ES2617451T3 - Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos - Google Patents

Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** que incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
Tabla 6
Concentración de Comp. del Ejemplo 1, M
TNF ng/ml
0,014
0,13
0,043
0,17
0,13
0,35
0,37
2,51
1,1
7,07
3,3
28,73
10
31,46
30
29,47
Ejemplo 8
5 La actividad protectora antiviral de N-(4-{[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]oxi}butil)octadecanamida (Comp. del Ejemplo 1) se evaluó en ratones macho Balb/c (Charles River, Wilmington, MA) infectados intranasalmente con H1N1 A/Puerto Rico/8/34 adaptado a ratones (obtenido de la American Type Culture Collection, Manassas, VA). Cuatro semanas antes de la infección, grupos de 10 ratones cada uno se inmunizaron con 1. PBS;
2. 10 g de HA; o 3. 10 g de HA + 0,1 mg/kg de Comp. del Ejemplo 1 en liposomas de DOPC, respectivamente.
10 Dos semanas antes de la infección, los mismos grupos se reinmunizaron con sus dosis inmunizantes correspondientes. La supervivencia de los ratones se monitorizó durante 11 días tras la infección intranasal, y el dato se presenta en la Tabla 7 como porcentaje de supervivencia en cada día. Un ratón del grupo 1, y dos ratones del grupo 2, no lograron infectarse, según se determina a partir de la falta de pérdida de peso en los primeros 3 días de infección. Por lo tanto, hacia el día 5, el grupo 1 comprendía 9 ratones, el grupo 2 comprendía 8 ratones, y los
15 grupos 3 y 4 comprendían 10 ratones, cada uno.
Tabla 7
Grupo de inmunización (porcentaje de supervivencia)
Día
PBS HA HA + Comp. del Ejemplo 1
1
100 100 100
2
100 100 100
3
100 100 100
4
100 100 100
5
100 100 100
6
100 100 100
7
77,8 100 100
8
66,7 75,0 100
9
44,4 75,0 100
10
11,1 50,0 100
11
0 50,0 100
Ejemplo 9
9
imagen8
imagen9
5
15
25
35
45
55
Los antígenos se pueden cosuministrar con un compuesto de Fórmula I, por ejemplo en mezcla en una composición farmacéutica según la presente invención. Tales composiciones farmacéuticas pueden incluir el compuesto de Fórmula I en liposomas. Esto puede permitir que el compuesto de Fórmula I alcance, por ejemplo, a las células presentadoras de antígeno al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo que el antígeno. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I y el antígeno se pueden administrar por separado al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo. El cosuministro de un adyuvante de vacuna (por ejemplo, un compuesto de IRM tal como un compuesto de Fórmula I) y un antígeno a una célula inmunitaria puede incrementar la respuesta inmunitaria frente al antígeno, y mejorar la memoria inmunológica específica del antígeno. El suministro óptimo se puede producir, por ejemplo, cuando el adyuvante y el antígeno se procesan al mismo tiempo en una célula presentadora de antígeno.
Además de los métodos de suministro mencionados específicamente antes, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, en una composición farmacéutica descrita aquí) se puede administrar de cualquier otra manera adecuada (por ejemplo, no parenteralmente o parenteralmente). Como se usa aquí, no parenteralmente se refiere a la administración a través del tubo digestivo, incluyendo mediante ingestión oral. Parenteralmente se refiere a la administración distinta de a través del tubo digestivo, que incluiría la administración nasal (por ejemplo, transmucosalmente mediante inhalación), tópica, oftálmica, y bucal, pero en la práctica habitualmente se refiere a inyección (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral, o transdérmica) usando, por ejemplo, inyección de aguja convencional, inyección que usa una matriz de microagujas, o cualquier otro método conocido de inyección.
El compuesto de Fórmula I se puede proporcionar en cualquier composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto, y puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier forma adecuada (por ejemplo, una disolución, una suspensión, una emulsión, o cualquier forma de mezcla). La composición farmacéutica se puede formular con cualquier excipiente, portador, o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua (por ejemplo, disolución salina amortiguada con fosfato o con citrato). En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un aceite (por ejemplo, aceite de maíz, de sésamo, de escualeno, de algodón, de soja, o de cáñamo). La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos, incluyendo potenciadores de la penetración de la piel, colorantes, fragancias, saborizantes, hidratantes, espesantes, agentes de suspensión, tensioactivos y agentes de dispersión.
Además de los antígenos específicamente descritos anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir otros agentes activos adicionales, por ejemplo en mezcla o administrados separadamente. Tales agentes adicionales pueden incluir un agente quimioterapéutico, un agente citotóxico, un anticuerpo, un agente antivírico, una citocina, un agonista del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR), o un modificador de la respuesta inmunitaria adicional. Los agonistas del TNFR que se pueden suministrar junto con el compuesto de Fórmula I incluyen agonistas del receptor de CD40, tales como los descritos en la solicitud de publicación de patente U.S. 2004/0141950 (Noelle et al.), en trámite junto con la presente. Otros ingredientes activos para uso en combinación con una preparación de IRM de la presente invención incluyen aquellos descritos en, por ejemplo, la Publicación de Patente U.S. nº 2003/0139364 (Krieg et al.).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica según la presente invención puede ser una formulación de dosificación tópica convencional (por ejemplo, una crema, un ungüento, una formulación de aerosol, una pulverización no de aerosol, un gel, o una loción). Los tipos de formulaciones adecuados se describen, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.238.944 (Wick et al.); patente U.S. nº 5.939.090 (Beaurline et al.); patente U.S. nº 6.245.776 (Skwierczynski et al.); patente europea nº EP 0394026 (Schultz); y en la Publicación de Patente U.S. nº 2003/0199538 (Skwierczynski et al.).
Se ha mostrado que el compuesto de Fórmula I induce la producción de TNF- como se describe anteriormente. La capacidad para inducir la producción de TNF indica que el compuesto de Fórmula I es útil como un modificador de la respuesta inmunitaria que puede modular la respuesta inmunitaria de muchas maneras diferentes, haciéndolo útil en el tratamiento de una variedad de trastornos. Otras citocinas cuya producción se puede inducir mediante la administración del compuesto de Fórmula I incluyen generalmente interferones de tipo I (por ejemplo, INF-), IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1, y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, estas y otras citocinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo al compuesto de Fórmula I útil en el tratamiento de enfermedades víricas y enfermedades neoplásicas. En consecuencia, la invención proporciona el compuesto de Fórmula I para uso en la inducción de la biosíntesis de citocinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, en una composición farmacéutica) al animal. El animal al que se administra el compuesto de Fórmula I para la inducción de la biosíntesis de citocinas puede tener una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad vírica o neoplásica), y la administración del compuesto puede proporcionar un tratamiento terapéutico. También, el compuesto de Fórmula I se puede administrar al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad, de manera que la administración del compuesto de Fórmula I puede proporcionar un tratamiento profiláctico.
Además de la capacidad para inducir la producción de citocinas, el compuesto de Fórmula I puede afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de células asesinas
12 5
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15
20
25
30
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40
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50
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naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citocinas. La actividad de IRM del compuesto de Fórmula I también puede incluir activar macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. La actividad de IRM del compuesto de Fórmula I también puede incluir la inducción de la producción de citocinas mediante células T, activando células T específicas de un antígeno, y/o activando células dendríticas. Además, la actividad de IRM del compuesto de Fórmula I puede incluir proliferación y diferenciación de linfocitos B. La actividad de IRM del compuesto de Fórmula I también puede afectar a la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, la actividad de IRM puede incluir la inducción de la producción de la citocina cooperadora T tipo I (TH1), IFN-, y/o la inhibición de la producción de las citocinas cooperadoras T tipo 2 (TH2) IL-4, IL-5 y/o IL-13.
Las afecciones ejemplares que se pueden tratar administrando el compuesto de Fórmula I incluyen:
(a)
enfermedades víricas tales como enfermedades que resultan de la infección por un adenovirus, herpesvirus (por ejemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como viruela o vacuna, o molusco contagioso), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo, virus de la gripe), un paramixovirus (por ejemplo, virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus del sarampión, y virus sincitial respiratorio (RSV)), un coronavirus (por ejemplo, SARS), un papovavirus (por ejemplo, virus del papiloma, tales como aquellos que causan condilomas acuminados, verrugas comunes, o verrugas plantares). Un hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o virus del dengue), o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como VIH);
(b)
enfermedades bacterianas tales como las enfermedades que resultan de la infección por bacterias de, por ejemplo, el género Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphilococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Campilobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella;
(c)
otras enfermedades infecciosas tales como clamidia, enfermedades fúngicas (por ejemplo, candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, o meningitis criptocócica), o enfermedades parásitas (por ejemplo, malaria, neumonía por Pneumocystis carinii, leishmaniosis, criptosporidiosis, toxoplasmosis, e infección por tripanosomas);
(d)
enfermedades neoplásicas tales como neoplasias intraepiteliales, displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias (por ejemplo, leucemia mielogenosa, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, linfoma de células B, y leucemia de células pilosas), cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon, y otros cánceres;
(e)
enfermedades atópicas mediadas por TH2, tales como dermatitis atópica o eccema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, y síndrome de Ommen;
(f)
ciertas enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico, trombocitemia esencial, esclerosis múltiple, lupus discoide, y alopecia areata; y
(g)
enfermedades asociadas con la reparación de heridas, tales como la inhibición de la formación de queloides y otros tipos de formación de cicatrización (por ejemplo, potenciación de la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas).
El mecanismo para la actividad antivírica y antitumoral del compuesto de Fórmula I puede ser debido en parte sustancial a la potenciación del sistema inmunitario mediante inducción de diversas citocinas importantes (por ejemplo, al menos una de factor de necrosis tumoral, interferones, o interleucinas). Se ha mostrado que tales compuestos estimulan una liberación rápida de ciertas citocinas derivadas de monocitos/macrófagos, y también son capaces de estimular células B para que segreguen anticuerpos que desempeñan un papel importante en estas actividades antivíricas y antitumorales de los compuestos de IRM.
Se entenderá que en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se puede usar en combinación con otras terapias, tales como los agentes activos mencionados anteriormente, y otros procedimientos (por ejemplo, quimioablación, ablación por láser, crioterapia, y extirpación quirúrgica).
Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citocinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos celulares, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citocinas, tales como, por ejemplo, IFN-, TNF-, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, que se incrementa con respecto al nivel de base de tales citocinas. La cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) a alrededor de 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), en algunas realizaciones alrededor de 10 microgramos por kilogramo (g/kg) a alrededor de 5 mg/kg. La invención también proporciona un método para tratar una infección vírica en un
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animal, y un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que provocará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección vírica, tales como lesiones víricas, carga viral, velocidad de producción del virus, y mortalidad, en comparación con los animales del control no tratados. La cantidad precisa que es eficaz para tal tratamiento variará según factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, en algunas realizaciones alrededor de 10 g/kg a alrededor de 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica eficaz para tratar una afección neoplásica es una cantidad que provocará una reducción en el tamaño tumoral o en el número de focos tumorales. Nuevamente, la cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg a 50 mg/kg, en algunas realizaciones alrededor de 10 g/kg a alrededor de 5 mg/kg. Los métodos de la presente descripción se pueden llevar a cabo en cualquier sujeto adecuado. Los sujetos adecuados incluyen animales tales como seres humanos, primates no humanos, roedores, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, cabras, o vacas.
La composición de una formulación adecuada para la práctica de la invención, la cantidad precisa de un compuesto de Fórmula I eficaz para los métodos según la presente descripción, y el régimen de dosificación, por ejemplo, variarán según factores conocidos en la técnica, que incluyen la naturaleza del vehículo, el estado del sistema inmunitario del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado), el método de administración del compuesto de Fórmula I, y la especie a la que se esté administrando la formulación. En consecuencia, no es práctico establecer de forma general la composición de una formulación que incluye un compuesto de Fórmula I, una cantidad de un compuesto de Fórmula I que constituye una cantidad eficaz, o un régimen de dosificación que sea eficaz para todas las aplicaciones posibles. Los expertos normales en la técnica, sin embargo, pueden determinar fácilmente las formulaciones, cantidades del compuesto de Fórmula I y régimen de dosificación apropiados sin consideración debida de tales factores.
En algunas realizaciones, los métodos de la presente descripción incluyen administrar un compuesto de Fórmula I a un sujeto en una formulación que tiene, por ejemplo, una concentración del compuesto de alrededor de 0,0001% a alrededor de 20% (excepto que se indique de otro modo, todos los porcentajes proporcionados aquí están en peso/peso con respecto a la formulación total), aunque en algunas realizaciones el compuesto de Fórmula I se puede administrar usando una formulación que proporciona el compuesto en una concentración fuera de este intervalo. En algunas realizaciones, el método incluye administrar a un sujeto una formulación que incluye de alrededor de 0,01% a alrededor de 1% del compuesto de Fórmula I, por ejemplo una formulación que incluye alrededor de 0,1% a alrededor de 0,5% del compuesto de Fórmula I.
En algunas realizaciones, los métodos de la presente descripción incluyen administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de, por ejemplo, alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg al sujeto, aunque en algunas realizaciones los métodos se pueden llevar a cabo administrando un compuesto en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de alrededor de 10 g/kg a alrededor de 5 mg/kg al sujeto, por ejemplo una dosis de alrededor de 100 g/kg a alrededor de 1 mg/kg. En algunas realizaciones, los métodos de la presente descripción pueden incluir administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de, por ejemplo, alrededor de 0,01 mg/m2 a alrededor de 10 mg/m2. Como alternativa, la dosis se puede calcular usando el peso corporal real obtenido justo antes del comienzo del curso del tratamiento. Para las dosis calculadas de esta manera, el área superficial corporal (m2) se calcula antes del comienzo del curso del tratamiento usando el método de Dubois: m2 = (peso kg0,425 x altura cm0,725) x 0,007184.
En algunas realizaciones de los métodos descritos aquí, el compuesto de Fórmula I se puede administrar, por ejemplo, desde una única dosis a múltiples dosis por semana, aunque en algunas realizaciones los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo administrando el compuesto de Fórmula I a una frecuencia fuera de este intervalo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se puede administrar desde alrededor de una vez por mes a alrededor de cinco veces por semana. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se administra una vez por semana.
Puesto que el compuesto de Fórmula I se puede formular para proporcionar niveles sistémicos reducidos del compuesto a la vez que induce niveles elevados de citocinas, se cree que es muy útil para proporcionar una respuesta inmunitaria local potenciada, a la vez que minimiza los efectos secundarios sistémicos indeseables. Esto puede ser ventajoso para muchos usos, tal como la administración directa a un tumor, y/o como un adyuvante de vacuna.
Los objetos y ventajas de esta invención se ilustran mediante los ejemplos anteriores, pero los materiales particulares y sus cantidades citados, así como otras condiciones y detalles, no se deben interpretar que limitan excesivamente esta invención.
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