CN111788202A - 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
本发明公开了具有通过支链基团附接在N‑1位置处的取代基的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、该化合物的单个对映体、包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法。本发明还公开了该化合物作为免疫应答调节剂用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月28日提交的美国临时专利申请62/636367的权益，该专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。
已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Krepski等人))。
发明内容
公开了可以用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成的新化合物。此类化合物(或其盐)具有下式I：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
R3为烷基、芳烷基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分能够任选地被一个或多个非过氧化-O-原子中断，并且其中所述芳烷基的芳基部分能够任选地被卤素、羟基、烷基、烷氧基、或它们的组合取代。
式(I)的化合物在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物可拆分成式(II)和(III)的化合物(或其盐)(并且/或者此类化合物可使用熟知的技术使用手性起始物质来合成)：
以及
其中n、R、R1、R2和R3如上所定义。
这些化合物的各化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并另外调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，所述化合物可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。所述化合物在与疫苗组合施用时也可以用作疫苗佐剂。
本发明公开了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物(或其盐，包括其药学上可接受的盐)，诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物。
还公开了通过向人或动物施用式(I)的化合物(诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物)和/或其药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团，并且包括直链、支链、环状和二环烷基基团、以及它们的组合。除非另外指明，否则烷基基团通常包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子、或1至3个碳原子。“烷基”基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“烷亚基”是指为烷烃的自由基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、二环基团、或它们的组合。除非另外指明，否则烷亚基基团通常具有1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷亚基基团具有1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。“烷亚基”基团的示例包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1,4-亚环己基和1,4-环己基二亚甲基。
碳原子任选地被一个或多个非过氧化-O-原子“中断”的烷基或烷亚基基团是指在-O-的任一侧上具有碳原子。示例包括：-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5、-(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4等。
术语“烷氧基”是指具有直接键合到烷基基团的氧基基团的一价基团。
术语“Cx-y烷基”、“Cx-y烷氧基”和“Cx-y烷亚基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团、以及它们的组合。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基和-CH2-环丙基。
术语“芳基”是指为芳族并且任选地碳环的一价基团。芳基具有至少一个芳环。任何附加的环可以是不饱和的、部分饱和的、饱和的或芳族的。任选地，芳环可具有稠合至芳环的一种或多种附加的碳环。除非另外指明，否则芳基基团通常包含6至20个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团包含6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子、或6至10个碳原子。芳基基团的示例包括苯基(在本文由缩写“Ph”表示)、萘基、二苯基、菲基和蒽基。
术语“芳烷基”是指为被芳基基团取代的烷基基团的一价基团(例如，如在苄基基团中)。除非另外指明，否则对于两种基团，烷基部分(其可被认为是烷亚基基团)常常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子，并且芳基部分常常具有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子、或6至10个碳原子。
化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在Berge Stephen M.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(Berge,Stephen M.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸、羟萘甲酸、草酸等)反应来制备。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗或预防有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述于雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。
“有效量”(包括“治疗有效量”和“预防有效量”)被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，该有效量可变化。例如，可使用少量极具活性的化合物或盐，或大量低活性的化合物或盐，以避免不良副作用。
“治疗(Treat和Treatment)”以及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或病征。
“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定疾病或病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。
“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。
在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其他要素。所谓“基本上由……组成”意指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列出要素规定的活性或作用的其他要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其他要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。以开放式语言(例如，包括及其派生词)引用到本说明书中的任何要素或要素的组合被认为是以封闭式语言(例如，由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如，基本上由……组成及其派生词)另外地引用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它权利要求也可能为优选的。此外，对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其他权利要求为不可用的，并且并非旨在将其他权利要求排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非旨在仅指单一实体，而是包括可用于举例说明的具体示例的一般类别。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。
另外，在本文中，所有数值假定通过术语“约”修饰，并且在某些实施方案中优选地通过术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。在本文中，“至多”某数字(例如，至多50)包括该数字(例如，50)。
另外，在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端点(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用，术语“环境温度”或“室温”是指20℃至25℃、或22℃至25℃的温度。
术语“在范围中”或“在范围内”(以及类似的表述)包括所述范围的端点。
本文所公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。每个组成员可以单独引用和受权利要求书保护或者与组中的其它成员或其中发现的其它要素以任何组合方式引用和受权利要求书保护。预期组的一个或多个成员可能因便利性和/或专利性的原因而包含在组中或从组中删除。发生任何此类添加或删除时，说明书在本文中被视为含有修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立地”选择的。例如，当式中存在多于一个R基团时，每个R基团均是独立选择的。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构型、组合物或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本发明中的相同实施方案。此外，具体特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
本公开的以上发明内容并不旨在描述本发明的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在本申请通篇的若干处，通过示例列表提供了指导，这些示例可以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所述的特定说明性结构，而应至少扩展至由权利要求书的语言所描述的结构以及这些结构的等同形式。本说明书中正面引用的作为替代方案的任何元件可根据需要以任何组合明确地包括于权利要求书中或从权利要求书排除。虽然本文可能已经讨论了各种理论和可能的机理，但在任何情况下都不应将此类讨论用于限制可受权利要求书保护的主题。
具体实施方式
本公开提供了下式I的化合物(或其盐)：
式(I)的化合物在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物可拆分成式(II)和(III)的化合物(或其盐)：
以及
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；以及
R3为烷基、芳烷基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分能够任选地被一个或多个非过氧化-O-原子中断，并且其中所述芳烷基的芳基部分能够任选地被卤素、羟基、烷基、烷氧基、或它们的组合取代。
根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，式(II)的化合物或盐比式(III)的化合物或盐可更为期望。通常，相对于诱导细胞因子生物合成，式(II)的化合物或盐比式(III)的化合物或盐更具活性。然而，一般来讲，活性较高的式(II)的化合物或盐是使用所期望的，活性较低的式(III)的化合物或盐可用于某些情况下，例如，以避免不良副作用。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，-O-R3基团处于间位或对位，而在一些实施方案中，-O-R3基团处于对位。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。在一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。在一些实施方案中，R选自F和Cl。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，R1为-CH2OCH2CH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。在一些实施方案中，R2为氢或甲基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3具有至少4个碳原子、至少5个碳原子、或至少6个碳原子。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3具有至多18个碳原子、至多16个碳原子、或至多14个碳原子。在一些实施方案中，R3具有至多12个碳原子。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为任选地被非过氧化-O-原子中断的烷基。在一些实施方案中，R3为未被-O-原子中断的烷基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为直链烷基。在一些实施方案中，R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。在一些实施方案中，R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。在一些实施方案中，R3为-(CH2)3CH3。在一些实施方案中，R3为-(CH2)5CH3。在一些实施方案中，R3为-(CH2)7CH3。在一些实施方案中，R3为-(CH2)11CH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为支链烷基。在一些实施方案中，R3为-CH2-CH(CH2CH3)-(CH2)3CH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为芳烷基，其中烷基部分任选地被非过氧化-O-原子中断。在一些实施方案中，R3为具有未被-O-原子中断的烷基的芳烷基。在一些实施方案中，R3为-CH2-苯基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3为-C4-12烷基；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为-C4-12烷基；并且n为0。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R2为氢。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3为-(CH2)3CH3，则其可为1-[(1S)-1-[(4-丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3为-(CH2)5CH3，则其可为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-己氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3为-(CH2)7CH3，则其可为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。在这些化合物或其盐的一些实施方案中，R3为-(CH2)11CH3，则其可为1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最常见的盐为盐酸盐。
在一些实施方案中，存在式(II)和(III)的化合物的混合物。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(II)的化合物的对映体纯度是相对于式(III)的化合物而言的。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
式(I)、(II)和(III)的示例性化合物呈现于表1-6中。在表1-6中，每一行代表具有所定义的n、R1、R2和R3的特定化合物。
表1
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>6</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -(CH<sub>2</sub>)<sub>11</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -CH<sub>2</sub>-CH(CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> | H | -CH<sub>2</sub>-苯基 |
表2
表3
表4
表5
表6
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-α生物合成的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的TNF-α生物合成的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的IP-10生物合成的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来治疗人或动物的病毒性疾病的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开的化合物可通过合成途径合成，该合成途径包括与化学领域中熟知的那些类似的工艺，特别是按照本文包含的说明书。原料通常可得自商业来源，诸如美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO))，或者易于使用本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如通过通常描述于下列的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser，《有机合成试剂》，第1-26卷，纽约威利出版社(Louis F.Fieserand Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-26,Wiley,New York)；1995年的英格兰牛津的培格曼出版社出版的第1-6卷的Alan R.Katritsky、Otto Meth-Cohn、Charles W.Rees的综合有机官能团转化(Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,CharlesW.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,volume 1-6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995))；1991年的英格兰牛津的培格曼出版社出版的第1-8卷的Barry M.Trost和Ian Fleming的综合有机合成(Barry M.Trost and IanFleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991))；或Aufl.编辑的第4版的拜耳斯坦有机化学手册，德国柏林斯普林格出版社(Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin,Germany)，包括增刊(也可经由拜耳斯坦在线数据库获得))。
本公开的化合物可以例如根据反应方案I和II(其中R、R2、R3和n如上所述)制备。在反应方案I的步骤(1)中，可以使式(IV)的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸(酪氨酸的二保护型式)与氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉反应，然后在步骤(2)中与硼氢化钠反应，以提供式(V)的醇。在步骤(3)中式(V)的醇与烷基化剂诸如二烷基硫酸盐或卤代烷的烷基化可提供式(VI)的烷基醚。在反应方案I的步骤(4)中，可以在乙醇中使用浓盐酸在加热条件下从式(VI)的化合物除去保护基团，以提供式(VII)的化合物。
在反应方案II中，在步骤(5)中使式(VIII)的4-氯-3-硝基喹啉与式(VII)的化合物反应，以提供式(IX)的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可以通过在存在叔胺(诸如三乙胺)的情况下将式(VII)的胺添加到式(VIII)在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中来进行。式(VIII)的4-氯-3-硝基喹啉化合物和取代的类似物是已知的化合物(参见例如美国专利号3,700,674(Diehl等人)、5,389,640(Gerster等人)、6,110,929(Gerster等人)、7,923,560(Wightman等人)、以及其中所引用的参考文献)。在许多情况下，式(VIII)的取代的类似物(例如n＝1，并且R为卤素、烷氧基或苄氧基基团)可以从可商购获得的取代的苯胺开始制备。
在反应方案II的步骤(6)中，可以将式(IX)的硝基基团还原成氨基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂、以及溶剂(诸如甲醇、乙腈、甲苯、或它们的组合)进行。该反应可以用Parr装置进行。在反应方案II的步骤(7)中，可以使所得3,4-二胺化合物与羧酸(R2CO2H)反应，以提供式(X)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。可使用羧酸的合适等同物，诸如酰氯、硫酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等同物，使得其将在式(X)的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供其中R2为氢的化合物，并且原戊酸三甲酯将提供其中R2为正丁基的化合物。该反应可以在没有溶剂或有惰性溶剂的情况下进行。任选地，可以包括催化剂，诸如盐酸吡啶。
在反应方案II的步骤(8)中，使用常规合成方法将式(X)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺转化为式(XI)的醚。例如，可使式(X)的化合物与合适的卤代烷(溴代烷或氯代烷)和碱(诸如碳酸铯)在惰性溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中反应。选择卤代烷，使得其将在式(XI)的化合物中提供所需的R3取代基。
在反应方案II的步骤(9)中，可以使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式(XI)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化，以提供1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。优选地，使式(XI)的化合物在合适的溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中的溶液与3-氯过苯甲酸在环境温度下反应。
在反应方案II的步骤(10)中，可将N-氧化物化合物胺化，以提供式(XII)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步骤(10)涉及使N-氧化物化合物与磺化剂和胺化剂在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应。合适的磺化剂包括烷基或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。氢氧化铵是合适的胺化剂。式(XII)为式(I)的实施方案。
反应方案I
反应方案II
本公开的化合物可根据反应方案I和II制备，其中式(IV)的起始化合物被类似的二保护型式的高酪氨酸、3-氨基-4-(3-羟苯基)丁酸、4-氨基-5-(4-羟苯基)戊酸、或4-氨基-5-(3-羟苯基)戊酸替代。
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)可通过用具有高对映体纯度的反应物开始反应方案来制备。另选地，可以使用反应物的外消旋混合物或低对映体纯度(例如，10-70％对映体过量)的反应物，其中使用用于拆分对映体混合物的任何合适的程序将最终产物分离为所需的式(II)对映体。用于拆分对映体混合物的熟知方法是使用具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC色谱法。用于拆分对映体混合物的另一种标准方法涉及使混合物与光学纯的羧酸反应形成非对映体盐，可以通过例如重结晶或色谱方法容易地分离所述非对映体盐。游离碱的再生完成了拆分过程。可用于高对映体纯度的拆分剂的示例包括但不限于(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸、((+)-樟脑-10-磺酸和(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸。如果需要，可以组合不同类型的拆分步骤，并且可以利用多个拆分步骤来获得所需的对映体纯度。将对映体纯度表示为对映体过量百分比(％ee)。用于拆分异构体的方法在以下参考文献中描述：Y.Okamoto，《化学学会评论》，2008年，第37卷，第2593-2608页(Y.Okamoto,Chemical Society Reviews,2008,37,pages 2593-2608)；G.Gubitz，《生物药剂学和药物处置》，2001年，第22卷，第291-336页(G.Gubitz,Biopharmaceutics and DrugDisposition,2001,22,pages291-336)；以及S.Mane，《分析方法》，2016年，第8卷，第7567-7586页(S.Mane,Analytical Methods,2016,8,pages 7567-7586)。
在本公开的化合物的制备中，本领域普通技术人员应当理解，在中间体化合物的其它官能团反应的同时保护特定官能团可能是必要的。这种保护的需要将取决于特定官能团的性质和特定反应步骤的条件而变化。关于保护和脱保护官能团的反应的综述可以在以下文献中找到：P.G.M.Wuts，《有机合成中的格林保护基团》，约翰威立国际出版公司，美国纽约，2014年(P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,USA,2014)。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术来分离在本公开的组合物中使用的IRM化合物。此类技术可包括，例如，所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用诸如硅胶的常见吸收剂的柱色谱法，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
可以使用标准分析测定法(诸如气相色谱法或具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC)来确定本公开的化合物的对映体过量。合适的具有CSP的柱可从宾夕法尼亚州韦斯特切斯特的手性技术公司(Chiral Technologies,Inc.,Westchester,PA)获得。
根据公式1计算对映体过量(％ee)。
公式1.
可以由手性HPLC色谱图计算对映体过量(％ee)，具体方式是通过根据公式2比较主要对映体信号和次要对映体信号的峰面积。
公式2.
所公开的化合物的前药还可通过将可在生理条件下裂解的官能团连接至化合物来制备。通常，可裂解的官能团将通过多种机制(诸如通过化学(例如水解)或酶转化)在体内裂解以生成本公开的化合物。使用前药的论述由以下提供：T.Higuchi和W.Stella，“作为新型递送系统的前药”，美国化学学会研讨会文集第14卷(T.Higuchi and W.Stella,“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,vol.14of the ACS Symposium Series)；以及《药物设计中的生物可逆载体》，Edward B.Roche编辑，美国药学协会和培格曼出版社，1987年(Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)。
药物组合物和生物活性
还设想了本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含治疗有效量的(本文所述的)本公开的化合物或盐与药学上可接受载体的组合。
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)可以适合施用于受试者(人或动物)的任何药物组合物提供，并且可以任何合适的形式(例如，溶液、悬浮液、乳液或任何形式的混合物)存在于药物组合物中。药物组合物可与任何药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水(例如，磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲盐水)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括油(例如，玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油或红花油)。药物组合物还可包含一种或多种添加剂，包括悬浮剂、表面活性剂、分散剂和防腐剂(诸如抗氧化剂)。
在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)掺入均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)掺入乳化制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)掺入水包油制剂中。水包油制剂可以包含油组分、水性组分和一种或多种表面活性剂(例如，包含大豆油、TWEEN80、SPAN 85和磷酸盐缓冲盐水的制剂)。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)掺入脂质体制剂中。
在一些实施方案中，药物组合物还可以包含有效产生针对抗原的免疫应答的量的抗原。在一些实施方案中，抗原为疫苗。
药物组合物可以以任何合适的方式(肠胃外或非肠胃外)施用。在一些实施方案中，药物组合物可以通过皮内、皮下、肌内或静脉内注射施用。
在包含式(II)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，式(II)的化合物以相对于式(I)的化合物至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量、至少98％对映体过量、至少99％对映体过量、至少99.5％对映体、或至少99.8％对映体存在于组合物中。
在包含式(II)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，与式(III)的化合物相反的对映体以小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、或小于0.1％存在于组合物中。
用于本公开的药物组合物中的化合物或盐的精确量将根据本领域技术人员已知的因素(诸如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质以及预期的给药方案)而变化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)在药物组合物中的浓度可为至少0.0005mg/mL、至少0.001mg/mL、或至少0.05mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)在药物组合物中的浓度可为至多2.4mg/mL、至多0.06mg/mL、至多0.01mg/mL、或至多0.005mg/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分或前药以向受试者提供至少100纳克/千克(ng/kg)或至少10微克/千克(μg/kg)的化合物或盐的剂量。在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分或前药以向受试者提供至多50毫克/千克(mg/kg)或至多5mg/kg的化合物或盐的剂量。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分或前药以提供例如0.01mg/m2至5.0mg/m2的剂量(根据Dubois方法计算，其中受试者的体表面积(m2)使用受试者的体重来计算：m2＝(wt kg0.425×高度cm0.725)×0.007184，虽然在一些实施方案中该方法可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐或组合物来执行)。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
可使用多种剂型将本公开的化合物或盐施用于人或动物。可以使用的剂型包括例如片剂、锭剂、胶囊剂、肠胃外制剂、乳膏剂、软膏剂、局部凝胶剂、气雾剂制剂、液体制剂(例如，水性制剂)、透皮贴剂等。这些剂型可使用常规方法用常规药学上可接受的载体和添加剂制备，常规方法通常包括使活性成分与载体结合的步骤。优选的剂型具有溶解在水性制剂中的一种或多种本公开的化合物或盐。
本文公开的化合物或盐在根据实施例的描述进行的实验中诱导某些细胞因子的产生。这些结果表明，该化合物或盐可用于以多种不同的方式増强免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。
本文所述的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂施用，或者本文所述的化合物或盐可与其它活性剂(包括抗病毒剂、抗生素、蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体等)组合施用。
本文所述的化合物或盐在根据下述测试进行的实验中诱导细胞因子(例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10)的产生。这些结果表明，本公开的化合物或盐可用于以多种不同的方式激活免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。因此，本公开的化合物或盐(具体地，式II的化合物或盐)是细胞因子生物合成和产生的激动剂，具体地，IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10细胞因子生物合成和产生的激动剂。
据信，本公开的化合物或盐(具体地，式II的化合物或盐)诱导细胞因子产生的一种方式是通过激活免疫系统中的Toll样受体(TLR，具体地，TLR-7和/或TLR-8)，但是可能涉及其它机制。据信，在用于细胞因子诱导的免疫系统途径(即机制)中，本公开的化合物或盐(具体地，式II的化合物或盐)主要用作TLR-7和/或TLR-8的激动剂，但是可能涉及其它途径或活动。
本文所述的化合物或盐的施用可诱导细胞中干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IP-10的产生。其生物合成可由本公开的化合物或盐诱导的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10和多种其它细胞因子。除了其它效应，这些细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得所述化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的本公开的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。施用化合物或盐以诱导细胞因子产生的人或动物可患有下述一种或多种疾病、障碍或病症：例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，并且化合物或盐的施用可提供治疗性治疗。另选地，可在人或动物获得疾病之前向人或动物施用化合物或盐，使得化合物或盐的施用可提供预防性治疗。
除了诱导细胞因子产生的能力外，本文所述的化合物或盐还可影响固有免疫应答的其它方面。例如，可刺激自然杀伤细胞的活性，可能是由于细胞因子的诱导而产生的效应。化合物或盐还可激发巨噬细胞，这继而刺激了一氧化氮的分泌和另外的细胞因子的生成。此外，化合物或盐可能引起B淋巴细胞的增殖和分化。
本文确定的化合物或盐或组合物可用作治疗剂的病症包括但不限于：
病毒性疾病，诸如由于腺病毒、疱疹病毒(例如，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如，正痘病毒，诸如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒、禽流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如，SARS)、乳多泡病毒(例如，乳头瘤病毒，诸如引起生殖器疣、寻常疣或脚底疣的那些病毒)、肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如，慢病毒属，诸如HIV)、埃博拉病毒感染而引起的疾病；
肿瘤性疾病，诸如膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌和其它癌症；
TH2-介导的特应性疾病，诸如特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎和Ommen综合征；
与创伤修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的瘢痕化(例如，增强创伤愈合，包括长期创伤)；以及
寄生虫疾病，包括但不限于疟疾、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥体虫感染。
此外，本文所述的化合物、盐或药物组合物可用作疫苗佐剂，用于与增加体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料结合使用，这些材料为诸如肿瘤抗原(例如，MAGE-3、NY-ESO-1)；活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、原生动物、真菌或细菌免疫原；类毒素；毒素；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体疫苗；重组蛋白；等等。
可以从使用本文确定的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂中受益的疫苗的示例包括BCG疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、疟疾疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗、结核病疫苗、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、巨细胞病毒疫苗、登革热疫苗、猫白血病疫苗、禽瘟疫苗、HSV-1疫苗和HSV-2疫苗、猪霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、轮状病毒疫苗、乳头状瘤病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗。
当与结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和黑素瘤相关的肿瘤抗原结合使用时，本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用作疫苗佐剂。
本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用于免疫功能受损的个体。例如，化合物、盐或组合物可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制之后出现的机会性感染和肿瘤。
可通过向有需要(患有疾病)的人或动物施用治疗有效量的化合物、盐或组合物来治疗人或动物的上述疾病或疾病类型(例如，病毒性疾病或肿瘤性疾病)中的一种或多种。
还可通过施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂来给人或动物接种疫苗。在一个实施方案中，给人或动物接种疫苗的方法包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂。可以通过分别将疫苗佐剂和增加一种或多种体液和细胞介导的免疫应答的物质包含在同一组合物中来将疫苗佐剂与所述物质共同施用。另选地，疫苗佐剂和增加体液和/或细胞介导的免疫应答的物质可在单独的组合物中。
本文确定的化合物、盐或组合物可在兽医应用中作为预防性或治疗性疫苗佐剂。可向例如猪、马、牛、绵羊、狗、猫、家禽(诸如鸡或火鸡)等施用本文确定的化合物、盐或组合物。
当向人或动物施用有效量以治疗膀胱癌、宫颈异常、光化性角化病、基底细胞癌、生殖器疣、疱疹病毒感染或皮肤T细胞淋巴瘤时，本文确定的化合物或盐或组合物可能特别有用。对于这些病症，本公开的化合物、盐或组合物的施用优选地是局部的(即，直接施加到肿瘤、病变、疣或感染组织等的表面)。
在一个实施方案中，通过膀胱内灌注(例如，使用导管进行施用)将有效量的本文所述的化合物、盐或组合物(诸如水性组合物)施用到患有至少一种膀胱肿瘤的人或动物的膀胱中。
能够有效的诱导细胞因子生物合成的化合物或盐的量通常引起一种或多种细胞类型(诸如单核细胞、巨噬细胞、树枝状细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(诸如例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10)，该量增加(诱导)超过此类细胞因子的背景水平。该精确剂量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。在其它实施方案中，该量可以为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在其它实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
治疗人或动物的病毒性感染的方法以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法可以包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物或盐。
治疗或抑制病毒性感染的有效量可以为与未经治疗的人或动物相比将引起一种或多种病毒性感染的临床表现(诸如病毒病变、病毒载量、病毒产生速率和死亡率)减少的量。对于这种治疗有效的精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但其通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。
能够有效治疗肿瘤性疾病的化合物或盐的量可以为引起肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。该精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg。在其它实施方案中，该量通常为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在一些实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
实施方案
实施方案1为一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
R3为烷基、芳烷基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分能够任选地被一个或多个非过氧化-O-原子中断，并且其中所述芳烷基的芳基部分能够任选地被卤素、羟基、烷基、烷氧基、或它们的组合取代。
实施方案2为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
实施方案3为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
实施方案4为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中-O-R3基团处于间位或对位。
实施方案5为根据实施方案4所述的化合物或盐，其中-O-R3基团处于对位。
实施方案6为根据实施方案1至5中的任一个所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
实施方案7为根据实施方案6所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案8为根据实施方案7所述的化合物或盐，其中R选自F和Cl。
实施方案9为根据实施方案1至5中的任一个所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案10为根据实施方案1至9中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
实施方案11为根据实施方案10所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH2CH3。
实施方案12为根据实施方案1至11中的任一个所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案13为根据实施方案12所述的化合物或盐，其中R2为氢或甲基。
实施方案14为根据实施方案1至13中的任一个所述的化合物或盐，其中R3具有至少4个碳原子、至少5个碳原子、或至少6个碳原子。
实施方案15为根据实施方案1至14中的任一个所述的化合物或盐，其中R3具有至多18个碳原子、至多16个碳原子、或至多14个碳原子。
实施方案16为根据实施方案15所述的化合物或盐，其中R3具有至多12个碳原子。
实施方案17为根据实施方案1至16中的任一个所述的化合物或盐，其中R3为烷基。
实施方案18为根据实施方案1至17中的任一个所述的化合物或盐，其中R3为未被-O-原子中断的烷基。
实施方案19为根据实施方案17或18所述的化合物或盐，其中R3为直链烷基。
实施方案20为根据实施方案13所述的化合物或盐，其中R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。
实施方案21为根据实施方案20所述的化合物或盐，其中R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。
实施方案22为根据实施方案21所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)3CH3。
实施方案23为根据实施方案21所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)5CH3。
实施方案24为根据实施方案21所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)7CH3。
实施方案25为根据实施方案21所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)11CH3。
实施方案26为根据实施方案17或18所述的化合物或盐，其中R3为支链烷基。
实施方案27为根据实施方案26所述的化合物或盐，其中R3为-CH2-CH(CH2CH3)-(CH2)3CH3。
实施方案28为根据实施方案1至16中的任一个所述的化合物或盐，其中R3为芳烷基。
实施方案29为根据实施方案28所述的化合物或盐，其中R3为具有未被-O-原子中断的烷基的芳烷基。
实施方案30为根据实施方案29所述的化合物或盐，其中R3为-CH2-苯基。
实施方案31为根据实施方案1至30中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3为-C4-12烷基；并且n为0。
实施方案32为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为-C4-12烷基；并且n为0。
实施方案33为根据实施方案32所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案34为根据实施方案32或33所述的化合物或盐，其中R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。
实施方案35为根据实施方案34所述的化合物或盐，其中R3选自-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3和-(CH2)11CH3。
实施方案36为根据实施方案35所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)3CH3。
实施方案37为根据实施方案36所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-[(4-丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
实施方案38为根据实施方案35所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)5CH3。
实施方案39为根据实施方案36所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-己氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
实施方案40为根据实施方案35所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)7CH3。
实施方案41为根据实施方案40所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
实施方案42为根据实施方案35所述的化合物或盐，其中R3为-(CH2)11CH3。
实施方案43为根据实施方案42所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
实施方案44为根据实施方案1至43中的任一个所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案45为一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
实施方案46为根据实施方案45所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少80％对映体过量存在。
实施方案47为根据实施方案46所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少90％对映体过量存在。
实施方案48为根据实施方案47所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少95％对映体过量存在。
实施方案49为根据实施方案48所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少97％对映体过量存在。
实施方案50为根据实施方案49所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少98％对映体过量存在。
实施方案51为根据实施方案50所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案52为根据实施方案51所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案53为根据实施方案52所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案54为根据实施方案45至53中的任一个所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案55为根据实施方案45至54中的任一个所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案56为根据实施方案55所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案57为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案58为根据实施方案57所述的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案59为一种诱导人或动物中的IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案60为根据实施方案59所述的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案61为一种诱导人或动物中的IFN-γ的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案62为根据实施方案61所述的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案63为一种诱导人或动物中的TNF-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案64为根据实施方案63所述的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案65为一种诱导人或动物中的IP-10的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案66为根据实施方案65所述的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案67为根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案68为根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案69为根据实施方案1至44中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案70为根据实施方案2以及从属于实施方案2的实施方案4至44中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案71为根据实施方案67至70中的任一个所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
实施例
本公开的目标和优点通过本文提供的实施例进一步说明。这些实施例中所述的具体材料及其量以及其它条件和细节仅是示例性的并且不旨在受到限制。本领域的普通技术人员在仔细阅读本公开的全部内容后，将能够使用除了实施例中具体描述的材料和条件之外的材料和条件。
使用ISOLARA HPFC系统(可从弗吉尼亚州夏洛茨维尔的拜泰齐公司(Biotage,Inc,Charlottesville,VA)获得的自动化高效快速色谱纯化器械)进行化合物的柱色谱纯化。每次纯化所用的洗脱液在实施例中描述。
使用BRUKER A500 NMR光谱仪(马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(BrukerCorporation,Billerica,MA))进行质子核磁共振(1H NMR)分析。
硼氢化钠(NaBH4)、10％碳载钯、碳酸铯(Cs2CO3)、1-碘辛烷、1-溴己烷、2-乙基碘己烷和N-甲基吗啉得自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company,St.Louis,MO)。
硫酸二乙酯、原甲酸三乙酯、3％碳载铂、溴化苄、1-溴丁烷、乙酸正丙酯、对甲苯磺酰氯和盐酸吡啶得自马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar Company,Haverhill,MA)。
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸(CAS号47375-34-8)、氯甲酸异丁酯、氯化四丁基铵和3-氯过苯甲酸(约80％MCPBA，其根据Braun,G.，《有机合成》，累积卷1932,1,431(Braun,G.Org.Synth.,Collective Volume 1932,1,431)通过滴定碘法而测定)可得自南卡罗来纳州埃斯特的橡木产品公司(Oakwood Products Incorporated,Estill,SC)。
1-溴十二烷得自英国希舍姆的鳄梨研究化学品公司(Avocado ResearchChemicals,Heysham,UK)。
实施例1
1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-
胺
部分A
使(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸(5.00g,14.8mmol)在15mL无水四氢呋喃(THF)中的搅拌溶液在冰/甲醇浴中冷却至-15℃。将该冷藏溶液与N-甲基吗啉(1.63mL,14.8mmol)合并，然后添加氯甲酸异丁酯(1.92mL,14.8mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物过滤并用小份THF冲洗，以除去N-甲基吗啉盐酸盐。使所得滤液返回到冷浴中，并小心地添加1.12g NaBH4在7mL水中的溶液。搅拌20分钟后，将反应混合物与75mL水合并，然后添加100mL乙酸乙酯。分离各层，并用另外25mL乙酸乙酯萃取水性层。将合并的有机部分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色浆状物。从庚烷中浓缩浆状物，得到4.56g N-[(1S)-1-[(4-叔丁氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
部分B
将N-[(1S)-1-[(4-叔丁氧基苯基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.56g,14.1mmol)在40mL庚烷中的搅拌溶液加热至35℃并与2.8g50％NaOH溶液和硫酸二乙酯(2.31mL,17.6mmol)合并。然后将反应混合物与390mg四丁基氯化铵水合物合并。搅拌2小时后，用15mL饱和NH4OH溶液淬灭反应混合物。搅拌1小时后，向反应添加水并分离各层。用20mL庚烷萃取水性层。将合并的有机部分依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到4.17g N-[(1S)-1-[(4-叔丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油。
部分C
向N-[(1S)-1-[(4-叔丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.17g,11.9mmol)在30mL乙醇中的溶液添加浓盐酸(4mL)，并将所得混合物加热回流2小时。然后将反应减压浓缩以得到无色浆状物。再次从乙醇中浓缩浆状物，并将所得浆状物溶于15mL热乙腈中。形成并通过过滤分离晶体。浓缩滤液，并且从乙腈中获得第二批晶体。合并各批得到2.09g 4-[(2S)-2-氨基-3-乙氧基-丙基]苯酚盐酸盐，其为白色固体。
部分D
将4-[(2S)-2-氨基-3-乙氧基-丙基]苯酚盐酸盐(2.09g,9.59mmol)在40mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(4.00毫升,28.8mmol)合并，然后添加4-氯-3-硝基喹啉(1.99g,9.59mmoL)，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到黄色固体。将该固体溶于75mL温乙酸乙酯中，并用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3.23g 4-[(2S)-3-乙氧基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]苯酚，其为黄色固体。
部分E
将4-[(2S)-3-乙氧基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]苯酚(3.23g,8.08mmol)在150mL 1:1混合物(乙腈/甲苯)中的悬浮液置于压力瓶中，并添加300mg 3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动18小时。将反应混合物过滤通过CELITE垫，用乙腈冲洗。将滤液减压浓缩，获得2.96g 4-[(2S)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-3-乙氧基-丙基]苯酚，其为黄色泡沫。
部分F
将4-[(2S)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-3-乙氧基-丙基]苯酚(2.96g,8.78mmol)在50mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(2.91mL,17.6mmol)和300mg盐酸吡啶合并，并将混合物加热至100℃过夜。向反应混合物添加另外3mL原甲酸三乙酯，并继续加热5小时。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到2.20g 4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚，其为灰白色泡沫。
部分G
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(695mg,2.00mmol)在10mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(977mg,3.00mmol)，然后添加1-溴十二烷(496微升,2.16mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。4小时后，将反应混合物减压浓缩，并且将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到713mg1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分H
将1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(713mg,1.38mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液与297mg MCPBA合并，并搅拌50分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外20mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得物质溶于20mL二氯甲烷中，并与7mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(289mg,1.52mmol)合并。快速搅拌45分钟后，将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到536mg琥珀色泡沫。将泡沫溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。从乙腈中浓缩所得浆状物以得到固体。通过过滤分离固体，用冷乙腈冲洗，并抽吸干燥，得到279mg1-[(1S)-1-[(4-十二烷氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(白色粉末)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.62(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(m,2H),5.65(m,1H),4.03(d,J＝5.1,1H),3.81(t,J＝6.4Hz,1H),3.55(m,2H),3.43(dd,J＝5.8,14.3Hz,1H),3.33(m,1H),1.69(m,2H),1.41(m,2H),1.36-1.26(m,16H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(695mg,2.00mmol)在10mL无水DMF中的搅拌溶液添加Cs2CO3(977mg,3.00mmol)，然后添加1-碘辛烷(397微升,2.20mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。4小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到709mg 1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分B
将1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(709mg,1.54mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液与332mg MCPBA合并，并搅拌50分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外20mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得物质溶于20mL二氯甲烷中，并与7mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(322mg,1.69mmol)合并。快速搅拌1小时后，将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到560mg琥珀色浆状物。将浆状物溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。然后从乙腈中浓缩所得浆状物以得到固体。通过过滤分离固体，用冷乙腈冲洗，并抽吸干燥，得到390mg1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-辛氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(白色粉末)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.62(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(m,2H),5.65(m,1H),4.02(d,J＝5.1,1H),3.79(t,J＝6.4Hz,1H),3.55(m,2H),3.43(dd,J＝5.8,14.3Hz,1H),3.32(dd,J＝9.2,14.0Hz,1H),1.66(m,2H),1.39(m,2H),1.35-1.26(m,8H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例3
1-[(1S)-1-[(4-丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(791mg,2.27mmol)在5mL无水DMF中的搅拌溶液添加Cs2CO3(1.11g,3.40mmol)，然后添加1-溴丁烷(270微升,2.50mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到644mg 1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-丁氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分B
将1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-丁氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(644mg,1.59mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与344mg MCPBA合并，并搅拌50分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外20mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，然后减压浓缩。将所得物质溶于20mL二氯甲烷中，并与7mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(333mg,1.75mmol)合并。快速搅拌1小时后，将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到560mg琥珀色浆状物。将浆状物溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。从乙腈中结晶所得浆状物。通过过滤分离晶体，用冷乙腈冲洗，并抽吸干燥，得到301mg 1-[(1S)-1-[(4-丁氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(奶油色粉末)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.62(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(m,2H),5.65(m,1H),4.04(d,J＝5.1,1H),3.80(t,J＝6.4Hz,1H),3.56(m,2H),3.43(dd,J＝5.8,14.3Hz,1H),3.32(dd,J＝9.2,13.6Hz,1H),1.65(m,2H),1.43(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-己氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(495mg,1.43mmol)溶于4mL无水DMF中的搅拌溶液添加Cs2CO3(699mg,2.15mmol)，然后添加1-溴己烷(219微升,1.57mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到330mg 1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-己氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分B
将1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-(4-己氧基苯基)乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(330mg,0.77mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与165mg MCPBA合并，并搅拌50分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外20mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，然后减压浓缩。将所得物质溶于20mL二氯甲烷中，然后添加7mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(161mg,0.85mmol)。快速搅拌1小时后，将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到琥珀色浆状物。将浆状物溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。从乙腈中结晶所得浆状物。通过过滤分离晶体，用冷乙腈冲洗，并抽吸干燥，得到181mg 1-[(1S)-1-[(4-己氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(灰白色粉末)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.62(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.57(m,1H),7.02(m,2H),6.66(m,2H),5.65(m,1H),4.04(d,J＝5.1,1H),3.80(t,J＝6.5Hz,1H),3.55(m,2H),3.43(dd,J＝5.8,14.3Hz,1H),3.32(dd,J＝9.1,14.3Hz,1H),1.66(m,2H),1.41(m,2H),1.36-1.29(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例5
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-[4-(2-乙基己氧基)苯基]乙基]咪唑并[4,5-c]喹
啉-4-胺
部分A
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(500mg,1.44mmol)在4mL无水DMF中的搅拌溶液添加Cs2CO3(704mg,2.16mmol)，然后添加2-乙基碘己烷(258微升,1.57mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。搅拌过夜后，向反应混合物添加另外200微升2-乙基碘己烷和600mg Cs2CO3，并继续加热24小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到255mg1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-[4-(2-乙基己氧基)苯基]乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分B
将1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-[4-(2-乙基己氧基)苯基]乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(255mg,0.56mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液与120mg MCPBA合并，并搅拌60分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外10mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，然后减压浓缩。将所得物质溶于15mL二氯甲烷中，然后添加6mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(127mg,0.68mmol)。快速搅拌1小时后，将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，然后通过柱色谱(SiO2，用NH4OH饱和的6％甲醇/氯仿)进行第二次纯化，得到琥珀色浆状物。将浆状物溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。从乙腈中结晶所得浆状物。通过过滤分离晶体，用冷乙腈冲洗，并减压干燥，得到72mg 1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-[4-(2-乙基己氧基)苯基]乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(蓬松白色固体)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.56(m,1H),7.02(m,2H),6.67(m,2H),5.65(m,1H),4.04(d,J＝5.1,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),3.43(dd,J＝5.7,14.3Hz,1H),3.32(dd,J＝9.0,14.3Hz,1H),1.60(m,1H),1.48-1.28(m,8H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例6
1-[(1S)-1-[(4-苄氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向4-[(2S)-3-乙氧基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-丙基]苯酚(498mg,1.43mmol)在4mL无水DMF中的搅拌溶液添加Cs2CO3(699mg,2.15mmol)，然后添加溴化苄(187微升,1.57mmol)。在氮气气氛下将反应混合物加热至65℃。搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。将所得浆状物溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到392mg 1-[(1S)-1-[(4-苄氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为金黄色浆状物。
部分B
将1-[(1S)-1-[(4-苄氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(392mg,0.90mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与193mg MCPBA合并，并搅拌50分钟。然后添加Na2CO3在水中的10％溶液(10mL)，并将混合物用另外20mL二氯甲烷稀释。分离各层。将有机部分依次用水和盐水洗涤，然后减压浓缩。将所得物质溶于15mL二氯甲烷中，然后添加5mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(188mg,0.99mmol)。快速搅拌1小时后，将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到琥珀色浆状物。将浆状物溶于10mL乙醇中，与0.25mL浓盐酸合并，然后减压浓缩。从乙腈中结晶所得浆状物。通过过滤分离晶体，用冷乙腈冲洗，并抽吸干燥，得到232mg 1-[(1S)-1-[(4-苄氧基苯基)甲基]-2-乙氧基-乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为盐酸盐(琥珀色晶体)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.55(m,1H),7.34-7.27(m,5H),7.04(m,2H),6.74(m,2H),5.66(m,1H),4.91(s,2H),4.04(d,J＝5.1,1H),3.55(m,2H),3.43(dd,J＝5.7,14.2Hz,1H),3.33(dd,J＝9.2,14.3Hz,1H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
人细胞中的细胞因子诱导
从健康的人类捐赠者获得全血，并通过静脉穿刺到容纳EDTA的Vacutainer试管或注射器中来收集。通过密度梯度离心法从全血纯化人外周血单核细胞(PBMC)。将Histopaque 1077(15mL，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))转移到6个50mL无菌聚丙烯锥形管中。用15-25mL在Hank平衡盐溶液(HBSS)(纽约州格兰德艾兰的Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technology,Grand Island NY))中以1:2稀释的血液覆盖Histopaque。然后将试管在20℃、1370rpm下离心30分钟，无制动器(400Xg，GH 3.8A转子)。
收集包含PBMC的界面(血沉棕黄层)并置于新的无菌50mL锥形聚丙烯离心管中。将PBMC与等体积的HBSS(距离界面约20mL和约20mL HBSS)混合，然后在1090rpm、20℃下离心10分钟，带制动器(270Xg，GH3.8A转子)。离心完成之后，将细胞重悬浮于2至3mL的ACK Red血液细胞裂解缓冲液(氯化钾铵溶液，Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technology))中并在20℃下温育2-5分钟。接下来，向细胞添加HBSS(40mL)，并将样品在20℃下以270Xg离心10分钟。滗出上清液，并将细胞沉淀物重悬浮于5mL AIM V培养基(Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technology))中。通过BD Falcon 70微米尼龙细胞过滤器(加利福尼亚州圣何塞生物科学事业(BD Biosciences，San Jose，CA))过滤细胞溶液除去细胞聚集体和碎片。
通过用Miltenyi FACS仪器(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec Inc.,San Diego,CA))计数或通过使用血球计来确定活细胞的数量。为了用血球计测定细胞活力，将细胞在0.4％台盼蓝和HBSS中稀释1/10(具体地，将50微升台盼蓝+40微升HBSS+10微升细胞溶液加入微量离心管并混合)。然后将十微升稀释的细胞施加至血球计，并且通过显微镜法确定活PBMC的数量。
然后将PBMC样品以每孔8x105个细胞的浓度重悬浮于96孔板中的0.1mL AIM-V培养基中。将每种化合物溶解在DMSO中以产生3mM原液。然后用AIM-V培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。然后将稀释的化合物(100微升)转移到PBMC中以实现30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的最终化合物浓度。板也有阳性对照和阴性对照两者。阴性对照孔只包含AIM-V培养基，其中没有实施例化合物。阳性对照孔包含连续稀释至浓度为30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的咪喹莫特。然后将板在37℃/5％CO2下培养21-24小时。通过在96孔板上在2100rpm、23℃下离心10分钟来收集无细胞上清液。然后将约160微升的上清液保存在NUNC 96孔板中，盖上压盖，并且储存于-80℃直至进行细胞因子分析。
通过ELISA(人IFN-α，泛特异性，俄亥俄州辛辛那提的Mabtech公司(Mabtech,Cincinnati,OH))测量IFN-α细胞因子水平(皮克/mL)。通过多重磁珠测定法(磁珠，明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems公司(R&D Systems Minneapolis,MN))根据制造商的说明测量IFN-γ和TNF-α水平(皮克/mL)。
分析数据以确定在测定中观察到特定细胞因子的诱导的每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在阴性对照孔中观察到水平高至少2倍的水平(象形图/mL)诱导所测量细胞因子应答的最低浓度。结果呈现于表7中。表示法“≤0.01”表示在测定中评估的化合物最低浓度下观察到细胞因子诱导。
表7
本文引用的专利、专利文献和公布的全部公开内容均全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下，对本发明的各种变型和更改对本领域的普通技术人员将显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施方案和实施例，并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出，而且本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。
Claims (15)
1.一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为-C1-3烷亚基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
R3为烷基、芳烷基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分能够任选地被一个或多个非过氧化-O-原子中断，并且其中所述芳烷基的芳基部分能够任选地被卤素、羟基、烷基、烷氧基、或它们的组合取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中-O-R3基团处于对位。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物或盐，其中R3具有至少4个碳原子且至多12个碳原子。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3为-C4-12烷基。
11.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物或盐，其中R3为-CH2-苯基。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作疫苗佐剂。
13.一种诱导人或动物中的IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
14.一种诱导人或动物中的TNF-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
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