JP2018525426A - グアニジン置換イミダゾ[4,5−c]環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0〜2の整数であり、
R1は、−W−X−N(R5)−C(=NH)−NH2、−W−Z−N(R5)−C(=NH)−NH2、及び
Wは、共有結合、−O−、及び−NH−からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
Zは、
−X−アリーレン−X−、
−X−ヘテロアリーレン−X−、
−X−アリーレン−、及び
−X−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Qは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される。
mは、0〜2の整数であり、
Jは、1〜5の整数であり、
Kは、0〜7の整数であり、
RAは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−CH2Ph、−C(O)−O−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基によって置換されていることができ、
R2Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択される。
R1Bは、
−XB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、
−ZB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、及び
XBは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
ZBは、
−XB−アリーレン−XB−、
−XB−ヘテロアリーレン−XB−、
−XB−アリーレン−、及び
−XB−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5Bは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されていているかのいずれかであることができ、
QBは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される。
RCは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−OCH2Ph、−C(O)−O−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基によって置換されていることができ、
pは、0〜2の整数であり、
R1Cは、
Vは、共有結合、−O−、及び−NH−からなる群から選択され、
Yは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
R2Cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
qは、0〜5の整数であり、
tは1〜4の整数である。
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示(本明細書に記載)の化合物又は塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、又はVZV)、ポックスウイルス(例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス又はデングウイルス)、又はレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患;
腫瘍性疾患、例えば、膀胱癌、子宮頚部形成異常、日光角化症、基底細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、HPV関連頭頸部癌(例えば、HPV陽性中咽頭扁平上皮癌)、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道癌、及びその他の癌;
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのTH2媒介性アトピー性疾患;
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害(例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進)など;
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症などであるがこれらに限定されない寄生虫疾患が挙げられる。
実施形態1は、式(I):
R3及びR4は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、1又は複数のR基で置換されているかのいずれかであり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−OCH2Ph、−C(O)−O−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基によって置換されていることができ、
R1は、−W−X−N(R5)−C(=NH)−NH2、−W−Z−N(R5)−C(=NH)−NH2、及び
Wは、共有結合、−O−、及び−NH−からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
Zは、
−X−アリーレン−X−、
−X−ヘテロアリーレン−X−、
−X−アリーレン−、及び
−X−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Qは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される]の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
R1Bは、−XB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、
−ZB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、及び
XBは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
ZBは、
−XB−アリーレン−XB−、
−XB−ヘテロアリーレン−XB−、
−XB−アリーレン−、及び
−XB−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5Bは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されていているかのいずれかであることができ、
QBは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される]の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
R3C及びR4Cは、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、ここで、縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、1又は複数のRC基で置換されているかのいずれかであり、
RCは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキレニル、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−OCH2Ph、−C(O)−O−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基によって置換されていることができ、
R1Cは、
Vは、共有結合、−O−、及び−NH−からなる群から選択され、
Yは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
R2Cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
qは0〜5の整数であり、
tは1〜4の整数である]の化合物、
又は製薬上許容されるその塩である。
1−[4−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
1−[3−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
1−[3−(4−アミノ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
1−[2−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
1−[2−[2−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
1−[2−[2−(4−アミノ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
1−[3−[4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
1−[3−[4−アミノ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチル−プロピル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
1−[2−(4−アミノ−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−メチル−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−エチル−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−プロピル−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−ブチル−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(2−エトキシメチル)イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
1−[2−(4−アミノ−2−(2−メトキシメチル)イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エチル]グアニジン;
からなる群から選択される化合物、又は製薬上許容されるその塩である。
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、EDTAが入ったバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球(PBMC)を全血から分離した。Histopaque 1077(15mL、Sigma(St.Louis,MO))を、6×50mL滅菌ポリプロピレン製コニカルチューブに移した。Histopaqueに、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Gibco,Life Technology(Grand Island NY))で1:2に希釈した血液15〜25mLを重層した。次いで、上記チューブを、20℃、1370rpmで30分間、中断なく遠心分離した(400×g,GH 3.8A Rotor)。
Claims (21)
- 式(I):
R3及びR4は、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、縮合シクロヘキセン環、又は縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、1又は複数のR基で置換されているかのいずれかであり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−OCH2Ph、−C(O)−O−アリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレンオキシ、及びヘテロアリールオキシ基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレンオキシ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基によって置換されていることができ、
R1は、−W−X−N(R5)−C(=NH)−NH2、
−W−Z−N(R5)−C(=NH)−NH2、及び
Wは、共有結合、−O−、及び−NH−からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
Zは、
−X−アリーレン−X−、
−X−ヘテロアリーレン−X−、
−X−アリーレン−、及び
−X−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
Qは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される]の化合物、
又は製薬上許容されるその塩。 - R3及びR4が、一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環を形成し、前記縮合ベンゼン環、縮合ピリジン環、又は縮合シクロヘキセン環が、非置換であるか、1つだけのR基によって置換されているかのいずれかである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、−W−X−N(H)−C(=NH)−NH2、及び−W−Z−N(H)−C(=NH)−NH2からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- Wが、共有結合又は−O−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Xが、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよいアルキレンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Xが、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−O−CH2CH2−、−(CH2)2〜4−(OCH2CH2−)1〜5、及び−(CH2)2〜6−(OCH2CH2−)1〜4からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Zが、−C1〜5アルキレン−アリーレン−C1〜5アルキレン−又は−C1〜5アルキレン−ヘテロアリーレン−C1〜5アルキレン−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Zが、−CH2−フェニレン−CH2−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2NHCH3、−CH2NHCH2CH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2OH、及び−CH2CH2OHからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2CH2OCH3からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 式XIII:
R1Bは、−XB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、
−ZB−N(R5B)−C(=NH)−NH2、及び
XBは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基のいずれも、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよく、
ZBは、
−XB−アリーレン−XB−、
−XB−ヘテロアリーレン−XB−、
−XB−アリーレン−、及び
−XB−ヘテロアリーレン−からなる群から選択され、
R2Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−O−アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシル、−CH2−NH−O−アルキル、及び−CH2NHC(O)−アルキルからなる群から選択され、
R5Bは、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニルからなる群から選択され、前記アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ベンジルオキシアルキレニル、アリール−(CH2)2〜6−O−アルキレニル、及びシクロアルキルアルキレニル基のいずれも、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、及びニトリルからなる群から独立して選択される1又は複数の置換基で置換されているかのいずれかであることができ、
QBは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2−O−CH2−、及び−OCH2−からなる群から選択される]の化合物、
又は製薬上許容されるその塩。 - R1Bが、−XB−N(H)−C(=NH)−NH2、及び−ZB−N(H)−C(=NH)−NH2からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物又は塩。
- XBが、1又は複数の−O−基により任意に介在されていてもよいアルキレンであり、ZBが、−C1〜5アルキレン−アリーレン−C1〜5アルキレン−又は−C1〜5アルキレン−ヘテロアリーレン−C1〜5アルキレン−である、請求項12又は13に記載の化合物又は塩。
- ZBが、−CH2−フェニレン−CH2−である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- XBが、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−O−CH2CH2−、−(CH2)2〜4−(OCH2CH2−)1〜5、及び−(CH2)2〜6−(OCH2CH2−)1〜4からなる群から選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2Bが、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、請求項12〜16のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2CH2OCH3からなる群から選択される、請求項12〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 請求項1に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- 請求項1に記載の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてIFN−αの生合成を誘導する方法。
- 請求項1に記載の化合物又は塩の治療有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
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