JP2023516965A - 治療剤及びそのコンジュゲート - Google Patents

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Abstract

本開示は、本明細書に定義されているような、あるクラスの一般式（Ｘ）のコンジュゲート、あるクラスの式（Ｉ）、（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）のようなＴＬＲ９アゴニスト誘導体、ＳＴＩＮＧアゴニストの特定のジアステレオマー、あるクラスの式（ＸＸＶＩＶ）のようなＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、あるクラスの一般式（ＩＩ）の複素環式化合物、あるクラスの一般式（ＩＩＩ）の複素環式化合物を提供する。式（Ｘ）中のＡ１、Ａ２、Ｔ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｂ１及びｂ２は、本明細書に定義されている。該コンジュゲートは、該コンジュゲートの一部分である治療剤の特性に基づく特有の特性をもたらす。また、提供するのは、化合物を合成及び使用する方法である。【化１】TIFF2023516965000916.tif23165【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年３月６日に出願した米国特許仮出願第６２／９８６，２２３号、及び２０２０年８月７日に出願した米国特許仮出願第６３／０６２，５０３号に基づく利益及び優先権を主張するものであり、これらの仮出願の開示内容は、参照により、その全体があらゆる目的で、本明細書に援用される。
配列表
本願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に出願しており、．ｔｘｔ形式で電子的に提出した配列表を含む。そのｔｘｔファイルには、２０２１年３月２日に作成し、サイズが約１．８７キロバイトである「ＣＳＰＬ＿０１１＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の配列表が含まれている。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照により、その全体が本明細書に援用される。
悪性腫瘍の表現型の不均一性及び進行性の進展により、単一の分子経路を標的とするいずれの薬剤によっても、進行がんを効果的に治癒できる可能性が極めて小さくなることは、長い間、がん研究者から認められてきた。実際、一定のがん細胞は典型的には、正常な成長及び抗アポトーシス機構を別段に侵害して、死滅を回避するのみならす、免疫系によって排除されるのを回避する機構を利用するとともに、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の変化を調整もして、その細胞の生存を図る（Ｎａｔｕｒｅ．２０１７；５４１：３２１－３０）。最近、がんの免疫療法が飛躍的に前進したにもかかわらず、患者の腫瘍が、現行かつ発展し続ける標準ケアに応答しない患者を治療するために、有効性を向上させる併用療法が必要となることは言うまでもない。
免疫系の活性化は、有効で持続的な抗腫瘍応答を発揮させる重要な要素である。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）には、免疫療法として大きな関心が集まっている。ＰＡＭＰは、機構が既知であり、Ｔｈ１免疫応答を誘起できるからである。ＰＡＭＰは、宿主細胞上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）に認識される１つ以上の構造からなり、１つ以上のシグナル伝達経路を介する免疫応答を活性化できる。３つの一般的な種類のＰＲＲは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、及びインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
パターン認識受容体（ＰＲＲ）による、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の検出は、自然免疫を誘導し、その結果、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩＩ型ＩＦＮ、炎症性サイトカイン及びケモカインが産生される。
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、細胞質の核酸（自己由来及び外来の二本鎖ＤＮＡ、ならびに細菌の環状ジヌクレオチドを含む）に対する自然免疫応答に関与する小胞体（ＥＲ）膜シグナル伝達タンパク質である。
ＳＴＩＮＧは、細胞質の二本鎖ＤＮＡに応答して、ｃＧＡＳによって生成される２’３’－ｃＧＡＭＰのような環状ジヌクレオチドによって活性化される。ＳＴＩＮＧの活性化により、小胞体からゴルジ体へのＳＴＩＮＧの輸送が誘導される。このプロセスの際には、ＳＴＩＮＧはＴＢＫ１をリクルートし、そのＴＢＫ１は、ＳＴＩＮＧをリン酸化し、ＴＢＫ１によってＩＲＦ３をリクルート及びリン酸化するためのプラットフォームが作られる。ＳＴＩＮＧは、ＮＦ－κＢも活性化する。リン酸化されたＩＲＦ３及びＮＦ－κＢはその後、核内に移行して、Ｉ型ＩＦＮ及び炎症性遺伝子の発現を誘導する。ＤＣでは、ＳＴＩＮＧの活性化により、さらに、共刺激分子の発現が誘導されて、細胞の成熟及び適応免疫の始動につながる。
最近の刊行物において、全身性の腫瘍特異的Ｔ細胞応答及び持続的な抗腫瘍免疫を生じさせるには、低めの用量のＳＴＩＮＧアゴニストが最適であることが示唆されており、良好な有効性を得るには、免疫原性の低い投与レジメンのＳＴＩＮＧアゴニストと、他の免疫療法を組み合わせるのが有益な可能性がある。
ＴＬＲアゴニスト
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、生殖細胞系列によってコードされる、高度に保存されたパターン認識受容体であって、様々な感染性微生物によって発現される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出するパターン認識受容体のファミリーを構成する。ＴＬＲが、病原体及び腫瘍によって発現される抗原に対して、自然免疫系を誘導するとともに、適応免疫を増強する能力は、十分立証されている。哺乳動物では、少なくとも１３個の異なるＴＬＲが特定されており、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、エンドソーム区画内で、核酸のモチーフ及び発現を認識するという点で類似している。
ＴＬＲ７は主に、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現され、ＴＬＲ８は、単球、単球由来の（ｍ）ＤＣ、マクロファージ及びランゲルハンス細胞によって発現され、ＴＬＲ９は、ＤＣ、Ｂ細胞、単球及びマスト細胞によって発現されることが研究により示されている。イミキモド（Ｒ８３７）、レシキモド（Ｒ８４８）及びロキソリビンのような合成アゴニストアナログは、ＴＬＲ７を刺激するように、典型的には、ＴＬＲ８も誘導するように、また、ｍＤＣ及び／またはｐＤＣによるＩＬ－１２及びＴＮＦαの分泌を誘導するように設計されている。多くのＴＬＲ７／８アゴニストは、共刺激分子の発現及びＤＣの移動も高めることによって、Ｔｈ１免疫応答の誘導を促進する。ＣｐＧモチーフを発現する合成オリゴヌクレオチド（ＰＦ－３５１２６７６、ＳＤ－１０１、ＣＭＰ－００１、ＭＧＮ－１７０３、ＩＭＯ－２１２５など）は、ＴＬＲ９を誘導し、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＦＮα及びＴＮＦαを含む）の産生と、共刺激分子（ＣＤ８０及びＣＤ８６）ならびにＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ分子のアップレギュレーションとを特徴とするＴｈ１優位の免疫応答を誘発する。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を標的とするＴＬＲアゴニストの抗腫瘍活性は概ね、それらを腫瘍に対して全身送達または腫瘍内送達することによって探求されてきた。増え続ける一連のエビデンスから、ＴＬＲアゴニストの有効性は、ＴＬＲアゴニストを組み合わせて使用することによって向上し得ることが示唆されている。
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト及びＴＬＲ７／８アゴニストの併用送達
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト及びＴＬＲ７／８アゴニストのようなＰＡＭＰは、細胞膜上または細胞質ゾル中に位置し、細胞内送達を必要とする。これらの細胞質ゾルＰＲＲは主に、Ｔｈ１偏向の液性免疫及び細胞性免疫を調整する。２つ以上のＰＡＭＰ、特に、複数の免疫シグナル伝達経路を活性化するＰＡＭＰを組み合わせることを通じて、それらの活性をさらに増強できる。さらに広範でさらに防御性の高いサイトカイン応答を誘発するためのアプローチの１つは、ＰＲＲを同時に活性化するために、ＰＡＭＰを併用送達することである（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１８，１５，１１，４９３３－４９４６）。
同じ微小粒子（ＭＰ）でＰＡＭＰを送達すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方において、同じ用量のＰＡＭＰを別々のＭＰで送達した場合と比べて、優れた応答が誘導されることが実験で示されてきている。この観察結果の考え得る説明の１つは、一緒に封入されたアゴニストは常に、同じ細胞内で、そのそれぞれのＰＲＲと結合することになり（シス型結合）、ＰＲＲのクロストーク及び免疫活性化の増強が可能になるというものである。これに対して、ＰＡＭＰを別々の粒子で送達した場合、ＰＲＲのクロストークを引き起こすには、両方のタイプの粒子が細胞内に送達される必要がある（トランス型結合）。これが行われる可能性は、両方の粒子の位置及びその細胞の食作用力に左右され、これにより、応答のばらつきが大きくなる。受容体のこのシス型結合とトランス型結合の比較は、自然免疫という文脈では、あまり研究されていないが、最適な生体応答に重要である可能性がある。ＰＲＲのクロストークは、自然免疫において中心的役割を果たし、病原体特異的な免疫応答を惹起させるからである（Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，３３（６），４４３－５３）。加えて、一緒に封入したＰＡＭＰの組み合わせには、個別に封入したＰＡＭＰを送達した場合よりも強力なアジュバント作用があったことが示されている（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７０（７３３５），５４３－７，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１７，７（１），２５３０）。これらの研究により、複数のＰＲＲの同時結合が、強力な液性応答及び細胞性応答を惹起できることが強く裏付けられている。
多くの形態の免疫療法が腫瘍に対して有効であるが、多くの薬物は、その効果を制限する好ましくない薬物動態パラメーターを呈する。このような薬物は、生理的区画から、代謝または排泄のいずれかを介して速やかに除去される結果、滞留時間が短くなり、標的への暴露量が低下する。多くの治療用アゴニストは、魅力的な免疫調節剤であるが、頻回投与により悪化させ得る不十分な薬物動態（ＰＫ）、不十分な忍容性及び多面的な活性のために、理想的な医薬剤ではない。
薬物を連結している放出可能なリンカーを有する薬物－薬物コンジュゲートによって、活性な薬物を送達して、複数の免疫シグナル伝達経路を同時に活性化することを我々は企図している。この方法での薬物送達は、受容体のシス型結合を活性化し得るとともに、最適な生体応答に重要であり得る。さらに、薬物－薬物コンジュゲートは、それらの薬物の薬物動態（ＰＫ）特性を最適化するとともに、それぞれの個々の薬物を同時投与する場合を上回る利点を示すと思われる。
本開示は部分的には、式（Ｘ）のコンジュゲート、ＳＴＩＮＧアゴニスト、治療剤Ａに共有結合している放出可能なリンカー部分を含む式（ＩＩＩ）の化合物、ＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合しているリンカー部分を含む式（ＸＸＩＩ）の化合物、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物、式（ＸＸＶＩＶ）のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）のＴＬＲ９アゴニスト誘導体、式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニスト、式（ＩＩ）の放出可能なリンカー、ならびにこれらの組成物及び方法を提供する。
一態様では、本開示は、下記の式（Ｘ）のコンジュゲート、
Figure 2023516965000002
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくはその同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、スペーサーであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、その治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子または化学基は独立して、スペーサーへの共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストまたはＴＬＲ７／８アゴニストである。
特定の実施形態では、本開示は、下記によって表されるＳＴＩＮＧアゴニスト、
Figure 2023516965000003
 またはこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（Ｘ－１）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）のコンジュゲート、またはこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグに関するものである。
特定の実施形態では、本開示は、治療剤に共有結合している放出可能なリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＩＩＩ）による構造を有する化合物、
［リンカー］ｂ－Ａ （ＩＩＩ）
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａは、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのリンカーは独立して、下記の式（ＩＩＩ－Ｌ）による構造を有し、
Figure 2023516965000004
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
Figure 2023516965000005
 は、Ａへの結合を表しており、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子は独立して、リンカーへの共有結合、またはその治療剤もしくは化合物をリンカーに連結している化学基に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合しているリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＸＸＩＩ）による構造を有する化合物、
Figure 2023516965000006
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、ＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の原子は独立して、リンカーへの共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2023516965000007
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、そのＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘに共有結合している。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（Ｖ）の化合物、
Figure 2023516965000008
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ４は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＶＩＩ）の化合物、
Figure 2023516965000009
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ４は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516965000010
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2023516965000011
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールであるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、ＯまたはＳであり、
Ｙ４は、ＯまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基である。
特定の実施形態では、本開示は、本開示のコンジュゲートから放出されるＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体であって、下記の式（ＸＸＶＩＶ）による構造を有するＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、
Figure 2023516965000012
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、そのＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の原子は独立して、そのスペーサーへの共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、本開示のコンジュゲートから放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体であって、その放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸ）による構造を有するＴＬＲ９アゴニスト誘導体、
Figure 2023516965000013
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ２への共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、本開示のコンジュゲートから放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体であって、その放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸＩ）による構造を有するＴＬＲ９アゴニスト誘導体、
Figure 2023516965000014
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ２及びＸ３への共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（Ｉ）による構造を有するＴＬＲ９アゴニスト、
Figure 2023516965000015
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
ａ１は、０または１の整数であり、
ａ２は、０または１の整数であり、
ａ１＋ａ２は、１または２であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ１及び／またはＸ２への共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＩＩ）による構造を有する放出可能なリンカー、
Figure 2023516965000016
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＦＧ３は、官能基－ＯＨ、ＳＨ、ＬＧ１（脱離基１）であり、その脱離基１としては、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000017
 が挙げられるが、これらに限らず、Ｙ３は、ＯまたはＳであり、Ｙ４は、ＯまたはＳであり、ＬＧ２は、脱離基
Figure 2023516965000018
 である。
特定の実施形態では、本開示は、（例えばスキーム（ＩＩ）に従って、）薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、スキーム（Ｉ）に従って、ＳＴＩＮＧアゴニストをキラル合成する方法を提供する。
化合物Ａ５－Ｉ、Ａ５－ＩＩ、Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩで処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ１、Ａ１１、Ａ１及びＡ１１、ならびにコンジュゲートＡ１６で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３及びＡ２６で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５及びＡ３０で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ５－Ｉ、Ａ１９、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３８、Ａ６９、Ａ７１及びＡ８５で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ１９、Ａ７３、Ａ７４及びＡ７５で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 化合物Ａ６８で処置した後のＭＣ３８マウス大腸癌モデルにおける腫瘍成長曲線を示している。 式（ＸＶＩＩＩ）の構造を示している。 式（ＸＶＩＩＩ－Ａ）の構造を示している。 式（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）の構造を示している。 Ａ５７の構造を示しており、Ａ５７は、示されているように、位置異性体の混合物である。 Ａ４７の構造を示しており、Ａ４７は、示されているように、位置異性体の混合物である。 Ａ６５の構造を示しており、Ａ６５は、示されているように、位置異性体の混合物である。 Ａ５８の構造を示しており、Ａ５８は、示されているように、位置異性体の混合物である。 Ａ５０の構造を示しており、Ａ５０は、示されているように、位置異性体の混合物である。 Ａ６６の構造を示しており、Ａ６６は、示されているように、位置異性体の混合物である。
定義
本明細書で用いられている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定するようには意図されていないことを理解されたい。
別段に定義されていない限り、本明細書で用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本願が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本願の実施または試験の際には、本明細書に記載されているものと同様または同等のいずれかの方法及び材料を使用できるが、本明細書には、代表的な方法及び材料が記載されている。
「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、長年の特許法の慣習に従い、特許請求の範囲を含め、本願で使用するときには、「１つ以上」を指す。すなわち、例えば、「担体」という場合には、１つ以上の担体、２つ以上の担体などの混合物を含む。
別段に示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられている成分、反応条件などの量を表すすべての数は、いずれの場合にも、「約」という用語で修飾されているものとして理解されたい。したがって、反対の記載がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲で定められている数値パラメーターは、本願によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
「本発明の化合物（複数可）」または「本開示の化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示されている式の化合物もしくはその関連物質のいずれか、または本明細書に開示されているようなこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を指す。
特定の実施形態では、中間体は、本開示の化合物として企図されている。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不斉中心を１つ以上含むことができ、すなわち、絶対立体化学の観点では、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸では、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義できるエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体を生じさせることができる。本開示は、本明細書に具体的に示されているか否かにかかわらず、上記のような考え得るすべての異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むように意図されている。工学的に活性な（＋）異性体及び（－）異性体、（Ｒ）異性体及び（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体及び（Ｌ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別晶出を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーを調製／単離する従来の技法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からキラル合成するもの、あるいは例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）を分割するものが挙げられる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合またはその他の幾何不斉中心を含むとき、及び別段の定めのない限り、その化合物は、Ｅ体及びＺ体の幾何異性体の両方を含むように意図されている。同様に、すべての互変異性体も含まれるように意図されている。
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、三次元構造が異なり、重ね合わせることができない化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びその混合物を企図しており、「エナンチオマー」を含み、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称する場合が多い。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像を重ね合わせることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。
エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物といい、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在していない場合に発生し得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性のない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。本発明は、本明細書に記載されている化合物のあらゆる立体異性体を含む。「ジアステレオマー」とは、キラル中心を２つ以上有するとともに、その分子が、互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能の解析手順下で分離してよい。
「位置異性体」という用語は、当該技術分野で認識されており、同じ分子式を有するが、原子結合度が異なる化合物を指す。すなわち、「位置選択プロセス」は、所定の位置異性体の形成が、他の位置異性体よりも有益であるプロセスであり、例えば、その反応により、所定の位置異性体の収率が有意に向上するプロセスなどである。
「互変異性体」とは、分子の一方の原子から、同じ分子の別の原子にプロトンが移動する形態を指す。本開示は、いずれかの前記化合物の互変異性体を含む。
「薬剤の組み合わせ」、「治療剤の組み合わせ」または「組み合わせ」という用途は、本明細書で使用する場合、併用療法で用いるために、少なくとも２つの治療活性剤を含む単一剤形、または少なくとも２つの治療活性剤を一緒もしくは別々に含む別々の剤形を指す。例えば、一方の治療活性剤は、１つの剤形に調合してよく、他方の治療活性剤は、単一または別の剤形に調合してよい。例えば、１つの治療活性剤は、固体経口剤形に調合してよく、その一方で、第２の治療活性剤は、腸管外投与のために、溶液剤形に調合してよい。
本明細書で使用されている化学命名プロトコール及び構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０７というソフトウェアプログラム、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ１１．０．１及び／またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ１４．０というソフトウェアの命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．の命名システムの形態を修正したものである。本明細書で採用されている複合体の化学名では、置換基は、その基が結合する基の前に命名されている。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。以下に説明されている場合を除き、結合手を満たすのに十分な水素原子に結合していると推定されるいくつかの炭素原子を除き、すべての結合が、本明細書における化学構造図で特定される。
「組成物」または「製剤」という用語は、固体、液体、気体またはこれらの混合物のような物理的形態である１つ以上の物質を示す。組成物の一例は、医薬組成物、すなわち、医学的治療に関するか、医学的治療用に調製されるか、医学的治療で用いられる組成物である。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合い、妥当な医学的判断の範囲内で、意図する用途に有効であることを意味する。
「塩」には、活性剤の誘導体が含まれ、その誘導体では、活性剤は、酸付加塩または塩基付加塩を作製することによって修飾されている。好ましくは、その塩は、薬学的に許容される塩である。このような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限らない。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシン及びアルギニンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限らない。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩などが挙げられる。有機塩基の例としては、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩及びその製剤を調製する標準的な方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む様々な参照文献に開示されている。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と、本開示の活性剤の分子もしくはイオンが合わさること）によって形成される複合体、または溶質イオンもしくは溶質分子（本開示の活性剤）と、１つ以上の溶媒分子からなる凝集体を意味する。本開示では、好ましい溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これらに限らない。本発明の化合物の薬学的に許容される塩が、溶媒和物形態でも存在してよいことを当業者は理解するはずである。その溶媒和物は典型的には、本発明の化合物の調製の一部であるか、または本開示の無水化合物が、水分を自然に吸収することを通じるかのいずれかである水和を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比で、例えば、溶媒和物分子または水和物分子１個につき２個、３個、４個の塩分子で成り立ち得る。別の可能性は、例えば、２個の塩分子が、３個、５個、７個の溶媒分子または水和物分子に化学量論的に関連付けられることである。アルコール、特に、メタノール及びエタノール、アルデヒド、ケトン、特にアセトン、エステル、例えば酢酸エチルなど、晶析に用いる溶媒は、結晶格子に取り込まれることができる。好ましいのは、薬学的に許容される溶媒である。
「賦形剤」、「担体」及び「ビヒクル」という用語は、本願全体を通じて、同じ意味として使用され、本開示の化合物とともに投与する物質を示す。
「治療上有効な量」とは、化合物または治療活性剤の量のうち、疾患またはその他の望ましくない病状を治療するために、患者に投与したときに、その疾患または状態に対して、有益な作用を有するのに十分である量を意味する。その治療上有効な量は、選択した化合物または治療活性剤の種類、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療対象の患者の年齢、体重などに応じて変動することになる。所定の化合物または治療活性剤の治療上有効な量の決定は、当該技術分野の通常の知識内であり、慣用的な実験を要するに過ぎない。
「治療すること」または「治療」とは、本明細書で使用する場合、該当する疾患または状態である哺乳動物、好ましくはヒトにおける、該当する疾患または状態の治療を網羅し、その疾患もしくは状態を抑制すること、すなわち、その発現を抑止すること、その疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち、その疾患もしくは状態を好転させること、またはその疾患もしくは状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、その根本的な疾患もしくは状態には対処せずに、疼痛を軽減することを含む。
本明細書で使用する場合、「疾患」及び「状態」という用語は、同じ意味として使用できるか、またはその特定の疾患もしくは状態が、既知の原因物質を有することができず（その結果、病因がまだ解明されていない）、そのため、まだ疾患として認められておらず、望ましくない状態もしくは症候群としか認められていないが、少なからず所定の一連の症状が、臨床医によって特定されるという点で、異なることができる。
本開示は、開示されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も含むように意図されている。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本開示は、本開示の化合物を哺乳動物に、その代謝産物をもたらすのに十分な期間で投与することを含むプロセスによって産生される化合物を含む。このような産物は典型的には、代謝が行われるのに十分な時間が確保されるように、本開示の放射線標識化合物を検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物、またはヒトに投与し、その変換産物を尿、血液またはその他の生体試料から単離することによって特定する。
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト、ヒト以外の霊長類動物、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであることができる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒト対象のような哺乳動物の対象に関しては、同じ意味として使用されている。
その対象は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌もしくは子宮体癌のようながんである疑いであるか、またはそのようながんになるリスクがあるか、あるいは、座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症もしくは加齢性黄斑変性である疑いがあるか、またはこれらになるリスクがあることができる。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌または子宮体癌のような様々ながんの診断方法、座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症または加齢性黄斑変性の診断方法、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌または子宮体癌のようながんの臨床的描写、ならびに座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症または加齢性黄斑変性の診断及び臨床的描写は、当業者に知られている。
「哺乳動物」には、ヒト、ならびに実験動物や家庭のペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）のような飼育動物、及び野生動物などのような、飼育動物以外の動物の両方が含まれる。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載されている状況事象が存在することも、存在しないこともできること、ならびにその記載に、前記事象または状況が存在する場合及び存在しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されていることも、置換されていないこともできること、ならびにその記載に、置換アリールラジカル、及び置換基を有さないアリールラジカルの両方が含まれることを意味する。
下記の用語は、本明細書で使用する場合、別段に示されていない限り、下記の意味である。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－アルキルラジカルを指す。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカルまたはヨードラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
「スルフヒドリル」及び「メルカプト」は、－ＳＨラジカルを指す。
「アルキル」または「アルキル基」は、炭素原子を１～２０個有する、完全飽和の直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ）（直鎖（ｌｉｎｅａｒ））または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルであって、分子の残部に単結合によって結合しているラジカルを指す。炭素原子を１～２０個のうちのいずれかの数で含むアルキルが含まれる。炭素原子を最大で２０個含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、炭素原子を最大で１０個含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、炭素原子を最大で６個含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、炭素原子を最大で５個含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ５アルキルである。Ｃ１－Ｃ５アルキルには、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（すなわちメチル）が含まれる。Ｃ１－Ｃ６アルキルには、Ｃ１－Ｃ５アルキルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ６アルキルも含まれる。Ｃ１－Ｃ１０アルキルには、Ｃ１－Ｃ５アルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル及びＣ１０アルキルも含まれる。同様に、Ｃ１－Ｃ１２アルキルには、上記のすべての部分が含まれるとともに、Ｃ１１アルキル及びＣ１２アルキルも含まれる。Ｃ１－Ｃ１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル及びｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキル基は、任意に置換されていることができる。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－Ｃ６アルキルを指し、そのアルキルは、直鎖または分岐鎖であることができ、例えば、分岐鎖のＣ３－Ｃ６アルキルが挙げられる。
「アルキレン」、「－アルキル－」または「アルキレン鎖」は、完全飽和の直鎖または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖ラジカルであって、炭素原子を１～２０個有する二価の炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１－Ｃ２０アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を通じて分子の残部に、単結合を通じてラジカル基に結合している。分子の残部及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合位置は、その鎖内の１個の炭素またはいずれかの２個の炭素を通じたものであることができる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキレン鎖は、任意に置換されていることができる。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、炭素原子を２～２０個有するとともに、炭素－炭素二重結合を１つ以上有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルを指す。それぞれのアルケニル基は、分子の残部に単結合によって結合している。炭素原子を２～２０個のうちのいずれかの数で含むアルケニル基が含まれる。炭素原子を最大で２０個含むアルケニル基は、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルであり、炭素原子を最大で１０個含むアルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルであり、炭素原子を最大で６個含むアルケニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルであり、炭素原子を最大で５個含むアルケニルは、Ｃ２－Ｃ５アルケニルである。Ｃ２－Ｃ５アルケニルには、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル及びＣ２アルケニルが含まれる。Ｃ２－Ｃ６アルケニルには、Ｃ２－Ｃ５アルケニルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ６アルケニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１０アルケニルには、Ｃ２－Ｃ５アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルケニルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ７アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ９アルケニル及びＣ１０アルケニルも含まれる。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルには、上記のすべての部分が含まれるとともに、Ｃ１１アルケニル及びＣ１２アルケニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル及び１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキル基は、任意に置換されていることができる。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素原子を２～２０個有するとともに、炭素－炭素二重結合を１つ以上有する直鎖または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２－Ｃ２０アルケニレンの非限定的な例としては、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を通じて分子の残部に、単結合を通じてラジカル基に結合している。分子の残部及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合位置は、その鎖内の１個の炭素またはいずれかの２個の炭素を通じたものであることができる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルケニレン鎖は、任意に置換されていることができる。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、炭素原子を２～２０個有するとともに、炭素－炭素三重結合を１つ以上有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルを指す。それぞれのアルキニル基は、分子の残部に単結合によって結合している。炭素原子を２～２０個のうちのいずれかの数で含むアルキニル基が含まれる。炭素原子を最大で２０個含むアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルであり、炭素原子を最大で１０個含むアルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルであり、炭素原子を最大で６個含むアルキニル基は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、炭素原子を最大で５個含むアルキニルは、Ｃ２－Ｃ５アルキニルである。Ｃ２－Ｃ５アルキニルには、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル及びＣ２アルキニルが含まれる。Ｃ２－Ｃ６アルキニルには、Ｃ２－Ｃ５アルキニルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ６アルキニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１０アルキニルには、Ｃ２－Ｃ５アルキニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルについて上に記載したすべての部分が含まれるとともに、Ｃ７アルキニル、Ｃ８アルキニル、Ｃ９アルキニル及びＣ１０アルキニルも含まれる。同様に、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルには、上記のすべての部分が含まれるとともに、Ｃ１１アルキニル及びＣ１２アルキニルも含まれる。Ｃ２－Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキル基は、任意に置換されていることができる。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素原子を２～２０個有するとともに、炭素－炭素三重結合を１つ以上有する直鎖または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２－Ｃ２０アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を通じて分子の残部に、単結合を通じてラジカル基に結合している。分子の残部及びラジカル基へのアルキニレン鎖の結合位置は、その鎖内の１個の炭素またはいずれかの２個の炭素を通じたものであることができる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキニレン鎖は、任意に置換されていることができる。
「アルコキシ」または「－Ｏ－アルキル」は、－ＯＲａという式のラジカルであって、式中、Ｒａが、上で定義したようなアルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルのうち、炭素原子を１～２０個含むアルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルであるラジカルを指す。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルコキシ基は、任意に置換されていることができる。
「アルキルアミノ」は、－ＮＨＲａまたは－ＮＲａＲａという式のラジカルであって、式中、それぞれのＲａが独立して、上で定義したようなアルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルのうち、炭素原子を１～２０個含むアルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルであるラジカルを指す。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキルアミノ基は、任意に置換されていることができる。
「アルキルカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分であって、Ｒａが、上で定義したようなアルキルラジカル、アルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルである部分を指す。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ－Ｃｚアシル」であって、式中、ｗ及びｚが、上で定義したようなＲａにおける炭素数の範囲を示す基を指すこともできる。例えば、「Ｃ１－Ｃ１０アシル」は、上で定義したようなアルキルカルボニル基であって、式中、Ｒａが、上で定義したようなＣ１－Ｃ１０アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ１０アルケニルラジカルまたはＣ１－Ｃ１０アルキニルラジカルである基を指す。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキルカルボニル基は、任意に置換されていることができる。
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上の－ＮＨ２基で置換されているアルキル基を指す。特定の実施形態では、アミノアルキル基は、１個、２個、３個、４個または５個以上の－ＮＨ２基で置換されている。アミノアルキル基は任意に、本明細書に記載されているような１つ以上のさらなる置換基で置換されていてもよい。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本開示の目的では、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であることができ、縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、「アリール」という用語は、任意に置換されているアリールラジカルを含むように意図されている。
「アラルキル」、「アリールアルキル」または「－アルキルアリール」は、－Ｒｂ－Ｒｃという式のラジカルであって、式中、Ｒｂが、上で定義したようなアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒｃが、上で定義したような１つ以上のアリールラジカルであるラジカル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）を指す。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アラルキル基は、任意に置換されていることができる。
「カルボシクリル」、「炭素環式環」または「炭素環」は、その環を形成する原子が、それぞれ炭素である環構造を指す。炭素環式環は、その環に、炭素原子を３～２０個含むことができる。炭素環式環としては、アリール及びシクロアルキルが挙げられる。本明細書に定義されているようなシクロアルケニル及びシクロアルキニル。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、カルボシクリル基は、任意に置換されていることができる。
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式の完全飽和炭化水素ラジカルであって、縮合環系または架橋環系を含むことができ、炭素原子を３～２０個有し、好ましくは、炭素原子を３～１０個有し、分子の残部に単結合によって結合しているラジカルを指す。単環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、キュバンなどが挙げられる。本明細書に、別段の具体的な記載のない限り、シクロアルキル基は、任意に置換されていることができる。
「シクロアルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルであって、炭素－炭素二重結合を１つ以上有し、縮合環系または架橋環系を含むことができ、炭素原子を３～２０個有し、好ましくは、炭素原子を３～１０個有し、分子の残部に単結合によって結合しているラジカルを指す。単環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとしては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニルなどが挙げられる。本明細書に、別段の具体的な記載のない限り、シクロアルケニル基は、任意に置換されていることができる。
「シクロアルキニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルであって、炭素－炭素三重結合を１つ以上有し、縮合環系または架橋環系を含むことができ、炭素原子を３～２０個有し、好ましくは、炭素原子を３～１０個有し、分子の残部に単結合によって結合しているラジカルを指す。単環式シクロアルキニルラジカルとしては、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書に、別段の具体的な記載のない限り、シクロアルキニル基は、任意に置換されていることができる。
「シクロアルキルアルキル」または「－アルキルシクロアルキル」は、－Ｒｂ－Ｒｄという式のラジカルであって、式中、Ｒｂが、上で定義したようなアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒｄが、上で定義したようなシクロアルキルラジカル、シクロアルケニルラジカル、シクロアルキニルラジカルであるラジカルを指す。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意に置換されていることができる。
「ハロアルキル」は、上で定義したようなアルキルラジカルのうち、上で定義したようなハロラジカル１個、２個、３個、４個、５個または６個以上によって置換されているアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ハロアルキル基は、任意に置換されていることができる。
「ハロアルケニル」は、上で定義したようなアルケニルラジカルのうち、上で定義したようなハロラジカル１個、２個、３個、４個、５個または６個以上によって置換されているアルケニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロペニル、１，１－ジフルオロブテニルなどである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ハロアルケニル基は、任意に置換されていることができる。
「ハロアルキニル」は、上で定義したようなアルキニルラジカルのうち、上で定義したようなハロラジカル１個、２個、３個、４個、５個または６個以上によって置換されているアルキニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロピニル、１－フルオロブチニルなどである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ハロアルケニル基は、任意に置換されていることができる。
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」または「複素環」は、炭素原子２～１２個、ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択したヘテロ原子１～６個からなる安定な３～２０員の非芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、下で定義したようなヘテロアリールが含まれる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であることができ、その環系は、縮合環系または架橋環系を含むことができ、ヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意に酸化されていることができ、その窒素原子は、任意に四級化されていることができ、ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和されていることができる。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ヘテロシクリル基は、任意に置換されていることができる。
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル（－ＯＨ）基で置換されているアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１個、２個、３個、４個または５個以上の－ＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基は任意に、本明細書に記載されているような１つ以上のさらなる置換基で置換されていてもよい。
「ヒドロカルビル」という用語は、一価の炭化水素ラジカルを指し、脂肪族であるか、部分的もしくは完全に不飽和であるか、非環状であるか、環状であるか、もしくは芳香族であるか、またはこれらをいずれかに組み合わせたものであるかは問わない。特定の実施形態では、ヒドロカルビル基は、炭素原子を１～４０個以上、１～３０個以上、１～２０個以上または１～１０個以上有する。「ヒドロカルビレン」という用語は、二価のヒドロカルビル基を指す。ヒドロカルビル基またはヒドロカルビレン基は任意に、本明細書に記載されているような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロヒドロカルビル」という用語は、その炭素原子の１つ以上がそれぞれ独立して、酸素、硫黄、窒素及びリンから選択したヘテロ原子によって置き換えられているヒドロカルビル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロヒドロカルビル基は、炭素原子を１～４０個以上、１～３０個以上、１～２０個以上または１～１０個以上、及びヘテロ原子を１～１０個以上または１～５個以上有する。「ヘテロヒドロカルビレン」という用語は、二価のヒドロカルビル基を指す。ヘテロヒドロカルビル基及びヘテロヒドロカルビレン基の例としては、（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎＨ（一価のヘテロヒドロカルビル基）及び（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎ（二価のヘテロヒドロカルビレン基）（式中、ｎは、１～１２以上の整数である）のようなエチレングリコール部分及びポリエチレングリコール部分、ならびに（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎＨ及び（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）ｎＨ（一価のヘテロヒドロカルビル基）と（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎ及び（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）ｎ（二価のヘテロヒドロカルビレン基）（式中、ｎは、１～１２の整数である）のようなプロピレングリコール部分及びポリプロピレングリコール部分が挙げられるが、これらに限らない。ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロヒドロカルビレン基は任意に、本明細書に記載されているような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「Ｎ－ヘテロシクリル」は、上で定義したようなヘテロシクリルラジカルのうち、窒素を少なくとも１つ含むヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残部へのヘテロシクリルラジカルの結合位置は、そのヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子を通じたものである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、Ｎ－ヘテロシクリル基は、任意に置換されていることができる。
「ヘテロシクリルアルキル」または「－アルキルヘテロシクリル」は、－Ｒｂ－Ｒｅという式のラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上で定義したようなアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、Ｒｅは、上で定義したようなヘテロシクリルラジカルであり、そのヘテロシクリルが、窒素を含むヘテロシクリルである場合には、そのヘテロシクリルは、その窒素原子で、そのアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカルに結合していることができる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意に置換されていることができる。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択した１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む５～２０員の環系ラジカルを指す。本開示の目的では、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であることができ、その環系は、縮合環系または架橋環系を含むことができ、ヘテロアリールラジカルにおける窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、任意に酸化されていることができ、その窒素原子は、任意に四級化されていることができる。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ヘテロアリール基は、任意に置換されていることができる。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、上で定義したようなヘテロアリールラジカルのうち、窒素を少なくとも１つ含むヘテロアリールラジカルを指し、分子の残部へのヘテロアリールラジカルの結合位置は、そのヘテロアリールラジカルにおける窒素原子を通じたものである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、Ｎ－ヘテロアリール基は、任意に置換されていることができる。
「ヘテロアリールアルキル」または「－アルキルヘテロアリール」は、－Ｒｂ－Ｒｆという式のラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上で定義したようなアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、Ｒｆは、上で定義したようなヘテロアリールラジカルである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されていることができる。
「チオアルキル」は、－ＳＲａという式のラジカルを指し、式中、Ｒａは、上で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニルラジカルのうち、炭素原子を１～２０個含むアルキル、アルケニル、アルキニルラジカルである。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、チオアルキル基は、任意に置換されていることができる。
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキル）であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に示されているリストの非水素原子への結合によって置き換えられているいずれかを意味する。置換基リストが含まれていない場合には、置換基は、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなど）、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基のような基における酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基のような基における硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド及びエナミンのような基における窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子、ならびに様々な他の基におけるその他のヘテロ原子であることができるが、これらに限らない。「置換された」とは、上記の基のうち、１つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基における酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルのような基における窒素のようなヘテロ原子への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている基のいずれかも意味する。例えば、「置換された」には、上記の基のうち、１つ以上の水素原子が、ハロゲン化物、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＮＲｈＲｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、－アルキルシクロアルキル、－アルキルヘテロシクリル、－アルキルアリール、－アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝ＮＲｊ）Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｋ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）２Ｒｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、－ＮＲｇＣ（＝ＮＲｊ）ＮＲｈＲｉ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｇ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）Ｒｇ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｇ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）Ｒｇ及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２に置き換えられている基のいずれかが含まれ、式中、Ｒｇのそれぞれは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、－アルキルシクロアルキル、－アルキルヘテロシクリル、－アルキルアリール、－アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択されており、Ｒｈ及びＲｉのそれぞれは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、－アルキルシクロアルキル、－アルキルヘテロシクリル、－アルキルアリール、－アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択されているか、またはＲｈ及びＲｉは、それらに結合している窒素原子と一体となって、複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｒｊのそれぞれは独立して、水素、－ＯＲｇ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、－アルキルシクロアルキル、－アルキルヘテロシクリル、－アルキルアリール、－アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｋのそれぞれは独立して、水素、Ｗ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、－アルキルシクロアルキル、－アルキルヘテロシクリル、－アルキルアリール、－アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのＷのそれぞれは独立して、Ｈ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２または－＋Ｎ（Ｒｇ）２ＲｈＲｉである。
本明細書で使用する場合、ＢＨ（ＯＲ７）２基、ＢＨ（Ｒｂ）２基またはＢＨ３基が、Ｐ（＝Ｏ）基と単結合を形成する（例えば、そのＢＨ（ＯＲ７）２、ＢＨ（Ｒｂ）２またはＢＨ３が、１つの負電荷を有する）ときには、ＢＨ（ＯＲ７）２ －、ＢＨ（Ｒｂ）２ －及びＢＨ３ －における「－」は、そのＢ基が単一の負電荷を有することを示す。
本明細書で使用する場合、
Figure 2023516965000019
 という記号（以下、「結合位置（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｂｏｎｄ）」と称することもできる）は、２つの化学物質間の結合位置である結合を示しており、それらの化学物質の一方は、その結合位置につながっているように描かれ、もう一方は、その結合位置につながっていないように描かれている。例えば、
Figure 2023516965000020
 は、化学物質「ＸＹ」が、その結合位置を介して、別の化学物質に結合していることを示す。さらに、描かれていない化学物質への具体的な結合位置は、推測によって特定できる。例えば、ＣＨ３－Ｒ３という化合物であって、式中、Ｒ３が、Ｈまたは
Figure 2023516965000021
 である化合物では、Ｒ３が「ＸＹ」であるときには、その結合位置と、Ｒ３がＣＨ３に結合しているように描かれている結合とが同じ結合であると推測される。
「縮合された」は、本明細書に記載されている環構造のうち、本開示の化合物における存在する環構造に縮合しているいずれかの環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるときには、その存在する環構造上の炭素原子のうち、その縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となるいずれかの炭素原子は、窒素原子に置き換えられていることができる。
「ホスホロチオエート結合（ｂｏｎｄ）」、「ホスホロチオエート結合（ｌｉｎｋａｇｅ）」または「ホスホロチオエート結合されたヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、オリゴデオキシヌクレオチドのリン酸骨格における非架橋酸素が、硫黄原子に置換されてると生じるものである。本明細書で使用する場合、２つのヌクレオチド間のアスタリスク（＊）は、これらの２つのヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を通じて結合していることを示す。例えば、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ－３’という配列は、そのヌクレオチドのすべてが、ホスホロチオエート結合を通じて結合していることを示すのに対して、５’－ＴＣ＊ＧＡ－３’という配列は、ＣとＧが、ホスホロチオエート結合を通じて結合していることを示す。本明細書で使用する場合、ホスホロチオエート結合「＊」は、その立体異性体の両方を表す。
「免疫調節配列」または「ＩＲＳ」という用語は、本明細書で使用する場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ及び／またはｅｘ ｖｉｖｏで測定した場合に、免疫調節活性を有する核酸配列を指す。
「免疫調節化合物」または「ＩＲＣ」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫調節活性を有する分子、及び免疫調節配列（ＩＲＳ）を有する核酸部分を含む分子を指す。本発明で提供するＩＲＣは、核酸部分を１つ以上、及び非ヌクレオチドスペーサー部分を１つ以上含む。例えば、ＩＲＣは、核酸部分に結合した非ヌクレオチドスペーサーを含んでよい。ＩＲＣは、２つ以上のＩＲＳまたは少なくとも１つのＩＲＳを含むことができる。ＩＲＣは、修飾ＩＲＳ及び／または無修飾ＩＲＳを含んでよい。修飾ＩＲＳは、その糖、塩基または骨格への修飾を含むことができる。したがって、ＩＲＣという用語には、非ヌクレオチドスペーサー部分に共有結合した核酸部分が１つ以上組み込まれている化合物であって、その核酸部分の少なくとも１つがＩＲＳを含む化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、その非ヌクレオチドスペーサーは、その核酸部分に、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて共有結合している。スペーサー部分を２つ以上含むＩＲＣでは、そのスペーサーは、同じであっても異なってもよい。
「核酸部分」という用語は、本明細書で使用する場合、ヌクレオチドのモノマー（すなわち、モノヌクレオチド）またはポリマー（すなわち、連続したヌクレオチドを少なくとも２つ含む）を指す。本明細書で使用する場合、ヌクレオチドは、（１）リン酸基にエステル結合している糖に結合したプリン塩基もしくはピリミジン塩基、または（２）その塩基及び／または糖及び／またはリン酸エステルが、例えば本明細書に記載されているようなアナログによって置き換えられているアナログを含む。核酸部分を２つ以上含むＩＲＣでは、その核酸部分は、同じであっても異なってもよい。したがって、様々な変形形態では、免疫調節組成物に組み込まれたＩＲＣは、（ａ）同じ配列を有する核酸部分、（ｂ）核酸部分が２回以上繰り返される部分、または（ｃ）２つ以上の異なる核酸部分を含む。それに加えて、１つの核酸部分は、ＩＲＳを２つ以上含んでもよく、それらのＩＲＳは、隣接していても、重なり合っていても、またはその核酸部分内の追加のヌクレオチド塩基によって隔てられていてもよい。
免疫調節組成物に組み込まれたＩＲＣで用いられている核酸部分は、本明細書に開示されているＩＲＳ配列のいずれかを含んでよく、それに加えて、６塩基対以下の配列であってもよい。複数の核酸部分を含むＩＲＣでは、それらの核酸部分は、同じ長さであることも異なる長さであることもできることが企図されている。ＩＲＣが核酸部分を２つ以上含むいくつかの変形形態では、それらの部分の１つのみが、ＩＲＳを含む必要がある。いくつかの変形形態では、ＩＲＳは、修飾ＩＲＳである。いくつかの変形形態では、ＩＲＳは、無修飾ＩＲＳである。
「免疫調節ポリヌクレオチド」または「ＩＲＰ」という用語は、本明細書で使用する場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ及び／またはｅｘ ｖｉｖｏで測定した場合に、免疫調節活性を有するＩＲＳを少なくとも１つ含むポリヌクレオチドを指す。
「コンジュゲート」という用語は、２つ以上の同じまたは異なる治療剤が、１つ以上の同じまたは異なるリンカー部分によって、一緒に連結されている化合物を指す。その治療剤は、ＩＲＰ及び／またはＩＲＣであることができる。上記のようなコンジュゲートリンカー部分は、代謝的または化学的に安定または不安定であることができる。
本明細書で使用する場合、３’という表記は概ね、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド内の領域または位置のうち、同じポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド内の別の領域または位置の３’（下流）側である領域または位置を指す。「３’末端」という用語は、ポリヌクレオチドの３’末端を指す。
本明細書で使用する場合、５’という表記は概ね、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド内の領域または位置のうち、同じポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド内の別の領域または位置の５’（上流）側である領域または位置を指す。「５’末端」という用語は、ポリヌクレオチドの５’末端を指す。
「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用する場合、２ヌクレオチド以上、概ね、少なくとも約６ヌクレオチド～約１００，０００ヌクレオチド、約６～約２０００ヌクレオチドもしくは約６～約３００ヌクレオチド、または約２０～約３００ヌクレオチドもしくは約２０～約１００ヌクレオチドを含む核酸配列を指す「オリゴヌクレオチド」または「オリゴマー」という用語は、１００超～約２０００ヌクレオチド、１００超～約１０００ヌクレオチドまたは１００超～約５００ヌクレオチドを含む核酸配列も指す。「オリゴヌクレオチド」という用語は概ね、いずれかのポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドも指し、無修飾のＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾ＲＮＡもしくは修飾ＤＮＡであってよい。
「オリゴヌクレオチド」としては、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、修飾ポリヌクレオチド及び修飾ポリヌクレオシド、またはこれらを組み合わせたものが挙げられるが、これらに限らない。ポリヌクレオチドは、直鎖の構成であることも、環状の構成であることもでき、またはポリヌクレオチドは、直鎖のセグメントと環状のセグメントの両方を含むことができる。ポリヌクレオチドは、概ねホスホジエステル結合を通じて結合したヌクレオシドのポリマーであるが、ポリヌクレオチドにおいては、ホスホロチオエートエステルのような代替的な結合も用いられていてもよい。ヌクレオシドは、糖に結合したプリン塩基（アデニン（Ａ）もしくはグアニン（Ｇ）、またはそれらの誘導体）、あるいはピリミジン塩基（チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）もしくはウラシル（Ｕ）、またはそれらの誘導体）からなる。ＤＮＡにおける４つのヌクレオシド単位（または塩基）は、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシチミジン及びデオキシシチジンという。ヌクレオチドは、ヌクレオシドのリン酸エステルである。
「オリゴデオキシヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用する場合、そのヌクレオチドがデオキシリボースを含むオリゴヌクレオチドである。
５’－Ｏという用語は、本明細書で使用する場合、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドの５’炭素に結合した酸素を指す。３’－Ｏという用語は、本明細書で使用する場合、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドの３’炭素に結合した酸素を指す。例えば、下に示されているように、デオキシリボヌクレオチドの５’－Ｏは、デオキシリボヌクレオチドの５’炭素に結合した酸素であり、３’－Ｏは、デオキシリボヌクレオチドの３’炭素に結合した酸素である。
Figure 2023516965000022
「免疫刺激性核酸」。本明細書で使用する場合、免疫刺激性核酸という用語は、免疫応答を誘導及び／または増強できる核酸を指す。免疫刺激性核酸は、本明細書で使用する場合、リボ核酸、特にデオキシリボ核酸を含む。好ましくは、免疫刺激性核酸は、ＣｐＧモチーフ、例えば、そのＣがメチル化されていないＣＧジヌクレオチドを少なくとも１つ含む。そのＣＧジヌクレオチドは、回文配列の一部であることもできるし、または非回文配列内に含まれていることもできる。「免疫刺激性核酸」という用語は、本明細書で使用する場合、４－ブロモ－シトシンのような修飾塩基を含む核酸も指すものとする。
「ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド」（またはＣｐＧ ＯＤＮ）という用語は、本明細書で使用する場合、シトシンリン酸デオキシヌクレオチド（「Ｃ」）の後に、グアニンリン酸デオキシヌクレオチド（「Ｇ」）を含む短い一本鎖合成ＤＮＡ分子である。「ｐ」は、連続するヌクレオチド間のホスホジエステル結合を指すが、いくつかのＯＤＮは、代わりに、修飾ホスホロチオエート（ＰＳ）骨格を有する。特定の実施形態では、ＣｐＧ ＯＤＮのヌクレオチド間結合の１つ以上は、修飾された結合である。いくつかの実施形態では、ＣｐＧ ＯＤＮのヌクレオチド間結合の１つ以上は、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合である。いくつかの実施形態では、ＣｐＧ－ＯＤＮのヌクレオチド間結合のすべては、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合である。ホスホロチオエート骨格は、ホスホロチオエート（ＰＳ）結合である、ＣｐＧ ＯＤＮのヌクレオチド間結合のすべてを指す。刺激性ＣｐＧ ＯＤＮの主な３つの種類は、構造的特徴、ならびにヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、特に、Ｂ細胞及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に対する活性に基づき特定されてきた。これらの３つの種類は、クラスＡ（Ｄ型）、クラスＢ（Ｋ型）及びクラスＣである。非メチル化ＣｐＧモチーフを含む合成オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）（ＣｐＧ－ＯＤＮ）は、強力な免疫刺激因子として働く。本発明で提供するＣｐＧは、椎骨骨髄由来細胞によるサイトカインの発現を刺激／活性化でき、例えば、そのサイトカインの発現に対してマイトジェン作用を有することができるか、またはそのサイトカインの発現を誘導及び／または増加できる。例えば、ＣｐＧは、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、抗原提示細胞（単球、樹状細胞及びマクロファージなど）、ならびにＴ細胞を活性化させるのに有用であることがある。ＣｐＧは、ヌクレオチド修飾／ヌクレオチドアナログ（ホスホロチオエート修飾など）を含むことができ、二本鎖であることも、一本鎖であることもできる。概ね、ｉｎ ｖｉｖｏでは、二本鎖分子の方が安定しているが、一本鎖分子は、免疫活性が向上している。
本明細書で使用する場合、「官能基」という用語またはそのいずれかの同義語は、その保護化形態及び非保護化形態を含むように意図されている。
本明細書で使用する場合、「電子増減基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」という用語は、その基が結合される部分の電子密度を変化させるいずれかの原子または官能基を含むように意図されている。電子増減基としては、電子密度を高める電子供与基（例えば、アミン、ヒドロキシ、アルコキシル、アルキル）、及び電子密度を低下させる電子求引基（例えば、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル）が挙げられる。
「スペーサー」、「スペーサー部分」、「非ヌクレオチドスペーサー」、「非ヌクレオチドスペーサー部分」、「結合」及び「リンカー」という用語は本明細書では、巨大分子セグメントの末端（例えば、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドの５’末端）、ならびに第２のセグメント（例えば、環状ジヌクレオチド、及びタンパク質またはタンパク質の求電子部もしくは求核部）のように、相互連結部分を連結させるために任意に用いられている結合、原子または原子群を指す目的で使用されている。そのスペーサー部分は、加水分解安定性があってもよく、または生理的に加水分解可能もしくは酵素分解可能な結合部を含んでもよい。文脈上明らかに別段に示されている場合を除き、スペーサー部分は任意に、化合物のいずれかの２つの要素間に存在する（例えば、提供するコンジュゲートであって、スペーサー部分を通じて直接または間接的に結合されているＣｐＧ部分及び環状ジヌクレオチド部分を含むコンジュゲート）。
本開示の適切なスペーサーとしては、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子、酸素原子、及びこれらを組み合わせたもののうちの１つ以上を含むことができるリンカーを含むスペーサーが挙げられる。適切なスペーサー部分は、アミド基、２級アミン基、カルバメート基、チオエーテル基、ホスフェート基、ホスホロチオエート基、ジスルフィド基及び／またはクリックケミストリー生成物基を含んでよい。具体的なスペーサー部分の非限定的な例としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－、－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－［ＣＨ２］ｌ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－、二価のシクロアルキル基、二価のアリール、－Ｏ－、－Ｓ－、二価のアミノ酸残基、－Ｎ（Ｒ３）－及び上記のうちのいずれかを２つ以上を組みわせたものからなる群から選択した部分が挙げられ、式中、Ｒ３は、Ｈであるか、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールからなる群から選択した有機ラジカルであり、（ｌ）は、０～６であり、（ｍ）は、０～２０である。他の具体的なスペーサー部分は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－という構造を有し、式中、それぞれのメチレンに続く下付きの値は、その構造に含まれるメチレンの数を示しており、例えば、（ＣＨ２）１－６は、その構造が、メチレンを１個、２個、３個、４個、５個または６個含むことができることを意味する。
本明細書で使用する場合、「有機ラジカル」には、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールが含まれるものとする。
「生理的に切断可能な」結合、「加水分解可能な」結合または「分解可能な」結合は、生理的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。結合が水中で加水分解する傾向は、２つの中心原子を連結している結合の一般的な種類のみならず、それらの中心原子に結合している置換基にも左右されることになる。加水分解に不安定であるかまたは弱い適切な結合部としては、カルバミン酸塩、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限らない。
「放出可能なリンカー」は、コンジュゲートにおける異なる治療剤を連結するリンカーを指す。治療剤は、加水分解、酵素的プロセス、触媒プロセスまたは別段のもののいずれかを通じて放出され、その結果、非コンジュゲート部分となる。特定の実施形態では、放出可能なリンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる上記のプロセスによって、治療剤を放出する。
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載されている状況が存在してもしなくてもよく、その結果、その記載に、その状況が存在する場合及び存在しない場合が含まれることを意味する。
本開示には、本開示の薬学的に許容される同位体標識化合物がすべて含まれ、その同位体標識化合物では、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が、天然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって、１つ以上の原子が置き換えられている。本開示の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、水素の同位体（２Ｈ及び３Ｈなど）、炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなど）、塩素の同位体（３６Ｃｌなど）、フッ素の同位体（１８Ｆなど）、ヨウ素の同位体（１２３Ｉ及び１２５Ｉなど）、窒素の同位体（１３Ｎ及び１５Ｎなど）、酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなど）、リンの同位体（３２Ｐなど）、ならびに硫黄の同位体（３５Ｓなど）が挙げられる。
本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／または基質の組織分布調査に有用である。放射性同位体である三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすさ及び検出手段の容易さの観点から、この目的において特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈのような重同位体での置換により、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減に起因して、特定の治療上の利点をもたらすことができるので、この置換は、いくつかの状況では好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験で有用であることがある。
本開示の同位体標識化合物は概ね、当業者に知られている従来の技法によって調製できる。
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ」という語句は、「（ｉ）本明細書で言及されている化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、（ｉｉ）本明細書で言及されている化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、または（ｉｉｉ）本明細書で言及されている化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ」という語句と同じ意味である。
特定の実施形態では、本開示は、
Figure 2023516965000023
 からなる群から選択したＳＴＩＮＧアゴニスト、またはそのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、スキーム１に示されているように、光学的に純粋なＳＴＩＮＧアゴニストを合成する方法である。
特定の実施形態では、本開示は、大量の、光学的に純粋なＳＴＩＮＧアゴニストを提供する。特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、ＷＯ２０１９／０４３６３４に開示されているＳＴＩＮＧアゴニストであり、その開示内容は、参照により、その全体が、あらゆる目的で本明細書に援用される。
一態様では、本開示は、下記の式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニスト、
Figure 2023516965000024
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、Ｘ１は、ＣｐＧの３’末端ヌクレオチドに連結しており、Ｘ２は、ＣｐＧ部分の５’末端ヌクレオチドに連結しており、
ａ１は、０または１の整数であり、
ａ２は、０または１の整数であり、
ただし、ａ１＋ａ２は、１または２であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチド部分であり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ１及び／またはＸ２への共有結合に置き換えられている。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、そのＣｐＧは、シトシンデオキシヌクレオチド（「Ｃ」）の後にグアニンデオキシヌクレオチド（「Ｇ」）を含むオリゴデオキシヌクレオチド部分である。いくつかの実施形態では、そのＣｐＧにおける２つのヌクレオチド間に、ホスホロチオエート結合が少なくとも１つ存在する。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、そのＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）である。特定の実施形態では、そのＯＤＮは、非メチル化ＣｐＧモチーフを含む短い合成一本鎖ＤＮＡ分子である。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
という式を含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、いずれかのヌクレオチドであり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
という式を含み、
式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１は、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２は、シトシンまたはチミンであり、Ｎは、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２は、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２は、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、その核酸配列は、約８～３０塩基長であり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
（式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、その（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、そのポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列（その回文配列は、その（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列（そのポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である）の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含む）、
を含み、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されているオリゴヌクレオチドを含み、
そのオリゴヌクレオチドの少なくとも１つは、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃は、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇは、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
ｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
ＣｐＧは、スペーサーと、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で連結している。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、そのＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１、配列番号１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結しているか、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（そのＸは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシンである）（ＩＭＯ－２１２５、配列番号２）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結しているか、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１、配列番号３）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結しているか、あるいはホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６、配列番号４）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
Figure 2023516965000025
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｃ３－Ｃ１２アルキル、
Figure 2023516965000026
 であり、
式中、＊は、ＣｐＧに連結している結合位置を示しており、＊＊は、－ＮＨ２に連結している結合位置を示している。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
Figure 2023516965000027
 であり、
式中、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、－ＮＨ２に連結している結合位置を示している。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ２は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、式中、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３（そのＬ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示している）から選択されている。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、
Figure 2023516965000028
 であり、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＩＩ）の放出可能なリンカー、
Figure 2023516965000029
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成し、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＦＧ３は、－ＯＨ、ＳＨ、ＬＧ１（脱離基１）から選択した官能基であり、その脱離基１としては、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000030
 が挙げられるが、これらに限らず、Ｙ３は、ＯまたはＳであり、Ｙ４は、ＯまたはＳであり、ＬＧ２は、脱離基であり、その脱離基としては、
Figure 2023516965000031
 が挙げられるが、これらに限らない。特定の実施形態では、ＦＧ３は、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000032
 から選択した基である。
式（ＩＩ）の放出可能なリンカーの特定の実施形態では、放出可能なリンカーは、下記の式（ＩＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000033
 式中、
Ｘは、
Figure 2023516965000034
Figure 2023516965000035
 であり、Ｒは、メチルまたは
Figure 2023516965000036
 であり、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または、カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、１つ以上のＯ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ａは、０～４の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミド、置換アミド、スルホン、置換スルホン、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルもしくはシクロアルキル、置換アルキルもしくは置換シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、及び置換アリールもしくは置換ヘテロアリールから選択されており、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＦＧ３は、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000037
 からなる群から選択した官能基である。
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳまたはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成できる。
式（ＩＩ）の放出可能なリンカーの特定の実施形態では、放出可能なリンカーは、下記の式（ＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000038
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１は、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
Ｒ２は、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＦＧ３は、
－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000039
 からなる群から選択した官能基である。
特定の実施形態では、放出可能なリンカーは、下記の式（ＩＩ－Ｃ）による構造を有し、
Figure 2023516965000040
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０もしくはＣ１３、または下記のスペーサーＣ１８もしくはＣ１９から選択されており、
Figure 2023516965000041
 ＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルであり、
ＦＧ３は、
－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
Figure 2023516965000042
 からなる群から選択した官能基である。
式（ＩＩ－Ｃ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８またはＣ１９から選択されている。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の放出可能なリンカーは、
Figure 2023516965000043
 であり、
式中、それぞれのＦＧ３は独立して、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｉ、
Figure 2023516965000044
 である。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の放出可能なリンカーは、
Figure 2023516965000045
Figure 2023516965000046
 という構造を有する。
特定の実施形態では、本開示は、
Figure 2023516965000047
Figure 2023516965000048
 （Ｒは、メチルもしくは
Figure 2023516965000049
 である）
という構造を有するリンカーを提供し、
式中、ＦＧ３は独立して、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｉまたは
Figure 2023516965000050
 である。
特定の実施形態では、そのリンカーは、
Figure 2023516965000051
Figure 2023516965000052
 という構造を有する。
特定の実施形態では、本開示は、治療剤に共有結合している放出可能なリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＩＩＩ）による構造を有する化合物、
［リンカー］ｂ－Ａ
（ＩＩＩ）
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａは、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基（角括弧内の基、例えばリンカー）が、Ａに直接結合しており、
それぞれのリンカーは独立して、下記の式（ＩＩＩ－Ｌ）による構造を有し、
Figure 2023516965000053
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
Figure 2023516965000054
 は、Ａへの結合を表しており、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子は独立して、リンカーへの共有結合、またはその治療剤もしくは化合物をリンカーに連結している化学基に置き換えられている。
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ－Ｌ）において、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＲＸＡ（ＲＸＡは、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキルもしくは－Ｓ（Ｏ）０－２－アルキルである）、またはＳ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１もしくは２である）を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。特定の実施形態では、そのＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳまたはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。
治療剤の活性部分は、治療剤の部分のうち、その薬剤の特徴的な活性を担う所定部位である部分を指す。例えば、この特定の例に拘束されるものではないが、一実施形態では、ＣｐＧは、治療剤である、下記の式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストの活性部分である。
Figure 2023516965000055
 分解して治療剤になる化合物とは、治療剤に容易に変換できる化学的構造体を指す。例えば、この特定の例に拘束されるものではないが、一実施形態では、式（ＩＩＩ）において、Ａが、
Figure 2023516965000056
 である場合には、ＲＮＨ２が、治療剤である。
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000057
 式中、
それぞれのＸは独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７またはＣ２０～Ｃ２２から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１、またはカルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子とともに、一体となって結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
ａは、０～４の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミド、置換アミド、スルホン、置換スルホン、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルもしくはシクロアルキル、置換アルキルもしくは置換シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、及び置換アリールもしくは置換ヘテロアリールから選択されており、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
Ａは、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000058
 式中、
それぞれのＸは独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
Ａは、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＩＩＩ－Ｃ）の化合物であり、
Figure 2023516965000059
 式中、
それぞれのＸは独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
Ａは、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
式（ＩＩＩ－Ｃ）の化合物の特定の実施形態では、それぞれのＸは独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されている。
特定の実施形態では、本開示は、治療剤に共有結合しているリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＸＸＩＩ）による構造を有する化合物、
Figure 2023516965000060
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、ＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の原子は独立して、リンカーへの共有結合に置き換えられている。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その治療剤は、ＴＬＲ９アゴニストである。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その治療剤は、ＴＬＲ７／８アゴニストである。
式（ＩＩＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。適切なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＷＯ２０１９／０４３６３４に開示されているものが挙げられ、その特許の内容は、参照により、その全体が本明細書に援用される。特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、ＷＯ２０１９／０４３６３４に開示されているアゴニスト、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
Figure 2023516965000061
Figure 2023516965000062
 またはこれらの立体異性体である。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＩＶ）の化合物、
［リンカー］ｂ－ＣＤＮ
（ＩＶ）
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのリンカーは独立して、下記の式（ＩＶ－Ｌ）による構造を有し、
Figure 2023516965000063
 式中、
Ｘは、スペーサー部分であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
そのリンカーは、環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
式（ＩＶ）の特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基（－ＳＨ）に共有結合している（すなわち、チオールのＨは、共有結合に置き換えられている）。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、そのリンカーは、（アミノのＨを共有結合に置き換えることによって、）その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＩＶ－Ｌ）のリンカーの特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＲＸＡ（ＲＸＡは、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキルもしくは－Ｓ（Ｏ）０－２－アルキルである）、またはＳ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１もしくは２である）を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。式（ＩＶ－Ｌ）のリンカーの特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳまたはＳＯ２を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＩＶ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000064
 式中、
それぞれのＸは独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＩＶ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000065
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＩＶ－Ａ）または（ＩＶ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８及びＣ１０から選択されており、＊は、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、ＦＧ１は、アジドであり、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ３またはＣ１０である。特定の実施形態では、ｎは、１または２である。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516965000066
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ｘは、スペーサー部分であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの原子または基に共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＸＸＩＩＩ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000067
 式中、
Ｘは、
Figure 2023516965000068
 であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
＊は、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、ＦＧ１またはフェニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
本明細書で使用する場合、アミノ酸「Ｃｉｔ」とは、シトルリンを指し、アミノ酸「ＮｏｒＶａｌ」とは、ノルバリンを指す。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＸＸＩＩＩ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000069
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１、Ｄ５、Ｄ６もしくはＤ９、または下記のＤ１３から選択されており、
Figure 2023516965000070
 Ｒは、メチルまたは
Figure 2023516965000071
 であり、
＊は、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
ＦＧ１は、アジドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
式（ＸＸＩＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１３において、Ｒはメチルである。
式（ＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストは、
Figure 2023516965000072
 またはこれらの立体異性体であり、
式中、＊は、その環状ジヌクレオチドのチオール基であって、そのリンカーと連結しているチオール基を示している。この際、上記のＳＴＩＮＧアゴニストに連結しているリンカーは１つのみであり、残りのＳ＊は、ＳＨである。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストは、
Figure 2023516965000073
 またはその立体異性体であり、式中、そのＳＴＩＮＧアゴニストのいずれかの原子または基は、－ＳＨ及び－ＮＨ２のＨを含め、その化合物の残部と共有結合を形成するように置き換えられている。
式（ＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｂは、１である。式（ＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｂは、２である。
式（ＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｂが１であるときには、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストは、
Figure 2023516965000074
Figure 2023516965000075
 またはこれらの立体異性体であり、
式中、＊は、その環状ジヌクレオチドのチオール基であって、そのリンカーと連結しているチオール基を示している。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ＦＧ１は、アジドである。
式（ＩＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは、２である。
式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＩＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、
Figure 2023516965000076
Figure 2023516965000077
Figure 2023516965000078
Figure 2023516965000079
Figure 2023516965000080
Figure 2023516965000081
Figure 2023516965000082
Figure 2023516965000083
Figure 2023516965000084
Figure 2023516965000085
Figure 2023516965000086
 またはこれらの立体異性体から選択されている。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（Ｖ）の化合物、
Figure 2023516965000087
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ４は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＲＸＡ（ＲＸＡは、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキルもしくは－Ｓ（Ｏ）０－２－アルキルである）、またはＳ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１もしくは２である）を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳまたはＳＯ２を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（Ｖ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000088
 式中、
Ｘ１は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５であり、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（Ｖ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000089
 式中、
Ｘ１は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、または本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルであり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
式（Ｖ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９であり、＊は、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、ＦＧ１は、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、そのＣｐＧは、そのＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）または（Ｖ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｂ３であり、ｏは、１である。式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）または（Ｖ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｃ１９であり、ｑは、１であり、ｒは、２である。
式（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）または（Ｖ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、
Figure 2023516965000090
 であり、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2023516965000091
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧは、そのＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している。
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、－Ｘ１－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ２－であり、式中、Ｘ１は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、あるいは本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５、または下記のＢ６もしくはＢ７であり、
Figure 2023516965000092
 Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルである。
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、－Ｘ１－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ２－であり、式中、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３及びＢ６から選択されており、そのＬ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ１は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、もしくは本明細書に記載されているようなＢ７であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ１３及びＣ１８から選択されており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、ＦＧ１は、アジドまたはジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している。
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｂ３またはＢ６である。実施形態では、Ｘ１は、Ｂ３またはＢ６であり、ｏは、１である。実施形態では、Ｘ２は、Ｃ３またはＣ１３である。実施形態では、Ｘ２は、Ｃ３またはＣ１３であり、ｎは、４であり、ｐは、４である。実施形態では、Ｘ２は、Ｃ１８である。実施形態では、Ｘ２は、Ｃ１８であり、ｑは、３であり、ｒは、２である。
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｂ７であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示している。
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、
Figure 2023516965000093
 （式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している）、または
Figure 2023516965000094
 （式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している）
によって表される。
本開示の特定の実施形態では、下記の式（ＶＩＩ）の化合物、
Figure 2023516965000095
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ４は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＲＸＡ（ＲＸＡは、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキルもしくは－Ｓ（Ｏ）０－２－アルキルである）、またはＳ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１もしくは２である）を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000096
 式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000097
 式中、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルであり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９であり、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、ＦＧ１は、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516965000098
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、式中、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、式中、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３から選択されており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
ＦＧ１は、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）である。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2023516965000099
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種を提供し、
式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ３は、ＯまたはＳであり、
Ｙ４は、ＯまたはＳであり、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基である。
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＲＸＡ（ＲＸＡは、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルキルもしくは－Ｓ（Ｏ）０－２－アルキルである）、またはＳ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１もしくは２である）を任意に含むことができる３～８員の環を形成できる。
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＩＸ－Ａ）の化合物であり、
Figure 2023516965000100
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＲ１及びＲ２は独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されており、
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基である。
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、下記の式（ＩＸ－Ｂ）の化合物であり、
Figure 2023516965000101
 式中、
Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
ＦＧ１は、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルである。
式（ＩＸ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ１３及びＣ１８から選択されており、＊は、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１またはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、ＦＧ１は、アジドまたはジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である。
式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）または（ＩＸ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、Ｘは、Ｃ３、Ｃ１３またはＣ１８である。実施形態では、Ｘは、Ｃ３であり、ｎは、３である。実施形態では、Ｘは、Ｃ１３であり、ｐは、４である。実施形態では、Ｘは、Ｃ１８であり、ｑは、３であり、ｒは、２である。
式（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）または（ＩＸ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、その化合物は、
Figure 2023516965000102
 という構造を有する。
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸ－Ａ）、（ＩＸ－Ｂ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＩＩＩ－Ｂ）の特定の実施形態では、ＦＧ１は、アジド基、アルキニル基またはシクロアルキニル基である。特定の実施形態では、そのシクロアルキニル基は、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）である。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（Ｘ）のコンジュゲート、
Figure 2023516965000103
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、スペーサーであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子または化学基は独立して、スペーサーへの共有結合を形成するように置き換えられている。特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子が、スペーサーへの共有結合に置き換えられている。特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の化学基が、スペーサーへの共有結合に置き換えられている。特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子は、その治療剤または化合物をスペーサーに連結している化学基に置き換えられている。特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の化学基は、その治療剤または化合物をスペーサーに連結している化学基に置き換えられている。特定の実施形態では、それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の水素（例えば、Ｃ－Ｈ、Ｎ－Ｈ、Ｏ－ＨまたはＳ－Ｈ）は、スペーサーへの共有結合を形成するように置き換えられている。特定の実施形態では、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストまたはＴＬＲ７／８アゴニストである。特定の実施形態では、Ａ１は、ＴＬＲ９アゴニストであり、Ａ２は、ＴＬＲ７／８アゴニストである。特定の実施形態では、Ａ１は、ＴＬＲ９アゴニストであり、Ａ２は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の水素（例えば、Ｓ－Ｈ部分における１つ以上の水素）は、そのスペーサーへの共有結合に置き換えられている。特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である。
特定の実施形態では、Ａ２は、ＴＬＲ７／８アゴニストまたはその誘導体である。特定の実施形態では、Ａは、ＴＲＬ７／８アゴニストまたはその誘導体である。特定の実施形態では、そのＴＬＲ７／８アゴニストは、Ｒ８４８である。
特定の実施形態では、そのＴＬＲ７／８アゴニスト（例えばＲ８４８）における水素（例えばＮ－Ｈ）は、そのＴＬＲ７／８アゴニストをスペーサーに連結している＊－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－＊＊基に置き換えられており、式中、＊は、そのＴＬＲ７／８アゴニストへの結合位置を示しており、＊＊は、そのスペーサーへの結合位置を示している。特定の実施形態では、そのＴＬＲ７／８アゴニスト（例えばＲ８４８）における水素（例えばＮ－Ｈ）は、そのスペーサーへの共有結合に置き換えられている。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、
Ｚ１は、
Figure 2023516965000104
 であり、Ｚ１は、Ｘ３を介してＡ１に連結しているとともに、Ｘ２を介してＴに連結しており、
Ｚ２は、
Figure 2023516965000105
 であり、Ｚ２は、Ｘ１を介してＴに連結しており、
Ｚ３は、
Figure 2023516965000106
 であり、Ｚ３は、Ｘ４を介してＡ１に連結しているとともに、Ｘ２を介してＴに連結している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ａ）のコンジュゲートであり、
Figure 2023516965000107
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、スペーサーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであり、
Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる置換または非置換の３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000108
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～４の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２はそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミド、置換アミド、スルホン、置換スルホン、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルまたはシクロアルキル、置換アルキルまたは置換シクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、アリールまたはヘテロアリール、及び置換アリールまたは置換ヘテロアリールから選択されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７またはＣ２０～Ｃ２２から選択されており、それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、またはカルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している炭素原子と一体となって、結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している炭素原子と一体となって、結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｃ）による構造を有し、
Figure 2023516965000109
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｄ）による構造を有し、
Figure 2023516965000110
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｅ）による構造を有し、
Figure 2023516965000111
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサーであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｆ）による構造を有し、
Figure 2023516965000112
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～４の整数であり、
それぞれのＲｅ１は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミド、置換アミド、スルホン、置換スルホン、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルまたはシクロアルキル、置換アルキルまたは置換シクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、アリールまたはヘテロアリール、及び置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７またはＣ２０～Ｃ２２から選択されており、それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、またはカルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ７から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｇ）による構造を有し、
Figure 2023516965000113
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
ａ１は、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ７から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－Ｈ）による構造を有し、
Figure 2023516965000114
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３、Ｂ６またはＢ７から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３及びＣ１８から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
本開示のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｂ３またはＢ６であり、Ｌ１は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－である。
本開示のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は、－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－である。
本開示のコンジュゲートのいくつかでは、Ｘ５は、Ｃ１３またはＣ１８である。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１３である。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ１８である。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、その治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストまたはＴＬＲ７／８アゴニストである。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９：１，１７７７６２４；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１９；９（２５）：７７５９－７７７１、ＵＳ２０１４０３４１９７６、ＷＯ２０１６１４５１０２、ＷＯ２０１９２３２３９２、ＷＯ２０１７０２７６４５、ＷＯ２０１７０２７６４６、ＷＯ２０１７１２３６５７、ＷＯ２０１７１２３６６９、ＷＯ２０１８０９８２０３、ＷＯ２０１７１６１３４９、ＷＯ２０１８００９６５２、ＷＯ２０１９０６９２７５またはＷＯ２０１９０６９２７０に記載されているＳＴＩＮＧアゴニストを含み、これらの内容は、参照により、本明細書に援用される。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１０ Ａｐｒ；９（４）：２９３－３０７、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９ Ｏｃｔ ２２；１０：２３８８、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ２００９ Ｎｏｖ；１（６）：９４９－６４、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８ Ｊａｎ ７；２７（２）：１６１－７、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００７ Ｍａｙ；１１７（５）：１１８４－９４、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ２０１３ Ｊｕｎ；９３（６）：８４７－６３、ＷＯ２００４／０５８１７９Ａ１、ＷＯ２０１８／０５３２４２Ａ１、ＷＯ１９９８０１８８１０Ａ１、ＷＯ２００３０２４４８０Ａ２、ＷＯ２０１５０１３６７３Ａ１及びＷＯ２０１７０５０８０６Ａ１に記載されているＴＬＲ９アゴニストを含み、これらの内容は、参照により、本明細書に援用される。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ１は、ＴＬＲ９アゴニストである。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ２は、ＴＬＲ７／８アゴニストまたはその誘導体である。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ２は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ１は、ＴＬＲ９アゴニストであり、Ａ２は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ１は、ＴＬＲ９アゴニストであり、Ａ２は、ＴＬＲ７／８アゴニストまたはその誘導体である。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＤＮである。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのＴＬＲ７／８アゴニストは、Ｒ８４８またはその誘導体である。式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ａ１は、非メチル化ＣｐＧモチーフを含む短い合成一本鎖ＤＮＡ分子であるＴＬＲ９アゴニストＣｐＧ ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）であるＣｐＧである。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
という式を含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、いずれかのヌクレオチドであり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
という式を含み、
式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１は、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２は、シトシンまたはチミンであり、Ｎは、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２は、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２は、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、その核酸配列は、約８～３０塩基長であり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
（式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、その（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、そのポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列（その回文配列は、その（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列（そのポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である）の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含む）、
を含み、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されているオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの少なくとも１つは、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、そのＣは、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃は、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇは、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換－アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、ｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’であり、式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）であり、そのＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している。
式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）または（Ｘ－Ｈ）の化合物の特定の実施形態では、Ａ１は、ＣｐＧであり、＊は、ｉ）ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏ及び／またはｉｉ）ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏを通じて、Ａ１に連結している結合位置を示している。
式（Ｘ）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）または（Ｘ－Ｈ）の特定の実施形態では、Ａ１は、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）、またはホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）、または５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）、またはホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）という配列を有するＣｐＧであり、そのＣｐＧは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏを通じて連結している。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、下記の式（Ｘ－１）による構造を有し、
Figure 2023516965000115
 式中、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
Ａ２は、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、
Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して、
Figure 2023516965000116
 からなる群から選択されており、＊は、Ｔへの結合位置を示しており、＊＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏへの結合位置を示しており、
Ｚ２は、
Figure 2023516965000117
 からなる群から選択されており、＊は、Ｔへの結合位置を示しており、＊＊＊は、ＳＴＩＮＧアゴニストへの結合位置を示しており、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、スペーサーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる置換または非置換の３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｚ１－Ｔ－Ｚ２及び／またはＺ２－Ｔ－Ｚ３は、
Figure 2023516965000118
 からなる群から選択されており、式中、＊＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏへの結合位置を示しており、＊＊＊は、ＳＴＩＮＧアゴニストへの結合位置を示しており、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～４の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、それぞれの存在において、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアミド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルホンアミド、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されている。
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、
Figure 2023516965000119
Figure 2023516965000120
 からなる群から選択されており、式中、
Ｘ１１は独立して、－Ｏ－、－ＮＣ（Ｏ）ＲＣ－、－ＮＲＣ－、－Ｓ－、ＳＯ２及びＣＲＤＲＥからなる群から選択されており、
Ｘ１２は独立して、Ｏ、ＮＲＣまたはＳであり、
ＲＣは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、またはカルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることを示している。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は独立して、
Figure 2023516965000121
Figure 2023516965000122
 からなる群から選択されており、式中、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含む。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は独立して、
Figure 2023516965000123
 からなる群から選択されており、式中、Ｒは、メチルまたは
Figure 2023516965000124
 である。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４はそれぞれ独立して、
Figure 2023516965000125
Figure 2023516965000126
 である。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４はそれぞれ独立して、
Figure 2023516965000127
 である。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ３は独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
Figure 2023516965000128
 であり、
式中、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示している。特定の実施形態では、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－である。特定の実施形態では、Ｌ１は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－である。
特定の実施形態では、Ｘ３は独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
Figure 2023516965000129
 であり、
式中、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示している。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000130
 からなる群から選択されており、式中、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、Ａｒ１に連結している結合位置を示している。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000131
 からなる群から選択されており、式中、Ｒは、メチルまたは
Figure 2023516965000132
 であり、＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、Ａｒ１に連結している結合位置を示している。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、及び／またはそれぞれのＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、Ｏである。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ３は、
Figure 2023516965000133
 である。特定の実施形態では、Ｘ３は、
Figure 2023516965000134
 である。特定の実施形態では、Ｘ３は、
Figure 2023516965000135
 である。特定の実施形態では、Ｘ３は、
Figure 2023516965000136
 である。特定の実施形態では、Ｘ３は、
Figure 2023516965000137
 である。
式（Ｘ）及び（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、
Ｘ１は、
Figure 2023516965000138
 であり、及び／または
Ｘ２は、
Figure 2023516965000139
 であり、及び／または
Ｘ４は、
Figure 2023516965000140
 である。
特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000141
 である。特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000142
 である。特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000143
 である。特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000144
 である。特定の実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2023516965000145
 である。
特定の実施形態では、Ｘ４は、
Figure 2023516965000146
 である。特定の実施形態では、Ｘ４は、
Figure 2023516965000147
 である。
特定の実施形態では、ｂ１は１であり、ｂ２は０であるか、またはｂ１は１であり、ｂ２は１である。特定の実施形態では、ｂ１は１であり、ｂ２は０である。特定の実施形態では、ｂ１は１であり、ｂ２は１である。特定の実施形態では、ｂ２は１であり、ｂ１は０である。特定の実施形態では、ｂ１が０であるか、またはｂ２が０であるときには、Ｘ３の一端は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに結合している。特定の実施形態では、ｂ１が０であるか、またはｂ２が０であるときには、Ｘ３の一端は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに結合している。
特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000148
 からなる群から選択されている。
特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000149
 からなる群から選択されている。特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。
特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000150
 である。
特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000151
 である。
特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＩＶ）による構造を有し、
Figure 2023516965000152
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
式（Ｘ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶ）による構造を有し、
Figure 2023516965000153
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
式（ＸＸＶ）の特定の実施形態では、Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、スペーサー部分である。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
式（Ｘ）、（Ｘ－１）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許出願第１６／６４３，１２７号に開示されているＳＴＩＮＧアゴニスト、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
Figure 2023516965000154
Figure 2023516965000155
 またはこれらの立体異性体である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000156
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000157
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
Ｒｅ１及びＲｅ２はそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000158
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、または本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＸＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ８及びＣ１０から選択されており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの３’－Ｏ末端ヌクレオチドに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、ＣｐＧの３’－Ｏ末端ヌクレオチドで連結している。
式（ＸＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１０である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000159
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000160
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１～Ｄ１２から選択されており、＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはフェニル基に連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３～Ｃ１７から選択されており、酸素は任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
Ｒｅ１及びＲｅ２はそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000161
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ９及びＤ１３から選択されており、＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
式（ＸＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ９及びＤ１３から選択されている。式（ＸＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、スペーサーＤ１３において、Ｒは、メチルである。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、その式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000162
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000163
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ６から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000164
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ６から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。特定の実施形態では、そのスペーサーは、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合している。
式（ＸＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ８及びＣ１０から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３及びＢ６から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３及びＣ１８から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、そのＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している。
式（ＸＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１０である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000165
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000166
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１～Ｄ１２から選択されており、＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはフェニル基に連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ７から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、酸素は任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａは、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
Ｒｅ１及びＲｅ２はそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000167
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ９及びＤ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３及びＢ６から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、もしくは本明細書に記載されているようなＢ７であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３及びＣ１８から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
式（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ９及びＤ１３から選択されている。式（ＸＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、スペーサーＤ１３において、Ｒは、メチルである。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、そのＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000168
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成できるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000169
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000170
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＸＩＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ８及びＣ１０から選択されており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、Ｘ４が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＶ）による構造を有し、
Figure 2023516965000171
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＶ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000172
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＶ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000173
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＸＩＶ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ８及びＣ１０から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３であり、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶ）による構造を有し、
Figure 2023516965000174
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成できるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000175
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000176
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストに共有結合している。
特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。特定の実施形態では、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストの窒素に共有結合している。
式（ＸＶ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ８及びＣ１０から選択されており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。式（ＸＶ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１０である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の治療剤の特定の実施形態では、その環状ジヌクレオチドは、
Figure 2023516965000177
Figure 2023516965000178
Figure 2023516965000179
 またはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の治療剤の特定の実施形態では、その環状ジヌクレオチドは、
Figure 2023516965000180
Figure 2023516965000181
Figure 2023516965000182
Figure 2023516965000183
Figure 2023516965000184
 またはこれらの立体異性体である。
式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、その環状ジヌクレオチドは、
Figure 2023516965000185
 またはこれらの立体異性体であり、
式中、＊は、その環状ジヌクレオチドのチオール基（－ＳＨ、＊がある場合には、Ｈは示されていない）のＳであって、リンカーと連結しているＳを示している。特定の実施形態では、ｂが１であるときには、その環状ジヌクレオチドのＳ＊の一方が、リンカーに連結して、もう一方のＳ＊は、水素に連結している。特定の実施形態では、ｂが２であるときには、その環状ジヌクレオチドの両方のＳ＊が、リンカーに連結している。
特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、
Figure 2023516965000186
Figure 2023516965000187
Figure 2023516965000188
Figure 2023516965000189
Figure 2023516965000190
Figure 2023516965000191
Figure 2023516965000192
Figure 2023516965000193
Figure 2023516965000194
Figure 2023516965000195
Figure 2023516965000196
Figure 2023516965000197
Figure 2023516965000198
Figure 2023516965000199
Figure 2023516965000200
Figure 2023516965000201
Figure 2023516965000202
Figure 2023516965000203
Figure 2023516965000204
Figure 2023516965000205
Figure 2023516965000206
Figure 2023516965000207
Figure 2023516965000208
Figure 2023516965000209
Figure 2023516965000210
Figure 2023516965000211
Figure 2023516965000212
Figure 2023516965000213
Figure 2023516965000214
Figure 2023516965000215
Figure 2023516965000216
Figure 2023516965000217
Figure 2023516965000218
Figure 2023516965000219
Figure 2023516965000220
Figure 2023516965000221
Figure 2023516965000222
Figure 2023516965000223
Figure 2023516965000224
Figure 2023516965000225
Figure 2023516965000226
Figure 2023516965000227
Figure 2023516965000228
Figure 2023516965000229
Figure 2023516965000230
Figure 2023516965000231
Figure 2023516965000232
Figure 2023516965000233
Figure 2023516965000234
Figure 2023516965000235
Figure 2023516965000236
Figure 2023516965000237
 からなる群から選択されており、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）、またはホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している。
式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している。
式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、ｂは、１である。
式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、ｂは、２である。
式（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、ｂは、１であり、その環状ジヌクレオチドは、
Figure 2023516965000238
Figure 2023516965000239
 から選択されており、
式中、＊は、その環状ジヌクレオチドのチオール基（－ＳＨ、＊がある場合には、Ｈは示されていない）のＳであって、
そのリンカーと連結しているＳを示している。
特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、
Figure 2023516965000240
Figure 2023516965000241
Figure 2023516965000242
Figure 2023516965000243
Figure 2023516965000244
Figure 2023516965000245
Figure 2023516965000246
Figure 2023516965000247
Figure 2023516965000248
Figure 2023516965000249
Figure 2023516965000250
Figure 2023516965000251
Figure 2023516965000252
Figure 2023516965000253
Figure 2023516965000254
Figure 2023516965000255
Figure 2023516965000256
Figure 2023516965000257
Figure 2023516965000258
Figure 2023516965000259
Figure 2023516965000260
Figure 2023516965000261
Figure 2023516965000262
Figure 2023516965000263
Figure 2023516965000264
Figure 2023516965000265
Figure 2023516965000266
Figure 2023516965000267
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Figure 2023516965000269
Figure 2023516965000270
Figure 2023516965000271
Figure 2023516965000272
Figure 2023516965000273
Figure 2023516965000274
Figure 2023516965000275
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Figure 2023516965000279
Figure 2023516965000280
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Figure 2023516965000282
Figure 2023516965000283
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Figure 2023516965000287
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Figure 2023516965000289
Figure 2023516965000290
Figure 2023516965000291
Figure 2023516965000292
Figure 2023516965000293
Figure 2023516965000294
Figure 2023516965000295
Figure 2023516965000296
Figure 2023516965000297
Figure 2023516965000298
Figure 2023516965000299
Figure 2023516965000300
Figure 2023516965000301
Figure 2023516965000302
Figure 2023516965000303
Figure 2023516965000304
Figure 2023516965000305
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Figure 2023516965000307
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Figure 2023516965000309
Figure 2023516965000310
Figure 2023516965000311
Figure 2023516965000312
Figure 2023516965000313
Figure 2023516965000314
Figure 2023516965000315
Figure 2023516965000316
 またはその立体異性体
（そのＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している）、及び
Figure 2023516965000317
Figure 2023516965000318
Figure 2023516965000319
Figure 2023516965000320
Figure 2023516965000321
Figure 2023516965000322
Figure 2023516965000323
Figure 2023516965000324
Figure 2023516965000325
 （そのＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している）
という構造を有する。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＸＶＩ－１）のコンジュゲート、
Figure 2023516965000326
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、Ｚ１及びＸ１はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールであるか、または
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つもしくは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、本開示は、下記の式（ＸＶＩ）による構造を有するコンジュゲート、
Figure 2023516965000327
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成できるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（ＸＶＩ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000328
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２はそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（ＸＶＩ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000329
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
式（ＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１及びＣ３から選択されており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３から選択されており、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｔは、トリアゾール官能基である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。式（ＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ３である。
特定の実施形態では、式（ＸＶＩ）のコンジュゲートは、
Figure 2023516965000330
 によって表され、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000331
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩ－Ａ）のコンジュゲートであり、
Figure 2023516965000332
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（ＸＶＩＩ－Ａ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000333
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
式（ＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３及びＣ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、Ｘ２は、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３及びＣ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、Ｔは、トリアゾール官能基である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。
式（ＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３及びＣ１３から選択されており、Ｘ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３及びＣ１３から選択されている。
特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、
Figure 2023516965000334
 によって表され、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000335
 式中、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成できるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ２及びＹ６はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７及びＹ８はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩＩ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000336
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅ１及びＲｅ２は独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）を有し、
Figure 2023516965000337
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
式（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１及びＣ３から選択されており、Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ３は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、Ｘ４が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合している。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＸ）による構造を有し、
Figure 2023516965000338
 式中、
Ａｒは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＸ－Ａ）による構造を有し、
Figure 2023516965000339
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａは、０～２の整数であり、
それぞれのＲｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＩＸ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000340
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである。
式（ＸＩＸ－Ｂ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１及びＣ３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基である。特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）のコンジュゲートは、下記の式（ＸＸＶＩＩＩ）による構造を有し、
Figure 2023516965000341
 式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３及びＣ１３から選択されており、
＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｔは、トリアゾール官能基である。
式（ＸＸＶＩＩＩ）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３及びＣ１３から選択されている。
特定の実施形態では、そのコンジュゲートは、
Figure 2023516965000342
 によって表される。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩ－Ｂ）のコンジュゲートから放出されるＳＴＩＮＧアゴニストであって、その放出されるＳＴＩＮＧアゴニストが、下記の式（ＸＸＶＩＶ）による構造を有するＳＴＩＮＧアゴニスト、
Figure 2023516965000343
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ａｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
式（ＸＸＶＩＶ）のＳＴＩＮＧアゴニストの特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
Figure 2023516965000344
Figure 2023516965000345
 またはこれらの立体異性体から選択されている。
特定の実施形態では、その放出されるＳＴＩＮＧアゴニストは、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ａ）による構造、
Figure 2023516965000346
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを有し、
式中、
Ａｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
特定の実施形態では、その放出されるＳＴＩＮＧアゴニストは、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）による構造を有し、
Figure 2023516965000347
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ１～Ｄ１２から選択されており、
＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはフェニル基に連結していることができることが示されており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１３～Ｃ１７から選択されており、
酸素は任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ａ１は、０～２の整数であり、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
Ｒｅ１は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されており、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
特定の実施形態では、その放出されるＳＴＩＮＧアゴニストは、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）による構造を有し、
Figure 2023516965000348
 式中、
Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＤ５及びＤ６から選択されており、＊は、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊は、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ２は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
ｂは、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣＤＮは、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
そのリンカーは、その環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している。
式（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の、放出されるＳＴＩＮＧアゴニストの特定の実施形態では、ｂは、１である。式（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の、放出されるＳＴＩＮＧアゴニストの特定の実施形態では、ｂは、２である。
式（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の、放出されるＳＴＩＮＧアゴニストの特定の実施形態では、ｂは、１であり、環状ジヌクレオチドは、
Figure 2023516965000349
Figure 2023516965000350
 またはこれらの立体異性体であり、式中、＊は、その環状ジヌクレオチドのチオール基（－ＳＨ、＊がある場合には、Ｈは示されていない）のＳであって、リンカーと連結しているＳを示している。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＶＩＩ－Ｂ）のコンジュゲートから放出されるＴＬＲ９アゴニストであって、その放出されるＴＬＲ９アゴニストが、下記の式（ＸＸ）による構造を有するＴＬＲ９アゴニスト、
Figure 2023516965000351
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
Ｔは、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ２への共有結合に置き換えられている。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）及び（ＸＩＸ－Ｂ）のコンジュゲートであって、その放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸＩ）による構造を有するコンジュゲート、
Figure 2023516965000352
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
ＣｐＧは、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、そのＣｐＧにおける１つ以上の原子は独立して、Ｘ２及びＸ３への共有結合に置き換えられている。
式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１～Ｃ１７から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔ、またはカルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、及び本明細書に記載されているようなスペーサーＢ１～Ｂ５から選択されており、
Ｌ１は独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１８及びＣ１９から選択されており、
それぞれの酸素は独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｙ１及びＹ２は、Ｏである。
式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０～Ｃ１９から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている。
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４は、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ４は、本明細書に記載されているようなスペーサーＢ３であり、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ１、Ｃ３及びＣ１３から選択されており、＊は、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊は、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、その結合位置が、Ｔまたはカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
Ｙ１及びＹ２は、Ｏである。
式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、Ｘ１は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３、Ｃ１０～Ｃ１９から選択されており、Ｘ５は、本明細書に記載されているようなスペーサーＣ３及びＣ１３から選択されている。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列で、非メチル化ＣｐＧモチーフを含む短い合成一本鎖ＤＮＡ分子であるＴＬＲ９アゴニストであるＣｐＧ ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）であり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している。
式（ＸＸ）のＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、そのＴＬＲ９アゴニストは、
Figure 2023516965000353
 という構造を有し、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結しているか、または
そのＴＬＲ９アゴニストは、
Figure 2023516965000354
 という構造を有し、
式中、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している。
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ－１）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
という式を含み、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３，及びＸ４は、いずれかのヌクレオチドであり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ－１）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＣｐＧは、
５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
という式を含み、
式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１は、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２は、シトシンまたはチミンであり、Ｎは、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２は、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２は、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、その核酸配列は、約８～３０塩基長であり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ－１）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＣｐＧは、
ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
（式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、その（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、そのポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列（その回文配列は、その（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列（そのポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である）の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含む）、
を含み、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している。
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ－１）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）及び（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の化合物の特定の実施形態では、ＣｐＧは、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されているオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの少なくとも１つは、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、Ｃは、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃は、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇは、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、ｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
ＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している。
特定の実施形態では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’であり、式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）であり、そのＣｐＧは、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している。
式（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）のコンジュゲート、ＴＬＲ９アゴニスト誘導体またはＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体の特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000355
 という構造を有する。
式（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）のコンジュゲート、ＴＬＲ９アゴニスト誘導体またはＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体の特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000356
 という構造を有する。
特定の実施形態では、トリアゾール官能基は、
Figure 2023516965000357
 である。
式（Ｘ）のコンジュゲート、または式（Ｘ－１）のコンジュゲートの特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しており、Ｔは、＊を通じて－Ｚ１－または－Ｚ３－に連結している。
式（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）のコンジュゲート、ＴＬＲ９アゴニスト誘導体またはＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体の特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じてＸ２に、＊を通じてＸ１に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じてＸ２に、＊＊を通じてＸ１に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じてＸ４に、＊を通じてＸ１に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じてＸ４に、＊＊を通じてＸ１に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊＊を通じてＸ３に、＊を通じてＸ１に連結している。特定の実施形態では、Ｔは、＊を通じてＸ３に、＊＊を通じてＸ１に連結している。
式（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（Ｘ－Ｈ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）及び（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）のコンジュゲート、ＴＬＲ９アゴニスト誘導体またはＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体の特定の実施形態では、２個以上存在できる可変部（例えば、式（Ｘ）におけるＴ、Ｚ２及びＡ２）、または基で定義されている可変部（例えば、式（Ｘ）におけるＺ１、Ｚ２及びＺ３）は、同じであることも、または異なることもできる。可変部のそれぞれでは、同じ可変部が２つ以上存在する場合でも、その選択は、同じ式に存在する他の可変部から独立して行われている。
特定の実施形態では、本開示は、下記のスキーム（ＩＩ）に従って、薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法を提供し、
Figure 2023516965000358
 式中、
ｂ１は、０または１の整数であり、
ｂ２は、０または１の整数であり、
ただし、ｂ１＋ｂ２は、１または２であり、
それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物である。
ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて、ＦＧ２と反応できる官能基であり、アジド基、アルキニル基及びシクロアルキニル基からなる群から選択されており、
ＦＧ２は、クリックケミストリーを通じて、ＦＧ１と反応できる官能基であり、アジド基、アルキニル基及びシクロアルキニル基からなる群から選択されている。特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、放出可能なリンカー部分である。特定の実施形態では、その放出可能なリンカー部分は、式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）及び（ＩＩ－Ｃ）の放出可能なリンカーに由来する。特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ独立して、放出不能なリンカー部分である。特定の実施形態では、そのシクロアルキニルは、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）である。
薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法の特定の実施形態では、その治療剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストまたはＴＬＲ７／８アゴニストである。特定の実施形態では、そのＳＴＩＮＧアゴニストは、本明細書に開示されているいずれかのＳＴＩＮＧアゴニストである。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストは、ＷＯ２０１９／０４３６３４に開示されているもの、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
Figure 2023516965000359
Figure 2023516965000360
 またはこれらの立体異性体である。
薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法の特定の実施形態では、そのＴＬＲ９アゴニストは、式（Ｉ）のＴＬＲ９アゴニストである。
薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法の特定の実施形態では、そのＴＬＲ７／８アゴニストは、Ｒ８４８である。
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されている化合物またはコンジュゲートと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、その医薬組成物は、がん、感染症または自己免疫疾患の治療のために投与する。特定の実施形態では、その医薬組成物は、他の適切な治療剤と組み合わせて投与する。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、ルイス酸／ルイス塩基付加物を形成するように、ホウ素原子に結合したリン原子を含む。そのリン－ホウ素結合は、配位共有結合（もしくは供与結合）として、または形式電荷を有する共有結合として同義的に示されている場合がある。
Figure 2023516965000361
本明細書では、ルイス酸／ルイス塩基付加物の一形態が示されていることがあるが、このような形態のすべてが、本開示の範囲内に企図されている。
本発明で提供する化合物が、酸性部分または塩基性部分を含むときには、その化合物は、薬学的に許容される塩としても提供できる。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ ｅｄ．：Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１１を参照されたい。特定の実施形態では、本発明で提供する化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物である。特定の実施形態では、本発明で提供する化合物の薬学的に許容される塩は、水和物である。
本発明で提供する化合物の薬学的に許容される塩の調整の際に使用するのに適する酸としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）－ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が挙げられるが、これらに限らない。
本発明で提供する化合物の薬学的に許容される塩の調整の際に使用するのに適する塩基としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウムのような無機塩基、ならびに１級、２級、３級及び４級の脂肪族及び芳香族のアミンのような有機塩基（Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限らない）が挙げられるが、これらに限らない。
本発明で提供する化合物は、プロドラッグとしても提供してよく、そのプロドラッグは、その化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで、その親化合物に容易に変換可能なものである。プロドラッグは、有用である場合が多い。状況によっては、その親化合物よりも、投与するのが容易であることがあるからである。プロドラッグは例えば、経口投与によって、生体内で利用可能となることがあるが、その親化合物は、生体内で利用可能ではない。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性が、その親化合物よりも促進されていることもある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝的加水分解を含む様々な機序によって、その親薬物に変換し得る。
医薬組成物及び製剤
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関するものである。
その薬学的に許容される賦形剤及びアジュバントは、その組成物または製剤に、様々な目的で加えられている。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物の１つ以上、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体としては、薬学的に許容される賦形剤、結合剤及び／または希釈剤が挙げられる。一実施形態では、適切な薬学的に許容される賦形剤としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限らない。
一実施形態では、賦形剤は、安全で安定した機能的な医薬を送達し、送達のためのビヒクル全体の一部としてのみならず、その活性成分の被投与者による有効な吸収を実現させる手段としても機能する役割を果たすように使用することができる。賦形剤は、不活性充填剤と同様に、シンプルかつ直接的な役割を果たしてもよいし、または賦形剤は、本明細書で使用する場合、成分を安全に胃に送達するようにするｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。本開示の化合物の細胞での効力、薬物動態特性が向上しているとともに、経口バイオアベイラビリティが向上しているということも調合者は利用できる。
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は加えて、医薬組成物で従来見られる他の補助的な構成成分を、当該技術分野において確立済みの使用レベルで含んでよい。すなわち、例えば、その医薬組成物は、適合性のある薬学的に活性な追加の物質（例えば、止痒剤、収れん剤、局所麻酔剤もしくは抗炎症剤など）を含んでもよいし、または本開示の組成物の様々な剤形を物理的に調合する際に有用な追加の物質（色素、香味剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、増粘剤及び安定剤など）を含んでもよい。しかしながら、このような物質は、加えたときに、本開示の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨げてはならない。その製剤は、滅菌できるとともに、所望の場合、その製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害な相互作用を行わない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、香味剤及び／または芳香剤などと混合できる。
経口投与に適する製剤としては、固形製剤（錠剤、粒子、液剤または散剤を含むカプセル剤、ロゼンジ剤（液剤が充填されたものを含む）、咀嚼錠、マルチ及びナノ粒子、ゲル材、固溶剤、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、卵形剤、噴霧剤など）、ならびに液状製剤が挙げられる。
液状製剤としては、懸濁剤、溶剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤中の充填剤として用いてよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１つ以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。
液状製剤は、固体の再構成によっても調製してよい。
本開示の化合物は、溶解速度及び崩壊速度の速い剤形（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１９８６，ｂｙ Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されている剤形など）で用いてよく、この文献の開示内容は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が、その剤形の１ｗｔ％～８０ｗｔ％、より典型的には、その剤形の５ｗｔ％～６０ｗｔ％を構成してよい。錠剤は、薬物に加えて、崩壊剤を概ね含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。概ね、崩壊剤は、その剤形の１ｗｔ％～２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％～２０ｗｔ％を構成することになる。
結合剤は概ね、錠剤製剤に粘着性を付与する目的で使用する。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤も含んでよい。
錠剤は任意に、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクのような流動化剤も含んでよい。存在するときには、表面活性剤は、その錠剤の０．２重量％～５重量％を構成してよく、流動化剤は、その錠剤の０．２重量％～１重量％を構成してよい。
錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤も概ね含んでよい。滑沢剤は概ね、その錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％を構成する。
他の考え得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤及び味マスキング剤が挙げられる。
錠剤用ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成してよい。あるいは、打錠前に、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部を湿式造粒、乾式造粒もしくは溶融造粒するか、溶融凝固するか、または押し出してもよい。最終的な製剤は、層を１つ以上含んでよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらには、カプセル化されていてもよい。
錠剤の調合は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ０－８２４７－６９１８－Ｘ）に論じられている。
本明細書で論じられている様々な種類の投与用の上記製剤は、即放性製剤及び／または放出調節製剤であってよい。放出調節製剤としては、遅延放出型、徐放型、パルス放出型、制御放出型、標的化放出型及びプログラム化放出型が挙げられる。本開示の目的に適する放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散及び浸透性の被覆粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ，２５（２），１－１４（２００１）に見出すことができる。制御放出を行うためにチューイングガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
腸管外投与に適する製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び想定される被投与者の血液と製剤を等張にする溶質を含んでよい水性及び非水性の等張滅菌注射液剤、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含んでよい水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単位投与量または複数回投与量が密封された容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供してもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を加えるだけでよい凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存してもよい。注射液剤及び懸濁剤は、上記の種類の滅菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製してよい。
腸管外用溶液の調製で用いる本開示の化合物の溶解性は、溶解促進剤を組み込むなど、適切な製剤技法を使用することによって向上させてよい。
腸管外投与用の製剤は、即放性製剤及び／または放出調節製剤であってよい。すなわち、本開示の化合物は、その活性化合物を調節放出させる埋込型デポ剤として投与するために、固体、半固体またはチキソトロピー液体として調合してよい。このような製剤の例としては、薬剤コーティングステント、及びポリ（グリコリドコ－ｄｌ－ラクチド）、すなわちＰＧＬＡのマイクロスフェアが挙げられる。
本開示の化合物は、上記の投与方法のいずれかで使用する際のその溶解性、溶解速度、味覚マスキング性、バイオアベイラビリティ及び／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンのような可溶性巨大分子物質及びその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。薬物－シクロデキストリン複合体は例えば、大半の剤形及び投与経路で概ね有用であることが見出されている。包接複合体及び非包接複合体のいずれも用いてよい。薬物と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。これらの目的で最も一般的に用いられているのは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン及びγシクロデキストリンであり、その例は、国際公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号及び同第ＷＯ９８／５５１４８号に見ることができる。
本開示の化合物の塩は、医薬での潜在的な用途により、薬学的に許容されるものが好ましい。一実施形態では、医薬製剤または医薬組成物中の本開示の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。適切な薬学的に許容される塩としては、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈにより、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：２０１１）に記載されているもの、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ：１９９０）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ：１９９５）に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。「薬学的に許容される塩」という用語に含まれる塩は、本開示における化合物の無毒の塩を指す。
塩基性アミンまたはその他の塩基性官能基を含む本開示の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸もしくは酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸もしくはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）のような有機酸で、その遊離塩基を処理することを含め、当該技術分野において知られるいずれかの適切な方法によって調製してよい。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、樹脂酸塩、乳酸塩、カンシル酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩及びナフタレン－２－スルホン酸塩など）が挙げられる。
本開示の化合物の塩は、適切な塩基と反応させることによって調製できる。薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、ならびにアンモニウム塩、亜鉛、そして、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン（２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニーネ、キノロン、エルブミン、ならびに塩基性アミノ酸（リシン及びアルギニンなど）のような生理学的に許容される有機塩基から生成した塩が挙げられるが、これらに限らない。さらなる薬学的に許容される塩は、当業者に知られている。
治療的使用
特定の実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患及び状態の治療における治療方法に関するものである。一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有効である疾患または状態を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を治療上有効な量で、治療の必要な対象に投与することを含む方法に関するものである。一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患または状態の治療で用いるための式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関するものである。
一実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節する方法であって、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を治療上有効な量で、治療の必要な対象に投与することを含む方法に関するものである。一実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲの調節に用いるための式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関するものである。
特定の実施形態では、本開示は、哺乳動物において適切な免疫応答を誘導、改変または刺激する方法であって、その哺乳動物に、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療上有効な量で投与することを含む方法に関するものである。一実施形態では、本開示は、哺乳動物における適切な免疫応答の誘導、改変または刺激に用いるための式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関するものである。その免疫応答は、特異的な免疫応答、非特異的な免疫応答、特異的な応答及び非特異的な応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、メモリー免疫応答、免疫細胞の活性化、免疫細胞の増殖、免疫細胞の分化、ならびにサイトカインの発現を含むことができるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、対象（例えばヒト）において、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲ依存性のＩ型インターフェロンの産生を誘導する。
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益であるその疾患または状態は、がんである。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんの治療に有用であり得る。一実施形態では、本開示は、がんを治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を治療上有効な量で、治療の必要な対象に投与することを含む方法に関するものである。一実施形態では、本開示は、がんの治療に用いるための式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関するものである。がんの非限定的な例としては、結腸直腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳腫瘍、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸管癌、口腔咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮体癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肉腫、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。
一態様では、本開示は、治療の必要な哺乳動物対象におけるがんを治療する複数の方法であって、本明細書に開示されているように、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び／またはＴＬＲアゴニストを含むコンジュゲートまたは化合物を含む医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、治療の必要な哺乳動物対象におけるがんを治療する方法であって、その対象に、本明細書に開示されているコンジュゲートまたは化合物を含む医薬組成物を治療上有効な量で、腫瘍内送達によって投与することを含む方法を提供する。その方法の別の態様では、腫瘍内送達は、その医薬組成物を少なくとも１つの腫瘍病巣に注射することを含む。別の態様では、がんの治療は、その注射した腫瘍内に、例えば、その医薬組成物を腫瘍外部位で投与した場合よりも多くの数で、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の集積を誘導することを含む。別の態様では、がんの治療は、全身性の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞応答（例えば、その免疫原性組成物を腫瘍外部位で投与した場合よりも程度の大きい全身性の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞応答を含む）を誘発することを含む。別の態様では、がんの治療は、全身性の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞応答を誘発することを含む。別の態様では、がんの治療は、その注射した腫瘍におけるＣＤ４＋ＦｏｘＰＳ＋制御性Ｔ細胞の数を低下させること含む。別の態様では、その対象は、その注射した腫瘍に加えて、未注射の腫瘍（原発病巣または転移病巣）を１つ以上有し、がんの治療は、（ａ）未注射の腫瘍の数を低下させること、（ｂ）未注射の腫瘍の体積を縮小させること、及び（ｃ）未注射の腫瘍の成長を遅らせることのうちの１つ以上を含む。いくつかの態様では、がんの治療は、（ｄ）対象の生存期間を延ばすこと、（ｅ）その注射した腫瘍の体積を縮小させること、及び（ｆ）その注射した腫瘍の成長を遅らせることのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態では、そのがんが固形腫瘍であるときには、がんの「治療」は、その固形腫瘍及びいずれかの転移病巣のサイズを縮小させること、またはさもなければ、生存がん細胞数を低下させることを含む。別の実施形態では、そのがんが固形腫瘍であるときには、がんの「治療」は、その固形腫瘍及びいずれかの転移病巣の成長を遅らせることを含む。いくつかの態様では、がんの治療は、無増悪生存率を上昇させること、または無増悪期間を延ばすことを含む。別の実施形態では、その方法は、第２または追加の治療剤を有効な量、対象に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、がんの「治療」とは、寛解させるなどの有益な臨床結果をもたらすこと、またはさもなければ、治療をしない場合の予想生存率と比べて、生存率を上昇させることを意味する。特定の実施形態では、「がんの治療」は、説明されているようなＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１）（例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ２００９ Ｅｕｒ ＪＣａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７を参照されたい）に従って、免疫原性組成物に対する患者の奏効を評価することを含む。ＲＥＣＩＳＴに従って、客観的な抗腫瘍応答を判断するための奏効基準としては、完全奏効、部分奏効、疾患の進行及び疾患の安定が挙げられる。特定の実施形態では、その腫瘍は、肉腫、癌腫または光線角化症である。特定の実施形態では、その腫瘍は、リンパ腫である。特定の実施形態では、そのがんは、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膀胱癌、メラノーマ、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌及び甲状腺癌からなる群から選択する。特定の実施形態では、がんは、口腔、消化器系、呼吸器系、皮膚、乳房、生殖系、泌尿器系、視覚系、神経系、内分泌系及びリンパ腫からなる群から選択した部位の原発がんである。
特定の実施形態では、その方法は、第２の治療剤を有効な量、対象に投与することをさらに含む。これらの実施形態のいくつかでは、その第２の治療剤は、アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ビニメチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、カルムスチン、セリチニブ、シスプラチン、クロラムブシル、コビメチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エンコラフェニブ、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トラメチニブ、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びこれらを組み合わせたものからなる群から選択した化学療法剤を含む。特定の実施形態では、その第２の治療剤は、ＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤の１つまたは両方を含む。特定の実施形態では、その第２の治療剤は、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット［ＳＡＨＡ］、ロミデプシン、エンチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット［ＣＨＲ－３９９６］、パノビノスタット、キシノスタット［ＪＮＪ－２６４８１５８５］、４ＳＣ－２０２、レスミノスタット［ＳＢ９３９］、プラシノスタット［ＣＩ－９９４０］及びバルプロエートを参照されたい）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン、デシタビン、ゼブラリン、ＳＧＩ－１０２７、ＲＧ－１０８及びシネフンギンを参照されたい）、ならびにこれらを組み合わせたものからなる群から選択したエピジェネティックモジュレーターを含む。これらの実施形態のいくつかでは、その第２の治療剤は、抑制性免疫チェックポイント分子、例えば、ＰＤ－Ｉ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＩＬ－１０、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１（ＰＳＧＬ－１）及びＴＧＦ－βからなる群から選択した抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストである。これらの実施形態のいくつかでは、その第２の治療剤は、免疫刺激分子のアゴニストである。これらの実施形態のいくつかでは、その免疫刺激分子は、ＣＤ２７、ＣＤ４Ｑ、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＧＩＴＲ、４－ＩＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２８及びＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）からなる群から選択し、これらの実施形態のいくつかでは、その第２の治療剤は、抗体、その断片または誘導体を含む。これらの実施形態のいくつかでは、その第２の治療剤は、抑制性免疫チェックポイント分子のアンタゴニストであり、その第２の治療剤は、抗体、その断片または誘導体を含む。特定の実施形態では、その方法は、放射線療法を実施すること、及び／または第２の治療剤を有効な量、対象に投与することをさらに含む。これらの実施形態のいくつかでは、有効な量の免疫原性組成物、及び有効な量の第２の治療剤が合わさって、腫瘍に対して、相加作用またはそれを上回る作用が発揮される。これらの実施形態のいくつかでは、有効な量の免疫原性組成物、及び有効な量の第２の治療剤が合わさって、腫瘍に対して相乗作用が発揮される。
一実施形態では、本開示は、疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物を治療上有効な量で、治療の必要な対象に投与することを含む方法に関するものであり、その疾患は、がん、関節リウマチ、乾癬、急性臓器移植拒絶反応、アレルギー性ぜんそくまたはクローン病から選択する。一実施形態では、本開示は、疾患の治療に用いるための式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物に関するものであり、その疾患は、がん、関節リウマチ、乾癬、急性臓器移植拒絶反応、アレルギー性ぜんそくまたはクローン病から選択する。
一実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益であるその疾患または状態は、神経障害である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、神経障害の治療に有用であることがあり、その障害としては、中枢神経系（脳、脳幹及び小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、ならびに自律神経系（その一部は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に位置する）に関連する障害が挙げられるが、これらに限らない。がんの非限定的な例としては、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄膜炎、副腎白質ジストロフィー、加齢性黄斑変性、脳梁欠損症、失認、エカルディ症候群、アレキサンダー病、アルパース病、交代性片麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、アンジェルマン症候群、血管腫症、酸素欠乏症、失語症、失行症、くも膜嚢胞、くも膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、毛細血管拡張性運動失調症、注意欠陥・多動性障害、自閉症、自律神経機能障害、背痛、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性本態性眼瞼けいれん、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ビンスワンガー病、眼瞼けいれん、ブロッホ・サルツバーガー症候群、上腕神経叢損傷、脳膿瘍、脳損傷、脳腫瘍（多形性グリオブラストーマを含む）、脊髄腫瘍、ブラウン・セカール症候群、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮、脳性巨人症、脳性麻痺、シャルコー・マリー・トゥース病、化学療法誘発性神経障害及び神経病性疼痛、キアリ奇形、舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性疼痛、慢性局所疼痛症候群、コフィン・ローリー症候群、遷延性植物状態を含む昏睡、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジェリン・クルンプケ麻痺、認知症、皮膚筋炎、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、自律神経障害、書字障害、失読症、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、エルブ麻痺、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性痙性対麻痺、熱性発作、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症及びその他の「タウオパチー」、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞封入体病、球様細胞白質萎縮症、ギラン・バレー症候群、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、ハレルフォルデン・スパッツ病、頭部損傷、頭痛、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、ＨＩＶ関連の認知症及び神経障害（ＡＩＤＳの神経学的徴候も）、全前脳症、ハンチントン病及びその他のポリグルタミンリピート病、水無脳症、水頭症、副腎皮質機能亢進症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児型フィタン酸蓄積病、乳児型レフサム病、乳児痙攣、炎症性筋疾患、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進症、ジュベール症候群、キーンズ・セイアー症候群、ケネディ病、キンズボーン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症候群、ランドー・クレフナー症候群、延髄外側症候群（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レヴィー小体型認知症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病（すなわち、運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）、腰椎椎間板症、ライム病－神経学的後遺症、マチャド・ジョセフ病、大脳症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、ミニストローク、ミトコンドリアミオパチー、メービウス症候群、一側上肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、モヤモヤ病、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症及びその他の脱髄障害、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、ミエリン崩壊性広汎性硬化症、乳児ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオトニー、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、ＡＩＤＳの神経学的徴候、ループスの神経学的後遺症、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、ニーマンピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、続発性潜在性脊椎閉鎖不全症、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス、視神経炎、起立性低血圧、オーバーユース症候群、感覚異常、パーキンソン病、先天性パラミオトニー、腫瘍随伴症、発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、周期性四肢麻痺、末梢神経障害、疼痛性神経障害及び神経病性疼痛、遷延性植物状態、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、鼻閉、下垂体腫瘍、多発性筋炎、孔脳症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧、プラダー・ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性ポリオジストロフィー、進行性核上麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群（Ｉ型及びＩＩ型）、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、反復運動障害、反復過多損傷、レストレスレッグス症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、舞踏病、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、中隔視神経形成異常症、揺さぶられっ子症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、脳梗塞、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、シデナム舞踏病、失神、脊髄空洞症、遅発性ジスキネジア、テイ・サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、結節性硬化症、血管性認知症（多発梗塞性認知症）、側頭動脈炎を含む血管炎、フォンヒッペル・リンドウ病、ワレンベルグ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウエスト症候群、むち打ち、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、ならびにツェルヴェーガー症候群が挙げられる。
一実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患または状態は、自己免疫疾患及び自己免疫障害である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。非限定的な例としては、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（多遺伝子感受性を伴う慢性炎症性状態である）が挙げられる。特定の実施形態では、その状態は、炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、その状態は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１つ以上の化学療法剤によって誘発された大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発された大腸炎、１つ以上の同種免疫疾患（移植片対宿主疾患、例えば、急性移植片対宿主疾患及び慢性移植片対宿主疾患など）に伴う大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球浸潤大腸炎、顕微鏡的大腸炎、ならびに放射線腸炎である。特定のこれらの実施形態では、その状態は、同種免疫疾患（移植片対宿主疾患、例えば、急性移植片対宿主疾患及び慢性移植片対宿主疾患など）、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ぶどう膜炎、ならびに粘膜炎（例えば、経口粘膜炎、食道粘膜炎または腸粘膜炎）である。
一実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲによる、免疫系の調節であって、本開示の化合物を治療上有効な量で投与することを含む調節に関するものである。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲによる、免疫系の調節により、外来物質を原因とする疾患のような疾患の治療を行う。外来物質による例示的な感染症であって、本開示の方法によって治療及び／または予防し得る感染症としては、細菌（例えば、グラム陽性菌またはグラム陰性細菌）による感染症、真菌による感染症、寄生虫による感染症、及びウイルスによる感染症が挙げられる。本開示の一実施形態では、その感染症は、細菌感染症（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．またはｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓによる感染症）である。別の実施形態では、その感染症は、真菌感染症（例えば、糸状菌、酵母または高等真菌による感染症）である。さらに別の実施形態では、その感染症は、寄生虫感染症（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｚを含む単細胞寄生虫または多細胞寄生虫による感染症）である。さらに別の実施形態では、その感染症は、ウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳと関連するウイルスによる感染症、鳥インフルエンザ、水痘、口唇ヘルペス、感冒、胃腸炎、腺熱、インフルエンザ、麻疹、ムンプス、咽頭炎、肺炎、風疹、ＳＡＲＳ及び下気道または上気道感染（例えば、ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌウイルス））である。
一実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患または状態は、Ｂ型肝炎である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ型肝炎の治療に有用であり得る（例えば、ＷＯ２０１５／０６１２９４を参照されたい）。
一実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患または状態は、粘膜炎である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、化学療法または放射線療法（単独または併用のいずれか）、及び放射線療法関係以外の放射線への暴露を原因とする損傷の結果として発症し得る粘膜炎（口内炎としても知られる）の治療に有用であり得る。
一実施形態では、ＳＴＩＮＧ及び／またはＴＬＲを調節すると有益である疾患または状態は、ぶどう膜炎である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ぶどう膜炎の治療に有用であり得、ぶどう膜炎は、ぶどう膜の炎症（例えば前部ぶどう膜炎、例えば、虹彩毛様体炎もしくは虹彩炎、中間部ぶどう膜炎（扁平部炎としても知られる）、後部ぶどう膜炎、または脈絡網膜炎、例えば全ぶどう膜炎）である。
併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、本開示の化合物の投与と組み合わせて、１つ以上の追加療法（例えば、１つ以上の追加の治療剤及び／または１つ以上の治療レジメン）を投与することをさらに含むことができる。
本開示の化合物または医薬組成物は、１つ以上の治療活性剤と併用投与してよい。「併用投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「併用投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、（ａ）式（Ｉ）、（Ｘ）、（Ｘ－１）、（Ｘ－Ａ）、（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）、（Ｘ－Ｄ）、（Ｘ－Ｅ）、（Ｘ－Ｆ）、（Ｘ－Ｇ）、（ＸＩ）、（ＸＩ－Ａ）、（ＸＩ－Ｂ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ－Ａ）、（ＸＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ－Ａ）、（ＸＩＶ－Ｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ－Ａ）、（ＸＶ－Ｂ）、（ＸＶＩ－１）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ－Ａ）、（ＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ－Ａ）、（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ－Ａ）、（ＸＩＸ－Ｂ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ－Ａ）、（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＶ）、（ＸＸＶＩＶ－Ａ）、（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）もしくは（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の化合物、またはその関連物質のいずれか、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または水和物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療活性剤を一緒に連動させて投与することを指す。例えば、併用投与は、同時投与、順次投与、重複投与、間隔を空けた投与、持続投与またはこれらを組み合わせたものであることができる。一実施形態では、本開示の化合物と、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、単一剤形に調合されている。別の実施形態では、本開示の化合物と、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、別個の剤形で供給する。
特定の実施形態では、その１つ以上の追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、Ｔｉｍ－３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３及びＴＩＧＩＴの経路のアンタゴニスト、ＰＤ－１経路遮断剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブ、ＰＤ－１阻害剤ＡＭＰ－２２４、抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６またはアベルマブが挙げられるが、これらに限らない））、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧまたはモノホスホリルリピッドＡ）、自然免疫を誘導する不活化または弱毒化細菌（例えば、不活化または弱毒化Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子ベースの（ＲＩＧ）－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲｓ）または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を介して、自然免疫の活性化を媒介する組成物、ならびに化学療法剤からなる群から選択する。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストと組み合わせて使用できる。「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）という用語は、本明細書で使用する場合、微生物産物を認識し、及び／または適応免疫応答を開始させる、タンパク質のＴｏｌｌ様受容体ファミリーのメンバー、またはその断片を指す。一実施形態では、ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する、自然免疫系のセンサーとして当初は特定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、保存された膜貫通分子のファミリーであって、ロイシンリッチリピートの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１Ｒ）ドメインを含むファミリーを含む。ＴＬＲは、微生物における独特の構造（「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と称する場合が多い）を認識する。ＴＬＲに結合するリガンドは、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘導する、細胞内シグナル伝達経路のカスケードを誘起する。当該技術分野において知られているとともに、本開示における有用性が見出されているＴＬＲアゴニストとしては、Ｐａｍ３Ｃｙｓ（ＴＬＲ－１／２アゴニスト）、ＣＦＡ（ＴＬＲ－２アゴニスト）、ＭＡＬＰ２（ＴＬＲ－２アゴニスト）、Ｐａｍ２Ｃｙｓ（ＴＬＲ－２アゴニスト）、ＦＳＬ－１（ＴＬＲ－２アゴニスト）、Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ（ＴＬＲ－２アゴニスト）、ポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）（ＴＬＲ－３アゴニスト）、ポリアデノシン－ポリウリジル酸（ポリＡＵ）（ＴＬＲ－３アゴニスト）、ポリ－Ｌ－リシン及びカルボキシメチルセルロースで安定化したポリイノシン酸－ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））（ＴＬＲ－３アゴニスト）、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）（ＴＬＲ－４アゴニスト）、ＬＰＳ（ＴＬＲ－４アゴニスト）、細菌鞭毛（ＴＬＲ－５アゴニスト）、シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（相当数のヒトがん細胞上のＭＵＣ１ムチンと結合した糖鎖）及びＴＬＲ－４アゴニスト、イミキモド（ＴＬＲ－７アゴニスト）、レシキモド（ＴＬＲ－７／８アゴニスト）、ロキソリビン（ＴＬＲ－７／８アゴニスト）、ならびに非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）（ＴＬＲ－９アゴニスト）が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような本開示の化合物は、ケモカインまたはサイトカインと組み合わせて使用できる。特定の実施形態では、そのケモカインは、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－２４、ＭＣＰ－５、ＣＸＣＬ７６、Ｉ－３０９（ＣＣＬ１）、ＢＣＡ１（ＣＸＣＬ１３）、ＭＩＧ、ＳＤＦ－１／ＰＢＳＦ、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン－１、エオタキシン－２、ＧＣＰ－２、Ｇｒｏ－α、Ｇｒｏ－β、Ｇｒｏ－γ、ＬＡＲＣ（ＣＣＬ２０）、ＥＬＣ（ＣＣＬ１９）、ＳＬＣ（ＣＣＬ２１）、ＥＮＡ－７８、ＰＢＰ、ＴＥＣＫ（ＣＣＬ２５）、ＣＴＡＣＫ（ＣＣＬ２７）、ＭＥＣ、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＨＣＣ－１、ＨＣＣ－２、ＨＣＣ－３またはＨＣＣ－４から選択する。特定の実施形態では、そのサイトカインは、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－αまたはＴＮＦ－βから選択する。特定の実施形態では、そのサイトカインは、ＩＬ－２である。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、治療用抗体と組み合わせて使用できる。特定の実施形態では、その治療用抗体の作用機序は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）である。ＡＤＣＣは、細胞媒介性の免疫防御機構であり、その機構により、膜表面抗原に特異的抗体が結合した標的細胞を、免疫系のエフェクター細胞が能動的に溶解させる。ＡＤＣＣは、抗体が、液性免疫応答の一部として、感染を制限して封じ込めるように作用できる機構の１つである。古典的ＡＤＣＣは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって媒介され、マクロファージ、好中球及び好酸球も、ＡＤＣＣを媒介できる。ＡＤＣＣは、腫瘍に対する治療用モノクローナル抗体（トラスツズマブ及びリツキシマブを含む）の重要な作用機序である。本開示の化合物は、ＡＤＣＣを増強するように作用し得る。以下は、本開示の化合物とともに使用し得る抗体の例示的なリストである。ムロモナブ－ＣＤ３は、急性臓器（例えば腎臓）移植拒絶反応を予防するために使用する。そのヒト化型は、１型真性糖尿病におけるβ細胞の自己免疫破壊を阻害するのに有望である。腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）に結合し、関節リウマチ、乾癬、クローン病のようないくつかの炎症性疾患で用いられるインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））。ＩｇＥに結合することで、ＩｇＥがマスト細胞に結合するのを防ぎ、アレルギー性ぜんそくに対して用いられるオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））。活性化Ｔ細胞の表面で暴露されたＩＬ－２受容体の一部に結合し、移植された腎臓の急性拒絶反応を防ぐのに用いられるダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））。大半のＢ細胞上に見られるＣＤ２０分子に結合し、Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに用いられるリツキシマブ（商品名＝Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））。イブリツモマブ（商品名＝Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））は、Ｂ細胞上のＣＤ２０分子（及びリンパ腫）に対するモノクローナル抗体であって、同位体にコンジュゲートされたモノクローナル抗体であり、Ｒｉｔｕｘａｎを投与されたリンパ腫患者に投与する。ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体と放射性同位体ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）とのコンジュゲートであるトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。いくつかの腫瘍細胞（いくつかの乳癌、リンパ腫）上に見られる上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体であるＨＥＲ１をブロックするセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。乳癌の約２０％で過剰発現する成長因子受容体ＨＥＲ２をブロックするトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））。いくつかのリンパ腫の細胞によって発現されるが、骨髄を再増殖させるのに必要である正常な幹細胞上には見られない細胞表面分子であるＣＤ３０と結合するモノクローナル抗体のコンジュゲートであるＡｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）。リンパ球上に見られる分子であるＣＤ５２に結合し、Ｔ細胞及びＢ細胞の両方を枯渇させるアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ－１Ｈ（登録商標））は、慢性リンパ性白血病の完全寛解をもたらしており、移植腎臓の拒絶反応を防ぐのに有望視されている。リンパ腫細胞上に高レベルで発現し得るＨＬＡ－ＤＲコード組織適合抗原に結合するＬｙｍ－１（Ｏｎｃｏｌｙｍ（登録商標））。腫瘍に対する自己免疫応答を増強するように作用するイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））。ビタキシンは、腫瘍の血管上には見られるが、正常な組織に供給を行う血管上には見られない血管インテグリン（α－ｖ／β－３）に結合する。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合して、ＶＥＧＦがその受容体に結合するのを防ぎ、結腸直腸癌の治療に用いられるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））。通常はフィブリノゲンによって連結される、血小板表面上の受容体と結合することによって、血小板の凝集を阻害するアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））。
本明細書に記載されているような本開示の化合物と組み合わせて使用し得る追加の治療用抗体としては、例えば米国特許第７，８６７，４９３号に開示されているようなプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、例えばＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／０２２８１４号に開示されているようなＨＥＲ３阻害剤、例えばＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／１６０１６０号に開示されているようなＥＧＦＲ２及び／またはＥＧＦＲ４阻害剤、例えばＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０４５５３２号に開示されているようなＭ－ＣＳＦ阻害剤、例えば米国特許第８，８９５，７０５号に開示されているような抗ＡＰＲＩＬ抗体、または例えば米国特許第８，７２８，４７６号及び米国特許第８，５６２，９９７号に開示されているような抗ＳＩＲＰα抗体もしくは抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような本開示の化合物は、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ－３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ－３経路アンタゴニスト及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択した免疫チェックポイント阻害剤のような免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用できる。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、化学療法剤（例えば小分子医薬化合物）と組み合わせて使用する。すなわち、本開示の方法は、対象に、１つ以上の化学療法剤を有効な量、追加の治療または併用治療として投与することをさらに伴う。特定の実施形態では、その１つ以上の化学療法剤は、ソトラスタウリン、ニロチニブ、５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、ダクトリシブ、８－（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－メチル尿素、ブパルリシブ、８－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－５－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン、デフェラシロックス、レトロゾール、（４Ｓ，５Ｒ）－３－（２’－アミノ－２－モルホリノ－４’－（トリフルオロメチル）－［４，５’－ビピリミジン］－６－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド、メシル酸イマチニブ、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（７－（キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド、ルキソリチニブ、パノビノスタット、オシロドロスタット、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド、リン酸ソニデギブ、セリチニブ、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルシクロヘキシル）ピリジン－３－イル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－フルオロピコリンアミド、２－（２’，３－ジメチル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド、エンコラフェニブ、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－９－メチル－４－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド、ビニメチニブ、ミドスタウリン、エベロリムス、１－メチル－５－（（２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン、パシレオチドジアスパルテート、ドビチニブ、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド、Ｎ６－（２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン、３－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピペリジン－１－イル）チエタン１，１－ジオキシド、５－クロロ－Ｎ２－（２－フルオロ－５－メチル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、５－クロロ－Ｎ２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、バルスポダール及びコハク酸バタラニブからなる群から選択する。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように意図されている１つ以上のワクチンと併せて投与する。本開示において有用性を見出し得る標的抗原の例としては、腫瘍抗原：メソセリン、ウィルムス腫瘍－１関連タンパク質（アイソフォームＡ、アイソフォームＢ、アイソフォームＣ、アイソフォームＤを含む）、角質層キモトリプシン酵素及び変種など、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ及びＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ、ＣＣＫ－Ｂ、グリピカン－３、コアクトシン様タンパク質、前立腺幹細胞抗原、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＳＴＥＡＰ、ＰＣＴＡ－１、ＰＴＩ－１、プロスターゼ、プロテイナーゼ３、がん・精巣抗原などが挙げられるが、これらに限らない。このリストは、限定するようには意図されていない。
投与及び投与量
本開示の化合物の投与は、その化合物を作用部位に送達させるいずれかの方法によって行ってよい。これらの方法としては、様々な手段が挙げられ、その手段としては、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤で、非腸管外、腸管外、吸入噴霧、局所または直腸内で行う手段が挙げられるが、これらに限らない。「非腸管外投与」には、経口経路、口腔内経路、舌下経路、局所経路、経皮経路、点眼経路、耳内経路、経鼻経路、直腸経路、頸部経路、経肺経路、粘膜経路及び膣経路が含まれる。本明細書で使用する場合、腸管外という用語には、様々な注入技法による皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、皮内注射、髄腔内注射及び硬膜外注射が含まれるが、これらに限らない。本明細書で使用する場合、動脈内注射及び静脈内注射には、カテーテルを通じた投与が含まれる。冠動脈内ステント及び冠動脈内リザーバーを介する投与も企図されている。本開示の化合物を腫瘍内（腫瘍塊に直接）または腫瘍周囲（腫瘍塊の周囲）に投与すると、局部的に浸潤ＤＣを直接活性化したり、腫瘍細胞アポトーシスを直接促進したり、または細胞傷害剤に対して腫瘍細胞を感作したりし得る。
一実施形態では、本開示の化合物は、経口投与してよい。経口投与には、嚥下を伴うことがあるので、化合物は、胃腸管もしくは口腔内に入り、または化合物が口から直接血流に入る舌下投与を採用してもよい。
本開示の化合物は、血流中、筋肉内、体内器官内または腫瘍内に直接投与してもよい。腸管外投与に適する手段としては、静脈内手段、動脈内手段、腹腔内手段、髄腔内手段、脳室内手段、尿道内手段、胸骨内手段、頭蓋内手段、筋肉内手段、腫瘍内手段（腫瘍塊に直接）、腫瘍周囲手段（腫瘍塊周囲）及び皮下手段が挙げられる。腸管外投与に適する器具としては、針（マイクロニードルを含む）による注射器、無針注射器及び注入の技法が挙げられる。
その投与量は、患者のニーズ、治療対象である状態の重症度、及び採用する具体的化合物に応じて変動し得る。具体的な状況に適する投与量の決定は、医療分野の当業者が判断することができる。１日当たりの総投与量を分割して、１日を通して分割投与してもよいし、または持続的な送達を行う手段によって投与してもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の投与量で投与する。
上記の投与量は、連日（例えば、１回用量もしくは２回以上に分割した用量として）投与することもできるし、または非連日（例えば、１日毎、２日毎、３日毎、週に１回、週に２回、２週間に１回、１カ月に１回）で投与することもできる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれを上回る期間である。さらなる実施形態では、投与を停止する期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれを上回る期間である。実施形態では、治療用化合物は、個体に、ある期間投与した後、別個の期間投与する。別の実施形態では、治療用化合物は、第１の期間投与し、及び第１の期間後、第２の期間を行い（第２の期間中には、投与を停止する）、その後、第３の期間を行い（治療用化合物の投与を開始する）、続いて、第３の期間後の第４の期間を行う（投与を停止する）。この実施形態の態様では、治療用化合物の投与期間の後に、投与を停止する期間を行うことを、所定の期間または未定の期間にわたって繰り返す。さらなる実施形態では、投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれを上回る期間である。さらなる実施形態では、投与を停止する期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはそれを上回る期間である。
クリックケミストリー
特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物、リンカー及び式は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基を含む。本明細書で使用する場合、クリックケミストリーとは、１，２，３－トリアゾールを形成するための、アジド及びアルキン間の１，３－双極子付加環化または［３＋２］付加環化を指す。「１，３－双極子付加環化」または「［３＋２］付加環化」という用語には、アジド及びシクロオクチン間の、「銅非存在下」での１，３－双極子付加環化も含まれる。
すなわち、別段の記載のない限り、本明細書において、いずれのトリアゾール化合物が記載されている場合にも、化合物の位置異性体、及びそれらの混合物を含むように意図されている。
例えば、アジド及びアルキンの［３＋２］付加環化により、以下のように、２つの位置異性体トリアゾールが生成されることがある。
Figure 2023516965000362
特定の実施形態では、そのアルキンは、歪みシクロアルキニルまたは歪みヘテロシクロアルキニルであり、その付加環化反応は、触媒の存在下または非存在下で行ってよい。特定の実施形態では、例えば、その付加環化反応は、歪み促進型アジド－アルキン付加環化（ＳＰＡＡＣ）（当該技術分野では、「無金属クリックケミストリー」として知られている）という反応によって、自発的に起こることがある。特定の実施形態では、その歪みシクロアルキニルまたは歪みヘテロシクロアルキニルは、本明細書に記載されているようなものである。
このような無触媒の［３＋２］付加環化を、本明細書に記載されている方法で用いて、本開示のコンジュゲートを形成できる。アルキンは、環歪み（例に過ぎないが、８員の環構造など）、このようなアルキン環への電子求引基の付加によって活性化でき、またはアルキンは、Ａｕ（ｌ）またはＡｕ（ｌｌｌ）のようなルイス酸を追加することによって活性化できる。環歪みによって活性化される環は、説明されている。例えば、シクロオクチン及びジフルオロシクロオクチンは、Ａｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００４，１２６（４６）：１５０４６－１５０４７によって説明されており、ジベンゾシクロオクチンは、Ｂｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００９／０６７６６３Ａ１（２００９）によって説明されており、アザ－ジベンゾシクロオクチンは、Ｄｅｂｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２０１０，４６：９７－９９によって説明されている。
特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、治療剤Ａ１を含むアルキン官能化化合物と、治療剤Ａ２を含むアジド官能化化合物を反応させて、本明細書に記載されているようなコンジュゲートを形成することによって得ることができる。別の実施形態では、治療剤Ａ２を含む化合物が、活性化アルキン部分を有することができ、治療剤Ａ１を含む化合物が、アジド部分を有する。
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＴＬＲ９アゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストを含む化合物におけるアジドが、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。
特定の実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＴＬＲ９アゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＴＬＲ７／８アゴニストにおけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。特定の実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＴＬＲ７／８アゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＴＬＲ７／８アゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。特定の実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストを含む化合物におけるアジドが、（例えば１，３－双極子付加環化を介して、）ＳＴＩＮＧアゴニストを含む化合物におけるアルキンと反応して、トリアゾール部分を形成する。
特定の実施形態では、コンジュゲーション後、そのトリアゾールは、
Figure 2023516965000363
 によって表される。
本明細書に開示されている化合物、コンジュゲート及び式の特定の実施形態では、Ｔは、
Figure 2023516965000364
 から選択されている。
特定の実施形態では、本開示のクリックケミストリー生成物基は、トリアゾール基を含む。
特定の実施形態では、クリックケミストリー生成物基は、
Figure 2023516965000365
 からなる群から選択されている。
トリアゾール官能基（Ｔ）を含む、本明細書に開示されている式のいずれか１つのいずれかの化合物、コンジュゲート、ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体またはＴＬＲ９アゴニスト誘導体の特定の実施形態では、そのトリアゾール官能基は、位置異性体の混合物として存在でき、その結果、位置異性体の混合物として存在する化合物、コンジュゲート、ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体またはＴＬＲ９アゴニスト誘導体が得られる。
作製方法
本開示の化合物及びその中間体は、有機合成分野の当業者に知られている数多くの方法で調製できる。非限定的な例が以下に例示されている。これらの方法は、代表的なものであり、限定するものではないことを当業者は理解する。出発物質及び中間体は、供給業者から購入することもできるし、または既知の手順から作製することもできる。本明細書に記載されている条件及び試薬は、当該技術分野で認識されている代わりの同等物に置き換えることができることも当業者は認識するであろう。特許請求の範囲内で下に示されている実施例の変形形態は、当業者の想定範囲内であり、本明細書で記載及び特許請求されている本開示の範囲内であるとみなす。本開示を示された当業者は、包括的な例がなくても、本開示を調製及び使用できることを読み手は認識するであろう。
合成した化合物の構造の立体化学の描写は、合成時点での最良の知識に基づいて決定したものである。本明細書に開示されている化合物のいくつかは複雑であるので、立体中心の特定は、絶対的なものとは意図されていない。本開示は、描写（図示）されているように、具体的に開示されている化合物及びコンジュゲート、ならびに立体化学的中心の最初の割り当てが正確であるか否かにかかわらず、本明細書に記載されている手順に従って実際に合成した化合物及びコンジュゲートを含む。
３，３－環状ヌクレオチドボラノホスフェートのキラル合成
ＣＤＮの合成経路の一例の概略が、スキーム１に示されている。完全に保護されたリボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの３－ホスホロアミダイトと、第２の修飾リボヌクレオシドまたは修飾チオヌクレオシドの５’－ヒドロキシルを反応させて、ホスファイトトリエステルを得、その後、それをジメチルスルフィドボランで酸化させた。ＤＭＴｒを酸性条件で除去後、（２Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィドまたは（２Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィドの存在下で、環化を行った。メチルアミンまたはアンモニウムのような塩基で処理して、環状ジヌクレオチドを得た。この方法、及び本明細書に記載されている他の方法を用いて、ＷＯ２０１９／０４３６３４のＣＤＮを合成でき、その特許は、参照により、その全体がすべて本明細書に援用される。
Figure 2023516965000366
 塩基１または塩基２は、核酸塩基Ｇ、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｃ、及び核酸塩基のアナログまたは誘導体から選択されている。塩基１－Ｐｒまたは塩基２－Ｐｒは、保護された核酸塩基を表しており、その保護基は、ベンゾイル基またはイソブチリル基であることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはＯＴＢＳであり、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
リンカーを有するＳＴＩＮＧアゴニストの合成
リンカーを有するＳＴＩＮＧアゴニストを調製する一般的な方法が、スキーム２に示されている。
Figure 2023516965000367
塩基１及び塩基２のアミノ基間のスペーサーを通じて、それらの２つの塩基を連結できる。
Figure 2023516965000368
 Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基である。
ＴＨＦ及びアセトンのような混合有機溶媒において、ＣＤＮ塩をハロゲン化ベンジル、ベンジルメシレートまたはベンジルトシレートで処理して、リンカーが付加された環状ジヌクレオチドを得た。ホスホノチオエートヌクレオチド間結合を２つ有する環状ヌクレオチドの場合には、リンカーを２つ有するＣＤＮをもたらすことが可能である。
式ＩＩの放出可能なリンカー及び放出不能なリンカーの合成
放出可能なリンカー及び放出不能なリンカーを調製する例示的な方法の概略が、スキーム３に示されている。塩化カルボニル、ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレートと、Ｓ３－ａ２を、塩基（ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下で反応させて、重要な中間体Ｓ３－ｃを得た。あるいは、Ｓ３－ｃは、カルボン酸とＳ３－ａ１とのカップリング反応後に、ヒドロキシ基を脱保護することから合成してもよい。ベンジルヒドロキシ基を、さらに良好な脱離基（塩化物、ヨウ化物、臭化物、メシレートまたはトシレートなど）に変換することは、文献において十分に確立されている。塩基（ＤＭＡＰまたはピリジン）の存在下で、中間体Ｓ３－ｃとＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネートとの反応を通じて、カーボネートＳ３－ｅを、中間体Ｓ３－ｃと４－ニトロフェニルカルボノクロリデートとの反応を通じて、カーボネートＳ３－ｆを得た。
Figure 2023516965000369
 Ｘ＝スペーサー、Ｙ＝Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｚ＝ＣＯ、ＣＨ２である。Ｚ＝ＣＯときには、Ｌ＝ＯＨまたはＣｌであり、Ｚ＝ＣＨ２であるときには、Ｌは、ハロゲン化物、メシレートまたはトシレートであり、ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基である。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアミド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルホンアミド、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択する。
式ＩＩの放出可能なリンカーを調製する他の方法は、いくつか存在する。スキーム４に詳述されているように、化合物Ｓ３－ａ１を環状無水物と反応させて、重要な中間体Ｓ３－ｇを得てから、アミンまたはヒドロキシルアミンとのカップリング反応を通じて、Ｓ３－ｈに変換した。脱保護後、周知の合成方法に従って、そのベンジルヒドロキシ基をＦＧ２に変換した。スキーム５には、カルボニル酸とＳ３－ａ１のカップリング反応によって合成した中間体Ｓ３－ｊから開始する合成経路が示されている。Ｓ３－ｊのアルキル化後、ヒドロキシ基を脱保護して、Ｓ３－ｋを得た（Ｓ３－ｋは、放出可能なリンカーＳ３－ｌのビルディングブロックとした）。
Figure 2023516965000370
Figure 2023516965000371
 Ｘ＝スペーサー、Ｙ＝Ｏ、Ｓであり、ＦＧ１は、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、ＦＧ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレートまたはメシレートという官能基、
Figure 2023516965000372
 から選択した官能基である。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアミド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルホンアミド、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択する。
放出可能なリンカーを有するＴＬＲ７／８アゴニストの合成
ＴＬＲ７／８アゴニストの合成経路の一例の概略が、スキーム６に示されている。ＤＩＥＡまたはピリジンのような塩基の存在下で、従来の加熱またはマイクロ波照射によって、化合物Ｓ３－ｅまたはＳ３－ｆと、１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（Ｒ８４８）を反応させて、放出可能なリンカーを有するＴＬＲ７／８アゴニストＳ６－ａを得た。
Figure 2023516965000373
 Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒｅは独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換のアミド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルホンアミド、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択し、Ｘ＝スペーサー、Ｙ＝Ｏ、Ｓである。
放出可能なリンカーを有するＴＬＲ９アゴニストの合成
放出可能なリンカーを有するＴＬＲ９アゴニストの合成経路の別の例の概略が、スキーム７に示されている。ＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２は、３’位でスペーサーと連結しているオリゴデオキシヌクレオチドである。塩基の存在下で、化合物Ｓ３－ｅまたはＳ３－ｆと、ＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２を反応させて、放出可能なリンカーを３’位に有するＴＬＲ９アゴニストＳ７－ａを得た。
同様に、化合物Ｓ３－ｅまたはＳ３－ｆは、５’位にスペーサーを有するＮＨ２－Ｘ２－ＣｐＧと、または５’及び３’の両方にスペーサーを有するＮＨ２－Ｘ２－ＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２と反応して、対応する５’位、または５’位及び３’位の両方に放出可能なリンカーを有するＴＬＲ９アゴニストをもたらすことができる。
Figure 2023516965000374
放出不能なリンカーを有するＴＬＲ９アゴニストの合成
放出不能なリンカーを有するＴＬＲ９アゴニストの合成経路の一例の概略が、スキーム８に示されている。ＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２は、３’位でスペーサーと連結しているオリゴデオキシヌクレオチドである。塩基（ＤＭＡＰなど）の存在下で、化合物Ｓ８－ａをＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２と反応させて、放出不能なリンカーを３’位に有するＴＬＲ９アゴニストＳ８－ｂを得た。同様に、化合物ＦＧ１－Ｘ－ＣＯＯＨ ＮＨＳエステルは、５’位にスペーサーを有するＮＨ２－Ｘ２－ＣｐＧ、または５’位及び３’位の両方にスペーサーを有するＮＨ２－Ｘ２－ＣｐＧ－Ｘ１－ＮＨ２と反応して、対応する５’位、または５’位及び３’位の両方に放出不能なリンカーを有する異なるＴＬＲ９アゴニストをもたらすことができる。
Figure 2023516965000375
 Ｘ及びＸ１は、スペーサーである。
最終的なコンジュゲートの合成
コンジュゲートを合成する一般的な方法が、スキーム９に示されている。
Figure 2023516965000376
 Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、Ｘ１及びＸ２は、スペーサーであり、ＦＧ１またはＦＧ２は独立して、アジド、アルキニルまたはシクロアルキニルであり、それぞれのＴは独立して、トリアゾール官能基である。
銅触媒の存在下（アルキンの場合）、または銅触媒の非存在下（環状アルキンの場合）で、水性緩衝液（ｐＨ７．４）と有機溶媒（ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）との混合溶媒において、Ｓ９－ａまたはＳ９－ｄ（アジドまたはアルキン）とＳ９－ｂ（独立してアルキンまたはアジド）とのクリックケミストリーを行って、最終的なコンジュゲートＳ９－ｃまたはＳ９－ｅを得た。
略称：ＤＣＡ＝ジクロロ酢酸、ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＯＣＥ＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＴｒ＝４，４’－ジメトキシトリチル、ＤＭＴｒＣｌ＝４，４’－ジメトキシトリチルクロリド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウラン、ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡＢ＝重炭酸トリエチルアンモニウム、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＭｓＣｌ＝クロロ硫酸メチル
中間体の調製
実施例Ｉ－１ ４－（ヨードメチル）フェニル４－アジドブタノエートの合成
Figure 2023516965000377
工程１．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェノールＩ－１ｂの合成
Figure 2023516965000378
 ２５０ｍＬの丸底フラスコで、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェノール（５００．００ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（４４４．００ｍｇ、４．３８８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（４８．８０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．１０ｇ、４．００２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。その溶液を２時間、室温で攪拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３（飽和）を３０ｍＬ、０℃で加えることによって、その反応をクエンチし、４×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を合わせ、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノールを８００ｍｇ（５４．７９％）、油として得た。
工程２．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－アジドブタノエートＩ－１ｃの合成
Figure 2023516965000379
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノール（１０００．００ｍｇ、２．７５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－アジドブタン酸（２９９．１６ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、０．８４当量）、ＤＣＣ（７１１．３９ｍｇ、３．４４８ｍｍｏｌ、１．２５当量）及びＤＭＡＰ（２８．６４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、０．０８当量）の混合物を２時間、室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を１００ｍＬ、０℃で加えることによって、その反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、そのろ液を濃縮して、残渣を得、その残渣をフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－アジドブタノエート（６００ｍｇ、４５．９３％）を得た。
工程３．４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－アジドブタノエートＩ－１ｄの合成
Figure 2023516965000380
 ０℃で、ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－アジドブタノエート（１．５０ｇ、３．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（３１．９５ｇ、３１５．７４３ｍｍｏｌ、９９．７０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（１２．８１ｇ、７９．４６２ｍｍｏｌ、２５．０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。続いて、ＮａＨＣＯ３（飽和）を６０ｍＬ、０℃で加えることによって、その反応をクエンチし、４×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、残渣を得、その残渣をフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－アジドブタノエートを５８０ｍｇ（７７．８５％）、油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
工程４．４－（ヨードメチル）フェニル４－アジドブタノエートＩ－１の合成
Figure 2023516965000381
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－アジドブタノエート（５０．００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、イミダゾール（３２．００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２．２当量）及びＰＰｈ３（６７．００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ヨウ素（１０７．００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた溶液を３０分、０℃で攪拌し、濃縮して、残渣を得、その残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）によって精製して、４－（ヨードメチル）フェニル４－アジドブタノエートを３０ｍｇ（４０．９０％）、淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ７．５６ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例Ｉ－２ ４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートＩ－２の合成
Figure 2023516965000382
工程１．４－ホルミルフェニル４－アセトキシベンゾエートＩ－２ｂの合成
Figure 2023516965000383
 ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の４－アセトキシ安息香酸（５．００ｇ、２７．７５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐ－ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０７ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．５９ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７７５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を一晩、２５℃で攪拌した。続いて、１０００ｍＬの氷水を加えることによって、その混合物をクエンチし、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、そのろ液を濃縮して、残渣を得、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出させるクロマトグラフィーによる精製後、４－ホルミルフェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエートを４ｇ（５０．７０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２．４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－アセトキシベンゾエートＩ－２ｃの合成
Figure 2023516965000384
 ＤＣＭ（２４０．００ｍＬ）と酢酸（６０．００ｍＬ）の混合溶媒中の４－ホルミルフェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエート（３０．００ｇ、１０５．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．３７ｇ、８５．４８３ｍｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。得られた溶液を２０分、０℃で攪拌し、さらに４０分、室温で攪拌し、１０００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を濃縮して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエートを２８ｇ（９２．６８％）、白色固体として得、その粗生成物を直接、次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３１ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
工程３．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－アセトキシベンゾエートＩ－２ｄの合成
Figure 2023516965000385
 ピリジン（２５．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエート（２７ｇ、１．００当量）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４８．００ｍＬ、２．００当量）を加え、得られた混合物を一晩、室温で攪拌し、１０００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエートを４７．５２ｇ（９６．０６％）、黄色油として得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２５．２
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３０ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ － ７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）．
工程４．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－ヒドロキシベンゾエートＩ－２ｅの合成
Figure 2023516965000386
 ＭｅＯＨ（５００．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（アセチルオキシ）ベンゾエート（４８ｇ，１．００当量）の溶液に、水（１２０．００ｍＬ）中の２．８８ｇのＮａＯＨ及び６ｍｇのＮａＨＳＯ３の溶液を室温で滴下し、３０分攪拌し、１０００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－ヒドロキシベンゾエートを３６ｇ（８１．８２％）得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．２５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程５．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートＩ－２ｆの合成
Figure 2023516965000387
 ＤＭＦ（５００．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－ヒドロキシベンゾエート（３５．００ｇ、１．００当量）、２－ブロモエタノール（４５．３０９ｇ、５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５０．１１０ｇ、５当量）及びＫＩ（６．０１８ｇ、５．００当量）の混合物を４０分、１００℃で攪拌し、１０００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートを３５ｇ（９１．６７％）、油として得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋２３］＋ ５４９．２６
工程６．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンゾエートＩ－２ｇの合成
Figure 2023516965000388
 ４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート（１．５ｇ、１．００当量）及びＤＣＭ（１５．０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５７８．０３６ｍｇ、２当量）を加えてから、ＭｓＣｌ（４８９ｍｇ、１．５当量）を０℃で滴下し、得られた溶液を室温で攪拌し、１００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－［２－（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンゾエートを１．６ｇ（９２．８９％）得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５．２５
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）．
工程７．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートＩ－２ｈの合成
Figure 2023516965000389
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－［２－（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンゾエート（１．６ｇ、１．００当量）の溶液に、ＮａＮ３（２５８ｍｇ、１．５当量）を加え、得られた溶液を１時間、７０℃で攪拌し、１００ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートを１．４ｇ（９５．９６％）、油として得、その粗生成物を直接、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋２３］＋ ５７４．２５
工程８．４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートＩ－２ｉの合成
Figure 2023516965000390
 ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエート（１．４０ｇ、２．５３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、３ＨＦ－Ｅｔ３Ｎ（２．４５ｇ、１５．２２８ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）を０℃で加えることによってクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、５→９５％の水中のＣＨ３ＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートを６００ｍｇ（７５．４７％）得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５６ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
工程９．４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートＩ－２の合成
Figure 2023516965000391
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエート（１００．００ｍｇ、１．００当量）の溶液に、Ｉ２（９７．２１ｍｇ、１．２当量）、ＰＰｈ３（１００．４６ｍｇ、１．２当量）及びイミダゾール（３２．５９ｍｇ、１．５当量）を加え、その混合物を２０分、０℃で攪拌し、３０ｍＬの氷水を加えることによってクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を濃縮し、精製して、４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートを９０ｍｇ（６６．６３％）得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．００
実施例Ｉ－３ ４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエートＩ－３の合成
Figure 2023516965000392
工程１．Ｎ－（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）－２－ブロモアセトアミドＩ－３ｂの合成
Figure 2023516965000393
窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３－アミノ－１－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］プロパン－１－オン（５０．００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（２７．４６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（４３．８３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた溶液を３０分、室温で攪拌した。続いて、１０ｍＬの水を加えることによって、その反応をクエンチし、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ－（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）－２－ブロモアセトアミドを５０ｍｇ（粗物）得た。
工程２．４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１６），４，６，８，１２，１４－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエートＩ－３ｃの合成
Figure 2023516965000394
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコで、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＮ－（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１６），４，６，８，１２，１４－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）－２－ブロモアセトアミド（１．４０ｇ、３．５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－ヒドロキシベンゾエート（２．０４ｇ、４．２２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５７２ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を２時間、室温で攪拌した。続いて、その反応を５０ｍＬの水によってクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物を、１０→９０％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１６），４，６，８，１２，１４－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエートを２．３ｇ（８１．６８％）得た。
工程３．４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエートＩ－３の合成
Figure 2023516965000395
 アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコで、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエート（２００．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（１５１．９７ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ、６．００当量）及び３ＨＦ－Ｅｔ３Ｎ（２４１．８０ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ、６．００当量）の混合物を一晩、室温で攪拌した。続いて、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることによって、その反応をクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物を、１０→９０％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル４－［［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４，６，８，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］メトキシ］ベンゾエートを８３．９ｍｇ（５９．７９％）得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５６１．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ，１Ｈ）， １．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例Ｉ－４ ４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートＩ－４の合成
Figure 2023516965000396
工程１．６－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノキシ）－６－オキソヘキサン酸Ｉ－４ｂの合成
Figure 2023516965000397
ＤＣＭ（８０．００ｍＬ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノール（４．００ｇ、１１．０３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（０．６７ｇ、５．５１７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びオキセパン－２，７－ジオン（２．８３ｇ、２２．０６６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を一晩、室温で攪拌した。続いて、その反応を１００ｍＬの水によってクエンチした。その溶液のｐＨ値をＨＣｌで５に調整し、３×８０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、５→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノキシ）－６－オキソヘキサン酸を２．４ｇ（４４．３３％）得た。
工程２．４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル６－クロロ－６－オキソヘキサノエートＩ－４ｃの合成
Figure 2023516965000398
アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１１．００ｍＬ、１２９．５１８ｍｍｏｌ、１５４．３７当量）中に入れた６－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェノキシ）－６－オキソヘキサン酸（５５０．００ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＦ（触媒）を加えてから、塩化オキサリル（２８４．５３ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を４０分、室温で攪拌し、濃縮し、次の工程で直接使用した。
工程３．４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートＩ－４ｄの合成
Figure 2023516965000399
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの３口丸底フラスコに、３－アミノ－１－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－２－イル］プロパン－１－オン（２６４．３４ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＣＮ（１８．００ｍＬ）、ピリジン（３７２．８９ｍｇ、４．７１４ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＭＡＰ（５７．５９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れてから、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル６－クロロ－６－オキソヘキサノエート（４８０．００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって、その反応をクエンチし、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートを４００ｍｇ（５６．３４％）得た。
工程４．４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートＩ－４の合成
Figure 2023516965000400
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエート（７５０．００ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７．５０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５０６．６３ｍｇ、５．００７ｍｍｏｌ、５当量）及びＥｔ３Ｎ．３ＨＦ（９６８．５５ｍｇ、６．００８ｍｍｏｌ、６当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。続いて、その反応を２００ｍＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）によってクエンチし、３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、１０→９０％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートを１５２．４ｍｇ（２９．８１％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７４ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１４ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例Ｉ－５ ＮＨＳ－ＤＢＣＯ試薬Ｉ－５の合成
Figure 2023516965000401
Ｉ－３（６３．３ｍｇ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（６．９ｍｇ、０．５当量）を１：１無水ジクロロメタン／アセトニトリル（３ｍＬ）にアルゴン下で懸濁した。Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）（３７．７ｍｇ、１．３当量）をその懸濁液に固体として加え、その反応物を室温で攪拌した。５時間後、追加のＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（１０ｍｇ、０．３５当量）を加え、その反応物を４℃で攪拌した。その反応物を室温まで昇温し、追加のＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（６回に分けて８．７当量）及びＤＭＡＰ（２回に分けて０．４当量）をその反応物に加えて、変換を最大限に高めた。その最終的な反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。そのろ液を０．５ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、真空で濃縮して、褐色油を得た。その油をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、ろ過し（ＰＴＦＥ、０．４５μｍ）、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（０．０５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０→８０％、２５分）によって精製した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、凍結乾燥して、Ｉ－５（４７．２ｍｇ、６０％）を得た。純度９８％、ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ７０２．３８ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ｉ－６ ４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－アジドペンタノエートＩ－６の調製
工程１．５－アジドペンタノイルクロリドの調製
Figure 2023516965000402
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－アジドペンタン酸（６５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジメチルホルムアミドを１滴加えてから、二塩化オキサリル（１．７３ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物のＴＬＣ解析により、所望の生成物に完全に変換されたことが示された。続いて、その反応物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５－アジドペンタノイルクロリド（７３３ｍｇ、粗物）を得、さらなる精製をせずに、それを使用した。
工程２．４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－アジドペンタノエートＩ－６の調製
Figure 2023516965000403
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェノール（５１２．５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４５９．５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、５－アジドペンタノイルクロリド（７３３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、２０：１→３：１）によって精製して、４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－アジドペンタノエート（６８０ｍｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、ＵＶ２５４ｎｍ、Ｒｆ（５－アジドペンタノイルクロリド）＝０．１、Ｒｆ（Ｉ－６）＝０．４
実施例Ｉ－７ ４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル５－アジドペンタノエートの調製
Figure 2023516965000404
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）フェニル５－アジドペンタノエート（６８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１．２７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）及び無水ピリジン（５４０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その溶液を２４時間還流した後、水（１００ｍＬ）を加えることによって、その反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そのろ液を真空で濃縮した。得られた油を沸騰ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（２０ｍＬ）中の４０％酢酸エチルによって沈殿させた。その沈殿物を回収し、乾燥して、４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル５－アジドペンタノエート（６５０ｍｇ、粗物）を得、さらなる精製をせずに、それを使用した。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、ＵＶ２５４ｎｍ、Ｒｆ（Ｉ－６）＝０．３、Ｒｆ（Ｉ－７）＝０．６
実施例Ｉ－８ Ｉ－８の調製
Figure 2023516965000405
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＩ－４（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２７．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．３当量）及びピリジン（５４．２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を一晩還流した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１００：０→１０：１）によって精製して、Ｉ－８（８３．２ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７－８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）及び １．７０－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例Ｉ－９ Ｉ－９の調製
Figure 2023516965000406
Ｉ－９は、実施例Ｉ－３に記載されている手順に従って、Ｉ－３ｂ及び４－ヒドロキシ安息香酸を出発物質として用いて合成した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９３ （ｔ， １Ｈ）， ７．８５－７．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７－７．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９０－６．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３－５．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６６ （ｄ， １Ｈ）， ３．２２－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．８９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｉ－１０ Ｉ－１０の調製
Figure 2023516965000407
工程１．Ｉ－１０ｂの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ－１０ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４－（ヒドロキシメチル）フェノール（７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。その固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。そのろ液を濃縮した後、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－１０ｂ（８５ｍｇ、６４％）を得た。
Figure 2023516965000408
工程２．Ｉ－１０の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ－１０ｂ（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、その混合物をＥｔ２Ｏ（３×２ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｉ－１０（９０ｍｇ）を得、さらなる精製をせずに、それを使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023516965000409
実施例Ｉ－１１ ６－アジド－Ｎ－（２－（（４－（ヨードメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミドＩ－１１の合成
Figure 2023516965000410
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートＩ－１１ｂの合成
Figure 2023516965000411
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの３口丸底フラスコに、ｐ－アミノベンジルアルコール（２．８７ｇ、２３．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＤＣＣ（７．２１ｇ、３４．９５６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（４．９０ｇ、２７．９６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。ろ過後、得られた混合物を濃縮して、残渣を得、その残渣を、５→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）カルバメートを６ｇ（９１．８５％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ２８１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミドＩ－１１ｃの合成
Figure 2023516965000412
０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）カルバメート（２００．００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を１時間、０℃で攪拌し、２０ｍＬのエチルエーテルを加え、沈殿した固体をろ過によって回収した。続いて、その固体をＭｅＯＨに溶解させ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄプロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）で中和した。得られた混合物を濃縮して、２－アミノ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミドを７８ｍｇ（６０．６７％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： １８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．６－アジド－Ｎ－（２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミドＩ－１１ｄの合成
Figure 2023516965000413
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－アジドヘキサン酸（１．７４ｇ、１１．０９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れてから、ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中のＥＤＣＩ（２．５５ｇ、１３．３１８ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２－アミノ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド（２．００ｇ、１１．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。続いて、その反応を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、５→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アジド－Ｎ－（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）ヘキサンアミドを３．４ｇ（９５．９３％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３２０．００［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４．６－アジド－Ｎ－（２－（（４－（クロロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミドＩ－１１ｅの合成
Figure 2023516965000414
アルゴン雰囲気下で、０℃のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６－アジド－Ｎ－（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）ヘキサンアミド（５００．００ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３７２．５２ｍｇ、３．１３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を４０分、０℃で攪拌してから、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチした。得られた混合物を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を５００ｍｇ得、その粗生物を直接、次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５．６－アジド－Ｎ－（２－（（４－（ヨードメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミドＩ－１１の合成
Figure 2023516965000415
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－アジド－Ｎ－（［［４－（クロロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）ヘキサンアミド（２００．００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（２．００ｍＬ）及びＫＩ（３９３．１３ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を４時間、室温で攪拌した。ろ過後、得られた混合物を濃縮して、残渣を得、その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、６－アジド－Ｎ－（［［４－（ヨードメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）ヘキサンアミドを１００ｍｇ（３９．３５％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４３０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｉ－１２ １－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（ヨードメチル）ベンゼンＩ－１２の合成
Figure 2023516965000416
工程１．（４－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）メタノールの合成
Figure 2023516965000417
０℃の２０ｍＬのＭｅＯＨ中の４－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を１時間、室温で攪拌してから、真空で濃縮する。得られた残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｉ－１２ａを得る。
工程２．実施例Ｉ－１１の工程４及び５に記載されている手順に従って、１－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（ヨードメチル）ベンゼンＩ－１２を調製する。
実施例Ｉ－１３ Ｉ－１３の合成
Figure 2023516965000418
実施例Ｉ－８に記載されている手順に従って、Ｉ－３と４－ニトロフェニルカルボノクロリデートを反応させることによって、Ｉ－１３を合成した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ７２６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－１４ Ｉ－１４の合成
Figure 2023516965000419
工程１．５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタン酸Ｉ－１４ａの合成
Figure 2023516965000420
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の３－アミノ－１－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］プロパン－１－オン（２０００．００ｍｇ、７．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（２１９７．０８ｍｇ、２１．７１２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、メチル６－クロロ－６－オキソヘキサノエート（１９３９．０３ｍｇ、１０．８５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下し、その溶液を３０分、０℃で攪拌し、さらに１時間、室温で攪拌した。その反応を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、そのろ液を真空で濃縮して、粗生成物を得、その粗生成物を、石油／酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタン酸を２０００ｍｇ（６８．３２％）得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．２５．
工程２．５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタン酸Ｉ－１４ｂの合成
Figure 2023516965000421
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中のメチル５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエート（２．００ｇ、４．７７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３８２．３０ｍｇ、９．５５８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えてから、５分攪拌した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、Ｄｏｗｅｘ（Ｈ＋）でｐＨ＝２に室温で調節した。得られた混合物を真空で濃縮して、５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタン酸を１８００ｍｇ（９３．１２％）得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．２０
工程３．（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）アミノ５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートＩ－１４ｃの合成
Figure 2023516965000422
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ、１３６８．１０３ｍｍｏｌ、５２２．６４当量）中の５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタン酸（１０００．００ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１２８．０９ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（６３９．０８ｍｇ、４．９４５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その混合物を室温で１０分攪拌してから、２－アミノ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド（５３４．６５ｍｇ、２．９６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、１５０ｍＬの水によってクエンチし、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、得られた残渣を、７０→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）アミノ５－［（３－［２－アザトリシクロ［１０．４．０．０＾［４，９］］ヘキサデカ－１（１２），４（９），５，７，１３，１５－ヘキサエン－１０－イン－２－イル］－３－オキソプロピル）カルバモイル］ペンタノエートを１２００ｍｇ（８３．３０％）得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．３５． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．１４ （ｍ， １１Ｈ）， ５．１３ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４５．９， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2023516965000423
実施例Ｉ－８に記載されている手順に従って、Ｉ－１４ｃと４－ニトロフェニルカルボノクロリデートを反応させることによって、Ｉ－１４を合成した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－１５ ６－アジド－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヨードメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミドの合成
Figure 2023516965000424
工程１．（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートＩ－１５ｂの合成
Figure 2023516965000425
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５００ｍＬの３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸（３５．４９ｇ、１１４．００３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＥＤＣＩ（２７．３２ｇ、１４２．５１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｐ－アミノベンジルアルコール（１１．７ｇ、９５．００２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによってクエンチし、２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバメートを２９．７ｇ（７５．０６％）、固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロペンアミドＩ－１５ｃの合成
Figure 2023516965000426
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバメート（５．００ｇ、２．０４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピペリジン（１６．００ｍＬ）の混合物を３０分、室温で攪拌した。ジエチルエーテルを加えることによって、固体を沈殿させ、ろ過した。そのろ液を濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンアミドを１．８ｇ、固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートＩ－１５ｄの合成
Figure 2023516965000427
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパンアミド（５．００ｇ、２５．７４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＣ（７．９７ｇ、３８．６１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び（２Ｓ）－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－３－メチルブタン酸（１０．４８ｇ、３０．８９１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。続いて、ろ過後、１００ｍＬの水／氷を加えることによって、そのろ液をクエンチし、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得、その残渣を、５→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］カルバメートを９．９ｇ（７４．５９％）、固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミドＩ－１５ｅの合成
Figure 2023516965000428
ＤＣＭ（２６．００ｍＬ）中の９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］カルバメート（２．６０ｇ、５．０４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピペリジン（９．００ｍＬ）の溶液を３０分、室温で攪拌した。得られた混合物を濃縮した。その粗生成物を、５％→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］－３－メチルブタンアミドを１．１９ｇ（８０．４４％）、固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５．６－アジド－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミドＩ－１５ｆの合成
Figure 2023516965000429
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］－３－メチルブタンアミド（１．５０ｇ、５．１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１．４７ｇ、７．６７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び６－アジドヘキサン酸（０．９６ｇ、６．１０８ｍｍｏｌ、１．１９当量）の溶液を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、１００ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチし、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、５％→９５％の水中のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、６－アジド－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］ヘキサンアミドを１．８８ｇ（８５．０％）、固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３．１０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
工程６．６－アジド－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヨードメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミドＩ－１５の合成
Figure 2023516965000430
アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の６－アジド－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］ヘキサンアミド（５００．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２７０．５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。得られた溶液を４０分、０℃で攪拌し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。５００ｍｇ（粗物）の塩化物を得、それを次の工程で使用した。
アセトン（２．００ｍＬ）中の６－アジド－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（クロロメチル）フェニルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イルアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミド（５００．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＩ（６１２．１３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を４時間、室温で攪拌した。ろ過後、そのろ液を濃縮して、残渣を得、その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、６－アジド－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（４－（ヨードメチル）フェニルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イルアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミドを１００ｍｇ（３９．３５％）、固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
実施例Ｉ－１６ １－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）－４－（クロロメチル）ベンゼンの合成
Figure 2023516965000431
工程１．（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノールの合成
Figure 2023516965000432
１，４－フェニレンジメタノール（１０．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に２５℃で、Ｎ２下で溶解させた。イミダゾール（４．９３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記の溶液に加えてから、ＴＢＳＣｌ（３．２７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ、０．３００当量）を加えた。その混合物を室温で１２時間攪拌した。その溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、水ポンプで、３５℃下で濃縮して、油を得、その油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）によって精製して、化合物Ｉ－１６ａ（３．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率１８．６％）を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｓ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ヨードメチル）ベンジル）オキシ）ジメチルシランの合成
Figure 2023516965000433
イミダゾール（１．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰＰｈ３（２．９６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＭＴＢＥ／ＡＣＮ（ｖ／ｖ＝３／１、５３ｍＬ）に２０～２３℃で、Ｎ２下で溶解させた。Ｉ２（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、１．５０当量）を上記の溶液に加えて、黄色懸濁液を２０～２３℃で得た。ＭＴＢＥ／ＡＣＮ（ｖ／ｖ＝３／１、４ｍＬ）中の化合物Ｉ－１６ａ（１．９０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記の懸濁液に加えた。その混合物を２０～２３℃で４時間攪拌した。有機相を水ポンプで、３５℃下で濃縮して、黄色残渣を得、その残渣に、ヘキサン（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を加えてから、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えた。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、水ポンプで、３５℃下で濃縮して、残渣を得、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）によって精製して、化合物Ｉ－１６ｂ（１．５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７－７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１７－７．１５（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
工程３．（（４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの合成
Figure 2023516965000434
ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中の２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．２２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、９．５２ｍＬ、１．５０当量）を０℃で、Ｎ２下で加えた。その溶液を１０分、０℃で攪拌した。ＴＨＦ（６．９ｍＬ）中の化合物Ｉ－１６ｂ（２．３０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記の溶液に０℃で加えた。その混合物を２７℃で４時間攪拌した。その溶液を水ポンプで、４０℃下で濃縮して、固体を得、その固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１０／１）によって精製して、化合物Ｉ－１６ｃ（１．７８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（ｓ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程４．（４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）フェニル）メタノールの合成
Figure 2023516965000435
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１６ｃ（１．７８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．１７ｍＬ、０．５００当量）を２５℃で、Ｎ２下で加えた。その溶液を１時間、２５℃で攪拌した。濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→１／３）によって精製して、化合物Ｉ－１６ｄ（１．０７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８３．３％）を油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｓ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，８Ｈ），３．６４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５．１－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）－４－（クロロメチル）ベンゼンの合成
Figure 2023516965000436
化合物Ｉ－１６ｄ（６２．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、その溶液を０℃まで冷却した。続いて、ＳＯＣｌ２（４９．９ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ、３０．４ｕＬ、２．００当量）を０℃で滴下した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、残渣（６５．８ｍｇ、粗物）を得、さらなる精製をせずに、それを次の工程で使用した。
実施例Ｉ－１７ Ｉ－１７の合成
Figure 2023516965000437
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
Figure 2023516965000438
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（４－アミノフェニル）メタノール（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（４４．２ｇ、１６２ｍｍｏｌ、４．００当量）を２７℃で、Ｎ２下で加えた。その混合物を２７℃で５．５時間攪拌した。その混合物をろ過し、有機相を水ポンプで、３５℃下で濃縮して、油を得、その油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０→１０：１）によって精製して、Ｉ－１７ｂ（８．００ｇ、粗物）を固体として得た。
工程２．２－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 2023516965000439
ＥｔＯＡｃ（２２．５ｍＬ、６．７３当量）中の４ＭのＨＣｌをＩ－１７ｂ（３．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）に２５℃で、Ｎ２下で加えた。その混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。その混合物をろ過し、有機相を水ポンプで、３５℃下で濃縮して、残渣を得、その残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×８０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％→３０％、１０分）によって精製して、Ｉ－１７ｃ（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｓ， ２Ｈ）．
工程３．Ｉ－１７の合成
Figure 2023516965000440
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ－１７ｃ（１２１ｍｇ、６７１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｉ－１７ｄ（２８９ｍｇ、６７１ｕｍｏｌ、１．００当量）を２５～２７℃で、Ｎ２下で加えた。その溶液を２５～２７℃で１時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、その残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％→５５％、１０分）によって精製して、Ｉ－１７（５７．５ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、収率２０．８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－１２－メルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ１の合成
Figure 2023516965000441
工程１．Ａ１－ｂの合成

Figure 2023516965000442
ＷＯ２０１９０４３６３４に記載されている方法に従って、Ａ１－ａを合成した。アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの３口丸底フラスコに、ピリジン（２０．００ｍＬ）中のＡ１－ａ（１．２４ｇ、１．００当量）、４Ａ ＭＳ及びＤＢＵ（３．３６ｇ、１５．００当量）の混合物を入れ、そのフラスコを排気し、アルゴンで３回フラッシングした。この後に、（２Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－［（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）スルファニル］－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－テトラヒドロ－４Ｈ－１，３，２λ５－ベンゾオキサチアホスホール－２－チオン（１．９７ｇ、３．００当量、１０ｍＬのピリジン中）を、攪拌しながら室温で滴下した。得られた溶液を４時間、室温で攪拌し、ろ過した。そのろ液を真空で濃縮し、残渣を８．１２ｇ得、さらなる精製をせずに、それを次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８６４．９５ （Ｍ－１）－
工程２．Ａ１の合成
Figure 2023516965000443
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ａ１－ｂ（粗物８．１２ｇ）及び４Ａ ＭＳを入れた。上記に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮＨ３（ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、ろ過した。そのろ液を真空で濃縮して、残渣を得、その残渣をＨＰＬＣによって精製して、Ａ１（単一のジアステレオマー）を６０ｍｇ得た。Ａ１を単一のジアステレオマーとしたが、＊の位置における絶対立体化学は決定されていない。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．００ （Ｍ－１）．－１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４ （ｂｒ， ３Ｈ）．
実施例２ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（（４－アジドブタノイル）オキシ）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレート（Ａ２）の合成

Figure 2023516965000444
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のＡ１（１０．００ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ／アセトン（１：１、０．５０ｍＬ）の混合溶媒中の４－（ヨードメチル）フェニル４－アジドブタノエート（６．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。その粗生成物を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の０→９５％のＡＣＮで溶出させるフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ２を３．４ｍｇ（２７％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ－Ｈ］＋ ９０８．０５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｂｒ， ３Ｈ）．
実施例３ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（（４－（２－アジドエトキシ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ３の合成
Figure 2023516965000445
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のＡ１（１０．００ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びアセトン（０．２５ｍＬ）の混合溶媒中の４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエート（７．３５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。その粗生成物を、５→９５％の１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のアセトニトリルで溶出させる分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ３を３．３ｍｇ（１４．４２％）得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ９８６．１０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， １Ｈ）， ０．５０ （ｂｒ， ３Ｈ）．
実施例４ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（２－（６－アジドヘキサンアミド）アセトアミド）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ４の合成
Figure 2023516965000446
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ１（１００．００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アセトン（２０．００ｍＬ）及びＴＨＦ（２０．００ｍＬ）の混合溶媒中の６－アジド－Ｎ－（［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］メチル）ヘキサンアミド（５０．８２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。その粗生成物を、４５→８５％の１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中のＡＣＮで溶出させる分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ４を３５．３ｍｇ（２４．５８％）得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ９９２．１５ ［Ｍ－Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｍ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－１２－メルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ５－Ｉ、及び（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－１２－メルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ５－ＩＩの合成
Figure 2023516965000447
工程１．（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－１２－メルカプト－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ５－ｂの合成
Figure 2023516965000448
ＷＯ２０１９０４３６３４に記載されている合成方法に従って、Ａ５－ａを合成した。（２Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィド（７７９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡ５－ａ（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をそれぞれ、ＡＣＮ（２０．０ｍＬ×３）と同時蒸発させた。Ａ５－ａ（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をピリジン（４００ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（２．６６ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、１５当量）を２５℃で加えてから、（２Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィド（７７９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。その反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、濃縮して、残渣を得、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）中で沈殿させた。その固体を回収してから、ＭｅＯＨに溶解させ、ろ過後、そのろ液をＴＥＡ樹脂に加え、ＤＢＵを除去した。濃縮後、Ａ５－ｂ（０．９８０ｇ、粗物）を得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ８８３．２．
工程２．Ａ５－Ｉ及びＡ５－ＩＩの合成
Figure 2023516965000449
ＭｅＮＨ２（１１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、純度３０％、１．００当量）及びＡ５－ｂ（０．９８０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。その混合物を濃縮して、残渣（８４６ｍｇ、粗物）を得、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μＭ、移動相：［０．１ＭのＴＥＡＢ－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％→３５％、１０分）によって精製して、化合物Ａ５－ＩＩ（０．１５４ｍｇ）及び化合物Ａ５－Ｉ（０．１０５ｍｇ）を得た。
Ａ５－Ｉ： ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ６７５．１． ＲＴ ＝ １．０６７分． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ０．３０ （ｂｒ， ３ Ｈ）， ０．８０ － ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １８ Ｈ）， ２．８１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １２ Ｈ）， ３．５９ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０３ － ４．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．５８ － ４．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７７ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０７ － ５．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４８ － ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １ Ｈ） ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）．
Ａ５－ＩＩ： ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ６７５．１ ＲＴ ＝ １．１６３分 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ －０．１８ － ０．６４ （ｍ， ３ Ｈ） １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １８ Ｈ） ３．１５ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １２ Ｈ） ４．０３ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２８ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３０ － ４．４６ （ｍ， １ Ｈ） ４．４７ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ） ４．４７ － ４．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．８３ － ５．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３９ － ６．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ６．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．３３ － ８．５５ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例６ Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩの合成
Figure 2023516965000450
工程１．Ａ６－ａ及びＡ６－ｂの合成
Figure 2023516965000451
ＷＯ２０１９０４３６３４に記載されている合成方法に従って、Ａ５－ａを合成した。Ａ５－ａ（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィド（７７９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）をそれぞれ、ＡＣＮ（２０．０ｍＬ×３）中で蒸発させた。ＡＣＮ（４０．０ｍＬ）中のＡ５－ａ（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（１．７７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、１０．０当量）の溶液に、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホール２－スルフィド（７７９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を０℃で５分滴下してから、その混合物を０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮して、残渣を得、その残渣をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で、２５℃で１０分、３回トリチュレーションした。ろ過後、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μＭ、移動相：［０．１ＭのＴＥＡＢ－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％→３０％、２２分）によって精製して、化合物Ａ－６ａ（３５０ｍｇ、粗物）及び化合物Ａ６－ｂ（８０ｍｇ、粗物）を得た。
Ａ６－ａ：ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ８８３．２． ＲＴ ＝ １．０３９分．
Ａ６－ｂ ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ８８３．２． ＲＴ ＝ １．０６９分．
工程２．Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩの合成
実施例４の工程２に記載されている手順に従って、Ａ６－ＩをＡ６－ａから、Ａ６－ＩＩをＡ６－ｂから合成し、単一のジアステレオマーに特徴付けた。しかしながら、＊の位置における絶対立体化学は決定されていない。
Ａ６－Ｉ ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ＝ ６７５．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ０．２５ （ｂｒ， ３ Ｈ）， １．２５ （ｍ， １８ Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １２ Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ － ４．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４６ － ４．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．８９ － ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３９ － ５．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１８．４， １５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
Ａ６－ＩＩ ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ＝ ６７５．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ０．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １８ Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １２ Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．０， ６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４０ － ４．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ５．４６ － ５．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ － ６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１５ － ８．３４ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例７ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（（４－（２－アジドエトキシ）ベンゾイル）オキシ）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ７の合成
Figure 2023516965000452
ＳＯＣｌ２（５３．２ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ、３２．４ｕＬ、２．００当量）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＩ－２ｉ（７０．０ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で滴下した。その混合物を０℃で２時間攪拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）クエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体を得、その固体をアセトン（１．００ｍＬ）及びＴＨＦ（１．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させてから、ヨウ化カリウム（１４８ｍｇ、８９２ｕｍｏｌ、４．００当量）をその溶液に加え、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌してから、その攪拌物に、ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中のＡ５－Ｉ（１００ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加え、２５°Ｃで１２時間攪拌した。その反応混合物を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中の１０→５０％のＡＣＮで溶出させる分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、化合物Ａ７（５２．０ｍｇ、５２．４ｕｍｏｌ、収率３６．４％、純度９７．９％）を得た。ＲＴ ＝ １．０８５分． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋ ＝ ９７０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．４１ － ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９－３．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例８ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（２－（６－アジドヘキサンアミド）アセトアミド）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ８の合成
Figure 2023516965000453
実施例４に記載されているような合成方法に従って、Ｉ－１１及びＡ５－Ｉから、Ａ８を合成した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ９７６．４ ［Ｍ－Ｈ］＋． ＨＰＬＣ 純度９４％．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５－１．４８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．ＮＭＲ試験中に活性水素の影響を減らすために、Ｄ２Ｏを２滴、ＤＭＳＯ試料に加えた。
実施例９ （（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートＡ９の合成
Figure 2023516965000454
実施例４に記載されているような合成方法に従って、Ｉ－１２及びＡ５－Ｉから、Ａ９を合成する。
実施例１０ （２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（４－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－１２－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホソファシクロドデシン５，１２－ジオキシドＡ１０の合成
Figure 2023516965000455
実施例４に記載されているような合成方法に従って、Ｉ－１２及び（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－１２－メルカプトオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホソファシクロドデシン５，１２－ジオキシド（ＷＯ２０１８２００８１２Ａ１に記載されている手順に従って得ることができる）から、Ａ１０を合成する。
下記の実施例では、ＣｐＧは、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’という配列を有するオリゴデオキシヌクレオチドであり、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏのいずれかで連結している。
実施例１１ Ａ１１の合成
Figure 2023516965000456
Ａ１１は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）が、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結する３’ａｍｉｎｏ ｍｏｄｉｆｉｅｒ（Ｍｏｄ ｃｏｄｅ：３ＡｍＭＯ）を用いて、合成した。純度９７％、質量計算値９８８３Ｄａ、質量測定値９８８２Ｄａ。
実施例１２ Ａ１２の合成
Figure 2023516965000457
Ａ１２は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）が、末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結する５’ａｍｉｎｏ ｍｏｄｉｆｉｅｒ Ｃ６（Ｍｏｄ ｃｏｄｅ：５ＡｍＭＣ６）を用いて合成した。純度９７％、質量計算値９８６７Ｄａ、質量測定値９８６６Ｄａ。
実施例１３ Ａ１３の合成
Figure 2023516965000458
Ａ－１３は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）が、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結する３’ａｍｉｎｏ ｍｏｄｉｆｉｅｒ（Ｍｏｄ ｃｏｄｅ：３ＡｍＭＯ）、及び末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結する５’ａｍｉｎｏ ｍｏｄｉｆｉｅｒ Ｃ６（Ｍｏｄ ｃｏｄｅ：５ＡｍＭＣ６）を用いて合成した。純度９７％、質量計算値１００７８Ｄａ、質量測定値１００７７Ｄａ。
実施例１４ Ａ１４の合成
Figure 2023516965000459
Ａ－１４は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＤＴ）が、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結する３’ａｚｉｄｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ（Ｍｏｄ ｃｏｄｅ：３ＡｚｉｄｅＮ）を用いて合成した。純度９７％、質量計算値１００２２Ｄａ、質量測定値１００２０Ｄａ。
実施例１５ Ａ１５の合成
Figure 2023516965000460
経路Ａ：ＰＢＳ（ｐＨ８）中のＡ１１（２．８ｍＬ、２０ｍｇ）を１５ｍＬのファルコンチューブに入れ、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＩ－５溶液（２．７４ｍＬ、７．１ｍｇ、５当量）を加えた。得られた反応物を混合し、２２℃で２時間インキュベートした。その粗反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μＭ、移動相：［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．０）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５→７０％、２５分）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、揮発分を真空中で蒸発させた。続いて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介してその物質をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に緩衝液交換して、Ａ１５（１１．１ｍｇ、５６％）の溶液を５．６８ｍｇ／ｍＬで得た。２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８ ７．５×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［０．１Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．４）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０→１００％、１０分）によって、解析を行った。ＲＴ＝５．４分、質量計算値１０４６９Ｄａ、質量測定値１０４６９Ｄａ
経路Ｂ：Ａ１１（４０．０ｍｇ、４．０５ｕｍｏｌ、１．００当量）をＰＢＳ（２ｍＬ、ｐＨ＝８）に溶解させた。この溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ－１３（３４．０ｍｇ、４６．８ｕｍｏｌ、１１．５当量）を２０℃で加えた。得られた黄色溶液を２０℃で１６時間攪拌した。その粗混合物を濃縮した後、その残渣を水（５ｍＬ）で洗浄した。そのろ液を油ポンプ下で濃縮して、Ａ１５を黄色油（５０ｍｇ、粗物）として得、その油を直接、次の工程のために使用した。２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０→６０％、４．５分）によって、解析を行った。ＲＴ＝１．７０分、質量計算値１０４６９Ｄａ、質量測定値１０４６９Ｄａ
実施例１６ Ａ１６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000461
ｐＨ７．４のＰＢＳ（１．３９ｍＬ）中のＡ１５（７．９ｍｇ）に、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）／ＤＭＳＯの１：１溶液（２９８μＬ）中のＡ３（３．０ｍｇ、４当量）を加えた。得られた反応物を混合し、２２℃で２時間インキュベートした。Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介して、その粗反応物を２０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．０）に緩衝液交換した。続いて、その物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５μＭ、移動相：［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．０）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５→７０％、２５分）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、揮発分を真空中で蒸発させた。続いて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介して、その物質を２０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．０）に緩衝液交換した。得られた溶液を凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ１６（３．４ｍｇ、４３％）を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８ ７．５×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［０．１Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．４）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０→１００％、１０分）によって、解析を行った。純度９９％、ＲＴ＝５．５分、質量計算値１１４５５Ｄａ、質量測定値１１４５６Ｄａ
実施例１７ Ａ１７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000462
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ７と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ１７を合成した。その物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ １５０×２１．２ｍｍ、５μＭ、移動相：［１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．０）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０→４０％、１０分）によって精製した。２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度９５％、ＲＴ＝１８．２１分、質量計算値１１４３９Ｄａ、質量測定値１１４３９Ｄａ
実施例１８ Ａ１８の合成
Figure 2023516965000463
Ａ１８－ａ（１０４ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＰＢＳ（１ｍＬ、ｐＨ＝８）中のＡ１１（６０．０ｍｇ、６．０７μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。その粗混合物を濃縮し、水で洗浄した後、そのろ液を凍結乾燥して、Ａ１８（７９ｍｇ、粗物）を得、それを直接、次の反応で使用した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％→６０％、４．５分）によって、解析を行った。ＲＴ＝１．３６分、質量計算値１０１９８Ｄａ、質量測定値１０１９８Ｄａ。
実施例１９ Ａ１９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000464
Ａ１８（１５．０ｍｇ、１．４７μｍｏｌ、１．００当量）をｐＨ７．４のＰＢＳ（０．２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）／ＤＭＳＯの１：１溶液（０．２ｍＬ）に溶解させたＡ７（７．１５ｍｇ、７．３６μｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた反応物を混合し、２０℃で１６時間インキュベートした。その粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μＭ、移動相：［０．１ＭのＴＥＡＡ－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％→２０％、７分）によって精製した。その生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ１９（１．７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度８６％、ＲＴ＝１０．１６分、質量計算値１１１６９Ｄａ、質量測定値１１１６９Ｄａ。
実施例２０ Ａ２０の合成
Figure 2023516965000465
乾燥酢酸エチル（８ｍＬ）中のＩ－７（２４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その混合物に、マイクロウェーブを９５℃で１時間、窒素雰囲気下で照射した。続いて、その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、Ａ２０（１０５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６４－８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．６２ （ｍ， ４Ｈ） 及び １．１６－１．１０ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例２１ Ａ２１の合成
Figure 2023516965000466
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ－８（３９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、その混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ２１（９．０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ８５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１－８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９－８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３－７．６６ （ｍ， １４Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４－５．１６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４－３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５９－２．０５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例２２ Ａ２２の合成
Figure 2023516965000467
ジオキサン（２ｍＬ）中のＩ－１０（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で６時間攪拌した。溶媒を除去した後、その混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ２２（５８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ７８０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋． １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１０－８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．６３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２２－７．４９ （ｍ， １０Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４－５．１８ （ｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１－１．２６ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例２３ Ａ２３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000468
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ２０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ２３を合成した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度９８％、ＲＴ＝１９．４５分、質量計算値１１０５８Ｄａ、質量測定値１１０５９Ｄａ。
実施例２４ Ａ２４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000469
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ２０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ２４を合成した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度９１％、ＲＴ＝１７．２５分、質量計算値１０７８７Ｄａ、質量測定値１０７８８Ｄａ。
実施例２５ Ａ２５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000470
Ａ２２（７．０ｍｇ、８．９８ｕｍｏｌ）をｐＨ７．４のＰＢＳ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）／ＤＭＦの１：１溶液（０．５ｍＬ）中のＡ７（１０．４ｍｇ、１０．７ｕｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を混合し、２０℃で１６時間インキュベートした。ＬＣ－ＭＳにより、Ａ２２が完全に消費されたことが示された。その粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％→６０％、１０分）によって精製した。その生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ２５（９．０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０→８０％、４．５分）によって、解析を行った。純度９９％、ＲＴ＝２．５０分、質量計算値１７５２Ｄａ、質量測定値１７５２Ｄａ。
実施例２６ Ａ２６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000471
ＤＭＦ中のＩ－９の溶液４．０８ｍｇ／ｍＬを調製した。Ａ１４（２０ｍｇ、２．４６ｍＬ、１当量）をｐＨ８のＰＢＳ（１８．４ｍＬ）で希釈した。その溶液に、０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）（８８８μＬ）及びＩ－９溶液（１．８ｍｇ、４４４μＬ、２．０当量）を加えた。得られた反応物を混合してから、２２℃で１時間インキュベートした。Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介して、その粗物質を１０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．０）に緩衝液交換して、３．４４ｍｇ／ｍＬの溶液（１５．５ｍｇ、７８％）を得た。得られた溶液を凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ２６を得た。ＨＰＬＣ（カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８ ７．５×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［０．１Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ７．４－ＡＣＮ］、Ｂ％：０→１００％、１０分）によって、解析を行った。純度９９％、ＲＴ＝４．４分、質量計算値１０４７６Ｄａ、質量測定値１０４７６Ｄａ。
実施例２７ Ａ２７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000472
実施例２６に記載されている手順に従って、Ａ１４をＡ２２と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ２７を合成した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度９８％、ＲＴ＝２．５０分、質量計算値１０８０１Ｄａ、質量測定値１０８０２Ｄａ。
実施例２８ Ａ２８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000473
実施例２５に記載されている手順に従って、Ａ２２をＡ２０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ２８を合成し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％→７５％、１０分）によって分離した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０→８０％、４．５分）によって、解析を行った。速く溶出した異性体Ａ２８－１：純度９８％、ＲＴ＝３．０８６分、質量計算値１３６９Ｄａ、質量測定値１３７０Ｄａ、ゆっくり溶出した異性体Ａ２８－２：純度１００％、ＲＴ＝３．１３１分、質量計算値１３６９Ｄａ、質量測定値１３７０Ｄａ。
実施例２９ Ａ２９の合成
Figure 2023516965000474
実施例１５に記載されている手順に従って、Ａ１１をＩ－１４と反応させることによって、Ａ２９を合成した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μＭ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％→６０％、４．５分）によって、解析を行った。ＲＴ＝１．５１分、質量計算値１０４７５Ｄａ、質量測定値１０４７６Ｄａ。
実施例３０．Ａ３０（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000475
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ２９をＡ８と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３０を合成した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３μＭ、移動相：［１００ｍＭのＴＥＡＡ－９０％のＡＣＮ／１０％の１００ｍＭのＴＥＡＡ］、Ｂ％：１０→５０％、３０分）によって、解析を行った。純度９４％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１４．１６分、質量計算値１１４５３Ｄａ、質量測定値１１４５３Ｄａ。
実施例３１．Ａ３１（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000476
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ９と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３１を合成する。
実施例３２．Ａ３２（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000477
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ１０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３２を合成する。
実施例３３．Ａ３３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000478
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＡ８（７．６７ｍｇ、７．８４ｕｍｏｌ、２．００当量）を、ＰＢＳ（０．５ｍＬ、ｐＨ＝７．４）中のＡ１８（４０．０ｍｇ、３．９２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に２５℃で加え、室温で２時間攪拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ ２１．２×１５０ｍｍ、移動相：［０．１ＭのＴＥＡＡ－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％→３５％，１０分）によって精製して、Ａ３３（１７．５ｍｇ、１．５７ｕｍｏｌ、収率３９．７％）を固体として得た。純度９６％、ＲＴ＝１４．１３分、質量計算値１１１７５Ｄａ、質量測定値１１１７０Ｄａ。
実施例３４．Ａ３４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000479
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ３と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３４を合成した。収率：３４．５％、純度９７％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１３．７６分、質量計算値１１１８４Ｄａ、質量測定値１１１８１Ｄａ。
実施例３５．Ａ３５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000480
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ９と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３５を合成する。
実施例３６．Ａ３６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000481
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ２９をＡ９と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３６を合成する。
実施例３７．Ａ３７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000482
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ２９をＡ７と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３７を合成する。
実施例３８．Ａ３８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000483
実施例Ａ１９に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ８と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ３８を合成した。収率：２０％、純度９７％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１２．９５分、質量計算値１１４４６Ｄａ、質量測定値１１４５０Ｄａ。
実施例３９．Ａ３９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000484
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＡ１７（２０ｍｇ、１．７４ｕｍｏｌ）の溶液に、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（３．５ｕｍｏｌ）を加える。その混合物を６０℃まで昇温し、３～８時間攪拌し、室温まで冷却する。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えた後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣を精製して、位置異性体の混合物Ａ３９を得る。
実施例４０．Ａ４０（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000485
１ＮのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を、２ｍＬの水中のＡ３０（１０ｍｇ、０．８７ｕｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で一晩攪拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣を精製して、位置異性体の混合物Ａ４０を得る。
実施例４１．Ａ４１（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000486
実施例３９に記載されている手順に従って、位置異性体の混合物Ａ４１をＡ２５から合成する。
実施例４２．Ａ４２（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000487
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８及び５－アジドペンタン酸を反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ４２を合成する。
実施例４３．Ａ４３－Ｉ及びＡ４３－ＩＩの合成
Figure 2023516965000488
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の（１９Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２３ａＲ，２５Ｒ，２７ａＲ，２９Ｒ，２１０Ｒ，２１０ａＲ，２１２Ｓ，２１４ａＲ，３９Ｓ，Ｅ）－２３，２１０－ジフルオロ－２５，２１２－ジメルカプト－２３，２３ａ，２７ａ，２９，２１０，２１０ａ，２１４，２１４ａ－オクタヒドロ－１９Ｈ，２２Ｈ，２７Ｈ，３９Ｈ－４，９－ジアザ－１，３（９，６）－ジプリナ－２（２，９）－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシナシクロノナファン－６－エン２５，２１２－ジオキシド（ＷＯ２０１９２３２３９２に記載されている合成方法に従って合成できる）（９．７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のアンモニウム塩の溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びアセトン（０．２５ｍＬ）の混合溶媒中の４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエート（６．３５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加える。得られた溶液を一晩、室温で攪拌する。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ４３－Ｉ及びＡ４３－ＩＩを得る。
実施例４４．Ａ４４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000489
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ４３－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ４４を合成する。
実施例４５．Ａ４５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000490
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ４３－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ４５を合成する。
実施例４６．Ａ４６の合成
Figure 2023516965000491
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の（１９Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２３ａＲ，２５Ｒ，２７ａＲ，２９Ｒ，２１０Ｒ，２１０ａＲ，２１２Ｓ，２１４ａＲ，３９Ｓ，Ｅ）－２３，２１０－ジフルオロ－２５，２１２－ジメルカプト－２３，２３ａ，２７ａ，２９，２１０，２１０ａ，２１４，２１４ａ－オクタヒドロ－１９Ｈ，２２Ｈ，２７Ｈ，３９Ｈ－４，９－ジアザ－１，３（９，６）－ジプリナ－２（２，９）－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシナシクロノナファン－６－エン２５，２１２－ジオキシド（ＷＯ２０１９２３２３９２に記載されている合成方法に従って合成できる）（１０．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のアンモニウム塩の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びアセトン（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエート（１３．７５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加える。得られた溶液を一晩、室温で攪拌する。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ａ４６を得る。
実施例４７．Ａ４７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000492
Figure 2023516965000493
ｐＨ７．４のＰＢＳ（８．２７ｍＬ）中のＡ１５（４７ｍｇ、２当量）の溶液に、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）／ＤＭＳＯの１：１溶液（１．７７ｍＬ）中のＡ４６（３．０ｍｇ、１当量）を加える。得られた反応物を混合し、２２℃で２時間インキュベートする。Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介して、その粗反応物を２０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．０）に緩衝液交換する。その後、その物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を含む画分を合わせ、揮発分を真空中で蒸発させる。続いて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０濃縮器（ＰＥＳ、３ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて、ＵＦ／ＤＦを介して、その物質を２０ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７．０）に緩衝液交換する。得られた溶液を凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ４７（図１２を参照されたい）を得る。
実施例４８．Ａ４８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000494
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ４３－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ４８を合成する。
実施例４９．Ａ４９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000495
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ４３－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ４９を合成する。
実施例５０．Ａ５０（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000496
Figure 2023516965000497
Ａ１８（４６．０ｍｇ、４．４８μｍｏｌ、２．００当量）をｐＨ７．４のＰＢＳ（０．６ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）／ＤＭＳＯの１：１溶液（０．６ｍＬ）に溶解させたＡ４６（３．０ｍｇ、２．２４μｍｏｌ、１．００当量）を加える。得られた反応物を混合し、２０℃で１６時間インキュベートする。その粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。その生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、位置異性体の混合物Ａ５０（図１５を参照されたい）を得る。
実施例５１．Ａ５１－Ｉ及びＡ５１－ＩＩの合成
Figure 2023516965000498
実施例４３に記載されている手順に従って、ＡＤＵ－Ｓ１００のアンモニウム塩を４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートと反応させることによって、Ａ５１－Ｉ及びＡ５１－ＩＩを合成する。
実施例５２．Ａ５２の合成
Figure 2023516965000499
実施例４６に記載されている手順に従って、ＡＤＵ－Ｓ１００のアンモニウム塩を４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートと反応させることによって、Ａ５２を合成する。
実施例５３．Ａ５３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000500
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ５１－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５３を合成する。
実施例５４．Ａ５４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000501
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ５１－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５４を合成する。
実施例５５．Ａ５５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000502
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ５１－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５５を合成する。
実施例５６．Ａ５６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000503
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ５１－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５６を合成する。
実施例５７．Ａ５７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000504
Figure 2023516965000505
上で括弧内に示されている、Ａ５７のそれぞれの位置異性体では、
Figure 2023516965000506
 によって、２つの断片の間に共有結合が存在する単一の化合物であることが示されている。Ａ５７の全体構造は、図１１に示されている。
実施例４７に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ５２と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５７を合成する。
実施例５８．Ａ５８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000507
Figure 2023516965000508
実施例５０に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ５２と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ５８（図１４を参照されたい）を合成する。
実施例５９．Ａ５９－Ｉ及びＡ５９－ＩＩの合成
Figure 2023516965000509
実施例４３に記載されている手順に従って、２－アミノ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｒ，１４ａＳ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジヒドロキシ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドドデカヒドロジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，７］ジオキサ［３，９］ジアザ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（ＷＯ２０２０１１７７３９に記載されている手順に従って合成できる）のアンモニウム塩を４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートと反応させることによって、Ａ５９－Ｉ及びＡ５９－ＩＩを合成する。
実施例６０．Ａ６０の合成
Figure 2023516965000510
実施例４６に記載されている手順に従って、２－アミノ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｒ，１４ａＳ）－９－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，１０－ジヒドロキシ－５，１２－ジメルカプト－５，１２－ジオキシドドデカヒドロジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，７］ジオキサ［３，９］ジアザ［２，８］ジホスファシクロドデシン－２－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（ＷＯ２０２０１１７７３９に記載されている手順に従って合成できる）のアンモニウム塩を４－（ヨードメチル）フェニル４－（２－アジドエトキシ）ベンゾエートと反応させることによって、Ａ６０を合成する。
実施例６１．Ａ６１（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000511
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ５９－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６１を合成する。
実施例６２．Ａ６２（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000512
実施例１６に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ５９－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６２を合成する。
実施例６３．Ａ６３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000513
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ５９－Ｉと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６３を合成する。
実施例６４．Ａ６４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000514
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ５９－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６４を合成する。
実施例６５．Ａ６５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000515
Figure 2023516965000516
実施例４７に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ６０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６５（図１３を参照されたい）を合成する。
実施例６６．Ａ６６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000517
Figure 2023516965000518
実施例５０に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ６０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６６（図１６を参照されたい）を合成する。
実施例６７．Ａ６７の合成
Figure 2023516965000519
ＰＢＳ（２ｍＬ、ｐＨ＝８）中のＡ１２（８２．０ｍｇ、８．３１ｕｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＭＦ中のＡ６７－ａ（３５．７ｍｇ、８３．１ｕｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に２５℃で加えた。その溶液を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、その水層を減圧下で濃縮して、残渣を得、その残渣を純水（３０．０ｍＬ、１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ過した。その水層を減圧下で濃縮して、固体（８７．９ｍｇ、粗物）を得、その固体を次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ質量計算値１０１８２Ｄａ、質量測定値１０１８２Ｄａ。
実施例６８．Ａ６８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000520
実施例１９に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ７と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６８を合成した。収率：１７．７％、純度９５．８％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１３．２７分、質量計算値１１１５２Ｄａ、質量測定値１１１５３Ｄａ。
実施例６９．Ａ６９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000521
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ４と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ６９を合成した。収率：２５．３％、純度７５％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１３．８５分、質量計算値１１４６２Ｄａ、質量測定値１１４６２Ｄａ。
実施例７０（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１２Ｓ，１４ａＲ）－２，９－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１２－（（４－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）ベンジル）チオ）－３，１０－ジフルオロ－５，１２－ジオキシドオクタヒドロ－２Ｈ，７Ｈ－ジフロ［３，２－ｄ：３’，２’－ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデシン－５－イル）トリヒドロボレートの合成
Figure 2023516965000522
アセトン（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＩ－１６（６５．８ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＩ（１３９ｍｇ、８３８ｕｍｏｌ、４．００当量）を２５℃で加え、その混合物を２５℃で１時間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ５－Ｉナトリウム塩（５９．０ｍｇ、８１．７ｕｍｏｌ、０．５００当量）の溶液を加え、２５℃で２０時間攪拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％→４０％、１０分）によって精製して、化合物Ａ７０（３１．０ｍｇ、３２．５ｕｍｏｌ、収率３９．７％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ９５２．１ ［Ｍ－Ｈ］＋， ＲＴ＝１．０５２分． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５３ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０ － ５．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．２５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例７１．Ａ７１（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000523
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ７０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７１を合成した。収率：２３．５％、純度９５．５％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１３．０４分、質量計算値１１１５０Ｄａ、質量測定値１１１５１Ｄａ。
実施例７２．Ａ７２の合成
Figure 2023516965000524
工程１．化合物Ａ７２－ａの合成
Figure 2023516965000525
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ－１７（５７．０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４６．３ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えてから、ピリジン（３６．４ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ、３７．１ｕＬ、４．００当量）を２０℃で、Ｎ２下で加えた。その混合物を２５℃で２時間攪拌した。その反応溶液を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、Ａ７２－ａ（５４．０ｍｇ、粗物）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６１．５．
工程２．Ａ７２の合成
Figure 2023516965000526
ＰＢＳ（０．５ｍＬ、ｐＨ＝８）中のＡ１１（８０．０ｍｇ、８．０９ｕｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＡ７２－ａ（５３．５ｍｇ、８０．９ｕｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に２５℃で加え、１９時間攪拌した。その溶液を濃縮して、油を得、その油をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、その溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、その水層を濃縮して、固体（８４．０ｍｇ、粗物）を得た。質量計算値１０４０４Ｄａ、質量測定値１０４０４Ｄａ。
実施例７３．Ａ７３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000527
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ７２をＡ７０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７３を合成した。収率：１６．１％、純度９７．９％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１２．３３分、質量計算値１１３５７Ｄａ、質量測定値１１３５８Ｄａ。
実施例７４．Ａ７４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000528
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ１５をＡ７０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７４を合成した。収率：１９．１％、純度９１．８％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１７．３９分、質量計算値１１４２２Ｄａ、質量測定値１１４２４Ｄａ。
実施例７５．Ａ７５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000529
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ７２をＡ７と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７５を合成した。収率：１２．２％、純度９３．５％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１５．０６分、質量計算値１１３７５Ｄａ、質量測定値１１３７７Ｄａ。
実施例７６．Ａ７６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000530
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ１８をＡ４と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７６を合成した。Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１４．２５、１４．５０分、質量計算値１１１９１Ｄａ、質量測定値１１１９１Ｄａ。
実施例７７．Ａ７７の合成
Figure 2023516965000531
実施例Ａ３に記載されている手順に従って、Ａ５－ＩをＩ－１５と反応させることによって、Ａ７７を合成した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ－Ｈ］＋＝ １０８９．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ － ６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６－３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７－１．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７－１．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４－０．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５－０．８０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７８．Ａ７８（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000532
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ７７をＡ１８と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７８を合成した。収率１９．０％、純度９５．０％、Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝１２．９５分、質量計算値１１２８８Ｄａ、質量測定値１１２８８．８Ｄａ。
実施例７９．Ａ７９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000533
Figure 2023516965000534
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ５１－Ｉ及びＡ５１－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ７９を合成する。
実施例８０．Ａ８０（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000535
Figure 2023516965000536
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ５２と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ８０を合成する。
実施例８１．Ａ８１（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000537
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ４３－Ｉ及びＡ４３－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ８１を合成する。
実施例８２．Ａ８２（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000538
Figure 2023516965000539
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ４６と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ８２を合成する。
実施例８３．Ａ８３（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000540
Figure 2023516965000541
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ５９－Ｉ及びＡ５９－ＩＩと反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ８３を合成する。
実施例８４．Ａ８４（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000542
Figure 2023516965000543
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ６０と反応させることによって、位置異性体の混合物Ａ８４を合成する。
実施例８５．Ａ８５（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000544
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の４－（２－アジドエトキシ）安息香酸（１．６３ｍｇ、７．８４ｕｍｏｌ、２．００当量）を、ＰＢＳ（０．１ｍＬ、ｐＨ＝７．４）中のＡ１８（４０．０ｍｇ、３．９２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に２６℃で加え、その反応物を２時間攪拌してから、その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｃｌａｒｉｔｙ ＲＰ ２１．２×１５０ｍｍ、移動相：［０．１ＭのＴＥＡＡ－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％→３５％、１０分）によって精製して、Ａ８５（７．５０ｍｇ、収率１８．７％）を固体として得た。ＲＰ Ｃ１８ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ、ＲＴ＝９．９８分、純度：９８．８％、ＬＣ／ＭＳ質量計算値１０４０５Ｄａ、質量測定値１０４０５Ｄａ。
実施例８６．Ａ８６（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000545
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７を４－（２－アジドエトキシ）安息香酸と反応させることによって、Ａ８６を合成した。ＬＣ／ＭＳ質量計算値１０３８９Ｄａ、質量測定値１０３８８．８Ｄａ。
実施例８７．Ａ８７（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000546
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７をＡ８と反応させることによって、Ａ８７を合成した。純度：８８％、ＬＣ／ＭＳ質量計算値１１１５９Ｄａ、質量測定値１１１５９．６Ｄａ。
実施例８８．Ａ８８の合成
Figure 2023516965000547
実施例Ａ１８に記載されている手順に従って、Ａ７２－ａ及びＡ１２を反応させることによって、Ａ８８を合成した。ＬＣ／ＭＳ質量計算値１０３８８Ｄａ、質量測定値１０３８８Ｄａ。
実施例８９．Ａ８９（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000548
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ８８及びＡ８を反応させることによって、Ａ８９を合成した。ＬＣ／ＭＳ質量計算値１１３６５Ｄａ、質量測定値１１３６７Ｄａ。
実施例９０．Ａ９０（下に示されているような位置異性体の混合物）の合成
Figure 2023516965000549
実施例Ａ３３に記載されている手順に従って、Ａ６７及びＡ７７を反応させることによって、Ａ９０を合成した。純度９０．３％、ＬＣ／ＭＳ質量計算値１１２７２Ｄａ、質量測定値１１２７２．６Ｄａ。
生物学的アッセイ
実施例９１．ＴＨＰ１細胞株におけるヒトＳＴＩＮＧシグナル伝達の活性化
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＫＩ－ｈＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手）をＲＰＭＩ１６４０培地中で、１００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ及び１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンとともに、３７℃、５％ＣＯ２で維持する。アッセイをセットアップするために、０．５×１０６細胞／ｍｌ、１８０μｌ／ウェルのＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＫＩ－ｈＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞を９６ウェルプレートに播種した。その細胞を９６ウェルプレートにおいて、８つの濃度の２０μｌ／ウェルの化合物で、２連で処理し、２４時間インキュベートした。ＩＲＦプロモーター活性を測定するために、不透明な９６ウェルプレートにおいて、１５μｌの細胞培養上清を４５μｌのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃと混合し、発光測定装置を用いて即座に測定して、ＮＦ－κＢプロモーター活性を測定し、１５μｌの上清を９０μｌのＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅと混合し、３７℃で９０分インキュベートし、ＯＤ６５０ｎｍにおける値を読み取った。ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ８を用いて、非線形回帰フィットとともに、４パラメーターの応答曲線適合によって、ＥＣ５０を計算した（表１）。
Figure 2023516965000550
実施例９２．２９３Ｔ－Ｄｕａｌ ｈＳＴＩＮＧ Ｒ２３２細胞における化合物の評価
１０％熱不活化ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（１００Ｕ／ｍＬ－１００μｇ／ｍＬ）、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢＧｏｌｄ及び１００μｇ／ｍＬのゼオシンを添加したＤＭＥＭ培地（完全培地）中で、２９３Ｔ－Ｄｕａｌ ｈＳＴＩＮＧ Ｒ２３２細胞を培養した。１８０μＬの２９３Ｔ－Ｄｕａｌ ｈＳＴＩＮＧ Ｒ２３２細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を０．２５×１０６細胞／ｍｌで、９６ウェルプレートのウェルに播種し、３７℃のインキュベーターで２時間培養した。段階希釈率が１：３の試験化合物を完全培地中で調製し、その化合物を２０μＬ、対応するウェルに加え、上記の細胞とともに、３７℃のインキュベーターで２４時間インキュベートした。
インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）の活性化に対する作用を求めるために、１５μＬの細胞培養上清を、新しい９６ハーフエリアウェルプレートに移し、９０μＬのＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅをそれぞれのウェルに加え、３７℃で９０分インキュベートした。６５０ｎｍにおけるＯＤを記録した。ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ８を用いて、非線形回帰フィットとともに、４パラメーターの応答曲線適合によって、ＥＣ５０を計算した（表２）。
Figure 2023516965000551
実施例９３．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ５－Ｉ、Ａ５－ＩＩ、Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩの評価
Ａ５－Ｉ、Ａ５－ＩＩ、Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。化合物を髄腔内注射によって投与し、３日毎に繰り返し、合わせて３回注射した。化合物Ａ５－Ｉ、Ａ５－ＩＩ、Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩは、５ｕｇ／マウスで投与した。腫瘍体積を週に２～３回測定した。腫瘍細胞の移植から６６日後に、腫瘍の発現のために、腫瘍非担持マウス及び３匹のナイーブマウスの左側腹部に、０．１ｍｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。
図１に示されているように、この皮下ＭＣ３８マウス大腸癌モデルでは、単剤としての化合物Ａ５－Ｉ、Ａ６－Ｉ及びＡ６－ＩＩにおいて、５ｕｇ／マウスの投与量で、有意な抗腫瘍有効性が示された。５ｕｇ／マウスの投与量の化合物Ａ５－Ｉでの処置により、すべての処置済みマウスで、完全退縮が見られた。処置群の治癒マウスは、ＭＣ３８腫瘍細胞の再投与に対して耐性があった（本明細書には示されていない）ことから、腫瘍非担持マウスで、ＭＣ３８腫瘍において発現する腫瘍抗原に対する長期メモリーが形成されたことが示された。
実施例９４．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ１、Ａ１１及びコンジュゲートＡ１６の評価
Ａ１、Ａ１１及びＡ１６のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。Ａ１、Ａ１１及びＡ１６を髄腔内注射によって投与した。Ａ１は、５ｕｇ／マウスで投与し、Ａ１１は、７０ｕｇ／マウスで投与し、Ａ１６は、７６ｕｇ／マウスで投与し、３日毎に繰り返し、合わせて３回注射した。腫瘍体積を週に２～３回測定した。
図２に示されているように、ＳＴＩＮＧアゴニストＡ１及びＴＬＲ９アゴニストＡ１１の混合物と比べて、ＳＴＩＮＧ－ＴＬＲ９コンジュゲートＡ１６の方が、高い抗腫瘍活性を示し、すべての処置済みマウスにおいて、腫瘍が完全に退縮した。ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを組み合わせたところ、ＳＴＩＮＧアゴニストＡ１またはＴＬＲ９アゴニストＡ１１のいずれかのみで処置した場合と比べて、抗腫瘍活性が有意に向上した。いずれの処置済みマウスでも、有意な体重減少は観察されなかった。
実施例９５．ＰＢＭＣアッセイにおける化合物の評価
インターフェロン－αを分泌するように、ヒト末梢血単核球を刺激すること。凍結ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を解凍し、２ｍＭのＬ－グルタミン、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０％熱不活化ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。０．３×１０６細胞／ウェルのＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種した。その細胞を化合物、例えばＡ１１で処理し、その処理は、９６ウェルプレートにおいて、２ｍＭから開始して、１：３段階希釈の８つの濃度で、２連で行った。２４時間インキュベートした後、抗ＩＦＮα ＥＬＩＳＡキット（ＭａｂＴｅｃｈカタログ番号：３４２５－１Ｈ－６、Ｈｕｍａｎ ＩＦＮ－α ｐａｎ ＥＬＩＳＡ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｋｉｔ（ＨＲＰ））をメーカーの指示に従って用いて、それぞれのウェルの上清におけるインターフェロン－α（ＩＦＮα）レベルを検出した。簡潔に述べると、タンパク質結合能の高い９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３３６１）に、１００ｕｌ／ウェルのｍＡｂｓ ＭＴ１／３／５を４ｕｇ／ｍＬでコートし、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した。そのプレートを一晩、４～８℃でインキュベートし、２回ＰＢＳで洗浄し、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）２００ｍＬ／ウェルでブロックし、室温で１時間インキュベートした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで、そのプレートを５回洗浄した後、それぞれのＴＬＲ９アゴニスト化合物で処理したウェルから得た１００ｍＬの上清を、ＭＴ１／３／５ ＡｂでコートしたＥＬＩＳＡプレートに移し、２時間、４００ｒｐｍの回転式シェーカー（Ｍｉｃｒｏｐａｌｔｅシェーカー、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、室温でインキュベートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳで、そのプレートを５回洗浄した後、ＥＬＩＳＡ希釈緩衝液において１ｍｇ／ｍＬで希釈したＭＴ２／４／６－ビオチンを１００ｍＬ／ウェルでＥＬＩＳＡプレートに加えた。そのプレートを４００ｒｐｍの回転式シェーカーで１時間混合してから、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで、５回洗浄した。そのプレートに、インキュベーション用緩衝液において１：１０００で希釈したストレプトアビジン－ＨＲＰを１００ｍＬ／ウェルで加え、シェーカーにおいて１時間、室温でインキュベートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで、そのプレートを５回洗浄した後、１００ｍｌ／ウェルのＴＭＢ基質（Ｍａｂｔｅｃｈ製品コード３６５２－Ｆ１０）をプレートに加えた。１００ｍＬ／ウェルの反応停止液を加えることによって、その反応を停止させた。それぞれのウェルの光学密度をＥＬＩＳＡリーダで、ＯＤ４５０ｎｍにて読み取った。
ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｖｅｒｓｉｏｎ８を用いて、４パラメーターロジスティック式の非線形回帰フィットによって、それぞれの化合物のＥＣ５０を計算した。ＥＣ５０のデータを表３にまとめた。
Figure 2023516965000552
実施例９６．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ２６の評価
化合物Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３及びＡ２６のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。化合物Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３及びＡ２６はいずれも、髄腔内注射によって、７０ｕｇ／マウスで投与し、３日毎に繰り返し、合わせて６回注射した。腫瘍体積を週に２～３回測定した。
図３に示されているように、化合物Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３及びＡ２６では、ビヒクルコントロール群と比べて、有意な抗腫瘍活性が見られた。いずれの処置済みマウスでも、有意な体重減少は観察されなかった。
実施例９７．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５及びＡ３０の評価
コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。化合物Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５及びＡ３０を髄腔内注射によって投与した。処置スキームは、表４に示されている。
Figure 2023516965000553
図４に示されているように、化合物Ａ１６、Ａ１７、Ａ１９、Ａ２３、Ａ２４及びＡ２５では、ビヒクル処置群と比べて、抗腫瘍活性が有意に向上した。いずれの処置済みマウスでも、有意な体重減少は観察されなかった。
実施例９８．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ５－Ｉ、Ａ１９、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３８、Ａ６９、Ａ７１及びＡ８５の評価
コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。化合物（表５に列挙されている）を髄腔内注射によって投与した。処置スキームは、表５に示されている。
Figure 2023516965000554
図５に示されているように、Ａ５－Ｉ、Ａ１９、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３８、Ａ６９、Ａ７１、Ａ８５、ならびにＡ５－Ｉ及びＡ８５の混合物では、ビヒクル－処置群と比べて、抗腫瘍活性が有意に向上し、ＳＴＩＮＧ－ＴＬＲ９コンジュゲートＡ１９では、ＳＴＩＮＧアゴニストＡ５－Ｉ及びＴＬＲ９アゴニストＡ８５の混合物と比べて、良好な抗腫瘍活性が見られ、すべての処置済みマウスにおいて、腫瘍が完全に退縮した。ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ９アゴニストを組み合わせた場合にも、ＳＴＩＮＧアゴニストＡ５－ＩまたはＴＬＲ９アゴニストＡ８５のいずれかのみで処置した場合と比べて、抗腫瘍活性が有意に向上した。
実施例９９．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ１９、Ａ７３、Ａ７４及びＡ７５の評価
コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。それぞれの化合物（表６に列挙されている）を髄腔内注射によって投与した。処置スキームは、表６に示されている。
Figure 2023516965000555
図６に示されているように、Ａ１９、Ａ７３、Ａ７４及びＡ７５では、ビヒクル処置群と比べて、抗腫瘍活性が有意に向上し、Ａ７３及びＡ７４では、用量依存的な作用が観察された。
実施例１００．ＭＣ３８マウス同系モデルにおける化合物Ａ６８の評価
コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、腫瘍が発現するように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、４０ｕｌのＨＢＳＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０６）を皮下接種した。腫瘍サイズが８０～１００ｍｍ３前後に達したら（腫瘍細胞の移植から７日後）、処置を開始した。Ａ６８は、腫瘍内注射し、マウスに、３日毎に、合わせて３用量投与した。
図７に示されているように、Ａ６８では、ビヒクル処置群と比べて、用量依存的に、抗腫瘍活性が有意に向上した。
参照による援用
本明細書に引用されている参照文献、論文、刊行物、特許、特許公開及び特許出願はいずれも、参照により、その全体があらゆる目的で援用される。しかしながら、本明細書に引用されている参照文献、論文、刊行物、特許、特許公開及び特許出願のいずれかに言及していても、それらが、世界のいずれかの国において、正当な先行技術を構成したり、または技術常識の一部を形成したりすると認めたりまたはいずれかの形で示唆したりするものでないとともに、そのように認めたりまたはいずれかの形で示唆したりすべきでもない。

Claims (220)

  1. 下記の式（Ｘ）のコンジュゲート、
    Figure 2023516965000556
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    式中、
    ｂ１が、０または１の整数であり、
    ｂ２が、０または１の整数であり、
    ｂ１＋ｂ２が、１または２であり、
    それぞれのＴが独立して、トリアゾール官能基であり、
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立して、スペーサーであり、
    Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、
    前記治療剤または前記分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子または化学基が独立して、前記スペーサーへの共有結合に置き換えられている、
    前記コンジュゲート、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  2. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000557
     式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、スペーサーであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる置換または非置換の３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000558
     式中、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～４の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、それぞれの存在において、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000559
    Figure 2023516965000560
     であり、
    Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000561
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000562
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
    Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含むことができる３～６員の環を形成できる、
    請求項１または２に記載のコンジュゲート。
  4. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｃ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000563
     式中、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔである、
    請求項１～３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  5. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｄ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000564
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000565
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊または
    Figure 2023516965000566
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項１～４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  6. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｅ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000567
     式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサーであり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  7. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｆ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000568
     式中、
    ａ１が、０～４の整数であり、
    それぞれのＲｅ１が独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択されており、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000569
    Figure 2023516965000570
     であり、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000571
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000572
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000573
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つ以上のＯ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含むことができる３～６員の環を形成できる、
    請求項６に記載のコンジュゲート。
  8. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｇ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000574
     式中、
    ａ１が、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔである、
    請求項６または７に記載のコンジュゲート。
  9. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－Ｈ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000575
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000576
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000577
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、Ａ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000578
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項６～８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  10. Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立して、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストもしくはＴＬＲ７／８アゴニスト、またはこれらの誘導体である、請求項１～９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  11. Ａ１が、ＴＬＲ９アゴニストである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  12. ＴＬＲ９アゴニストが、ＣｐＧ ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）である、請求項１０または１１に記載のコンジュゲート。
  13. Ａ２が、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項１０～１２に記載のコンジュゲート。
  14. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）である、請求項１３に記載のコンジュゲート。
  15. Ａ２が、ＴＬＲ７／８アゴニストまたはその誘導体である、請求項１０～１２に記載のコンジュゲート。
  16. ＴＬＲ７／８アゴニストが、Ｒ８４８またはその誘導体である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
  17. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＩＶ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000579
     式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
    Ａが、ＳＴＩＮＧアゴニストである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  18. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000580
     式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、
    Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
    Ａが、ＳＴＩＮＧアゴニストである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  19. 前記コンジュゲートが、下記の式（Ｘ－１）の構造を有し、
    Figure 2023516965000581
     式中、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
    Ａ２が、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、
    Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000582
     からなる群から選択されており、その＊が、Ｔへの結合位置を示しており、＊＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏへの結合位置を示しており、
    Ｚ２が、
    Figure 2023516965000583
     からなる群から選択されており、＊が、Ｔへの結合位置を示しており、＊＊＊が、前記ＳＴＩＮＧアゴニストへの結合位置を示しており、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、スペーサーであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる置換または非置換の３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７がそれぞれ独立して、ＯまたはＳである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  20. Ｚ１－Ｔ－Ｚ２及び／またはＺ２－Ｔ－Ｚ３が、
    Figure 2023516965000584
     からなる群から選択されており、＊＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏへの結合位置を示しており、＊＊＊が、前記ＳＴＩＮＧアゴニストへの結合位置を示しており、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～４の整数であり、
    それぞれのＲｅ１及びＲｅ２が独立して、それぞれの存在において、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択されている、
    請求項１９に記載のコンジュゲート。
  21. Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が、
    Figure 2023516965000585
    Figure 2023516965000586
     からなる群から選択されており、
    Ｘ１１が独立して、－Ｏ－、－ＮＣ（Ｏ）ＲＣ－、－ＮＲＣ－、－Ｓ－、ＳＯ２及びＣＲＤＲＥからなる群から選択されており、
    Ｘ１２が独立して、Ｏ、ＮＲＣまたはＳであり、
    ＲＣが、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ＲＤ及びＲＥがそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔ、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている、
    請求項１７、１８、１９または２０に記載のコンジュゲート。
  22. Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が独立して、
    Figure 2023516965000587
    Figure 2023516965000588
     からなる群から選択されており、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含む、
    請求項１７、１８、１９または２０に記載のコンジュゲート。
  23. Ｘ１、Ｘ２及びＸ４が独立して、
    Figure 2023516965000589
     からなる群から選択されており、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000590
     である、
    請求項２２に記載のコンジュゲート。
  24. Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000591
    Figure 2023516965000592
     である、請求項１７、１８または１９～２３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  25. Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000593
     である、請求項２４に記載のコンジュゲート。
  26. Ｘ３が独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000594
     であり、
    Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項１７、１８または１９～２５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  27. Ｘ３が独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000595
     であり、
    Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項２６に記載のコンジュゲート。
  28. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000596
     からなる群から選択されており、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、Ａｒ１またはＡｒに連結している結合位置を示している、
    請求項１７、１８または１９～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000597
     からなる群から選択されており、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000598
     であり、＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、Ａｒ１またはＡｒに連結している結合位置を示している、
    請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素であり、及び／またはそれぞれのＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７が、Ｏである、請求項１７、１８または１９～２９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  31. Ｘ３が、
    Figure 2023516965000599
     である、請求項１７、１８または１９～３０のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  32. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000600
     であり、
    及び／または
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000601
     であり、及び／または
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000602
     である、請求項１７、１８または１９～３１のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  33. ａ）ｂ１が１であり、ｂ２が０であるか、
    ｂ）ｂ１が１であり、ｂ２が１であるか、または
    ｃ）ｂ２が１であり、ｂ１が０である、
    請求項１～１６または１９～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  34. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
    Figure 2023516965000603
    Figure 2023516965000604
     である、請求項１０～３３のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  35. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000605
     式中、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１または１９～３２に記載のコンジュゲート。
  36. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000606
     式中、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000607
    Figure 2023516965000608
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000609
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されている、
    請求項３５に記載のコンジュゲート。
  37. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000610
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000611
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000612
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、
    Figure 2023516965000613
     であり、
    Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、ＣｐＧの３’－Ｏ末端ヌクレオチドに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項３６に記載のコンジュゲート。
  38. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000614
     式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１、１７または１９～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  39. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000615
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000616
     であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
    ＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、Ｔまたは前記フェニル基に連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000617
     であり、酸素が任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000618
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項３８に記載のコンジュゲート。
  40. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000619
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000620
     であり、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000621
     であり、＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000622
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、
    Figure 2023516965000623
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項３９に記載のコンジュゲート。
  41. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000624
     であり、＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記フェニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項４０に記載のコンジュゲート。
  42. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000625
     式中、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１または１９～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  43. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000626
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000627
    Figure 2023516965000628
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000629
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000630
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２が、それぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項４２に記載のコンジュゲート。
  44. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
    Figure 2023516965000631
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000632
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、
    Figure 2023516965000633
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチド５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000634
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項４３に記載のコンジュゲート。
  45. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000635
     式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１、１８または１９～３２のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  46. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000636
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000637
     であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
    ＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、Ｔまたは前記フェニル基に連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000638
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000639
     であり、酸素が任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項４５に記載のコンジュゲート。
  47. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000640
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000641
     であり、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000642
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、
    Figure 2023516965000643
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊もしくは
    Figure 2023516965000644
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000645
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項４６に記載のコンジュゲート。
  48. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000646
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項４７に記載のコンジュゲート。
  49. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000647
     式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、請求項１、２または１９～３２に記載のコンジュゲート。
  50. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000648
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000649
    Figure 2023516965000650
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000651
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項４９に記載のコンジュゲート。
  51. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000652
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000653
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000654
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、
    Figure 2023516965000655
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項５０に記載のコンジュゲート。
  52. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＶ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000656
     式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１、６または１９～３２に記載のコンジュゲート。
  53. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000657
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000658
    Figure 2023516965000659
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、

    Figure 2023516965000660
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000661
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項５２に記載のコンジュゲート。
  54. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＶ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000662
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000663
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、
    ａ）Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、または
    ｂ）Ｘ４が、
    Figure 2023516965000664
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000665
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項５３に記載のコンジュゲート。
  55. ＣｐＧが、
    ５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
    という式を含み、
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、いずれかのヌクレオチドであり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７～５４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  56. ＣｐＧが、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項５５に記載のコンジュゲート。
  57. ＣｐＧが、
    ５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
    という式を含み、
    式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１が、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２が、シトシンまたはチミンであり、Ｎが、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２が、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２が、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、前記核酸配列が、約８～３０塩基長であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７～５４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  58. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項５７に記載のコンジュゲート。
  59. ＣｐＧが、
    ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
    （式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、前記（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
    ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列であって、前記回文配列は、前記（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含み、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である前記回文配列、
    を含み、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７～５４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  60. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項５９に記載のコンジュゲート。
  61. ＣｐＧが、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されている前記オリゴヌクレオチドを含み、
    前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃が、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇが、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃が、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
    ｐが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している、
    請求項１７～５４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  62. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している、請求項６１に記載のコンジュゲート。
  63. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000666
     式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２、またはＲ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  64. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000667
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000668
    Figure 2023516965000669
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅ１及びＲｅ２が独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ及び－ＯＣＦ３から選択されている、
    請求項６３に記載のコンジュゲート。
  65. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000670
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000671
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000672
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項６４に記載のコンジュゲート。
  66. ｂが、１である、請求項１７、１８、３５～４８または６３～６５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  67. ｂが、２である、請求項１７、１８、３５～４８または６３～６５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  68. 前記環状ジヌクレオチドが、
    Figure 2023516965000673
     からなる群から選択されており、＊が、前記環状ジヌクレオチドのＳ原子であって、前記リンカーと連結している前記Ｓ原子を示しており、
    ｂが１であるときには、前記環状ジヌクレオチドのＳ＊の一方が、リンカーに連結しており、もう一方のＳ＊が、水素に連結しており、
    ｂが２であるときには、前記環状ジヌクレオチドのＳ＊の両方が、リンカーに連結している、
    請求項３５～６５のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  69. 前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000674
    Figure 2023516965000675
    Figure 2023516965000676
    Figure 2023516965000677
    Figure 2023516965000678
    Figure 2023516965000679
    Figure 2023516965000680
    Figure 2023516965000681
    Figure 2023516965000682
    Figure 2023516965000683
    Figure 2023516965000684
    Figure 2023516965000685
    Figure 2023516965000686
    Figure 2023516965000687
    Figure 2023516965000688
    Figure 2023516965000689
    Figure 2023516965000690
    Figure 2023516965000691
    Figure 2023516965000692
    Figure 2023516965000693
    Figure 2023516965000694
    Figure 2023516965000695
    Figure 2023516965000696
    Figure 2023516965000697
    Figure 2023516965000698
    Figure 2023516965000699
     からなる群から選択されており、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）、またはホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、前記ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏで連結している、
    請求項６８に記載のコンジュゲート。
  70. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは／及び５’－Ｏで連結している、請求項６９に記載のコンジュゲート。
  71. 前記環状ジヌクレオチドが、
    Figure 2023516965000700
    Figure 2023516965000701
     からなる群から選択されており、＊が、前記環状ジヌクレオチドのＳ原子であって、前記リンカーと連結している前記Ｓ原子を示している、
    請求項４９～６２または６６に記載のコンジュゲート。
  72. 前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000702
    Figure 2023516965000703
    Figure 2023516965000704
    Figure 2023516965000705
    Figure 2023516965000706
    Figure 2023516965000707
    Figure 2023516965000708
    Figure 2023516965000709
    Figure 2023516965000710
    Figure 2023516965000711
    Figure 2023516965000712
    Figure 2023516965000713
    Figure 2023516965000714
    Figure 2023516965000715
    Figure 2023516965000716
    Figure 2023516965000717
    Figure 2023516965000718
    Figure 2023516965000719
    Figure 2023516965000720
    Figure 2023516965000721
    Figure 2023516965000722
    Figure 2023516965000723
    Figure 2023516965000724
    Figure 2023516965000725
    Figure 2023516965000726
    Figure 2023516965000727
    Figure 2023516965000728
    Figure 2023516965000729
    Figure 2023516965000730
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結しているか、または
    前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000731
    Figure 2023516965000732
    Figure 2023516965000733
    Figure 2023516965000734
    Figure 2023516965000735
    Figure 2023516965000736
    Figure 2023516965000737
    Figure 2023516965000738
    Figure 2023516965000739
     という構造を有し、
    ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している、
    請求項７１に記載のコンジュゲート。
  73. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩ－１）のコンジュゲートであり、
    Figure 2023516965000740
     式中、Ｚ１及びＸ１がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ１、Ｙ３及びＹ４がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  74. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000741
     式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８がそれぞれ独立して、ＯまたはＳである、
    請求項７３に記載のコンジュゲート。
  75. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000742
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000743
    Figure 2023516965000744
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、

    Figure 2023516965000745
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２がそれぞれ独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項７４に記載のコンジュゲート。
  76. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000746
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000747
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000748
     であり、＊が、前記Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、
    Figure 2023516965000749
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項７５に記載のコンジュゲート。
  77. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000750
     式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｔが、トリアゾール官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである、
    請求項７３に記載のコンジュゲート。
  78. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000751
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000752
    Figure 2023516965000753
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000754
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000755
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項７７に記載のコンジュゲート。
  79. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000756
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000757
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、－Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、
    Figure 2023516965000758
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000759
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができる、
    請求項７８に記載のコンジュゲート。
  80. 前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000760
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している、
    請求項７６に記載のコンジュゲート。
  81. 前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000761
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している、
    請求項７９に記載のコンジュゲート。
  82. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000762
     式中、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成できるか、あるいは
    Ｒ３及びＲ４が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ２及びＹ６がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ７及びＹ８がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  83. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000763
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000764
    Figure 2023516965000765
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ３及びＸ４がそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000766
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅ１及びＲｅ２が独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項８２に記載のコンジュゲート。
  84. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＶＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000767
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000768
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000769
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ３が、
    Figure 2023516965000770
    であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項８３に記載のコンジュゲート。
  85. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＸ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000771
     式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ１、Ｙ３及びＹ４がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドである、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  86. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＸ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000772
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000773
    Figure 2023516965000774
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000775
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000776
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項８５に記載のコンジュゲート。
  87. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＩＸ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000777
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000778
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊（式中、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、アミノ基に連結している結合位置を示している）、または
    Figure 2023516965000779
     （式中、Ｌ１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊は、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊は、前記アミノ基に連結している結合位置を示している）であり、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000780
     であり、＊が、前記Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項８６に記載のコンジュゲート。
  88. ＣｐＧが、
    ５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
    という式を含み、
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、いずれかのヌクレオチドであり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項７３～８７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  89. ＣｐＧが、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項８８に記載のコンジュゲート。
  90. ＣｐＧが、
    ５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
    という式を含み、
    式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１が、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２が、シトシンまたはチミンであり、Ｎが、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２が、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２が、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、前記核酸配列が、約８～３０塩基長であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏ位または／及び３’－Ｏ位で、スペーサーと連結している、
    請求項７３～８７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  91. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項９０に記載のコンジュゲート。
  92. ＣｐＧが、
    ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
    （式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、前記（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
    ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列であって、前記回文配列は、前記（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含み、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である回文配列、
    を含み、 ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏ位または／及び３’－Ｏ位で、スペーサーと連結している、
    請求項７３～８７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  93. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏ位または／及び３’－Ｏ位で連結している、請求項９２に記載のコンジュゲート。
  94. ＣｐＧが、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されている前記オリゴヌクレオチドを含み、
    前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃が、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇが、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃が、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
    ｐが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している、
    請求項７３～８７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  95. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している、請求項９４に記載のコンジュゲート。
  96. 前記コンジュゲートが、下記の式（ＸＸＶＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000781
     式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、
    Figure 2023516965000782
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、Ｔまたは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている、
    請求項１に記載のコンジュゲート。
  97. 前記コンジュゲートが、
    Figure 2023516965000783
     という構造を有する、請求項９６に記載のコンジュゲート。
  98. 前記トリアゾール官能基が、
    Figure 2023516965000784
     からなる群から選択されている、請求項１～９７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  99. 前記トリアゾール官能基が、
    Figure 2023516965000785
     である、請求項９８に記載のコンジュゲート。
  100. Figure 2023516965000786
     によって表されるＳＴＩＮＧアゴニスト、またはこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  101. 治療剤に共有結合している放出可能なリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＩＩＩ）の構造を有する前記化合物、
    ［リンカー］ｂ－Ａ
    （ＩＩＩ）
    またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａが、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    それぞれのリンカーが独立して、下記の式（ＩＩＩ－Ｌ）による構造を有し、
    Figure 2023516965000787
     式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、ＯまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    Figure 2023516965000788
     が、Ａへの結合を表しており、
    それぞれの治療剤または分解して治療剤になる化合物における１つ以上の原子が独立して、リンカーへの共有結合、または前記治療剤もしくは化合物をリンカーに連結している化学基に置き換えられている、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  102. 前記化合物が、下記の式（ＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000789
     式中、
    それぞれのＸが独立して、
    Figure 2023516965000790
    Figure 2023516965000791
     であり、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000792
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子とともに、一体となって結合して、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
    ａが、０～４の整数であり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
    請求項１０１に記載の化合物。
  103. 前記化合物が、下記の式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000793
     式中、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、請求項１０２に記載の化合物。
  104. 前記化合物が、下記の式（ＩＩＩ－Ｃ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000794
     式中、
    それぞれのＸが独立して、
    Figure 2023516965000795
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている、
    請求項１０３に記載の化合物。
  105. 治療剤Ａに共有結合しているリンカー部分を含む化合物であって、下記の式（ＸＸＩＩ）による構造を有する前記化合物、
    Figure 2023516965000796
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    Ａが、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、
    ＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の原子が独立して、リンカーへの共有結合に置き換えられている、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  106. Ａが、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項１０１～１０４のいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ａが、ＴＬＲ９アゴニストまたはその誘導体である、請求項１０１～１０４のいずれか１項に記載の化合物。
  108. Ａが、ＴＬＲ７／８アゴニストまたはその誘導体である、請求項１０１～１０４のいずれか１項に記載の化合物。
  109. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
    Figure 2023516965000797
    Figure 2023516965000798
     である、請求項１０５または１０６に記載の化合物。
  110. 前記化合物が、下記の式（ＩＶ）の構造を有し、
    ［リンカー］ｂ－ＣＤＮ
    （ＩＶ）
    式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    それぞれのリンカーが独立して、下記の式（ＩＶ－Ｌ）による構造を有し、
    Figure 2023516965000799
     式中、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、ＯまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    前記リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１０６または１０９に記載の化合物。
  111. 前記化合物が、下記の式（ＩＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000800
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000801
    Figure 2023516965000802
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１１０に記載の化合物。
  112. 前記化合物が、下記の式（ＩＶ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000803
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000804
     であり、＊が、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、ＦＧ１または前記カルボニル基に連結していることができることが示されており、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    ＦＧ１が、アジドである、
    請求項１１１に記載の化合物。
  113. 前記化合物が、下記の式（ＸＸＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000805
     式中、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、ＣＤＮに直接結合しており、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１０５または１０９のいずれか１項に記載の化合物。
  114. 前記化合物が、下記の式（ＸＸＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000806
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000807
     であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
    ＊が、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、ＦＧ１もしくは前記フェニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１１３に記載の化合物。
  115. 前記化合物が、下記の式（ＸＸＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000808
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000809
     であり、＊が、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
    ＦＧ１が、アジドである、
    請求項１１４に記載の化合物。
  116. 前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストが、
    Figure 2023516965000810
     であり、＊が、前記環状ジヌクレオチドのチオール基であって、前記リンカーと連結している前記チオール基を示している、
    請求項１１０～１１５のいずれか１項に記載の化合物。
  117. ｂが、１である、請求項１０１～１１６のいずれか１項に記載の化合物。
  118. ｂが、２である、請求項１０１～１１６のいずれか１項に記載の化合物。
  119. 前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストが、
    Figure 2023516965000811
    Figure 2023516965000812
     であり、＊が、前記環状ジヌクレオチドのチオール基であって、前記リンカーと連結している前記チオール基を示している、
    請求項１１７に記載の化合物。
  120. ＦＧ１が、アジドである、請求項１０５～１１９のいずれか１項に記載の化合物。
  121. 前記化合物が、
    Figure 2023516965000813
    Figure 2023516965000814
    Figure 2023516965000815
    Figure 2023516965000816
    Figure 2023516965000817
    Figure 2023516965000818
    Figure 2023516965000819
    Figure 2023516965000820
    Figure 2023516965000821
     である、請求項１２０に記載の化合物。
  122. 下記の式（Ｖ）の化合物、
    Figure 2023516965000822
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ３が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ４が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、前記ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘ１に共有結合している、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  123. 前記化合物が、下記の式（Ｖ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000823
     式中、
    Ｘ１が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000824
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000825
    Figure 2023516965000826
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１２２に記載の化合物。
  124. 前記化合物が、下記の式（Ｖ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000827
     式中、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000828
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    ＦＧ１が、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルである、
    請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000829
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が
    Figure 2023516965000830
     であり、＊が、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    ＦＧ１が、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である、
    請求項１２４に記載の化合物。
  126. 前記化合物が、下記の構造を有し、
    Figure 2023516965000831
     式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結している、
    請求項１２２～１２５のいずれか１項に記載の化合物。
  127. 下記の式（ＶＩ）による構造を有する化合物、
    Figure 2023516965000832
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、前記ＣｐＧが、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏを通じて、Ｘに共有結合している、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  128. Ｘが、－Ｘ１－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ２－であり、Ｘ１が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000833
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000834
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    ＦＧ１が、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルである、
    請求項１２７に記載の化合物。
  129. Ｘが、－Ｘ１－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ２－であり、Ｘ１が、
    Figure 2023516965000835
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、またはＸ１が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊もしくは
    Figure 2023516965000836
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000837
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基に結合できることが示されており、
    ＦＧ１が、アジドまたはジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である、
    請求項１２８に記載の化合物。
  130. 前記化合物が、
    Figure 2023516965000838
     であり、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結しているか、または
    Figure 2023516965000839
     であり、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している、
    請求項１２７～１２９のいずれか１項に記載の化合物。
  131. 下記の式（ＶＩＩ）の化合物、
    Figure 2023516965000840
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ３が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ４が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ３が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  132. 前記化合物が、下記の式（ＶＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000841
     式中、
    Ｘ１及びＸ３がそれぞれ独立して、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000842
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000843
    Figure 2023516965000844
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１３１に記載の化合物。
  133. 前記化合物が、下記の式（ＶＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000845
     式中、
    Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000846
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が
    Figure 2023516965000847
     であり、＊が、ＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    ＦＧ１が、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である、
    請求項１３２に記載の化合物。
  134. 下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2023516965000848
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、Ｘ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しているか、またはＸ１が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに共有結合しており、Ｘ２が、ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに共有結合しているかのいずれかである、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  135. Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000849
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が、
    Figure 2023516965000850
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている、
    請求項１３４に記載の化合物。
  136. Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、Ｘ３－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ４－であり、
    ａ）Ｘ３が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、または
    ｂ）Ｘ３が、
    Figure 2023516965000851
     であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－もしくは－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ４が
    Figure 2023516965000852
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    ＦＧ１が、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である、
    請求項１３５に記載の化合物。
  137. ＣｐＧが、
    ５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
    という式を含み、
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、いずれかのヌクレオチドであり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１２２～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  138. ＣｐＧが、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１３７に記載の化合物。
  139. ＣｐＧが、
    ５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
    という式を含み、
    式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１が、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２が、シトシンまたはチミンであり、Ｎが、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２が、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２が、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、前記核酸配列が、約８～３０塩基長であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１２２～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  140. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１３９に記載の化合物。
  141. ＣｐＧが、
    ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
    式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、前記（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
    ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列であって、前記回文配列は、前記（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含み、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である回文配列
    を含み、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１２２～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  142. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１４１に記載の化合物。
  143. ＣｐＧが、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されている前記オリゴヌクレオチドを含み、
    前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃が、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇが、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃が、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
    ｐが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している、
    請求項１２２～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  144. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している、請求項１４３に記載の化合物。
  145. 下記の式（ＩＸ）の化合物、
    Figure 2023516965000853
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、ＯまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ３が、ＯまたはＳであり、
    Ｙ４が、ＯまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基である、
    前記化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  146. 前記化合物が、下記の式（ＩＸ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000854
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000855
    Figure 2023516965000856
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基に連結していることができることが示されており、
    それぞれのＲ１及びＲ２が独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１４５に記載の化合物。
  147. 前記化合物が、下記の式（ＩＸ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000857
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000858
     であり、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    ＦＧ１が、アジドまたはジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）である、
    請求項１４６に記載の化合物。
  148. Figure 2023516965000859
     という構造を有する、請求項１４５～１４７のいずれか１項に記載の化合物。
  149. ＦＧ１が、アジド基、アルキニル基またはシクロアルキニル基である、請求項１０１～１０５、１１０～１１１、１１３～１１４、１２２～１２４、１２７、１３１～１３２、１３４～１３５及び１４５～１４６のいずれか１項に記載の化合物。
  150. 前記シクロアルキニル基が、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）である、請求項１４９に記載の化合物。
  151. 請求項１または１７に記載のコンジュゲートから放出されるＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体であって、下記の式（ＸＸＶＩＶ）による構造を有する前記ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、
    Figure 2023516965000860
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ａｒ１が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリール、または置換アリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、任意に１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ３及びＹ４がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    ｂが、１または２の整数であり、ｂが２のときには、両方の基が、Ａに直接結合しており、
    それぞれのＴが独立して、トリアゾール官能基であり、
    Ａが、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、
    前記ＳＴＩＮＧアゴニストにおける１つ以上の原子が独立して、前記スペーサーへの共有結合に置き換えられている、
    前記ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  152. ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
    Figure 2023516965000861
    Figure 2023516965000862
     である、請求項１５１に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  153. 前記ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000863
     式中、
    ＣＤＮが、ＳＴＩＮＧアゴニストである環状ジヌクレオチドであり、
    リンカーが、前記環状ジヌクレオチドであるＳＴＩＮＧアゴニストのチオール基に共有結合している、
    請求項１５１または１５２に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  154. 前記化合物が、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000864
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000865
     であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択した基を含み、
    ＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、結合位置が、Ｔもしくは前記フェニル基に連結していることができることが示されており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000866
     であり、酸素が任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられていることができ、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａ１が、０～２の整数であり、
    Ｒｅ１が、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅまたは－ＯＣＦ３である、
    請求項１５３に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  155. 前記化合物が、下記の式（ＸＸＶＩＶ－Ｃ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000867
     式中、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000868
     であり、＊が、選択したＴに連結している結合位置を示しており、＊＊が、フェニル基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ２が、
    Figure 2023516965000869
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示している、
    請求項１５４に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  156. ｂが、１である、請求項１５１～１５５のいずれか１項に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  157. ｂが、２である、請求項１５１～１５５のいずれか１項に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  158. 前記環状ジヌクレオチドが、
    Figure 2023516965000870
    Figure 2023516965000871
     からなる群から選択されており、
    ＊が、前記環状ジヌクレオチドのＳ原子であって、前記リンカーと連結している前記Ｓ原子を示している、
    請求項１５６に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  159. 前記トリアゾール官能基が、
    Figure 2023516965000872
     からなる群から選択されている、請求項１５１～１５８に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体。
  160. 請求項４２及び７７に記載のコンジュゲートから放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体であって、前記放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸ）の構造を有する前記ＴＬＲ９アゴニスト誘導体、
    Figure 2023516965000873
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｔが、トリアゾール官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
    前記ＣｐＧにおける１つ以上の原子が独立して、Ｘ２への共有結合に置き換えられている、
    前記ＴＬＲ９アゴニスト誘導体、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  161. 請求項５２及び８５に記載のコンジュゲートから放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体であって、前記放出されるＴＬＲ９アゴニスト誘導体が、下記の式（ＸＸＩ）の構造を有する前記ＴＬＲ９アゴニスト誘導体、
    Figure 2023516965000874
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり、
    それぞれのＴが独立して、トリアゾール官能基であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、前記ＣｐＧにおける１つ以上の原子が独立して、Ｘ２及びＸ３への共有結合に置き換えられている、
    前記ＴＬＲ９アゴニスト誘導体、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物、位置異性体、２つ以上の位置異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  162. 前記Ｘ１が、
    Figure 2023516965000875
    Figure 2023516965000876
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、結合位置が、Ｔ、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000877
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000878
     であり、それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、Ｔもしくは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｙ１及びＹ２が、Ｏである、
    請求項１６０～１６１に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  163. Ｘ１が、
    Figure 2023516965000879
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニルに連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、Ｔもしくは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｘ２及びＸ３がそれぞれ独立して、－Ｘ４－ＮＨ－ＣＯ－Ｘ５－であり、式中、
    ａ）Ｘ４が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しているか、または
    ｂ）Ｘ４が
    Figure 2023516965000880
     であり、
    Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ５が、
    Figure 2023516965000881
     であり、＊が、Ｔに連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記結合位置が、Ｔもしくは前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されている、
    請求項１６２に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  164. 前記ＴＬＲ９アゴニストが、
    Figure 2023516965000882
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの３’－Ｏで連結しているか、または
    Figure 2023516965000883
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏで連結している、
    請求項１６３に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  165. ＣｐＧが、
    ５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
    という式を含み、
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、いずれかのヌクレオチドであり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１６０～１６３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  166. ＣｐＧが、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１６５に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  167. ＣｐＧが、
    ５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
    という式を含み、
    式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１が、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２が、シトシンまたはチミンであり、Ｎが、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２が、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２が、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、前記核酸配列が、約８～３０塩基長であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１６０～１６３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  168. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１６７に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  169. ＣｐＧが、
    ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
    （式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、前記（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
    ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列であって、前記回文配列は、前記（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含み、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である回文配列、
    を含み、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１６０～１６３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  170. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１６９に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  171. ＣｐＧが、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されている前記オリゴヌクレオチドを含み、
    前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃が、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇが、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃が、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
    ｐが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
    ＣｐＧが、その末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している、
    請求項１６０～１６３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  172. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している、請求項１７１に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  173. 前記トリアゾール官能基が、
    Figure 2023516965000884
     からなる群から選択されている、請求項１６０～１７２に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  174. 下記の式（Ｉ）の構造を有するＴＬＲ９アゴニスト、
    Figure 2023516965000885
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｘ１、Ｘ２がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    ａ１が、０または１の整数であり、
    ａ２が、０または１の整数であり、
    ａ１＋ａ２が、１または２であり、
    ＣｐＧが、ＴＬＲ９アゴニストであるオリゴデオキシヌクレオチドであり、
    前記ＣｐＧにおける１つ以上の原子が独立して、Ｘ１及び／またはＸ２への共有結合に置き換えられている、
    前記ＴＬＲ９アゴニスト、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
  175. Ｘ１及びＸ２がそれぞれ、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊、
    Figure 2023516965000886
     であり、Ｌ１が独立して、結合、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏまたは５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項１７４に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  176. Ｘ２が、＊＊－Ｃ３－Ｃ１２アルキレン－Ｌ１－＊であり、Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記アミノ基に連結している結合位置を示しており、
    Ｘ１が、
    Figure 2023516965000887
     であり、
    Ｌ１が独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－または－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－であり、＊が、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに連結している結合位置を示しており、＊＊が、前記アミノ基に連結している結合位置を示している、
    請求項１７５に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  177. 前記ＴＬＲ９アゴニストが、
    Figure 2023516965000888
     という構造を有し、
    式中、ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）という配列を有する前記オリゴデオキシヌクレオチドであり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏのいずれかで連結している、
    請求項１７４～１７６のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  178. ＣｐＧが、
    ５’Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４３’
    という式を含み、
    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、いずれかのヌクレオチドであり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７４～１７６のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  179. ＣｐＧが、５’－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－３’（ＣＭＰ－００１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１７８に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  180. ＣｐＧが、
    ５’Ｎ１Ｘ１ＣＧＸ２Ｎ２３’
    という式を含み、
    式中、少なくとも１つのヌクレオチドが、連続するＣｐＧを隔てており、Ｘ１が、アデニン、グアニンまたはチミンであり、Ｘ２が、シトシンまたはチミンであり、Ｎが、いずれかのヌクレオチドであり、Ｎ１＋Ｎ２が、約０～２６塩基であり、ただし、Ｎ１及びＮ２が、ＣＣＧＧという四量体を含まないか、またはＣＣＧもしくはＣＧＧという三量体を２つ以上含まず、前記核酸配列が、約８～３０塩基長であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７４～１７６のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  181. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ－３’（ＰＦ－３５１２６７６）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１８０に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  182. ＣｐＧが、
    ａ）５’－Ｎｘ（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙＮｗ（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚ
    （式中、Ｎは、ヌクレオシドであり、ｘ＝０、ｙ＝１、ｗ＝０、ｐ＝０または１、ｑ＝０、１または２、及びｚ＝１～２０であり、Ｘ１及びＸ１’は、自己相補的なヌクレオシドであり、Ｘ２及びＸ２’は、自己相補的なヌクレオシドであり、前記（ＴＣＧ（Ｎｑ））ｙという配列の５’Ｔは、前記ポリヌクレオチドの５’末端に位置している）という式、ならびに
    ｂ）少なくとも８塩基長の回文配列であって、前記回文配列は、前記（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’（ＣＧ）ｐ）ｚという配列の最初の（Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ２’Ｘ１’）を含み、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも１５塩基長である回文配列、
    を含み、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで、スペーサーと連結している、
    請求項１７４～１７６のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  183. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｔ－３’（ＳＤ－１０１）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏまたは／及び３’－Ｏで連結している、請求項１８２に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  184. ＣｐＧが、少なくとも２つのオリゴヌクレオチドであって、それらの３’末端、ヌクレオチド間結合、または官能化された核酸塩基もしくは糖で、非ヌクレオチドリンカーによって連結されている前記オリゴヌクレオチドを含み、
    前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つが、利用可能な５’末端を有するとともに、ＣＧ、Ｃ＃Ｇ、ＣＧ＃及びＣ＃Ｇ＃からなる群から選択した免疫刺激ジヌクレオチドを含む免疫刺激オリゴヌクレオチドであり、
    Ｃが、シチジンまたは２’－デオキシシチジンであり、Ｃ＃が、２’－デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’－デオキシ－２’－置換アラビノシチジン、２’－Ｏ－置換アラビノシチジン、２’－デオキシ－５－ヒドロキシシチジン、２’－デオキシ－Ｎ４－アルキル－シチジン、２’－デオキシ－４－チオウリジンまたはその他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Ｇが、グアノシンまたは２’－デオキシグアノシンであり、Ｇ＃が、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン、２’－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’－デオキシ－２’置換アラビノグアノシン、２’－Ｏ－置換アラビノグアノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり、
    ｐが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート及びホスホロジチオエートからなる群から選択したヌクレオシド間結合であり、
    ＣｐＧが、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びヌクレオチド間結合で、スペーサーと連結している、
    請求項１７４～１７６のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  185. ＣｐＧが、ホスホロチオエート結合された５’－Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ａ＊Ａ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｇ１ ＊－Ｘ－＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ１ ＊Ｃ＊Ｔ＊－５’（式中、Ｘは、グリセロールリンカーであり、Ｇ１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシン（ＩＭＯ－２１２５）である）であり、末端ヌクレオチドの５’－Ｏの１つもしくは２つ、または／及びグリセロールで連結している、請求項１８４に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  186. 前記スペーサーが、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの５’－Ｏに結合している、請求項１７～２０、２６～２７、３６、３９、４３、４６、５０、５３、５５～６２、７５、７７～７８、８３、８６または８８～９５のいずれか１項に記載のコンジュゲート、請求項１２２～１２４、１２７～１２８、１３２、１３５または１３７～１４４のいずれか１項に記載の化合物、請求項１６２、１６５～１７２、１７５または１７８～１８５のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  187. 前記スペーサーが、前記ＣｐＧの末端ヌクレオチドの３’－Ｏに結合している、請求項１７～２０、２６～２７、３６、３９、４３、４６、５０、５３、５５～６０、７５、７７～７８、８３、８６または８８～９３のいずれか１項に記載のコンジュゲート、請求項１２２～１２４、１２７～１２８、１３２、１３５または１３７～１４２のいずれか１項に記載の化合物、請求項１６２、１６５～１７０、１７５または１７８～１８３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト。
  188. 下記の式（ＩＩ）の構造を有する放出可能なリンカー、
    Figure 2023516965000889
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種であって、
    式中、
    Ａｒが、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｘが、スペーサー部分であり、
    Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
    Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、結合して、１つまたは２つのヘテロ原子を含むことができる３～８員の環を形成でき、
    Ｙ１が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｙ２が、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて反応できる官能基であり、
    ＦＧ３が、官能基－ＯＨ、ＳＨ、ＬＧ１（脱離基１）であり、前記脱離基１としては、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
    Figure 2023516965000890
     が挙げられるが、これらに限らず、Ｙ３が、ＯまたはＳであり、Ｙ４が、ＯまたはＳであり、ＬＧ２が、脱離基
    Figure 2023516965000891
     である、
    前記放出可能なリンカー、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、２つ以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２つ以上の互変異性体の混合物もしくは同位体変種。
  189. 前記放出可能なリンカーが、下記の式（ＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000892
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000893
    Figure 2023516965000894
     であり、Ｒが、メチルまたは
    Figure 2023516965000895
     であり、
    それぞれの酸素が独立して、かつ任意に、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＳまたはＳＯ２によって置き換えられており、＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基またはチオカルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１、または前記カルボニル基もしくはチオカルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    Ｒ１が、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２が、水素もしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
    またはＲ１及びＲ２が、それらに結合している原子と一体となって、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＡｃ、ＮＳＯ２Ｍｅ、ＳもしくはＳＯ２の１つ以上を任意に含むことができる３～６員の環を形成でき、
    ａが、０～４の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ＦＧ３が、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、
    Figure 2023516965000896
     からなる群から選択した官能基である、
    請求項１８８に記載の放出可能なリンカー。
  190. 前記放出可能なリンカーが、下記の式（ＩＩ－Ｂ）による構造を有し、
    Figure 2023516965000897
     式中、
    Ｒ１が、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    Ｒ２が、水素、ＭｅまたはＥｔであり、
    ａが、０～２の整数であり、
    それぞれのＲｅが独立して、ニトロ、シアノ、ハロゲン、－ＯＭｅ、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＡｃ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ及び－ＯＣＦ３からなる群から選択されている、
    請求項１８９に記載の放出可能なリンカー。
  191. ＦＧ１が、アジド基、アルキニル基またはシクロアルキニル基である、請求項１８８～１９０のいずれか１項に記載の放出可能なリンカー。
  192. 前記シクロアルキニル基が、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）である、請求項１９１に記載の化合物。
  193. 前記放出可能なリンカーが、下記の式（ＩＩ－Ｃ）の構造を有し、
    Figure 2023516965000898
     式中、
    Ｘが、
    Figure 2023516965000899
     であり、
    ＊が、選択したＦＧ１に連結している結合位置を示しており、＊＊が、カルボニル基に連結している結合位置を示しており、＊または＊＊が付されていないスペーサーにより、前記２つの結合位置のそれぞれが、ＦＧ１または前記カルボニル基のいずれかに連結していることができることが示されており、
    ＦＧ１が、アジド、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはアルキニルである、
    請求項１９０に記載の放出可能なリンカー。
  194. 前記放出可能なリンカーが、
    Figure 2023516965000900
     （式中、ＦＧ３が独立して、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｉ、
    Figure 2023516965000901
     である）という構造を有する、請求項１８８～１９３のいずれか１項に記載の放出可能なリンカー。
  195. Figure 2023516965000902
    Figure 2023516965000903
     という構造を有する、請求項１９４に記載の放出可能なリンカー。
  196. Figure 2023516965000904
     式中、Ｒは、メチルまたは
    Figure 2023516965000905
     であり、
    ＦＧ３が独立して、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｉまたは
    Figure 2023516965000906
     である）という構造の１つを有するリンカー。
  197. Figure 2023516965000907
    Figure 2023516965000908
     という構造を有する、請求項１９６に記載のリンカー。
  198. 下記のスキーム（ＩＩ）に従って、薬物－薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
    Figure 2023516965000909
     スキーム中、
    ｂ１が、０または１の整数であり、
    ｂ２が、０または１の整数であり、
    ｂ１＋ｂ２が、１または２であり、
    それぞれのＴが独立して、トリアゾール官能基であり、
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立して、スペーサー部分であり、
    Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立して、治療剤もしくは治療剤の活性部分、または分解して治療剤になる化合物であり、
    ＦＧ１が、クリックケミストリーを通じて、ＦＧ２と反応できる官能基であり、
    ＦＧ１が、アジドであり、ＦＧ２が、アルキニル及びシクロアルキニル基であるか、または
    ＦＧ２が、アジドであり、ＦＧ１が、アルキニル及びシクロアルキニル基である、
    前記方法。
  199. Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立して、放出可能なリンカー部分である、請求項１９８に記載の方法。
  200. Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がそれぞれ独立して、放出不能なリンカー部分である、請求項１９８に記載の方法。
  201. 前記リンカー部分が、請求項１８６～１９５のいずれか１項に記載のリンカーに由来する、請求項１９８～２００のいずれか１項に記載の方法。
  202. 前記シクロアルキニルが、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）またはビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）である、請求項１９８～２０１のいずれか１項に記載の方法。
  203. 前記治療剤が、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストまたはＴＬＲ７／８アゴニストである、請求項１９８～２０２のいずれか１項に記載の方法。
  204. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＢＭＳ－９８６３０１、ＧＳＫ３７４５４１７、Ｅ７７６６、ＳＢ１１２８５、
    Figure 2023516965000910
    Figure 2023516965000911
     である、請求項２０３に記載の方法。
  205. 前記ＴＬＲ９アゴニストが、請求項１７４～１８５に記載のＴＬＲ９アゴニストである、請求項２０３に記載の方法。
  206. 前記ＴＬＲ７／８アゴニストが、Ｒ８４８である、請求項２０３に記載の方法。
  207. それぞれのＴが独立して、
    Figure 2023516965000912
     であり、
    ａ）Ｔが、＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しているとともに、Ｔが、＊＊を通じて－Ｚ１－もしくは－Ｚ３－に連結しているか、または
    ｂ）Ｔが、＊＊を通じて－Ｚ２－Ａ２に連結しているとともに、Ｔが、＊を通じて－Ｚ１－もしくは－Ｚ３－に連結している、
    請求項１もしくは１９に記載のコンジュゲート、または請求項１９８～２０６のいずれか１項に記載の方法。
  208. それぞれのＴが独立して、
    Figure 2023516965000913
     であり、
    ａ）Ｔが、＊＊を通じてＸ２に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結しているか、
    ｂ）Ｔが、＊を通じてＸ２に連結しているとともに、＊＊を通じてＸ１に連結しているか、
    ｃ）Ｔが、＊＊を通じてＸ４に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結しているか、
    ｄ）Ｔが、＊を通じてＸ４に連結しているとともに、＊＊を通じてＸ１に連結しているか、
    ｅ）Ｔが、＊＊を通じてＸ３に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結しているか、または
    ｆ）Ｔが、＊を通じてＸ３に連結しているとともに、＊＊を通じてＸ１に連結している、
    請求項２～１８、２０～９９のいずれか１項に記載のコンジュゲート、請求項１５１～１５９のいずれか１項に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、または請求項１６０～１７３のいずれか１項に記載のＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  209. それぞれのＴが独立して、
    Figure 2023516965000914
     であり、
    ａ）Ｔが、＊＊を通じてＸ２に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結しているか、
    ｂ）Ｔが、＊＊を通じてＸ３に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結しているか、または
    ｃ）Ｔが、＊＊を通じてＸ４に連結しているとともに、＊を通じてＸ１に連結している、
    請求項２０８に記載のコンジュゲート、ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体またはＴＬＲ９アゴニスト誘導体。
  210. 前記スペーサー部分が、
    ａ）炭素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子、酸素原子及びこれらを組み合わせたもののうちの１つ以上、及び／または
    ｂ）アミド基、２級アミン基、カルバメート基、チオエーテル基、ホスフェート基、ホスホロチオエート基、ジスルフィド基及び／またはクリックケミストリー生成物基、及び／または
    ｃ）－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）－、－ＯＰ（Ｓ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－［ＣＨ２］ｌ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－、二価のシクロアルキル基、二価のアリール、－Ｏ－、－Ｓ－、二価のアミノ酸残基及び－Ｎ（Ｒ３）－、もしくはこれらを組み合わせたものからなる群から選択した１つ以上の基
    （式中、Ｒ３は、Ｈ、あるいは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールからなる群から選択した有機ラジカルであり、
    ｌは、０～６の整数であり、
    ｍは、０～２０の整数である）、及び／または
    ｄ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－もしくは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、
    を含むことができる、
    先行請求項のいずれか１項に記載のコンジュゲート、化合物、ＳＴＩＮＧアゴニスト誘導体、ＴＬＲ９アゴニスト誘導体または放出可能なリンカー。
  211. 請求項１～１００または１５１～１８５のいずれか１項に記載の化合物またはコンジュゲートと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  212. 治療の必要な対象における障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項２１１に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
  213. 前記医薬組成物を、がん、感染症または自己免疫疾患の治療のために投与する、請求項２１２に記載の方法。
  214. 治療の必要な対象における障害または疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項２１１に記載の医薬組成物を、１つ以上の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含む前記方法。
  215. 本請求項に開示されているようなコンジュゲート、化合物またはリンカー。
  216. 請求項２１５に記載のコンジュゲート、化合物またはリンカーと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  217. 治療の必要な対象における障害または疾患を治療する方法であって、前記治療の必要な対象に、請求項２１６に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
  218. 治療の必要な対象における障害または疾患の治療のために、請求項２１６に記載の医薬組成物を使用すること。
  219. 障害または疾患を治療するための医薬の製造に、請求項２１６に記載の医薬組成物を使用すること。
  220. 下記のスキーム（Ｉ）に従って、前記ＳＴＩＮＧアゴニストをキラル合成する方法。
    Figure 2023516965000915
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