液を室温で加えた。反応混合物を50℃で96時間加熱した。TLCにより、約70%の変換が観察された。反応混合物を低温の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルと水で分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、褐色の残渣を得た(220mg)。残渣を0〜5%MeOH/DCMの濃度勾配によるカラムクロマトグラフィーに供し、未反応の出発物質(21mg)とSP−4(77mg、収率35%、回収した出発物質ベースで39%)を得た。
0℃の撹拌した3のピリジン(20mL)溶液に、TIPDS−Clを15分間かけて滴加した。混合物をゆっくりと室温に昇温させ、同温度で16時間撹拌した。ピリジンを留去し、残渣をトルエン(50mL)と同時蒸発させた。その後、残渣をヘキサンでトリチュレートし、白色沈殿物を、セライトパッドを用いて濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、泡沫状の固体(12.97g)を得た。粗生成物(13)をテトラヒドロフラン(75mL)に再度溶解し、TFAの水溶液(75mL、1:1TFA/水)を0℃で20分間かけて加えた。混合物を同温度で6時間撹拌した。TLCでは、〜5%の出発
物質が観察された。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液をpH8になるまで加えて反応を停止し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗い、乾燥させ、濃縮し、白色結晶性固体を得た。固体をさらにヘキサン(30mL)でトリチュレートし、得られた白色固体を濾過し、高真空下で乾燥して3dを得た(10.1g、2工程収率84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(bs,1H)、7.94(bd,J=6.0Hz,1H)、6.10(bd,J=18.4Hz,1H)、5.71(d,J=8.2Hz,1H)、4.43(bs,1H)、4.36(dd,J=22.6,9.0Hz,1H)、4.27(bs,1H)、4.10(d,J=13.2Hz,1H)、4.03(d,J=9.2Hz,1H)、3.92(d,J=13.2Hz,1H)、1.39(d,J=22.0Hz,3H)、1.11−0.92(m,28H)。
撹拌した3d(520mg、1mmol)の無水THF(5mL)溶液に、1.7Mのtert−ブチルマグネシウムクロリド(1.8mL、3.1mmol、3.1当量)溶液を室温で15分間かけて加えた。30分後、(S)−2−[(S)−(4−ニトロ−フェノキシ)−フェノキシホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル(8、SP−異性体、653mg、1.6mmol)のTHF(1mL)溶液を3分間かけて滴加した。混合物を室温で60時間撹拌した。粗生成試料の1H及び31P NMRでは、ジアステレオマーの混合比率がおよそ1:0.76であった。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応停止した。混合物を酢酸エチル(150mL)、次に10%Na2CO3水溶液(3x20mL)と水(20mL)で分離した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の残渣を得た(14、878mg)。
上記化合物14をテトラヒドロフラン(3mL)に再度溶解させ、その後、80%ギ酸水溶液を加えた。混合物を55℃で20時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(pH7.0)で反応を停止した。その後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、560mgの残渣を得た。残渣を0〜5%メタノール/ジクロロメタンの濃度勾配によるクロマトグラフィーに供し、未反応の出発物質(14、242mg)とSP−4(80mg、収率15%)を白色固体として得た。
ウリジン(15、100.0g、409.5mmol)を無水ピリジン(600mL)と同時蒸発して乾固し、無水ピリジン(700mL)に再度懸濁した。撹拌した微細粒子懸濁液に、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(135.7g、482.5mmol)を雰囲気温度で60分間かけて加えた。微細粒子懸濁液を雰囲気温度で17時間撹拌した後、メタノール(20mL)を加えて反応を停止し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1.5L)と水(2L)で分離した。有機層をさらに5%塩酸(2x1L)、食塩水(500mL)で洗い、固体硫酸ナトリウム(50g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物約250gを得た。残渣を、シリカゲルと酢酸エチルのヘキサン溶液20〜65%の濃度勾配を用いた濾過カラムに供した。相同TLC(1:1ヘキサン−酢酸エチル溶液でRf=0.55)で確認した純生成物の画分を合わせて、減圧下で濃縮し、乾燥させ(40℃、0.2mmHg、24時間)、16を白色の泡状固体として145.5g(76%)得た。わずかに純粋でない16の別の画分(35g)も回収した。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)11.35(s,1H,NH)、7.66(d,1H,J=7.6Hz,H−6)、5.57(d,1H,J=4.8Hz,2’−OH)、5.50−5.49(m,2H,1’−H及びH−5)、4.14−4.18(m,3H,2’,3’,4’−H)、3.97−3.87(m,2H,5’−Ha及びHb)、1.02−0.95(m,28Η,CH(CH3)2)。
乾燥した三口丸底フラスコに、無水DCM(600mL)とDMSO(30.82g、394.5mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴で−7
8℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(無水、77.7g、369.8mmol)をシリンジで40分間かけて加え、濁った混合物を得た。混合物に、ウリジン誘導体16のDCM(600mL)溶液を、添加用漏斗を用いて、−78℃で75分間かけて滴加した。この不均一混合物を−78〜−65℃で2時間撹拌し、その後、無水トリエチルアミン(92mL)をシリンジで素早く加え、透明な淡黄色の溶液を得た。低温で1時間後、反応の完了をTLC(30%EtOAcのヘキサン溶液)で確認した。冷却浴を取り除き、反応混合物を雰囲気温度まで1時間でゆっくりと昇温させた。飽和NH4Cl(180mL)を加えて反応を停止した。水(200mL)を加え、有機層を分離した。水層を再度DCM(300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x400mL)、食塩水(150mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粘質の褐色残渣を得た。
5%塩酸水溶液で洗い、乾燥(50℃、0.2mmHg、24時間)したマグネシウム(3.53g、147mmol)を、マグネチックスターラーとコンデンサーを備えた二口丸底フラスコに入れた。フラスコをアルゴンガスで満たし、その後、無水エーテル(80mL)を加えた。エーテル中のマグネシウムに、ヨウ化ペルジュウテリオ−13Cメチル(15.06g、110.3mmol)をゆっくりと加え、発熱反応が起きた。反応混合物が冷めた後、上清を、乾燥した化合物17(50℃、0.2mmHg、15時間)(10.0g、20.63mmol)の無水THF(1L)溶液に、−50℃で20分間かけて移した。温度を−40℃まで昇温させ、混合物を−40〜−25°で4時間撹拌した。反応終了後、混合物をEtOAc(1L)により−50℃で希釈し、その後、食塩水(300mL)をゆっくりと加えた。有機層を分離し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mLx2)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残渣をMeOH(250mL)に溶解させた。フッ化アンモニウム(12g)とTBAF(400mg)を加えた。混合物を90℃で7時間撹拌し、その後、シリカゲル(20g)を用いて減圧下で濃縮した。真空で完全乾燥した後、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:20〜1:10)で精製し、化合物18(5g、46%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm)11.26(s,1Η,ΝΗ)、7.65(d,1H,J=8.4Hz,H−6)、5.77(d,1H,J=2.4Hz,H−1’)、5.57(d,1H,J=8.0Hz,H−5)、5.46(d,1H,J=5.2Hz,HO−3’)、5.24(d,1H,J=2.4Hz,HO−2’)、5.14(t,1H,J=5.6Hz,HO−5’)、3.74−3.56(m,4H,H−3’,4’,5’,5”)。
化合物18(5.00g、19.1mmol)の無水ピリジン(100mL)溶液に、
無水酢酸(3mL)を雰囲気温度で加えた。得られた混合物を雰囲気温度で15時間撹拌し、EtOAc(250mL)で希釈し、水(50mLx3)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、化合物19(4.0g、68%)を灰色の固体として得た。
化合物19(2.33g、6.73mmol)の無水CH2Cl2(60mL)溶液に、DAST(1.33mL、10.1mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、雰囲気温度にさらした後、30分撹拌した。同様の方法で、2.33gスケールの2つの反応物と、1.00gスケールの1つの反応物をさらに処理した。4つの反応混合物のすべてを合わせ、CH2Cl2(300mL)で希釈し、氷水(100mLx2)、続いて、低温のNaHCO3水溶液(100mLx2)で洗った。乾燥、濾過、濃縮後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(0〜50%EtOAcのヘキサン溶液、化合物は48%前後で確認された)、化合物20を白色固体として得た(2.0g、合計7.99gの化合物19から24%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.27(s,1H,NH)、7.55(d,1H,J=8.4Hz,H−6)、6.17(d,1H,J=18.8Hz,Η−1’)、5.78(dd,1H,J=1.2,8.4Hz,H−5)、5.12(dd,1H,J=9.6,21.6Hz,H−3’)、4.40−4.31(m,3H,H−4’,5’,5”)、2.19(s,3H,CH3)、2.15(s,3H,CH3)。
化合物20(2g、5.74mmol)のメタノール(20mL)溶液に、n−ブチルアミン(6mL)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌し、シリカゲルを用いて真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、化合物21(1.3g、85%)を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.08(d,1H,J=8.0Hz,H−6)、6.13(d,1H,J=18.4Hz,H−1’)、5.70(d,1H,J=8.0Hz,H−5)、3.99(d,1H,J=13.6Hz,H−5’)、3.97−3.91(m,2H,H−3’,4’)、3.80(dd,1H,J=2.0,12.8Hz,H−5”)、ESMS(M+1)推定265、実測265。
保護化されていないヌクレオシド21(207mg、0.783mmol)及びN−メチルイミダゾール(0.4ml、5mmol)のTHF(4mL)溶液に、あらかじめ調
製したホスホロクロリデートのTHF溶液(1.0M、2.35ml、2.35mmol)を0℃で滴加した。反応物を1時間かけてゆっくりと雰囲気温度に昇温させ、その後、水(1mL)とEtOAc(5mL)を加えた。有機溶液を飽和一塩基クエン酸ナトリウム水溶液(2x2ml)、飽和NaHCO3水溶液(1x2ml)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜5%iPrOHのCH2Cl2溶液を溶出剤として用いたシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、ホスホルアミダート22(216mg、52%、P−ジアステレオマーの1:1混合物)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H)、7.56(d,J=6.8Hz,1H)、7.40−7.35(m,2H)、7.23−7.18(m,3H)、6.14−5.96(m,2H)、5.89(dd,J=5.6,25.6Hz,1H)、5.55(t,J=8.4Hz,1H)、4.85(dq,J=1.6,6.0Hz,1H)、4.44−4.32(m,1H)、4.25(m,1H)、4.06−3.98(m,1H)、3.86−3.70(m,2H)、1.30−1.08(m,9H);31P NMR(162MHz,DMSO−d6)δ4.90、4.77;LRMS(ESI)[M+H]+ C21 13CH27D3FN3O9Pの計算値534.5、実測値534.4。
ホスホルアミダート22(147mg、0.276mmol)をトリエチルアミン(2mL)と水(0.5mL)に懸濁し、60℃で30時間加熱した。その後、揮発性成分を減圧下で留去した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、50〜70%iPrOHのCH2Cl2溶液、次に0〜20%NH4OHのiPrOH溶液で溶出させて精製し、23を白色固体として得た(95mg、83%):1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(d,J=8.4Hz,1H)、5.98(d,J=19.2Hz,1H)、5.52(d,J=8.4Hz,1H)、4.02−3.81(m,4H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H);31P NMR(162MHz,DMSO−d6)δ8.12;LRMS(ESI)[M+H]+ C12 13CH17D3FN3O9Pの計算値416.3、実測値416.4。
RP−4、4、及びSP−4の試料を、X線粉体回折(XRPD)、核磁気共鳴(NMR)分析法、フーリエ変換赤外(FT−IR)分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、重量法水蒸気吸着測定(GVS)、熱力学的水溶解度、及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。
RP−4、4、及びSP−4の試料を、X線粉体回折(XRPD)により下記の条件で分析した。
X線粉体回折パターンを、Siemens D5000回折計により、Cu Kα放射(40kV、40mA)、θ−θ角度計、V20及び受光スリットの発散、グラファイト二次モノクロメーター、並びにシンチレーションカウンターを用いて収集した。本機器を、認証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて、性能検査を行う。データ収集用のソフトウェアとして、Diffrac Plus XRPD Commander
v2.3.1を用い、データの解析及び提示にはDiffrac Plus EVA v11.0.0.2又はv13.0.0.2.を用いた。
環境条件下で計測した試料は、受領したままの粉体を用いて、平板試料として調製した。約35mgの試料を、滑らかなゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハーに切り込まれた穴に軽く詰めた。分析中、試料はその平面で回転させた。データ収集の詳細は、角度範囲:2〜42°2θ;ステップサイズ:0.05°2θ;及び、収集時間:4s.ステップ−1とした。
X線粉体回折パターンを、Bruker AXS C2 GADDS回折計により、Cu Kα放射(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動サンプル位置決め用レーザービデオ顕微鏡、及びHiStar2次元領域検出器を用いて収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された単一のGobel多層膜鏡から成る。
環境条件下で計測した試料は、受領したままの粉体を用いて、粉砕を行わず、平板試料として調製した。約1〜2gの試料をスライドガラスに軽く押し付け、平面にした。
XRPDにより、4は非結晶であることがわかった(図1参照)。実施例3に従って調製したRP−4の高分解能XRPD分析では、SP−4(実施例4、方法4に従って調製)のものとは異なる粉体パターンを呈する結晶性固体が確認され、またSP−4も結晶性固体であることが確認された。RP−4及びSP−4のXRPDの結果を表1に示す(≦5%(RP−4)及び≦3%(SP−4)の強度を示すピークはすべて除く)。
結晶性のSP−4は多形性を示す。そのため、ある態様は、結晶性SP−4及びその個
々の多形型に向けられている。SP−4は少なくとも5つの多形型で存在でき、それらを形態1〜5と呼ぶ。さらに、非結晶SP−4も調製することができる。一般的な結晶化では、約100mgのSP−4を適切な量の結晶化溶媒(アセトニトリル(5vol)、クロロホルム(5vol)、酢酸n−ブチル(7vol)、ジクロロメタン(50vol)、アニソール(7vol)、及び1:1MTBE/ヘプタン(50vol))に溶解し、その後、溶液を5℃で蒸発させる。様々な結晶形が得られるが、濾過及び/又は乾燥により、各結晶形から形態1が得られる。
形態1は、少なくとも2つの方法で、形態2に変換することができる。
g(回収率84.6%)のSP−4形態6を単離した。
形態6は、約124.5〜126℃の実測融点を有する。
表2に、SP−4形態1のピークのリストを示す。
図5に、SP−4形態2のXRPDパターンを示す。
表3に、SP−4形態2のピークのリストを示す。
図6に、SP−4形態3のXRPDパターンを示す。
表4に、SP−4形態3のピークのリストを示す。
図7に、SP−4形態4のXRPDパターンを示す。
表5に、SP−4形態4のピークのリストを示す。
図8に、SP−4形態5のXRPDパターンを示す。
表6に、SP−4形態5のピークのリストを示す。
図21に、SP−4形態6のXRPDパターンを示す。
下記表に、SP−4形態6のピークのリストを示す。
図9に、非結晶SP−4のXRPDパターンを示す。
図10は、SP−4形態1のX線結晶構造を示す。この図では、結晶構造から見た形態1の分子を示し、また用いたナンバリング方式を示している。非水素原子の異方性原子変位楕円体は、50%の確率水準で示されている。水素原子は任意の小半径で示されている。
図11は、SP−4形態2のX線結晶構造を示す。この図では、結晶構造から見た形態2の分子を示し、また用いたナンバリング方式を示している。データが非常に弱いため、ヘテロ原子は等方性で分割している。水素原子は示していない。
LE3 ABSPACKスケーリングアルゴリズムに実施して得た。すべてのデータで最終wR2={Σ[w(Fo 2−Fc 2)2]/Σ[w(Fo 2)2]1/2}=0.1883、Fo>4σ(Fo)である2525個の反射のF値について通常R1=0.0741、すべてのデータ及び158個のパラメーターでS=1.05。最終Δ/σ(最大)0.000、Δ/σ(平均)0.000。最終差分マップ+1.388〜−0.967eÅ−3。
図12は、SP−4(形態2)のX線結晶構造(ORTEP−異方性)を示す。SP−
4(形態2)の塩化メチレン溶媒和物C23H31N3PO9FCl2の結晶構造は、単斜晶系空間群P21(消滅則0k0:k=奇数)を生じ、a=12.8822(14)Å、b=6.1690(7)Å、c=17.733(2)Å、β=92.045(3)°、V=1408.4(3)Å3、Z=2、d計算値=1.449g/cm3である。X線強度データは、Rigaku Mercury CCD面検出器により、グラファイトで単色化したMo−Kα放射(λ=0.71073Å)を用いて、温度143Kで収集した。予備指標化は、照射時間30秒で一連の12個の0.5°回転イメージから行った。結晶−検出器間距離35mm、2θスイング角−12°、回転幅0.5°、及び照射30秒で、合計648個の回転イメージを収集した:スキャン番号1は、ω=10°、χ=20°で315°〜525°のφ−スキャン;スキャン番号2は、χ=−90°、φ=315°で−20°〜5°のω−スキャン;スキャン番号3は、χ=−90°、φ=135°で−20°〜4°のω−スキャン;スキャン番号4は、χ=−90°、φ=225°で−20°〜5°のω−スキャン;スキャン番号5は、χ=−90°、φ=45°で−20°〜20°のω−スキャン。回転イメージは、CrystalClear(CrystalClear:株式会社リガク、1999)を用いて処理し、平均化していないF2及びσ(F2)値のリストを作成し、その後、それらをCrystalStructure(CrystalStructure:CrystalStructureアナリシスパッケージ、株式会社リガク、Rigaku/MSC(2002))プログラムパッケージにより、Dell Pentium(登録商標) IIIコンピューターを用いて、さらなる処理と構造解析を行った。5.48≦2θ≦50.04°、−14≦h≦15、−7≦k≦6、−19≦l≦21の範囲で、合計7707個の反射を測定し、4253個の固有反射(Rint=0.
0180)が得られた。強度データは、ローレンツ効果及び分極効果、並びに吸収の補正を、REQABを用いて行った(最小及び最大トランスミッション0.824、1.000)。
列最小二乗法を、SHELXL−97を用いて行った(SHELXL−97:Sheldrick,
G.M. (2008) Acta Cryst, A64, 112-122)。精密化では、すべての反射を用いた。用い
た加重の式は、w=1/[σ2(Fo 2)+0.0472P2+0.4960P](ここで、P=(Fo 2+2Fc 2)/3)。非水素原子は異方的に精密化し、水素原子は「ライディング(riding)」モデルを用いて精密化した。精密化は、F>4σ(F)である4046個の反射に対してR1=0.0328及びwR2=0.0817、全4253個の固有の非ゼロ反射及び358の変数に対してR1=0.0348、wR2=0.0838、GOF=1.056に収束させた(R1=Σ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|;wR2={Σw(Fo 2−Fc 2)2/Σw(Fo 2)2}1/2;GOF={Σw(Fo
2−Fc 2)2/(n−p)}1/2;ここで、n=反射の数、p=精密化するパラメー
ターの数)。最小二乗の最終サイクルの最大Δ/σは、0.000で、最終差分フーリエの2つの最も突出したピークは、+0.312と−0.389e/Å3であった。フラック(Flack)絶対構造パラメーターは−0.06(6)に精密化し、これにより表題化合
物の立体化学を確認した。
を示している。
図13は、SP−4形態3のX線結晶構造を示す。この図では、結晶構造から見た形態3の分子を示し、また用いたナンバリング方式を示している。非水素原子の異方性原子変位楕円体は、50%の確率水準で示されている。水素原子は任意の小半径で示されている。
RP−4の試料を40℃、相対湿度75%の湿度室に1週間置き、試料をXRPDで再度分析した。得られたRP−4の粉末パターンは、実験中に実質的な変化が起きていないことを示しており、すなわち固体形状に変化は観察されなかった。これは、4の試料とは対照的で、4の試料では40℃、相対湿度75%で保管すると約16時間以内に潮解が起きた。実際の4の潮解性質を以下に説明する。4の試料を250μmの篩にかけ、その後、試料を40℃/75%RH及び25℃/53%相対湿度に置き、目視による観察を一定間隔で行った。結果を表4に示す。
汎用減衰全反射(ATR)サンプリング付属装置を取り付けたパーキンエルマーSpectrum Oneを用いてデータを収集した。データは、Spectrum v5.0.1ソフトウェアを用いて収集、解析を行った。
4:〜1680、〜1454、〜1376、〜1205、〜1092、〜1023(図14);
RP−4:〜1742、〜1713、〜1679、〜1460、〜1377、〜1259、〜1157、〜1079(図15);及び
SP−4(形態1):〜1743、〜1713、〜1688、〜1454、〜1378、〜1208、〜1082(図16)。
DSCのデータを、50検体オートサンプラーを備えたTA InstrumentsのQ2000で収集した。熱容量の校正はサファイアを用いて行い、エネルギーと温度の校正は認証付きインジウムを用いて行った。
.g−1)が見られた。
SMS DVS Intrinsic
収着等温線は、SMS DVS Intrinsic水分収着等温線分析計を用いて、SMS Analysis Suiteソフトウェアで制御を行って得た。試料温度は、機器制御により25℃に維持した。湿度は、乾燥窒素と湿性窒素の混合流で制御し、合計流量は200ml.min−1とした。相対湿度は、校正済みのRotronic製プローブ(ダイナミックレンジ1.0〜100%RH)を試料の近くに置いて計測した。%RHの作用として、試料の重量変化(質量の緩和)を微量天秤(精度±0.005mg)で常に測定した。
水溶解度は、十分な量の化合物を水に懸濁し、化合物の親遊離型の≧10mg.ml−1の最大最終濃度を得ることで決定した。懸濁液は、25℃、24時間で平衡化し、その後、pHを測定した。その後、懸濁液をガラス繊維Cフィルターで濾過し、96ウェルプレートに入れた。その後、濾液を101倍に希釈した。定量はHPLCで行い、約0.1mg.ml−1のDMSO溶液を標準液とした。異なる量の標準試料溶液、希釈試料溶液、及び未希釈試料溶液を注入した。溶解度は、標準試料の主要ピークと同じ保持時間にあるピークを積分して求めたピーク面積を用いて算出した。
本明細書に記載する化合物の化学的純度の決定には、様々なHPLCの条件を用いることができる。その1つの例が、熱力学的水溶解度の試験に関連して、上記に記載されている。以下に別の例を記載する。
ることもできる。
下記のSFC分離法(条件は以下に記載)で、RP−4とSP−4のジアステレオマー混合物が適切に分離された。
化合物8(SP−異性体)C18H21N2PO7は、単斜晶系空間群P21(消滅則0k0:k=奇数)で結晶化し、a=5.3312(4)Å、b=15.3388(8)Å、c=23.7807(13)Å、β=92.891(3)°、V=1942.2(2)Å3、Z=4、及びd計算値=1.397g/cm3である。X線強度データは、Bruker APEXII CCD面検出器により、グラファイトで単色化したMo−Kα放射(λ=0.71073Å)を用いて、温度100(1)Kで収集した。図20A及び20Bは、非対称ユニットのそれぞれ番号1と番号2の分子を示す。
ツ効果及び分極効果、並びに吸収の補正を、SADABS(Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany)を用いて行った(最小及び最大トランスミッ
ション0.6093、0.7452)。
は、すべての反射を用いた。用いた加重の式は、w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0000P)2+14.0738P](ここで、P=(Fo 2+2Fc 2)/3)。非水素原子は異方的に精密化し、水素原子はライディングモデルを用いて精密化した。精密化は、F>4σ(F)である6173個の観察された反射に対してR1=0.0847及びwR2=0.1899、全6909個の固有の非ゼロ反射及び512の変数に対してR1=0.0963、wR2=0.1963、GOF=1.119に収束させた(R1=Σ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|;wR2=[Σw(Fo 2−Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2;GOF=[Σw(Fo 2−Fc 2)2/(n−p)]1/2;ここで、n=反射の数、p=精密化するパラメーターの数)。最小二乗の最終サイクルの最大Δ/σは、0.000で、最終差分フーリエの2つの最も突出したピークは、+0.402と−0.559e/Å3であった。図20A及び20Bは、非対称ユニットの分子1と分子2のORTEP(確率30%の熱振動楕円体)である。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート、C18H17NPO5F5は、三斜晶系空間群P1で結晶化し、a=5.2641(6)Å、b=12.0548(13)Å、c=16.4307(15)Å、α=74.960(4)°、β=83.959(4)°、γ=80.275(4)°、V=990.40(18)Å3、Z=2、及びd計算値=1.520g/cm3である。X線強度データは、Bruker APEXII CCD面検出器により、グラファイトで単色化したMo−Kα放射(λ=0.71073Å)を用いて、温度143(1)Kで収集した。予備指標化は、照射時間20秒で一連の36個の0.5°回転フレームから行った。結晶−検出器間距離37.600mm、回転幅0.5°、及び照射20秒で、合計3593個のフレームを収集した:
いF2及びσ(F2)値のリストを作成し、その後、それらをSHELXTL(Bruker(2009)SHELXTL。Bruker AXS Inc.、米国ウィスコンシン州マディソン)プログラムパッケージにより、Dell Pentium(登録商標)4コンピューターを用いて、さらなる処理と構造解析を行った。1.77≦θ≧25.12°、−6≦h≦6、−14≦k≦14、−19≦l≦19の範囲で、合計17880個の反射を測定し、6897個の固有反射(Rint=0.0212)が得られた。強度データは、ローレ
ンツ効果及び分極効果、並びに吸収の補正を、SADABS(Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany)を用いて行った(最小及び最大トランスミ
ッション0.6887、0.7452)。
は、すべての反射を用いた。用いた加重の式は、w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0344P)2+0.1102P](ここで、P=(Fo 2+2Fc 2)/3)。非水素原子は異方的に精密化し、水素原子はライディングモデルを用いて精密化した。精密化は、F>4σ(F)である6527個の観察された反射に対してR1=0.0259及びwR2=0.0609、全6897個の固有の非ゼロ反射及び548の変数に対してR1=0.0284、wR2=0.0621、GOF=1.040に収束させた(R1=Σ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|;wR2=[Σw(Fo 2−Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2;GOF=[Σw(Fo 2−Fc 2)2/(n−p)]1/2;ここで、n=反射の数、p=精密化するパラメーターの数)。最小二乗の最終サイクルの最大Δ/σは、0.001で、最終差分フーリエの2つの最も突出したピークは、+0.254と−0.236e/Å3であった。図22A及び22Bは、非対称ユニットの分子1と分子2のORTEP(確率30%の熱振動楕円体)である。
レプリコンを含む細胞を、白色/不透明の96ウェルプレートに3,000細胞/ウェル(50μL)、又は白色/不透明の384ウェルプレートに1,500細胞/ウェル(25μL)で播種した。50μLの2X化合物を96ウェルプレートに加え、又は25μLの2X化合物を384ウェルプレートに加えた。プレートを、加湿した5%CO2雰囲気下、37℃で4日間培養した。培養後、Bright−Glo試薬(96ウェルプレートに50μL、384ウェルプレートに25μL)を加え、HCVの複製をホタルルシフェラーゼレポーターで測定した。阻害率は、薬剤なしの対照と比較して算出した。
おける用語の意味が、取り込まれる用語の意味よりも優先される。
なお、本願発明は以下のものにも関する。
(請求項1)
結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項2)
(1)約:5.2、7.5、9.6、16.7、18.3、および22.2のXRPD2θ−反射(°);
(2)約:5.0、7.3、9.4、および18.1のXRPD2θ−反射(°);
(3)約:4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7、および26.1のXRPD2θ−反射(°);
(4)約:6.9、9.8、19.7、20.6、および24.6のXRPD2θ−反射(°);
(5)約:5.0、6.8、19.9、20.6、20.9、および24.9のXRPD2θ−反射(°);
(6)約:5.2、6.6、7.1、15.7、19.1、および25.0のXRPD2θ−反射(°);または
(7)約:6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、および23.3のXRPD2θ−反射(°)
を有する、結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項3)
(1)約:5.2、7.5、9.6、16.7、18.3、および22.2のXRPD2θ−反射(°);
(2)約:5.0、7.3、9.4、および18.1のXRPD2θ−反射(°);または
(7)約:6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、および23.3のXRPD2θ−反射(°)を有する、請求項2記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項4)
(1)約:5.2、7.5、9.6、16.7、18.3、および22.2のXRPD2θ−反射(°);
(2)約:5.0、7.3、9.4、および18.1のXRPD2θ−反射(°);または
(7)約:6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、および23.3のXRPD
2θ−反射(°)を有する、請求項2記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項5)
約:5.2、7.5、9.6、16.7、18.3、および22.2のXRPD2θ−反射(°)を有する、請求項2記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項6)
約:5.0、7.3、9.4、および18.1のXRPD2θ−反射(°)を有する、請求項2記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項7)
約:6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、および23.3のXRPD2θ−反射(°)を有する、請求項2記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項8)
請求項1記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを含む組成物。
(請求項9)
請求項1記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび薬剤的に許容される媒体を含む、医薬組成物。
(請求項10)
それを必要とする対象者においてC型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって:
対象者に、有効量の請求項1記載の結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを投与することを含む、方法。
(請求項11)
構造式
(式中、LG’は脱離基である)
により表される化合物。
(請求項12)
LG’が、トシレート、カンファースルホネート、ベンゾ[d]チアゾリド−2(3H)−チオン、アリールオキシド、または少なくとも1つの電子吸引基で置換されたアリールオキシドである、請求項11記載の化合物。
(請求項13)
LG’が、2,4−ジニトロフェノキシド、4−ニトロフェノキシド、2−ニトロフェノキシド、2−クロロ−4−ニトロフェノキシド、2,4−ジクロロフェノキシド、またはペンタフルオロフェノキシドである、請求項11記載の化合物。
(請求項14)
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項15)
結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項16)
請求項11記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
a)第1の組成物;
b)第2の脱離基前駆体;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物;
を含む組成物から化合物を結晶化させること、を含み、ここで、第1組成物が、化合物およびその対応するPベースのジアステレオマーを含む、前記プロセス。
(請求項17)
化合物のモル量およびそのPベースのジアステレオマーのモル量が同一または異なる、請求項16記載のプロセス。
(請求項18)
化合物のモル量が、その対応するPベースのジアステレオマーのモル量よりも多い、請求項17記載のプロセス。
(請求項19)
第2の脱離基前駆体が、2,4−ジニトロフェノール、4−ニトロフェノール、2−ニトロフェノール、2−クロロ−4−ニトロフェノール、2,4−ジクロロフェノール、またはペンタフルオロフェノールである、請求項16記載のプロセス。
(請求項20)
LG’がペンタフルオロフェノキシドである、請求項19記載のプロセス。
(請求項21)
第2の脱離基前駆体がペンタフルオロフェノールである、請求項20記載のプロセス。
(請求項22)
ペンタフルオロフェノールの量が、化合物およびそのPベースのジアステレオマーのモル量に対して約0.01モル当量〜約10モル当量の範囲である、請求項21記載のプロセス。
(請求項23)
ペンタフルオロフェノールの量が、化合物およびそのPベースのジアステレオマーのモル量に対して約0.1モル当量〜約1モル当量の範囲である、請求項21記載のプロセス。
(請求項24)
結晶化が約−10℃〜約+40℃の範囲の温度で起こる、請求項16記載のプロセス。
(請求項25)
結晶化がほぼ室温で起こる、請求項16記載のプロセス。
(請求項26)
非求核性塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−1,8−ジアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン、4−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、2,6−ジ−C1〜6−アルキル−ピリジン、2,4,6−トリ−C1〜6−アルキル−ピリジン、およびそれらの混合物から選択される、請求項16記載のプロセス。
(請求項27)
非求核性塩基がトリエチルアミンである、請求項16記載のプロセス。
(請求項28)
非求核性塩基が、化合物およびそのPベースのジアステレオマーの総モル量に対して約0.01モル当量〜約10モル当量の範囲の量で存在する、請求項16記載のプロセス。
(請求項29)
非求核性塩基が、化合物およびそのPベースのジアステレオマーの総モル量に対して約0.1モル当量〜約1モル当量の範囲の量で存在する、請求項16記載のプロセス。
(請求項30)
化合物の溶解度が、液体組成物中のその対応するPベースのジアステレオマーの溶解度よりも低い、請求項16記載のプロセス。
(請求項31)
液体組成物が溶媒および貧溶媒の少なくとも1つを含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項32)
液体組成物が、C1〜C8アルコール、C2〜C8エーテル、C3〜C7ケトン、C3〜C7エステル、C1〜C2クロロカーボン、C2〜C7ニトリル、C5〜C12飽和炭化水素、およびC6〜C12芳香族炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項33)
液体組成物が、C2〜C8エーテル、C3〜C7エステル、C5〜C12飽和炭化水素、およびC6〜C12芳香族炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項34)
液体組成物が、C2〜C8エーテル、C3〜C7エステル、およびC5〜C12飽和炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項35)
液体組成物が、酢酸エチル、t−ブチル−メチルエーテル、およびヘキサンの少なくとも1つを含む、請求項34記載のプロセス。
(請求項36)
液体組成物が酢酸エチルおよびヘキサンを含む、請求項34記載のプロセス。
(請求項37)
液体組成物がt−ブチル−メチルエーテルおよびヘキサンを含む、請求項34記載のプロセス。
(請求項38)
液体組成物の量が、第1組成物1グラムにつき約1mL〜約10mLの範囲である、請求項16記載のプロセス。
(請求項39)
結晶性化合物を組成物に添加することをさらに含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項40)
約0.1〜約1重量%の結晶性化合物を第1組成物に添加することをさらに含む、請求項16記載のプロセス。
(請求項41)
a)PhOP(O)(LG)2およびiPr−Ala−NH2・HClを第1塩基の存在下で反応させて、(PhO)P(O)(LG)(NHAla−iPr)を得;
b)(PhO)P(O)(LG)(NHAla−iPr)を第1の脱離基前駆体(LG’H)と第2塩基の存在下で反応させて、化合物およびそのPベースのジアステレオマーを含む組成物を得ることをさらに含み;
ここで、LGおよびLG’は、互いに独立して、脱離基であり;
ここで、第1の脱離基前駆体および第2の脱離基前駆体は同一または異なり;そして第1塩基および第2塩基が同一または異なる、請求項16記載のプロセス。
(請求項42)
結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するプロセスであって:
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、
a)第1の組成物;
b)ペンタフルオロフェノール;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物
を含む第2の組成物から結晶化すること、を含み、
ここで、第2の組成物が、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを含む、前記プロセス。
(請求項43)
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルのモル量および2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルのモル量が同一または異なる、請求項42記載のプロセス。
(請求項44)
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルのモル量が、2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルのモル量よりも多い、請求項42記載のプロセス。
(請求項45)
ペンタフルオロフェノールの量が、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルのモル量に対して、約0.01モル当量〜約10モル当量の範囲である、請求項43記載のプロセス。
(請求項46)
結晶化が、約−10℃〜約+40℃の範囲の温度で起こる、請求項42記載のプロセス。
(請求項47)
結晶化がほぼ室温で起こる、請求項42記載のプロセス。
(請求項48)
非求核性塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン−1,8−ジアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン、4−ジメチルアミノ−ピリジン、ピリジン、2,6−ジ−C1−6−アルキル−ピリジン、2,4,6−トリ−C1−6−アルキル−ピリジン、およびそれらの混合物から選択される、請求項42記載のプロセス。
(請求項49)
非求核性塩基がトリエチルアミンである、請求項42記載のプロセス。
(請求項50)
非求核性塩基が、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルの総モル量に対して約0.1〜約1モル当量の範囲の量で存在する、請求項42記載のプロセス。
(請求項51)
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルの溶解度が、2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルの液体組成物中の溶解度よりも低い、請求項42記載のプロセス。
(請求項52)
液体組成物が、溶媒および貧溶媒の少なくとも1つを含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項53)
液体組成物が、C1〜C8アルコール、C2〜C8エーテル、C3〜C7ケトン、C3〜C7エステル、C1〜C2クロロカーボン、C2〜C7ニトリル、C5〜C12飽和炭化水素、およびC6〜C12芳香族炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項54)
液体組成物が、C2〜C8エーテル、C3〜C7エステル、C5〜C12飽和炭化水素、およびC6〜C12芳香族炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項55)
液体組成物が、C2〜C8エーテル、C3〜C7エステル、およびC5〜C12飽和炭化水素の少なくとも1つを含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項56)
液体組成物が、酢酸エチル、t−ブチル−メチルエーテル、およびヘキサンの少なくとも1つを含む、請求項55記載のプロセス。
(請求項57)
液体組成物が、酢酸エチルおよびヘキサンを含む、請求項55記載のプロセス。
(請求項58)
液体組成物が、t−ブチル−メチルエーテルおよびヘキサンを含む、請求項55記載のプロセス。
(請求項59)
1グラムの第1組成物について、液体組成物の量が約1〜約10mLの範囲である、請求項42記載のプロセス。
(請求項60)
結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを第2の組成物に添加することをさらに含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項61)
第1組成物中の2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルの総重量を基準として、約0.1〜約1重量%の結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを添加することをさらに含む、請求項42記載のプロセス。
(請求項62)
請求項42記載のプロセスにより得られる結晶性2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
(請求項63)
2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するためのプロセスであって:
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、
a)第1の組成物;
b)ペンタフルオロフェノール;
c)非求核性塩基;および
d)液体組成物;
を含む第2の組成物から結晶化させること、を含み、ここで、第1組成物が、2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルおよび2−(((R)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを含む、前記プロセス。
(請求項64)
2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するためのプロセスであって:
2−(((S)−(パーフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを、t−ブチルマグネシウムハライドと1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンとt−ブチルマグネシウムハライドとを反応させることにより得られる生成物と接触させることを含む、前記プロセス。
(請求項65)
接触を、約0℃〜約40℃の範囲の温度を有する媒体中で行う、請求項64記載のプロセス。
(請求項66)
接触を、約0℃〜約30℃の範囲の温度を有する媒体中で行う、請求項64記載のプロセス。
(請求項67)
t−ブチルマグネシウムハライドの1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンに対するモル比が約2〜約2.2の範囲である、請求項64記載のプロセス。
(請求項68)
t−ブチルマグネシウムハライドの1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンに対するモル比が約2.1である、請求項64記載のプロセス。
(請求項69)
t−ブチルマグネシウムハライドがt−ブチルマグネシウムクロリドである、請求項64記載のプロセス。
(請求項70)
実質的に純粋な2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを調製するプロセスであって:
請求項35記載のプロセスにしたがって、2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを得、そして
そのようにして形成された2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピルを結晶化させることを含む、前記プロセス。
Claims (1)
- 結晶性2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパン酸(S)−イソプロピル。
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