KR20180041745A - 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 - Google Patents
구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180041745A KR20180041745A KR1020187008469A KR20187008469A KR20180041745A KR 20180041745 A KR20180041745 A KR 20180041745A KR 1020187008469 A KR1020187008469 A KR 1020187008469A KR 20187008469 A KR20187008469 A KR 20187008469A KR 20180041745 A KR20180041745 A KR 20180041745A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- formula
- och
- Prior art date
Links
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 234
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 226
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 56
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005532 aryl alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 11
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QNLFZRVIACOXAG-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 QNLFZRVIACOXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VROCUHFCXAAFLK-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridine Chemical class C1=C2NC=NC2=C2CCCNC2=N1 VROCUHFCXAAFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- -1 U.S. Patent No. 4 Chemical compound 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 22
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-pyrazol-1-ylmethylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1C=CC=N1 QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 0 *c1nc2c(N)nc(*)c(*)c2[n]1* Chemical compound *c1nc2c(N)nc(*)c(*)c2[n]1* 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 8
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 8
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 7
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl NJUISRMVIKYYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- SQDCTHDLRBKCCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCCN1C=NC2=C1C1=NC=CC=C1N=C2N SQDCTHDLRBKCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMQEDQPBYMEOG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N UCMQEDQPBYMEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FESTXHFHVZMWJB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethoxy]ethyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCOCCN=C(N)N FESTXHFHVZMWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTSWMLCTZXLBBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCNC(=N)N)C GTSWMLCTZXLBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQICFMGBIUIAOR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCCCN1C=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N VQICFMGBIUIAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTTBLYBDCLZNIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=NCCCn1cnc2c(N)nc3ccccc3c12 QTTBLYBDCLZNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIFLLXHHBCOSN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCCCN=C(N)N MHIFLLXHHBCOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLUOTUSCLAQBH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCCCN=C(N)N BMLUOTUSCLAQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIIVESMZMGROAE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCCCN=C(N)N AIIVESMZMGROAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960005004 cholera vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 2
- KFAJXZVDBVRZRC-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridin-4-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=NC2=C1 KFAJXZVDBVRZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRCDAUYTDAAIK-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound S1(C=NC=2C(=NC=3C=CC=CC=3C=21)N)=O ZQRCDAUYTDAAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEJEQPUYMOQAP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=NC=CC=C1N=C2N IGEJEQPUYMOQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJMFUCZOFQYDY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N XGJMFUCZOFQYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVQTZQLJLXAHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=NC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)CC BZVQTZQLJLXAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOELUYUTJPLOFE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound CCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N AOELUYUTJPLOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUDAAYSBRPMNV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCN=C(N)N YRUDAAYSBRPMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXWDIJAYTGDQAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound CC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=NC=CC=C1N=C2N OXWDIJAYTGDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQPWGKQERDBJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)C XNQPWGKQERDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZVMRHRDWBATI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound CCCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=NC=CC=C1N=C2N IAZVMRHRDWBATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZITJJOZUYWQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)CCC POZITJJOZUYWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSRRTQCZCRBBU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCN=C(N)N QTSRRTQCZCRBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEDOTGEBQLRFG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl)ethyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=NCCn1cnc2c(N)nc3cccnc3c12 XJEDOTGEBQLRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPSGLRKKJQIEP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCCN1C=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N ORPSGLRKKJQIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZSROZXPYVXLW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCOCCN=C(N)N KAZSROZXPYVXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSOYFKMKRCSHV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound CCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N GYSOYFKMKRCSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTRVEVGVJYHDK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound CC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N FMTRVEVGVJYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDUONDJTGIHGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound CCCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N KZDUONDJTGIHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMREBSBHPWTLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=CN2CCOCCNC(=N)N NTMREBSBHPWTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQBRCPUPYMBU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound COCCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N KDDQBRCPUPYMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXAYSMKDDKDQA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N URXAYSMKDDKDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCFCZWXFCLTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-amino-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethoxy]ethyl]guanidine Chemical compound COCC1=NC2=C(N1CCOCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N TVCFCZWXFCLTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZNZGSWPGBWSB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=NC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)CCOC KTZNZGSWPGBWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJZSWUQOPUTTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)CCOC OAJZSWUQOPUTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHHFJDHCJCEKU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=NC=2C2=C1N=C(N2CCNC(=N)N)COCC GRHHFJDHCJCEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEFHLSGKUVVHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N RMEFHLSGKUVVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNDRVIVKKRGLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-amino-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]ethyl]guanidine Chemical compound COCC1=NC2=C(N1CCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N KDNDRVIVKKRGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFCXZKMOBTCHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)CCCC VMFCXZKMOBTCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXOHBWKRYDUOK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N1CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N WRXOHBWKRYDUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPHSGVGAXILGK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCCN=C(N)N JHPHSGVGAXILGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRIEPWMCMDMLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)CC PLRIEPWMCMDMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCGDAJZGKHEHY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine Chemical compound CCC1=NC2=C(N1CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N YHCGDAJZGKHEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNLUEHDIUFTLX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)C ICNLUEHDIUFTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXOKATHYNGOB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)CCC JOOXOKATHYNGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDLUBGZWQWGQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCNC(=N)N)CCC IRDLUBGZWQWGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULDFPKNEJLJMN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound CC(C)(CNC(N)=N)CN1C=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N CULDFPKNEJLJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPFOWAWSZDEMS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)CCOC RVPFOWAWSZDEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDQCRYOWYLLQL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCNC(=N)N)CCOC IPDQCRYOWYLLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAAOKMXEBNXBS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)COCC YFAAOKMXEBNXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODILZNLCBWZLL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCNC(=N)N)COCC AODILZNLCBWZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDAHPDYKQMTDG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2,2-dimethylpropyl]guanidine Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(CNC(=N)N)(C)C)COC YTDAHPDYKQMTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNHOSKUWIEUSG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]guanidine Chemical compound COCC1=NC2=C(N1CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N TUNHOSKUWIEUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHLWKEGNLQPH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N FWBHLWKEGNLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCXYADFFRDXYLG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine Chemical compound CCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N OCXYADFFRDXYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDKISAQXRPWSI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine hydrochloride Chemical compound Cl.CCc1nc2c(N)nc3ccccc3c2n1CCCCN=C(N)N LCDKISAQXRPWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHPUVZULFXFNW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine Chemical compound CC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N NYHPUVZULFXFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSGOZACDICZDF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine Chemical compound CCCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N LYSGOZACDICZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOLBEGPKSGCIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCCCCN1C=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N JEOLBEGPKSGCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSACVESMKKTXDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]guanidine Chemical compound COCCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N YSACVESMKKTXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOSRXBUJTQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]guanidine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N KLLOSRXBUJTQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYNPZVCRSXAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]guanidine Chemical compound COCC1=NC2=C(N1CCCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1N=C2N VTYNPZVCRSXAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUQCECELINJML-UHFFFAOYSA-N 2-ethylimidazole Chemical compound CCC1=NC=C[N]1 NPUQCECELINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FULSSJUSJYSWAE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CN=C2C2=C1N=CN2 FULSSJUSJYSWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPWFSRBTNXKYHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dihydropyrazolo[3,4-c]quinolin-1-one Chemical compound C1(NNC=2C(=NC=3C=CC=CC=3C=21)N)=O HPWFSRBTNXKYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHKCNTUQRRZEE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3H-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound O1C(NC=2C(=NC=3C=CC=CC=3C=21)N)=O CXHKCNTUQRRZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004729 Feline Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 229940124726 Japanese encephalitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- SIEYZBMGMYYEQK-UHFFFAOYSA-N N'-(3-nitroquinolin-4-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=C(C=NC2=CC=CC=C12)[N+]([O-])=O SIEYZBMGMYYEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010031112 Oropharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124859 Rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010044708 Trypanosomal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[Cl-].[K] Chemical compound [NH4+].[Cl-].[K] PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940021704 adenovirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005382 boronyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022698 oropharynx squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CN=N1 LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1-위치에 구아니딘 치환기를 갖는 이미다조[4,5-c] 고리 화합물, (특히 이미다조[4,5-c]퀴놀린, 6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린, 이미다조[4,5-c]나프티리딘 및 6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[4,5-c]나프티리딘 화합물), 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 동물에서 그리고 바이러스성 질환 및 신생물성 질환을 포함하는 질환의 치료에서 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 면역 반응 조절제로서 화합물의 사용 방법이 또한 개시되어 있다.
Description
일부 약물 화합물은 면역계의 특정 핵심 측면을 자극하고, 특정 다른 측면을 억압함으로써 작용한다 (예를 들어, 미국 특허 제6,039,969호 및 제6,200,592호). 이러한 화합물은 종종 면역 반응 조절제 (IRM)로 불린다. 일부 IRM 화합물은 바이러스성 질환, 신생물 및 TH2-매개 질환을 치료하는 데 유용하고; 일부는 백신 애쥬번트로서 유용하다.
IRM 화합물 하기 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리 시스템에 기초하여 보고되어 왔다: 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제4,689,338호); 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제5,446,153호); 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제6,194,425호); 티아졸로[4,5-c]퀴놀론-4-아민 및 옥사졸로[4,5-c]퀴놀론-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제6,110,929호); 6,7,8,9-1H-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제5,352,784호); 2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀론-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제7,544,697호); 및 N-1 및 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (예를 들어, 미국 특허 제6,331,539호, 제6,451,810호, 제6,664,264호, 제8,691,837호, 제8,088,790호, 제8,673,932호, 제8,697,873호, 제7,915,281호).
동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 데 유용할 수 있는 새로운 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (XIV)를 가지며:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R, R1C, R2C, R3C, R4C 및 n은 하기 정의된 바와 같다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (XIV)의 화합물의 공통의 구조적 특징은 R1 및 R1C의 성분으로 구아니디노 치환기를 포함하는 것이다.
또한, 이러한 화합물의 더욱 구체적인 예는 하기 정의된 화학식 (III) 내지 화학식 (XIII) 및 화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물뿐만 아니라 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 및 이들의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염은 사이토카인 생합성을 유도하고 (예를 들어, 적어도 하나의 사이토카인을 합성을 유도하는), 그렇지 않으면 동물에게 투여되는 경우 면역 반응을 조절하는 이들의 능력으로 인해 면역 반응 조절제로서 유용할 수 있다. 따라서, 화합물은 면역 반응의 이러한 변화에 반응하는 다양한 상태, 예컨대 바이러스 질환 및 종양의 치료에 유용할 수 있다.
하나 이상의 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 및 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하여, 동물에서 사이토카인 생합성의 유도하는 방법, 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법 및 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다.
상기 개요는 본 발명의 각각의 개시된 실시 형태 또는 모든 구현예를 기술하고자 하는 것은 아니다. 하기 설명은 예시적인 실시 형태를 더 구체적으로 예시한다. 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 전체에 걸쳐 여러 곳에서, 예의 목록을 통해 지침이 제공되며, 상기 예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 열거된 목록은 단지 대표적인 군으로 역할을 하며, 완전한 목록으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the"), "적어도 하나의" 및 "하나 이상의"는 상호교환 가능하게 사용되며, 단수형이 단독으로 명시적으로 지정되거나 명백히 문맥에 의해 나타나지 않는 한 단수형과 복수형을 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "바람직한" 및 "바람직하게는"이라는 단어는 소정 상황에서 소정의 이득을 제공할 수 있는 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 그러나, 동일하거나 다른 상황에서는 다른 실시 형태가 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 하나 이상의 바람직한 실시 형태의 언급은 다른 실시 형태가 유용하지 않다는 것을 암시하지 않으며, 본 발명의 범주로부터 다른 실시 형태를 배제하고자 하는 것은 아니다.
"Ph"는 페닐 라디칼의 약어로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 선택된 투여 경로에 의해 대상에게 전달할 수 있는 담체를 포함하며, 일반적으로 대상에 의해 내약성이고, 허용가능한 독성 프로파일 (바람직하게는 투여한 용량에서 독성이 최소이거나 전혀 없음)을 갖는다. 일부 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체가 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co.]에 기재되어 있으며, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
"치료적 유효량" 및 "유효량"은 사이토카인 유도, 면역조절, 항종양 활성 및/또는 항바이러스 활성과 같은 치료 또는 예방 효과를 유도하기에 충분한 화합물 또는 이의 염의 양으로 정의된다.
하나 이상의 가변적인 기준 요소(variable reference element)의 아이덴티티(identity)와 관련하여 사용되는 경우 (예를 들어, "독립적으로 선택되는" 또는 "군으로부터 독립적으로 선택되는"라는 어구에서 사용되는 경우) "독립적으로"는 임의의 가변적인 요소의 각각의 경우가, 기준 요소(들)의 임의의 다른 존재의 아이덴티티와 관계 없이, 명시된 제한 내에서 동일하거나 상이한 아이덴티티를 가질 수 있음을 의미한다. 따라서, 기준 요소 "A"의 두 가지 경우가 존재하고 기준 요소 "A"가 아이덴티티 "B" 또는 아이덴티티 "C"로부터 독립적으로 선택될 수 있는 경우, A의 두 가지 경우 각각은 임의의 조합의 "B" 또는 "C"일 수 있다 (예를 들어, "B,B"; "B,C"; "C,B"; 또는 "C,C"). 대안적으로, 함께 발생할 수 있는 두 가지 상이한 기준 요소 (기준 요소 "D" 및 기준 요소 "E")가 존재하고, 기준 요소 "D" 및 기준 요소 "E"가 각각 아이덴티티 "F" 또는 아이덴티티 "G"로부터 독립적으로 선택될 수 있는 경우, "D"의 각 발생은 "F" 또는 "G"일 수 있고, 마찬가지로 "E"의 각 발생은 "F" 또는 "G"일 수 있어, "D"와 "E" (예를 들어, "D"="F" 및 "E"="F"; "D"="F" 및 "E"="G"; "D"="G" 및 "E"="F"; 또는 "D"="G" 및 "E"="G")의 임의의 조합을 생성할 수 있다.
용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 접두어 "알크-"는 직쇄 기, 분지쇄 기, 사이클릭 기 및 이들의 조합, 예를 들어 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 포함한다. 알킬 기는 포화 지방족 탄화수소이다. 알케닐 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 지방족 탄화수소이다. 알키닐 기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 지방족 탄화수소이다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 기는 1 내지 14개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 기는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 알키닐 기는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 기는 총 14개 이하의 탄소 원자, 12개 이하의 탄소 원자, 10개 이하의 탄소 원자, 8개 이하의 탄소 원자, 6개 이하의 탄소 원자, 5개 이하의 탄소 원자, 4개 이하의 탄소 원자, 3개 이하의 탄소 원자 또는 2개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 이러한 기는 1개 이상의 탄소 원자, 2개 이상의 탄소 원자, 3개 이상의 탄소 원자 또는 4개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클릭 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 사이클릭 기에는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아다만틸 및 치환되거나 비치환된 보르닐, 노르보르닐, 노르보르네닐 등이 포함된다
용어 "할로알킬"은 퍼플루오르화 기를 포함하여 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 포함한다. 이는 접두어 "할로-"를 포함하는 다른 기에도 해당된다. 적합한 할로알킬 기의 예는 클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 상기 정의된 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"의 2가 라디칼 등가물이다. 용어, "알킬레닐", "알케닐레닐" 및 "알키닐레닐"은 각각 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"이 치환되는 경우 사용된다. 예를 들어, 알콕시알킬레닐 기는 알콕시 기가 부착된 알킬렌 모이어티를 포함한다 (예를 들어, -CH2OCH3 , -CH2 CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 등). 추가의 예로서, 하이드록시알킬레닐 기는 하이드록실 기가 부착된 알킬렌 모이어티를 포함한다 (예를 들어, -CH2OH, -CH2CH2OH, 등). 또 다른 예로서, 아릴알킬레닐 기는 아릴 기가 부착된 알킬렌 모이어티를 포함한다 [예를 들어, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, 등].
하나 이상의 -O- 기가 임의로 "개재된" 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 기란 -O-의 양 측에 탄소 원자를 갖는 것을 말한다. 예는 하기를 포함한다:
-CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5, -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4, 등.
알킬아미노 기의 일부 예에는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, 등이 포함된다. 다이알킬아미노 기의 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있는 것으로 이해된다. 다이알킬아미노 기의 일부 예에는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), 등이 포함된다.
알킬아미노알킬레닐 기의 일부 예에는 -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, 등이 포함된다.
벤질옥시알킬레닐 기의 일부 예에는 -CH2OCH2Ph, -CH2CH2OCH2Ph, -CH2CH2CH2OCH2Ph, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소환식 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기의 예에는 페닐 (본 명세서에서 약어 "Ph"로 표기됨), 나프틸 및 바이페닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자 (예를 들어 O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "헤테로아릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 고리, 1 내지 4개의 헤테로원자(헤테로원자로 O, S 및 N)를 함유하는 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 피라지닐, 1-옥시도피리딜, 피리다지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 등이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴 기에는 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 이미다졸릴이 포함된다.
용어 "아릴렌", "-아릴렌-", "헤테로아릴렌" 및 "-헤테로아릴렌-"은 상기 정의된 "아릴" 및 "헤테로아릴" 기의 2가 라디칼 등가물이다. 용어 "아릴레닐" 및 "헤테로아릴레닐"은 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"이 치환되는 경우에 사용된다. 예를 들어 알킬아릴레닐 기에는 알킬 기가 부착된 아릴렌 모이어티가 포함된다 (예를 들어, -Ph-CH3).
용어 "화합물"은 특정 이성질체, 거울상 이성질체 등이 구체적으로 언급되지 않은 경우를 제외하고는 도시되거나 명명된 특정 화학식뿐만 아니라 이의 구조 이성질체, 입체 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 메조 이성질체뿐만 아니라 상기 중 어느 하나 이상의 조합도 포함한다. 호변 이성질체로 존재하는 화학식의 경우, 용어 "화합물"은 하나의 호변 이성질체만 명백하게 언급되지 않는 한 오직 하나만 그려져 있는 경우에도 모든 호변 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 염을 형성할 수 있는 화학식의 경우, 염이 아닌 형태를 나타내는 화합물의 "유리" 또는 "유리 염기" 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한 "화합물"은 또한 염을 포함한다. 특정 염은 문헌[Berge, Stephen M., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pages 1-19]에 기재된 것 들과 같은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 유리 화합물 (즉, 염 형태가 아닌 것)을, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산, 메탄 설폰산, 에탄 설폰산, 말산, 말레산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, 시트르산, 팜산, 크시노포산(xinafoic acid), 옥살산 등과 같은 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염을 제조할 수 있다. 전형적인 약제학적으로 허용가능한 염에는 하이드로클로라이드 및 다이하이드로클로라이드가 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기 화학식 (II) 내지 화학식 (V)에 의해 더욱 구체적으로 정의된다:
상기 식에서 R, R1, R2 및 n은 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 및 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염의 경우, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하고; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리는 하나 이상의 R 기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 화합물 및 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염의 경우,
R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R1은 -W-X-N(R5)-C(=NH)-NH2,
-W-Z-N(R5)-C(=NH)-NH2 및
W는 공유 결합, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
Z는
-X-아릴렌-X-,
-X-헤테로아릴렌-X-,
-X-아릴렌- 및
-X-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
Q는 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하며; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리는 오직 하나의 R 기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성하며; 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리는 오직 하나의 R 기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, n은 0 또는 1이다.
화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, n은 0이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-O-CH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 하이드록실, F, Cl, -CF3, -O-C1-6알킬 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 하이드록실, F, Cl, -CF3, -OCH3, -OCF3,-OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 -C(O)OC1-4 알킬이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R은 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH2CH3, -CO2-CH2Ph 및 -CO2CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R2는 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R2는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R2는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2NHOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R2는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R2는 -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐 또는 알킬이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐, C1-8 알킬 또는 -CH2Ph이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2(사이클로펜틸), -CH2(사이클로헥실) 및 -CH2CH2-O-CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R5는 하이드로겐, 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2-O-Ph, -CH2CH2-O-CH2Ph 및 -(CH2)2-6-O-(CH2)1- 6Ph로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Ph는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, W는 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, W는 공유 결합이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 C2-12 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 C2-8 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 C2-6 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 C2-5 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 C2-8 알킬렌이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-,-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, Z는 -C1-5알킬렌-아릴렌-C1-5알킬렌- 또는 -C1-5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌-이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, Z는 -CH2-페닐렌-CH2-이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, R1은 -X-N(H)-C(=NH)-NH2이다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며; R2는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 하이드로겐이다.
화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며; R2는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 하이드로겐이며; n은 0 또는 1이고; R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5는 하이드로겐이다.
화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, W는 공유 결합이고; X는 -CH2-이며; Q는 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2-O-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0 또는 1이고; R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, X는 알킬렌이고; R2는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V)의 일부 실시 형태에서, 화합물은 염의 형태로 존재한다. 염은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이다. 가장 일반적으로, 염은 하이드로클로라이드 또는 다이하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서 RA, R2A, m, J 및 K는 하기 화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)에 대해 정의된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 화합물의 경우:
m은 0 내지 2의 정수이고;
J는 1 내지 5의 정수이며;
K는 0 내지 7의 정수이고;
RA는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R2A는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, RA는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-O-CH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, RA는 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, RA는 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, m은 0이다.
화학식 (XI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, J는 1이고, K는 0 내지 4의 정수이다.
화학식 (XI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, K는 1이고, J는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (XI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, K는 1이고, J는 1이다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, R2A는 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, R2A는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, R2A는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2NHOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, R2A는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, R2A는 -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필이다.
화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 일부 실시 형태에서, 화합물은 염, 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재한다. 염이 사용되는 경우, 하이드로클로라이드 또는 다이하이드로클로라이드 염이 가장 일반적이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XIII)의 화합물 및 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염인 이들의 염을 제공한다:
상기 식에서, R1B 및 R2B는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (XIII)의 화합물 및 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염의 경우:
R1B는
-XB-N(R5B)-C(=NH)-NH2,
-ZB-N(R5B)-C(=NH)-NH2; 및
XB는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
ZB는
-XB-아릴렌-XB-,
-XB-헤테로아릴렌-XB-,
-XB-아릴렌- 및
-XB-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2B는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬; 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5B는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
QB는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R2B는 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R2B는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R2B는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2NHOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R2B는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R2B는 -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 C2-12 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 C2-8 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 C2-8 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 C2-6 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 C2-5 알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-,-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, ZB는 -C1-5알킬렌-아릴렌-C1-5알킬렌- 또는 -C1-5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, ZB는 -CH2-페닐렌-CH2-이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐 또는 알킬이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐, C1-8알킬 또는 -CH2Ph이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐 또는 C1-4알킬이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2(사이클로펜틸), -CH2(사이클로헥실) 및 -CH2CH2-O-CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R5B는 하이드로겐, 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2-O-Ph, -CH2CH2-O-CH2Ph 및 -(CH2)2-6-O-(CH2)1- 6Ph로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 Ph는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, R1B는 -XB-N(H)-C(=NH)-NH2이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며; R2B는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5B는 하이드로겐이다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 알킬렌이고; R2B는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, XB는 -CH2-이고; QB는 는 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2-O-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2B는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIII)의 일부 실시 형태에서, 화합물은 염의 형태로 존재한다. 염은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이다. 가장 일반적으로, 염은 하이드로클로라이드 또는 다이하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 INF-알파 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 INF-감마 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 TNF-알파 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 IP-10 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I) 내지 화학식 (XIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (XIV)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, R1C, R2C, R3C 및 R4C는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (XIV)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기 화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)에 의해 더욱 구체적으로 정의된다:
상기 식에서, RC, R1C, R2C 및 p는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 (XIV)의 화합물 및 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염의 경우, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하고; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리는 하나 이상의 R 기로 치환되거나 비치환된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 및 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염의 경우:
RC는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R1C는
V는 공유 결합, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
R2C는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q는 0 내지 5의 정수이고;
t는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성한다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성한다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성한다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하며; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리는 오직 하나의 RC 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성하며; 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리는 오직 하나의 RC 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, RC는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-O-CH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, RC는 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 (XIV)의 일부 실시 형태에서, RC는 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, p는 0이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, V는 공유 결합이고, Y는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, -V-Y-는 -O-C1-7알킬렌- 또는 -C1-8알킬렌-이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, -V-Y-는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, R2C는 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, R2C는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, R2C는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2NHOCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, R2C는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, q는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, q는 2이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, t는 1이다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, V는 공유 결합 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며; p는 0이고; q는 1 내지 2의 정수이며; t는 1이고; R2C는 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XIV) 내지 화학식 (XVIII)의 일부 실시 형태에서, 화합물은 염의 형태로 존재한다. 염은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이다. 가장 일반적으로, 염은 하이드로클로라이드 또는 다이하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 및 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 및 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공하며; 상기 식에서 V는 공유 결합이고, Y는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며, q는 1 또는 2이고, t는 1이며, R2C는 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 또는 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-알파 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 또는 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 IFN-감마 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 또는 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 TNF-알파 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 또는 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 IP-10 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 및 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 (XIV), 화학식 (XV), 화학식 (XVI), 화학식 (XVII) 및 화학식 (XVIII)의 실시 형태 중 어느 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 화학 분야에서 잘 알려진 공정과 유사한 것들을 포함하는 합성 경로, 특히 본 명세서에 포함된 설명에 비추어 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시그마-알드리치 컴퍼니(Sigma-Aldrich Company)(미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적 공급처로부터 입수 가능하거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-26, Wiley, New York]; 문헌[Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995)]; 문헌[Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)]; 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany, including supplements] (바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 또한 입수 가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
특히, 구아니딘 함유하는 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 표준 방법 중 어느 하나를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 아미노 기를 구아니딘으로 전환하는 몇 가지 표준 방법이 당업자에게 알려져 있다 (문헌[Katritzky, ARKIVOC, 2005, iv, pages 49-87; Zhang, Chem Commun, 2015, 51, pages 254-265]; 문헌[Bernatowicz, Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, pages 2497-2502] 참조). 예를 들어, 아민 화합물 (예컨대, 화학식 (XIX) 내지 화학식 (XXXI)의 것들)을 피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (CAS 번호: 4023-02-3), 벤조트라이아졸-1-카르복스아미디늄 토실레이트 (CAS 번호: 163853-10-9) 또는 트라이아졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (CAS 번호: 19503-26-5)와 반응시켜 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 추가의 예로서, 아민 화합물 (예컨대 화학식 (XIX) 내지 화학식 (XXXI)의 것들)을 N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (CAS 번호: 152120-54-2)과 반응시켜 다이-Boc 보호된 구아니딘을 형성할 수 있다. 이어서, 산을 처리하는 것과 같은 표준 기술을 사용하여 BOC 보호기를 제거하여, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다 (문헌[Bernatowicz, Tetrahedron Letters, 1993, 34, pages 3389-3392] 참조).
화학식 (XIX) 내지 화학식 (XXXI)의 중간체 아민의 제조에 유용한 일반적인 합성 방법이 이미 기재되어 있고, 많은 중간체 아민 화합물은 알려진 화합물이다. 중간체 아민 화합물의 제조에 대한 참고 문헌이 참고로 포함되며, 이는 미국 특허 제7,799,800호 (문헌[Wightman, see Example 1 Parts A-J]), 미국 특허 제7,115,622호 (문헌[Crooks, see Reaction Schemes II,III,V and Examples 1-3,5, 67-69]), 미국 특허 제7,579,359호 (문헌[Krepski, see Reaction Schemes VI and VII]), 미국 특허 출원 2013/0230578호 (문헌[Wightman, see Example 1 Parts A-D]), 미국 특허 제7,163,947호 (문헌[Griesgraber, see Scheme VII and Example 14 Parts A-F]), 미국 특허 제6,069,149호 (문헌[Nanba, see Examples 5, 10, 12, 17, 20-21, 28, 33, 39]), 미국 특허 제8,728,486호 (문헌[David, see Compound 7c and 7d), 미국 특허 제7,968,563호 (크쉬르사가(Kshirsagar)), 미국 특허 제8,088,790호 (문헌[Kshirsagar, see Scheme IV, Example 8 Parts A-D, Example 56 Parts A-D, Example 62 Parts A-E]), 미국 특허 제8,168,802호 (헤이스(Hays)), 미국 특허 제9,034,336호 (퍼거슨(Ferguson)), 미국 특허 제7,884,207호 (문헌[Stoermer, see Scheme VII, Example 286 Parts A-B, Example 339 Parts A-D])를 포함한다.
본 발명의 구아니딘 화합물로 전환될 수 있는 중간체 아민 화합물의 일부 예가 화학식 (XIX) 내지 화학식 (XXXI)에서 도시되며, 상기 식에서 R2, R2A, R2B, R2C, R3, R3C, R4, R5, R5B, R4C, RA, RC, V, W, X, XB, Y, Z, ZB, m, J, K 및 q는 상기 실시 형태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 당업자는 중간체 화합물의 다른 작용기를 반응시키면서 특정 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있음을 이해한다. 이러한 보호의 필요성은 특정 작용기의 성질 및 특정 반응 단계의 조건에 따라 달라질 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호 반응에 대한 검토를 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991]에서 찾을 수 있다.
통상적인 분리 및 정제 방법 및 기술을 사용하여 본 발명의 제제에 사용된 IRM 화합물을 단리할 수 있다. 이러한 기술에는, 예를 들어, 모든 유형의 크로마토그래피 (고성능 액체 크로마토 그래피; HPLC), 실리카 겔과 같은 일반적인 흡착제를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피), 재결정화 및 시차 (즉, 액체-액체) 추출 기술이 포함될 수 있다.
화학식 (I) 내지 화학식 (V) 및 화학식(XIII)에 있어서, "Q" 또는 "QB"가 공유 결합인 경우 형성된 고리는 사이클로프로판 고리이고; "Q가 -CH2-인 경우", 형성된 고리는 사이클로부탄 고리이며; "Q가 -CH2CH2CH2-인 경우" 형성된 고리는 사이클로헥산 고리이고; "Q가 -CH2OCH2-인 경우" 형성된 고리는 테트라하이드로피란 고리이다.
본 명세서에 기재된 화학식에 기 (또는 치환기 또는 변수)가 2회 이상 존재하는 경우, 각각의 기 (또는 치환기 또는 변수)는 구체적으로 언급되든 그렇지 않든 간에 "독립적으로" 선택된다. 예를 들어, "-X-아릴렌-X-"를 함유하는 화학식의 경우, 각각의 "X" 기는 독립적으로 선택된다.
간략함 및 편의를 위해, 본 발명의 화합물 중 일부는 특정 이성질체 형태로 그려질 수 있지만, 실제로 모든 입체 이성질체 [즉, 구조 이성질체 (예를 들어, E, Z 이성질체), 형태 이성질체 (예를 들어, 회전 이성질체), 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체]가 (명시적으로 도시되든지 그렇지 않든지 간에) 본 발명의 범주에 명백히 포함되는 것으로 이해된다.
특히, 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물에 있어서, 모든 입체 이성질체 [즉, 구조 이성질체 (예를 들어, E, Z 이성질체), 형태 이성질체 (예를 들어, 회전 이성질체), 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체]가 (명시적으로 도시되든지 그렇지 않든지 간에) 명백히 포함되는 것으로 이해된다.
본원의 화합물 또는 염은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위에 명백하게 포함되는 것으로 이해된다. 특히, 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물에 있어서, (명시적으로 도시되든지 그렇지 않든지 간에) 모든 호변 이성질체가 명백히 포함되는 것으로 이해된다.
생리학적 조건 하에서 분해될 수 있는 작용기를 상기 화합물에 부착시켜 개시된 화합물의 전구약물을 또한 제조할 수 있다. 전형적으로, 분해 가능한 작용기를 다양한 메커니즘 (예컨대, 화학적 (예를 들어, 가수분해) 또는 효소적 변형을 통한)에 의해 생체 내에서(in vivo) 분해하여 본 발명의 화합물을 얻을 것이다. 전구약물의 사용에 대한 논의가 문헌[T. Higuchi and W. Stella. "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the ACS Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 명세서에 제시된 화학식 (I)의 화합물 중 어느 하나에 있어서, 임의의 화학식 (I)의 실시 형태의 각각의 변수 R, R1, R2, R3, R4, R5, Q, W, X 및 Z는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (I)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
본 명세서에 제시된 화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 화합물에 있어서, 임의의 화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 실시 형태의 각각의 변수 R, R1, R2, R5, n, Q, W, X 및 Z는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
본 명세서에 제시된 화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 화합물 중 어느 하나에 있어서, 임의의 화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 실시 형태의 각각의 변수 RA, R2A, m, J 및 K는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (VI) 내지 화학식 (XII)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
본 명세서에 제시된 화학식 (XIII)의 화합물 중 어느 하나에 있어서, 임의의 화학식 (XIII)의 실시 형태의 각각의 변수 R1B, R2B, R5B, XB, ZB 및 QB는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (XIII)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다
본 명세서에 제시된 화학식 (XIV)의 화합물 중 어느 하나에 있어서, 임의의 화학식 (XIV)의 실시 형태의 각각의 변수 RC, R1C, R2C, R3C, R4C, V, Y, q 및 t는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (XIV)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
본 명세서에 제시된 화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 중 어느 하나에 있어서, 임의의 화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 실시 형태의 각각의 변수 RC, R1C, R2C, V, Y, p, q 및 t는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 화학식 (XV) 내지 화학식 (XVIII)의 실시 형태의 하나 이상의 다른 변수와 조합될 수 있다. 얻어진 변수의 조합의 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
약제학적 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 약제학적 조성물이 또한 고려된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의(본 명세서에 기재된) 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 화합물 또는 염의 정확한 양은 당업자에 알려진 요인, 예컨대 화합물 또는 염의 물리적 및 화학적 성질, 담체의 성질 및 의도한 투약 계획에 따라 달라질 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 mg/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 mg/㎏ 용량의 화합물 또는 염을 대상에게 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유할 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은, 대상의 신체 표면적 (m2)이 대상의 체중을 사용하여: m2=(체중 ㎏0.425 × 키 cm0.725) × 0.007184와 같이 계산되는 두보이스(Dubois) 방법에 따라 계산된 용량, 예를 들어, 약 0.01 mg/m2 내지 약 5.0 mg/m2를 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유할 것이지만, 일부 실시 형태에서는 이러한 범위를 벗어난 용량의 화합물, 염 또는 조성물을 투여하여 상기 방법을 수행할 수 있다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, 상기 방법은, 예를 들어, 약 0.1 mg/m2 내지 약 2.0 mg/m2의 용량, 약 0.4 mg/m2 내지 약 1.2 mg/m2의 용량을 대상에게 제공하기에 충분한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 제형을 사용하여 본 발명의 화합물 또는 염을 동물에게 투여할 수 있다. 사용될 수 있는 제형은, 예를 들어 정제, 로젠지, 캡슐, 비경구 제형, 크림, 연고, 국소 겔, 에어로졸 제형, 액체 제형 (예를 들어, 수성 제형), 경피 패치 등을 포함한다. 이러한 제형은 통상적인 방법을 사용하여 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제와 함께 제조될 수 있으며, 이는 일반적으로 활성 성분을 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 바람직한 제형은 수성 제형에 용해된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 염을 갖는다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 염은 실시예의 설명에 따라 수행된 실험에서 특정 사이토카인의 생성을 유도할 수 있다. 이러한 결과는 화합물 또는 염이 여러 가지 상이한 방법으로 면역 반응을 향상시키는 데 유용하여 이들이 다양한 장애의 치료에 유용함을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 치료 계획에서 단일 치료제로서 투여될 수 있거나, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 서로 또는 다른 면역 반응 조절제, 항바이러스제, 항생제, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 항체 등를 포함하는 다른 활성제와 병용 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 후술되는 시험에 따라 수행된 실험에서 사이토카인 (예를 들어, IFN-알파, IFN-감마, TNF-알파, IP-10)의 생성을 유도할 수 있다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물 또는 염이 여러 가지 상이한 방법으로 면역 반응을 향상시키는 데 유용하여 이들이 다양한 장애의 치료에 유용함을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 염 (화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 염)은 사이토카인 생합성 및 생성의 작용제, 특히 IFN-알파, IFN-감마, TNF-알파 및 IP-10 사이토카인 생합성 및 생성의 작용제이다.
본 발명의 화합물 또는 염 (화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII))이 사이토카인 생성을 유도하는 하나의 방법은 면역계에서 Toll-유사 수용체 (TLR), 특히 TLR-7 및/또는 TLR-8의 활성을 통한 것이지만, 다른 메커니즘도 포함할 수 있다고 여겨진다. 사이토카인 유도를 위한 면역계 경로 (즉, 메커니즘)에서, 본 발명의 화합물 또는 염 (화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII))은 주로 TLR-7 및/또는 TLR-8의 작용제로서 작용하지만, 다른 경로 또는 활성을 포함할 수 있다고 여겨진다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 염의 투여는 세포에서 인터페론-알파 (IFN-알파), 인터페론-감마 (IFN-감마), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 및 IP-10의 생성을 유도할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염에 의해 생합성을 유도할 수 있는 사이토카인에는 IFN-알파, IFN-감마, TNF-알파, IP-10 및 다양한 다른 사이토카인이 포함된다. 다른 효과 중에서도, 이러한 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제하여 바이러스성 질환 및 신생물성 질환의 치료에 유용한 화합물 또는 염을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하여 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생성의 유도를 위해 화합물 또는 염이 투여되는 동물은, 예를 들어, 바이러스성 질환 또는 신생물성 질환 중 하나 이상의 질환, 장애 또는 상태를 가질 수 있고, 화합물 또는 염의 투여는 치료학적 치료를 제공할 수 있다. 대안적으로, 동물이 질환을 얻기 전에 화합물 또는 염을 동물에게 투여하여 예방적 치료를 제공할 수 있다.
사이토카인의 생성을 유도하는 능력 외에도, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 본래의 면역 반응의 다른 측면에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 자연 살해 세포 활성을 자극할 수 있으며, 이러한 작용은 사이토카인 유도로 인한 것일 수 있다. 화합물 또는 염은 또한 대식세포를 활성화시킬 수 있으며, 이는 산화 질소의 분비 및 추가의 사이토카인의 생성을 자극한다. 또한, 화합물 또는 염은 B-림프구의 증식 및 분화를 유발할 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물, 염 또는 조성물을 치료제로 사용할 수 있는 상태는 하기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다:
바이러스성 질환, 예를 들어, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스 (예를 들어, 오르토폭스바이러스, 예컨대 천연두 또는 종두증 또는 물사마귀(molluscum contagiosum)), 피코르나바이러스 (예를 들어, 리노바이러스 또는 엔트로바이러스), 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자바이러스, 조류 인플루엔자), 파라믹소바이러스 (예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스 (respiratory syncytial virus; RSV), 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 파포바바이러스 (예를 들어, 생식기 사마귀, 일반 사마귀 또는 발바닥 사마귀를 유발하는 것과 같은 유두종 바이러스), 헤파드나바이러스 (예를 들어, B형 간염 바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, C 형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스) 또는 레트로바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 예컨대 HIV), 에볼라바이러스 감염에 의한 질환;
신생물성 질환, 예컨대 방광암, 자궁경부 이형성증, 광선각화증, 기저 세포 암종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군(Sezary Syndrome), HPV 관련 두경부암 (예를 들어, HPV 양성 구인두 편평상피세포암), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 흑색종, 편평상피세포암, 신장 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, B-세포 림프종, 모양 세포 백혈병, 식도암 및 다른 암;
T H 2-매개 아토피성 질환, 예컨대 아토피성 피부염 또는 습진, 호산구증가증, 천식, 알러지, 알러지성 비염 및 오멘(Ommen's) 증후군;
상처 회복 관련 질환, 예를 들어, 켈로이드 형성 및 다른 종류의 흉터의 억제 (예를 들어, 만성 상처를 포함하는 상처 치유 향상);
말라리아, 리슈만편모충증, 와포자충증, 톡소플라스마증 및 트리파노소마 감염을 포함하나 이에 한정되지 않는 기생충 질환.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 조성물은, 예를 들어, 종양 항원 (예를 들어 MAGE-3, NY-ESO-1); 살아있는 바이러스성, 세균성 또는 기생충 면역원; 불활성화된 바이러스성, 원충성, 진균성 또는 세균성 면역원; 톡소이드(toxoid); 독소; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 자가 백신; 재조합 단백질; 등과 같은 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 임의의 물질과 함께 사용하기 위한 백신 애쥬번트로 사용될 수 있다.
백신 애쥬번트로서 본 명세서에서 확인된 화합물, 염 또는 조성물을 사용하여 이익을 얻을 수 있는 백신의 예는 BCG 백신, 콜레라 백신, 흑사병 백신, 장티푸스 백신, A형 간염 백신, B형 간염 백신, C형 간염 백신, A형 인플루엔자 백신, B형 인플루엔자 백신, 파라인플루엔자 백신, 소아마비 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 볼거리 백신, 루벨라 백신, 황열 백신, 파상풍 백신, 디프테리아 백신, 헤모필루스(hemophilus) b형 인플루엔자 백신, 결핵 백신, 뇌척수막염 및 폐렴 백신, 아데노바이러스 백신, HIV 백신, 수두 백신,
거대세포바이러스 백신, 뎅기 백신, 고양이 백혈병 백신, 조류(fowl) 흑사병 백신, HSV-1 백신 및 HSV-2 백신, 돼지 콜레라 백신, 일본뇌염 백신, 호흡기 세포 융합 바이러스 백신, 로타바이러스 백신, 유두종 바이러스 백신, 황열 백신, 에볼라 바이러스 백신을 포함한다.
본 명세서에서 확인된 화합물, 염 또는 조성물은 결장 직장암, 두경부암, 유방암, 폐암 및 흑색종과 관련된 종양 항원과 함께 사용되는 경우 백신 애쥬번트로서 특히 유용할 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물, 염 또는 조성물은 손상된 면역 기능을 가진 개체에서 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물을, 예를 들어 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 세포 매개 면역의 억제 후에 발생하는 기회 감염 및 종양의 치료에 사용할 수 있다.
하나 이상의 상기 질환 또는 질환의 유형, 예를 들어, 바이러스성 질환 또는 신생물성 질환은 (질환을 갖는) 질환의 치료를 필요로 하는 동물에서 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하여 치료될 수 있다.
동물은 또한 백신 애쥬번트로서 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 조성물의 유효량을 투여하여 백신 접종될 수 있다. 일 실시 형태에서, 백신을 접종하는 방법은 동물에게 백신 애쥬번트로서 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 백신 애쥬번트는 하나 이상의 체액성 및 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 물질과 함께 각각이 동일한 조성물에 포함되어 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 백신 애쥬번트 및 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 물질은 별도의 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물 또는 염 또는 조성물은 방광 암, 자궁경부 이형성증, 광선각화증, 기저 세포 암종, 곤지름, 헤르페스 바이러스 감염 또는 피부 T-세포 림프종을 치료하기 위해 유효량이 동물에게 투여되는 경우 특히 유용하다. 이러한 상태에 있어서, 본 발명의 화합물, 염 또는 조성물의 투여는 바람직하게는 국소적 (즉 종양, 병변, 사마귀, 또는 감염 조직 등의 표면에 직접 적용됨)이다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 조성물, 예컨대 수성 조성물의 유효량이 적어도 하나의 방광 종양을 갖는 동물의 방광에 방광내 점적주입(instillation)에 의해 투여된다 (예를 들어, 카테터를 사용하여 투여).
사이토카인 생합성을 유도는 데 효과적인 화합물 또는 염의 양은 전형적으로 하나 이상의 세포 유형, 예컨대 단핵구, 대식세포, 수지상세포 및 B-세포가, 예를 들어, IFN-알파, IFN-감마, TNF-알파 및 IP-10과 같은 하나 이상의 사이토카인의 양을 이러한 사이토카인의 백그라운드 수준보다 증가된 (유도된) 수준으로 생성하게 할 것이다. 정확한 용량은 당업계에 공지된 요인에 따라 달라질 수 있지만, 용량은 전형적으로 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 mg/㎏, 바람직하게 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 mg/㎏이다. 다른 실시 형태에서, 상기 양은, 예를 들어, 약 0.01 mg/m2 내지 약 5.0 mg/m2 (상술한 바와 같이 두보이스 방법에 따라 계산함)일 수 있지만, 다른 실시 형태에서는 이러한 범위를 벗어난 용량의 화합물 또는 염을 투여하여 사이토카인 생합성 유도를 수행할 수 있다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, 상기 방법은 대상에게 약 0.1 mg/m2 내지 약 2.0 mg/m2의 용량, 예를 들어, 약 0.4 mg/m2 내지 약 1.2 mg/m2의 용량을 제공하기에 충분한 화합물, 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
동물에서 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및 동물에서 신생물성 질환을 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 바이러스성 감염을 치료하거나 억제하기 위한 유효량은 치료되지 않은 대조 동물과 비교하여 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도 및 사망률과 같은 바이러스성 감염 징후 중 하나 이상에서 감소를 야기할 수 있는 양일 수 있다. 이러한 치료에 유효한 정확한 용량은 당업계에 알려진 요인에 따라 달라질 수 있지만, 상기 용량은 일반적으로는 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 mg/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 mg/㎏이다. 신생물성 상태를 치료하는 데 유효한 화합물 또는 염의 양은 종양 크기 또는 종양 병소(foci)의 수의 감소를 야기할 수 있는 양일 수 있다. 정확한 양은 당업계에 알려진 요인에 따라 달라질 수 있지만, 전형적으로는 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 mg/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 mg/㎏이다. 다른 실시 형태에서, 상기 양은 전형적으로, 예를 들어, 약 0.01 mg/m2 내지 약 5.0 mg/m2 (상술한 바와 같이 두보이스 방법에 따라 계산함)이지만, 일부 실시 형태에서는 이러한 범위를 벗어난 용량의 화합물 또는 염을 투여하여 사이토카인 생합성 유도를 수행할 수 있다. 이러한 실시 형태 중 일부에서, 상기 방법은 대상에게 약 0.1 mg/m2 내지 약 2.0 mg/m2의 용량, 예를 들어, 약 0.4 mg/m2 내지 약 1.2 mg/m2의 용량을 제공하기에 충분한 화합물, 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시 형태
실시 형태 1은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하고; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리는 하나 이상의 R 기로 치환되거나 비치환되며;
R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R1은 -W-X-N(R5)-C(=NH)-NH2,
-W-Z-N(R5)-C(=NH)-NH2 및
W는 공유 결합, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
Z는
-X-아릴렌-X-,
-X-헤테로아릴렌-X-,
-X-아릴렌- 및
-X-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
Q는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택됨.
실시 형태 2는 R3 및 R4가 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하는, 실시 형태 1의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 3은 R3 및 R4가 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리가 오직 하나의 R기로 치환되거나 비치환되는, 실시 형태 1 또는 실시 형태 2의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 4는 R3 및 R4가 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리가 오직 하나의 R 기로 치환되거나 비치환되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 5는 R3 및 R4가 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리가 오직 하나의 R 기로 치환되거나 비치환된, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 6은 R이 하이드록실, F, Cl, -CF3, -OCF3 , -O-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 7은 R이 하이드록실, F, Cl, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 8은 R이 -C(O)OC1-4 알킬인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 9는 R이 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH2CH3, -CO2-CH2Ph 및 -CO2CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 10은 R5가 하이드로겐, 알킬 또는 -CH2Ph인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 11은 R5가 하이드로겐, C1-8 알킬 또는 -CH2Ph인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 12는 R5가 하이드로겐 또는 C1-4 알킬인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 13은 R5가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2(사이클로펜틸), -CH2(사이클로헥실) 및 -CH2CH2-O-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 14는 R5가 하이드로겐, 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2-O-Ph, -CH2CH2-O-CH2Ph 및 -(CH2)2-6-O-(CH2)1-6Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ph는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 15는 R1이 -W-X-N(H)-C(=NH)-NH2 및 -W-Z-N(H)-C(=NH)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 16은 W가 공유 결합 또는 -O-인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 17은 X가 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 18은 X가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 19는 Z가 -C1- 5알킬렌-아릴렌-C1- 5알킬렌- 또는 -C1- 5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌-인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 20은 Z가 -CH2-페닐렌-CH2-인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 21은 R2가 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 22는 R2가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 23은 R2가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 24는 R2가 -CH2NHOCH3, -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 25는 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 26은 약제학적으로 허용가능한 염이 다이하이드로클로라이드인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 27은 하기 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1B는 -XB-N(R5B)-C(=NH)-NH2,
-ZB-N(R5B)-C(=NH)-NH2 및
XB는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
ZB는
-XB-아릴렌-XB-,
-XB-헤테로아릴렌-XB-,
-XB-아릴렌- 및
-XB-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2B는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5B는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
QB는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택됨.
실시 형태 28은 R5B가 하이드로겐, 알킬 또는 -CH2Ph인, 실시 형태 27의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 29는 R5B가 하이드로겐, C1-8 알킬 또는 -CH2Ph인, 실시 형태 27 또는 실시 형태 28의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 30은 R5B가 하이드로겐 또는 C1-4 알킬인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 29 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 31은 R5B가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2(사이클로펜틸), -CH2(사이클로헥실) 및 -CH2CH2-O-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 32는 R5B가 하이드로겐, 알킬, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2-O-Ph, -CH2CH2-O-CH2Ph 및 -(CH2)2-6-O-(CH2)1- 6Ph로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ph는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 실시 형태 27의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 33은 R1B가 -XB-N(H)-C(=NH)-NH2 및 -ZB-N(H)-C(=NH)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 34는 XB가 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 33 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 35는 XB가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 36은 XB가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2- 및 -CH2C(CH3)2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 34 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 37은 ZB가 -C1- 5알킬렌-아릴렌-C1- 5알킬렌- 또는 -C1- 5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌-인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 36 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 38은 ZB가 -CH2-페닐렌-CH2-인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 37 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 39는 R2B가 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 38 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 40은 R2B가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 39 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 41은 R2B가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 27 내지 실시 형태 40 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 42는 R2B가 -CH2NHOCH3, -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 38 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 43은 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 42 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 44는 약제학적으로 허용가능한 염이 다이하이드로클로라이드인, 실시 형태 27 내지 실시 형태 42 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시예 45는 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IFN-알파의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 46은 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IFN-감마의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 47은 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 TNF-알파의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 48은 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IP-10의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 49는 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 50은 실시 형태 1의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
실시예 51은 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
실시 형태 52는 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R3C 및 R4C는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하고; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리는 하나 이상의 R 기로 치환되거나 비치환되며;
RC는 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬레닐, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R1C는
V는 공유 결합, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있으며;
R2C는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 5의 정수이며;
t는 1 내지 4의 정수이다.
실시 형태 53은 R3C 및 R4C가 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하는, 실시 형태 52의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 54는 R3C 및 R4C가 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리가 오직 하나의 RC 기로 치환되거나 비치환되는, 실시 형태 52 또는 실시 형태 53의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 55는 R3C 및 R4C가 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리가 오직 하나의 RC 기로 치환되거나 비치환되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 54 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 56은 R3C 및 R4C가 함께 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리 또는 융합 피리딘 고리가 오직 하나의 RC 기로 치환되거나 비치환되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 54 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 57은 RC가 하이드록실, F, Cl, -CF3, OCF3, -O-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 58은 RC가 하이드록실, F, Cl, -CF3, -OCH3, -OCF3,-OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 59는 RC가 -C(O)OC1-4 알킬인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 60은 RC가 -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH2CH3, -CO2-CH2Ph 및 -CO2CH2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 61은 V가 공유 결합이고 Y가 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 62는 -V-Y-가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 61 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 63은 -V-Y-가 -O-C1-7알킬렌- 또는 -C1-8알킬렌-인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 60 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 64는 R2C가 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 63 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 65은 R2C가 하이드로겐, 알킬 및 알콕시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 64 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 66은 R2C가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 64 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 67은 R2C가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 64 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 68은 R2C가 -CH2NHOCH3, -CH2NHC(O)CH3 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 63 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 69는 R2C가 -CH2NHOCH3인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 63 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 70은 V가 공유 결합 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이며; q가 1 내지 2의 정수이고; t가 1이며; R2C가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 71은 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 70 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 72는 약제학적으로 허용가능한 염이 다이하이드로클로라이드인, 실시 형태 52 내지 실시 형태 70 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시예 73은 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
실시예 74는 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 75는 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IFN-알파의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 76은 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IFN-감마의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 77은 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 TNF-알파의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시예 78은 실시 형태 52 내지 실시 형태 72 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IP-10의 생합성을 유도하는 방법이다.
실시 형태 79는 R이 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 80은 R이 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 81은, Rc가 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 82은 Rc가 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 실시 형태 52 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 화합물 또는 염이다.
실시 형태 83은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[4-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘;
1-[4-(4-아미노-2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘.
실시 형태 84는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[3-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘;
1-[3-(4-아미노-2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘.
실시 형태 85는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[2-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘.
실시 형태 86은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[2-[2-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘;
1-[2-[2-(4-아미노-2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘.
실시 형태 87은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[3-[4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘;
1-[3-[4-아미노-2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘.
실시 형태 88은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
1-[2-(4-아미노-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(2-에톡시메틸)이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘;
1-[2-(4-아미노-2-(2-메톡시메틸)이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘.
본 발명의 목적 및 이점은 본 명세서에 제공된 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이러한 실시예에서 언급되는 특정 재료 및 이의 양과, 기타 조건 및 상세사항은 단지 예시적인 것으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자는 본 명세서의 전체 내용을 주의 깊게 검토한 후에, 실시예에 구체적으로 기재된 것들 이외의 재료 및 조건을 사용할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1
1-[4-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(4-아미노부틸)-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.347 g, 5.01 mmol)을 12 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF)에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.88 mL, 5.1 mmol) 및 피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (750 mg, 5.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 결과로 생성된 고체를 아세토니트릴과 트리튜레이션하여 여과에 의해 단리된 주황색 분말을 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2, 80:18:2:0.1 내지 50:40:10:0.1의 구배의 클로로포름-메탄올-물-아세트산 용리제)로 1N 염산 용액으로부터, 이어서 에탄올로부터 농축시킨 폼(foam)을 얻고, mp가 234 내지 244℃인, 황색 결정질 고체로서의 1-[4-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.81 (d, 8.4 J = 8.4 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 4.26 (t, J = 7.6, 2H), 3.07 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
실시예 2
1-[4-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드
1-(4-아미노부틸)-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.22 g, 4.49 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.78 mL, 4.5 mmol) 및 피라졸-1- 카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (658 mg, 4.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 결과로 생성된 고체를 아세토니트릴/물로부터 결정화하여, mp가 240 내지 242℃인 회백색 결정으로서의 1-[4-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.50 (사중선, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.41-1.26 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 3
1-[4-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드
1-(4-아미노부틸)-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.487 g, 5.01 mmol)을 12 mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.90 mL, 5.2 mmol) 및 피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (750 mg, 5.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 결과로 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 결정화하여, mp가 156 내지 158℃인 회백색 결정으로서의 1-[4-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 ㎐ 2H), 1.47 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 4
1-[4-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드
1-(4-아미노부틸)-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (2.00 g, 6.43 mmol)을 14 mL의 무수 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (1.12 mL, 6.41 mmol) 및 피라졸-1- 카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (939 mg, 6.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 결과로 생성된 고체를 아세토니트릴/물로부터 결정화하여 mp가 237 내지 238℃인 1-[4-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.41-1.36 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 5
1-[2-[2-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.637 g, 5.01 mmol, US7115622의 실시예 1 참조)을 12 mL의 무수 DMF에 현탁시키고 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.90 mL, 5.2 mmol) 및 피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (750 mg, 5.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 80:18:2:0.1 내지 50:40:10:0.1의 구배의 클로로포름-메탄올-물-아세트산 용리제)로 폼을 얻었다. 폼을 에탄올로부터 결정화하고, 1N 염산 용액, 이어서 에탄올로부터 농축시켜, mp가 184 내지 188℃인 고체로서의 1-[2-[2-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 8.00 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.1, 2H), 3.86 (t, J = 5.1, 2H), 3.39 (t, J = 4.7, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 6
1-[2-[2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시]에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.317 g, 4.00 mmol, US7115622의 실시예 3 참조)을 12 mL의 무수 DMF에 현탁시키고 N2 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.2 mmol) 및 피라졸-1- 카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (600 mg, 4.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 80:18:2:0.1 내지 50:40:10:0.1의 구배의 클로로포름-메탄올-물-아세트산 용리제)로 폼을 얻었다. 폼을 1N 염산 용액, 이어서 에탄올로부터 농축시켜, mp가 188 내지 192℃인 고체로서의 1-[2-[2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시]에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.99 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 4.58 (t, J = 4.7, 2H), 4.00 (t, J = 6.0, 2H), 3.86 (t, J = 5.1, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.8, 2H), 3.23 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.91 (t, J = 4.7 ㎐, 2H).
실시예 7
1-[4-(4-아미노-2-펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드
1-(4-아미노부틸)-2-펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.260 g, 3.83 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.2 mmol) 및 피라졸-1- 카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (600 mg, 4.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 고무상 고체를 얻었다. 아세토니트릴-메탄올로부터 결정화하여, mp가 178 내지 180℃인 담갈색 침상(needle)으로서의 1-[4-(4-아미노-2-펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) 4.31 (t, J = 7.8, 2H), 3.23 (t, J = 6.9, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.8, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 8
1-[3-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘 하이드로클로라이드
1-(3-아미노-2,2-다이메틸-프로필)-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.024 g, 3.15 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 다이아이소프로필에틸아민 (0.58 mL, 3.3 mmol) 및 피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드 (476 mg, 3.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 시럽을 얻었다. 시럽을 아세토니트릴로 트리튜레이션하여, 여과에 의해 단리된 갈색 분말을 얻었다. 아세토니트릴-메탄올로부터 결정화하여, mp가 246 내지 250℃인 백색 결정으로서의 1-[3-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2,2-다이메틸-프로필]구아니딘 하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.52 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 2.95 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 2.88 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.61 (s, 3H), 0.50 (s, 3H).
실시예 9
1-[3-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (560 mg, 2.32 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (720 mg, 2.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 클로로포름 (50 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 용액에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 203 mg의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 5 mL의 메탄올 중의 1.25 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 75 mg의 백색 분말로서의 1-[3-(4-아미노이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 8.12 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 4.47 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.08 (m, 2H).
실시예 10
1-[3-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (400 mg, 1.57 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (490 mg, 1.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 50 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 374 mg의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 10 mL의 메탄올 중의 1.25 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 151 mg의 백색 분말로서의 1-[3-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.92 (m, 2H).
실시예 11
1-[3-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (770 mg, 2.86 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (880 mg, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 50 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 561 mg의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 10 mL의 메탄올 중의 1.25 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 107 mg의 백색 분말로서의 1-[3-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.78 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.83 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 12
1-[3-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.304 g, 4.61 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (1.428 mg, 4.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 75 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 1.15 g의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 15 mL의 메탄올 중의 1.2 N HCl에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 709 mg의 백색 결정으로서의 1-[3-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.70 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 13
1-[3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (570 mg, 1.91 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (590 mg, 1.91 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 50 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 420 mg의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 10 mL의 메탄올 중의 1.2 N HCl에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 87 mg의 백색 고체로서의 1-[3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.87 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.63 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.29 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 14
1-[3-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(3-아미노프로필)-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (1.26 g, 4.26 mmol)을 10 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (1.32 mg, 4.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 분량의 N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘으로 처리하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 50 mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 262 mg의 tert-부틸-N-[[3-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 10 mL의 메탄올 중의 1.2 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 81 mg의 백색 결정으로서의 1-[3-(4-아미노-2-부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 15
1-[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
N'-(3-니트로-4-퀴놀릴)에탄-1,2-다이아민 (7.48 g, 32.2 mmol)을 50 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (10.0 g, 32.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 결과로 생성된 재료를 300 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 황색 고체를 100 mL의 아세트산에틸로 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, 13.5 g의 황색 고체로서의 tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-[(3-니트로-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-[(3-니트로-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]메틸렌]카르바메이트 (5.13 g)를 파르(Parr) 반응 용기에 넣고, 200 mL의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 탄소 상의 3% Pt 200 mg을 첨가한 후, 용기를 40 PSI의 수소 압력 하에 4시간 동안 진탕하였다. 셀라이트(Celite) 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4.80 g의 밝은 갈색 폼으로서의 tert-부틸-N-[[2-[(3-아미노-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
tert-부틸-N-[[2-[(3-아미노-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트 (2.78 g, 6.26 mmol)를 30 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (0.87 mL, 6.26 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (445 μL, 6.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 30 mL의 에탄올에 용해시켜, 1 mL의 트라이에틸아민으로 처리하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 시럽을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 2 내지 20% 메탄올/아세트산에틸 용리제)로 1.15 g의 호박색 폼으로서의 tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-(2-메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
폼 (1.15 g, 2.46 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해시켜, mCPBA (57 내지 86%, 0.74 g)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 진한 NH4OH 용액 (10 ML) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (516 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 25 mL의 다이클로로메탄으로 순차적으로 희석하여, 물 (2x)로 세정하고, 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/((NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 435 mg의 호박색 결정으로서의 tert-부틸-N-[[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 5 mL의 메탄올 중의 2.5 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 에탄올 및 물로부터 결정화하여, 151 mg의 백색 고체로서의 1-[2-(4-아미노-2-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.90 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.51 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 16
1-[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
tert-부틸-N-[[2-[(3-아미노-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트 (2.24 g, 5.05 mmol)를 15 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (702 마이크로리터, 5.05 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (441 마이크로리터, 6.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 20 mL의 에탄올에 용해시켜, 1 mL의 트라이에틸아민으로 처리하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 시럽을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 2-20% 메탄올/아세트산에틸 용리제)로 0.77 g의 호박색 폼으로서의 tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-(2-에틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
폼 (737 mg, 1.52 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해시켜, mCPBA (57 내지 86%, 461 mg)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 진한 NH4OH 용액 (10 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (319 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 25 mL의 다이클로로메탄으로 순차적으로 희석하여, 물 (2x)로 세정하고, 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 헥산/프로필 아세테이트로부터 결정화하여, 424 mg의 녹빛의(rust-colored) 결정으로서의 tert-부틸-N-[[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 5 mL의 메탄올 중의 2.5 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 10 mL의 H2O에 용해시키고, 클로로포름 (3 × 10 mL)으로 세정하였다. 수성 부분을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 고체를 에탄올 및 H2O 1방울로 트리튜레이션한 다음, 여과하여, 72 mg의 회백색 고체로서의 1-[2-(4-아미노-2-에틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.89 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 17
1-[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
tert-부틸-N-[[2-[(3-아미노-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트 (2.17 g, 4.89 mmol)를 15 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (680 마이크로리터, 4.89 mmol) 및 부티릴 클로라이드 (511 마이크로리터, 4.89 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 10 mL의 톨루엔에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 시럽을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 2-20% 메탄올/아세트산에틸 용리제)로 1.05 g의 밝은 갈색 폼로서의 tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-(2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
폼 (1.05 g, 2.12 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 용해시켜, mCPBA (57 내지 86%, 639 mg)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 진한 NH4OH 용액 (10 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (444 mg, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 50 mL의 다이클로로메탄으로 순차적으로 희석하여, 물 (3x)로 세정하고, 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH로 포화된 10% 메탄올/클로로포름) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 380 mg의 무색의 결정으로서의 tert-부틸-N-[[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 5 mL의 메탄올 중의 2.5 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 에탄올 및 H2O 1방울로부터 결정화하여, 204 mg의 백색 결정로서의 1-[2-(4-아미노-2-프로필-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.83 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.56 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 18
1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
tert-부틸-N-[[2-[(3-아미노-4-퀴놀릴)아미노]에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트 (2.35 g, 5.29 mmol)를 30 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (736 마이크로리터, 5.29 mmol) 및 에톡시아세틸 클로라이드 (578 마이크로리터, 5.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 재료를 30 mL의 에탄올에 용해시켜, 1 mL의 트라이에틸아민으로 처리하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 시럽을 50 mL의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 (3x)로 그리고 마지막에는 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 2-20% 메탄올/아세트산에틸 용리제)로 1.28 g의 황색 시럽으로서의 tert-부틸-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-[2-(2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
시럽 (1.28 g, 2.50 mmol)을 30 mL의 다이클로로메탄에 용해시켜, mCPBA (57 내지 86%, 0.75 g)를 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 진한 NH4OH 용액 (10 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (524 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 25 mL의 다이클로로메탄으로 순차적으로 희석하여, 물 (2x)로 세정하고, 염수로 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 [SiO2, 클로로포름/(NH4OH 포화된 10% 메탄올/클로로포름 포화) 용리제], 이어서 아세토니트릴로부터 결정화하여, 524 mg의 호박색 침상으로서의 tert-부틸-N-[[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
이전 반응으로부터의 BOC 보호된 생성물을 5 mL의 메탄올 중의 2.5 N HCl에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 시럽을 얻었다. 시럽에 5 mL의 에탄올을 처리한 다음, 신속하게 교반하여, 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 단리하여, 179 mg의 백색 분말로서의 1-[2-(4-아미노-2-(에톡시메틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 7.99 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 1.81 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 19
1-[2-(4-아미노이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드
1-(2-아미노에틸)이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-4-아민 (387 mg, 1.70 mmol)을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. N,N'-비스-BOC-피라졸-1-카르복스아미딘 (526 mg, 1.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 결과로 생성된 백색 고체를 아세트산에틸로 트리튜레이션하여, 백색 분말을 얻고, 이를 여과에 의해 단리하여, 686 mg의 백색 분말로서의 tert-부틸-N-[[2-(4-아미노이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸아미노]-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸렌]카르바메이트를 얻었다.
BOC 보호된 생성물을 10 mL의 메탄올 중의 2.5 N HCl에 용해시키고, 60℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 차가운 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜, 251 mg의 백색 분말로서의 1-[2-(4-아미노이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]구아니딘 다이하이드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (D2O, 500 ㎒) 8.60 (dd, J = 1.4, 4.6 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 4.6, 8.6 ㎐, 1H), 4.81 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 ㎐, 2H).
인간 세포에서의 사이토카인 유도
건강한 인간 공여자로부터 전혈을 채취하여 정맥 천자에 의해 EDTA를 함유한 진공채혈관 또는 주사기로 채취하였다. 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 정제하였다. 히스토파크(Histopaque) 1077 (15 mL, 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))을 6 × 50 mL 멸균 폴리프로필렌 원뿔형 튜브로 옮겼다. 히스토파크를 행크 균형 염 용액 (Hank's Balanced Salts Solution; HBSS) (뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 깁코(Gibco), 라이프 테크놀로지(Life Technology))에서 1:2로 희석된 혈액 15 내지 25 mL로 오버레이(overlay)하였다. 이어서, 튜브를 브레이크 없이 30분 동안 20℃에서 1370 rpm으로 원심분리하였다 (400Xg, GH 3.8A 로터(Rotor)).
PBMC를 함유하는 계면 (버피 코트(buffy coat))을 수집하여, 새로운 무균 50 mL 원뿔형 폴리프로필렌 원심분리 튜브에 넣었다. PBMC를 동일한 부피의 HBSS (계면으로부터 약 20 mL 및 HBSS 약 20 mL)와 혼합한 후, 브레이크를 사용하여, 10분 동안 20℃에서 1090 rpm으로 원심분리하였다 (270 Xg, GH 3.8A 로터). 원심 분리를 완료한 후, 세포를 2 내지 3 mL의 ACK 적혈구 용리 완충액 (염화 암모늄 칼륨 용액, 깁코, 라이프 테크놀로지)에 재현탁시키고, 20℃에서 2 내지 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, HBSS (40 mL)를 세포에 첨가하고, 샘플을 10분 동안 20℃에서 270Xg으로 원심분리하였다. 상층액을 디캔팅(decanted)하고, 세포 펠릿을 5 mL AIM V® 배지 (깁코, 라이프 테크놀로지)에 재현탁시켰다. BD 팔콘(Falcon) 70 미크론 나일론 셀 스트레이너 (캘리포니아주 산호세 소재 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 통해 세포 용액을 여과하여 세포 응집체 및 잔해물을 제거하였다.
밀테니이(Miltenyi) FACS 장치 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 밀테니이 바이오테크(Biotec) 인코포레이티드)로 측정하거나 혈구계를 사용하여 생존 세포 수를 측정하였다. 혈구계로 세포 생존율을 측정하기 위해, 세포를 0.4% 트리판 블루 및 HBSS에서 1/10로 희석하였다 (특히, 50 마이크로리터의 트리판 블루 + 40 마이크로리터의 HBSS + 10 마이크로리터의 세포 용액을 마이크로퓨지 튜브에 첨가하여 혼합함). 희석된 세포 10 마이크로리터를 혈구계에 적용하여, 생존 PBMC의 수를 현미경으로 측정하였다.
이어서, PBMC 샘플을 0.1 mL의 AIM-V 배지에서 8×105개의 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 재현탁시켰다. 각각의 화합물을 DMSO에서 용해시켜, 3 mM 스톡 용액을 생성하였다. 이어서, 스톡 용액을 추가로 AIM-V 배지로 희석하여, 연속 희석액을 준비하였다. 이어서, 희석한 화합물 (100 마이크로리터)을 PBMC로 옮겨, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 마이크로몰의 최종 화합물 농도를 달성하였다. 플레이트는 또한 양성 및 음성 대조군을 모두 갖는다. 음성 대조군 웰은 예시적인 화합물을 함유하지 않은 AIM-V 배지만을 함유하였다. 양성 대조군 웰은 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 마이크로몰의 농도로 연속적으로 희석한 이미퀴모드(imiquimod)를 함유하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 21 내지 24시간 동안 배양하였다. 96-웰 플레이트를 23℃에서 10분 동안 2100 rpm으로 원심분리하여 세포-유리 상청액을 수확하였다. 이어서, 약 160 마이크로리터의 상청액을 NUNC 96-웰 플레이트에 보관하고, 압축 캡으로 덮어, 사이토카인 분석이 완료될 때까지 -80℃에서 보관하였다.
제조업자의 지시에 따라, IFN-알파 사이토카인 수준 (pg/mL)을 ELISA (인간 IFN-α, 전체 특이적(pan specific), 오하이오주 신시내티 소재의 맵테크(Mabtech))로 측정하고, IFN-감마, TNF-알파 및 IP-10 사이토카인 수준 (pg/mL)을 멀티플렉스 비드 검정 (미네소타주 미네아폴리스 소재의 R & D 시스템즈(Systems), 자기 비드(magnetic beads))에 의해 측정하였다.
데이터를 분석하여 검정에서 특정 사이토카인의 유도가 관찰된 각 화합물에 대한 최소 유효 농도 (MEC)를 측정하였다. 특히, 각 화합물의 최소 유효 농도 (마이크로몰)는 음성 대조군 웰에서 관찰된 수준보다 적어도 2배 큰 수준 (픽토그램(pictogram)/ mL)에서 측정된 사이토카인 반응을 유도하는 화합물의 최저 농도로서 결정되었다. 결과가 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
본 명세서에서 인용된 특허, 특허 문헌 및 간행물의 완전한 개시 내용은 마치 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 전체적으로 참고로 포함되어 있다. 본 발명에 대한 다양한 수정 및 변경이 본 발명의 범주 및 사상으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 예시적인 실시 형태 및 실시예에 의해 부당하게 제한되도록 의도되지 않으며, 이러한 실시예 및 실시 형태는 단지 예로서 제공되며 본 발명의 범주는 하기와 같이 본 명세서에 기술된 청구범위에 의해서만 제한되도록 의도됨을 이해해야 한다.
Claims (21)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R3 및 R4는 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하고; 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리, 융합 사이클로헥센 고리 또는 융합 테트라하이드로피리딘 고리는 하나 이상의 R 기로 치환되거나 비치환되며;
R은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, -C(O)-O-알킬, -C(O)-OCH2Ph, -C(O)-O-아릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 헤테로아릴알킬렌옥시 및 헤테로아릴옥시 기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴알킬렌옥시, 니트릴, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R1은 -W-X-N(R5)-C(=NH)-NH2,
-W-Z-N(R5)-C(=NH)-NH2 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 공유 결합, -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있으며;
Z는
-X-아릴렌-X-,
-X-헤테로아릴렌-X-,
-X-아릴렌- 및
-X-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
Q는 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제1항에 있어서, R3 및 R4가 함께 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리를 형성하고, 이때 융합 벤젠 고리, 융합 피리딘 고리 또는 융합 사이클로헥센 고리가 오직 하나의 R기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -W-X-N(H)-C(=NH)-NH2 및 -W-Z-N(H)-C(=NH)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 공유 결합 또는 -O-인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -C1-5알킬렌-아릴렌-C1-5알킬렌- 또는 -C1-5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌-인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2-페닐렌-CH2-인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1B는 -XB-N(R5B)-C(=NH)-NH2,
-ZB-N(R5B)-C(=NH)-NH2 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
XB는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 중 어느 하나는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재될 수 있고;
ZB는
-XB-아릴렌-XB-,
-XB-헤테로아릴렌-XB-,
-XB-아릴렌- 및
-XB-헤테로아릴렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2B는 하이드로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, -O-알킬, 하이드록시알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 하이드록실, -CH2-NH-O-알킬 및 -CH2NHC(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5B는 하이드로겐, 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬, 아릴알킬레닐, 알콕시알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 벤질옥시알킬레닐, 아릴-(CH2)2-6-O-알킬레닐 및 사이클로알킬알킬레닐 기 중 어느 하나는 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬, 할로알킬 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
QB는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2- 및 -OCH2-로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제12항에 있어서, R1B가 -XB-N(H)-C(=NH)-NH2 및 -ZB-N(H)-C(=NH)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, XB는 하나 이상의 -O- 기가 임의로 개재된 알킬렌이고; ZB가 -C1-5알킬렌-아릴렌-C1-5알킬렌- 또는 -C1-5알킬렌-헤테로아릴렌-C1-5알킬렌-인, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, ZB가 -CH2-페닐렌-CH2-인, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, XB가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)2-4-(OCH2CH2-)1-5 및 -(CH2)2-6-(OCH2CH2-)1-4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2B가 하이드로겐, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐 및 하이드록시알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2B가 하이드로겐, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
- 제1항의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물에서 IFN-알파의 생합성을 유도하는 방법.
- 제1항의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562211894P | 2015-08-31 | 2015-08-31 | |
| US62/211,894 | 2015-08-31 | ||
| PCT/US2016/048830 WO2017040233A1 (en) | 2015-08-31 | 2016-08-26 | GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180041745A true KR20180041745A (ko) | 2018-04-24 |
Family
ID=56853872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187008469A KR20180041745A (ko) | 2015-08-31 | 2016-08-26 | 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10150768B2 (ko) |
| EP (1) | EP3344622B1 (ko) |
| JP (1) | JP6956070B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180041745A (ko) |
| CN (1) | CN108026092B (ko) |
| AU (1) | AU2016317637B2 (ko) |
| CA (1) | CA2996213C (ko) |
| MX (1) | MX2018002017A (ko) |
| WO (1) | WO2017040233A1 (ko) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10118925B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups |
| WO2018009916A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
| CA3034553A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups |
| IL265921B2 (en) | 2016-10-14 | 2024-05-01 | Prec Biosciences Inc | Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome |
| US10766896B2 (en) | 2017-03-01 | 2020-09-08 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| LT3679025T (lt) | 2017-09-06 | 2022-06-27 | BioNTech SE | Pakeistieji imidazochinolinai, kaip tlr7 agonistai |
| EP3728283B1 (en) | 2017-12-20 | 2023-11-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| CN111511754B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-12 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸 |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
| EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
| KR20200140867A (ko) | 2018-04-06 | 2020-12-16 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
| TWI721624B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
| US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| WO2020178770A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
| DK3934757T3 (da) | 2019-03-07 | 2023-04-17 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I | 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf |
| JP2022525594A (ja) | 2019-03-15 | 2022-05-18 | ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド | Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
| US20220296619A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| WO2021067181A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Gilead Sciences, Inc. | Hbv vaccines and methods treating hbv |
| CN116057068A (zh) | 2019-12-06 | 2023-05-02 | 精密生物科学公司 | 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶 |
| AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| US20230248835A1 (en) * | 2020-07-08 | 2023-08-10 | Purdue Research Foundation | Compounds, compositions, and methods for the treatment of fibrotic diseases and cancer |
| WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
| WO2022271677A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| AU2022299051A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| EP4359413A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| WO1995002597A1 (en) | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US6110923A (en) * | 1994-06-22 | 2000-08-29 | Biochem Pharma Inc. | Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| KR100518903B1 (ko) | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
| JP4101302B2 (ja) | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US7163947B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| US20050070460A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
| JP2007502293A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
| EP2939693A1 (en) | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| WO2005051380A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Biovitrum Ab | Substituted urea-octahydroindols as antagonists of melanin concentrating hormone receptor 1 (mch1r) |
| US8697873B2 (en) | 2004-03-24 | 2014-04-15 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| JP5128940B2 (ja) | 2004-06-18 | 2013-01-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン |
| ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
| AU2006213746A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods |
| WO2006121528A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-11-16 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Ring closing and related methods and intermediates |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| ES2617451T3 (es) | 2010-08-17 | 2017-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| WO2013033345A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
| US10118925B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups |
-
2016
- 2016-08-26 US US15/753,560 patent/US10150768B2/en active Active
- 2016-08-26 JP JP2018510980A patent/JP6956070B2/ja active Active
- 2016-08-26 CN CN201680049205.6A patent/CN108026092B/zh active Active
- 2016-08-26 MX MX2018002017A patent/MX2018002017A/es unknown
- 2016-08-26 CA CA2996213A patent/CA2996213C/en active Active
- 2016-08-26 KR KR1020187008469A patent/KR20180041745A/ko active IP Right Grant
- 2016-08-26 AU AU2016317637A patent/AU2016317637B2/en active Active
- 2016-08-26 EP EP16760304.2A patent/EP3344622B1/en active Active
- 2016-08-26 WO PCT/US2016/048830 patent/WO2017040233A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-10-22 US US16/166,355 patent/US10487081B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180237435A1 (en) | 2018-08-23 |
| EP3344622A1 (en) | 2018-07-11 |
| WO2017040233A1 (en) | 2017-03-09 |
| CA2996213C (en) | 2023-10-03 |
| EP3344622B1 (en) | 2021-07-07 |
| CA2996213A1 (en) | 2017-03-09 |
| MX2018002017A (es) | 2018-03-26 |
| US20190055241A1 (en) | 2019-02-21 |
| JP6956070B2 (ja) | 2021-10-27 |
| CN108026092B (zh) | 2021-01-26 |
| AU2016317637A1 (en) | 2018-03-15 |
| JP2018525426A (ja) | 2018-09-06 |
| US10150768B2 (en) | 2018-12-11 |
| CN108026092A (zh) | 2018-05-11 |
| US10487081B2 (en) | 2019-11-26 |
| AU2016317637B2 (en) | 2019-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10487081B2 (en) | Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds | |
| US10414779B2 (en) | Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups | |
| US10118925B2 (en) | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups | |
| CN111788202B (zh) | 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 | |
| US11306083B2 (en) | Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier | |
| US10766896B2 (en) | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups | |
| EP3802536B1 (en) | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |