TWI818025B - Ｔｌｒ７促效劑 - Google Patents

Ｔｌｒ７促效劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI818025B
TWI818025B TW108118087A TW108118087A TWI818025B TW I818025 B TWI818025 B TW I818025B TW 108118087 A TW108118087 A TW 108118087A TW 108118087 A TW108118087 A TW 108118087A TW I818025 B TWI818025 B TW I818025B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
dihydro
tetrahydrofuran
purin
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
TW108118087A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202015694A (zh
Inventor
史蒂芬 威伯
詹姆士 艾波曼
Original Assignee
美商普姆治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商普姆治療公司 filed Critical 美商普姆治療公司
Publication of TW202015694A publication Critical patent/TW202015694A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI818025B publication Critical patent/TWI818025B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本發明係有關根據式I之TLR7促效劑，及其於治療如：癌症與感染性疾病等疾病上之用途。

Description

TLR7促效劑
本發明提供一種TLR7促效劑，及其於醫療應用上之用途。本發明提供使用TLR7促效劑治療感染、免疫疾患與癌症之方法。
癌症免疫療法之終極目標為利用免疫系統根除腫瘤細胞。免疫系統的先天部份與後天部份即分別利用天然殺手(NK)細胞與T細胞作為關鍵角色來根除腫瘤細胞。對抗腫瘤細胞之後天性免疫反應之關鍵在於激活CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，其可以在辨識腫瘤相關抗原(TAA)後，發揮其等之細胞毒性潛力，來對抗腫瘤細胞。原始CD8+細胞係經由抗原呈現細胞(APC)激活，其中以樹突細胞(DC)被視為最專業之APC。此等細胞捕捉並處理TAA，在其膜上呈現抗原表位，會與主要組織相容性複合體(MHC)分子形成複合物。以刺激方式呈現抗原表位給T細胞時，讓APC接受到危險訊號而成熟是必要的。
對抗TAA之周邊T-細胞耐受性可阻止對腫瘤產生有效免疫反應，儘管TAA-專一性T細胞有潛力消除腫瘤細胞。打破這種對抗TAA之T-細胞耐受性的方法可以分成兩類：(a)主動專一性免疫療法(亦稱為癌症疫苗)與(b)被動式專一性免疫療法(藉由抗腫瘤T細胞或單株抗體之授受性轉移)。腫瘤細胞之免疫原性不良亦為癌症免疫療法的潛在問題。這種低度免疫原性歸因於TAA大多為自體抗原，以及人類白血球抗原及腫瘤細胞膜上共同刺激分子之向下調節。此外，腫瘤細胞藉由分泌免疫抑制性因子干擾DC與T-細胞功能而主動抑制免疫系統。
類鐸受體(Toll-like receptor)(TLR)為一種在先天免疫系統中扮演關鍵角色之蛋白質。TLR為一種型態辨識受體(PRR)，且辨識病原體普遍共有但可以與宿主分子區分之分子，統稱為病原體相關分子型態(PAMP)。其 等為單一跨膜非催化性受體，通常表現在前哨細胞上，如：巨噬細胞與樹突細胞，會辨識來自微生物之結構上保留之分子。
TLR 3、7、8、與9形成一組細胞內TLR，會辨識細菌或病毒核酸。TLR7與TLR8之天然配體為單股RNA，其富集鳥苷與/或尿苷。TLR7與TLR8亦會受某些小型合成化合物激活。已說明咪唑并喹啉衍生物咪喹莫特(imiquimod)(R837)與瑞喹莫特(resiquimod)(R848)為小鼠之TLR7配體(Hemmi等人，2002,Nat.Immunol.3：196-200)。此外，已判別鳥苷類似物洛索立賓(loxoribine)為TLR7配體(Heil等人，2003,Eur.J.Immunol.33：2987-2997)。其他TLR7與/或TLR8配體包括CL097(3M-001)、852A與CL075。
儘管TLR7與TLR8之間之結構相近，但其等對先天免疫細胞之激活及後續產生之細胞激素卻有不同結果。報告指出，在周邊血液單核細胞(PBMC)中誘發促炎性細胞激素與趨化激素，如：腫瘤壞死因子(TNF)-α、介白素(IL)-12、與巨噬細胞發炎蛋白質(MIP)-1α時，TLR8促效劑遠比TLR7促效劑更有效。反之，報告指出，TLR7促效劑會激活漿細胞樣樹突細胞，及誘發產生干擾素(IFN)-α。
在發現TLR7/8促效劑咪喹莫特有保護天竺鼠免於皰疹病毒感染的效力後，咪喹莫特亦顯示可以有效對抗數種可移殖之鼠類腫瘤。報告指出，由使用咪喹莫特(Aldara® 5%乳膏)局部治療之臨床效應發現，對原發性皮膚腫瘤及皮膚轉移均有效。此等報告中，沒有添加TAA，咪喹莫特(imiquimod)之加強免疫效力即足以誘發抗腫瘤效應。報告亦指出，咪喹莫特之治療與癌前光化性角化病中有些基因之異常表現被部份或完全逆轉相關，藉以證實咪喹莫特有能力預防癌症發展。
雖然使用TLR7促效劑治療局部癌症顯示良好抗癌效力，但此等促效劑在經口投藥及全身投藥時卻受到挑戰。在感染C型肝炎病毒患者的第II期臨床試驗中，經口投與R848，在血漿肝炎病毒效價上顯示醫療效力，但出現劑量限制性毒性。另一項試驗中，在患有轉移性黑色素瘤患者之第II期試驗中測試TLR7促效劑852A，經靜脈內投與三次週劑量。該試驗顯示有些患者中出現長期穩定的病情，血清IFNα與IP-10上升，但有兩位患 者出現劑量限制性毒性。此等試驗顯示，全身性使用TLR7促效劑之患者可能遭受治療窗口縮小的挑戰。
本發明一般而言，係有關一種適用為TLR7促效劑之化合物、其組成物、其製造方法、及其使用方法。
一項實施例中，本發明係有關根據式I之TLR7促效劑化合物：
Figure 108118087-A0202-12-0003-118
 其中R1為-H、-OH、-O-C(O)-R6或-F，R2為-H或-F，R3分別獨立為-OH或-O-C(O)-R7，R4為-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、-(C1-C8)鹵烷基、-(CH2)n(環烷基)、-(CH2)n(雜環基)、-(CH2)n(芳基)、-(CH2)n(雜芳基)或-(CH2)nC(O)OR6，R5為-H、-OH、-OCH3、-SH或-Cl，R6與R7分別獨立為-(C1-C8)烷基或芳基，n為整數1、2、3、4或5，其中各烷基、環烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、雜芳基與雜環基分別獨立可視需要經以下基團取代：CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、芳基、雜芳基、OH、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、C(O)R8、S(C1-C8)烷基、S(O)烷基、SO2烷基、C(O)OR8、C(O)NR8R8、C(O)NR8SO2烷基、NR8R8、NR8(CO)OR8、NH(CO)R8、NH(SO2) 烷基或NH(SO2)NR8R8，及R8分別獨立為-H、-OH、-(C1-C8)烷基、環烷基、雜環基，或C(O)NR8R8或NR8R8中兩個R8與氮原子共同組合形成雜環；或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或醫藥上可接受之水合物。
其他實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與其他醫療劑及醫療程序聯合，為需要治療或預防癌症或感染或感染性疾病之個體進行此等治療或預防。
其他實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含(i)醫療有效量之至少一種根據式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；(ii)與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。包含醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑且與其他醫療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之一部份。
從下文詳細說明即很容易了解本發明上述實施例及其他態樣。因此，本文出示更詳細說明某些背景資訊、製程、化合物與/或組成物之各種不同參考文獻，且分別以引用之方式完整併入本文中。
本發明提供一種作為TLR7促效劑之化合物。本發明包括會激活TLR7，但不會實質上激活TLR8之TLR7促效劑。
定義
為了更容易了解本發明，下文將明確定義某些技術與科學術語。除非本文中另有明確說明，否則本文所採用所有其他技術與科學術語均具有熟悉本發明所屬技藝領域之人士咸了解之定義。
下列說明中，出示某些明確詳細說明，以便完整了解本發明各種不同實施例。然而，習此相關技藝者咸了解，不需要此等詳細說明仍可操作本發明。除非內文中另有要求，否則本說明書與申請專利範圍全文中， 「包含」及其各種不同變化，如：「包括」與「涵括」均設定為開放的包容性用語(亦即「包括，但不限於」)。
本說明書全文中提及之「一個實施例」或「一項實施例」意指與實施例相關說明之特定特色、結構或特徵包括在本發明至少一個實施例中。因此出現在本說明書全文中不同各處的片語「一個實施例中」或「一項實施例中」不一定均意指相同實施例。此外，該特定特色、結構或特徵可以依任何適當方式組合在一或多個實施例中。
本文(包括附錄之申請專利範圍)所採用單數型式用語，如：「一」、「一個」、「一種」、與「該」包括其對應複數用語，除非本文中另有清楚指示。
應用在動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官、或生物流體中之「投藥」與「處理(treatment)」係指會接觸外來醫藥劑、醫療劑、診斷劑、或組成物之動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官、或生物流體。細胞之處理包括由試劑與細胞接觸，及由試劑與已與細胞接觸之流體接觸。「投藥」與「處理」亦指活體內與活體外處理，例如：使用試劑、診斷劑、結合性化合物、或使用另一種細胞處理細胞。
「處理(treat)」或「治療(treating)」意指投與醫療劑，如：包含任何本發明抗體或抗原結合片段之組成物，其係經內部或從外部投與患有一或多種疾病症狀或疑似患有該疾病之個體或患者，該醫療劑對該疾病具有醫療活性。通常，該醫療劑之投藥量可以有效減輕所治療個體或族群之一或多種疾病症狀，不論係以任何臨床上量測之程度誘發此等症狀消退或抑制其惡化。有效減輕任何特定疾病症狀之醫療劑量可能隨如：疾病狀態、患者之年齡與體重、及藥物誘發個體所需反應之能力等因素變化。可由醫師或其他專業保健人士採用常用之任何臨床測定來評估症狀之嚴重性或惡化狀態，以評估是否已減輕疾病症狀。
「胺基」意指-NH2取代基。
「胺基羰基」意指-C(O)NH2取代基。
「羧基」意指-CO2H取代基。
「羰基」意指-C(O)-或-C(=O)-基團。兩種寫法均可在本說明書中交換使用。
「氰基」意指-C≡N取代基。
「乙醯基」意指-C(O)CH3取代基。
「羥基(hydroxy或hydroxyl)」意指-OH取代基。
「側氧基」意指=O取代基。
「硫基」或「硫醇」意指-SH取代基。
「烷基」意指僅由碳與氫原子組成之飽和直鏈或分支之烴鏈基，其具有1至12個碳原子(C1-C12烷基)、1至8個碳原子(C1-C8烷基)或1至6個碳原子(C1-C6烷基)，且係利用單鍵附接其餘分子。烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，與類似物。可以取代烷基之部份體係選自(但不一定限於)以下各物組成之群中：羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、硫烷氧基、芳基氧、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，如彼等習此相關技藝人士已知者，其係未受保護或依需要受保護，例如教示於Greene等人之「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，第2版，1991。
「低碳數烷基」具有如上述烷基界定之相同定義，但具有1至3個碳原子(C1-C3烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵之不飽和烷基，其具有2至12個碳原子(C2-C12烯基)、2至8個碳原子(C2-C8烯基)或2至6個碳原子(C2-C6烯基)，且利用一個單鍵附接其餘分子，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基，與類似物。
「炔基」係指具有至少一個參鍵之不飽和烷基，其具有2至12個碳原子(C2-C12炔基)、2至10個碳原子(C2-C10炔基)、2至8個碳原子(C2-C8 炔基)或2至6個碳原子(C2-C6炔基)，且利用一個單鍵附接其餘分子，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基，與類似物。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」意指分別連接其餘分子與基團且僅由碳與氫組成之直鏈或分支之二價烴(烷基)鏈。伸烷基可具有1至12個碳原子，例如：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基，與類似物。伸烷基鏈係透過單鍵或雙鍵附接其餘分子。伸烷基鏈與其餘分子之附接點可以透過鏈中一個碳或任何兩個碳。「視需要經取代之伸烷基」意指伸烷基或經取代之伸烷基。
「烷氧基」意指如式-ORa基團，其中Ra為具有指定碳原子數之如上述定義之烷基。烷氧基實例包括(但不限於)-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)，與類似物。
「芳基」意指包含氫、6至18個碳原子與至少一個芳香環之烴環系。芳基實例為包含氫與6至9個碳原子與至少一個芳香環之烴環系基團；包含氫與9至12個碳原子與至少一個芳香環之烴環系基團；包含氫與12至15個碳原子與至少一個芳香環之烴環系基團；或包含氫與15至18個碳原子與至少一個芳香環之烴環系基團。基於本發明之目的，芳基基團可為單環系、雙環系、三環系、或四環系，其可包括稠合或橋接之環系。芳基基團包括(但不限於)：衍生自醋蒽(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、
Figure 108118087-A0202-12-0007-88
、螢蒽(fluoranthene)、芴、不對稱茚烯(as-indacene)、對稱茚烯(s-indacene)、茚滿、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、與聯伸三苯(triphenylene)之芳基基團。「視需要經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。芳基可以(但不一定限於)經一或多個選自下列各物所組成群中之部份體取代：羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳基氧、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，如彼等習此相關技藝人士已知者，其係未受保護或依需要受保護，例如：其係教示於Greene等人，「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons，第2版，1991。
「環烷基」意指僅由碳與氫原子組成之安定非芳香系單環或多環烴基，其可包括稠合或橋接之環系，具有3至15個碳原子，較佳具有3至10個碳原子、3至9個碳原子、3至8個碳原子、3至7個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子、具有4個碳原子之環、或具有3個碳原子之環。該環烷基環可以為飽和或不飽和，且利用一個單鍵附接其餘分子。單環基團包括例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、與環辛基。多環基團包括例如：金剛烷基、降冰片烷基、萘烷基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基，與類似物。
「稠合」意指與本發明化合物中原有環結構稠合之本文所說明任何環結構。當該稠合環為雜環基環或雜芳基環時，成為該稠合雜環基環或稠合雜芳基環中一部份之原有環結構上任何碳原子均可能被氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」意指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)、或碘基(碘)。
「鹵烷基」係指如本文中所定義之具有指定碳原子數之烷基基團，其中烷基之一或多個氫原子係經如上述定義之鹵素(鹵基)取代。鹵原子可以相同或相異。鹵烷基實例為三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基，與類似物。
「雜環基」、「雜環」、或「雜環系環」意指由2至12個碳原子與1至6個雜原子(例如：1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子、或1至2個雜原子)組成之安定3-至18-員飽和或不飽和基團，其中雜原子係選自下列各物所組成群中：氮、氧與硫。雜環實例包括(但不限於)安定之3-15員飽和或不飽和基團、安定之3-12員飽和或不飽和基團、安定之3-9員飽和或不飽和基團、安定之8-員飽和或不飽和基團、安定之7-員飽和或不飽和基團、安定之6-員飽和或不飽和基團、或安定之5-員飽和或不飽和基團。
除非說明書中另有明確說明，否則雜環基基團可為單環、雙環、三環、或四環環系，其可能包括稠合或橋接之環系；且雜環基基團中之氮、碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化；及雜環基基團可以為部份或完全飽和。非芳香系雜環基基團包括(但不限於)：氮雜環丁烷基、二 氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二硫雜環戊烷基(dithianyl)、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure 108118087-A0202-12-0009-89
唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌
Figure 108118087-A0202-12-0009-90
基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、
Figure 108118087-A0202-12-0009-93
唑啶基、哌啶基、哌
Figure 108118087-A0202-12-0009-92
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環丁烷基、三硫雜環己烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、與1,1-二側氧基-硫嗎啉基。雜環基包括如本文定義之雜芳基，且芳香系雜環基實例列於下文雜芳基之定義中。
「雜芳基」意指5-至14-員環系基團，其包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自：氮、氧與硫所組成群中之雜原子，及至少一個芳香環。為了本發明目的，該雜芳基基團可能為安定之5-12員環、安定之5-10員環、安定之5-9員環、安定之5-8員環、安定之5-7員環、或安定之6員環，其包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子、或至少6個雜原子。雜芳基可能為單環、雙環、三環、或四環環系，其可能包括稠合或橋接之環系；且雜芳基基團中之氮、2個碳或硫原子可視需要氧化；氮原子可視需要四級化。該雜原子可能為芳香環或非芳香環之組員，但其條件為該雜芳基中至少一個環為芳香系。實例包括(但不限於)：氮雜環庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并
Figure 108118087-A0202-12-0009-94
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基、1,4-苯并二氧雜環己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure 108118087-A0202-12-0009-95
唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌啶喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl，benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基(carbazolyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚
Figure 108118087-A0202-12-0009-102
基、異
Figure 108118087-A0202-12-0009-96
唑基、萘啶基、
Figure 108118087-A0202-12-0009-99
二唑基、2-側氧基氮雜環庚烯基、
Figure 108118087-A0202-12-0009-100
唑基、環氧乙烷基、1-氧離子吡啶基、1-氧離子嘧啶基、1-氧離子吡
Figure 108118087-A0202-12-0009-101
基、1-氧離子基嗒
Figure 108118087-A0202-12-0009-97
基、1-苯基-1H-吡咯基、吩
Figure 108118087-A0202-12-0009-98
基(phenazinyl)、吩噻
Figure 108118087-A0202-12-0009-103
基(phenothiazinyl)、 吩
Figure 108118087-A0202-12-0010-104
基(phenoxazinyl)、酞
Figure 108118087-A0202-12-0010-105
基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 108118087-A0202-12-0010-109
基、嘧啶基、嗒
Figure 108118087-A0202-12-0010-108
基、喹唑啉基、喹
Figure 108118087-A0202-12-0010-106
啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 108118087-A0202-12-0010-107
基、與噻吩基(thiophenyl，亦即thienyl)。
本發明化合物可能出現互變異構性現象。雖然式I無法展現所有可能之互變異構型，但咸了解，式I計畫代表所出示化合物之任何互變異構型，不會僅侷限於所繪化學式之特定化合物。例如：當R5為OH時，咸了解不論式I之取代基是否呈下式所示之烯醇型或酮基型，其等均代表相同化合物。習此相關技藝者咸了解，該化合物，如：化合物1：
Figure 108118087-A0202-12-0010-119
 可能出現此等互變異構型，如：化合物1A與1B：
Figure 108118087-A0202-12-0010-120
「單離之核酸分子」或「單離之聚核苷酸」意指基因組、mRNA、cDNA、或合成來源之DNA或RNA，或其一些組合，其等不與其中有該單離之聚核苷酸天然存在之聚核苷酸之全部或一部份聯合，或係與不會與其天然連接之聚核苷酸連接。為了本揭示文之目的，應了解「包含特定核苷酸序列之核酸分子」不包括完整染色體。「包含」特定核酸序列之單離之核酸分子除了特定序列之外，尚可能包括編碼多達10種或甚至多達20種 或更多種其他蛋白質或其一部份或片段之序列，或可能包括以可操縱方式連接之調節序列，其可控制所指定核酸序列之編碼區之表現，及/或可包括載體序列。
片語「控制序列」意指在特定宿主生物體中表現以可操縱方式連接之編碼序列時必要之DNA序列。適合例如：原核細胞之控制序列包括發動子、可視需要選用之操縱子序列、與核糖體結合位點。已知真核細胞可使用發動子、聚腺苷酸化訊號、與加強子。
當核酸或聚核苷酸與另一個核酸序列有功能性關係時，則係「以可操縱方式連接」。例如：若前序列或分泌性前導序列之DNA表現參與分泌多肽之前驅蛋白質時，則該DNA係以可操縱方式連接多肽之DNA；若發動子或加強子會影響序列之轉錄時，則其係以可操縱方式連接編碼序列；或若核糖體結合位點之位置可以促進轉譯時，則其係以可操縱方式連接編碼序列。通常(但不一定)，「以可操縱方式連接」意指DNA序列係連續連接，且以分泌性前導序列為例，其係連續且在讀碼區內。然而，加強子不一定要連續。其係利用合宜之限制酶切割位點黏接來達成連接。若此等位點不存在，則可依據習知操作法使用合成之寡核苷酸連結體或連接子。
本文所採用「細胞」、「細胞株」、與「細胞培養物」等表示法可以交換使用，且所有此等名詞均包括其後代。因此，用語「轉化體」與「轉化細胞」包括初代個體細胞與其衍生之培養物，不論轉移次數。亦咸了解，由於蓄意或無意中之突變，並非所有後代均具有完全相同之DNA內容。包括在其原始轉化之細胞中篩選具有相同功能或生物活性之突變後代。若計畫有獨特之名稱，將在內文中說明。
本文所採用「生殖系序列」意指未重排免疫球蛋白DNA序列之序列。任何未重排免疫球蛋白序列之合適來源均可使用。人類生殖系序列可以得自例如National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases of the United States National Institutes of Health之網站上之JOINSOLVER生殖系資料庫。小鼠生殖系序列可得自例如：Giudicelli等人(2005)Nucleic Acids Res.33：D256-D261之說明。
術語「與...聯合」係指本發明方法所投與之組份可以調配成供同時傳送之單一組成物，或分開調配成兩個或更多個組成物(例如：套組)。各組份可以與另一個組份在不同時間點投與個體；例如：每次投藥可能在一段指定時間期內，依數個間隔，不同時(例如：分開或依序)投藥。此外，可以依相同或不同途徑分開投與組份。
本文所採用術語「有效量」意指本發明TLR7促效劑化合物單獨投與或與其他醫療劑組合投與細胞、組織或個體時，其用量可以有效引起一或多種疾病症狀(例如：癌症或癌症惡化)出現可量測的改善。有效劑量進一步意指化合物或其醫藥組成物之量足以造成至少部份緩解症狀，例如：腫瘤縮小或消失、腫瘤沒有生長、延長存活期。當應用在單獨投與之個別活性成份時，有效劑量意指該成份單獨使用時之劑量。當應用在組合投藥時，有效劑量意指造成醫療效力時之活性成份組合量，不論是否組合、依序或同時投藥。醫療有效量將造成診斷之測量值或參數改善至少10%；通常至少20%；較佳係至少約30%；更佳係至少40%，及最佳係至少50%。若採用主觀測定值評估疾病嚴重性時，有效量亦可造成主觀測定值之改善。
「個體」可能為哺乳動物，如：人類、狗、貓、馬、牛、小鼠、大鼠、猴子(例如：獼猴，例如：食蟹獼猴(Macaca fascicularis))或兔子。本發明較佳實施例中，個體為人類個體。
TLR7促效劑
本發明一項態樣包含式I之TLR7促效劑化合物：
Figure 108118087-A0202-12-0012-121
 其中 R1為-H、-OH、-O-C(O)-R6或-F，R2為-H或-F，R3分別獨立為-OH或-O-C(O)-R7，R4為-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、-(C1-C8)鹵烷基、-(CH2)n(環烷基)、-(CH2)n(雜環基)、-(CH2)n(芳基)、-(CH2)n(雜芳基)或-(CH2)nC(O)OR6，R5為-H、-OH、-OCH3、-SH或-Cl，R6與R7分別獨立為-(C1-C8)烷基或芳基，n為整數1、2、3、4或5，其中各烷基、環烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、雜芳基與雜環基分別獨立可視需要經以下基團取代：CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、芳基、雜芳基、OH、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、C(O)R8、S(C1-C8)烷基、S(O)烷基、SO2烷基、C(O)OR8、C(O)NR8R8、C(O)NR8SO2烷基、NR8R8、NR8(CO)OR8、NH(CO)R8、NH(SO2)烷基或NH(SO2)NR8R8，及R8分別獨立為-H、-OH、-(C1-C8)烷基、環烷基、雜環基，或C(O)NR8R8或NR8R8之兩個R8與氮原子共同組合形成雜環；或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或醫藥上可接受之水合物。
一項實施例中，R1為-H、-OH、或-F。
一項實施例中，R1為-OH。
一項實施例中，R1為-H。
一項實施例中，R1為-F。
一項實施例中，R2為-H或-F。
一項實施例中，R2為-H。
一項實施例中，R2為-F。
一項實施例中，R3為-OH或-O-C(O)-CH3。
一項實施例中，R3為-OH。
一項實施例中，R3為-O-C(O)-CH3。
一項實施例中，R1與R3分別獨立為-OH。
一項實施例中，R1與R3分別獨立為-O-C(O)-CH3。
一項實施例中，R4為-(CH2)(環丙基)、-CH2C≡CH、-(CH2)3CH3或-CH2CF3。
一項實施例中，R4為-(CH2)(環丙基)。
一項實施例中，R4為-CH2C≡CH。
一項實施例中，R4為-(CH2)3CH3。
一項實施例中，R4為-CH2CF3。
一項實施例中，R5為-H或-OH。
一項實施例中，R5為-H。
一項實施例中，R5為-OH。
一項實施例中，R7為-(C1-C8)烷基。
一項實施例中，R7為-CH3。
一項實施例中，R8為-H、-OH、-CH3、或-CH2CH3。
一項實施例中，R8為-H。
一項實施例中，R8為-OH。
一項實施例中，R8為-CH3。
一項實施例中，R8為-CH2CH3。
一項實施例中，該式I化合物為化合物1，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-2-基)-7,9-二 氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物2，其可稱為7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；或7-烯丙基-2-胺基-9-(β-D-呋喃木糖基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物3，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)-四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物4，其可稱為二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物27，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物30，其可稱為2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物29，其可稱為乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物26，其可稱為2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物32，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物31，其可稱為乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物28，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物32S，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物31S，其可稱為乙酸((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物135，其可稱為2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物337，其可稱為2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物336，其可稱為乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物37，其可稱為2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物225，其可稱為2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物224，其可稱為乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物138，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物343，其可稱為2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物342，其可稱為乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物80，其可稱為2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物231，其可稱為2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物230，其可稱為乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物134，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物335，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物334，其可稱為乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物77，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物223，其可稱為2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物為化合物222，其可稱為乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
另一項實施例中，該式I化合物係選自表1，以洛索立賓(loxoribine)為對照物。
Figure 108118087-A0202-12-0019-122
Figure 108118087-A0202-12-0020-123
一般實驗
式I化合物可經由下文說明之一般方法製備。
一項方法(反應圖1)中，合成製法可從鳥苷核苷類似物II開始，其中R1可為H、OH、F，及R2為H或F，及R3為OH。鳥嘌呤鹼基之C-8可在Holmes等人，JACS,1964,p.1242與Sheu等人，JACS,1995,p.6439說明之條件下溴化，產生8-溴-鳥苷衍生物III。可依Holmes等人，JACS,1965,p.1772與Sheu等人，JACS,1995,p.6439之說明，使用苯甲醇之烷氧化物與 III之溴進行SNAr置換，讓氧進入C-8處，產生8-苯甲基側氧基-鳥苷衍生物IV。在C-8之氧進行脫苯甲基化之前，必需保護N-1位置之氮，以達成N-7之選擇性烷基化。Broom等人，JOC,1969,p.1025說明鳥苷之N-1之胺化作用，其基本上係作為保護基。因此，中間物IV可在鹼性條件下曝露到羥基胺-O-磺酸，產生N-1胺基-鳥苷衍生物V。然後在許多種脫醚化反應條件下，較佳使用鈀金屬，經由催化性氫化反應，從C-8氧脫除苯甲基，產生環狀脲中間物VI。中間物VI之N-7烷基化可在鹼性條件下，使用R4-Lv完成，產生N-7烷基中間物VII。R4為C1-C8烷基，及Lv之定義為脫離基，如：鹵原子、OSO2CH3(甲磺酸根)、OSO2CF3(三氟甲磺酸根)、或OSO2Ar，其中Ar為4-甲基苯基(甲苯磺酸根)。該合成法之最終步驟為VII之N-1脫胺作用，其係依US 5,093,318之說明，於酸性水溶液條件下，與亞硝酸鈉形成重氮鹽，產生所需式I化合物，其中R5為OH。
Figure 108118087-A0202-12-0021-124
另一種方法(反應圖2)始於中間物IV(如上述說明)，其中通常使用磷醯氯，轉化醯胺態氧形成6-氯嘌呤中間物VIII。隨後再藉由催化性氫化法或使用三鹵化硼(如：BCl3)，選擇性排除C-8處之苯甲基醚，產生中間物IX。中間物IX之N-7烷基化法可在鹼性條件下，使用R4-Lv完成，產生式I之N-7烷基化合物。R4與Lv係如方法A中之定義。
式I中R5為氯之化合物可以進一步轉化成式I中R5為H、OH或OCH3之其他化合物。要得到式I中R5為H之化合物時，可利用氫-脫鹵化反應。這種轉化法通常在氫化條件下，使用Pd或Pt或使用活化鋅，於乙酸中進行。可在鹼性或酸性水溶液下，由C-6氯置換成羥基。這個氯亦可被甲醇鹽陰離子置換，產生式I化合物，其中R5為OCH3。
Figure 108118087-A0202-12-0022-125
另一種方法(反應圖3)始於中間物IV(如上述定義)，其中通常使用五硫化磷、勞森試劑(Lawesson’s reagent)或同等物，可以將醯胺態氧轉化成6-硫嘌呤中間物X。此硫基可使用阮來鎳(Raney nickel)還原，產生中間物XI。隨後再藉由催化性氫化法或使用三鹵化硼(如：BCl3)，選擇性排除C-8處之苯甲基醚，產生中間物XII。中間物XII之N-7烷基化法可在鹼性條件下，使用R4-Lv完成，產生式I之N-7烷基化合物。R4與Lv係如上述定義。
Figure 108118087-A0202-12-0023-126
再另一種方法(反應圖4)中，由6-氯-2,4-二胺基嘧啶[156-83-2]使用溴、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺鹵化，產生5-鹵-6-氯-2,4-二胺基嘧啶XIII。由中間物XIII曝露到異氰酸烷基酯，可以形成對應脲XIV。可在使用適當Pd觸媒與膦配體之反應條件下，使用碘化銅(I)，於極性非質子性溶劑中，與胺鹼加熱，可以完成中間物XIV之分子內環化反應，產生式XV 2-胺基-6-氯-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。隨後可使用氫及Pd或Pt金屬，由6-氯基進行氫-脫鹵化，形成XVI，其中R5為H。為了形成6,8-二氧嘌呤XVII，其中R5為OH，可由XV曝露到HCl或NaOH水溶液。亦可使用甲醇鹽陰離子置換XV之6-氯基，產生XVIII，其中R5為OCH3，或使用氫硫化鈉，產生XIX，其中R5為SH。通常，隨後可在各種不同形成核苷之反應條件下，由嘌呤中間物XV-XIX曝露到糖衍生物XX，然後脫除羥基之保護，產生式I 9-β-呋喃并嘌呤核苷類似物。有關形成核苷之合成條件之詳細說明可參見Romeo等人，Chem.Rev.2010,110,p.3337-3370。
Figure 108118087-A0202-12-0024-127
另一種製備式XV 2-胺基-6-氯-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之方法如下所示(反應圖5).
Figure 108118087-A0202-12-0024-128
由共同中間物XIII開始，XXI可從烷基胺甲酸第三丁基酯，在使用適當Pd觸媒與膦配體之反應條件下產生。此胺甲酸酯中間物隨後再於加熱條件下，進行分子內環化反應，形成式XV嘌呤。
或者，可依類似之2步驟製程製備中間物XXI，其係由XIII與胺甲酸第三丁基酯，在使用適當Pd觸媒與膦配體之反應條件下，形成XXII(反應圖6)。隨後再由胺甲酸酯態氮，使用R4-Lv，於鹼性條件下進行烷基化，產生XXI。
Figure 108118087-A0202-12-0024-129
式XV 2-胺基-6-氯-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮亦可依2步驟製程，由XXI製備，如下所示(反應圖7)。
Figure 108118087-A0202-12-0025-130
由XXI曝露到三氟乙酸，可以產生嘧啶XXIII，其再使用羰基二咪唑或雙(三氯甲基)碳酸酯或雙(4-硝基苯基)碳酸酯或其他適當脲形成劑，轉化成XV。
另一種製備中間物XVII之方法圖示說明於下文中(反應圖8)。嘧啶XIII之氯可被苯甲醇之鈉鹽直接置換，形成XXIV。在使用Pd觸媒與膦配體與烷基胺之適當反應條件下，可形成6-(苯甲基氧)-N5-烷基取代之2,4,5-嘧啶XXV。XXVI可從羰基二咪唑或雙(三氯甲基)碳酸酯或雙(4-硝基苯基)碳酸酯或其他適當脲形成劑產生。嘌呤中間物XXVI可在催化性氫化作用或其他醚裂解條件下反應，形成XVII。
Figure 108118087-A0202-12-0025-131
第二種製備式XXVI 2-胺基-6-苯甲基側氧基-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之方法如下所示(反應圖9)。
Figure 108118087-A0202-12-0026-132
在使用Pd觸媒、膦配體與烷基胺甲酸第三丁基酯之適當反應條件下，可形成中間物XXVII。此胺甲酸酯中間物隨後再於加熱條件下，進行分子內環化反應，形成式XXVI嘌呤。 或者，由XXVII曝露到三氟乙酸，可以產生XXV，其可再使用羰基二咪唑或雙(三氯甲基)碳酸酯或雙(4-硝基苯基)碳酸酯或其他適當脲形成劑，轉化成XXVI(反應圖8)。 使用如上述條件(反應圖4)，使嘌呤鹼基之N-9進行糖基化，可利用XXVI與XX產生XXVII(反應圖10)。接著可以利用催化性氫化反應或使用硼三鹵化物試劑排除該苯甲醚，產生式I化合物，其中R5為OH。
Figure 108118087-A0202-12-0026-133
一種可用於合成嘌呤中間物XXVI之不同途徑涉及由中間物XXIV曝露到異氰酸烷基酯，其可形成對應脲XXVIII(反應圖11)。可以在使用適當Pd觸媒與膦配體之反應條件下或藉由與碘化亞銅(I)於極性非質子性溶劑中，與胺鹼加熱，完成中間物XXVIII之分子內環化反應，產生式XXVI 2-胺基-6-苯甲基氧-7-烷基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
Figure 108118087-A0202-12-0027-134
 再另一種方法(反應圖12)中，可使用苯甲基態胺，如：4-甲氧基苯甲基胺，置換不對稱4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0]之氯原子，形成XXIX。由中間物XXIX曝露到碳醯氯或碳醯氯同等物(如：羰基二咪唑)，可以形成對應環狀脲XXX。隨後再保護該一級胺基，形成XXXI，其中P為保護基，如：醯基或胺甲醯基。中間物XXXI可以使用氫與Pd或Pt金屬或使用活化Zn，在酸性條件下，進行氫-脫鹵化反應，形成XXXII。或者，可使用適當醇，較佳為苯甲醇，置換XXXI之氯原子，形成XXXIII。該XXXI、XXXII與XXXIII之N-受保護-N-9-苯甲基之-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮可以進一步在鹼性條件下，使用R4-Lv，在N-7上進行烷基化，分別產生N-7烷基化合物XXXIV、XXXV與XXXVI。R4與Lv係如前述定義。經過N-7烷基化後，可在適當條件下，脫除XXXIV與XXXV之N-9之保護。依一級胺上所使用之保護基而定，亦可能同時排除此基團。例如：在酸性條件下，如：三氟乙酸與三氟甲烷磺酸之組合，可以分別從XXXIV與XXXV形成酸中間物XV與XVI。在類似酸條件下，可以從XXXVI形成XVII。依類似方式，可使用反應圖12說明之一般方法，合成中間物XVIII與XIX。嘌呤中間物XV-XIX隨後於各種不同核苷形成反應條件下，曝露到糖衍生物XX，然後若需要時，脫除羥基之保護基，產生式I 9-β-呋喃并-嘌呤核苷類似物。亦可以保護中間物XV-XVII之一級胺基，形成XXXVII-XLI，其中P為保護基，如：醯基或胺甲醯基。隨後，嘌呤中間物XXXVII-XLI可於各種不同核苷形成反應條件下，曝露到糖衍生物XX，然後脫除保護基，產生式I 9-β-呋喃并-嘌呤核苷類似物。
Figure 108118087-A0202-12-0028-135
TLR7促效劑之醫療用途
先天性免疫力之TLR7活化作用原則上係透過漿細胞樣樹突細胞(pDC)所介導。此等細胞為I型干擾素之主要生理生產者，高達任何其他細胞型態之1,000倍。因此TLR7之活化作用為整體誘發先天免疫反應的重要「守門員」。相較於其他TLR，TLR7具有作為醫療標靶的重要優勢。例如：其可被小分子激活，因此可以經口投藥。不同於數種其他TLR，全身性活化TLR7可以避免刺激過度產生TNF。
TLR7促效劑之投藥係直接或間接涉及多種不同抗腫瘤機轉，包括：產生具有直接抗腫瘤活性之細胞激素與趨化激素；激活天然殺手(NK)細胞，係控制癌症之先天免疫系統之主要效應子細胞，其等可以藉由抗體依賴性(抗體依賴性細胞毒性，或ADCC)及非依賴性機轉溶解腫瘤細胞；藉由直接細胞-細胞交互作用，透過抗原呈現，激活T-細胞及逆轉T-細胞消耗，並由pDC產生細胞激素與趨化激素，均造成提高T-細胞所介導攻擊腫瘤細胞；提高正常B-細胞與其前驅物之增殖與成熟，其可加強內因性產生具有抗腫瘤活性之抗體；及透過激活此等細胞上之TLR7，誘發細胞凋亡及對化療劑之高敏度，而有直接對抗異常B細胞之活性。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與其他醫療劑及醫療程序聯合，為需要治療或預防癌症或感染或感染性疾病之個體進行此等治療或預防。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與腫瘤疫苗聯合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與化療劑聯合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與放療法聯合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可能單獨使用，或與標靶療法聯合使用。標靶療法實例包括：激素療法、訊號轉導抑制劑(例如：EGFR抑制劑，如：西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)與厄洛替尼 (erlotinib)(Tarceva))；HER2抑制劑(例如：曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)與帕妥珠單抗(pertuzumab)(Perjeta))；BCR-ABL抑制劑(如：伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)與達沙替尼(dasatinib)(Sprycel))；ALK抑制劑(如：克唑替尼(crizotinib)(Xalkori)與色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia))；BRAF抑制劑(如：維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf)與達拉菲尼(dabrafenib)(Tafinlar))、基因表現調控劑、細胞凋亡誘導劑(例如：硼替佐米(bortezomib)(Velcade)與卡非佐米(carfilzomib)(Kyprolis))、血管新生抑制劑(例如：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)與雷莫司單抗(ramucirumab)(Cyramza))、附接毒素之單株抗體(例如：本妥昔單抗(brentuximab vedotin)(Adcetris)與ado-曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla))。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可以與抗癌醫療劑或免疫調控藥物組合使用，如：免疫調控受體抑制劑或會與該受體專一性結合之抗體或其抗原結合片段。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可以與免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑組合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可以與PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑組合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可以與具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體組合使用。
一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)可以與具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體組合使用，包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)與阿來組單抗(alemtuzumab)。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-OX40抗體聯合，包括MOXR0916與GSK3174998、或其他途徑促效劑。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-4-1BB抗體聯合，包括烏利單抗(urelumab)、烏特利單抗(utomilumab)、或其他途徑促效劑。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-ICOS抗體、或其他途徑促效劑聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-GITR抗體、或其他途徑促效劑聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與IL-2-受體、或其他途徑促效劑聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-PD1或抗-PDL1抗體聯合，包括尼弗單抗(nivlumab)(Opdivo)、彭博羅珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda)、阿特珠單抗(atezoluzimab)(Tecentriq)、得瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi)或阿維魯單抗(avelumab)(Bavencio))。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與CTLA-4/CD80-CD86拮抗劑聯合，包括易普利單抗(ipilimumab)(Yervoy)。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與Tim-3途徑拮抗劑聯合，包括MBG453與TSR-022。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與LAG-3途徑拮抗劑聯合，包括BMS-986016、GSK2831781與IMP321。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-SIRPα抗體聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-CD47抗體聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與Vista途徑拮抗劑聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與BTLA途徑拮抗劑聯合。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與TIGIT途徑拮抗劑聯合。
另一項實施例中，本發明TLR7促效劑化合物(群)提高免疫細胞之活性。可採用相關技藝已知之任何方法檢測免疫細胞活性之提高。一項實施例中，可測定免疫細胞之增殖，檢測免疫細胞活性之提高。例如：可測定T細胞之增殖或訊號轉導事件(如：免疫受體之酪胺酸磷酸化作用或傳遞訊號給轉錄調節劑之下游激酶)，檢測T細胞活性之提高。其他實施例中，藉由測定CTL或NK細胞對特異性標靶細胞之細胞毒性功能或與刺激抗腫瘤免疫力有關之IFNγ細胞激素反應，檢測免疫細胞活性之提高。又其他實施例中，藉由離體測定來自個體之樣本中T細胞活化，檢測免疫細胞活性之提高。
其他有利於提高溶胞性T細胞反應之藥劑均可與本發明TLR7促效劑化合物組合使用。其等包括(但不限於)：B7共同刺激分子、介白素-2(例如：NKTR-214)、干擾素-γ、GM-CSF、CTLA-4拮抗劑、OX-40/OX-40配體、CD40/CD40配體、沙格司亭(sargramostim)、左旋咪唑(levamisol)、牛痘病毒、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)(BCG)、脂質體、明礬、弗氏(Freund’s)完全佐劑或不完全佐劑、去毒化內毒素、礦物油、表面活性物質(如：脂卵磷脂(lipolecithin))、泊洛沙姆多元醇(pluronic polyol)、聚陰離子、肽類、與油或烴乳液。
一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與一或多種止吐劑聯合，包括(但不限於)：卡索匹坦(casopitant)(GlaxoSmithKline)、萘妥吡坦(Netupitant)(MGI-Helsinn)與其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)(由MGI Pharma出售之Aloxi)、阿瑞匹坦(aprepitant)(由Merck and Co.；Rahway,NJ出售之Emend)、苯海拉明(diphenhydramine)(由Pfizer；New York,NY出售之Benadryl®)、羥嗪(hydroxyzine)(由Pfizer；New York,NY出售之Atarax®)、甲氧氯普胺(metoclopramide)(由AH Robins Co,； Richmond,VA出售之Reglan®)、蘿拉西泮(lorazepam)(由Wyeth；Madison,NJ出售之Ativan®)、阿普唑侖(alprazolam)(由Pfizer；New York,NY出售之Xanax®)、氟哌啶醇(haloperidol)(由Ortho-McNeil；Raritan,NJ出售之Haldol®)、卓普(droperidol)(Inapsine®)、屈大麻酚(dronabinol)(由Solvay Pharmaceuticals,Inc.；Marietta,GA出售之Marinol®)、地塞米松(dexamethasone)(由Merck and Co.；Rahway,NJ出售之Decadron®)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(由Pfizer；New York,NY出售之Medrol®)、普洛陪拉幸(prochlorperazine)(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC出售之Compazine®)、格拉司瓊(granisetron)(由Hoffmann-La Roche Inc.；Nutley,NJ出售之Kytril®)、昂丹司瓊(ondansetron)(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC出售之Zofran®)、多拉司瓊(dolasetron)(由Sanofi-Aventis；New York,NY出售之Anzemet®)、托烷司瓊(tropisetron)(由Novartis；East Hanover,NJ出售之Navoban®)。
癌症治療之其他副作用包括紅血球與白血球不足。因此，一項本發明實施例中，TLR7促效劑化合物係與治療或預防此等不足之藥劑聯合，包括惠爾血添(filgrastim)、PEG-惠爾血添(filgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)與阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)。
另一項實施例中，本發明係有關包含一或多種本發明TLR7促效劑化合物與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組成物。此等組成物可進一步包含一或多種其他醫療活性成份，如：TNF受體蛋白質、免疫球蛋白樣蛋白質、細胞激素受體、整合素、訊號傳導性淋巴細胞活化分子(SLAM蛋白質)、OX40、4-1BB(CD137)、ICOS(CD278)、GITR、IL2R β(CD122)與/或IL2R γ之促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物。
本發明包括包含本發明TLR7促效劑化合物與一或多種靶向PD-1/PD-L1交互作用或CTLA-4/CD80-CD86交互作用之抗體聯合之組成物。此等抗體之無限制實例包括彭博羅珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿維魯單抗(avelumab)、REGN2810、MEDI-0680、PDR-001、SHR-1210、BGB-A317、PF-06801591、TSR-042、阿特珠單抗(atezoluzimab)、 得瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、易普利單抗(ipilimumab)與西木單抗(tremelimumab)。
較佳組成物係其所誘發之T細胞免疫反應可以優先刺激溶胞性T細胞反應，而非抗體反應，但彼等刺激這兩種反應之組成物亦可使用。
另一項實施例中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可進一步包含一或多種其他醫療活性成份，其等為免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑。
另一項實施例中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可進一步包含一或多種其他醫療活性成份，其等為PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑。
另一項實施例中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可進一步包含一或多種其他醫療活性成份，其等為具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體。
另一項實施例中，包含一或多種TLR7促效劑化合物之組成物可進一步包含一或多種其他醫療活性成份，其等為具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體，包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)與阿來組單抗(alemtuzumab)。
本發明進一步提供使用本文所揭示TLR7促效劑化合物(群)，為需要治療或預防癌症或感染或感染性疾病之個體進行此等治療或預防之方法，個體包括人類個體。一項本發明實施例中，此等個體罹患癌症或癌變前病症。本發明另一項實施例中，此等個體罹患感染或感染性疾病.
另一項實施例中，本發明亦有關一種治療或預防人類個體癌症之方法，其包括對該個體投與有效量之一或多種本發明TLR7促效劑化合物，可視需要與其他醫療劑或醫療程序聯合；及治療人類個體之感染或感染性疾病之方法，其包括對該個體投與有效量之一或多種本發明TLR7促效劑化合物，可視需要與其他醫療劑或醫療程序聯合。
再另一項實施例中，本發明係有關一種提高免疫細胞活性之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之一或多種本發明TLR7促效劑化合物，供治療或預防癌症；治療感染或感染性疾病；作為疫苗佐劑；或提高免疫細胞活化。
一項實施例中，本發明提供一種使用本發明TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患癌症或癌變前病症。一項實施例中，該癌症為例如：骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威爾姆氏癌(Wilm’s cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌、骨癌、肺癌(例如：非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌瘤、黑色素瘤、腎臟之類橫紋肌腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、膠質母細胞瘤、腦膜瘤、腦下垂體腺瘤、聽神經許旺細胞瘤、原始性神經外胚細胞瘤、髓母細胞瘤、星細胞瘤、未分化星細胞瘤、寡樹突膠質瘤、室管膜瘤、絡叢乳突瘤、真性多紅血球症、原發性血小板血症、原發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌症癌或肝癌、乳癌或胃癌。一項本發明實施例中，該癌症為例如：如上述各種癌之轉移性癌症。
一項實施例中，本發明提供一種使用本發明TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患病毒感染。一項實施例中，該病毒感染係感染選自下列各物所組成群中之病毒：人類免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒(A、B、或C)、皰疹病毒(例如：VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、與CMV、EB病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃熱病毒、埃可病毒、鼻病毒、克沙奇(coxsackie)病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國痲疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登隔熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒或蟲媒病毒性腦炎病毒。
一項實施例中，本發明提供一種使用本發明TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患細菌感染。一項實施例中，該細菌感染 係感染選自下列各物所組成群中之細菌：砂眼衣原體(Chlamydia)、立克次體(rickettsial)細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌與淋球菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、退伍軍人桿菌(Legionella)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、沙門氏菌(Salmonella)、芽孢桿菌、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、破傷風梭菌(Clostridium tetan)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、炭疽桿菌(Bacillus anthricis)、鼠疫桿菌(Yersinia pestis)、痲瘋桿菌(Mycobacterium leprae)、瀰漫型麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)、與伯氏疏螺旋體(Borriella)。
一項實施例中，本發明提供一種使用本發明TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患真菌感染。一項實施例中，該真菌感染係感染選自下列各物所組成群中之真菌：念珠菌(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、禿髮念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)，等等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴黴(Aspergillus)(煙麴黴(Aspergillus fumigatus)、黑麴黴(Aspergillus niger)，等等)、毛黴目(Mucorales)屬種(毛黴(Mucorales mucor)、犁頭黴(Mucorales absidia)、根黴(Mucorales rhizopus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生黴菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球黴菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)與莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)。
一項實施例中，本發明提供一種使用本發明TLR7促效劑化合物治療個體之方法，其中該個體罹患寄生蟲感染。一項實施例中該寄生蟲感染係感染選自下列各物所組成群中之寄生蟲：致病性阿米巴原蟲(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏內格里蟲(Naegleria fowleri)、棘變形蟲(Acanthamoeba)、蘭氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小巴貝斯蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克魯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓漿蟲(Toxoplasma gondii)與巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括對個體投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物及一或多種靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4/CD80-CD86交互作用之抗體。一項本發明實施例中，本發明TLR7促效劑化合物係與抗-PD1或抗-PDL1抗體聯合。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括組合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與免疫X40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL2-受體促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括組合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα、CD47、VISTA、BTLA或TIGIT之抑制劑或拮抗劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括組合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括組合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與具有至少一部份透過ADCC介導之抗腫瘤活性之醫療性抗體，包括利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)與阿來組單抗(alemtuzumab)。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-OX40抗體，包括MOXR0916與GSK3174998、或其他途徑促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-4-1BB抗體，包括烏利單抗(urelumab)、烏特利單抗(utomilumab)、或其他途徑促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-ICOS抗體、或其他途徑促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-GITR抗體、或其他途徑促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與IL-2-受體、或其他途徑促效劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-PD1或抗-PDL1抗體，包括尼弗單抗(nivlumab)(Opdivo)、彭博羅珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda)、阿特珠單抗(atezoluzimab)(Tecentriq)、得瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi)或阿維魯單抗(avelumab)(Bavencio))。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與CTLA-4/CD80-CD86拮抗劑，包括易普利單抗(ipilimumab)(Yervoy)。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與Tim-3途徑拮抗劑，包括MBG453與TSR-022。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與LAG-3途徑拮抗劑，包括BMS-986016、GSK2831781與IMP321。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-SIRPα抗體。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與抗-CD47抗體。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與Vista途徑拮抗劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與BTLA途徑拮抗劑。
本發明包括治療或預防個體之癌症之方法，其包括聯合投與有效量之本發明TLR7促效劑化合物與TIGIT途徑拮抗劑。
醫藥組成物與投藥
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含(i)醫療有效量之至少一種根據式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；(ii)與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。包含醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑與其他醫療劑聯合之醫藥組成物亦為本發明之一部份。
本文所採用術語「醫藥上」意指計畫用於治癒、治療、或預防疾病之化學物質，且已經過美國食品藥物檢驗局(U.S.Food and Drug Administration)(或非美國之其同等單位)核准過程，認可為處方或非處方藥物。有關此等組成物之調配與投藥技術可參見Remington之The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Mack Publishing Co.,Easton,PA)及Nielloud與Marti-Mestres之Pharmaceutical Emulsions and Suspensions：第2版(Marcel Dekker,Inc,New York)。為了製備本發明TLR7促效劑化合物(群)之醫藥或無菌組成物，由該(等)化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合。參見例如：Remington's Pharmaceutical Sciences及U.S.Pharmacopeia：National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)。
醫療劑與診斷劑之調配物可以使用可接受之載劑、賦形劑、或安定劑混合，製成例如：凍乾粉末、漿物、水溶液或懸浮液等型式(參見例如：Hardman等人(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill,New York,NY；Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams,and Wilkins,New York,NY；Avis等人(編輯)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人(編輯)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人(編輯)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Marcel Dekker,NY；Weiner與Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY)。
單獨使用或與其他醫療劑組合之本發明化合物或組成物之毒性與醫療效力可採用標準醫藥程序，於細胞培養物或實驗動物中測定，例如： 測定LD50(導致50%族群死亡時之劑量)與ED50(50%族群達成醫療效力時之劑量)。毒性與醫療效力之間之劑量比為醫療指數(LD50/ED50)。從此等細胞培養分析法及動物試驗得到之數據可用於調配供人類使用之一系列劑量範圍。此等化合物之劑量較佳係在包括ED50之毒性很低或沒有毒性之循環濃度範圍內。該劑量可能在此範圍內變化，端賴所採用劑型及投藥途徑而定。
另一項實施例中，該其他醫療劑係依據Physicians' Desk Reference 2003(Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日)，與本發明TLR7促效劑化合物聯合投與個體。
投藥模式可以變化。為了本發明目的，醫藥組成物可以採用各種不同方式投藥，包括非-非經腸式、非經腸式、藉由吸入噴液、局部或經直腸，呈包含醫藥上可接受之載劑、佐劑、與媒劑之調配物。「非-非經腸式投藥」包括經口、頰、舌下、局部、穿皮、眼睛、耳、鼻、直腸、子宮頸、肺、黏膜與陰道途徑。本文所採用術語非經腸式包括(但不限於)採用各種不同輸注技術進行之皮下、靜脈內、肌內、動脈內、皮內、鞘內與硬脊膜外注射。本文所採用動脈內與靜脈內注射包括透過導管投藥。亦包括在腫瘤內(直接進入腫瘤質體)或腫瘤周圍(圍繞腫瘤質體)投與本發明化合物(群)。本文所採用術語「經口」包括(但不限於)口服或經由舌下或頰途徑傳送。經口投藥包括藥水、能量棒、及丸劑調配物。
醫藥組成物可呈適合所計畫投藥方法之任何型式。當用於經口投藥時，可以製成例如：錠劑、喉片、含錠、水性或油性懸浮液、可勻散性粉劑或粒劑、乳液、硬式或軟式膠囊、糖漿或酏劑。供經口投藥用之組成物可根據相關技藝上已知製造醫藥組成物之任何方法製備，且此等組成物可包含一或多種製劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、與防腐劑，提供適口之製劑。可以接受包含藥物化合物與適合製造錠劑之無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合之錠劑。此等賦形劑可為例如：惰性稀釋劑，如：碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒劑與崩解劑，如：玉米澱粉、或藻酸；結合劑，如：澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑；如：硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可能沒有包衣或可採用已知技術包衣，包括包覆腸溶性包衣、 結腸可溶性包衣、或經過微包埋，以延緩在胃腸道中降解與吸收，及/或提供長期的持續效用。例如：延時材料，如：單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可單獨使用或與蠟類組合使用。
本發明提供一種容器(例如：塑膠瓶或玻璃瓶，例如：帶有瓶蓋，或層析管柱、中空有孔針頭或注射筒)，其包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物。本發明亦提供一種注射裝置，其包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物。注射裝置係一種經由非經腸式途徑(例如：肌內、皮下或靜脈內)將物質引至患者體內之裝置。例如：注射裝置可能為針筒(例如：預填充醫藥組成物，如：自動注射器)，其係例如：包括用於容納所需注射之流體(例如：一或多種本發明化合物或其醫藥組成物)之長柱筒或圓筒、用於刺穿皮膚與/或血管之針頭，以便注射該流體；及把流體推出長柱筒或通過針孔之活塞。一項本發明實施例中，包含一或多種本發明化合物或其醫藥組成物之注射裝置為靜脈內(IV)注射裝置。此等裝置包括讓一或多種本發明化合物或其醫藥組成物包含在套管或穿刺套管(trocar)/針頭，其再附接一個管子，管子可再附接一個容納流體(例如：生理食鹽水；或包含NaCl、乳酸鈉、KCl、CaCl2，且可視需要包括葡萄糖之乳酸林格氏液)之袋子或儲積器，讓該流體透過該套管或穿刺套管/針頭引至患者體內。一項本發明實施例中，一旦穿刺套管與套管插入個體靜脈內，並從所插入之套管取出該穿刺套管時，即讓一或多種本發明化合物或其醫藥組成物進入裝置中。IV裝置可以例如：插入周邊靜脈(例如：手或臂)；上腔靜脈或下腔靜脈、或在心臟之右心房內(例如：中央IV)；或插入鎖骨、內頸靜脈、或股靜脈，及例如：向前深入心臟直到到達上腔靜脈或右心房(例如：中央靜脈線)。一項本發明實施例中，注射裝置為自動注射器；噴射注射器或外部輸注幫浦。噴射注射器係使用高壓細流噴射流體，以便穿透表皮，讓一或多種本發明化合物或其醫藥組成物引至患者體內。外部輸注幫浦為一種醫用裝置，其傳送控制用量之醫藥組成物至患者體內。外部輸注幫浦可能為電動式或機械式。不同幫浦係依不同方式操作，例如：針筒幫浦在針筒儲積器中容納流體，及可移動的活塞會控制流體傳送，彈性幫浦係在一個可伸縮之氣球儲積器中容納流體，由來自氣球彈性壁之壓力驅動流體的傳送。在蠕動 式幫浦中，有一組滾輪沿著彈性管長度向下壓，向前推動流體。在多通道幫浦中，從多重儲積器依多重速率傳送流體。
本文所揭示化合物與醫藥組成物亦可採用無針式皮下注射裝置投藥；如：美國專利案案號6,620,135；6,096,002；5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824或4,596,556所揭示之裝置。此等包含醫藥組成物之無針式裝置亦成為本發明之一部份。本文所揭示醫藥組成物亦可採用輸注法投藥。投與該醫藥組成物之習知植入物與模組之實例包括彼等揭示於：美國專利案案號4,487,603中者，其揭示一種可植入式微型輸注幫浦，依控制之速率配送醫藥；美國專利案案號4,447,233，其揭示一種醫藥輸注幫浦，依精確之輸注速率傳送醫藥；美國專利案案號4,447,224，其揭示一種可變流速之可植入式輸液器具，供連續傳送藥物；美國專利案案號4,439,196，其揭示一種具有多重隔間之滲透壓藥物傳送系統。許多其他此等植入物、傳送系統、與模組係彼等習此相關技藝者習知，且彼等包含本發明醫藥組成物者均在本發明範圍內。
或者，本發明TLR7促效劑化合物可依局部方式而非全身方式投藥，例如：注射化合物至腫瘤中。此外，本發明TLR7促效劑化合物可依靶向藥物傳送系統投藥，例如：含在包覆組織專一性抗體之脂質體中，靶向例如：帶有由免疫病理學特徵之腫瘤。該脂質體將會靶向對應的組織並被選擇性吸收。此等方法與脂質體均為本發明之一部份。
當所揭示之化合物或其鹽以結構式稱呼或表示時，咸了解，該化合物或其鹽(包括溶劑合物(特定言之水合物))可能呈結晶型、非結晶型、或其混合物。該化合物或其鹽、或其溶劑合物(特定言之水合物)亦可能出現多形性(亦即有能力發生不同結晶型)。此等不同結晶型通常稱為「多晶型」。咸了解，當以結構式、所揭示化合物、或其溶劑合物(特定言之水合物)稱呼或表示時，亦包括其所有多晶型。多晶型具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多晶型可能具有不同物理性質，如：密度、形狀、硬度、安定性及溶解性。多晶型通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線粉末繞射型態，可用於判別。熟悉此相關技藝 之人士咸了解，可能因例如：改變或調整化合物結晶或再結晶期間時所使用之條件，而產生不同多晶型。
熟悉此相關技藝之人士咸了解，呈結晶型之本發明化合物或其鹽之溶劑合物可能形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中係由溶劑分子在結晶期間進入晶格中所形成。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇、異丙醇、二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、與乙酸乙酯，或其等可能涉及以水為進入晶格中之溶劑。其中以水為進入晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量之水合物及包含可變水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑合物。
由於本發明化合物(群)之鹽類有潛力用於醫學，因此該等鹽類較佳為醫藥上可接受者。合適之醫藥上可接受之鹽類包括彼等說明於P.Heinrich Stahl與Camille G.Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use，第2版(Wiley-VCH：2011)、及Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing,Easton PA：1990)、及Remington：The Science and Practice of Pharmacy第19版(Mack Publishing,Easton PA：1995)。
代表性醫藥上可接受之鹽類包括例如：鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水可溶性與水不可溶性鹽類，如：乙酸鹽、安索酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基二苯基乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽(fiunarate)、葡庚酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酸鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫化羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺 銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(1,1-甲撐-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、suramate、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸鹽、與戊酸鹽。醫藥上可接受之鹽之結構可具有超過一個帶電價原子。此例中，醫藥上可接受之鹽可具有多個抗衡離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電價原子與/或一或多個抗衡離子。
本發明化合物之鹽類可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備，包括使用無機酸處理游離鹼，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，與類似物，或使用有機酸處理，如：乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、甲酸、藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖基酸，如：葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸酸、α羥基酸(如：檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如：天冬胺酸或麩胺酸)、芳香系酸(如：苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如：對甲苯磺酸酸、甲磺酸、乙磺酸，或類似物)。
醫藥上可接受之鹽可使用可提供醫藥上可接受之陽離子之鹼製備，其包括鹼金屬鹽類(尤指鈉與鉀)、鹼土金屬鹽類(尤指鈣與鎂)、鋁鹽類與銨鹽類，及由生理上可接受之有機鹼類製成之鹽類，如：二乙基胺、異丙基胺、乙醇胺、雙苄基乙撑二胺(benzathine)、苄乙胺(benethamine)、三羥甲基胺基甲烷(2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇)、嗎啉、依泊胺(epolamine)、哌啶、哌
Figure 108118087-A0202-12-0044-110
、皮考啉、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙基胺、三-(2-羥基乙基)胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二甲基乙醇胺(deanol)、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因、二苯甲基哌啶、脫氫松香胺、葡糖胺、三甲基吡啶、奎寧、喹啉酮、第三丁胺(erbumine)與鹼性胺基酸類，如：離胺酸與精胺酸。
若包含鹼性胺或其他鹼性官能基之化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離鹼型，包括使 用無機或有機鹼(宜使用pKa高於該化合物之游離鹼型之無機或有機鹼)處理該鹽型。同樣地，若包含磷酸二酯、硫代磷酸二酯、或其他酸性官能基之化合物呈鹽型單離出時，可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備該化合物之相應游離酸型，包括使用無機或有機酸(宜使用pKa低於該化合物之游離酸型之無機或有機酸)處理該鹽型。
本文所說明化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物針對特定患者之有效量可能隨如：所治療病症、患者之總體健康、投藥劑量與途徑、及副作用嚴重性等因素變化。
「醫藥上可接受之前藥」係指該化合物可能先在生理條件下轉化或經溶劑分解，形成特定化合物或形成此等化合物之醫藥上可接受之鹽後，才具有其藥理效力。通常，該前藥之調配目的為改良化學安定性、改善患者接受性與適應性、改良生體可用率、延長作用效期、改善器官選擇性、改良配方(例如：提高水溶性)、及/或降低副作用(例如：毒性)。前藥很容易從式I化合物使用相關技藝上已知之方法製備，如：彼等說明於Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,1,172-178,949-982(1995)。亦參見Bertolini等人，J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人，J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe之Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor之Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen之Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers,1991)；Dear等人，J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul等人，J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis,10,601-605(1992)；及Prox等人，Xenobiol.,3,103-112(1992)。
與外加醫療劑共同投藥之方法係相關技藝習知者(Hardman等人(編輯)(2001)Goodman與Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill,New York,NY；Poole與Peterson(編輯)(2001)Pharmacotherapeutics for Advanced Practice：A Practical Approach,Lippincott,Williams & Wilkins,Phila.,PA；Chabner與Longo(編輯)(2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy,Lippincott,Williams & Wilkins,Phila.,PA)。一般而言，共同投藥或一起投藥意指使用兩種或更多種藥劑治療個體，其中該等藥劑可以同時或在不同時間投藥。例如：此等藥劑可以分開投與同一位個體，其等可能基本上同時或不同時間，且其等可以採用相同或不同投藥途徑。此等藥劑可依相同投藥法(例如：相同調配物)傳送給同一位個體，以使得其等在相同時間，採用相同投藥途徑投藥。
一般而言，每次投與本發明化合物包括投與個體約10mg至約2000mg，例如：約10mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約250mg、約250mg至約500mg、約500mg至約1000mg、約1000mg至約2000mg。
一般方法
所有合成化學均在標準實驗玻璃器皿中進行，除非實例中另有說明。所使用試劑商品均如其接收時之狀態。微波反應係於Biotage Initiator中，使用儀器軟體控制加熱時間與壓力來進行。分析級LC/MS係於Agilent 1290 infinity，Mass：6150 SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES，Mass：6130SQD(ESI/APCI)上進行；可變波長檢測器與Agilent 6130單一四極質譜儀，使用Chemistation軟體，交替正離子與負離子掃瞄。滯留時間係由抽出之220nm UV層析圖譜決定。HPLC係於Waters 2695系統，使用可變波長檢測器，使用Empower軟體進行。滯留時間係由抽出之210nm與300nm UV層析圖譜決定。1H NMR係於Bruker Avance 400上，於400MHz下或於Bruker Avance DRX-500上，於500MHz下，使用Topspin軟體進行。針對複雜之裂峰型態，將表觀之裂峰製成列表。分析級薄層層析法係於矽石上進行(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G，0.2mm，UV254檢測器)，並於UV光下檢視。矽膠層析法係手動進行，或使用Grace自動化層析法進行梯度溶離。熔點係採用Büchi B-540熔點計收集。
分子生物學之標準方法說明於Sambrook、Fritsch與Maniatis(1982 & 1989第2版，2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Sambrook與Russell (2001)Molecular Cloning，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA。標準方法亦可參見Ausbel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NY，其等說明於細菌細胞中選殖及DNA誘變法(第1冊)，於哺乳動物細胞與酵母中選殖(第2冊)，糖接合物與蛋白質表現(第3冊)，及生物資訊學(第4冊)。
免疫系統之組織學之標準方法已有說明(參見例如：Muller-Harmelink(編輯)(1986)Human Thymus：Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY；Hiatt等人(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott、Williams、與Wilkins之Phila,PA；Louis等人(2002)Basic Histology：Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。
用於決定例如：抗原片段、前導序列、蛋白質折疊、功能性結構域、糖基化位點、與序列排比之套裝軟體與資料庫可以取用(參見例如：GenBank,Vector NTI® Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；DeCypher®(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada)；Menne等人(2000)Bioinformatics 16：741-742；Menne等人(2000)Bioinformatics Applications Note 16：741-742；Wren等人(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68：177-181；von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133：17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14：4683-4690)。
實例 實例1：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
Figure 108118087-A0202-12-0047-136
化合物1係根據下列多重步驟製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0048-137
步驟1：2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(2)
於室溫下，在含2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1)[27462-39-1](根據Zou等人，Can.J.Chem.,1987,p.1436及Robins等人，JOC,1996,p.9207之製程製備)(15.0g,53mmol)之250mL水之攪拌溶液中慢慢添加溴之水溶液(4.5mL,1.5eq)。在密封圓底燒瓶中，於室溫下攪拌反應混合物一夜。添加硫代硫酸鈉水溶液破壞過量溴。反應混合物過濾，使用水與丙酮洗滌濾液。固體真空乾燥，產生15.4g所需產物2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(2)之灰白色固體，80%產率。
步驟2：2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(3)
取鈉片(6.0gm,260.9mmol)加至圓底燒瓶中之60mL苯甲醇中。於室溫下攪拌混合物0.5h後，加熱至鈉轉呈溶液為止。取含2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(2)(15.4g,42mmol)之60mL DMSO溶液加至如上述得到之攪拌溶液中。攪拌10h。添加冰醋酸至該攪拌反應混合物中，以調整至中性。使用醚處理混合物。傾析醚層，使用丙酮處理留下之物質。過濾固體，使用水洗滌。粗產物使用乙醇-水(1：1)再結晶，產生11.0g 2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(3)之灰白色固體，67%產率。
步驟3：1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)
取2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(3)(11.0g,28mmol)溶於150mL 2N氫氧化鈉水溶液。添加羥基胺-O-磺酸(9.35g,82mmol,3eq)。反應混合物於室溫下攪拌一夜，及過濾。使用丙酮洗滌固體，產生5.8g白色固體產物1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)，51%產率。
步驟4：1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)
於氫化燒瓶中，加熱至90℃，讓1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)(5.8g,14mmol)溶於200mL乙醇與200mL水中。添加1g 5% Pd/C。反應混合物在帕爾反應器(Parr reactor)中保持在40-50psi氫蒙氣下一夜。抽出反應器中之氫氣，濾出觸媒，使用熱水洗滌。濾液減壓濃縮，產生粗產物，自水中再結晶，產生3.6g 1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)之白色固體，81%產率。
步驟5：1,2-二胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(6)
取1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)(3.6g,11.4mmol,1.0eq)溶於50mL無水DMF。添加NaH(0.5g,12.6mmol,1.1eq)至該攪拌溶液中，再攪拌1hr。添加環丙基甲基溴(1.70g,12.6mmol,1.1eq)至反應混合物中，繼續於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(15：1)為溶離液純化。得到1,2-二胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(6)(2.5g)之白色固體，65%產率。
步驟6：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1
取1,2-二胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(6)(0.50g,1.4mmol)加至包含10mL DMF之燒瓶中。於0℃下添加濃鹽酸(1.0mL)。在攪拌下添加亞硝酸鈉(113mg,1.7mmol)之5mL水溶液。攪拌30min後，添加乙酸鈉(0.50g,6.3mmol)。攪拌反應混合物25min及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生0.30g產物2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物1之白色固體，63%產率。HPLC純度為99.5%。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.03(s,1H),6.64(s,2H),5.69-5.77(m,2H),5.51(d,1H,J=4Hz),4.63(t,1H,J=8Hz),4.46-4.54(m,1H),3.83-3.94(m,2H),3.61-3.73(m,3H),3.51-3.60(m,1H),1.12-1.25(m,1H),0.31-0.46(m,4H)。MS(ESI),m/z 354.3[M+H]+。
實例2：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2
Figure 108118087-A0202-12-0050-138
化合物2係根據下列多重步驟製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0050-139
步驟1：8-(烯丙基氧)-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(7)
取小片鈉金屬(0.4g,17.4mmol)，在攪拌下分次加至攪拌之烯丙基醇(10mL,8.5g,146mmol)中，並繼續攪拌至所有鈉完全溶解且氫氣停止釋出為止。依序添加無水DMSO(10mL)與2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(2)(實例1)(1.0g,2.8mmol)。反應混合物在攪拌下加熱至65℃，再繼續攪拌至TLC(二氯甲烷-甲醇：2：1；R f =0.6)顯示8-溴嘌呤起始物已消耗為止。減壓濃縮溶劑，使用乙醚處理殘質。傾析乙醚層，殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇：8：1為溶離液純化，產生190mg 8-(烯丙基氧)-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(7)之灰白色固體，21%產率。
步驟2：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2
8-(烯丙基氧)-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(7)(190mg,0.6mmol)溶於15mL甲醇與150mL水。反應混合物加熱至回流5h。減壓濃縮溶劑，殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇：10：1為溶離液純化，產生134mg 7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物2之灰白色泡沫狀物，70.5%產率；1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 5.86-5.95(m,1H),5.67-5.74(m,2H),5.50(d,1H,J=3.2Hz),5.02-5.12(m,2H),4.60-4.63(m,1H),4.41-4.50(m,3H),3.85-3.92(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.53-3.58(m,1H),MS(ESI),m/z 340.2[M+H]+。
實例3：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物3
Figure 108118087-A0202-12-0052-140
化合物3係根據下列多重步驟製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0052-141
步驟1：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(8)
取含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(3)(16.0g,41.1mmol)之無水吡啶(250mL)溶液，使用乙酸酐(15.5mL,164.4mmol,4.0eq)與觸媒量DMAP(50mg,0.41mmol,0.01eq)處理。反應混合物於室溫下攪拌一夜。經TLC追蹤反應完成時，反應混合物使用乙酸乙酯(300mL)稀釋，倒至500mL水中。分層，水層使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層使用飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉脫水，及減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(20：1)為溶離液純化，產生10g二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(8)之白色泡沫狀物，47.2%產率；R f =0.30(二氯甲烷-甲醇=18：1)。
步驟2：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(9)
在一個烘乾燒瓶中，取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(8)(10g,19.4mmol)、苯甲基三乙基銨氯化物(8.8g,38.8mmol,2.0eq)與N,N-二甲基苯胺(2.7mL,21.3mmol,1.1eq)溶於300mL無水MeCN中。然後於室溫下攪拌添加磷醯氯(9.0mL,97mmol,5.0eq)。於室溫下攪拌反應混合物1h或直到TLC顯示起始物(8)已消失為止。此時，將反應混合物移至90℃預熱油浴中，及加熱3h。經TLC追蹤反應完成時，反應混合物真空濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯(200mL)，倒至200mL飽和碳酸氫鈉溶液中。使用乙酸乙酯萃取水層，合併之有機層使用飽和鹽水溶液洗滌，然後經無水硫酸鈉脫水，及減壓濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(30：1)為溶離液純化，產生1.8g產物二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(9)之白色泡沫狀物，22%產率。R f =0.60(二氯甲烷-甲醇=18：1)。
步驟3：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(10)
取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(9)(1.4g,3.2mmol,1.0eq)溶於50mL無水DMF。添加K2CO3(655mg,4.7mmol,1.5eq)至該攪拌溶液中，再攪拌10min。然後添加環丙基甲基溴(0.37mL,3.84mmol,1.2eq)至反應混合物中，於室溫下繼續攪拌一夜。經TLC追蹤反應完成時，反應混合物使用乙酸乙酯(100mL)稀釋，及使用100mL水處理。使用乙酸乙酯萃取水層，合併之有機層使用飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉脫水，及減壓濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(50：1)為溶離液純化，產生1.18g二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(10)之白色泡沫狀物，75%產率。R f =0.70(二氯甲烷-甲醇=30：1)。
步驟4：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物3
取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(10)(1.0g,2.0mmol)溶於無水甲醇(50mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物中。添加10% Pd/C(120mg)，混合物於H2(50Psi)蒙氣下攪拌5h，於室溫下2天。經TLC追蹤反應完成時，經寅式鹽(Celite)墊過濾排除觸媒。蒸發溶劑，粗產物經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(50：1)為溶離液純化，產生650mg二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物3之白色固體，70%產率，HPLC純度為98.2%。R f =0.20(二氯甲烷-甲醇=30：1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(s,1H),6.41-6.46(m,1H),5.85(d,1H,J=6.0Hz),5.48(t,1H,J=4.8Hz),4.83(s,2H),4.50-4.56(m,2H),4.36-4.44(m,1H),3.64-3.69(m,1H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),2.06(s,3H),1.08-1.19(m,1H),0.55-0.65(m,2H),0.35-0.41(m,2H)；MS(ESI),m/z 464.2[M+H]+。
實例4：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物4
Figure 108118087-A0202-12-0054-142
化合物4係由化合物3根據下列製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0054-143
取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物3(400mg,0.86mmol)溶於NH3-MeOH(20mL)。讓混合物在室溫下攪拌一夜後，減壓濃縮。殘質於矽膠管柱上純化，產生240mg 2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物4之白色固體，82%產率，HPLC純度為97.9%；R f =0.30(二氯甲烷-甲醇=10：1)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.14(s,1H),6.34(s,2H),5.72(d,1H,J=4.8Hz),5.61-5.67(m,1H),5.57(d,1H,J=4.0Hz),4.61-4.66(m,1H),4.57(t,1H,J=5.6Hz),3.91-3.99(m,2H),3.55-3.75(m,4H),1.10-1.20(m,1H),0.45-0.53(m,2H),0.32-0.40(m,2H)；MS(ESI),m/z 338.4[M+H]+,360.4[M+Na]+。
實例5：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5
Figure 108118087-A0202-12-0055-144
化合物5係使用用於合成化合物1之修改方法，根據下列製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0055-145
步驟1：1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)
於0℃下，在含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(3)(5.1g,13mmol)之100mL無水DMF攪拌溶液中慢慢添加NaH(0.7g,16.9mmol,1.3eq)。反應混合物攪拌30min，添加O-(二苯基膦基)羥基胺(4.5g,19.5mmol.1.5eq)。反應混合物於室溫下攪拌直到TLC(二氯甲烷-甲醇：3：1)追蹤反應完成為止。過濾沉澱，及真空乾燥，產生3.7g 1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)之灰白色固體，70%產率。
步驟2：1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)
於氫化燒瓶中，加熱至90℃，讓1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(4)(3.7g,9.1mmol)溶於500mL乙醇與500mL水中。添加0.8g 5% Pd/C。在帕爾反應器(Parr reactor)中，讓反應混合物保持在40-50psi氫蒙氣下一夜。抽出反應器中之氫氣，濾除觸媒，使用熱水洗滌。取濾液減壓濃縮，產生粗產物，從水中再結晶，產生2.1g 1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)之白色固體，72%產率。
步驟3：1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4－二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)
取1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(5)(850mg,2.7mmol,1.0eq)溶於30mL無水DMF。添加K2CO3(410mg,3.8mmol,1.4eq)至攪拌溶液中，再攪拌30min。添加3-溴-1-丙炔(453mg,4.8mmol,1.8eq)至反應混合物中，於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。殘質溶於甲醇，及經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(20：1)為溶離液純化，產生610mg 1,2-二胺基 -9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)之白色固體，74%產率。
步驟4：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5
取1,2-二胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(11)(610mg,1.7mmol)加至包含10mL DMF之燒瓶中。於0℃下添加濃鹽酸(0.65mL)。於攪拌下添加含亞硝酸鈉(132mg,2.04mmol,1.2eq)之3mL水之水溶液。於0℃下攪拌30min，反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生408mg 2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5之白色固體，71%產率；1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.33(s,1H),6.78(br,2H),5.73-5.76(m,2H),5.48-5.47(d,1H,J=3.2Hz),4.62-4.63(m,2H),4.50(s,1H),3.9(s,2H),3.30-3.65(m,2H),3.25(s,1H)。MS(ESI)m/z 338.1(M+H)+,360.1[M+Na]+。
化合物6-8、10-19、與21-23係使用化合物1或5說明之相同方法合成。化合物9與20原始係在最終N-1-脫胺步驟中，於酸性條件下同步水解腈基來製備。化合物10與21亦可從化合物9與20，分別經過酯化反應製備。
實例6：2-胺基-7-(丁-2-炔-1-基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物6
Figure 108118087-A0202-12-0057-146
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ：7.02(s,2H),5.82-5.83(d,1H,J=4.0Hz),5.66-5.68(d,1H,J=8.0Hz),5.46-5.47(d,1H,J =4.0Hz),4.66(t,1H),4.57(t,1H,J=5.6Hz),4.56(m,1H),3.9(m,2H),3.11-3.37(m,2H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 352.2(M+H)+,374.1[M+Na]+。
實例7：2-胺基-7-((E)-丁-2-烯-1-基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物7
Figure 108118087-A0202-12-0058-147
灰白色固體：MS(ESI)m/z 354.2(M+H)+,376.1[M+Na]+。
實例8：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((E)-4-羥基丁-2-烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物8
Figure 108118087-A0202-12-0058-148
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 6.71(s,2H),5.75(d,1H,J=4.8Hz),5.66-5.73(m,2H),5.46(m,1H),4.74(t,1H,J=5.6Hz),4.62(t,1H,J=5.6Hz),4.41-4.48(m,1H),4.40-4.41(m,2H),3.80-3.98(m,4H),3.51-3.70(m,2H),3.17(d,1H,J=5.2Hz)。MS(ESI)m/z 370.1(M+H)+,392.1[M+Na]+。
實例9：(E)-4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯酸，化合物9
Figure 108118087-A0202-12-0059-149
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.15(s,1H),6.64-7.08(m,3H),5.59-5.69(m,1H),5.49(d,1H,J=3.2Hz),4.48-4.68(m,3H),3.82-4.01(m,2H),3.49-3.74(m,2H)。MS(ESI)m/z 384.1(M+H)+,422.0[M+K]+。
實例10：(E)-4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯酸甲基酯，化合物10
Figure 108118087-A0202-12-0059-150
灰白色固體：MS(ESI)m/z 398.1(M+H)+,420.1[M+Na]+。
實例11：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-羥基丁-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物11
Figure 108118087-A0202-12-0059-151
灰白色固體：MS(ESI)m/z 368.1(M+H)+,390.1[M+Na]+。
實例12：2-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯，化合物12
Figure 108118087-A0202-12-0060-152
灰白色固體：MS(ESI)m/z 372.1(M+H)+。
實例13：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物13
Figure 108118087-A0202-12-0060-153
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.09(s,1H),6.86(s,2H),5.78(d,1H,J=4Hz),5.54(d,1H,J=4Hz),5.48(d,1H,J=4Hz),4.55-4.67(m,4H),3.90-3.92(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.54-3.60(m,1H)。MS(ESI)m/z 382.1(M+H)+,404.2[M+Na]+。
實例14：2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物14
Figure 108118087-A0202-12-0060-154
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.09(s,1H),6.67(s,2H),6.14-6.44(m,1H),5.74(d,1H,J=4Hz),5.57(d,1H,J=8Hz),5.48(d,1H, J=4Hz),4.61(d,1H,J=4Hz),4.53(s,1H),4.18-4.26(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.53-3.59(m,1H)。MS(ESI)m/z 386.0[M+Na]+。
實例15：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-甲基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物15
Figure 108118087-A0202-12-0061-155
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.14(s,1H),6.79(s,2H),5.74-5.78(m,2H),5.51(d,1H,J=4Hz),4.63(t,1H,J=8Hz),4.48-4.52(m,1H),3.85-3.92(m,2H),3.63-3.69(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.36(s,3H)。MS(ESI)m/z 314.1(M+H)+,336.0[M+Na]+。
實例16：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-乙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物16
Figure 108118087-A0202-12-0061-156
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.01(s,1H),6.61(s,2H),5.72-5.76(m,2H),5.51(d,1H,J=4Hz),4.63(t,1H,J=8Hz),4.47-4.49(m,1H),3.81-3.91(m,4H),3.64-3.69(m,1H),3.52-3.58(m,1H),1.20(t,3H,J=8Hz)。MS(ESI)m/z 328.1(M+H)+。
實例17：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物17
Figure 108118087-A0202-12-0062-157
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.95(s,1H),6.58(s,2H),5.71-5.74(m,2H),5.51(d,1H,J=4Hz),4.63(t,1H,J=8Hz),4.47-4.49(m,1H),3.84-3.92(m,2H),3.76(t,2H,J=8Hz),3.64-3.69(m,1H),3.52-3.58(m,1H),1.60-1.69(m,2H),0.83(t,3H,J=8Hz)。MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+,364.1[M+Na]+。
實例18：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物18
Figure 108118087-A0202-12-0062-158
黃褐色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.02(s,1H),6.58(s,2H),5.71-5.74(m,2H),5.51(d,1H,J=4Hz),4.63(t,1H,J=8Hz),4.47-4.49(m,1H),3.84-3.92(m,2H),3.76(t,2H,J=8Hz),3.64-3.69(m,1H),3.52-3.58(m,1H),1.58-1.65(m,2H),1.21-1.30(m,2H),0.88(t,3H,J=8Hz)。MS(ESI)m/z 356.1(M+H)+,378.1[M+Na]+。
實例19：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-羥基丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物19
Figure 108118087-A0202-12-0063-159
灰白色固體：MS(ESI)m/z 372.4(M+H)+,394.4[M+Na]+。
實例20：4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁酸，化合物20
Figure 108118087-A0202-12-0063-160
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.06(s,1H),6.69(bs,2H),5.50(d,1H J=3.2Hz),5.48-4.65(b,3H),4.49(dd,1H,J=3.0,1.8Hz),4.89(m,4H),3.85(ddd,1H,J=10.4,6.4,4.8,1.6Hz),3.61(dd,1H,J=6.4,4.8Hz),2.21(t,2H,J=7.2Hz),1.88(m,2H)。MS(ESI)m/z 386.1(M+H)+,324.1[M+K]+。
實例21：4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁酸甲基酯，化合物21
Figure 108118087-A0202-12-0063-161
灰白色固體：MS(ESI)m/z 400.2(M+H)+,422.1[M+Na]+。
實例22：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物22
Figure 108118087-A0202-12-0064-162
灰白色固體：MS(ESI)m/z 358.2(M+H)+。
實例23：2-胺基-7-(2-胺基乙基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮鹽酸鹽，化合物23
Figure 108118087-A0202-12-0064-163
灰白色固體：1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 5.63(s,1H,J=4.0Hz),4.71(m,1H),4.13-4.21(m,4H),3.72-3.85(m,2H),3.25-3.33(m,2H)。MS(ESI)m/z 343.1(M+H)+。
實例24：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物24
Figure 108118087-A0202-12-0064-164
化合物24係根據下列合成製程，由二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(9)製備。
Figure 108118087-A0202-12-0065-165
步驟1：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(12)
取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(9)(6.0g,13.6mmol)溶於無水甲醇(100mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物中。添加觸媒Pd/C(150mg,10%)，混合物於H2(50Psi)蒙氣及室溫下攪拌5h。通過寅氏鹽濾出觸媒。蒸發溶劑，粗產物未再純化即用於下一個步驟。
步驟2：二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物 24
取二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯(12)(13.6mmol)溶於150mL無水DMF。添加碳酸鉀(2.8g,20.4mmol,1.5eq)至該攪拌溶液中，再攪拌5min。此時添加3-溴丙炔(1.9mg,16.32mmol,1.2eq)至反應混合物中，於45℃下攪拌5h。混合物減壓濃縮，所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(70：1)為溶離液純化，產生3.5g二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物24之白色泡沫狀物，60%產率，兩個步驟之HPLC純度為98%。R f =0.50(二氯甲烷-甲醇=30：1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01(s,1H),6.35-6.43(m,1H),5.83(d,1H,J=5.6Hz),6.43-6.51(m,1H),4.91(s,2H),4.59(t,1H,J=1.6Hz),4.46-4.56(m,2H),4.36-4.45(m,1H),2.37(t,1H,J=2.4Hz),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H)。MS(ESI)m/z 448.2[M+H]+,470.2[M+Na]+。
實例25：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物25
Figure 108118087-A0202-12-0066-166
化合物25係由化合物24，使用由化合物3製備化合物4所示之方法製備。
二乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基酯，化合物24(600mg,1.3mmol)溶於飽和NH3之MeOH溶液(50mL)。混合物於室溫下攪拌一夜後，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱純化，產生300mg 2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物25之白色固體，72%產率，HPLC純度為98.8%；R f =0.50(二氯甲烷-甲醇=6：1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(s,1H),6.44(s,2H),5.72(d,1H,J=4.8Hz),5.49-5.60(m,2H),4.46-4.76(m,4H),3.92-4.03(m,2H),3.55-3.71(m,2H),3.41(t,1H,J=2.4Hz)。MS(ESI)m/z 322.1(M+H)+,344.1[M+Na]+。
實例26：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26
Figure 108118087-A0202-12-0066-167
使用合成2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5之一般製程，由已知3’-去氧-鳥苷[3608-58-0]與其對應3’-去氧-8-溴鳥苷[847649-68-7]為起始物，製備2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2- 基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26，如下列合成圖所示。
Figure 108118087-A0202-12-0067-168
步驟1：2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(12)
於0℃下，在含3’-去氧-鳥苷(2g,7.49mmol,1eq)之H2O(20mL)溶液中添加NBS(2.6g,14.98mmol,2eq)。反應混合物於0℃下攪拌1h。採用TLC追蹤反應。反應混合物使用水(50mL)稀釋，使用正丁醇(3 x 100ml)萃取；有機層使用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，及濃縮。殘質使用乙醚磨製，過濾，減壓乾燥，產生1.7g(65%)2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(12)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.81(brs,1H),6.53(s,2H),5.62(d,J=3.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.94(s,1H),4.80(s,1H),4.24-4.18(m,1H),3.50(d,J=3.6Hz,2H),2.47-2.43(m,1H),1.91-1.86(m,1H)。(ESI)m/z 344.0,346.0(M-H)-。
步驟2：2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(13)
取鈉金屬(339mg,14.78mmol,3eq)溶於苯甲醇(7.9g,73.91mmol,15eq)，加熱至65℃，直到觀察到澄清溶液為止。反應混合物隨後回到室溫，於室溫下滴加含2-胺基-8-溴-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮之DMSO(8mL)(1.7g,4.92mmol,1eq)溶液。反應混合物於80℃下攪拌5h。採用TLC追蹤反應。反應混合物使用水(50mL) 稀釋，及使用乙醚(2 X 100mL)洗滌，水層使用正丁醇(3 x 100mL)萃取。有機層使用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，及濃縮，得到粗產物，其與乙醚磨製，產生1.6g(87%)2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(13)之灰白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.65(brs,1H),7.48(d,J=7Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),6.31(brs,2H),5.54(d,J=3.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.39(d,,J=4Hz,2H),5.31(brs,1H),4.75(s,1H),4.16-4.11(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.21-2.15(m,1H),1.85-1.80(m,1H)。(ESI)m/z 374.1(M+H)+。
步驟3：1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(14)
於0℃下，在含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1.6g,4.28mmol,1eq)之DMF(20mL)溶液中添加60% NaH(2.5mg,5.14mmol,1.2eq)。攪拌30min後，於相同溫度下分批添加O-(二苯基磷醯基)羥基胺(1.59g,6.86mmol,1.6eq)。於室溫下攪拌反應混合物2h，過濾排除所形成之沉澱。濾液使用水(50mL)稀釋，使用正丁醇(3 x 100mL)萃取。有機層使用水(100mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌，及濃縮，得到粗製固體，使用乙醚磨製，產生1.3g(78%)1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(14)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.49(d,J=8Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),6.97(s,2H),5.58-5.56(m,2H),5.40(s,2H),5.38(s,2H),4.79-4.77(m,1H),4.72-4.71(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.39-3.35(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.80-1.75(m,1H)。(ESI)m/z 389.1(M+H)+。
步驟4：1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(15)
於帕爾振盪瓶(Parr shaker vessel)中，在含1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(1.3g,3.35mmol,1eq)之EtOH：H2O(1：1；60mL)溶液中添加10% Pd/C(400mg)。反應混合物與氫氣(70psi)於室溫下振盪2h。採用TLC追蹤反應進程。一旦起始物消耗時，反應混合物通過寅氏鹽墊過濾，及使用乙醇洗 滌。合併之濾液濃縮，殘質與乙醚磨製，產生1.2g(粗產物)1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(15)之灰白色固體。該產物直接使用，或可從水中再結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),7.04(s,2H),5.50(d,J=4.4Hz,1H),5.41-5.36(m,1H),5.37(s,2H),4.82-4.80(m,1H),4.73(t,J=5.6Hz,1H),4.13-4.12(m,1H),3.50-3.38(m,2H),2.40-2.32(m,1H),1.85-1.79(m,1H)。(ESI)m/z 299.1(M+H)+。
步驟5：1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(16)
取1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(15)(650mg,2.18mmol,1.0eq)溶於50mL無水DMF。添加K2CO3(402mg,3.05mmol,1.4eq)至該攪拌溶液，再攪拌30min。添加3-溴-1-丙炔(458mg,3.92mmol,1.8eq)至反應混合物，於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，殘留之殘質溶於甲醇，及經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(20：1)為溶離液純化，產生505mg 1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(16)之白色固體，69%產率。MS(ESI)m/z 337.1(M+H)+。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26
取1,2-二胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(16)(400mg,1.19mmol)加至含10mL DMF之燒瓶中。於0℃下添加濃鹽酸(0.44mL)。於攪拌下添加含亞硝酸鈉(98mg,0.98mmol,1.2eq)之2mL水之水溶液。於0℃下攪拌30min後，反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生240mg 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26之白色固體，67%產率；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.98(s,1H),6.55(s,2H),5.51(d,J=3.6Hz,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),4.68 (t,J=5.6Hz,1H),4.56(d,J=2Hz,2H),4.16-4.12(m,1H),3.48-3.41(m,2H),3.22(s,1H),2.38-2.31(m,1H),1.85-1.79(m,1H)。MS(ESI)m/z 322.1(M+H)+,344.1[M+Na]+。
實例27：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27
Figure 108118087-A0202-12-0070-169
使用合成2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5之一般製程，由已知3’-去氧-(3’S)-氟-鳥苷[123402-21-1]與其對應3’-去氧-(3’S)-氟-8-溴鳥苷[847649-50-7]開始，製備2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27，如下列合成圖所示。
Figure 108118087-A0202-12-0070-170
步驟1：2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(17)
在通風櫥中，取溴之水溶液(5.4mL,2eq)慢慢加至室溫下之含3’-去氧-(3’S)-氟-鳥苷[123402-21-1](15g,52.6mmol)之300mL攪拌溶液中。反 應混合物於密封之圓底燒瓶中，於室溫下攪拌一夜或直到TLC追蹤反應完成為止。添加硫代硫酸鈉水溶液，以破壞過量溴。反應混合物過濾，濾液使用水與丙酮洗滌。固體真空乾燥，產生13g 2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(17)之灰白色固體，68%產率。
步驟2：2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(18)
於圓底燒瓶中，取小片鈉(1.2g)加至28mL苯甲醇中。於室溫下攪拌混合物0.5h後，加熱至65℃，直到鈉溶入溶液中為止。取含2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(17)(7g,19.2mmol)之28mL DMSO溶液加至如上述得到之攪拌溶液中。反應混合物攪拌5h，直到TLC追蹤反應完成為止。添加冰醋酸至該攪拌反應混合物，調整pH至7。混合物在激烈攪拌下倒至1L醚中。傾析上醚層，其餘物質在攪拌下加至大量丙酮(800mL)中。過濾固體，粗產物使用水洗滌。粗產物於乙醇-水(1：1)混合物中加熱。混合物冷卻至室溫。 過濾沉澱，及真空乾燥，產生4g 2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(18)之灰白色固體產物23，53%產率。
步驟3：1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(19)
於0℃下，在含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(18)(2g,5.1mmol)之40mL無水DMF攪拌溶液中慢慢添加NaH(0.24g,6.1mmol)。混合物攪拌30min，添加O-(二苯基膦基)羥基胺(1.9g,8.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌，直到TLC追蹤顯示起始物已消耗為止。過濾沉澱物，及減壓乾燥。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生1g 1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(19)之白色固體，50%產率。
步驟4：1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(20)
在加熱至90℃下，讓1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(19)(1g,2.5mmol)溶於1000mL乙醇與1000mL水中。添加10% Pd/C(0.2g)。反應混合物於1atm氫蒙氣下氫化一夜。濾出觸媒，使用熱水洗滌。濾液減壓濃縮，殘留之粗製固體從水中再結晶，產生0.65g 1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(20)之白色固體，84%產率。
步驟5：1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3－羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(21)
取1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(20)(650mg,2mmol,1.0eq)溶於20mL無水DMF。添加K2CO3(414mg,3mmol,1.5eq)，再攪拌30min。添加3-溴丙炔(476mg,4mmol,2eq)至反應混合物中，於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮。殘質溶於甲醇，經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(15：1)為溶離液純化，產生580mg 1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(21)之白色固體，79%。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27
取1,2-二胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(21)(580mg,1.63mmol)加至包含10mL DMF之燒瓶中。於0℃下添加濃鹽酸(0.6mL)。於攪拌下添加含亞硝酸鈉(135mg,1.96mmol,1.2eq)之5mL水之水溶液。繼續於0℃下攪拌30min，反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生465mg 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27之白色固體，83%產率。HPLC純度為96.5%；1H NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)δ 11.07(s,1H),6.81(s,2H),5.81(d,1H,J=4Hz),5.63(d,1H,J=8Hz),5.19-5.11(m,1H),5.10-4.97(m,2H),4.60(s,2H),4.14-4.08(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.25(s,1H)。ESI-MS m/z 340.1[M+H]+,362.1[M+Na]+。
實例28：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物28
Figure 108118087-A0202-12-0073-171
使用合成2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5之一般製程，由已知之3’-去氧-(3’R)-氟-鳥苷[125291-15-8]為起始物，製備2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物28，如下列合成圖所示。
Figure 108118087-A0202-12-0073-172
步驟1：2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(22)
在通風櫥中，於室溫下慢慢添加溴之水溶液(2.4mL,2eq)至含3’-去氧-(3’R)-氟-鳥苷[125291-15-8](6.7g,23mmol)之100mL水之攪拌溶液中。 反應混合物於圓底燒瓶中密封，於室溫下攪拌一夜或直到TLC顯示已完成為止。添加硫代硫酸鈉水溶液，以破壞過量的溴，反應混合物過濾，濾液使用水與丙酮洗滌。固體真空乾燥，產生6.5g 2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(22)之灰白色固體，76%產率。
步驟2：2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(23)
於圓底燒瓶中，取小片鈉(1.2g,3eq)加至25mL苯甲醇中。於室溫下攪拌混合物0.5h後，加熱至65℃直到鈉消失為止。取含2-胺基-8-溴-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(22)(6.5g,17.8mmol)之30mL DMSO溶液加至如上述得到之該烷醇鈉攪拌溶液中，於65℃下攪拌10h，直到TLC測得(22)已消耗為止。添加冰醋酸至該攪拌反應混合物，調整pH至7。混合物在激烈攪拌下倒至1.5L醚中。過濾固體，粗產物使用水洗滌。粗產物於乙醇-水(1：1)混合物中加熱後，冷卻至室溫。過濾沉澱，及真空乾燥，產生3.8g 2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(23)之灰白色固體，54%產率。
步驟3：1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(24)
於0℃下，在含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(23)(3.8g,9.7mmol)之80mL無水DMF攪拌溶液中慢慢添加NaH(0.46g,11.6mmol)。反應混合物攪拌30min，添加O-(二苯基膦基)羥基胺(3.3g,14.5mmol)，繼續於室溫下攪拌，直到TLC測定反應已完成為止。過濾沉澱，及減壓乾燥。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生2g 1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(24)之白色固體，51%產率。
步驟4：1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(25)
在加熱至90℃下，讓1,2-二胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(24)(2g,5mmol)溶於1200mL乙醇與1200mL水。添加0.4g Pd/C觸媒(10%)。反應混合物維持在1大氣壓氫氣下一夜。通過寅式鹽過濾觸媒，使用熱水洗滌。濾液減壓濃縮，產生之固體自水中再結晶，產生1.3g 1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(25)之白色固體，84%。
步驟5：1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(26)
取1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(25)(1.3g,4.1mmol,1.0eq)溶於40mL無水DMF。添加K2CO3(854mg,6.1mmol,1.5eq)至該攪拌溶液中，再攪拌30min。添加3-溴丙炔(976mg,8.2mmol,2eq)，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，此時殘質溶於甲醇，經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(15：1)為溶離液純化，產生1.2g 1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(26)之白色固體，82%產率。
步驟6：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物28
取1,2-二胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(26)(1.2g,3.39mmol)加至包含20mL DMF之燒瓶中。於0℃下添加濃鹽酸(1.2mL)。於攪拌下添加含亞硝酸鈉(280mg,4.07mmol,1.2eq)之10mL水之水溶液。於0℃下攪拌30min後，反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱快速層析法，使用二氯甲烷-甲醇(10：1)為溶離液純化，產生960mg 2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物28之白色固體，83%產率。HPLC純度為96.3%；1H NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.98(s,1H),6.60(s,2H),5.95(s,1H),5.35-5.37(m,2H),4.74-5.08(m,2H),4.60(s,2H),4.00-4.08(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.24(t,1H,J=4Hz)。ESI-MS m/z 340.1[M+H]+,362.1[M+Na]+。
實例29：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物29
Figure 108118087-A0202-12-0076-173
化合物29係根據下列多重步驟製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0076-174
步驟1：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氧呋喃-2-基)甲基酯(27)
取含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(13)(22g,58.9mmol)之包含三乙胺(40.8mL)之無水MeCN(300mL)溶液，使用乙酸酐(12.3mL,129.7mmol,2.2eq)處理。反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物使用二氯甲烷(800mL)稀釋，及倒至800mL水中。分層，水層使用二氯甲烷萃取2次。合併之有機層使用鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水，及減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(50：1)為溶離液純化，產生18.1g乙酸 ((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(27)之黃色固體，67%產率；R f =0.5(二氯甲烷-甲醇=10：1)。
步驟2：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(28)
在一個烘乾燒瓶中，取乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(27)(18.1g,39.6mmol)溶於200mL無水MeCN中。添加磷醯氯(3.6mL,39.6mmol,1.0eq)，於室溫下攪拌1h。反應混合物使用二氯甲烷(800mL)稀釋，及倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中。水層使用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水Na2SO4脫水，所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(30：1)為溶離液純化，產生13g乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(28)之白色固體，89%產率，R f =0.40(二氯甲烷-甲醇=10：1)。
步驟3：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(29)
在烘乾燒瓶中，取乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(28)(13g,35.4mmol)、苯甲基三乙基銨氯化物(16.1g,70.8mmol)與N,N-二甲基苯胺(4.9mL,38.9mmol)溶於400mL無水MeCN中。添加POCl3(16.2mL,177.0mmol)。反應混合物於105℃下攪拌8h。反應混合物真空濃縮。所得殘質溶於二氯甲烷，依序使用水與5% aq.NaHCO3溶液洗滌。有機相經無水Na2SO4脫水，及減壓濃縮。粗產物經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(120：1)為溶離液純化，產生6.1g乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(29)之白色固體，45%產率。R f =0.60(二氯甲烷-甲醇=40：1)。
步驟4：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(30)
取乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(29)(6.1g,15.8mmol)溶於THF(150mL)與三乙胺(2.2mL,15.8mmol)之混合物，添加10% Pd/C(610mg)。混合物於氫(50psi)蒙氣與室溫下攪拌5h。然後通過寅式鹽過濾觸媒，蒸發溶劑，產生之粗產物經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(60：1)為溶離液純化。單離出乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(30)(3.2g)之白色泡沫狀物，57%產率。R f =0.4(二氯甲烷-甲醇=20：1)。
步驟5：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物29
取乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(30)(2.2g,6.3mmol)溶於50mL無水DMF，添加K2CO3(1.3g,9.4mmol,1.5eq)。反應混合物攪拌30min.，添加3-溴丙炔(0.98mL,12.6mmol,2eq)。該攪拌反應混合物維持在45℃下3h。混合物減壓濃縮，所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(160：1)為溶離液純化，產生1.8g乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物29之白色泡沫狀物，75%產率。HPLC純度為(98.2%)。R f =0.50(二氯甲烷-甲醇=40：1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.00(s,1H),5.98-5.99(d,1H,J=1.6Hz),5.80-5.82(d,1H,J=6.4Hz),4.91(s,2H),4.59(d,2H,J=2.4Hz),4.44-4.51(m,2H),4.16-4.21(m,1H),2.39(t,1H,J=2.4Hz),2.12(s,3H),2.07(s,3H)。ESI-MS m/z 390.1[M+H]+,412.1[M+Na]+。
實例30：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物30
Figure 108118087-A0202-12-0078-175
 化合物30係由化合物29，使用從化合物3製備化合物4所示之方法製備。
取乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯(化合物29)(1.37g,3.52mmol)使用飽和氨之甲醇溶液處理。密封燒瓶，反應混合物於40℃下加熱及攪拌一夜。減壓蒸發揮發物，殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(30：1)為溶離液純化，產生800mg 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物30之白色固體，75%產率，HPLC純度為98.9%。R f =0.30(二氯甲烷-甲醇=10：1)。1H NMR(DMSO,400MHz)δ 8.01(s,1H),6.37(s,1H),5.61(d,1H,J=2.8Hz),5.43-5.44(d,1H,J=4.4Hz),4.84-4.88(m,1H),4.68-4.71(t,1H,J=2Hz),4.62-4.63(d,2H,J=2.4Hz),4.17-4.20(m,1H,),3.42-3.49(m,2H,),3.39-3.40(t,1H,J=2Hz),2.37-2.44(m,1H),1.83-1.88(m,1H).ESI-MS m/z 306.1[M+H]+,328.1[M+Na]+。
實例31：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物31
Figure 108118087-A0202-12-0079-176
化合物31係根據下列多重步驟製程製備。
Figure 108118087-A0202-12-0080-177
步驟1：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(31)
取含2-胺基-8-(苯甲基氧)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(18)(11.2g,28.6mmol)之包含三乙胺(15.9ml,4.0eq)之無水MeCN(150mL)溶液，使用乙酸酐(6.8mL,71.6mmol,2.5eq)處理。反應混合物於室溫下攪拌一夜，使用乙酸乙酯(500mL)處理，倒至水中。分層，水層使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層使用鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水，及減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(40：1)為溶離液純化，產生9.2g乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(31)之白色泡沫狀物，67.6%產率；R f =0.2(二氯甲烷-甲醇=20：1)。
步驟2：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(32)
取乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-(苯甲基氧)-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(31)(8.5g,17.9mmol)溶於100mL無水MeCN，攪拌滴加磷醯氯(1.7mL,17.9mmol,1.0eq)，繼續於室溫下攪拌1h。添加MeOH(10mL)與過量固體NaHCO3至反應混合物中。混合物攪拌20min後，真空濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用二 氯甲烷-甲醇(30：1)為溶離液純化，產生5.7g乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(32)之白色泡沫狀物，82%產率，R f =0.30(二氯甲烷-甲醇=10：1)。
步驟3：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(33)
在烘乾燒瓶中，取乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(32)(5.7g,14.8mmol)溶於60mL磷醯氯。反應混合物於75℃下攪拌一夜，及真空濃縮。所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(100：1)為溶離液純化，產生2.7g乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(33)之白色泡沫狀物，45%產率。R f =0.60(二氯甲烷-甲醇=30：1)。
步驟4：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(34)
取含乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-6-氯-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(33)(2.7g,6.7mmol)溶於無水甲醇(30mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物中，添加10% Pd/C(270mg)。混合物於氫(50Psi)蒙氣及室溫下攪拌5h。通過寅氏鹽濾出觸媒，蒸發溶劑，粗產物經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(40：1)為溶離液純化，產生1g乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(34)之白色泡沫狀物，42%產率。R f =0.2(二氯甲烷-甲醇=20：1)。
步驟5：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物31
取乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(34)(1g,2.7mmol)溶於20mL無水DMF，攪拌添加K2CO3(0.56g,4mmol,1.5eq)。添加3-溴丙炔(0.43mL,5.4mmol,2eq)至反應混合物中，繼續於45℃下攪拌5h。混合物減壓濃縮。 所得殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(100：1)為溶離液純化，產生750mg乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物31之白色泡沫狀物，70%產率，HPLC純度為98.4%。R f =0.60(二氯甲烷-甲醇=30：1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(s,1H),6.10-6.15(m,2H),5.53-5.55(m,0.5H),5.40-5.42(m,0.5H),4.96(s,2H),4.60(d,2H,J=4Hz),4.44-4.57(m,2H),4.29-4.33(m,1H),2.39(t,1H,J=4Hz),2.15(s,3H),2.10(s,3H)。ESI-MS m/z 408.1[M+H]+,430.1[M+Na]+。
實例32：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物32
Figure 108118087-A0202-12-0082-178
化合物32係使用從化合物3製備化合物4所示之方法，由化合物31製備。
在乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(化合物31)(500mg,1.23mmol)中添加飽和氨之甲醇溶液。反應混合物於40℃下加熱及攪拌一夜。減壓蒸發揮發物，固體殘質經管柱層析法，使用二氯甲烷-甲醇(40：1)為溶離液純化，產生300mg 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物32之白色固體，76%產率，HPLC純度為98.6%。R f =0.30(二氯甲烷-甲醇=10：1)。1H NMR(DMSO,400MHz)δ 8.06(s,1H),6.44(s,2H,NH2),5.85(d,1H,J=4Hz,1’-H),5.71(d,1H,J=4Hz,2’-OH),5.25-5.35(m,1H,2’-H),5.14-5.15(m,0.5H,4’-H),5.00-5.10(m,0.5H,half 4’-H),4.96(t,1H,J=4Hz,5’-OH),4.65(d,2H,J=4Hz,CH2),4.09-4.19(m,1H,3’-H),3.51-3.62(m,2H,5’-H),3.41(t,1H,J=4Hz)。ESI-MS m/z 324.1[M+H]+,346.1[M+Na]+。 另一種合成化合物5、26與27之製程。
實例5A：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5
Figure 108118087-A0202-12-0083-179
亦根據下列替代性之多重步驟製程，合成化合物5。
Figure 108118087-A0202-12-0083-180
步驟-1：6-氯-N 4 -(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(35)
取4-甲氧基苯甲基胺(114.8g,83.728mol)加至0℃之含4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺[55583-59-0](100g,55.81mol)與TEA(169mL,167.45mol)混合物之乙醇(1.0L)攪拌溶液中，所得反應混合物於回流溫度下攪拌18h。減壓蒸發溶劑，濃稠物質倒至冰冷水中，攪拌30min。過濾收集沉澱之固體，使用水洗滌，及真空乾燥，產生6-氯-N 4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(35)(100g,64%)之褐色固體。ES+,m/z 280.1[M+H]+；C12H14ClN5O；1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=8.5Hz,2H),6.92(t,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),5.63(s,2H),4.47(d,J=5.5Hz,2H),3.91(s,2H),3.72(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(36)
取含6-氯-N 4-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4,5-三胺(35)(50g,17.92mol)與1,1'-羰基二咪唑(100g,61.64mol)混合物之乙腈(500mL)於回流溫度下攪拌18h。反應混合物冷卻至室溫，及減壓濃縮。在所得殘質中添加冰冷水，及於室溫下攪拌30min。過濾沉澱之固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(36)(50g,91%)之褐色固體；C13H12ClN5O2；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.31(s,1H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=5.0Hz,2H),6.62(s,2H),4.80(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-3：2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4－甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(37)
取氫氧化鈉(9.967g,262.29mmol)加至含2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(36)(40g,131.14mmol)之苯甲醇(45.0mL)懸浮液中。所得反應混合物於120℃下攪拌18h。反應混合物使用冰水(200mL)中止反應，添加乙醚(150mL)，及攪拌15min。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(30g,60%)之褐色固體。ES+,m/z 378.1[M+H]+；C20H19N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.81(s,1H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.40-7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.34-7.31(t,J=5.2Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),6.27(s,2H),5.41(s,2H),4.78(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-4：2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(38)
取炔丙基溴(7.1ml,63.66mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(37)(20g,53.05mmol)、K2CO3(10.98g,79.57mmol)之DMF(100mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(200mL)中止反應，添加乙醚(150mL)，及攪拌15min.。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4- 甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(38)(20g,91%)之褐色固體。ES+,m/z 416.1[M+H]+；C23H21N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.32(t,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.27(s,2H),5.44(s,2H),4.82(s,2H),4.56(s,2H),3.71(s,3H),3.32-3.26(m,1H)。
步驟-5：2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(39)
於0℃與氬氣下，取三氟甲烷磺酸(27g,180.72mmol)加至含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(25g,60.24mmol)之三氟乙酸(21mL,180.72mmol)懸浮液中，所得反應混合物於室溫及氬蒙氣下攪拌18h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下，使用sat NaHCO3溶液鹼化，及過濾。所得固體溶於乙酸乙酯，攪拌30min，及過濾，與乾燥，產生2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(12g,36%)之褐色固體。ES+,m/z 206.1[M+H]+；C8H7N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.32(s,1H),6.74(s,2H),4.53(s,2H),3.14(s,1H)。
步驟-6：N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(40)
取乙酸酐(4.85mL,47.56mmol)加至室溫及氬蒙氣下之含2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(6.5g,31.70mmol)之DMF(65mL)溶液中，所得反應混合物於室溫及氬蒙氣下攪拌18h。反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下有固體形成)，及攪拌30分鐘。產物經過過濾，使用乙醇洗滌，及真空乾燥，產生N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(4g,51.2%)之褐色固體。ES+,m/z 248.1[M+H]+；C10H9N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.83(s,2H),4.61(s,2H),3.23(s,1H),2.16(s,3H)。
步驟-6：苯甲酸(2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-2-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-3-基酯(41)
取N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(400mg,1.61mmol)、二乙酸(3R,4S,5R)-4-(苯甲醯基氧)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(716mg,1.61mmol)[85026-60-4](參見M.Popsavin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,p.6700與G.Gosselin等人，J.Het.Chem.,1982,19,p.597)、BSA(983mg,4.85mmol)與MeCN(40mL)激烈混合45min，直到得到均勻溶液為止。然後在反應中添加TMSOTf(540mg,2.42mmol)，置入75℃之預熱油浴中。4h後，反應冷卻至室溫，藉由旋轉蒸發法排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(100mL)，使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)萃取。有機相經Na2SO4脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法(SiO2，0至40%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到190mg(18.64%)苯甲酸(2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-2-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-3-基酯之淡黃色固體。ES+,m/z 630.1[M+H]+；C31H27N5O10；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.89(s,1H),8.02(d,J=6.8Hz,2H),7.86(d,J=7.2Hz,2H),7.68-7.61(m,2H),7.54-7.45(m,5H),6.48-6.46(m,1H),5.83-5.79(m,2H),4.76(d,J=6.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.64(d,J=4.8Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),3.29(s,1H),2.15(s,3H),2.07(s,3H)。
步驟-7：2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5
取苯甲酸(2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-2-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-3-基酯(500mg,0.79mmol)溶於甲醇(10mL)。添加K2CO3(164mg,1.19mmol)，反應於室溫下攪拌16h。添加乙酸(96mg,1.58mmol)，反應經由旋轉蒸發法濃縮。粗產物經GRACE逆相純化法(MeCN-0.01% HCO2H之H2O溶液)純化，得到120mg(45%)2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物5之灰白色固體。ES+,m/z 338.0[M+H]+；C13H15N5O6；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.56(s,1H),6.94(s,2H),5.73(s,2H),5.47(d,J=2.8Hz,1H), 4.62(d,J=2Hz,2H),4.50(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.68-3.65(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.25-3.24(m,1H)。
實例26A：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26
Figure 108118087-A0202-12-0087-182
使用實例5A說明之相同一般製程，亦根據下列替代性之多重步驟製程，合成化合物26。
Figure 108118087-A0202-12-0087-181
步驟-1：苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(42)
取含N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(1g,4.04mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯[4613-71-2](參見P.J.Bolon等人，Tetrahedron,1994,50,p.7747)(1.30g,4.04mmol)與BSA(2.45g,12.14mmol)之二氯甲烷(100mL)，於70℃下激烈攪拌45min，直到形成均勻溶液為止。反應混合物冷卻至室溫，及真空濃縮。粗製濃縮液溶於MeCN(50mL)後，添加TMSOTf(1.35mL,6.07mmol)，置入90℃之預熱油浴中。16h後，反應冷卻至室溫，及於旋轉蒸發法下排除溶劑。所得固體溶於EtOAc(200mL)，使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 50mL)萃取。有機相經Na2SO4脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法(SiO2，0至40% EtOAc-石油醚)純化，產生700mg(33.98%)苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯 氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯之淡黃色固體。ES+,m/z 510.1[M+H]+；C24H23N5O8。
步驟2：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物26
在溶於甲醇(20mL)中之苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(1g,1.96mmol)中添加K2CO3(407mg,2.9mmol)。於室溫下攪拌反應混合物16h。添加乙酸(236mg,3.9mmol)，混合物經由旋轉蒸發法濃縮。粗產物經GRACE逆相純化法純化(MeCN-0.01% HCO2H之H2O溶液)，產生200mg(32%)2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮之灰白色/固體。ES+,m/z 322.0[M+H]+；C13H15N5O5.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.03(s,1H),6.59(s,2H),5.51(d,J=2.8Hz,1H),5.40(d,J=4.0Hz,1H),4.80(d,J=2.8Hz,1H)4.70(s,1H),4.58(d,J=1.6Hz,2H),4.14(m,1H),3.45(m,2H),3.22(s,1H),2.34(m,1H),1.82(m,1H)。
實例27A：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27
Figure 108118087-A0202-12-0088-183
使用實例5A說明之相同一般製程，亦根據下列替代性之多重步驟製程，合成化合物27。
Figure 108118087-A0202-12-0088-184
步驟-1：苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(43)
取含N-(6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(500mg,2.042mmol)、二乙酸(2S,3S,4R,5R)-5-((苯甲醯基氧)甲基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(參見R.F.Schinazi等人，Het.Comm,2015,21,p.315)(1.376g,4.04mmol)與BSA(331mg,2.2mmol)之1,2-二氯乙烷(50mL)，於70℃下激烈攪拌45min，直到形成均勻溶液為止。反應混合物冷卻至室溫，及真空濃縮。取粗製濃縮液溶於MeCN(50mL)中後，添加TMSOTf(0.186mL,0.81mmol)，置入90℃之預熱油浴中。16h後，反應冷卻至室溫，藉由旋轉蒸發法排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(200mL)，及使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 50mL)萃取。有機層經Na2SO4脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法(SiO2，0至40%乙酸乙酯-石油醚)純化，產生200mg(18.25%)苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯之淡黃色固體。ES+,m/z 528.1[M+H]+；C24H22FN5O8.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.80(s,1H),9.32(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,2H),7.64-7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.49-7.45(t,J=8.0Hz,2H),6.22(d,J=5.6Hz,1H),5.93-5.87(m,1H),5.53-5.48(m,1H),5.14-5.09(m,1H),4.82(s,2H),4.75-4.69(m,1H),4.68-4.54(m,1H),2.33(s,3H),2.29(m,1H),2.14(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27
在溶於MeOH(10mL)中之苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(500mg,0.948mmol)中添加K2CO3(131mg,0.948mmol)。於室溫下攪拌反應混合物16h。添加乙酸(114mg,1.896mmol)，反應混合物經由旋轉蒸發法濃縮。粗產物經GRACE逆相純化法純化(MeCN-0.01% HCO2H之H2O溶液)，得到120mg(37.38%)2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1- 基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物27之淡褐色固體。ES+,m/z 340.1[M+8]+；C13H14FN5O5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(s,1H),6.59(s,2H),5.79(d,J=6.4Hz,1H),5.62(d,J=7.6Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),5.09(d,J=3.6Hz,1H),4.96-4.93(t,J=6.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.15-4.16(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.24(s,1H)。另一種合成化合物32之製程。
實例32A：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物32
Figure 108118087-A0202-12-0090-185
亦根據下列替代性之多重步驟製程，合成化合物32。
Figure 108118087-A0202-12-0090-186
步驟-1：N-(6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(44)
取乙酸酐(13.04ml,85.224mmol)加至室溫與氬蒙氣下之含2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(36)(13.0g,42.622mmol) 之DMF(100mL)溶液中，所得反應混合物於140℃下攪拌18h。反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下有固體形成)，及攪拌30分鐘。產物經過過濾，使用水洗滌，及真空乾燥，產生N-(6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(9.0g,60.85%)之褐色固體；ES+,m/z 348.1[M+H]+,C15H14ClN5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.90(s,1H),10.55(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.87(s,2H),3.71(s,3H),2.13(s,3H)。
步驟-2：N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(45)
取10% Pd/C(3.5g)加至含N-(6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(15.0g,28.81mmol)之甲醇(200mL)與THF(400mL)溶液中。反應混合物於帕爾振盪瓶中，於80psi壓力之H2氣體及室溫下氫化24h。反應混合物通過寅氏鹽墊過濾，取濾液蒸發，產生粗製固體。固體溶於乙醚，及攪拌15min，過濾，並重覆。固體真空乾燥，形成N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(10.5g,77.6%)之淺褐色固體。1H NMR與LC-MS顯示乙醯基化(37%)ES+,m/z 314.2[M+H]+；C15H15N5O3；與脫乙醯基化(43%)ES+,m/z 272.2[M+H]+；C13H13N5O2；化合物。粗製混合物可用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.55(s,1H),8.09(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.93(s,2H),3.72(s,3H),2.24(s,3H)。
步驟-3：N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(46)
取炔丙基溴(6.0mL,40.255mmol)加至0℃之含N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(45)(10.5g,33.546mmol)與K2CO3(6.95g,50.319mmol)之DMF(50mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(200mL)中止反應，添加乙醚(150mL)，及攪拌15min。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(8.5g,72.21%)之褐色固體。ES+,m/z 352.2[M+H]+；C18H17N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)： δ 10.41(s,1H),8.32(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.92(s,2H),4.73(s,2H),3.71(s,3H),3.42(s,1H),2.15(s,3H)。
步驟-4：2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(47)
取三氟甲烷磺酸(4.5ml)加至0℃與氬蒙氣下之含N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(4.5g,12.82mmol)之三氟乙酸(4.5mL)懸浮液中，所得反應混合物於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下使用sat NaHCO3溶液鹼化，及過濾。殘留固體溶於乙酸乙酯，攪拌30min，過濾，與乾燥，產生2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2.0g,82.64%)之褐色固體。ES+,m/z 190.1[M+H]+；C8H7N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.32(s,1H),7.57(s,1H),5.60(s,2H),4.46(s,2H),3.22(s,1H)。
步驟-5：N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(48)
取乙酸酐(7mL,68.78mmol)加至室溫與氬蒙氣下之含2-胺基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(6.5g,34.39mmol)之DMF(65mL)溶液中，所得反應混合物於140℃下攪拌18h。反應混合物冷卻至0℃，及攪拌30分鐘，此時有固體形成。產物經過過濾，使用水洗滌，及真空乾燥，產生N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(4g,50.34%)之褐色固體；C10H9N5O3；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 9.80(s,1H),7.76(s,1H),6.17(s,1H),4.53(s,2H),3.24(s,1H),2.11(s,3H)。
步驟-6：苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(49)
取N-(8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺(2.0g,8.65mmol)、二乙酸(2S,3S,4R,5R)-5-((苯甲醯基氧)甲基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯(5.887g,17.316mmol)、BSA(5.283g,25.974mmol)與二氯乙烷(50mL)。所得反應混合物於80℃與氬氣下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，殘質使用ACN(100mL)稀釋後，添加TMSOTf(2.886g,12.987mmol)，及置入80℃之預熱油浴中。18h後，反應冷卻至室溫，藉由旋轉蒸發法排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(100mL)，及使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30 mL)洗滌。有機相經Na2SO4脫水，及濃縮。粗產物經管柱層析法(SiO2，0至40%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到(2g,47.16%)苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯之淡黃色固體。ES+,m/z 512.2[M+H]+；C24H22FN5O7；LC-MS顯示83.5%之所需m/z，及1H-NMR顯示所需訊號及一些溶劑殘質。粗製化合物在未單離下用於下一步。
步驟-7：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物32
於密封瓶中，取苯甲酸((2R,3R,4S,5R)-5-(2-乙醯胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(5.0g,11.13mmol)溶於氨之甲醇溶液(7M)(500mL)。於室溫下攪拌反應5天。反應混合物經由旋轉蒸發法濃縮，產生濃稠固體。此固體溶於最少量甲醇，添加乙腈(50mL)，及攪拌2h。過濾固體，產生(1.4g,38.93%)2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物32之淺褐色固體。ES+,m/z 324.1[M+H]+；C13H14N5O4；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 8.05(s,1H),6.42(s,2H),5.84(d,J=6Hz,1H),5.71(d,J=7.5Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),),5.12-5.01(m,1H),4.96-4.93(t,J=6Hz,1H),4.65(s,2H),4.17-4.10(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.40(s,1H)。
實例33：2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物33
Figure 108118087-A0202-12-0093-187
使用實例5A說明之相同一般製程，根據下列多重步驟製程，合成化合物33。
Figure 108118087-A0202-12-0094-188
步驟-1：2-胺基-7-苯甲基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(50)
取苯甲基溴(1.36g,7.95mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,5.305mmol)與K2CO3(2.1g,15.91mmol)之DMF(20mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(120mL)中止反應，使用乙醚(80mL)稀釋，及攪拌15min.。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-7-苯甲基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2.0g,83%)之灰白色固體；ES+,m/z 468.2[M+H]+；C27H25N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.32-7.20(m,10H),7.12-7.09(m,2H),6.87(d,J=12Hz,2H),6.41(s,2H),5.34(s,2H),4.95(s,2H),4.85(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-7-苯甲基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(51)
取三氟甲磺酸(2.2mL,25.64mmol)加至0℃與氬蒙氣下，含2-胺基-7-苯甲基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,4.28mmol)之三氟乙酸(2.09mL,25.64mmol)懸浮液中，所得反應混合物慢慢回升至室溫，及攪拌3h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下，使用NaHCO3溶液鹼化，及過濾。殘留之固體溶於乙酸乙酯，攪拌30min，及過濾，與乾燥，產生2-胺基-7-苯甲基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.5g,45%)之褐色固體。ES+,m/z 258.1[M+H]+；C12H11N5O2；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)：1H NMR：δ 11.16(s,1H),10.64(s,1H),7.30-7.22(s,5H),6.37(s,2H),4.93(s,2H)。
步驟-3：N-(7-苯甲基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(52)
取乙酸酐(0.28mL,5.36mmol)加至環境溫度與氬蒙氣下，含2-胺基-7-苯甲基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.500g,1.945mmol)之DMF(5mL)溶液中，所得反應混合物於130℃與氬蒙氣下加熱3h。反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下有固體形成)，及攪拌30分鐘。產物經過過濾，使用乙醇洗滌，及真空乾燥，產生N-(7-苯甲基-6,8-二側氧基-6,7,8,9四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(0.3g,51%)之褐色固體。此粗製化合物直接用於下一個步驟。C14H13N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.01(s,1H),11.76(s,1H),11.65(s,1H),7.32-7.31(m,5H),5.01(s,2H),2.14(s,3H)。
步驟-4：苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-苯甲基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(53)
取N-(7-苯甲基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(300mg,1.0mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(387.6mg,1.204mmol)、BSA(0.76mL,3.010mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)，於80℃及氬氣下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，殘質使用無水乙腈(10mL)稀釋，在溶液中添加TMSOTf(0.12mL,0.707mmol)。反應混合物置入80℃之預熱油浴中，並攪拌。3h後，反應混合物冷卻至室溫及減壓排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(80mL)，使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)攪拌溶液。分離有機相，經Na2SO4脫水，及濃縮。粗製化合物經管柱層析法(SiO2，0至60%乙酸乙酯-石油醚)純化，產生苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-苯甲基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(100mg,17%)之灰白色固體；ES+,m/z 262.2[M+H]+；C28H27N5O8。
步驟-5：2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物33
在含苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-苯甲基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(0.1g,0.178mmol)之甲醇(5mL)溶液中，於室溫下添加K2CO3(122.9mg,0.891mmol)，於室溫下攪拌反應混合物16h。採用LC-MS追蹤反應進程。起始物添加完畢後，反應混合物減壓濃縮。粗產物經Grace快速層析法，使用甲醇與二氯甲烷純化，得到40mg產物，由LC-MS測得92%。化合物進一步溶於1mL甲醇，及攪拌20min。過濾收集沉澱化合物及乾燥，產生2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物33(15mg,22%)之灰白色固體。ES+,m/z 374.2[M+H]+；C17H19N5O5；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 10.97(s,1H),7.32-7.31(s,5H),6.52(s,2H),5.52(d,J=5Hz,1H),5.35(d,J=5Hz,1H),4.98(s,2H),4.82-4.78(m 1H),4.69(t,J=10Hz,1H),4.14-412(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.37-2.32(m,1H),1.84-1.79(m,1H)。
實例34：2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物34
Figure 108118087-A0202-12-0096-189
使用實例5A說明之相同一般製程，根據下列多重步驟製程，合成化合物34。
Figure 108118087-A0202-12-0097-190
步驟-1：2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(3-氟苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(54)
取3-氟苯甲基溴(0.75ml,5.96mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,5.305mmol)(1.5g,3.97mmol)、K2CO3(1.64g,11.93mmol)之DMF(20mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(120mL)中止反應，使用乙醚(80mL)稀釋，及攪拌15min。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(3-氟苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(1.7g,89%)之灰白色固體；ES+,m/z 486.1[M+H]+；C27H24FN5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.31-7.29(m 4H),7.26-7.21(m,4H),7.09-7.04(m1H),6.93-6.87(m,4H),6.44(s,1H),5.33(s,2H),4.96(s,2H),4.86(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(55)
取三氟甲烷磺酸(1.85mL,21.03mmol)加至0℃與氬蒙氣下之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(3-氟苯甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(1.7g,3.50mmol)之三氟乙酸(1.7mL,21.03mmol)懸浮液中，所得反應混合物慢慢回升室溫，及攪拌3h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下使用sat NaHCO3溶液鹼化，及過濾。殘留之固體溶於乙酸乙酯，攪拌30min，過濾，與乾燥，產生2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.7g,72%)之褐色固體；ES+,m/z 276.1[M+H]+；C12H10FN5O2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.2(s,1H),10.67(s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.13-7.05(m,4H),6.39(s,2H),4.94(s,2H)。
步驟-3：N-(7-(3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(56)
取乙酸酐(0.76mL,7.63mmol)加至環境溫度及氬蒙氣下之含2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.7g,2.545mmol)之DMF(10mL)溶液中，所得反應混合物於130℃與氬蒙氣下攪拌3h。反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下有固體形成)，及攪拌30分鐘。產物經過過濾，使用乙醇洗滌，及真空乾燥，產生N-(7-(3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(600mg,75%)之褐色固體。此粗製化合物直接用於下一個步驟。ES-,m/z 316.1[M-H]-；C14H12FN5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.02(s,1H),11.80(s,1H),11.66(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.16-7.07(m,4H),5.02(s,2H),2.14(s,3H)。
步驟-4：苯甲酸(2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(57)
取N-(7-3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-6,7,8,9四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(440mg,1.338mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(536mg,1.66mmol)、BSA(1.0mL,4.16mmol)溶於1,2-二氯甲烷(10mL)，所得反應混合物於80℃與氬氣下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，殘質使用乙腈(10mL)稀釋，添加TMSOTf(0.17mL,0.97mmol)。反應混合物置入80℃之預熱油浴中，及攪拌。3h後，反應混合物冷卻至室溫，及減壓排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(80mL)，溶液使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)攪拌。分離有機相，經Na2SO4脫水，及濃縮。粗製化合物經管柱層析法，(SiO2，0至60%乙酸乙酯-石油醚)純化，形成苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(150mg,18%)之灰白色固體；ES+,m/z 580.1[M+H]+；C28H26FN5O8；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.1(s,1H),11.55(s,1H),7.88(d,J=8Hz,2H),7.64-7.60(m,2H),7.44(t,J =8Hz,3H),7.16-7.07(m,3H),5.76-5.72(m,2H),5.05(S,2H),4.51(d,J=8Hz,2H),4.40-4.36(m,1H),3.16(d,J=4,1H),2.17(s,3H),2.15(s,3H)。
步驟-5：2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物34
於室溫下，在含苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-(3-氟苯甲基)-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(150mg,0.259mmol)之甲醇(5mL)溶液中添加K2CO3(177.4mg,1.295mmol)，於室溫下攪拌反應混合物16h。採用LC-MS追蹤反應進程。反應完成後，減壓排除溶劑。所得粗製化合物經GRACE快速層析法，使用甲醇與二氯甲烷純化，得到50mg產物。LC-MS顯示75%產物。取該不純產物溶於1mL甲醇，攪拌20分鐘後，過濾，與乾燥，產生2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物34)(16mg,22%)之灰白色固體；ES+,m/z 392.1[M+H]+；C17H18FN5O5；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 10.87(s,1H),7.39-7.35(m,1H),7.15-7.08(m,3H),6.52(s,2H),5.52(d,J=5Hz,1H),5.36(d,J=5Hz,1H),4.99(s,2H),4.82-4.79(s,1H),4.67(t,J=10Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.48-3.39(m,2H),2.36-2.32(m,1H),1.84-1.80(m,1H)。
實例35：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物35
Figure 108118087-A0202-12-0099-191
使用實例5A說明之相同一般製程，根據下列多重步驟製程，合成化合物35。
Figure 108118087-A0202-12-0100-192
步驟-1：2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(58)
取1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.28g,9.54mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3g,7.95mmol)、K2CO3(1.64g,11.93mmol)之DMF(30mL)懸浮液中，於室溫下攪拌16h。反應混合物使用冰水(120mL)中止反應，使用乙醚(80mL)稀釋，及攪拌15min。過濾收集所得沉澱，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.8g,90%)之灰白色固體；ES+,m/z 536.2[M+H]+；C28H24F3N5O3；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.21(m,7H),7.16(d,J=6.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.45(s,2H),5.31(s,2H),5.04(s,2H),4.87(s,2H),3.71(s,3H)。
步驟-2：2-胺基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(59)
取三氟甲烷磺酸(1.97mL,22.42mmol)加至0℃與氬蒙氣下之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,3.73mmol)之三氟乙酸(1.7mL,3.73mmol)懸浮液中，所得反應混合物慢慢回升至室溫，及攪拌3h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下，使用sat.NaHCO3溶液鹼化，及過濾。殘留之固體溶於乙醚(100mL)，攪拌30min,，過濾，及乾燥，產生2-胺基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(1g；83%)之灰白色固體：ES+,m/z 326.1 [M+H]+；C13H10F3N5O2：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.24(s,1H),10.67(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),6.40(s,2H),5.02(s,2H)。
步驟-3：N-(6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(60)
取乙酸酐(2mL)加至環境溫度與氬蒙氣下之含2-胺基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(1.4g,4.30mmol)之DMF(20mL)溶液中，所得反應混合物於140℃下加熱3h。反應混合物攪拌冷卻至0℃，同時有固體形成。繼續攪拌30分鐘，過濾產物，及真空乾燥，產生N-(6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(1g,63%)之灰白色固體：ES+,m/z 368.1[M+H]+；C15H12F3N5O3：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.36(s,1H),11.44(s,1H),7.70(d,J=8Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),6.98(br s,1H),5.19(s,2H),2.17(s,3H)。
步驟-4：苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(61)
取N-(6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(350mg,0.953mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(368mg,1.143mmol)、與BSA(0.72mL,2.859mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)，所得反應混合物於80℃與氬氣下攪拌30min。讓反應混合物冷卻至室溫，添加TMSOTf(0.12mL,0.667mmol)。反應混合物維持在80℃下3h後，冷卻至室溫，使用水稀釋，使用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。合併之有機層使用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4脫水及減壓濃縮。粗製化合物經快速層析法(SiO2，0至60% EtOAc-石油醚)純化，產生苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(70mg,11%)之灰白色固體：C29H26F3N5O8：LC-MS顯示84%之所需質量；ES+,m/z 368.1[M+H]+。
步驟-5：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物35
於0℃下，在含苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-6,8-二側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(70mg,0.111mmol)之甲醇(5mL)溶液中添加K2CO3(61mg,0.445mmol)，於室溫下攪拌反應混合物16h。反應混合物直接經RP快速層析法純化，取製備性溶出份凍乾，產生2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物35)(25mg,51%)之白色固體；ES+,m/z 442.1[M+H]+；C18H18F3N5O5：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8Hz,2H),6.58(s,2H),5.54(d,J=3Hz,1H),5.37(d,J=4.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.82-4.80(m,1H),4.69-4.67(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.47-3.40(s,2H),2.38-2.32(m,1H),1.84-1.80(m,1H)。
實例36：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物36
Figure 108118087-A0202-12-0102-193
使用實例5A說明之相同一般製程，根據下列多重步驟製程，合成化合物36。
Figure 108118087-A0202-12-0103-194
步驟-1：7-烯丙基-2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(62)
取烯丙基溴(0.767g,5.30mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,5.298mmol)、K2CO3(1.09g,7.95mmol)之DMF(20mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(120mL)中止反應，使用乙醚(80mL)稀釋，及攪拌15min。過濾收集所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生7-烯丙基-2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2.0g,76%)之灰白色固體；ES+,m/z 418.1[M+H]+；C23H23N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.30(d,J=4.5Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),6.8(d,J=8.5Hz,2H),6.40(s,2H),5.89-5.82(m,1H),5.37(s,2H),5.05(d,J=10Hz,1H),5.04(d,J=15Hz,1H),4.83(s,2H),4.37(d,J=5Hz,2H),3.71(s,3H)。
步驟-2：7-烯丙基-2-胺基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(63)
取三氟甲烷磺酸(1.268mL,14.37mmol)加至0℃與氬蒙氣下之含7-烯丙基-2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2g,4.79mmol)之三氟乙酸(1.09mL,14.37mmol)懸浮液中，所得反應混合物在攪拌3h下慢慢回升至室溫。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下，使用sat.NaHCO3溶液鹼化，及過濾。殘留之固體溶於乙酸乙酯，攪拌30min，及過濾；殘質乾燥，產生7-烯丙基-2-胺基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8- 二酮(0.54g,56%)之褐色固體。ES+,m/z 208.1[M+H]+；C8H9N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.15(s,1H),10.81(s,1H),6.36(s,2H),5.92-5.85(m,1H),5.07(d,J=12.5Hz,1H),5.04(d,J=478Hz,1H),4.33(d,J=5.5Hz,2H)。
步驟-3：N-(7-烯丙基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(64)
取乙酸酐(0.74mL)加至環境溫度與氬蒙氣下之含7-烯丙基-2-胺基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.54g,7.82mmol)之DMF(5mL)溶液中，所得反應混合物於130℃及氬蒙氣下加熱3h。反應混合物冷卻至0℃，在攪拌30分鐘後，有固體形成。過濾收集產物，使用乙醇洗滌，及真空乾燥，產生N-(7-烯丙基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(0.50g,61%)之褐色固體。此粗製化合物直接用於下一個步驟。ES+,m/z 250.1[M+H]+；C10H11N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.99(s,1H),11.74(s,1H),11.67(s,1H),5.96-5.87(m,1H),5.10(d,J=1.6Hz,1H),5.04(d,J=1.6Hz,1H),4.4(d,J=5.6Hz,2H),2.19(s,3H)。
步驟-4：苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-烯丙基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(65)
取N-(7-烯丙基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(500mg,2.01mmol)、二乙酸(3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(969mg,3.01mmol)、BSA(1.47mL,6.08mmol)溶於ACN(10mL)。所得反應混合物於80℃及氬氣下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，殘質使用乙腈(9.5mL)稀釋，添加TMSOTf(0.254mL,1.40mmol)。反應混合物置入80℃之預熱油浴中，及攪拌。3h後，反應混合物冷卻至室溫，及減壓排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(80mL)，溶液與飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)振盪。分離有機相，經Na2SO4脫水，及濃縮。粗製化合物經管柱層析法純化(SiO2，0至60% EtOAc-石油醚)，產生苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-烯丙基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(180mg,24%)之灰白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 12.1(s,1H),11.51(s,1H),7.90(d,J=10Hz,2H),7.65-7.61(m,1H),7.46(t,J=8.5Hz,2H),5.87-5.75(m,1H),5.75-5.72(m,2H),5.11-5.01(m, 2H),4.53(d,J=5Hz,2H),4.46(d,J=2.5Hz,2H),4.40-4.36(m,1H),2.92(m,1H),2.14(s,3H),2.10(m,1H),2.08(s,3H)。
步驟-5：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物36
取含所得苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-烯丙基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(180mg,0.352mmol)之7M氨之甲醇溶液(5mL)，於密閉容器中，於室溫下攪拌72h。採用LC-MS追蹤反應進程。起始物完全消耗後，反應混合物減壓濃縮。所得濃稠固體溶於最少量甲醇，及添加乙醚(10mL)，攪拌30分鐘，及過濾。乾燥時，單離出7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物36)(60mg,51%)之灰白色固體。ES+,m/z 324.1[M+H]+；C13H17N5O5；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 10.91(s,1H),6.51(s,2H),5.90(m,1H),5.53(d,J=2.5Hz,1H),5.37(d,J=4Hz,1H),5.06(dd,J=10Hz,2H),4.72(bs,2H),4.39(d,J=4Hz,2H),4.14(s,1H),3.44(m,2H),2.35(m,1H),1.82(m,1H)。m.p.=199-203℃。
實例37：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物37
Figure 108118087-A0202-12-0105-88
使用實例5A說明之相同一般製程，根據下列多重步驟製程，合成化合物37。
Figure 108118087-A0202-12-0106-89
步驟-1：2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(66)
取丁基溴(0.43ml 3.183mmol)加至0℃之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(1g,2.65mmol)與K2CO3(0.548g,3.97mmol)之DMF(10mL)懸浮液中，於室溫下攪拌18h。反應混合物使用冰水(120mL)中止反應，使用乙醚(80mL)稀釋，及攪拌15min。過濾收集所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(0.80g,69%)之褐色固體；ES+,m/z 433.1[M+H]+；C24H27N5O3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.4(d,J=6.8Hz,2 H),7.34-7.41(m,3 H),7.20(d,J=8Hz,2 H),6.8(d,J=8.8Hz,2 H),6.4(s,2 H),5.4(s,2H),4.8(s,2 H),3.7(t,J=15.6Hz,5 H),1.5(t,J=14.4Hz,2 H),1.11-1.17(m,2 H),0.76(t,J=14.8Hz,3 H)。
步驟-2：2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(67)
取三氟甲烷磺酸(1.03g,6.89mmol)加至0℃與氬蒙氣下之含2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-丁基-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(1.0g,2.30mmol)之三氟乙酸(0.786mL,6.89mmol)懸浮液中。反應混合物慢慢回升至室溫，及攪拌3h。反應混合物使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下添加sat.NaHCO3溶液。過濾固體，溶於乙酸乙酯，攪拌30min.，過濾，及乾燥，產生2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.30g,58%)之褐色固體。ES+,m/z 224.1[M+H]+；C9H13N5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.0(s,1H),10.6(s,1 H),6.3(s,2 H),3.7(t,J=16Hz,2 H),1.5-1.6(m,2 H),1.25-1.20(m,2 H),0.8(t,J=12Hz,3 H)。
步驟-3：N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68)與N-乙醯基-N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺 (68a)
取乙酸酐(0.20ml,2.01mmol)加至環境溫度與氬蒙氣下之含2-胺基-7-丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(0.300g,1.345mmol)之DMF(5mL)溶液中。所得反應混合物於130℃及氬蒙氣下攪拌3h。反應混合物冷卻至0℃(在攪拌下有固體形成)，及攪拌30分鐘。產物經過過濾，使用乙醇洗滌，及真空乾燥，產生N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68)與N-乙醯基-N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68a)之混合物(0.150g,42%)之褐色固體。LC-MS顯示20%之(68)；ES+,m/z 266.1[M+H]+；C11H15N5O3；及49%之(68a)；ES+,m/z 308.1[M+H]+；C13H17N5O4；此混合物直接用於下一個步驟。
步驟-4：苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(69)
取含N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68)與N-乙醯基-N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68a)之混合物(1.433mmol)、二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯(0.692g,2.150mmol)與BSA(0.58g,2.86mmol)溶於二氯乙烷(9.5mL)，於80℃及氬氣下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，殘質使用無水乙腈(9.5mL)稀釋，添加TMSOTf(0.2g,0.931mmol)。反應混合物置入80℃之預熱油浴中，及攪拌。3h後，反應混合物冷卻至室溫，及減壓排除溶劑。所得固體溶於乙酸乙酯(80mL)，溶液與飽和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)振盪。有機相經Na2SO4脫水，及濃縮。粗製化合物經管柱層析法純化(SiO2，0至60% EtOAc-石油醚為溶離液)，產生200mg(26%)苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯之淺黃色固體(LC/MS測定純度為78%)；ES+,m/z 528.2[M+H]+；C25H29N5O8。
步驟-5：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物37
取苯甲酸((2S,4R,5R)-5-(2-乙醯胺基-7-丁基-6,8-二側氧基-1,6,7,8-四氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(0.150g,0.285mmol)溶於氨之甲醇溶液(10mL)，反應混合物於室溫下攪拌18h。反應混合物減壓濃縮。粗產物經GRACE逆向純化系統純化(MeCN-0.01% HCO2H之H2O溶液為溶離液)，得到0.060g(62%)2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(化合物37)之白色固體。ES+,m/z 340.2[M+H]+,C14H21N5O5；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.87(s,1H),6.4(s,2H),5.5(d,J=4Hz,1H),5.3(d,J=4Hz,1H),4.70-4.8(m,1H),4.7(t,J=12Hz,1H),4.1(t,J=12Hz,1H),3.7(t,J=16Hz,2H),3.3-3.4(m,2H),2.3-2.5(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.5-1.6(m,2H),1.21-1.27(m,2H),0.8(t,J=16Hz 3H)。
中間物(70)、(71)、(72)、(73)、與(74)之製法
中間物化合物(70-74)係根據下列多重步驟製程合成。
Figure 108118087-A0202-12-0108-90
步驟-1：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)
取環丙基甲基溴(32.9g,24.39mol)加至0℃之含2-胺基-6-氯-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(36)(62g,20.32mol)、K2CO3(42g, 30.49mol)之DMF(500mL)懸浮液中後，於室溫下攪拌18h。反應混合物倒至冰冷水上，及於室溫下攪拌30min。過濾收集沉澱之固體產物，及真空乾燥，產生2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)(60g,82%)之褐色固體。TLC：30%乙酸乙酯之己烷溶液；Rf：0.4；ES+,m/z 360.1[M+H]+；C17H18ClN5O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.75(s,2H),4.86(s,2H),3.80(d,J=6.8Hz,2H),3.71(s,3H),1.21-1.17(m,1H),0.50-0.46(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。
步驟-2：2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(71)
取10% Pd-C(5.0g)加至含2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)(20g,mmol)之甲醇(500mL)溶液中。反應混合物於帕爾振盪瓶中，於80psi壓力之H2氣及室溫下氫化24h。反應混合物通過寅氏鹽墊過濾，濾液蒸發，產生粗產物，在粗製化合物中添加乙腈並攪拌15min，過濾。重覆此步驟，固體真空乾燥，產生2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(71)(11g,64%)之灰白色固體。TLC：70%乙酸乙酯之己烷溶液；Rf：0.2；ES+,m/z 206.2[M+H]+；C9H11N5O.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 12.68(s,1H),8.11(s,1H),7.87(s,2H),3.60-3.59(d,J=7.5Hz,2H),1.18-1.12(m,1H),0.50-0.46(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。m.p.245-249℃。
步驟-3：2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(72)
取無水AlCl3粉末(25g,187mmol)加至室溫與氬蒙氣下之含2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-9-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(70)(50g,139.2mmol)之1,2-二氯苯(250mL)攪拌溶液中，所得反應混合物於100℃與氬蒙氣下攪拌18h。反應混合物冷卻至室溫，及使用冰冷水中止反應，於激烈攪拌下使用sat.NaHCO3溶液鹼化，及過濾。過濾之固體溶於10% MeOH之二氯甲烷溶液中，攪拌30min，及過濾(使用體積1.0L溶劑重覆三次)。濾液通過寅氏鹽墊過濾及減壓濃縮。所得固體使用10%甲醇之二氯甲烷溶液洗滌2次，及過濾。過濾之固體再使用乙腈洗滌2次，過濾，及乾燥，產生2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(72)(12g, 36%)之褐色固體。TLC：50%乙酸乙酯之己烷溶液；Rf：0.3；ES+,m/z 240.1[M+H]+；C9H10ClN5O.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.81(s,1H),6.58(s,2H),3.73-3.72(d,J=7.0Hz,2H),1.21-1.17(m,1H),0.50-0.46(m,2H),0.37-0.34(m,2H)。m.p.286-290℃。
步驟-4：2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(73)
取鈉金屬(1.43g,62.6mmol)加至苯甲醇(25.0mL)中1h(直到所有鈉均溶解為止)。所得黏性液體冷卻至室溫，添加2-胺基-6-氯-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(72)(5.0g,20.86mmol)。所得反應混合物於100℃下攪拌1h，使用冰水(200mL)中止反應。添加乙醚(150mL)，及攪拌15min.。過濾所得沉澱固體，使用水洗滌，及乾燥。固體溶於15%甲醇-二氯甲烷(500mL)，通過寅氏鹽墊過濾，使用鹽水洗滌，及濃縮。所得固體使用乙醚洗滌，及過濾，產生2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(73)(3.5g,54%)之灰白色固體。TLC：70%乙酸乙酯之石油醚溶液；Rf：0.6；ES+,m/z 312.2[M+H]+；C16H17N5O2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.30(brs,1H),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.15(s,2H),5.41(s,2H),3.56(d,J=7.0Hz,2H),1.14-1.10(m,1H),0.36-0.32(m,2H),0.23-0.21(m,2H)。m.p.238-242℃.
步驟-5：2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(74)
取含2-胺基-6-(苯甲基氧)-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(73)(10.0g,32.15mmol)、無水LiBr(3.34g,38.58mmol)、氯三甲基矽烷(4.53g,108.6mmol)之乙腈(700mL)懸浮液於室溫下攪拌16h。添加甲醇(60mL)至反應混合物中，及攪拌30min。蒸餾排除溶劑，縮減至體積~100mL，及過濾。濾餅使用乙腈洗滌及乾燥。固體溶於sat.NaHCO3溶液(200mL)，攪拌1h，過濾，使用水洗滌，及乾燥。固體於10%甲醇/二氯甲烷(50mL)中攪拌，過濾，及乾燥，產生2-胺基-7-(環丙基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮(74)(8.5g,80%)之淺褐色固體。TLC：10%甲醇之二氯甲烷溶液；Rf：0.4；ES+,m/z 222.1[M+H]+；C9H11N5O2.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 11.06(s,1H),10.68(s,1H),6.36(s,2H),3.58(d,J=7.0Hz,2H),1.19-1.14(m,1H),0.40-0.36(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。m.p.364-368℃。
實例31S：乙酸((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯(化合物31S)
化合物31S可採用實例31說明之製程，改用(23)替代(18)製備。
實例32S：2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(化合物32S)
化合物32S可採用實例32說明之製程，由化合物31S製備。
實例38：2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物38
化合物38可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-氟苯甲基溴製備。
實例39：2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物39
化合物39可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3,4-二氟苯甲基溴製備。
實例40：2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物40
化合物40可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-氯苯甲基溴製備。
實例41：2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物41
化合物41可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-氯苯甲基溴製備。
實例42：2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物42
化合物42可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3,4-二氯苯甲基溴製備。
實例43：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物43
化合物43可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-氰基苯甲基溴製備。
實例44：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物44
化合物44可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-氰基苯甲基溴製備。
實例45：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物45
化合物45可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例46：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物46
化合物46可由化合物45經過酯水解製備。
實例47：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物47
化合物47可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例48：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物48
化合物48可由化合物47經過酯水解製備。
實例49：2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物49
化合物49可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例50：2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物50
化合物50可由化合物49經過酯水解製備。
實例51：2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物51
化合物51可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用(E)-肉桂醯基溴製備。
實例52：7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物52
化合物52可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯[1001096-27-0]或5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑[1313409-97-0]或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽[1823866-20-1]製備。
實例53：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物53
化合物53可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑[102846-13-9]製備。
實例54：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物54
化合物54可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用2-(溴甲基)-噻吩製備。
實例55：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物55
化合物55可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-(溴甲基)-噻吩製備。
實例56：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸，化合物56
化合物56可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用2-溴乙酸甲基酯製備，及隨後進行酯水解。
實例57：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛，化合物57
化合物57可根據實例26之製程，使用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷製備。
實例58：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈，化合物58
化合物58可由化合物57經過醛轉化成對應肟，隨後再由肟脫水而製得。
實例59：7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物59
化合物59可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用5-(氯甲基)-1H-四唑[55408-11-2]製備。
實例60：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺，化合物60
化合物60可由化合物56與甲磺醯胺製備。
實例61：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺，化合物61
化合物61可由化合物56與羥基胺製備。
實例62：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0114-98
唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物62
化合物62可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用(3-((4-甲氧基苯甲基)氧)異
Figure 108118087-A0202-12-0114-99
唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽製備。
實例63：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物63
化合物63可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[108499-32-7]製備。
實例64：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物64
化合物64可由化合物63經過酯水解製備。
實例65：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物65
化合物65可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯[206860-16-4]製備。
實例66：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸，化合物66
化合物66可由化合物65經過酯水解製備。
實例67：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物67
化合物67可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[54796-51-9]製備。
實例68：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物68
化合物68可由化合物67經過酯水解製備。
實例69：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物69
化合物69可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽製備，隨後經過酯水解。
實例70：7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物70
化合物70可由化合物36與5-乙烯基-1H-四唑[18755-47-0]製備。
實例71：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛，化合物71
化合物71可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用甲基4-(溴甲基)苯甲醛製備。
實例72：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物72
化合物72可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-甲氧基-苯甲基溴製備。
實例73：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物73
化合物73可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-甲氧基-苯甲基溴製備。
實例74：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物74
化合物74可由化合物73使用BBr3脫除甲基後製備。
實例75：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物75
化合物75可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-溴甲基吡啶製備。
實例76：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物76
化合物76可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用溴乙醯基吡咯啶[90892-09-4]製備。
實例77：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物77
化合物77可根據實例1之製程，改用3’-去氧-鳥苷[3608-58-0]替代2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1)[27462-39-1]或根據實例26A之製程，改用(74)替代(40)製備。
實例78：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物78
化合物78可根據實例26之製程，使用氯甲基甲基醚製備。
實例79：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物79
化合物79可根據實例26之製程，使用氯甲基甲基硫醚製備。
實例80：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物80
化合物80可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用2-溴-1,1,1-三氟乙烷[421-06-7]製備。
實例81：2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物81
化合物81可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用2-溴-1,1-二氟乙烷[359-07-9]製備。
實例82：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物82
化合物82可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷[460-32-2]製備。
實例83：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物83
化合物83可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷[422-01-5]或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯[813-31-0]製備。
實例84：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物84
化合物84可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-溴-1,1,1-三氟丁烷[406-81-5]製備。
實例85：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物85
化合物85可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷[52671-70-2]製備。
實例86：3-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈，化合物86
化合物86可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用3-溴丙腈[2417-90-5]製備。
實例87：4-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈，化合物87
化合物87可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用4-溴丁腈[5332-06-9]製備。
實例88：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物88
化合物88可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用1-溴-2-甲基丙烷製備。
實例89：1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈，化合物89
化合物89可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽[98730-77-9]製備。
實例90：1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物90
化合物90可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用1-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽[3697-68-5]製備。
實例91：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物91
化合物91可根據實例26或實例5A與26A之製程，使用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇之甲磺酸鹽[371917-17-8]製備。
實例92：2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物92
化合物92可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用苯甲基溴製備。
實例93：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物93
化合物93可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用4-氟苯甲基溴製備。
實例94：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物94
化合物94可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3-氟苯甲基溴製備。
實例95：2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物95
化合物95可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3,4-二氟苯甲基溴製備。
實例96：2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物96
化合物96可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用4-氯苯甲基溴製備。
實例97：2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物97
化合物97可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3-氯苯甲基溴製備。
實例98：2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物98
化合物98可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3,4-二氯苯甲基溴製備。
實例99：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物99
化合物99可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用4-氰基苯甲基溴製備。
實例100：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物100
化合物100可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3-氰基苯甲基溴製備。
實例101：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物101
化合物101可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例102：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物102
化合物102可由化合物101經過酯水解製備。
實例103：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物103
化合物103可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例104：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物104
化合物104可由化合物103經過酯水解製備。
實例105：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物104
化合物104可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯製備。
實例105：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物105
化合物105可由化合物104經過酯水解製備。
實例106：2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物106
化合物106可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用(E)-肉桂醯基溴製備。
實例107：7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物107
化合物107可根據實例27或實例5A與27A之製程，使用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯[1001096-27-0]或5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑[1313409-97-0]或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽[1823866-20-1]製備。
實例108：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物108
化合物108可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑[102846-13-9]製備。
實例109：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物109
化合物109可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用2-(溴甲基)-噻吩製備。
實例110：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物110
化合物110可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-(溴甲基)-噻吩製備。
實例111：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸，化合物111
化合物111可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用2-溴乙酸甲基酯製備，隨後進行酯水解。
實例112：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛，化合物112
化合物112可根據實例27之製程，使用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷製備。
實例113：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈，化合物113
化合物113可由化合物112經過醛轉化成對應肟，隨後再由肟脫水而製備。
實例114：7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物114
化合物114可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用5-(氯甲基)-1H-四唑[55408-11-2]製備。
實例115：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺，化合物115
化合物115可由化合物111與甲磺醯胺製備。
實例116：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺，化合物116
化合物116可由化合物111與羥基胺製備。
實例117：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0123-100
唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物117
化合物117可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用(3-((4-甲氧基苯甲基)氧)異
Figure 108118087-A0202-12-0123-101
唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽製備。
實例118：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物118
化合物118可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[108499-32-7]製備。
實例119：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物119
化合物119可由化合物118經過酯水解製備。
實例120：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物120
化合物120可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯[206860-16-4]製備。
實例121：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸，化合物121
化合物121可由化合物120經過酯水解製備。
實例122：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-經基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物122
化合物122可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[54796-51-9]製備。
實例123：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物123
化合物123可由化合物122經過酯水解製備。
實例124：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物124
化合物124可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽製備，隨後經過酯水解。
實例125：7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物125
化合物125可由7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮與5-乙烯基-1H-四唑[18755-47-0]製備。
實例126：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛，化合物126
化合物126可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用甲基4-(溴甲基)苯甲醛製備。
實例127：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物127
化合物127可根據實例26或實例5A與27A與26A之製程，使用4-甲氧基-苯甲基溴製備。
實例128：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物128
化合物128可根據實例26或實例5A與27A與26A之製程，使用3-甲氧基-苯甲基溴製備。
實例129：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物129
化合物129可由化合物128使用BBr3脫甲基化製備。
實例130：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物130
化合物130可使用實例35(化合物35)說明之相同一般製程，由2-胺基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮與二乙酸(2S,3S,4R,5R)-5-((苯甲醯基氧)甲基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯製備。
實例131：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物131
化合物131可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-溴甲基吡啶製備。
實例132：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物132
化合物132可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用溴乙醯基吡咯啶[90892-09-4]製備。
實例133：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物133
化合物133可使用實例36(化合物36)說明之相同一般製程，由N-(7-烯丙基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3S,4R,5R)-5-((苯甲醯基氧)甲基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯製備。
實例134：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物134
化合物134可根據實例1之製程，改用3’-去氧-(3’S)-氟-鳥苷[123402-21-1]替代2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(1)[27462-39-1]或根據實例27A之製程，改用(74)替代(40)製備。
實例135：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物135
化合物135可使用實例37(化合物37)說明之相同一般製程，由N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68)與/或N-乙醯基-N-(7-丁基-6,8-二側氧基-6,7,8,9-四氫-1H-嘌呤-2-基)乙醯胺(68a)與二乙酸(2S,3S,4R,5R)-5-((苯甲醯基氧)甲基)-4-氟四氫呋喃-2,3-二基酯製備。
實例136：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物136
化合物136可根據實例27之製程，使用氯甲基甲基醚製備。
實例137：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物137
化合物137可根據實例27之製程，使用氯甲基甲基硫醚製備。
實例138：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物138
化合物138可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用2-溴-1,1,1-三氟乙烷[421-06-7]製備。
實例139：2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物139
化合物139可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用2-溴-1,1-二氟乙烷[359-07-9]製備。
實例140：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物140
化合物140可根據實例26或實例5A與27A與26A之製程，使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷[460-32-2]製備。
實例141：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物141
化合物141可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷[422-01-5]或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯[813-31-0]製備。
實例142：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物142
化合物142可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用4-溴-1,1,1-三氟丁烷[406-81-5]製備。
實例143：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物143
化合物143可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷[52671-70-2]製備。
實例144：3-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈，化合物144
化合物144可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-溴丙腈[2417-90-5]製備。
實例145：4-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈，化合物145
化合物145可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用3-溴丁腈[5332-06-9]製備。
實例146：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物146
化合物146可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用1-溴-2-甲基丙烷製備。
實例147：1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈，化合物147
化合物147可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽[98730-77-9]製備。
實例148：1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物148
化合物148可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用1-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽[3697-68-5]製備
實例149：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，化合物149
化合物149可根據實例27或實例5A與27A與26A之製程，使用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇[371917-17-8]製備。
實例150：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-苯甲基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物150
化合物150可根據實例29所示之製程，改用苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例151：2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物151
化合物151可由化合物150根據實例30所示之製程，經過酯水解製備或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例152：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物152
化合物152可根據實例29所示之一般製程，改用4-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例153：2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物153
化合物153可由化合物152根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例154：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物154
化合物154可根據實例29所示之製程，改用3-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例155：2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物155
化合物155可由化合物154根據實例30所示之製程，經過酯水解製備或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例156：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物156
化合物156可根據實例29所示之製程，改用3,4-二氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例157：2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物157
化合物157可由化合物156根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3,4-二氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例158：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物158
化合物158可根據實例29所示之製程，改用4-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例159：2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物159
化合物159可由化合物158根據實例30所示之製程，經過酯水解製備或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例160：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物160
化合物160可根據實例29所示之製程，改用3-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例161：2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物161
化合物161可由化合物160根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例162：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物162
化合物162可根據實例29所示之製程，改用3,4-二氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例163：2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物163
化合物163可由化合物162根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3,4-二氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例164：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物164
化合物164可根據實例29所示之製程，改用4-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例165：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物165
化合物165可由化合物164根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,-9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例166：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物166
化合物166可根據實例29所示之製程，改用3-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例167：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物167
化合物167可由化合物166根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例168：4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物168
化合物168可根據實例29所示之製程，改用4-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例168a：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物168a
化合物168a可由化合物168曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例169：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物169
化合物169可由化合物168根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9- 二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例170：3-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物170
化合物170可根據實例29所示之製程，改用3-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例170a：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物170a
化合物170a可由化合物170曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例171：3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物171
化合物171可由化合物170根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例172：2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物172
化合物172可根據實例29所示之製程，改用2-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例172a：2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物172a
化合物172a可由化合物172曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例173：2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物173
化合物173可由化合物172根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用2-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例174：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物174
化合物174可根據實例29所示之製程，改用(E)-肉桂醯基溴替代炔丙基溴製備。
實例175：2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物175
化合物175可由化合物174根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用(E)-肉桂醯基溴替代炔丙基溴製備。
實例176：乙酸((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物176
化合物176可根據實例29所示之製程，改用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯[1001096-27-0]或5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑[1313409-97-0]或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽[1823866-20-1]替代炔丙基溴製備。.
實例177：7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物177
化合物177可由化合物176根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯或5-(溴甲 基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例178：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物178
化合物178可根據實例29所示之製程，改用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑[102846-13-9]替代炔丙基溴製備。
實例179：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物179
化合物179可由化合物178根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑替代炔丙基溴製備。
實例180：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物180
化合物180可根據實例29所示之製程，改用2-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例181：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物181
化合物181可由化合物180根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用2-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例182：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物182
化合物182可由根據實例29所示之製程，改用3-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例183：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物183
化合物183可由化合物182根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例184：2-(9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯，化合物184
化合物184可根據實例29所示之製程，改用2-溴乙酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例184a：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯，化合物184a
化合物184a可由化合物184曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例185：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸，化合物185
化合物185可由化合物184在水性條件下，使用修改實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用2-溴乙酸甲基酯替代炔丙基溴製備，及隨後進行酯水解。
實例186：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物186
化合物186可根據實例29所示之一般製程，改用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替代炔丙基溴製備後，使用酸水溶液處理。
實例187：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛，化合物187
化合物187可由化合物186水解製備，或使用實例32A說明之一般製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替代炔丙基溴製備，隨後水解縮醛與酯。
實例188：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(氰基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物188
化合物188可根據實例29所示之一般製程，改用2-溴乙腈替代炔丙基溴製備。
實例189：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈，化合物189
化合物189可由化合物188水解製備，或由化合物187經過醛轉化成對應肟，隨後再由肟脫水而製得。
實例190：乙酸((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物190
化合物190可根據實例29所示之製程，改用5-(氯甲基)-1H-四唑[55408-11-2]替代炔丙基溴製備。
實例191：7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物191
化合物191可由化合物190根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用5-(氯甲基)-1H-四唑替代炔丙基溴製備。
實例192：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺，化合物192
化合物192可由化合物185與甲磺醯胺製備。
實例193：2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺，化合物193
化合物193可由化合物185與羥基胺製備。
實例194：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0138-102
唑-5-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物194
化合物194可根據實例29所示之製程，使用(3-((4-甲氧基苯甲基)氧)異
Figure 108118087-A0202-12-0138-103
唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽製備。
實例195：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0138-104
唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物195
化合物195可由化合物194根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例196：5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物196
化合物196可根據實例29所示之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[108499-32-7]製備。
實例196a：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物196a
化合物196a可由化合物196曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例197：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物197
化合物197可由化合物196根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例198：5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物198
化合物198可根據實例29所示之製程，使用5-(溴甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯[206860-16-4]製備。
實例198a：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物198a
化合物198a可由化合物198曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例199：5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸，化合物199
化合物199可由化合物198根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例200：4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物200
化合物200可根據實例29所示之製程，使用4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[54796-51-9]製備。
實例200a：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物200a
化合物200a可由化合物200曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例201：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物201
化合物201可由化合物200根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例202：(1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物202
化合物202可根據實例29所示之製程，使用(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽製備。
實例202a：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物202a
化合物202a可由化合物202曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例203：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物203
化合物203可由化合物202根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例204：乙酸((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物204
化合物204可由乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯與5-乙烯基-1H-四唑[18755-47-0]經由烯烴烯烴複分解型反應製備。
實例205：7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物205
化合物205可由化合物204根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例206：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲醯基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物206
化合物206可根據實例29所示之製程，改用4-(溴甲基)苯甲醛替代炔丙基溴製備。
實例207：4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛，化合物207
化合物207可由化合物206根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-(溴甲基)苯甲醛替代炔丙基溴製備。
實例208：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物208
化合物208可根據實例29所示之製程，改用4-甲氧基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例209：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物209
化合物209可由化合物208根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例210：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物210
化合物210可根據實例29所示之製程，改用3-甲氧基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例211：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物211
化合物211可由化合物210根據實例30所示之製程製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-甲氧基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例212：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-羥基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物212
化合物212可由化合物211使用BBr3脫除甲基製備。
實例213：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物213
化合物213可由化合物212根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例214：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物214
化合物214可根據實例29所示之製程，改用4-三氟甲基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例215：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物215
化合物215可由化合物214根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-三氟甲基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例216：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(吡啶-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物216
化合物216可根據實例29所示之製程，改用3-(溴甲基)吡啶替代炔丙基溴製備。
實例217：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物217
化合物217可由化合物216根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-(溴甲基)吡啶替代炔丙基溴製備。
實例218：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物218
化合物218可根據實例29所示之製程，改用溴乙醯基吡咯啶[90892-09-4]替代炔丙基溴製備。
實例219：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物219
化合物219可由化合物218根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用溴乙醯基吡咯啶替代炔丙基溴製備。
實例220：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物220
化合物220可根據實例29所示之製程，改用烯丙基溴替代炔丙基溴製備。
實例221：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物221
化合物221可由化合物220根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用烯丙基溴替代炔丙基溴製備。
實例222：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物222
化合物222可根據實例29所示之製程，改用(溴甲基)環丙烷替代炔丙基溴製備。
實例223：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物223
化合物223可由化合物222根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯及改用(71)替代(45)製備。
實例224：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物224
化合物224可根據實例29所示之製程，改用正丁基溴替代炔丙基溴製備。
實例225：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物225
化合物225可由化合物224根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用正丁基溴替代炔丙基溴製備。
實例226：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(甲氧基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物226
化合物226可根據實例29所示之製程，改用氯甲基甲基醚替代炔丙基溴製備。
實例227：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物227
化合物227可由化合物226根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用氯甲基甲基醚替代炔丙基溴製備。
實例228：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((甲基硫)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物228
化合物228可根據實例29所示之製程，改用氯甲基甲基硫醚替代炔丙基溴製備。
實例229：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物229
化合物229可由化合物228根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用氯甲基甲基硫醚替代炔丙基溴製備。
實例230：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物230
化合物230可根據實例29所示之製程，改用2-溴-1,1,1-三氟乙烷[421-06-7]替代炔丙基溴製備。
實例231：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物231
化合物231可由化合物230根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用2-溴-1,1,1-三氟乙烷替代炔丙基溴製備。
實例232：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物232
化合物232可根據實例29所示之製程，改用2-溴-1,1-二氟乙烷[359-07-9]替代炔丙基溴製備。
實例233：2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物233
化合物233可由化合物232根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用替2-溴-1,1-二氟乙烷替代炔丙基溴製備。
實例234：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物234
化合物234可根據實例29所示之製程，改用3-溴-1,1,1-三氟丙烷[460-32-2]替代炔丙基溴製備。
實例235：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物235
化合物235可由化合物234根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-溴-1,1,1-三氟丙烷替代炔丙基溴製備。
實例236：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物236
化合物236可根據實例29所示之製程，改用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷[422-01-5]或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯[813-31-0]替代炔丙基溴製備。
實例237：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物237
化合物237可由化合物236根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯替代炔丙基溴製備。
實例238：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物238
化合物238可根據實例29所示之製程，改用4-溴-1,1,1-三氟丁烷[406-81-5]替代炔丙基溴製備。
實例239：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物239
化合物239可由化合物238根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-溴-1,1,1-三氟丁烷替代炔丙基溴製備。
實例240：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯化合物240
化合物240可根據實例29所示之製程，改用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷[52671-70-2]替代炔丙基溴製備。
實例241：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物241
化合物241可由化合物240根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷替代炔丙基溴製備。
實例242：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-氰基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物242
化合物242可根據實例29所示之製程，改用3-溴丙腈[2417-90-5]替代炔丙基溴製備。
實例243：3-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈，化合物243
化合物243可由化合物242根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用3-溴丙腈替代炔丙基溴製備。
實例244：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基丙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物244
化合物244可根據實例29所示之製程，改用4-溴丁腈[5332-06-9]替代炔丙基溴製備。
實例245：4-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈，化合物245
化合物245可由化合物244根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用4-溴丁腈替代炔丙基溴製備。
實例246：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-異丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物246
化合物246可根據實例29所示之製程，改用1-溴-2-甲基丙烷替代炔丙基溴製備。.
實例247：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物247
化合物247可由化合物246根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用1-溴-2-甲基丙烷替代炔丙基溴製備。
實例248：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-氰基環丙基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物248
化合物248可根據實例29所示之製程，改用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽[98730-77-9]替代炔丙基溴製備。
實例249：1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈，化合物249
化合物249可由化合物248根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋 喃-2,3-二基酯，改用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例250：1-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物250
化合物250可根據實例29所示之製程，由1-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽[3697-68-5]製備。
實例250a：1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物250a
化合物250a可由化合物250曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例251：1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物251
化合物251可由化合物250根據實例30所示之製程，經過酯水解製備。
實例252：乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物252
化合物252可根據實例29所示之製程，改用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇之甲磺酸鹽[371917-17-8]替代炔丙基溴製備。
實例253：2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物253
化合物253可由化合物252根據實例30所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺與二乙酸(2S,3R,5S)-5-((苯甲醯基氧)甲基)四氫呋喃-2,3-二基酯，改用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例254：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-苯甲基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物254
化合物254可根據實例31所示之製程，改用苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例255：2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物255
化合物255可由化合物254根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例256：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物256
化合物256可根據實例31所示之製程，改用4-氟苯甲基溴製備替代炔丙基溴製備。
實例257：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-氟苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物257
化合物257可由化合物256根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例258：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物258
化合物258可根據實例31所示之製程，改用3-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例259：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物259
化合物259可由化合物258根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例260：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物260
化合物260可根據實例31所示之製程，改用3,4-二氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例261：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,4-二氟苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物261
化合物261可由化合物260根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3,4-二氟苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例262：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物262
化合物262可根據實例31所示之製程，改用4-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例263：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-氯苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物263
化合物263可由化合物262根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例264：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物264
化合物264可根據實例31所示之製程，改用3-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例265：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-氯苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物265
化合物265可由化合物264根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例266：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物266
化合物266可根據實例31所示之製程，改用3,4-二氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例267：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,4-二氯苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物267
化合物267可由化合物266根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3,4-二氯苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例268：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物268
化合物268可根據實例31所示之製程，改用4-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例269：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物269
化合物269可由化合物268根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例270：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物270
化合物270可根據實例31所示之製程，改用3-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例271：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈，化合物271
化合物271可由化合物270根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-氰基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例272：4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物272
化合物272可根據實例31所示之製程，改用4-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例273：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物273
化合物273可由化合物272曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例274：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物274
化合物274可由化合物272根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例275：3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物275
化合物275可根據實例31所示之製程，改用3-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例276：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物276
化合物276可由化合物275曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例277：3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物277
化合物277可由化合物275根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例278：2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物278
化合物278可根據實例31所示之製程，改用2-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例279：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物279
化合物279可由化合物278曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例280：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物280
化合物280可由化合物278根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用2-溴甲基苯甲酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例281：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物281
化合物281可根據實例31所示之製程，改用(E)-肉桂醯基溴替代炔丙基溴製備。
實例282：2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物282
化合物282可由化合物281根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用(E)-肉桂醯基溴替代炔丙基溴製備。
實例283：乙酸((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物283
化合物283可根據實例31所示之製程，改用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯[1001096-27-0]或5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑[1313409-97-0]或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽[1823866-20-1]替代炔丙基溴製備。
實例284：7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物284
化合物284可由化合物283根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁基酯或5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑或(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例285：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物285
化合物285可根據實例31所示之製程，改用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑[102846-13-9]替代炔丙基溴製備。
實例286：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物286
化合物286可由化合物285根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑替代炔丙基溴製備。
實例287：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物287
化合物287可根據實例31所示之製程，改用2-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例288：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物288
化合物288可由化合物287根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用2-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例289：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物289
化合物289可根據實例31所示之製程，改用3-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例290：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物290
化合物290可由化合物289根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-(溴甲基)-噻吩替代炔丙基溴製備。
實例291：2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯，化合物291
化合物291可根據實例31所示之製程，改用2-溴乙酸甲基酯替代炔丙基溴製備。
實例292：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯，化合物292
化合物292可由化合物291曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例293：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸，化合物293
化合物293可由化合物291使用實例32所示之修改製程，於水性條件下，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，及改用2-溴乙酸甲基酯替代炔丙基溴製備，隨後進行酯水解。
實例294：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物294
化合物294可根據實例31所示之一般製程，改用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替代炔丙基溴製備，隨後使用酸水溶液處理。
實例295：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛，化合物295
化合物295可由化合物294之鹼水解製備，或使用實例32A說明之一般製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替代炔丙基溴製備，接著水解縮醛與酯。
實例296：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(氰基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物296
化合物296可根據實例31所示之一般製程，改用2-溴乙腈替代炔丙基溴製備。
實例297：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈，化合物297
化合物297可由化合物296水解製備，或由化合物295經過醛轉化成對應肟，隨後再由肟脫水而製得。
實例298：乙酸((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物298
化合物298可根據實例31所示之製程，改用5-(氯甲基)-1H-四唑[55408-11-2]替代炔丙基溴製備。
實例299：7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物298
化合物299可由化合物298根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用5-(氯甲基)-1H-四唑替代炔丙基溴製備。
實例300：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺，化合物300
化合物300可由化合物293與甲磺醯胺製備。
實例301：2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺，化合物301
化合物301可由化合物293與羥基胺製備。
實例302：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0158-105
唑-5-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物302
化合物302可根據實例31所示之製程，改用(3-((4-甲氧基苯甲基)氧)異
Figure 108118087-A0202-12-0158-106
唑-5-基)甲醇之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例303：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異
Figure 108118087-A0202-12-0158-107
唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物303
化合物303可由化合物302根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例304：2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物304
化合物304可根據實例31所示之製程，改用5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[108499-32-7]替代炔丙基溴製備。
實例305：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯，化合物305
化合物305可由化合物304曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例306：2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸，化合物306
化合物306可由化合物304根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例307：5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物307
化合物307可根據實例31所示之製程，改用5-(溴甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯[206860-16-4]替代炔丙基溴製備。
實例308：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯，化合物308
化合物308可由化合物307曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例309：5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸，化合物309
化合物309可由化合物307根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例310：4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物310
化合物310可根據實例31所示之製程，改用4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯[54796-51-9]替代炔丙基溴製備。
實例311：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯，化合物311
化合物311可由化合物310曝露到含碳酸鉀之無水甲醇中製備。
實例312：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸，化合物312
化合物312可由化合物310根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例313：(1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物313
化合物313可根據實例31所示之製程，改用(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例314：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物314
化合物314可由化合物313曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例315：(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物315
化合物315可由化合物313根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例316：乙酸((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物316
化合物316可由乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯與5-乙烯基-1H-四唑[18755-47-0]經由烯烴複分解型反應製備。
實例317：7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物317
化合物317可由化合物316根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例318：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲醯基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物318
化合物318可根據實例31所示之製程，改用4-(溴甲基)苯甲醛替代炔丙基溴製備。
實例319：4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛，化合物319
化合物319可由化合物318根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-(溴甲基)苯甲醛替代炔丙基溴製備。
實例320：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物320
化合物320可根據實例31所示之製程，改用4-甲氧基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例321：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物321
化合物321可由化合物320根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例322：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物322
化合物322可根據實例31所示之製程，改用3-甲氧基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例323：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物323
化合物323可由化合物322根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-甲氧基苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例324：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-羥基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物324
化合物324可由化合物322使用BBr3脫除甲基製備。
實例325：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物325
化合物325可由化合物324根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例326：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-三氟甲基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物326
化合物326可根據實例31所示之製程，改用4-三氟甲基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例327：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-三氟甲基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物327
化合物327可由化合物326根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-三氟甲基-苯甲基溴替代炔丙基溴製備。
實例328：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(吡啶-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物328
化合物328可根據實例31所示之製程，改用3-(溴甲基)吡啶替代炔丙基溴製備。
實例329：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物329
化合物329可由化合物328根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-(溴甲基)吡啶替代炔丙基溴製備。
實例330：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物330
化合物330可根據實例31所示之製程，改用溴乙醯基吡咯啶[90892-09-4]替代炔丙基溴製備。
實例331：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物331
化合物331可由化合物330根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用溴乙醯基吡咯啶替代炔丙基溴製備。
實例332：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物332
化合物332可根據實例31所示之製程，改用烯丙基溴替代炔丙基溴製備。
實例333：7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物333
化合物333可由化合物332根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用烯丙基溴替代炔丙基溴製備。
實例334：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物334
化合物334可根據實例29所示之製程，改用(溴甲基)環丙烷替代炔丙基溴製備。
實例335：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物335
化合物335可由化合物334根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，改用(71)替代(45)製備。
實例336：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物336
化合物336可根據實例31所示之製程，改用正丁基溴替代炔丙基溴製備。
實例337：2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物337
化合物337可由化合物336根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用正丁基溴替代炔丙基溴製備。
實例338：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(甲氧基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物338
化合物338可根據實例31所示之製程，改用氯甲基甲基醚替代炔丙基溴製備。
實例339：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物339
化合物339可由化合物338根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用氯甲基甲基醚替代炔丙基溴製備。
實例340：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((甲基硫)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物340
化合物340可根據實例31所示之製程，改用氯甲基甲基硫醚替代炔丙基溴製備。
實例341：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物341
化合物341可由化合物340根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用氯甲基甲基硫醚替代炔丙基溴製備。
實例342：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物342
化合物342可根據實例31所示之製程，改用2-溴-1,1,1-三氟乙烷[421-06-7]替代炔丙基溴製備。
實例343：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物343
化合物343可由化合物342根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用2-溴-1,1,1-三氟乙烷替代炔丙基溴製備。
實例344：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物344
化合物344可根據實例31所示之製程，改用2-溴-1,1-二氟乙烷[359-07-9]替代炔丙基溴製備。
實例345：2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物345
化合物345可由化合物344根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用2-溴-1,1-二氟乙烷替代炔丙基溴製備。
實例346：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物346
化合物346可根據實例31所示之製程，改用3-溴-1,1,1-三氟丙烷[460-32-2]替代炔丙基溴製備。
實例347：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物347
化合物347可由化合物346根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-溴-1,1,1-三氟丙烷替代炔丙基溴製備。
實例348：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物348
化合物348可根據實例31所示之製程，改用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷[422-01-5]或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯[813-31-0]替代炔丙基溴製備。
實例349：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物349
化合物349可由化合物348根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-溴-1,1,1,2,2-五氟丙烷或甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯替代炔丙基溴製備。
實例350：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物350
化合物350可根據實例31所示之製程，改用4-溴-1,1,1-三氟丁烷[406-81-5]替代炔丙基溴製備。
實例351：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物351
化合物351可由化合物350根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-溴-1,1,1-三氟丁烷替代炔丙基溴製備。
實例352：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物352
化合物352可根據實例31所示之製程，改用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷[52671-70-2]替代炔丙基溴製備。
實例353：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物353
化合物353可由化合物352根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用1,1,1,2,2-五氟-4-溴丁烷替代炔丙基溴製備。
實例354：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-氰基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物354
化合物354可根據實例31所示之製程，改用3-溴丙腈[2417-90-5]替代炔丙基溴製備。
實例355：3-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈，化合物355
化合物355可由化合物354根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用3-溴丙腈替代炔丙基溴製備。
實例356：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基丙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物356
化合物356可根據實例31所示之製程，改用4-溴丁腈[5332-06-9]替代炔丙基溴製備。
實例357：4-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈，化合物357
化合物357可由化合物356根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用4-溴丁腈替代炔丙基溴製備。
實例358：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-異丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物358
化合物358可根據實例31所示之製程，改用1-溴-2-甲基丙烷替代炔丙基溴製備。
實例359：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物359
化合物359可由化合物358根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用1-溴-2-甲基丙烷替代炔丙基溴製備。
實例360：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-氰基環丙基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物360
化合物360可根據實例31所示之製程，改用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽[98730-77-9]替代炔丙基溴製備。
實例361：1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈，化合物361
化合物361可由化合物360根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例362：1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物362
化合物362可根據實例31所示之製程，改用1-(羥基甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯之甲磺酸鹽[3697-68-5]替代炔丙基溴製備。
實例363：1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯，化合物363
化合物363可由化合物362曝露到含碳酸鉀之無水乙醇中製備。
實例364：1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸，化合物364
化合物364可由化合物362根據實例32所示之製程，經過酯水解製備。
實例365：乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯，化合物365
化合物365可根據實例31所示之製程，改用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇之甲磺酸鹽[371917-17-8]替代炔丙基溴製備。
實例366：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，化合物366
化合物366可由化合物365根據實例32所示之製程，經過酯水解製備，或使用實例32A說明之製程，由N-(9-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)乙醯胺，改用(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇之甲磺酸鹽替代炔丙基溴製備。
實例367 於報導子細胞分析法中測定作為TLR7與TLR8促效劑之化合物之活性
TLR藉由與同源配體結合而開始啟動下游訊號傳導級聯，造成NF-κB與其他轉錄因子活化，而引發各種不同免疫調控效應。人類胚胎腎臟細胞株HEK293係基本不會對TLR促效劑有反應，但TLR在此等細胞中之異位表現則讓同源促效劑激活內因性NF-κB。因此，採用HEK293-TLR-NF-κB可誘發性報導子系統來分析TLR促效劑。穩定表現人類TLR7或TLR8與NF-κB-驅動分泌之鹼性磷酸酶(SEAP)報導子之HEK293細胞株係由InvivoGen(San Diego,California,USA)發明，且用於分析本發明化合物之TLR7與TLR8促效劑活性。取細胞依2-5 x 104個細胞/孔接種在96孔盤中(200μl/孔)，使用各種不同濃度之化合物(10μl)處理15-24小時。藉由測定650nm之OD來決定SEAP活性；用於培養該細胞株之培養基包含檢測SEAP時所需之試劑。表2中之EC50值係由各化合物所測定之SEAP活性之劑量反應代入下列公式所計算：Y=ymax*cnh/(EC50 nh+cnh)+空白值，其中Y為試驗物質在濃度c時實驗測得之OD650，空白值為在沒有TLR7促效劑時觀察到的OD650，ymax為在28.5μM瑞喹莫特(resiquimod)或1.675μM CL307存在下所測得OD650與空白值之間之差異，EC50與nh之數值則係由非線性最小平方分析所測定之數值。
所選定化合物於TLR7報導子細胞中之試驗結果示於表2。
Figure 108118087-A0202-12-0170-195
Figure 108118087-A0202-12-0171-93
表2所列化合物在TLR8報導子細胞分析法中，在高達500μM之濃度下，均未展現顯著活性(TLR8在28.5μM瑞喹莫特(resiquimod)下測得
Figure 108118087-A0202-12-0171-108
ymax之2.5%)。在TLR8報導子細胞分析法中，當與瑞喹莫特(已知其為TLR7與TLR8二者之促效劑)培養時，大量誘發SEAP產生。
實例368.在hPBMC(人類周邊血液單核細胞)中誘發干擾素-α產生。
使用TLR7促效劑處理hPBMC通常會誘發大量產生干擾素-α及較少量之各種不同其他細胞激素與趨化激素。典型實驗係採用從健康供者單離之hPBMC，置入重覆細胞培養孔中；通常為每一個孔置入1.0-7.5 x 106個細胞。添加試驗化合物，於37℃下，在包含後加5% CO2之加濕蒙氣中，培養細胞24小時；其中包括未處理對照組。採用多重亞型干擾素-αELISA套組(如：彼等來自PBL Assay Sciences)或採用luminex方法，特地以IFNα2a 作為一組細胞激素與趨化激素之一部分，測定所產生之分泌干擾素-α。最小有效濃度(MEC)係劑量反應曲線中之最小濃度，其中觀察到干擾素-α生產顯著升高(通常至少20pg/ml)至基線以上。各化合物之MEC值係由至少三位供者測定。各化合物之加權MEC值為所有供者之所有個別MEC之幾何平均值。試驗濃度通常包括從100μM開始之一系列兩倍稀釋度。在計算加權MEC值時，任何>100μM之數值均設定為200μM，除非化合物之所有MEC均超過100μM。
當使用選自表1之TLR7促效劑(包括洛索立賓)處理hPBMC時，有數種化合物會誘發干擾素-α產生，如表3所示。化合物5、18、26、27、28與34之加權MEC值均小於或等於40μM，所有個別MEC值均<100μM，特別值得注意。
Figure 108118087-A0202-12-0172-94
Figure 108118087-A0202-12-0173-95
實例369.於食蟹獼猴中之經口生體可用率
採用2至4隻雄性或雌性食蟹獼猴進行動物試驗研究。試驗化合物係於適合動物經口或靜脈內投藥之媒劑(例如：50mM磷酸鹽緩衝生理食鹽水，pH 7.4)中調配。母化合物1、5、26與27係經IV投與1mg/kg，而對應化合物之前藥則投與2mg/kg。投藥後，通常在iv投藥後0.083、0.33、1、2、4、6、8、12與24小時或經口投藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12與24小時收集0.5mL血樣。從血液中分離血漿，採用習知LC-MS技術分析活性促效劑。計算0-24小時期間之曲線下面積(AUC)值，並依所施用劑量校正。當化合物作為前藥經口投藥時，從經口投與前藥之母化合物劑量校正AUC與經IV投與之母化合物之母化合物劑量校正AUC之比值，計算生體可用率百分比(F%)，且示於表4。
呈前藥全身性傳送化合物1、26與27均顯著高於不論以本身或呈前藥經口投藥之洛索立賓，如表4所示。此點至少一部份為基礎促效劑結構之功能，因為利用7-烯丙基-2-胺基-9-β-D-呋喃核糖基-7,9-二氫嘌呤-8-酮之前藥策略與本文利用前藥4、25、30及32時相同。
表4.呈前藥投與之TLR7促效劑之生體可用率百分比(重量/重量比)
Figure 108118087-A0202-12-0174-96
a來自美國專利案案號7,575,068 B2表23之數值
b洛索立賓於食蟹獼猴中之固有生體可用率
實例370 於囓齒類模式中之抗腫瘤活性
依同種模式，取B16-F10囓齒類黑色素瘤腫瘤細胞注射至32隻小鼠之腹側。小鼠分成4個處理組，每組8隻動物：(i)對照組(未處理組)，(ii)化合物5(40mg/kg，經由尾靜脈IV，BID連續5天，每天間隔~8小時投藥；共10個劑量)，(iii)化合物5(40mg/kg，經由尾靜脈IV，BID，每隔一天間隔~8小時投藥；共10個劑量)，(iv)溴匹立明(bropirimine)(40mg/kg，經餵食管經口投藥，BID，連續5天，每天間隔~8小時投藥；共10個劑量)。動物在腫瘤平均體積為~100mm3(實際平均值，99mm3；最小值，60mm3，最大值，150mm3)時，隨機分組。次日開始投與藥物。追蹤腫瘤體積2週。在隨機分組後2週，第(ii)、(iii)與(iv)組中，相對於對照組之腫瘤生長抑制 性(%TGI)平均值分別為40%、64%與61%。依下列公式計算平均%TGI：平均%TGI=[1-(T-T0)/(C-C0)]* 100%，其中T=在D14時之處理組平均腫瘤體積，T0=在D0時之處理組平均腫瘤體積，C=在D14時之對照組平均腫瘤體積，及C0=在D0時之對照組平均腫瘤體積。試驗過程期間的體重增量正常，沒有觀察到副作用事件。
本文所摘錄所有參考文獻均以引用方式併入本文中，該引用之程度就如同已明確及個別地指出各個公開案、資料庫記錄(例如：Genbank序列或GeneID記錄)、專利申請案、或專利案以引用的方式併入一般。此以引用方式併入本文中之聲明係由申請者依據37 C.F.R.§1.57(b)(1)，與各個及每一個個別公開案、資料庫記錄(例如：Genbank序列或GeneID記錄)、專利申請案、或專利案相關，其已分別明白指出符合37 C.F.R.§1.57(b)(2)，即使此等摘錄未緊接在所引用參考文獻之特定聲明之後。若本說明書中包括引用參考文獻之特定聲明時，並未以任何方式減弱此引用參考文獻之一般聲明。本文所引用參考文獻無意容許該參考文獻與先前技藝相關，亦不容許此等公開案或文獻之內容或數據構成先前技藝。
本發明之範圍不受本文所說明明確實施例之限制。事實上，除了彼等本文之說明之外，本發明各種不同修飾均係習此相關技藝者從上述說明及附錄之圖示即可了解者。此等修飾均計畫屬於附錄之申請專利範圍內。
上文書寫之說明書可視為足以讓習此相關技藝者操作本發明。除了彼等本文出示及說明之外，本發明各種不同修飾均係習此相關技藝者從上述說明即可了解者，且均屬於附錄之申請專利範圍內。
Figure 108118087-A0202-11-0002-117

Claims (23)

  1. 一種具有結構式I之化合物：
    Figure 108118087-A0305-02-0178-1
     其中R1為-H、-OH,-O-C(O)-R6或-F，R2為-H或-F，R3分別獨立為-OH或-O-C(O)-R7，R4為-(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、-(C1-C8)鹵烷基、-(CH2)n(C3-C15環烷基)、-(CH2)n(雜環基)、-(CH2)n(C6-C18芳基)、-(CH2)n(雜芳基)或-(CH2)nC(O)OR6，R5為-H、-OH、-OCH3、-SH或-Cl，R6與R7分別獨立為-(C1-C8)烷基或芳基，n為整數1、2、3、4或5，其中各(C1-C8)烷基、(C3-C15)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)鹵烷基、(C6-C18)芳基、雜芳基與雜環基分別獨立可視需要經以下基團取代：CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、芳基、雜芳基、OH、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、O-(C1-C3)烷基、O-(C1-C12伸烷基)芳基、O-(C1-C12伸烷基)雜芳基、C(O)R8、S(C1-C8)烷基、S(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、 C(O)OR8、C(O)NR8R8、C(O)NR8SO2(C1-C8)烷基、NR8R8、NR8(CO)OR8、NH(CO)R8、NH(SO2)(C1-C8)烷基或NH(SO2)NR8R8，及R8分別獨立為-H、-OH、-(C1-C8)烷基、(C3-C15)環烷基、雜環基，或C(O)NR8R8或NR8R8之兩個R8與氮原子共同結合形成雜環；其中各雜芳基係5至14員環系基團，其包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自：氮、氧與硫所組成群中之雜原子，及至少一個芳香環；以及其中各雜環基係3至18員飽和或不飽和基團，其係由2至12個碳原子以及1至6個選自由氮、氧及硫所組成之群組的雜原子所組成；或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或醫藥上可接受之水合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1與R2為-H，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1為-H，及R2為-F，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  4. 如請求項2之化合物，其中R3為-OH，及R5為-OH或-H，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  5. 如請求項2之化合物，其中R3為-OC(O)CH3，及R5為-H，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  6. 如請求項3之化合物，其中R3為-OH，及R5為-OH或-H，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  7. 如請求項3之化合物，其中R3為-OC(O)CH3，及R5為-H，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4為-(CH2)(環丙基)、-CH2C≡CH、-(CH2)3CH3、或-CH2CF3，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  9. 如請求項1之化合物，其中R8為-H、-OH、-CH3、或-CH2CH3，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下列組成之群組中：2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(丁-2-炔-1-基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-((E)-丁-2-烯-1-基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((E)-4-羥基丁-2-烯-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； (E)-4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯酸；(E)-4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁-2-烯酸甲基酯；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-羥基丁-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-甲基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-乙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-丙基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-羥基丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁酸；4-(2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁酸甲基酯；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-7-(2-胺基乙基)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮鹽酸鹽；(2R,3S,4R,5R)-2-(乙醯氧基甲基)-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3,4-二基二乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈； 4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛； 7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；3-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈；4-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-苯甲基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； ((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸； 4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； ((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-(9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(氰基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛；((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(羥基胺基)-2-側氧基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸；5-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯； 5-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯；4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；(1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；(1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲醯基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-羥基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(吡啶-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(甲氧基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((甲基硫)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；乙酸((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯；2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-氰基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；3-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基丙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-(2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-異丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-氰基環丙基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；1-((9-((2R,3R,5S)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯； 1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；1-((2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸； 4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛；7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮； 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；3-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈；4-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-6,8-二側氧基-1,6,8,9-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-苯甲基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-苯甲基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-氟苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-氟苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3,4-二氟苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3-氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(3,4-二氯苯甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲腈；4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸； 4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；3-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸；2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲酸甲基酯；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(E)-肉桂醯基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 7-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-2-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-2-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(噻吩-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(噻吩-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸甲基酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(氰基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙腈；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)乙醛； ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-(羥基胺基)-2-側氧基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-羥基乙醯胺；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((3-羥基異 唑-5-基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸； 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯；5-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-3-羧酸乙基酯；4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸；4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲基酯；(1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；(1R,2R)-2-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-乙醯氧基-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-((E)-3-(1H-四唑-5-基)烯丙基)-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲醯基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲醛；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(4-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-甲氧基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-羥基苯甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3-羥基苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(吡啶-3-基甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(吡啶-3-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(7-烯丙基-2-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；7-烯丙基-2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(甲氧基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(甲氧基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((甲基硫)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((甲基硫)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(4,4,4-三氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(2-氰基乙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；3-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丙腈；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(3-氰基丙基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；4-(2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)丁腈；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-異丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-異丁基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-((1-氰基環丙基)甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-(乙醯氧基甲基)-4-氟四氫呋喃-2-基)-2-胺基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯； 1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸乙基酯；1-((2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲基)環丙烷-1-羧酸；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；以及2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  11. 如請求項10之化合物，其中該化合物係選自下列組成之群組中：2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3S,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(丙-2-炔-1-基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯； 2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-丁基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-丁基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；乙酸((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基酯；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-8-側氧基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； ((2R,3R,4S,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮；2-胺基-7-(環丙基甲基)-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；及((2S,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(2-胺基-7-(環丙基甲基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基乙酸酯，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物。
  12. 一種化合物，其包含以下結構：
    Figure 108118087-A0305-02-0211-2
    2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或
    Figure 108118087-A0305-02-0211-3
    2-胺基-9-((2R,3R,5S)-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其包含以下結構：
    Figure 108118087-A0305-02-0212-4
     2-胺基-9-((2R,3R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其包含以下結構：
    Figure 108118087-A0305-02-0212-5
     2-胺基-9-((2R,3R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-7-(丙-2-炔-1-基)-7,9-二氫-1H-嘌呤-6,8-二酮，或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組成物，其包含一或多種如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物，與醫藥上可接受之賦形劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其進一步包含一或多種製劑，其中該一或多種製劑係分別獨立為免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑、或IL2-受體促效劑。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中該一或多種製劑係分別獨立為PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα或CD47之抑制劑。
  18. 如請求項15之醫藥組成物，其進一步包含一或多種製劑，其中該一或多種製劑係分別獨立為ADCC所介導之抗體。
  19. 如請求項18之醫藥組成物，其中該抗體係分別獨立為利妥昔單抗(rituxmab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或阿來組單抗(alemtuzumab)。
  20. 一種如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、或醫藥上可接受之水合物用於製備治療罹患感染性疾病、癌變前病症、或癌症之個體的藥物之用途。
  21. 如請求項20之用途，其進一步包括一或多種製劑，其中該一或多種製劑係分別獨立為免疫檢查點抑制劑、OX40促效劑、4-1BB促效劑、ICOS促效劑、GITR促效劑或IL-2-受體促效劑。
  22. 如請求項21之用途，其中該一或多種製劑係分別獨立為PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、SIRPα或CD47之抑制劑。
  23. 如請求項20之用途，其進一步包括一或多種製劑，其中該一或多種製劑係分別獨立為ADCC所介導之抗體。
TW108118087A 2018-05-25 2019-05-24 Ｔｌｒ７促效劑 TWI818025B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862676433P 2018-05-25 2018-05-25
US62/676,433 2018-05-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202015694A TW202015694A (zh) 2020-05-01
TWI818025B true TWI818025B (zh) 2023-10-11

Family

ID=68615047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108118087A TWI818025B (zh) 2018-05-25 2019-05-24 Ｔｌｒ７促效劑

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11059824B2 (zh)
EP (1) EP3801538A4 (zh)
JP (2) JP7423085B2 (zh)
KR (1) KR20210035095A (zh)
CN (1) CN112533607A (zh)
AU (1) AU2019274590A1 (zh)
BR (1) BR112020023866A2 (zh)
CA (1) CA3101364A1 (zh)
CL (1) CL2020003034A1 (zh)
CO (1) CO2020016131A2 (zh)
CR (1) CR20200649A (zh)
EC (1) ECSP20082988A (zh)
IL (1) IL278933B1 (zh)
MX (1) MX2020012616A (zh)
PE (1) PE20211598A1 (zh)
PH (1) PH12020551994A1 (zh)
SG (1) SG11202011667WA (zh)
TW (1) TWI818025B (zh)
WO (1) WO2019226977A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112533607A (zh) * 2018-05-25 2021-03-19 普利缪尼治疗学股份有限公司 Tlr7激动剂
KR20220150879A (ko) * 2019-11-26 2022-11-11 프리뮨 테라퓨틱스, 인크. Tlr7 효능제
CN113527300B (zh) * 2020-06-04 2023-02-03 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN113577266A (zh) * 2021-08-24 2021-11-02 南京鼓楼医院 一种复合免疫增强剂及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110275589A1 (en) * 2004-12-17 2011-11-10 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED-3H-OXAZOLO AND 3H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF
US20120028999A1 (en) * 2003-09-05 2012-02-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US5476659A (en) 1982-11-09 1995-12-19 The Scripps Research Institute Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US5093318A (en) 1983-11-01 1992-03-03 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating guanosine derivatives and their pharmaceutical compositions
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5011828A (en) * 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5136030A (en) * 1988-05-05 1992-08-04 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US5093319A (en) 1989-10-31 1992-03-03 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Use of derivatives of chitin soluble in aqueous solutions for preventing adhesions
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
AU5845594A (en) 1992-11-13 1994-06-08 Scripps Research Institute, The Cancerous b cell treatment using substituted nucleoside derivatives
AU727177B2 (en) 1996-10-16 2000-12-07 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
GB9818110D0 (en) 1998-08-19 1998-10-14 Weston Medical Ltd Needleless injectors and other devices
US6096002A (en) 1998-11-18 2000-08-01 Bioject, Inc. NGAS powered self-resetting needle-less hypodermic jet injection apparatus and method
KR100789162B1 (ko) * 1999-11-12 2007-12-28 파마셋 인코포레이티드 2'-데옥시-ｌ-뉴클레오사이드의 합성
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
AU2002228749B2 (en) 2000-10-18 2008-04-24 Pharmasset Inc Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
JP2010536787A (ja) * 2007-08-15 2010-12-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレータ
ES2438496T3 (es) * 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
WO2010111290A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified guanine bases for controlling off-target effects in rna interference
JP2014532799A (ja) 2011-11-09 2014-12-08 アセンド・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド 免疫調節結合体
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
MX2017007044A (es) * 2014-12-08 2017-11-08 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diona 3-sustituidos para el tratamiento y profilaxis de infecciones virales.
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN112533607A (zh) * 2018-05-25 2021-03-19 普利缪尼治疗学股份有限公司 Tlr7激动剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120028999A1 (en) * 2003-09-05 2012-02-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus
US20110275589A1 (en) * 2004-12-17 2011-11-10 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED-3H-OXAZOLO AND 3H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024050595A (ja) 2024-04-10
CN112533607A (zh) 2021-03-19
CR20200649A (es) 2021-05-11
BR112020023866A2 (pt) 2021-04-06
KR20210035095A (ko) 2021-03-31
WO2019226977A1 (en) 2019-11-28
AU2019274590A1 (en) 2021-01-14
PH12020551994A1 (en) 2021-09-06
JP2021525797A (ja) 2021-09-27
SG11202011667WA (en) 2020-12-30
TW202015694A (zh) 2020-05-01
EP3801538A1 (en) 2021-04-14
EP3801538A4 (en) 2022-03-09
US20190359613A1 (en) 2019-11-28
CA3101364A1 (en) 2019-11-28
CO2020016131A2 (es) 2021-03-19
IL278933A (en) 2021-01-31
ECSP20082988A (es) 2021-05-31
MX2020012616A (es) 2021-03-25
US20220098198A1 (en) 2022-03-31
IL278933B1 (en) 2024-04-01
CL2020003034A1 (es) 2021-04-16
PE20211598A1 (es) 2021-08-18
US11059824B2 (en) 2021-07-13
JP7423085B2 (ja) 2024-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI818025B (zh) Ｔｌｒ７促效劑
JP6903796B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての二環式複素環
US10016438B2 (en) Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN111051328B (zh) 作为抗癌剂的环二核苷酸
CN111344297B (zh) 作为抗癌剂的环二核苷酸
JP7337086B2 (ja) スルファメート結合を有するｓｔｉｎｇモジュレーター化合物、及び製造及び使用の方法
TW202012409A (zh) 作為a2a/a2b 抑制劑之稠合吡嗪衍生物
KR20220131900A (ko) Fgfr 억제제의 유도체
JP2021524457A (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
US20240116974A1 (en) Tlr7 agonists
RU2817014C2 (ru) Агонисты tlr7
TW202144011A (zh) 治療劑及其結合物