CZ20022825A3 - Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem - Google Patents

Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem Download PDF

Info

Publication number
CZ20022825A3
CZ20022825A3 CZ20022825A CZ20022825A CZ20022825A3 CZ 20022825 A3 CZ20022825 A3 CZ 20022825A3 CZ 20022825 A CZ20022825 A CZ 20022825A CZ 20022825 A CZ20022825 A CZ 20022825A CZ 20022825 A3 CZ20022825 A3 CZ 20022825A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triphosphate
group
deoxycytidine
deaza
aza
Prior art date
Application number
CZ20022825A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Xing Cheng
Jean-François Lavallée
Richard Storer
Moulay-Hicham Alaoui-Ismaili
Mohammad Arshad Siddiqui
Original Assignee
Shire Biochem Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Biochem Inc. filed Critical Shire Biochem Inc.
Publication of CZ20022825A3 publication Critical patent/CZ20022825A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Předkládaný vynález se týká použití analog nukleosidů při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem.
Dosavadní stav techniky
Hepatitida je onemocnění vyskytující se na celém světě. Obvykle je virové povahy, i když jsou známy i jiné příčiny. Virová hepatitida je nejrozšířenější formou hepatitidy. Téměř 750 000 američanů se každý rok nakazí hepatitidou a z těch se více než 150 000 nakazí virem hepatitidy C (HCV).
HCV je RNA virus s pozitivním řetězcem patřícím do skupiny Flaviviridae a má nejbližší vztah k pestivivirům, mezi které patří virus cholery vepřů a virus virového průjmu telat (BVDV) . Předpokládá se, že HCV se replikuje prostřednictvím produkce komplementárního RNA templátu s negativním řetězcem. Z důvodu nedostatku účinného kultivačního replikačního systému viru se HCV částice izolují od úplné humánní plasmy a pomocí elektronové mikroskopie se ukázalo, že mají průměr asi 50 až 60 nm. Genom HCV je jednořetězcová, pozitivní RNA o asi 9 600 bp kódování pro polyprotein obsahující 3009 až 3030 aminokyselin, které se štěpí ko- a post-translačně pomocí buněčné a dvou virových proteináz na maturované virové proteiny (jádro,
El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Předpokládá se, že strukturní proteiny El a E2, což jsou hlavní glykoproteiny, jsou vloženy do lipidového obalu • · viru a tvoří stabilní heterodimery. Také se předpokládá, že strukturní jádro proteinu interaguje s genomem virové RNA za vzniku nukleokapsidu. Nestrukturované proteiny označené jako NS2 až NS5 zahrnují proteiny s enzymatickými funkcemi zahrnutými do replikace viru a zpracování proteinu včetně polymerázy, proteázy a helikázy.
Hlavním zdrojem kontaminace HCV je krev. Závažnost infekce HCV jako zdravotnického problému je možné ilustrovat rozšířeností mezi vysoce ohroženými skupinami. Například 60 až 90 % hemofiliků a více než 80 % narkomanů aplikujících si drogu nitrožilnš v západních zemích je chronicky nakaženo HCV. U lidí aplikujících si nitrožilně drogy se rozšíření pohybuje od 28 % do 70 % v závislosti na studované skupině. Podíl nových nakažení HCV spojený s transfuzí se značně snížil z důvodu pokročilejších diagnostických nástrojů používaných při testování dárců krve.
Jediným způsobem léčby, který je v současné době dostupný, je interferon-α (IFN-a). Avšak podle různých klinických studií pouze 70 % léčených pacientů normalizuje hladiny alaninaminotransferázy (ALT) v krvi a po přerušení léčby IFN 35 až 45 % těchto pacientů recidivuje. Obecně pouze 20 až 25 % pacientů má dlouhodobou odezvu na IFN. Klinické studie ukázaly, že kombinace léčby IFN a ribavirinm (RIBA) vede k lepší klinické odezvě, než léčba samotným IFN. Různé genotypy HCV mají různou odezvu na léčbu IFN, přičemž genotyp lb je více rezistentní k léčbě IFN, než typ 2 a 3.
Existuje tedy velká potřeba vyvinout nová antivirová činidla.
• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu léčení nebo prevence infekcí Flavivirem u pacienta, který zahenuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijátlné soli:
kde
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří purin, pyrimidin nebo jejich analoga;
Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonyl substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a skupinou
O
II
-P—ORc kde každá skupina Rc je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a skupina chránící hydroxylovou skupinu; a • * · • · ·· ···· ·· ·· ··
Z je atom halogenu nebo skupina ORb, kde Rb je vybrána ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu;
Di a D2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina N3, atom fluoru, nebo atom vodíku, Di a D2 mohou být také vázány za vzniku cykloalkylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku, skupiny -=CH2, nebo skupiny -=CF2, a kde jmenovaná sloučenina je ve formě jednoho enantiomeru nebo jejich směsi včetně racemických směsí;
s podmínkou, že pokud B je adenin, Z je skupina ORb, Dx je atom vodíku, D2 je atom vodíku a Rb je atom vodíku, Ra není trifosfát nebo atom vodíku.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
V ještě dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání kombinace obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I a nejméně jedno další terapeutické činidlo.
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci virových infekcí u pacienta.
• 4 4 4 4 ·
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je virová infekce vybraná z infekcí Flavivirem.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je infekce Flavivirem vybraná z viru hepatitidy C (HCV), viru virového průjmového onemocnění hovězího dobytka (BVDV), viru cholery vepřů a viru žluté zimnice.
V jednom provedení předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice nebo snížení aktivity virové polymerázy u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I.
V dalším provedení je virovou polymerázou HCV polymeráza.
Předkládaný vynález se týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
kde
B je vybrána z purinu, pyrimidinu nebo jejich analog;
Ra je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonyl substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou ·· «· · · ····
ORc obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, a skupinou
O
II
-P—ORc kde každá skupina Rc je nezávisle na sobě vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a skupina chránící hydroxylovou skupinu; a
Z je atom halogenu nebo skupina ORb, kde Rb je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu kde jmenovaná sloučenina je ve formě jednoho enantiomerů nebo jejich směsi včetně racemických směsí;
s podmínkou, že pokud B je adenin, Z je ORb a Rb je atom vodíku, Ra není trifosfát nebo atom vodíku.
V jednom provedení sloučeniny a způsoby podle předkládaného vynálezu ta, kde jsou přítomna následující provedení, a to buď nezávisle na sobě nebo v kombinaci.
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1• ·· • ··· • * · · · · · ♦ 4 · »· · · · • · · · · · · • · * · · · · · · · ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylová skupina, 1-deaza-adenin-9-ylová skupina, l-deaza-guanin-9-ylová skupina, 1-deazainosin-9-ylová skupina, l-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, l-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, l-deaza-2,6diamino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-adenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanin-9-ylová skupina, 3-deaza-inosin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-aminopurin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8aza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlorpurin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-adenin-9-ylová skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, 8-aza-inosin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purin-9ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 8aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 2-aza-adenin-9-ylová skupina, 2-aza-guanin-9-ylová skupina, 2-aza-inosin-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 2-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-thymin-l-ylová skupina, 3-deaza-cytosin-lylová skupina, 3-deaza-uracil-l-ylová skupina, 5-aza-thymin-lylová skupina, 5-aza-cytosin-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-lylová skupina, 6-aza-thymin-l-ylová skupina, 6-aza-cytosin-lylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 ato«φ·· Φ· ·· «φ ·· φφφ· mů uhlíku, -Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deazaadenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanin-9-ylová skupina, 3deaza-inosin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenin-9-ylová skupina, 7deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inosin-9ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7deaza-8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, skupina, 8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 2-aza-adenin-9-ylová skupina, 2-aza-guanin-9-ylová skupina, 2-aza-inosin-9-ylová skupina, 2-aza-2-amino-purin-9ylová skupina, 2-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-thymin-l-ylová skupina, 3-deaza-cytosin-l-ylová skupina, 3-deaza-uracil-lylová skupina,5-aza-thymin-l-ylová skupina, 5-aza-cytosin-l8-aza-adenin-9-ylová
8-aza-inosin-9-ylová » 9
ΦΦΦΦ ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, 6-aza-thymin-lylová skupina, 6-aza-cytosin-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-lylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová.skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deazaadenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanin-9-ylová skupina, 3deaza-inosin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 3deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-inosin-9ylová skupina, 7-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diaminopurin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inosin-9ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 7deaza-8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, skupina, 8-aza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 5-aza-thymin-l-ylová skupina, 5-aza-cytosin-l-ylová
8-aza-adenin-9-ylová
8-aza-inosin-9-ylová • A ♦ AAA • * • ·Α * · · ♦ ♦ ♦ a A
A · · A A
A A A · A · · A A « •AAA AA A· «· AA AAAA skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, 6-aza-thymin-l-ylová skupina, 6-aza-cytosin-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová- skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido-l,2,4-triazol-l-ylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2,6diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-l-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová
4 4 ♦ 4 4 * 4 4 4 4 ♦ 444 4 · ·· 4 4 « • 4 · 4 * 4 4 4 » · · · • 4 4 · · · 4 4 4 4 • 444 44 ·♦ ·· 44 4444 skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří guanin-9-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -Oalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom-vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení je B cytosin-l-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení je B guanin-9-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení je B uracil-l-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou NHR3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Br, Cl, F, I nebo hydroxylovou skupinou, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Φ· ·· 99 99 ·· ·· ·»♦ 9 9 9
999 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ·· ·· 9« ·««·
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5-fluor-cytosin-lylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluoruracilová skupina nebo 1,2,4-triazol-3-karboxamidová báze (ribarivinová báze) .
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-amino-purin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-1ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5-fluor-cytosin-lylová skupina, uracil-l-ylová skupina, nebo 1,2,4-triazol-3karboxamidová báze (ribarivinová báze).
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří guanin-9-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5'-fluor-cytosin-l-ylová skupina, 5'-fluoruracil-l-ylová skupina nebo uracil-l-ylová skupina.
V jednom provedení je B vybraná ze skupiny, kterou tvoří guanin-9-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5'-fluor-cytosin-l-ylová skupina, 5'-fluoruracil-l-ylová skupina nebo uracil-l-ylová skupina.
V jednom provedení je B cytosin-l-ylová skupina.
V jednom provedení je B 5-fluor-cytosin-l-ylová skupina.
V jednom provedení je B 5-fluoruracilová skupina.
V jednom provedení je B guanin-9-ylová skupina.
φφ φφ φφ φ* φφ ·· φφφ «φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
V jednom provedení je Β uracil-l-ylová skupina.
V jednom provedení je B skupina
kde
X je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHRio , kde Rio je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
Y je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHRn , kde Rn je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
Y2 je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHRi2, kde R3.2 je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
4 • 4 ··
44 444« 444 ···· 44 44 ·4 44 4444
Rs je atom vodíku, skupina chránící hydroxylovou skupinu, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
Y3 je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHR3.3, kde RX3 je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupinaobsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
R7 je atom vodíku, atom halogenu, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
Rs je atom vodíku, atom halogenu, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
V jednom provedení
X je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHR10, kde R10 je
atom vodíku.
Y je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina NHRn, kde R11 je
atom vodíku.
Y2 je atom vodíku, atom halogenu nebo NHR12, kde R12 je atom vo-
díku.
Rs je atom vodíku, skupina chránící hydroxylovou skupinu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
*99 9 9 * 9 · 9 9 9
9*·9 9 999 9 9 9
999 99 9 9 9 · 9
G, 999999999#
Id 9999 99 99 99 99 9999 ϊ3 je atom vodíku, atom halogenu nebo NHR13, kde R3.3 je atom vodíku.
R7 je atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
R8 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V dalším provedení
X je atom vodíku, atom vodíku. atom fluoru nebo skupina NHR10, kde R10 je
Y je atom vodíku, atom vodíku. atom fluoru nebo skupina NHRu, kde R11 je
Y2 je atom vodíku, atom vodíku. R9 je atom vodíku. atom fluoru nebo skupina NHR12, kde Rl2 je
Y3 je atom vodíku, atom fluoru nebo skupina nhr13, kde Rl3 je
atom vodíku.
R7 je atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
R8 je atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu Ra je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, monofosfát, difosfát, a trifosfát.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu Ra je atom vodíku.
• » « · • * ·« * « «· · « · ·····<*»*· 16 ···· »· »ι «» «· ·«·.
V jednom provedení Z je atom fluoru nebo skupina ORb, kde Rb je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu.
V jednom provedení Z je atom fluoru.
V jednom provedení, Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu.
V jednom provedení Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu.
V jednom provedení Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná z atomu vodíku nebo methylové skupiny.
V jednom provedení Z je skupina ORb, kde Rb je atom vodíku.
Di a D2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří N3, atom fluoru nebo atom vodíku, Di a D2 mohou být také vázány za vzniku cyklopropylové skupiny, difluorcyklopropylové skupiny, skupiny -=CH2, nebo skupiny -=CF2.
Di a D2 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku nebo atomu fluoru, Di a D2 mohou být také vázány za vzniku cyklopropylové skupiny, difluorcyklopropylové skupiny, skupiny =CH2, nebo skupiny -=CF2.
• 0 » · 0 00·· 0 •000 0000 00 0 • ·» 0000 000 • 000 00 0· 00 90 0000
Di a D2 jsou vázány a tvoří cyklopropylovou skupinu.
Di a D2 jsou vázány a tvoří difluorcyklopropylovou skupinu.
Di a D2 jsou vázány a tvoří skupinu -=CH2.
Di a D2 jsou vázány a tvoří skupinu -=CF2.
V jednom provedení Dx je atom vodíku nebo atom fluoru.
V jednom provedení D2 je atom vodíku nebo atom fluoru.
V jednom provedení Dx je atom vodíku.
V jednom provedení D2 je atom vodíku.
V jednom provedení Dx je atom fluoru.
V jednom provedení D2 je atom fluoru.
V jednom provedení Dx je skupina N3 a D2 je atom vodíku.
V jednom provedení Dx je atom vodíku a D2 je skupina N3.
V jednom provedení Di je skupina N3 a D2 je atom fluoru.
V jednom provedení Di je atom fluoru a D2 je skupina N3.
V jednom provedení Dx je atom vodíku a D2 je atom fluoru.
V jednom provedení Dx je atom fluoru a D2 je atom vodíku.
V jednom provedení Dx a D2 jsou atom vodíku.
V jednom provedení Dx a D2 jsou atom fluoru.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinnéI « ♦ • 4 • ·«« «» 4 4 t 4 · ·
4*· » 44 • · 4 • 4
4444 44 » 4 4 « • 4 44 »44 4 4 4 *« 4 ho množství sloučeniny obecného vzorce Ib nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
RaO
kde Ra, B, Dx, D2 a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ic nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
O.
kde Ra, B, Dx, D2 a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Id nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
RaO'^'',-’Z°V'B θι Z (Id) ·· ·· ·* • · • ··· «· • · · ··
9· ·· • · · · • · * • · « ·· ·*·· kde Ra, Β, Dx, D2 a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ie nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
kde Ra, B, Dx, D2 a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce If nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
RaO
kde Ra, B, a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ig nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
• · • · • · · · • ·
ο. Β
RaO
dg) kde Ra, B, a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ih nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
RaO (Ih) kde Ra, B, a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení nebo prevence infekce Flavivirem za použití analog nukleosidů u pacienta, kdy způsob sestává z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce li nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
RaO (IÍ)
OH Z • · • · kde Ra, B, a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše.
V jednom provedení je sloučenina obecného vzorce I vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #1,
3'-deoxycytidin-5'trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #2
5-Fluor-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #3
5-Fluor-3'-deoxycytidin5' trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #4
3'-deoxyuridin Z=H, sloučenina #5
3' -deoxyuridin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #6
5-Fluor-3'-deoxyuridin Z=H, sloučenina #7
5-Fluor-3'-deoxyuridin-5'trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #8
OH
OH
O
OH
O
OH • · · ···· · · · · • · · · · · · · · · κ
3'-deoxythymidin Ζ=Η, sloučenina #9 3'-deoxythymidin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #10 0 Λ O OH
3'-deoxyguanosin Z=H, sloučenina #11 3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #12 <“Δη zo-^°yN n nh2 ÓH
2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin Z=H, sloučenina #13 2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin- 5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #14 <Iah A ÓH
5-Methyl-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #15, 5-Methyl-3'-deoxycytidin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #16 NH, UU 0 ÓH
···· ·· · * • · ·· · ·
5-Jod-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #17, 5-Jod-3'-deoxycytidin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #18 Ól Λ 4
5-Chlor-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #19, 5-Chlor-3'-deoxycytidin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #20 N O fo £ Z />—z TOF o _1
3'-fluor-3'-deoxyguanosin Z=H, sloučenina #21 3'-fluor-3'-deoxyguanosin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #22 zo—N NHs / = F OH
3'-fluor 3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #23, 3' -fluor-3'-deoxycytidin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #24 zo^TO^°y F Ót NH, Λ- 1
• · ♦ · · ♦ · ···· • · · 9 · ··· · · ·
5-Jod-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #25, 5-=jod-3'-deoxycytidin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #26 OH
5-Chlor -3'-deoxyuridin Z=H, sloučenina #27 5-Chlor-3'-deoxyuridin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #28 O NH 0 ^N^O zo^/ y ÓH
5-Brom -3'-deoxyuridin Z=H, sloučenina #29 5-Brom-3'-deoxyuridin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #30 O NH o ZO^/ ÓH
6-Chlor-3'-deoxyguanosin Z-H, sloučenina #31 6-Chlor-3'-deoxyguanosin-5'- trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #32 zo^yy 2 ÓH
·♦· · · · φ φφφφ • · · · · · · φ · · · • · · φφφφ · · · ···· ·· »» *· φ* φφφφ
3'-spirocyklopropyl-3'deoxyguanosin
Ζ=Η, sloučenina #33
3'-spirocyklopropyl-3'deoxyguanosin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #34
O
3'-difluor-spirocyklopropyl3'-deoxyguanosin
Z=H, sloučenina #35
3'- difluor-spirocyklopropyl3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #36
3'-methylen-3'-deoxyguanosin Z=H, sloučenina #37
3'-methylen-3'-deoxyguanosin -5'-trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #38 3'-difluromethylen-3'deoxyguanosin Z=H, sloučenina #39
3'-difluromethylen-3'deoxyguanosin -5'-trifosfát
·· φφφφ
Z=trifosfát, sloučenina #40 3'-spirocyklopropyl-3'deoxycytidin
Z=H, sloučenina #41
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #42
3'-difluor-spirocyklopropyl3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #43
3'-difluor-spirocyklopropyl3'-deoxycytidin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #44
3'-methylen-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #45
3'-methylene-3'-deoxycytidin5'-trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #46
• · ♦ · · · · » 4 · 4 • ·*· · · ·· ·· * ···♦
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin
Z=H, sloučenina #47
ZO
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát Z=trifosfát, sloučenina #48
9-p-D-xylofuranosyl-guanosin Z=H, sloučenina #49
ZO
O
9-p~D-xylofuranosyl-guanosin5'-trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #50
9—β-D-xylofuranosyl-cytidin Z=H, sloučenina #51
9—β-D-xylofuranosylcytidin5'-trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #52 3'-azido-3'-deoxycytidin Z=H, sloučenina #53
3'-azido-3'-deoxycytidin-5' trifosfát
Z=trifosfát, sloučenina #54
HO
OH
ZO
HO
OH
ZO
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně tři chirální centra, která jsou «9 9« 99 99 99 99 • ♦ · 9999 9999
9999 9 999 « 9 9 ·· 999 99 999 9 9
99 9999 999
9999 ·9 ·· ·9 9· 9999 označena 1, 2 a 3. Pokud jsou Dl a D2 různé, sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně čtyři chirální centra, která jsou označena 1, 2, 3 a 4. Sloučeniny obecného vzorce I tedy existují ve formě různých optických izomerů (například β-L a βD) a geometrických izomerů trans nebo a a cis nebo β. Všechny tyto enantiomery, geometrické izomery a jejich směsi včetně racemických směsí jsou zahrnuty do předkládaného vynáýlezu. Jeden optický izomer nebo enantiomer se může získat pomocí způsobů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, jako je chirální HPLC, enzymatické štěpení a použití chirálních činidel.
Polde jednoho provedení atomy označené 1 a 2 jsou v konfiguraci cis nebo β.
Podle jednoho provedení jsou atomy označené 1 a 2 v konfiguraci cis nebo β, zatímco atom označený jako 3 je v konfiguraci trans nebo a, vzhledem k atomu 1 a 2.
Podle jednoho provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu v podstatě ve formě konfigurace β-D.
Podle jednoho provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu v podstatě ve formě konfigurace β-L.
Termínem „v podstatě se rozumí, že je přítomno více jednoho enantiomeru, než druhého.
Podle jiného provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejméně z 95 % prosté odpovídajícího β-D enantiomeru.
** ·'♦ »· ·· ·· • ♦ ♦ ♦ ř f » * ··· · · ·» · · · • * · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 ·· *9*·
Podle jiného provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejméně z 97 % prosté odpovídajícího β-D enantiomeru.
Podle ještě dalšího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nejméně z 99 % prosté odpovídajícího β-D enantiomeru.
Podle dalšího provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejméně z 95 % prosté odpovídajícího β-L enantiomeru.
Podle jiného provedení podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nejméně z 97 % prosté odpovídajícího β-L enantiomeru.
Podle ještě dalšího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nejméně z 99 % prosté odpovídajícího β-L enantiomeru.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu. Termínem farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se rozumí soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických a anorganických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová.
·· 4 4 ·· ·· 44 44 • * * · * 4 4 9444 • ··« · · «4 4 4 « • 4 4 · 4 44 444 4 4 • ·· · 4 · 4 449 • •44 ·· «· 44 44 444·
Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli s alkalickými kovy (například se sodíkem), soli s kovy alkalických zemin (například s hořčíkem), ammoniové soli a soli NR4 + (kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).
Pokud není definováno jinak, všechny technické a vědecké termíny použité podle předkládaného vynálezu mají stejný význam, jako se obvykle rozumí mezi odborníky v oblasti, do které spadá předmět podle předkládaného vynálezu. Všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další odkazy uvedené podle vynálezu jsou uvedeny ve formě odkazů jako celek. V případě sporu bude popis předkládaného vynálezu, včetně definicí, revidován. Dále, materiály, způsoby a příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Podle předkládaného vynálezu znamená obecného vzorce I všechny sloučeniny, vzorce la až li.
termín „sloučenina(y) které mají vzorec I a
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „purin nebo pyrimidin nebo jejich analoga purinové a pyrimidinové báze nacházející se v nukleotidu nebo jejich analoga, která jsou svou strukturou (druhy atomů a jejich uspořádáním) podobná běžným bázím, ale obsahují další nebo neobsahují další funkční vlkastnosti, jako běžné báze.Mezi tato analoga patří takové sloučeniny, které jsou odvozené náhradou skupiny CH atomem dusíku (například 5-azapyrimidiny, jako je 5-azacytosin) nebo naopak (například 7-deazapuriny, jako je 7-deazadenosin nebo 7-deazaguanosin) nebo oba případy (například 7-deaza, 8-azapuriny). Mezi analoga takových bází také patří sloučeniny, kde substituenty na kruhu jsou buď přidány, odstraněny nebo modifikovány běžnými substituenty, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například atomy halogenu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů
4 • 4 4 * ·44 »· 44 * »4 4 • 4 44 ι ;
• 4
4
4 4 uhlíku. Takové purinové nebo pyrimidinové báze, analoga a deriváty jsou odborníkům pracujícím v této oblasti zřejmé.
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „alkylová skupina nesubstituovaný nebo substituovaný (atomem halogenu, nitroskupinou, skupinou CONH2, skupinou COOH, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, nebo skupinou COOQ, kde Q je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku) přímý řetězec, rozvětvený řetězec nebo cyklický uhlovodíkový řetězec (například isopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, fluorhexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu). Termín alkylová skupina také znamená alkylové skupiny, ve kterých je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomem halogenu, s výhodou atomem halogenu, kterým je atom fluoru (například skupina CF3- nebo skupina CF3CH2-) .
Podle předkládaného vynálezu znamená termín cykloalkylová skupina alkylovou skupinu, která je definovaná výše, tvořící kruh.
Termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina znamenají alkylovou skupinu obsahující nejméně jednu nenasycenou skupinu (například allylovou skupinu).
Termín „skupina chránící hydroxylovou skupinu je odborníkům pracujícím v oblasti organické chemie známý. Tyto chránící skupiny jsou popsány například v T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981). Mezi příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu patří acetyl-2-thioethylesterová skupina, pivaloyloxymethylesterová skupina a is*** ♦ » 4 t 4 4 4 4
44« 444« « « »
4444 44 «4 ·· 44 ·444 opropyloxykarbonyloxymethylesterová skupina, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylová skupina znamená nenasycenou karbocyklickou skupinu, popřípadě mono- nebo di-substituovanou hydroxylovou skupinou, thioskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Termín heteroarylová skupina znamená arylovou skupinu, kde nejméně jeden kruhový atom uhlíku je nahrazen heteroatomem (například atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry).
Termín aminoalkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která je kovalentně vázaná k sousednímu atomu přes atom dusíku.
Termín thioalkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která je kovalentně vázaná k sousednímu atomu přes atom síry.
Termín alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu, která je kovalentně vázaná k sousednímu atomu přes atom kyslíku.
Atom halogenu je vybrán z atomu fluoru, atomu chloru, atomu jodu a atomu bromu.
Termín „pacient znamená savce, včetně člověka.
V jednom provedení je pacientem člověk.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. Tyto způsoby jsou popsané například v následujících odkazech: J. Med. Chem. 1991, 34, 693-701; Chem. Pharm. Bull.
1995, 43(11) 2005-2009; J.Org.Chem. 1989, 54, 631-635; Can. J. Chem. 1975, 53(19), 2975-2977; Nucleosides Nucleotides, 1990, 9(8), 1045-60 a Chemistry of Nucleosides and Nucleotides vydal Leroy B.Towsend, 1988 Plenům Press díly 1 a 2; Synthesis of ·» • * · »Φ·
99 ► 9 · · » 9 99
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9999
2'-β-fluoro- and 3'-β-fluoro-substituted guanin nucleosides. Effect of sugar conformational shifts on nucleophilic displacement of the 2'-hydroxy and 3'-hydroxy group with DAST. J. Org. Chem., 57(26), (1992) 7315-21. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluor- and 2'-azido3'-fluoro-2',3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases. J. Med. Chem. , 34(7), (1991) 2195-202. Synthesis of 9-(3-deoxy-3-fluoro-p-D-ribofuranosyl)guanine, a new potent antiviral agent. J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1989) (1989), (14), 955-7. Synthesis and antiviral activity evaluation of 3'-fluoro-3'-deoxyribonucleosides: broad-spectrum antiviral activity of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. Antiviral Res. (1989), 12(3), 133-50. 3'-Fluoro-3'-deoxyribonucleoside 5'triphosphates: synthesis and use as terminators of RNA biosynthesis. FEBS Lett. (1989), 250(2), 139-41. Reaction of 1Synthesis of the analogs of 8(2',3'-epoxy-p-D-lyxofuranosyl)uráčil with hydrogen fluoride. The unexpected formation of 1-(3'-fluor-3'-deoxy-p-Dribofuranosyl)uráčil. J. Heterocycl. Chem. (1984), 21(3), 7735. Synthesis of 3'-deoxy-3'-fluoruridine. J. Carbohydr., Nucleosides, Nucleotides (1975), 2 (3), 191-5.
2'-deoxy-2'-fluoro and 3'-deoxy-3'-fluoro bromadenosine. Nucleic Acids Symp. Ser. (1997), 37 (Symposium on Nucleic Acids Chemistry, 1997), 17-18. Synthesis of 8substituted analogs of 3'-deoxy-3'-fluoradenosine. Nucleosides Nucleotides (1998), 17(1-3), 115-122. A new synthesis of 3'fluor-3'-deoxyadenosine. Nucleosides Nucleotides (1991), 10(13), 719-21. Synthesis of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine starting from adenosine. Synthesis (1990), (10), 900-5. Synthesis of
3'-deoxy-3'-fluoradenosine by Chemical transglycosidation. Z. Chem. (1989), 29(6), 209-10. Stereoselective synthesis of 3'deoxy-3'-fluoradenosine. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1989), 62(6),
2119-20. Synthesis of nucleosides fluorinated in the sugar mo00 • 00 0000 00
0 0 0 00 00
00
0 0 0 « 0
0 0 00 0000 iety. The application of diethylaminosulfur trifluoride to the synthesis of fluorinated nucleosides. Nucleosides Nucleotides (1989), 8(1), 65-96. Preparation of difluorouridines as antitumor agents. Efficient removal of sugar O-tosyl groups and heterocykle halogens from purin nucleosides with sodium naphthalenide. Tetrahedron (1997), 53(18), 6295-6302. Synthesis of fluoro and azido derivatives of purin nucleosides from nucleoside 2',3'-cyklic sulfates. Bioorg. Khim. (1994), 20(11), 1226-30. Synthesis of modified oligomeric 2'-5' A analogs: potential antiviral agents. Helv. Chim. Acta (1991), 74(1), 723. Diethylaminosulfur trifluoride (DAST) as a fluorinating agent of pyrimidin nucleosides having a 2',3'-vicinal diol systém. Chem. Pharm. Bull. (1990), 38(5), 1136-9. Synthesis of 9-(3-deoxy- and 2,3-dideoxy-3-fluoro-p-D-xylofuranosyl)guanines as potential antiviral agents. Tetrahedron Lett. (1989), 30(24), 3171-4. Synthesis and anti-HIV activity of various 2'and 3'-substituted 2',3'-dideoxyadenosines: a structureactivity analysis. J. Med. Chem. (1987), 30(11), 2131-7. Adenosine 2', 3'-ribo-epoxide. Synthesis, intramolecular degradation, and transformation into 3'-substituted xylofuranosyl nucleosides and the lyxo-epoxide. J. Org. Chem. (1974), 39(11), 1564-70. Fluoro sugar analogs of arabinosyl- and xylosylcytosines. J. Med. Chem. (1970), 13(2), 269-72. 9-(3-Deoxy3-fluoro-p~D-xylofuranosyl)adenine and 9-(3-deoxy-3-fluoro-p-Darabinofuranosyl)adenine. Carbohyd. Res. (1968), 6(3), 347-54. 3',3'-Difluoro-3'-deoxythymidine: comparison of anti-HIV activity to 3'-fluoro-3'-deoxythymidine. J. Med. Chem. (1992), 35(18), 3369-72. Nucleic acid related compounds. 83. Synthesis of 3'-deoxyadenosine-3'-spirocyclopropane, 3'-deoxyuridin-3'spirocyclopropane, and 5'-deoxy-4',5'-methanoadenosine. Tetrahedron Lett. (1994), 35(21), 3445-8. Synthesis of 2',3'didehydro-2',3'-dideoxy-3'-C-methyl substituted nucleosides.
A A A A AA A A A A A A • A A AAAA AAA· • A ♦ ·· A A A • A AAA A A AAA A *
A AA AAAA AAA AAAA AA AA AA AAAA
Nucleosides Nucleotides (1993), 12(8), 865-77. 2',3'Didehydro-2',3'-dideoxy-2'(and 3')-methylnucleosides via [3,3]-sigmatropic rearrangements of 2'(and 3')-methylene3'(and 2')-O-thiocarbonyl derivatives and radical reduction of a 2 '-chlor-3'-methylene analog. Can. J. Chem. (1993), 71(2), 186-91. Synthesis and biological activity of 2'(and 3')-deoxy2'(and 3')-methylenenucleoside analogs that function as mechanism-based inhibitors of S-adenosyl-L-homocystein hydrolase and/or ribonucleotide reductase. J. Med. Chem. (1992), 35(12), 2283-93. Synthesis and anticancer and antiviral activities of various 2'- and 3'-methylidene-substituted nucleoside analogs and crystal structure of 2'-deoxy-2'-methylidenecytidin hydrochloride. J. Med. Chem. (1991), 34(8), 2607-15. Stereoselective addition of a Wittig reagent to give a single nucleoside oxaphospetane diastereoisomer. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy2'(and 3')-methyleneuridin (and cytidin) derivatives from uridine ketonucleosides. Synthesis (1991), (4), 282-8. A novel example of unsaturated branched chain sugar nucleoside: 3'deoxy-3'-methylideneadenosin. Helv. Chim. Acta (1981), 64(2), 425-9. Synthesis of 2'(and 3')-deoxy-2'(and 3')-methyleneadenosines and bis(methylene)furan 4',5'-didehydro-5'-deoxy2'(and 3')-methyleneadenosines. Inhibitors of S-adenosyl-Lhomocystein hydrolase and ribonucleotide reductase. J. Org. Chem. (1991), 56 (25), 7108-13. Radical and palladium-catalyzed deoxygenation of the allylic alcohol systems in the sugar moiety of pyrimidine nucleosides. Nucleosides Nucleotides (1992), 11(2-4), 197-226. Synthesis and NMR spectra of some new karbohydrát modified uridin phosphoramidites. Nucleosides Nucleotides (1997), 16(7-9), 1529-1532. New method for the preparation of 3'- and 2'-phosphoramidites of 2' - and 3' difluoromethyleneuridine. Tetrahedron (1996), 52(23), 79297938. Nucleic acid related compounds. 83. Synthesis of 3'36 • 4 4 · 4 · 4 444 ·*·· ·· ·· 44 44 4444 deoxyadenosine-3'-spirocyklopropane, 3'-deoxyuridine-3'-spirocyklopropane, and 5'-deoxy-4',5'-methanoadenosine. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou komerčně dostupné od společnosti Sigma nebo Aldrich.
Podle předkládaného vynálezu se množství sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu potřebné pro použití při léčení liší nejen podle konkrétní zvolené sloučeniny, ale také podle způsobu podávání, povahy stavu, který si vyžádal léčení, a věku a zdravotního stavu pacienta a velmi také záleží na úsudku ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Obecně se ale dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 750 mg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodně 0,5 až 60 mg/kg/den a nejvýhodněji 1 až 20 mg/kg/den.
Požadovaná dávka se podle předkládaného vynálezu vhodně podává jako jednorázová dávka nebo rozdělená dávka podávaná v příslušných intervalech, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo vícekrát za den.
V dalším provedení se sloučenina vhodně podává v jednotkové dávkové formě například obsahující 10 až 1500 mg, vhodně 20 až 1000 mg a nejvýhodněji 50 až 700 mg aktivní složky na jednotku dávkové formy.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se aktivní složka podává za dosažení extrémů koncentrace aktivní složky v krvi 1 až 75 μΜ, vhodně 2 až 50 μΜ, nejvýhodněji 3 až 30 μΜ. Toho lze dosáhnout například nitrožilní injekcí 0,1 až 5% roztoku aktivní složky popřípadě v šalinu nebo perorálním podáváním jako bolus obsahující 1 až 500 mg aktivní složky. Požadované koncentrace v krvi lze dosáhnout kontinuální infuzí 0,01 až 5,0 mg/kg/hod nebo přerušovanou infuzí 0,4 až 15 mg/kg aktivní složky.
*9
9 ♦·99 *9 «
9999
I když je při použití při léčení možné podávat sloučeninu vzorce I podle předkládaného vynálezu v neupraveném stavu, je podle jednoho aspektu podle vynálezu vhodné podávat aktivní složku ve formě farmaceutické kompozice. Předkládaný vynález tak dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič musí být „přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami kompozice a nesmí být škodlivý pro příjemce
Podle jednoho provedení předkládaný vynález zahrnuje mimo jiné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální, rektální, nosní, topické (včetně bukálního a podjazykového) , transdermální, vaginální nebo parenterální (včetně svalového, podkožního a nitrožilního) podávání nebo formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Kompozice mohou být v případě potřeby vhodně přítomny v dávkové jednotce a lze je připravit libovolnou technikou, která je v této oblasti farmacie známá. Všechny způsoby podle tohoto provedení zahrnují krok spojení aktivní sloučeniny s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma zároveň a pak v případě potřeby formování produktu do požadované kompozice.
V dalším provedení jsou farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podávání vhodně ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsule, oplatky nebo tablety, z nichž každá obsahuje stanovené množství aktivní složky; a prášek nebo granule.
V dalším provedení je kompozice ve formě roztoku, suspenze nebo emulze. V dalším provedení je aktivní složka ve formě pilulek, lektvaru nebo pasty. Tablety a kapsule pro perorální podávání mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, * * · φφφφ · · · · φφφφ · φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ · φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ plniva, lubrikanty, rozkladné látky nebo zvlhčující činidla. Tablety mohou být potahované metodami, které jsou v této oblasti dobře známé. Perorální kapalné kompozice mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, emulzí, sirupů nebo nápojů, nebo mohou být ve formě instantních suchých produktů pro přípravu směsi s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Takové kapalné kompozice mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspendující činidla, emulgační činidla, nevodné nosiče (které mohou zahrnovat jedlé oleje) nebo konzervační látky.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu se formulují pro parenterální podávání (například do injekcí např. injekcí ve formě bolu nebo kontinuálních infuzí) a mohou být ve formě jednotkové dávkové formy v ampulích, připravené ve stříkačkách, v maloobjemových infuzích nebo ve vícedávkových zásobnících s přídavkem konzervační látky. Kompozice mohou být také ve formě suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosiči a mohou obsahovat přísady, jako jsou suspendující, stabilizační a/nebo dispergující činidla. Alternativně může být aktivní složka v instantním prášku, získaném aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací roztoku, pro použití s vhodným nosičem například sterilní vodou bez pyrogenů.
Za účelem topického podávání na pokožku se sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu formulují jako masti, krémy nebo mléka nebo transdermální náplasti. Tyto transdermální náplasti mohou obsahovat promotory penetrace, jako je linalol, karvakrol, thymol, citral, menthol a t-anethol. Masti a krémy lze například formovat na vodné nebo olejové bázi za přidání vhodného zahušťovadla a/nebo gelujícího činidla. Mléka lze formovat na vodné nebo olejové bázi a obecně také obsahují jeden • Φ φφ φ* φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ • ΦΦΦ · · φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ nebo několik emulgátorů, stabilizátorů, dispergujicich činidel, suspendujících činidel, zahušťovadel nebo barviv.
Kompozice vhodné pro topické podávání do úst zahrnují karamely obsahující aktivní složku a příchuť, obvykle sacharosu a arabskou gumu nebo tragakant; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické kompozice vhodné pro rektální podávání obsahují pevný nosič. V dalším provedení jsou jednotkovými dávkami čípky. Vhodnými nosiči jsou kakaové máslo a další látky běžně používané v této oblasti. Čípky lze vhodně formovat ze směsi aktivní sloučeniny a změkčeného nebo roztaveného nosiče za následného ochlazení a tvarování do forem.
V provedení vhodném pro vaginální podávání jsou kompozice ve formě pesaru, tampónu, krému, gelu, pasty, pěny nebo spreje obsahujícího kromě aktivní složky i nosič známý v této oblasti .
V provedení pro nosní podávání se sloučeniny používají ve formě spreje kapaliny nebo dispergovatelného prášku nebo ve formě kapek. Kapky lze připravit na vodné nebo nevodné bázi obsahující jedno nebo několik dispergujicich činidel, solubilizujících činidel nebo suspendujících činidel. Sprej kapaliny se vhodně podává z tlakové nádobky.
Při podávání prostřednictvím inhalace se sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodně podávají z insuflátoru, nebulizeru nebo tlakové nádobky nebo jinými vhodnými prostředky pro podávání aerosolového spreje. V dalším provedení tlaková nádobka obsahuje hnací plyn, jako je dichlordifluormethan, *· «* ** ·· ·* ·< ·»* · · · · · 4 · >
• ·♦* 9 « «♦ 4 9 A • 9 9 9 9 9 9 ···
9999 99 99 99 99 9999 trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V dalším provedení se dávka tlakového aerosolu oddělí použitím ventilu pro podání odměřeného množství.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu v dalším provedení podávání inhalací nebo insuflací používají ve formě suché práškové kompozice, například práškové směsi sloučeniny a vhodné práškové báze, jako je laktosa nebo škrob. V dalším provedení je prášková kompozice ve formě j-ednotkové dávky, například kapsule nebo patrony nebo blistru, ze kterých lze prášek podávat pomocí inhalátoru nebo insuflátoru.
V dalším provedení se výše uvedené kompozice upravují tak, aby se dosáhlo pomalého uvolňování aktivní složky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít v kombinaci s dalšími antivirovými činidly.
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s alespoň jedním dalším antivirovým činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří proteasové inhibitory, polymerasové inhibitory and helikasové inhibitory.
V této přihlášce použitý termín interferon označuje interferony, jako je interferon (IFN), interferon oc-2a, interferon a-2b, souhlasný interferon (CIFN) a další typy interferonů.
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít s alespoň jedním dalším antivirovým činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří interferon (IFN), interferon a-2a, interferon a-2b, souhlasný interferon (CIFN), ribavirin, amantadin, rimantadin, interleukin-12, ursodeoxycholová kyselina (UDCA), glycyrrhizin a silybum marianum.
ΦΦ φφ ·· φφ φφ φφ • φ ♦ φφφφ φφφφ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ» φ φ 6
Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ·Λ« ·* ΦΦ ΦΦ ΦΦ «ΦΦΦ
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s alespoň jedním dalším antivirovým činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří Interferon-α, Ribavirin a Amantadin.
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s alespoň jedním dalším antivirovým činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří Interferon-α a Ribavirin (REBETRON).
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s Interferonem-a.
V dalším provedení lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s Ribavirinem.
Výše uvedené kombinace lze vhodně použít ve formě farmaceutické kompozice, a tak další aspekt podle předkládaného vynálezu tvoří farmaceutické kompozice obsahující kombinace definované výše s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jednotlivé složky takové kombinace lze podávat buď postupně nebo zároveň v oddělené nebo kombinované farmaceutické kompozici .
Pokud se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli používají v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem aktivním proti stejnému viru, může být dávka každé sloučeniny vzhledem k samostatnému použití buď stejná nebo rozdílná.
Vhodné dávky snadno určí odborník v této oblasti.
Pro ilustraci různých provedení předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které ale vynález nevymezují.
·· *· ·· ·· *· »· • · · · · » · ···· • ··· 4 · ·· · · « • · ··· · · « · · · · • ·· · · · · ··· ···· Β· ·· ·· ·· ··<*·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava triamonné soli 5'-trifosfátu 3'-deoxycytidinu (sloučenina #2)
Postup: do míchající se suspenze 15,0 mg (0,056 mmol) 3'-deoxy-2'-acetoxycytidinu v 0,60 ml dimethylformamidu se přidá 0,20 ml suchého pyridinu a pak 111 μΐ (0,056 mmol) 0,5M roztoku 2-chlor-4H-l,3,2-benzodioxafosforin-4-onu v 1,4-dioxanu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zároveň přidá 36 μΐ (0,152 mmol) tributylaminu a 101 μΐ (0,051 mmol) 0,5M roztoku tributylamoniumpyrofosfátu v dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut a pak se přidá 1,01 ml (0,081 mmol látky I) 21% roztoku látky I ve směsi pyridin/voda (98:2) a směs se míchá 30 minut. Přebytek jodu se rozloží přidáním 0,2 ml 5% roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Směs se míchá 15 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku za odstranění všech rozpouštědel. Zbytek se rozpustí vodě, dvakrát se promyje vodou, dvakrát methylenchloridem a jednou ethylacetátem. Vodná vrstva se zahustí a následujícím způsobem se čistí na sloupečku aktivního uhlí: 400 mg aktivního uhlí se na fritě nanese na tenkou vrstvu křemeliny a vakuově se promyje methanolem a pak deionizovanou vodou. Surový reakční zbytek se rozpustí v minimálním množství vody, okyselí se na pH 1 až 2 přidáním několika kapek 1M kyseliny chlorovodíkové a pak se nanese na sloupeček aktivního uhlí. Sloupeček se vymývá 35 ml deionizované vody za od43 stranění anorganických solí a pak 15 ml 0,5M roztokem amoniaku za oddělení požadovaného trifosfátu. Oddělený trifofát se zahustí a pak zředí 1 ml deionizované vody a 2 ml koncentrovaného NH4OH. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti za odštěpení acetylové skupiny a pak se zahustí do sucha. Zbytek se čistí na sloupečku silikagelu C18 RP deionizovanou vodou (požadovaný trifosfát vychází jako první). Frakce obsahující požadovaný trifosfát se spojí a lyofilizují za získání 18 mg triamonné soli 5'-trifosfátu 3'-deoxycytidinu ve formě žluté pevné látky, výtěžek 69 %, čistota >85 % podle 1H a 31P-NMR).
3H NMR (400 MHz, D2O) δ: 7,90 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,99 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,73 (s, 1H), 4,55 (s, 1H) , 4,35 (d, 1H, 5,0 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 1H) ppm.
31P NMR (162 MHz, D2O) δ: -5,9 (šs) , -10,4 (d, 19 Hz), -21,5 (š s) ppm.
Podobným způsobem se získají sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Příklad 2
Hodnocení analog trifosfátů
Při HCV RNA-závislém RNA polymerázovém testu se využívají materiály z následujících odkazů:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 1222
2. Harlow, E, a Lané, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manuál. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord.
NY.
3. Lohmann, V., Korner, F., Herian, U., a Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428
Sloučeniny se hodnotí pomocí in vitro polymerázového testu zahrnujícího purifikovanou rekombinantní HCV RNA-závislou RNA polymerázu (NS5B protein). HCV NS5B byla exprimována ve hmyzích buňkách za použití rekombinantních bakulovirů jako vektoru. Experimentální postup použitý pro klonování, exprimaci a purifikaci HCV NS5B proteinu je popsaný dále. Pro testování sloučenin se používají následující detaily o RNA-závislém RNA polymerázovém testu.
Exprimace HCV NS5B proteinu ve hmyzích buňkách:
cDNA kódující úplný NS5B protein kmene HCV-Bk, genotyp lb, byl amplifikován PCR za použití plasmidu obsahujícího cDNA verzi genomu HCV o plné délce jako templátu. Oligonukleotidy použité pro amplifikaci této oblasti HCV byly navrženy tak, aby zaváděly Nhel místo následované ATG na 5' konci NS5B kódující oblasti a také BamHI místo na 3' konci bezprostředně po translačním stop kodonu. Amplifikovaná sekvence, 1,8 kb, byla digerována Nhel a BamHI a vázána k predigerována pBlueBacII plasmidu (Invitrogen). Byl navržen vznikající rekombinantní plasmid pBac/NS5B. Sf9 buňky byly kotransfekovány 3 gg pBac/NS5B, společně s 1 gg linearizované bakulovirové DNA (Invitrogen), tak, jek je popsáno v instrukcích výrobce. Po dvou kolech plakové purifikace byl izolován NS5B-rekombinantní bakulovirus, BacNS5B. Přítomnost rekombinantního NS5B proteinu byla určena pomocí „western blot analysis (Harlow and Lané, 1988) BacNS5B-infikovaných Sf9 buněk, za použití HCV NS5B specifického králičího polyklonálního antiséra (anti-NS5B). Infekce buněk Sf9 tímto typem plakově purifikovaných virů byla provedena v jednolitrových míchacích baňkách při hustotě buněk
1,2 x 106 buněk/ml a multiplicitě infekce 5.
Příprava rozpustného NS5B proteinu:
Sf9 buňky byly infikovány tak, jak je popsáno výše. Šedesát hodin po infekci byly buňky sklizeny, promyty dvakrát salinem pufrovaným fosfátem (PBS). Úplné proteiny byly solubilizovány tak, jak je popsáno v Lohmann a kol. (1989) za použití několika úprav. V krátkosti byly proteiny extrahovány ve třech krocích, Sl, S2, S3, za použití lyzních pufrů (LB) I, LB II a LB III (Lohmann a kol., 1997). Složení LBII bylo modifikováno tak, aby obsahoval 0,1 % tritonu X-100 a 150 mM NaCl za snížení množství solubilizovaného NS5B proteinu v tomto kroku. Dále nebyla provedena sonikace buněčných extraktů, aby se zachovala integrita struktury proteinu.
Purifikace rekombinantního NS5B za použití kapalinové chromatografie s rychlými proteiny (FPLC):
Rozpustný NS5B protein v S3 frakci byl zředěn na koncentraci NaCl 300 mM, potom byl inkubován vsádkově s kuličkami DEAE sefarózy (Amersham-Farmacia) 2 hodiny při 4 °C tak, jak je popsáno v Behrens a kol. (1989).Nenavázaná látka byla odstraněna odstřeďováním po dobu 15 minut při 4 °C, při 25 000 otáčkách za minutu za použití SW41 rotoru (Beckman). Supernatant byl dále zředěn na koncentraci NaCl 200 mM a potom byl nanesen při průtoku 1 ml/min, na 5ml kolonu HiTrap® heparin (AmershamFarmacia) napojenou na FPLC® systém (Amersham-Pharmacia). Navázané proteiny byly eluovány v lml frakcích za použití kontinuálního gradientu NaCl 0,2 až 1 M, při celkovém objemu 25 ml. Frakce obsahující NS5B byly identifikovány pomocí elektroforézy na dodecylsulfátpolyakrylamidu sodném ve formě gelu (SDS-PAGE), potom následovalo „western blotting za pou46 žití anti-NS5B antiséra při zředění 1:2000. Pozitivní frakce byly spojeny a eluční pufr byl zaměněn za 50 mM NaPO4 pH 7,0, 20 % glycerol, 0,5 % tritonu X-100 a 10 mM DTT, za použití PD10 kolony (Amersham-Pharmacia). Vzorek byl potom nanesen na lml kolonu HiTrap® SP (Amersham-Pharmacia), při průtoku 0,1 ml/min. Navázané proteiny byly eluovány za použití kontinuálního gradientu 0 až IM NaCl při objemu 15 ml. Eluované frakce byly analyzovány pomocí SDS-PAGE a „western blotting. Alternativně byly proteiny po SDS-PAGE vizualizovány za použití soupravy Silver Stain Plus (BioRad) podle návodu výrobce. Pozitivní frakce byly testovány na RdRp aktivitu (viz. níže) a nejaktivnější frakce byly spojeny a skladovány jako 40% roztok v glycerolu při teplotě -70 °C.
In vitro RNA-závislý RNA polymerázový test používaný pro hodnocení trifosfátové formy analog nukleosidů:
RdRp testy byly prováděny in vitro za použití transkribovaných heteropolymerních RNA templátů.
RdRp reakce byly prováděny v celkovém objemu 50 μΐ pufru obsahujícího 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 0,5 mM MnCl2 a 5 mM MgCl2. Standardní HCV RdRp reakce obsahovaly 200 ng purifikovaného NS5B proteinu. Směs substrátu použitého při testu závisela na bázi trifosfátu nukleosidů, který se měl testovat (analog adeninu, guaninu, cytosinu nebo uracilu). NTP substrát s podobnou bází jako inhibitor byl přidán při dvojím měření Km. Tato koncentrace obsahovala 5 pCi (3000 Ci/mmol) [□ 32P] verze tohoto nukleotidu. Zbývající tři substráty byly použity při 100 μΜ. Naměřené Km pro čtyři substráty byly následující: 18 μΜ pro ATP, 0,5 μΜ pro CTP a GTP, a 1,2 μΜ pro UTP. Po 2 hodinách inkubace při 22 °C byly reakce ukončeny přidáním 100 pg sonikované DNA spermatu lososa (Life Technolo• ·
9
9999 9 999 9 9 ·
999 99 999 9 9
99 9999 999
999 99 99 99 99 9999 gies) a 1 ml 10% trichloroctové kyseliny (TCA)-0,5% pyrofosfátu tetrasodného (PPi). Nukleové kyseliny byly sráženy při 4 °C 30 minut, potom se vzorky filtrovaly na filtru ze skelných mikrovláken GF/C (Millipore). Membrány byly potom promyty 25 ml 1% roztoku TCA-0,1 % PPi a potom sušeny na vzduchu. Přítomná radioaktivita se kvantifikovala za použití zařízení pro scintilační odečet kapalin (1450-Microbeta, Wallac).
Heteropolymerní RNA templáty byly generovány pomocí „run-off transkripce. Jako templát pro tyto transkripční reakce byl použit rekombinantní pcDNA3 plasmid (Invitrogen) obsahující cDNA verzi HCV genomu a byl označen jako pcDNA/HCVfl. In vitro transkripce byla provedena za použití soupravy MEGAscriptTM (Ambion), podle návodu výrobce. V krátkosti se plasmid pcDNA/HCVfl linearizuje pomocí EcoRI čímž se generuje zkrácený HCV transkript o přibližné 6900 nukleotidech. Linearizovaná DNA se extrahuje pomocí jedna ku jedné objemu fenol/chlorform, sráží se ethanolem, potom se 1 pg této linearizované DNA použije jako templát při T7 RNA polymerázou řízených in vitro transkripčních reakcích. Transkripty byly extrahovány za použití činidla TRIZOL® (Life Technologies) a alikvot (1 pg) byl použit jako templát při RdRp testech.
SLOUČENINA HCV polymeráza
IC50
SLOUČENINA#2 0,036 μΜ
SLOUČENINA#4 0,3 μΜ
SLOUČENINA#6 0,26 μΜ
SLOUČENINA#8 1,98 μΜ
4 4 4 4 4 4 · 4 4 ·
444 4444 44 · »· 4444
SLOUČENINA#10 6, 4 μΜ
SLOUČENINA#12 0,048 μΜ
SLOUČENINA#14 3,1 μΜ
SLOUČENINA#16 0,36 μΜ
SLOUČENINA#18 6,88 μΜ
SLOUČENINA#20 0,18 μΜ
SLOUČENINA#22 0,12 μΜ
SLOUČENINA#24 0,055 μΜ
SLOUČENINA#26 0, 91 μΜ
SLOUČENINA#28 2,1 μΜ
SLOUČENINA#30 2,9 μΜ
SLOUČENINA#32 6,8 μΜ
SLOUČENINA#54 9,0 μΜ
• *4 ·
·· ·*♦· ··
·· •77 ζ<μ- x«r
180893/ΗΚ

Claims (18)

1. Použití sloučeniny obecného vzorce lb kde
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří purin, pyrimidin nebo jejich analoga;
Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a skupinou
ORc
P—ORc kde každá skupina Rc je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, ary»· ·· uhlíku a skupina chráníze skupiny, kterou tvoří lová skupina obsahující 6 až 10 atomů cí hydroxylovou skupinu; a
Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu,
Di a D2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina N3, atom fluoru nebo atom vodíku;
s podmínkou, že pokud B je adenin, Z je skupina ORb, Di je atom vodíku, D2 je atom vodíku a Rb je atom vodíku, Ra není trifosfát nebo atom vodíku ,
nebo její farmaceuticky přijatelné soli prevenci nebo léčení infekce flavivirem. pro výrobu léčiva pro 2. Použiti podle nároku 1, při kterém infekce hepatitidou C. je infekcí flavivirem 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, hydroxylovou skupinu. při kterém Z znamená 4. Použití podle některého z nároků 1 až znamená atom vodíku a D2 znamená atom fluoru. 3, při kterém Dx 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při kterém Ra
znamená atom vodíku, monofostát, difostát nebo trifosfát.
6. Použití podle nároku 5, při kterém Ra znamená trifosfát.
44 444»
44 4444 • 4 *· 4444
7. Použití podle nároku 6, při kterém Ra znamená atom vodíku.
8. použití podle některého z nároků 1 až 7, při kterém
B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-aminopurin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2, 6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-l-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido1,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deaza-adenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanin-9-ylová skupina, 3-deaza-inosin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-aminopurin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8aza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-adenin-9-ylová skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, 8-aza-inosin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purin-9ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 8aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 5-aza-thymin-l-ylová skupina, 5-aza-cytosin-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, β-aza-thymin-l-ylová skupina, 6-aza-cytosin-l-ylová skupina, 6-aza-uracil-l-ylová skupina; kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří skupina NHR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu nebo hydroxylová skupina, kde R3 je atom vodíku, al52 kýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
9. Použití podle některého z nároku 1 až 7, při kterém
B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-aminopurin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-l-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5-fluor-cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluoruracilová skupina nebo 1,2,4triazol-3-karboxamidová báze - ribarivinová báze.
10. Použití podle nároku 1, při kterém je sloučeninou obecného vzorce Ib sloučenina zvolená z množiny zahrnující:
3'-deoxycytidin;
3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-fluor-3'-deoxycytidin;
5-fluor-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
3'-deoxyuridin;
3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
5-fluor-3'-deoxyuridin;
5-fluor-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
3'-deoxythymidin;
3'-deoxythymidin-5'-trifosfát;
3'-deoxyguanosin;
3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
.. ···: .··..··. ·’* • · · . · · · • · · i . · · : ........
2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin;
2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
5-methyl-3'-deoxycytidin;
5-methyl- -3'-deoxycytidin-5'-trifosfát; 5-jod-3' - -deoxycytidin; 5-jod-3' - -deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-chlor-3'-deoxycytidin;
5-chlor-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
3'-fluor-3'-deoxyguanosin;
3'-fluor-3'-deoxyguanosin -5'-trifosfát;
3'-fluor 3'-deoxycytidin;
3'-fluor 3'-deoxycytidin-5' -trifosfát;
5-j od-3'-deoxycytidin;
5-j od-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-chlor-3'-deoxyuridin;
5-chlor-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
5-brom-3'-deoxyuridin;
5- brom-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
6- chlor-3'-deoxyguanosin;
6-chlor-3'-deoxyguanosin -5'-trifosfát;
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin;
fosfát;
5 ' -trifosfát;
fát ;
5'trifosfát;
fát;
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin-5'-tri3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin;
3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin3'-methylen-3'-deoxyguanosin;
3'-methylen-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
3'-difluromethylen-3'-deoxyguanosin;
3'-difluromethylen-3'-deoxyguanosin-5'-trifos3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-trifos3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
3'- difluor-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin 3'-methylen-3'-deoxycytidin;
3'-methylen-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin;
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin-5'-trifos9—β-D-xylofuranosyl-guanosin;
9-p-D-xylofuranosylguanosin-5'-trifosfát;
• ·
9-p-D-xylofuranosyl-cytidin;
9—β-D-xylofuranosyl-cytidin -5'trifosfát;
3'-azido-3'-deoxycytidin;
3'-azido-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
a jejich farnaceuticky přijatelné soli.
11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při kterém léčivo rovněž obsahuje alespoň jedno další terapeutické činidlo zvolené z množiny zahrnující interferon (IFN), interferon a-2a, interferon a-2b, souhlasný interferon (CIFN), ribavirin, amantadin, rimantadin, interleukin-12, kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA), glycylrrhizin a silybum marianum.
12. Protiflavivirová farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce . Ib kde
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří purin, pyrimidin nebo jejich analoga;
• · ··· · • ·
ORc
Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, monofosfát, difosfát, trifosfát, karbonylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a skupinou
O
II
-P—ORc kde každá skupina Rc je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a skupina chránící hydroxylovou skupinu; a
Z je skupina ORb, kde Rb je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu,
Di a D2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina N3; atom fluoru nebo atom vodíku;
s podmínkou, že pokud B je adenin, Z je skupina ORb, Di je atom vodíku, D2 je atom vodíku a Rb je atom vodíku, Ra není trifosfát nebo atom vodíku , nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
• · ····
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že infekcí flavivirem je infekce hepatididou C.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 nebo 13,v y z n ačená tím, že Z znamena hydroxylovou skupinu.
15. Farmaceutická kompozoce podle některého z nároků 12 až 14, vyznačená tím, že je atom vodíku a D2 je atom fluoru.
16. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 12 až 15, vyznačená tím, že Ra znamená atom vodíku, monofosfát, difosfát nebo trifosfát.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že Ra znamená trifosfát.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že Ra znamená atom vodíku.
19. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 12 až 18, vyznačená tím, že
B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-aminopurin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-l-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 3-karboxamido1,2,4-triazol-l-ylová skupina, 3-deaza-adenin-9-ylová skupina, 3-deaza-guanin-9-ylová skupina, 3-deaza-inosin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2-amino-6chlor-purin-9-ylová skupina, 3-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová ·· ···· skupina, 7-deaza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-aminopurin-9-ylová skupina, 7-deaza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8aza-adenin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-guanin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-inosin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2amino-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 7-deaza-8-aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 8-aza-adenin-9-ylová skupina, 8-aza-guanin-9-ylová skupina, 8-aza-inosin-9-ylová skupina, 8-aza-2-amino-purin-9ylová skupina, 8-aza-2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 8aza-2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, 5-aza-thymin-l-ylová skupina, 5-aza-cytosin-l-ylová skupina, 5-aza-uracil-l-ylová skupina, β-aza-thymin-l-ylová skupina, 6-aza-cytosin-l-ylová skupina, β-aza-uracil-l-ylová skupina; kdy každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoři skupina NHR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, atom jodu nebo hydroxylová skupina, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
20. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 12 až 18, vyznačená tím, že
B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří adenin-9-ylová skupina, guanin-9-ylová skupina, inosin-9-ylová skupina, 2-aminopurin-9-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-purin-9-ylová skupina, 2,6-diamino-purin-9-ylová skupina, thymin-l-ylová skupina, cytosin-l-ylová skupina, 5-fluor-cytosin-l-ylová skupina, uracil-l-ylová skupina, 5-fluoruracilová skupina nebo 1,2,4triazol-3-karboxamidová báze - ribarivinová báze.
*· ··♦·
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že sloučeninou obecného vzorce Ib je sloučenina zvolená z množiny zahrnující:
3'-deoxycytidin;
3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-fluor-3'-deoxycytidin;
5-fluor-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
3'-deoxyuridin;
3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
5-fluor-3'-deoxyuridin;
5-fluor-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
3'-deoxythymidin;
3'-deoxythymidin-5'-trifosfát;
3'-deoxyguanosin;
3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin;
2-N-acetyl-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
5-methyl-3'-deoxycytidin;
5-methyl-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-j od-3'-deoxycytidin;
5-j od-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-chlor-3'-deoxycytidin;
5-chlor-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
·· ···· ·· ··»·
3'-fluor-3'-deoxyguanosin;
3'-fluor-3'-deoxyguanosin -5'-trifosfát;
3'-fluor 3'-deoxycytidin;
3'-fluor 3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
5-jod-3'-deoxycytidin;
5-j od-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát ;
5-chlor-3'-deoxyuridin;
5-chlor-3'-deoxyuridin-5' - trifosfát;
5-brom-3'-deoxyuridin;
5- brom-3'-deoxyuridin-5'-trifosfát;
6- chlor-3'-deoxyguanosin;
6-chlor-3'-deoxyguanosin -5'-trifosfát;
3'-spírocyklopropyl-3'-deoxyguanosin;
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin;
3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxyguanosin5'-trifosfát;
3'-methylen-3'-deoxyguanosin;
3'-methylen-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát;
3'-difluromethylen-3'-deoxyguanosin;
3'-difluromethylen-3'-deoxyguanosin-5'-trifosfát ;
·· ···♦
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
3'-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát ;
3'-difluorspirocyklopropyl-3'-deoxycytidin;
3'- difluor-spirocyklopropyl-3'-deoxycytidin 5'trifosfát;
3'-methylen-3'-deoxycytidin;
3'-methylen-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin;
3'-difluromethylen-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát;
9-p-D-xylofuranosyl-guanosin;
9—p-D-xylofuranosylguanosin-5'-trifosfát;
9—β-D-xylofuranosyl-cytidin;
9—β-D-xylofuranosyl-cytidin -5'trifosfát;
3'-azido-3'-deoxycytidin;
3'-azido-3'-deoxycytidin-5'-trifosfát; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
22. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 12 až 21, vyznačená tím, že vedle sloučeniny obecného vzorce lb obsahuje ještě alespoň jedno další terapeutické činidlo zvolené z množiny zahrnující interferon (IFN), interferon a-2a, interferon ct-2b, souhlasný interferon (CIFN) , ribavirin, ·· ···» ·· ·«·· » · ···· amantadin, rimantadin, interleukin-12, kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA), glycylrrhizin a silybum marianum.
CZ20022825A 2000-02-18 2001-02-19 Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem CZ20022825A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18334900P 2000-02-18 2000-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022825A3 true CZ20022825A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=22672442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022825A CZ20022825A3 (cs) 2000-02-18 2001-02-19 Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6784161B2 (cs)
EP (1) EP1296690A2 (cs)
JP (1) JP2003523978A (cs)
KR (1) KR20030005197A (cs)
CN (1) CN1427722A (cs)
AU (1) AU2001235278A1 (cs)
CA (1) CA2400274A1 (cs)
CZ (1) CZ20022825A3 (cs)
EA (1) EA200200778A1 (cs)
HU (1) HUP0301112A3 (cs)
MX (1) MXPA02008078A (cs)
NO (1) NO20023884L (cs)
NZ (1) NZ521210A (cs)
PL (1) PL364995A1 (cs)
SK (1) SK11922002A3 (cs)
WO (1) WO2001060315A2 (cs)
ZA (1) ZA200206506B (cs)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7425437B2 (en) 1999-11-26 2008-09-16 Crucell Holland B.V. Vaccines against West Nile Virus
EP1296690A2 (en) * 2000-02-18 2003-04-02 Shire Biochem Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF i FLAVIVIRUS /i INFECTIONS USING NUCLEOSIDE ANALOGUES
WO2001079246A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2013203966B2 (en) * 2000-05-23 2016-05-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus
AU2001272923A1 (en) 2000-05-26 2001-12-11 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CN101862345B (zh) * 2000-10-18 2014-06-04 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
CN1482914A (zh) * 2000-12-26 2004-03-17 三菱制药株式会社 丙型肝炎治疗剂
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1438054A4 (en) * 2001-09-28 2006-07-26 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
CA2476279A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Lieven J. Stuyver Modified fluorinated nucleoside analogues
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US7662798B2 (en) * 2002-06-28 2010-02-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AU2003261231A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
WO2004013300A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013298A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Ltd. 2',3'-dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of flavivitridae infections
EP1541581A1 (en) * 2002-08-22 2005-06-15 Geneticlab Co., Ltd. 4 -thionucleotide
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US11008359B2 (en) 2002-08-23 2021-05-18 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
DK3587433T3 (da) 2002-08-23 2020-05-18 Illumina Cambridge Ltd Modificerede nukleotider
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
JP2006519753A (ja) 2002-11-15 2006-08-31 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
ES2470771T3 (es) 2002-12-12 2014-06-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc Procedimiento para la producción de nucle�sidos ramificados en 2'
JP2006514038A (ja) * 2002-12-23 2006-04-27 イデニクス（ケイマン）リミテツド ３’−ヌクレオシドプロドラッグの生産方法
US20050049204A1 (en) * 2003-03-28 2005-03-03 Otto Michael J. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
WO2004096197A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Universita Degli Studi Di Cagliari 5-aza-7-deazapurine nucleosides for treating flaviviridae
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
KR101320907B1 (ko) 2004-02-20 2013-10-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
PL1719773T3 (pl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Skondensowane związki heterotetracykliczne i ich zastosowanie jako inhibitora polimerazy HCV
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
WO2005107742A1 (en) 2004-05-05 2005-11-17 Yale University Novel antiviral helioxanthin analogs
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
AU2005267421B2 (en) 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
AU2005318171B2 (en) 2004-12-20 2011-09-29 Crucell Holland B.V. Binding molecules capable of neutralizing West Nile virus and uses thereof
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
US7879797B2 (en) * 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8052974B2 (en) 2005-05-12 2011-11-08 Crucell Holland B.V. Host cell specific binding molecules capable of neutralizing viruses and uses thereof
US20100075993A1 (en) * 2005-06-30 2010-03-25 Drexel University Small molecule inhibitors against west nile virus replication
US7470664B2 (en) * 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
JP4705984B2 (ja) * 2005-08-01 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667266C (en) * 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20100099695A1 (en) 2006-10-27 2010-04-22 Liverton Nigel J HCV NS3 Protease Inhibitors
EP2121707B1 (en) * 2006-12-20 2012-12-05 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Antiviral indoles
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
PL2144604T3 (pl) 2007-02-28 2012-02-29 Conatus Pharmaceuticals Inc Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008131201A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Global Rainmakers, Inc. Method and system for biometric recognition
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2693537C (en) * 2007-07-17 2013-06-25 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
US8927569B2 (en) * 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
KR101645742B1 (ko) 2008-04-23 2016-08-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 카바-뉴클레오사이드 유사체
WO2009134624A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2729168A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
DK2310095T3 (da) 2008-07-22 2012-12-10 Merck Sharp & Dohme Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer
AP2011005672A0 (en) 2008-09-08 2011-04-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
NZ594370A (en) 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
BRPI1011533A2 (pt) 2009-03-31 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Int derivados de 1-heterocicil-1 5- diidro-pirazolo [3,4--d] pirimidin-4-ona e seu uso como moduladores de pde9a.
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
WO2010132163A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ME02656B (me) 2009-09-21 2017-06-20 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje
SI2480559T1 (sl) 2009-09-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov
EP2499493A1 (en) 2009-11-14 2012-09-19 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
JP2013514350A (ja) * 2009-12-17 2013-04-25 メディヴィル・アクチエボラーグ 新規な３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｌ−ヌクレオシド
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
HUE034239T2 (en) 2010-03-31 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Method for Crystallization of (S) -isopropyl 2 - (((S) (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate \ t
CA2795054A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
ES2524398T3 (es) 2010-07-19 2014-12-09 Gilead Sciences, Inc. Métodos para la preparación de profármacos de fosforoamidato diastereoméricamente puros
WO2012012776A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
EP3053924A1 (en) 2010-08-12 2016-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
AP3699A (en) 2010-09-20 2016-05-31 Gilead Sciences Inc 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PT2618831E (pt) 2010-09-21 2016-03-04 Enanta Pharm Inc Inibidores de serina-protease do vhc derivados de prolina macrocíclica
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
WO2012142523A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731434A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8951985B2 (en) 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
JP2015532277A (ja) 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG10201706949VA (en) 2013-01-31 2017-09-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9593373B2 (en) 2013-03-15 2017-03-14 Illumina Cambridge Limited Modified nucleosides or nucleotides
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN114366745A (zh) 2015-09-16 2022-04-19 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
CN108276463A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
EP3801538A4 (en) * 2018-05-25 2022-03-09 Primmune Therapeutics, Inc. TLR7 AGONISTS
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
CA3133415C (en) 2019-03-15 2023-12-19 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Crystal form a of 2'-fluoro-4'-substituted nucleoside analog i and preparation method therefor and use thereof
CR20220282A (es) 2019-11-26 2022-11-28 Primmune Therapeutics Inc Agonistas del tlr7
TW202313067A (zh) 2020-01-27 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
CN115362004A (zh) 2020-04-06 2022-11-18 吉利德科学公司 1’-氰基取代的碳核苷类似物的吸入制剂
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
KR20230028486A (ko) 2020-06-24 2023-02-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오시드 유사체 및 이의 용도
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
TW202228722A (zh) 2020-08-27 2022-08-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD279407A1 (de) * 1986-07-24 1990-06-06 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids
SE8704298D0 (sv) 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US5506215A (en) * 1987-11-03 1996-04-09 Medivir Ab 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides
US6110901A (en) 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
WO1994026761A1 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US5705522A (en) * 1995-09-15 1998-01-06 Compagnie De Developpement Aguettant S.A. Compounds having anti-inflammatory and anti-viral activity, compositions of these, alone and in combination with reverse transcriptase inhibitors
NZ335000A (en) 1996-10-28 2000-12-22 Univ Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
JP3489991B2 (ja) 1997-07-07 2004-01-26 理化学研究所 ３’−デオキシリボヌクレオチド誘導体
EA008609B1 (ru) 1998-02-25 2007-06-29 Эмори Юниверсити 2'-фторнуклеозиды
MY125300A (en) * 1999-02-26 2006-07-31 Inst Of Molecular And Cell Biology Synergistic combination for treatment of viral-mediated diseases
BR0009840A (pt) 1999-04-19 2002-01-08 Schering Corp Terapia de combinação para hcv, contendo ribavirina em associação com antioxidantes
EP1296690A2 (en) * 2000-02-18 2003-04-02 Shire Biochem Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF i FLAVIVIRUS /i INFECTIONS USING NUCLEOSIDE ANALOGUES
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200206506B (en) 2003-11-14
CN1427722A (zh) 2003-07-02
CA2400274A1 (en) 2001-08-23
NO20023884L (no) 2002-10-17
EA200200778A1 (ru) 2003-06-26
SK11922002A3 (sk) 2003-06-03
NO20023884D0 (no) 2002-08-16
HUP0301112A3 (en) 2005-04-28
US6784161B2 (en) 2004-08-31
MXPA02008078A (es) 2002-11-29
WO2001060315A3 (en) 2003-01-16
WO2001060315A2 (en) 2001-08-23
AU2001235278A1 (en) 2001-08-27
HUP0301112A2 (hu) 2003-08-28
JP2003523978A (ja) 2003-08-12
PL364995A1 (en) 2004-12-27
EP1296690A2 (en) 2003-04-02
US20020019363A1 (en) 2002-02-14
KR20030005197A (ko) 2003-01-17
NZ521210A (en) 2004-11-26
US20040248844A1 (en) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022825A3 (cs) Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem
EP2848624B1 (en) 2&#39;,4&#39;-substituted nucleosides as antiviral agents
JP4931683B2 (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
US6566365B1 (en) Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
EP2251015B1 (en) Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1658302B1 (en) Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
US7323449B2 (en) Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
EP1346724A1 (en) Remedies for hepatitis c
JP2006512288A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
JP2005530843A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2005533108A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2004534769A (ja) 抗ウイルスヌクレオシド誘導体
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
CA2727495A1 (en) Nucleoside cyclicphosphates
NO20110550L (no) Fremgangsmate for inhibering av proliferasjonenen av et Flaviviridae-virus