JP2021524474A - N−1分枝状シクロアルキル置換イミダゾ[4,5−c]キノリン化合物、組成物、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月24日に出願された米国特許仮出願第62/675980号の優先権を主張するものであり、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの薬剤化合物は、免疫システムの特定の重要な側面を刺激することによって、及び特定の他の側面を抑制することによって、作用する(例えば、米国特許第6,039,969号(Tomai et al.)及び同第6,200,592号(Tomai et al.))。これらの化合物は、時として、免疫応答調節剤(immune response modifier、IRM)と呼ばれる。いくつかのIRM化合物は、ウイルス性疾患、腫瘍形成、及びTH2媒介性疾患を治療するのに有用である。いくつかのIRM化合物は、ワクチンアジュバントとして有用である。
nは、0又は1の整数であり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−C(O)−O−アルキルからなる群から選択され、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2CH2OCH3からなる群から選択され、
Zは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、又は−C=C−である]のものである。
nは、0又は1の整数であり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−C(O)−O−アルキルからなる群から選択され、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2CH2OCH3からなる群から選択され、
Zは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、又は−C=C−である]の化合物及びその塩へと分割及び/又は合成され得る。
本開示の医薬組成物も想到される。本開示の医薬組成物は、治療有効量の本開示(本明細書に記載)の化合物又は塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含有する。
ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、又はVZV)、ポックスウイルス(例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス、鳥インフルエンザ)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus、RSV)、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス又はデングウイルス)、又はレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)、エボラウイルスによる感染によって引き起こされる疾患;
腫瘍性疾患、例えば、膀胱がん、子宮頸部異形成、子宮頸がん、日光角化症、基底細胞癌腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、HPV関連頭部及び頸がん(例えば、HPV陽性口腔咽頭扁平上皮癌腫)、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮癌腫、腎細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、食道がん、及びその他のがん;
アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオメン症候群などのTH2媒介性アトピー性疾患;
創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害(例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進)など;
マラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジア症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症などが挙げられるがこれらに限定されない寄生虫疾患。
実施形態1は、式(I):
nは、0又は1の整数であり、
Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及び−C(O)−O−アルキルからなる群から選択され、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及び−CH2CH2OCH3からなる群から選択され、
Zは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、又は−C=C−である]の化合物又はその塩である。
1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]シクロペンタノール
D−アラニンメチルエステル塩酸塩(13.9g、100mmol)のジクロロメタン250mL中懸濁液を、トリエチルアミン(42mL、300mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(24.5g、110mmol)と合わせた。周囲温度で24時間撹拌した後、反応混合物を5%NaH2PO4溶液と合わせ、層を分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート17.6gを無色の油として得た。
メチル(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート(2.46g、12.1mmol)の無水ジエチルエーテル200mL中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−40℃に冷却した。アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(50mL、50mmol)中1.0M溶液を10分かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に加温し、更に3.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。層を分離し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、7〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−メチル−ペンタ−4−エニル]カルバメート2.36gを無色の油として得た。
tert−ブチルN−[(1R)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−メチル−ペンタ−4−エニル]カルバメート(2.31g、9.06mmol)の乾燥ジクロロメタン50mL中溶液を、窒素流で脱気し、次いで、ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィ)ルテニウム(40mg)と合わせた。この溶液を37℃で加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を通して空気をバブリングし、次いで、反応混合物を5mLの体積まで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)エチル]カルバメート1.72gを淡橙色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)エチル]カルバメート(1.72g、7.76mmol)のエタノール10mL中溶液を、濃塩酸2mLと合わせた。撹拌した反応混合物を還流下で90分間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、褐色シロップを得た。アセトニトリルから結晶化して、1−[(1R)−1−アミノエチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール塩酸塩702mgを淡褐色結晶として得た。
4−クロロ−3−ニトロキノリン(892mg、4.29mmol)のジクロロメタン30mL中溶液を、1−[(1R)−1−アミノエチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール塩酸塩(702mg、4.29mmol)及びトリエチルアミン(1.79mL、12.9mmol)と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。この固体を、酢酸エチル50mLに溶解し、水(2回)及びブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。酢酸エチルから結晶化して、1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール975mgを黄色結晶として得た。
1−[(1R)−1−[3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(975mg、3.26mmol)のアセトニトリル30mL中懸濁液を圧力瓶に入れ、炭素担持3%白金100mgと合わせた。次いで、この瓶を水素雰囲気下(40PSI)で2時間振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチルシクロペンタ−3−エン−1−オールと1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノールとの1:1混合物851mgを橙色の泡として得た。
酢酸n−プロピル20mL中のF剤(851mg、3.15mmol)からの混合物の溶液を、オルトギ酸トリエチル(1.1mL、6.6mmol)及びピリジン塩酸塩100mgと合わせ、この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜10%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタ−3−エン−1−オールと1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタノールとの1:1混合物670mgを白色固体として得た。
メタノール10mLに溶解したG剤からの混合物の溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持10%パラジウム50mgと合わせた。次いで、この瓶を水素雰囲気下(40PSI)で一晩振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[(1R)−1−[3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノール760mgをオフホワイト色の泡として得た。
1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタノール(670mg、2.38mmol)のジクロロメタン25mL中溶液を、MCPBA(57〜86%)718mgと合わせ、45分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分を、ジクロロメタンの2つの追加の部分で更に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
1−[(1S)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]シクロペンタノール
L−アラニンメチルエステル塩酸塩(13.9g、100mmol)のジクロロメタン250mL中懸濁液を、トリエチルアミン(42mL、300mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(24.5g、110mmol)と合わせた。周囲温度で24時間撹拌した後、反応混合物を5%NaH2PO4溶液と合わせ、層を分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート18.6gを無色の油として得た。
メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート(2.14g、10.5mmol)の無水ジエチルエーテル200mL中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−40℃に冷却した。アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(42mL、42mmol)中1.0M溶液を10分かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に加温し、更に3.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。層を分離し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−メチル−ペンタ−4−エニル]カルバメート2.65gを無色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−メチル−ペンタ−4−エニル]カルバメート(2.65g、10.4mmol)の乾燥ジクロロメタン100mL中溶液を、窒素流で脱気し、次いで、ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(111mg)と合わせた。溶液を37℃で加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムの追加の71mgを添加し、反応を37℃で更に24時間継続した。反応混合物を通して空気をバブリングし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色シロップを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)エチル]カルバメート1.47gを無色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)エチル]カルバメート(1.47g、6.48mmol)のメタノール15mL中溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持10%パラジウム100mgと合わせた。次いで、この瓶を水素雰囲気下(39PSI)で2時間振盪した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル]カルバメート1.48gを無色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル]カルバメート(1.48g、6.46mmol)のエタノール10mL中溶液を、濃塩酸2mLと合わせた。撹拌した反応混合物を還流下で90分間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、シロップを得た。シロップをエタノールから、次いでアセトニトリルから濃縮して、1−[(1S)−1−アミノエチル]シクロペンタノール塩酸塩1.04gを淡紫色シロップとして得た。
4−クロロ−3−ニトロキノリン(1.31g、6.30mmol)のジクロロメタン40mL中溶液を、1−[(1S)−1−アミノエチル]シクロペンタノール塩酸塩(1.04g、6.30mmol)及びトリエチルアミン(2.63mL、18.9mmol)と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル50mLに溶解し、水(2回)及びブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。酢酸エチルから結晶化して、1−[(1S)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノール1.13gを黄色結晶として得た。
1−[(1S)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノール(1.13g、3.75mmol)のアセトニトリル25mL中溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持3%白金100mgと合わせた。次いで、この瓶を水素雰囲気下(40PSI)で4時間振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[(1S)−1−[3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノール1.02gをオフホワイト色固体として得た。
1−[(1S)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタノール(1.02g、3.75mmol)の酢酸n−プロピル40mL中溶液を、オルトギ酸トリエチル(1.88mL、11.3mmol)及びピリジン塩酸塩50mgと合わせ、この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜10%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1S)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタノール780mgをオフホワイト色の泡として得た。
1−[(1S)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル」シクロペンタノール(780mg、2.78mmol)のジクロロメタン20mL中溶液を、MCPBA(57〜86%)597mgと合わせ、45分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分を、ジクロロメタンの2つの追加の部分で更に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール
1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(870mg、2.91mmol)のジクロロメタン20mL中懸濁液を、炭酸カリウム2.20g、及び水10mLに溶解したジチオン酸ナトリウム2.53gを含有する溶液と合わせた。次いで、1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウムジブロミド(77mg)を添加し、深青緑色の溶液を38℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を、炭酸カリウムの追加の220mg及び亜ジチオン酸ナトリウム253mgと合わせ、加熱を2時間継続した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(2回)及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、橙色シロップを得た。このシロップを、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの小さなカラムに通した。溶離液を濃縮して、1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール770mgを淡橙色の泡として得た。
1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(770mg、2.86mmol)の酢酸n−プロピル20mL中溶液を、オルトギ酸トリエチル(1.5mL、9.0mmol)及びピリジン塩酸塩100mgと合わせた。この混合物を100℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を数滴の水と合わせ、加熱を更に30分間継続した。冷却した反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜10%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール293mgを白色固体として得た。
1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルエチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(293mg、1.05mmol)のジクロロメタン10mL中溶液を、MCPBA(80%)227mgと合わせ、15分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分を、ジクロロメタンの2つの追加の部分で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]シクロペンタノール
(2R)−2−アミノ酪酸(5.00g、48.5mmol)の無水エタノール75mL中懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(11.3g、59.5mmol)を添加した。混合物を還流下で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。得られたガラス状残留物をジエチルエーテル150mLと合わせ、混合物を数時間迅速に撹拌して白色粉末を生成した。粉末を濾過により単離し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、エチル(2R)−2−アミノブタノエート塩酸塩14.0gを白色粉末として得た。
エチル(2R)−2−アミノブタノエート塩酸塩(7.58g、25.0mmol)のジクロロメタン100mL中懸濁液を、トリエチルアミン(10.4mL、75.0mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(6.00g、27.5mmol)と合わせた。周囲温度で24時間撹拌した後、反応混合物を5%NaH2PO4溶液と合わせ、層を分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、エチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート5.40gを無色の油として得た。
エチル(2R)−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(2.31g、10.0mmol)の無水ジエチルエーテル200mL中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−40℃に冷却した。アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(50mL、50mmol)中1.0M溶液を10分かけて滴下添加した。添加を完了した後、反応混合物を周囲温度に加温し、更に3.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。層を分離し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、15〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−アリル−1−エチル−2−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル]カルバメート1.85gを無色の油として得た。
tert−ブチルN−[(1R)−2−アリル−1−エチル−2−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル]カルバメート(1.85g、6.88mmol)の乾燥ジクロロメタン50mL中溶液を、窒素流で脱気し、次いで、ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィ)ルテニウム(60mg)と合わせた。この溶液を37℃で加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を通して空気をバブリングし、次いで、反応混合物を減圧下で5mLの体積まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、12〜25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)プロピル]カルバメート942mgを藤色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)プロピル]カルバメート(942g、3.91mmol)のエタノール10mL中溶液を、濃塩酸1mLと合わせた。撹拌した反応混合物を還流下で90分間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、1−[(1R)−1−アミノプロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール塩酸塩693mgを褐色シロップとして得た。
トリエチルアミン(1.62mL、11.7mmol)及び4−クロロ−3−ニトロキノリン(808mg、3.89mmol)を、1−[(1R)−1−アミノプロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール塩酸塩(690mg、3.89mmol)のジクロロメタン20mL中懸濁液に添加し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル50mLに溶解し、水(2回)及びブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色シロップを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜5%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル」シクロペンタ−3−エン−1−オール1.22gを黄色シロップとして得た。
1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(1.22g、3.90mmol)のジクロロメタン20mL中懸濁液を、炭酸カリウム2.97g及びジチオン酸ナトリウム3.39gを含有する水溶液10mLと合わせた。次いで、1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウムジブロミド(105mg)を添加し、深青緑色の溶液を38℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(2回)及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、橙色シロップを得た。シロップを、10%メタノール/クロロホルムで溶出させるシリカゲルの小さいカラムに通した。回収した溶出液を濃縮して、1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール942mgを淡橙色の泡として得た。
1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]エチル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(942mg、3.33mmol)の酢酸n−プロピル20mL中溶液を、オルトギ酸トリエチル(0.83mL、4.99mmol)及びピリジン塩酸塩100mgと合わせた。混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜7.5%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール625mgを藤色の泡として得た。
1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール(625mg、2.13mmol)のメタノール15mL中溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持10%パラジウム50mgと合わせた。次いで、この瓶を、水素雰囲気下(32PSI)で一晩振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色シロップを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜5%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタ−3−エン−1−オール625mg及び1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタノール465mgをオフホワイト色の泡として得た。
1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタノール(465mg、1.58mmol)のジクロロメタン20mL中溶液を、MCPBA(80%)339mgと合わせ、45分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分を、ジクロロメタンの2つの追加の部分で更に抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
1−[(1S)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]シクロペンタノール
メタノール150mLを含有する丸底フラスコを氷浴に入れ、塩化チオニル(8.03mL、110mmol)をゆっくりと15分かけて、撹拌しながら添加した。次に、(2S)−2−アミノ酪酸(10.3g、100mmol)をフラスコに添加し、反応物を還流下で2時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルから、次いでトルエンから、順次濃縮して、メチル(2S)−2−アミノブタノエート塩酸塩15.3gを白色粉末として得た。
メチル(2S)−2−アミノブタノエート塩酸塩(15.0g、98mmol)のジクロロメタン300mL中懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン(40.9mL、294mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(21.3g、98mmol)を添加した。氷浴を外し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで、NaH2PO4の5%溶液を反応混合物に添加し、層を分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液(2回)、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート19.5gを無色の油として得た。
メチル(2S)−2−アミノブタノエート塩酸塩(15.0g、98mmol)のジクロロメタン300mL中懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン(40.9mL、294mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(21.3g、98mmol)を添加した。氷浴を外し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで、NaH2PO4の5%溶液を反応混合物に添加し、層を分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液(2回)、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ]ブタノエート19.5gを無色の油として得た。
メチル(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(3.00g、13.8mmol)の無水ジエチルエーテル200mL中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−20℃に冷却した。アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(60mL、60mmol)中1.0M溶液を、10分かけて滴下添加した。添加を完了した後、反応混合物を周囲温度に加温し、更に4時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴に入れ、NH4Clの飽和水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。層を分離し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチルN−[(1S)−2−アリル−1−エチル−2−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル]カルバメート3.54gを無色の油として得た。
丸底フラスコに、3−ブロモピリジン(0.5mL)及びベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(110mg)を充填し、反応物を5分間撹拌した。ヘキサン(15mL)をフラスコに加え、混合物を濾過して、淡緑色固体102mgを得た。この固体を、tert−ブチルN−[(1S)−2−アリル−1−エチル−2−ヒドロキシ−ペンタ−4−エニル]カルバメート(3.54g、13.2mmol)の、窒素流下で脱気した乾燥ジクロロメタン50mL中撹拌溶液に添加した。反応物を45℃で加熱し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を通して空気をバブリングし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)プロピル]カルバメート1.79gを淡橙色シロップとして得た。
tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンタ−3−エン−1−イル)プロピル]カルバメート(1.79g、7.43mmol)のメタノール15mL中溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持10%パラジウム100mgと合わせた。次いで、この瓶を水素雰囲気下(40PSI)で2時間振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色のシロップを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロピル]カルバメート1.21gを白色固体として得た。
tert−ブチルN−[(1S)−1−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロピル]カルバメート(1.21g、4.98mmol)のエタノール15mL中溶液を、濃塩酸2mLと合わせた。撹拌した反応混合物を還流下で90分間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、シロップを得た。アセトニトリルからこのシロップを濃縮して、1−[(1S)−1アミノプロピル]シクロペンタノール塩酸塩840mgを藤色固体として得た。
4−クロロ−3−ニトロキノリン(972mg、4.67mmol)のジクロロメタン25mL中溶液を、1−[(1S)−1−アミノプロピル]シクロペンタノール塩酸塩(840mg、4.67mmol)及びトリエチルアミン(1.95mL、14.0mmol)と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル50mLに溶解し、水(2回)及びブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色シロップを得た。ヘキサン/酢酸エチルから結晶化して、1−[(1S)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタノール840mgを黄色固体として得た。結晶の第2のクロップ(260mg)を入手した。
1−[(1S)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタノール(1.02g、3.24mmol)のアセトニトリル25mL中溶液を圧力瓶に入れ、炭素担持3%白金70mgと合わせた。次いで、この瓶を、水素雰囲気下(44PSI)で90分間振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[(1S)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタノール0.91gを黄色固体として得た。
1−[(1S)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタノール(0.91g、3.19mmol)の酢酸n−プロピル40mL中溶液を、オルトギ酸トリエチル(1.59mL、9.58mmol)及びピリジン塩酸塩50mgと合わせ、この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜10%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1S)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタノール840mgを琥珀色固体として得た。
1−[(1S)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロペンタノール(840mg、2.85mmol)のジクロロメタン25mL中溶液を、MCPBA(80%)612mgと合わせ、45分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分を、ジクロロメタン部分の2つの追加の20mLの部分で更に抽出した。合わせた有機部分を、水(2回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]シクロヘキサノール
エチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(1.78g、7.71mmol)の無水ジエチルエーテル30mL中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。ペンタメチレン(ビスマグネシウムブロミド)のジエチルエーテル(18mL、9.0mmol)中0.5M溶液を、10分かけて滴下添加した。添加を完了した後、反応混合物を0℃に加温し、更に2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。層を分離し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]カルバメート0.59gを無色の油として得た。
tert−ブチルN−[(1R)−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]カルバメート(0.59g、2.30mmol)のエタノール10mL中溶液を、濃塩酸3mLと合わせた。撹拌した反応混合物を還流下で2時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、藤色シロップを得た。
B剤からの藤色シロップをジクロロメタン10mL中に懸濁し、次いで、トリエチルアミン(0.80mL、5.75mmol)及び4−クロロ−3−ニトロキノリン(404mg、1.94mmol)と合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。この固体を、酢酸エチル50mLに溶解し、水(2回)及びブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロヘキサノール262mgを黄色結晶として得た。
1−[(1R)−1−[(3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロペンタノール(262mg、0.80mmol)のアセトニトリル10mL中懸濁液を圧力瓶に入れ、炭素担持3%白金100mgと合わせた。この瓶を、水素雰囲気下(40PSI)で90分間振盪した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロヘキサノール230mgを琥珀色シロップとして得た。
1−[(1R)−1−[(3−アミノ−4−キノリル)アミノ]プロピル]シクロヘキサノール(230mg、0.77mmol)の酢酸n−プロピル10mL中溶液を、オルトギ酸トリエチル(0.25mL、1.51mmol)及びピリジン塩酸塩75mgと合わせた。得られた混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで、順次洗浄した。有機部分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の泡を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%メタノール/クロロホルム〜10%メタノール/クロロホルム)により精製して、1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロヘキサノール188mgを琥珀色シロップとして得た。
1−[(1R)−1−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イルプロピル]シクロヘキサノール(188mg、0.61mmol)のジクロロメタン15mL中溶液を、MCPBA(57〜86%)184mgと合わせ、45分間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、層を分離した。水性部分をジクロロメタンの2つの追加の部分で更に抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色の泡を得た。
健康なヒト供与者からの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含有するバキュテイナー管又はシリンジに採取した。密度勾配遠心分離により、ヒト末梢血単核球(peripheral blood mononuclear cell、PBMC)を全血から分離した。Histopaque 1077(15mL、Sigma(St.Louis,MO))を、6×50mL滅菌ポリプロピレン製の円錐形の管に移した。Histopaqueに、ハンクス平衡塩溶液(Hank’s Balanced Salts Solution、HBSS)(Gibco,Life Technologies(Grand Island NY))中で1:2に希釈した血液15〜25mLを重層した。次いで、この管を、1370rpm、30分、20℃、中断なしで遠心分離した(400×g、GH 3.8A Rotor)。
各化合物を、個々にDMSOに溶解し、次いで10%ウシ胎児血清(Corning Life Sciences(Tewksbury,MA))及び1倍の抗生物質/抗真菌液を含有するダルベッコ最小必須細胞培養培地(DMEM、Gibco,Life Technologies)に溶解した。200マイクロモルの化合物濃度中の最終DMSO濃度は、0.5%であった。
Claims (15)
- Rが、ハロゲン、ヒドロキシ、−C1−7アルキル、−C1−7アルコキシ、及び−C(O)−O−C1−5アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
- nが0である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- R1が、−C1−4アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Zが、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、又は−C=C−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R1が、−CH3又は−CH2CH3であり、R2が、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、Zが、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、又は−C=C−であり、nが0である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]シクロペンタノールである、請求項7に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]シクロペンタノールである、請求項7に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エチル]シクロペンタ−3−エン−オールである、請求項7に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、1−[(1R)−1−(4−アミノイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]シクロヘキサノールである、請求項7に記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩の有効量を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 抗原を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- ヒト又は動物における感染性疾患の治療における使用のための、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩の有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
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