JP7104096B2 - 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法 - Google Patents

脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7104096B2
JP7104096B2 JP2020090879A JP2020090879A JP7104096B2 JP 7104096 B2 JP7104096 B2 JP 7104096B2 JP 2020090879 A JP2020090879 A JP 2020090879A JP 2020090879 A JP2020090879 A JP 2020090879A JP 7104096 B2 JP7104096 B2 JP 7104096B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
butyl
antigen
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020090879A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020128425A (ja
Inventor
ディー．ワイトマン ポール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of JP2020128425A publication Critical patent/JP2020128425A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7104096B2 publication Critical patent/JP7104096B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16311—Influenzavirus C, i.e. influenza C virus
    • C12N2760/16334—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

近年、免疫系の特定の重要な側面を刺激し、特定の他の側面を抑制することによって作用する新規な薬物化合物を発見する努力がなされ、大きな成果を収めている（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号（トマイ（Tomai）ら）及び同第６，２００，５９２号（トマイ（Tomai）ら）を参照）。本明細書において免疫反応調節物質（ＩＲＭ）と呼ぶこれらの化合物は、選択されたサイトカインの生合成を誘導し、共刺激分子を誘導し、更に抗原提示能を高める、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られる基礎免疫系機構を介して作用するものと考えられる。
多くのＩＲＭは、広範な疾患及び状態の治療に有用でありうる。例えばある種のＩＲＭは、ウイルス性疾患（例えば、ヒトパピローマウイルス、肝炎、ヘルペス）、腫瘍（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線角化症、メラノーマ）、ＴＨ２媒介性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）、及び自己免疫疾患の治療に有用でありうる。ある種のＩＲＭは、例えばワクチンアジュバントとしても有用でありうる。
公知のＩＲＭの多くはイミダゾキノリンアミン誘導体である（例えば、米国特許第４，６８９，３３８号（ガースター（Gerster）を参照）が、他の化合物のクラスも知られている（例えば、米国特許第５，４４６，１５３号（リンドストローム（Lindstrom）ら）、同第６，１９４，４２５号（ガースター（Gerster）ら）及び同第６，１１０，９２９号（ガースター（Gerster）ら）、並びに国際特許出願公開第２００５／０７９１９５号（ヘイズ（Hays）ら）を参照）。
広範な疾患及び状態の治療におけるＩＲＭの大きな治療上の可能性を考慮すると、これまでに重要な研究がなされてきてはいるものの、サイトカインの生合成の誘導又は他の機序によって免疫反応を効果的に調節することが可能な新規化合物が依然求められている。
本発明は一態様において、サイトカインの生合成の誘導に有用な新規化合物を提供する。本化合物（すなわち、Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド）は、下式（Ｉ）：
Figure 0007104096000001
を有する。
本化合物の薬学的に許容される塩を使用することもできる。
式Ｉの化合物は、生物活性の観点から予想外の有益な性質を有している。本化合物は、リポソームに基づく製剤に取り込むうえで特に望ましい。こうした製剤は、全身性のＴＮＦの誘導を抑制しつつ局所的免疫反応を増強するうえで極めて効果的であると考えられる。
動物においてサイトカインの生合成を誘導するこのような能力のため、式Ｉの化合物は、こうした免疫反応の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの広範な状態の治療に有用である。したがって、本発明は更に、有効量の式１の化合物を動物に投与することにより、動物においてサイトカインの生合成の誘導方法、動物のウイルス感染の治療方法、及び／又は動物の腫瘍性疾患の治療方法を更に提供するものである。本発明は更に、有効量の式Ｉの化合物をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種法を提供する。
本発明は、更に、薬学的に許容される担体と、治療上の有効量の式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は更に抗原（例えばワクチン）を含む。医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、均質に分散された製剤中に取り込まれる。医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、乳化された製剤中に取り込まれる。医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、水中油型製剤（例えば、大豆油、ＴＷＥＥＮ ８０、ＳＰＡＮ ８５、及びＰＢＳを含む製剤）中に取り込まれる。医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、リポソームに基づく製剤中に取り込まれる。
抗原ワクチンに対するワクチンアジュバントとして使用された場合、式Ｉの化合物はワクチンに対する抗体反応を強化する。これにより、所望の＼治療上の有効な抗体反応を得るために必要とされる抗原ワクチンの量を減らすことができる。例えば、ワクチン抗原の量を、２倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、又は１００倍以上減らすことができる。
本明細書に記載される非限定的な実施例によって一部説明されるように、式Ｉの化合物は、インフルエンザワクチンに対するワクチンアジュバントなどを含むがこれに限定されない、広範囲の目的において有用である。例えば、ワクチンアジュバントとして使用される場合、式Ｉの化合物をインフルエンザワクチン抗原と組み合わせることで、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザ（及びインフルエンザＡ型、Ｂ型及び豚インフルエンザ）感染に対する防御が与えられる。詳細には、ワクチンアジュバントとして使用される場合、式Ｉの化合物をヘマグルチニン抗原と組み合わせることでＨ１Ｎ１型インフルエンザ感染に対する防御が与えられる。
式Ｉの化合物は、主として投与部位（又は局所適用部位）においてサイトカインの産生を誘導し、しかも顕著な全身性のサイトカインの誘導を伴わずにこれを行うことが可能であり、このことは副作用を低減するうえで重要となりうる。例えば、式Ｉの化合物は、バックグラウンドレベル（すなわち、式Ｉの化合物の投与前に全身で測定したレベル）を上回る全身性のＴＮＦレベルを誘導することなく、主として投与部位（又は局所適用部位）においてＴＮＦ産生を誘導することが可能である。いくつかの用途では、式Ｉの化合物の皮下注射を用いて、局所の流入領域リンパ節にサイトカイン産生（例えばＴＮＦ産生）を誘導し、末梢リンパ節には誘導しないようにすることができる。例えば、式Ｉの化合物の皮下注射によって、末梢リンパ節におけるサイトカイン産生よりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、又は１００倍以上のサイトカイン産生（ＴＮＦ産生など）を局所の流入領域リンパ節に誘導することができる。
式Ｉの化合物以外に、化合物Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）ヘキサデカンアミドを同様の合成経路を用いて合成し、本明細書に記載される式Ｉの化合物と同じ用途、医薬組成物、及び製剤に使用することもできる。
用語「含む」及びこの変化形は、明細書及び「特許請求の範囲」においてこれらの用語が用いられる箇所では限定的な意味を有するものではない。
本明細書で使用するところの「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの（at least one）」、及び「１以上の（one or more）」は、互換可能に用いられる。
また、本明細書における端点による数の範囲の記載には、その範囲に含まれるすべての数が含まれる（例えば、１～５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、などが含まれる）。
「改善する」とは、特定の状態の特徴的な症状又は臨床的兆候の程度、重症度、頻度、及び／又は確率におけるあらゆる低減のことを指す。
「抗原」とは、ある程度の免疫特異性で抗体が結合しうるあらゆる物質のことを指す。
「誘導する」及びその変化形は、あらゆる測定可能な細胞活性の増大のことを指す。例えば免疫反応の誘導には、例えば、サイトカインの産生量の増大、免疫細胞の集団の活性化、増殖、若しくは成熟、及び／又は免疫機能の上昇の他の指標が含まれうる。
本明細書で使用するところの「リポソーム」又は「リポソームに基づく」とは、これらに限定されないが、脂質、脂質様、又はポリマー物質などの両親媒性分子からなる自己組織化粒子のことを概して指す。これらの用語には、リポペプチド及び糖脂質も含まれうる。
「症状」とは、疾患又は患者の所定の状態のあらゆる客観的兆候のことを指す。
「治療上の」及びその変化形は、所定の状態に伴う１以上の既存の症状又は臨床的兆候を改善する治療のことを指す。
「治療する」又はその変化形は、所定の状態に関連する症状又は兆候を任意の程度で軽減、進行を抑制、改善、予防、又は解消することを指す。
本明細書で述べる化合物Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドは、固体、半固体、溶媒和物（例えば水和物）、全体的又は部分的に溶解されたもの（例えば医薬組成物中に）、又は薬学的に許容される担体中に分散されたものを含む、その薬学的に許容される形態のいずれであってもよい。また、式Ｉの化合物（Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド）の薬学的に許容される塩のいずれも使用可能である点も理解されよう。
上記の本発明の概要は、開示される本発明の実施形態のそれぞれ又はすべての実施の態様を説明することを目的としたものではない。以下の説明は、実例となる実施形態をより詳細に例示するものである。以下の説明の全体にわたった複数の箇所において、複数の実施例の一覧による目安が与えられているが、これらの実施例は異なる組み合わせで使用することが可能なものである。それぞれの場合において記載される一覧はあくまで代表的な群として与えられるものであって、排他的な羅列として解釈されるべきものではない。
（実施例１）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド
Figure 0007104096000002
パートＡ
吉草酸無水物（６．０３ｇ）及び塩酸ピリジン（０．１９８ｇ）をピリジン（８．２８ｇ）に加えた溶液を、３－アミノ－４－クロロキノリン（２．９４ｇ）をピリジン（５．０ｇ）に加えた溶液に加え、反応液を室温で１６時間攪拌した後、６０℃で３時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸ナトリウム（１５ｍＬの１０％水溶液）を加えた。反応液を３０分間攪拌してから濾過した。得られた固体を水（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で４時間乾燥して４．５９ｇのＮ－（４－クロロキノリン－３－イル）バレルアミドを褐色のフレークの粗生成物として得た。この粗生成物をヘプタン（１０ｍＬ）から再結晶化し、回収された生成物をソックスレー抽出によりヘプタンを１６時間還流して更に精製した。ソクスレー抽出装置からの回収フラスコをフリーザー内で２時間冷却した。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して２．００ｇのＮ－（４－クロロキノリン－３－イル）バレルアミドを白色の固体として得た。
パートＢ
４－アミノ－１－ブタノール（７．６８ｇ）及びピリジン（７．００ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた溶液を氷浴中で冷やし、クロロギ酸ベンジル（１４．３７ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた溶液を攪拌しながら３０分間かけて徐々に加えた。氷浴を外し、反応液を更に１６時間攪拌した。塩酸（１．２Ｍ、２００ｍＬ）を加え、各相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンから再結晶化し、真空下で乾燥して５．１５ｇのベンジル（４－ヒドロキシブチル）カルバメートを得た。
Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（３．３６ｇ）、ベンジル（４－ヒドロキシブチル）カルバメート（４．１８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（７．４１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた溶液を氷浴中で冷やし、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、５．６８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた溶液の約２／３を攪拌しながら徐々に加えた。反応液の内部温度を監視し、発熱が検出されなくなった時点でＤＩＡＤ溶液の添加を止めた。氷浴を外し、反応液を室温にまで昇温させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール（２００プルーフ、１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（１．９８ｇ、３５％水溶液）を加え、反応液を６時間攪拌した。反応液をフリーザー内で冷却し、得られた固体を濾去した。固体をエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。不溶性の不純物を濾去し、２．０ＭのＨＣｌのエーテル溶液（１０ｍＬ）を溶液に加えた。沈殿物が直ちに生成された。この粗生成物をトルエン（１００ｍＬ）に加え、環流温度で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、固体生成物を濾過により回収し、トルエンで洗い、真空下で乾燥して３．７６ｇのベンジル（４－アミノオキチブチル）カルバメートを得た。
パートＣ
Ｎ－（４－クロロキノリン－３－イル）バレルアミド（１．９７ｇ）、ベンジル（４－アミノオキシブチル）カルバメート（２．９９ｇ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ）、及び２－プロパノール（４０．６９ｇ）を加え合わせて、８０℃で３．５時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、濾過してから、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。溶解しなかった固体を濾去し、２０滴の塩酸（１．２Ｍ）を加えることによって弱酸性とした水を１０ｍＬずつ２回使用して濾液を洗浄した。有機画分を乾燥し、減圧下で濃縮した。この固体粗生成物をテトラヒドロフランから再結晶化して、２．５６ｇのベンジル４－｛［２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチルカルバメートを得た。
パートＤ
ベンジル４－｛［２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチルカルバメート塩酸塩（１０．０５ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．０２ｇ）を３０ｍＬのＨ２Ｏに加えた溶液で抽出した。有機層を氷浴中で冷却し、ｍ－クロロ過安息香酸（５．９３ｇ、１．２４当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した溶液を徐々に加えた。６時間後、水酸化アンモニウム（１０ｍＬの２８～３０％水溶液）を反応液に加えた。ベンゼンスルホニルクロリド（６．９６ｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加えた溶液を、激しく攪拌しながら徐々に加えた。冷却浴を外し、反応液を更に１２時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機画分と水性画分とを分離した。水性画分をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、５％炭酸ナトリウムを９０ｍＬずつ２回使用して洗浄した。
このジクロロメタン溶液を蒸留装置に移し、１－ペンタノール（５０ｍＬ）を加えた。これを４０℃に昇温し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。次いで濃塩酸（５０ｍＬ）を加え、反応液を攪拌し、８０℃に加熱した。１１時間後、溶液を室温にまで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性画分を１－ペンタノールから分離し、この１－ペンタノールを水（２５ｍＬ）で抽出した。これらの水性画分を合わせた。合わせた水性画分に１－ペンタノール（５０ｍＬ）を加え、これを氷浴中で冷却した。激しく攪拌しながら固体炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを９～１０とした。この混合物を分液漏斗に移し、各画分を分離した。水性画分を、１－ペンタノールを２５ｍＬずつ２回使用して抽出した。合わせた１－ペンタノール画分を硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、１－ペンタノールに溶解した１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを得た。
１－ペンタノール（５０ｍＬ）にマレイン酸（４．８３ｇ）を溶解し、これを攪拌しながら１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンの１－ペンタノール溶液に加えることによって、１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンのマレイン酸塩を調製した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、７．６９ｇの１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンのビスマレイン酸塩を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．７～１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８～３．１（ｍ，４Ｈ），δ ４．４３（ｔ，２Ｈ），６．０７（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）。アンモニウムプロトンのブロードピークが、δ ７．８及びδ ８．７の付近に見られる。
別の方法として、１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンのフマル酸塩を以下の手順によって調製した。１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（６．５３ｇ）を２－プロパノール（７５ｍＬ）に溶解し、脱色用炭素を加えた。反応液を加熱還流し、冷めないうちに濾過し、室温にまで冷却した。フマル酸（２．５ｇ）を２－プロパノールに加えた溶液を加え、反応液を環流温度で５分間加熱した。室温にまで冷却すると沈殿物が形成された。生成物を濾過してから真空下で乾燥することにより、６．６ｇの１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンフマレートを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．７０～１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９２～２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５～３．０５（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｔ，３Ｈ），δ ６．４６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）。ブロードなアンモニウムのピークがδ ６．７７に見られる。
パートＥ
１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンフマレート（１．３０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を３×１５ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで有機画分を１５ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を真空下で乾燥して０．７９ｇの１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを遊離塩基として得た。
１－（４－アミノブトキシ）－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ステアリン酸（０．７１ｇ）を加え、反応液を攪拌してステアリン酸を溶解した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ、０．４５ｇ）を加え、反応液を周囲温度で１６時間攪拌した。ＥＤＣの更なる分量（０．２３ｇ）を加え、反応液を更に２４時間攪拌した。ステアリン酸（０．２２ｇ）及びＥＤＣ（０．３７ｇ）の最後の分量を加えて反応を完了させ、反応液を周囲温度で更に２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステム（Ｓｉ４０＋Ｍ２３５８－１ ＳｉＧｅｌカラム、８５：１５のジクロロメタン／メタノールによるアイソクラティック溶出）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。半純粋生成物を、９０：１０のジクロロメタン／メタノールによるアイソクラティック溶出に続いて、９５：５のジクロロメタン／メタノールによるアイソクラティック溶出を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって更に２回精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、１．１２ｇのＮ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミドをオフホワイトのワックス状の固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），１．１４～１．４２（ｍ，２８Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４～１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），δ ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）のワクチンアジュバント活性を、組換えヘマグルチニン１（ＨＡ）によって免疫したマウスで評価した。ＩｇＧ２ａ抗原特異的抗体反応を５つの異なる調製物（１．ＨＡ単独（コントロール）、２．ＨＡ＋レシキモド（比較調製物）、３．ＨＡ＋ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）中で製剤化した実施例１の化合物（リポソーム製剤）、３．ＨＡ＋実施例１の化合物、５．ＨＡ＋ＤＯＰＣ（コントロール）を用いて測定した。
実施例１の化合物及びレシキモドは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の水性懸濁液として個別に調製した。ＤＯＰＣリポソーム製剤中で製剤化した実施例１の化合物は、以下のように調製した。実施例１の化合物のストック溶液を、クロロホルム中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）のストック溶液をやはり、クロロホルム中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。それぞれのストック溶液の一定分量を合わせて、ＤＯＰＣ及び実施例１の化合物をそれぞれ１０：１の質量比で含有する溶液を得た。溶液を乾燥状態まで風乾し、プローブ超音波処理によって滅菌ＰＢＳ中に再懸濁した。
それぞれ５匹のマウスからなる各マウス群に１０μｇのＨＡ抗原のＰＢＳ溶液を単独で、又は１ｍｇ／ｋｇの表１に示した化合物と組み合わせて皮下に免疫した。ＤＯＰＣコントロールの動物には、実施例１の化合物とともに調製したのと同量のＤＯＰＣを投与した。最初の免疫化の２週間後及び４週間後に、同じ組み合わせによってマウスを追加免疫した。免疫の７週間後にマウスから血液採取し、ＨＡ特異的ＩｇＧ２Ａの力価を測定した。この測定は、ＨＡをコーティングしたマイクロタイタープレート中で標準的な血清ＥＬＩＳＡにより、血清試料を連続希釈することにより行った。ＩｇＧ２ａのデータは、エンドポイント（ベースラインの２倍）が得られた血清の希釈度として示したものであり、１群当たり５匹のマウスについての幾何平均である。
Figure 0007104096000003
（実施例３）
抗原依存性インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）反応を、実施例２においてＩｇＧ２ａ抗体反応を測定したものと同じ動物から樹立した脾臓細胞培養物で測定した。動物から脾臓を摘出し、５匹の動物からなる各動物群について加え合わせて２つのプールとし、破砕して単一の細胞懸濁液として、９６穴マイクロタイタープレートに播種した。各プールについて、コントロールとしてのＰＢＳチャレンジの３つのウェル、及び１０ｍｇのＨＡチャレンジの３つのウェルを置いた。この後、培養物を３７℃で７２時間インキュベートした。この後、培地を取り出し、産生されたインターフェロンγをＥＬＩＳＡアッセイにより測定した（ｐｇ／ｍＬ）（表２）。ＩＦＮγのデータは、各プールについて３重の測定値を用いた幾何平均値として示す。
Figure 0007104096000004
（実施例４）
全身性腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の形成をインビボで誘導するＮ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）の効果をマウスで評価した。全身性ＴＮＦの誘導を、４つの異なる調製物（１．ＰＢＳ（コントロール）、２．レシキモド（比較調製物）、３．ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）中で製剤化したレシキモド（比較調製物）、４．ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）中で製剤化した実施例１の化合物（リポソーム））を用いて測定した。
ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）リポソーム中で製剤化した実施例１の化合物は、実施例２で述べたようにして調製した。ＤＯＰＣ中で製剤化したレシキモドは、ＤＯＰＣ中の実施例１の化合物と同様にして調製した。このレシキモド調製物は、ＰＢＳ中の水性懸濁液として調製した。
１ｍｇ／Ｋｇの各試験化合物（すなわちレシキモド又は実施例１の化合物）を含有する調製物を、マウスの皮下に注射した。投与の１時間後及び３時間後にマウスから血液採取し、ＥＬＩＳＡアッセイにより血清中の全身性ＴＮＦを測定した（ｐｇ／ｍＬ）。結果は、５匹の動物からなる各動物群について得られた幾何平均として示す。表３のデータは、異なる製剤によるレシキモドの皮下注射によって全身性ＴＮＦ反応が誘導されるのに対して、Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）は全身性ＴＮＦ反応を誘導しないことを示している。このことは、全身性のＴＮＦによる副作用を伴わずに局所的な免疫系の強化作用を与えるうえで重要でありうる。
Figure 0007104096000005
（実施例５）
それぞれ５匹のマウスからなる各マウス群に、１０μｇのＨＡ抗原を単独で、又は増加する量の表４に示されるＮ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）／ＤＯＰＣとともに皮下に免疫した。最初の免疫化の２週間後及び４週間後に、同じ組み合わせによってマウスを追加免疫した。免疫の７週間後にマウスから血液採取し、ＨＡ特異的ＩｇＧ２ａの力価を測定した。この測定は、ＨＡコーティングしたマイクロタイタープレート中で標準的な血清ＥＬＩＳＡにより、血清試料を連続希釈することにより行った。ＩｇＧ２ａのデータは、エンドポイント（ベースラインの２倍）が得られた血清の希釈度であり、１群当たり５匹のマウスについての幾何平均である。
Figure 0007104096000006
（実施例６）
抗原依存性インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）反応を、実施例５においてＩｇＧ２ａ抗体反応を測定したものと同じ動物から樹立した脾臓細胞培養物で測定した。動物から脾臓を摘出し、５匹の動物からなる各動物群について加え合わせて２つのプールとし、破砕して単一の細胞懸濁液として、９６穴マイクロタイタープレートに播種した。各プールについて、コントロールとしてのＰＢＳチャレンジの３つのウェル、及び１０ｍｇのＨＡチャレンジの３つのウェルを置いた。この後、培養物を３７℃で７２時間インキュベートした。この後、培地を取り出し、産生されたインターフェロンγをＥＬＩＳＡアッセイによって測定した（ｐｇ／ｍＬ）（表５）。ＩＦＮγのデータは、各プールについて３重の測定値を用いた幾何平均値として示す。
Figure 0007104096000007
（実施例７）
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を誘導するＮ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）の能力を測定した。ヒト末梢血単核球をヒト提供者より調製し、９６穴マイクロタイタープレートに播種した。実施例１の化合物を以下の濃度、すなわち３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１３、０．０４３、及び０．０１４μＭで各ウェルに加えた。この後、細胞を３７℃で一晩インキュベートした。培地を取り出し、ＴＮＦの濃度（ｎｇ／ｍＬ）をＥＬＩＳＡアッセイによって測定した（表６）。
Figure 0007104096000008
（実施例８）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）のウイルス防御活性を、マウス適応株Ｈ１Ｎ１ Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／８／３４（米国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）（バージニア州、マナサス）より入手）を鼻腔内感染させたＢａｌｂ／ｃ雄性マウス（チャールズリバー社（Charles River）マサチューセッツ州、ウィルミントン）で評価した。感染の４週間前にそれぞれ１０匹のマウスからなる各マウス群を、１．ＰＢＳ、２．１０μｇのＨＡ、又は３．１０μｇのＨＡ＋ＤＯＰＣリポソームに加えた０．１ｍｇ／Ｋｇの実施例１の化合物でそれぞれ免疫した。感染の２週間前に、同じ各群をそれらの対応する免疫化投与量によって追加免疫した。マウスの生存率を鼻腔内感染後１１日間にわたって監視し、そのデータを表７に毎日の生存率（％）として示した。第１群の１匹のマウス、及び第２群の２匹のマウスにおいて、感染後、最初の３日間に体重減少が認められないことによって判定されるように、感染を確立できなかった。したがって、５日目には、第１群は９匹のマウスから構成され、第２群は８匹のマウスから構成されており、第３群及び第４群はそれぞれ１０匹のマウスから構成されていた。
Figure 0007104096000009
（実施例９）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）の免疫賦活化活性を、マウス予防的抗腫瘍免疫モデルにおいて評価した。Ｃ５７／Ｂｌ雄性マウスの各群（チャールズリバー社（CharlesRiver）、マサチューセッツ州ウィルミントン）を免役し、１）ＰＢＳ、２）２０μｇのオボアルブミン、又は３）２０μｇのオボアルブミン＋１．０ｍｇ／Ｋｇの実施例１の化合物により２週間隔で２回、追加免疫した。最後の追加免疫の１週間後、各マウスに４Ｅ５ Ｂ１６Ｏｖａメラノーマ腫瘍細胞を皮内注射した。腫瘍注射の１１日後にマウスを屠殺し、腫瘍の長径及び短径を測定し、２つの測定値の積を求めた。各群について、平均腫瘍サイズをｍｍ２＋／－標準偏差（ｓ．ｄ．）で求めた。結果を表８に示す。
Figure 0007104096000010
（実施例１０）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）の用量節約作用を、異なる量のＨＡを実施例１の化合物と一緒に、又は実施例１の化合物なしで免疫したマウスで評価した。５匹のＢａｌｂ／ｃ雄性マウスの各マウス群（チャールズリバー社（Charles River）マサチューセッツ州、ウィルミントン）に、１μｇ、５μｇ、又は１５μｇのＨＡを０．１ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物と一緒に、又は実施例１の化合物なしで免疫した。免疫の２週間後及び４週間後に、同じ調製物でマウスを追加免疫した。最後の追加免疫の３週間後にマウスから血液採取し、ＨＡでコーティングしたマイクロタイタープレート中で、標準的な血清ＥＬＩＳＡアッセイを用いた血清試料の連続希釈を行うことによりＨＡ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａを測定した。ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａのデータを表９にエンドポイント（ベースラインの２倍）が得られた血清の希釈度として示したが、これは１群当たり５匹のマウスについての幾何平均である。０．１ｍｇ／Ｋｇの実施例１の化合物をＨＡに加えることにより、この抗原に対する抗体反応は大幅に増強された。
Figure 0007104096000011
（実施例１１）
Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド（実施例１の化合物）の局所的インビボ活性を４匹のＢａｌｂ／ｃ雄性マウス（チャールズリバー社（Charles River））からなる各マウス群で評価し、レシキモドの活性と比較した（比較化合物）。実施例１の化合物又はレシキモドの溶液を別々のマウス群４群に皮下注射して、投与の１時間後、３時間後、６時間後、及び１８時間後の時点で評価を行った。いずれの化合物の最終用量も１．０ｍｇ／ｋｇとした。各時点においてマウスから血液採取し、屠殺して、流入領域の腋窩リンパ節及び上腕リンパ節を摘出して、ＲＮＡ保存液（ＲＮＡｌａｔｅｒ試薬、アンビオン社（Ambion Corporation）、テキサス州オースチン）に入れた。血清試料をＥＬＩＳＡによりＴＮＦタンパク質濃度（ｐｇ／ｍＬ）について分析し、このサイトカインの全身的な存在の指標とした。流入領域のリンパ節を処理して、定量的ＰＣＲ（アプライド・バイオシステムズ社（Applied Biosystems）（カリフォルニア州、カールスバッド）より入手した７９００ＨＴサーモサイクラー）によってＴＮＦのｍＲＮＡ遺伝子発現の測定を行った。示したデータ（表１０）は、各群についての平均±標準偏差（ｓ．ｄ．）である。血清ＴＮＦ濃度の「検出されず」のレベルは１０ｐｇ／ｍＬ未満である。実施例１の化合物の注射後、血清中にＴＮＦタンパク質が検出されることなく流入領域のリンパ節においてＴＮＦのｍＲＮＡ遺伝子発現が誘導されたことは、実施例１の化合物のサイトカイン誘導作用がもっぱら局所的であることを示している。
Figure 0007104096000012
したがって、本発明は、式Ｉの化合物、並びにその医薬組成物及び製剤を提供するものである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、リポソームに基づく製剤中に取り込まれる。こうした製剤と混合されるか、又はこうした製剤と別々にではあるが組み合わせて投与される抗原を取り込ませることもできる。例えば、抗原を自己組織化するリポソーム粒子の内腔内に入れて製剤化することができる。こうしたリポソームには、所望のサイズ及び直径の安定した粒子を形成するのに最も適した割合のこうした物質の複合材料が含まれる。サイズは、ウイルス病原体を模倣するためのサブミクロンの範囲、及び細菌抗原を模倣するためのミクロンサイズのものとすることができる。これらのサイズは、粒子の組成及び製剤の処理によって調整することができる。
本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、本明細書に開示される医薬組成物中の）は、局在化した組織領域、例えば腫瘍塊中に投与される。これらの実施形態の一部では、式Ｉの化合物は、リポソーム製剤として腫瘍塊などの局在化した組織に投与される。癌ワクチンを含ませることもできる。
「局在化した組織領域」とは一般的に身体の比較的小さな部分、例えば１０体積％未満、しばしば１体積％未満である。例えば、例えば固体腫瘍又は癌性臓器などのサイズに応じて、局在化した組織領域は一般的に、おおよそ約５００立方ｃｍ（ｃｍ３）以下、しばしば約１００ｃｍ３未満、及び多くの場合で１０ｃｍ３以下である。特定の用途では、局在化した組織領域は、１ｃｍ３以下である（例えば、小型の腫瘍小結節、ウイルス病変、又はワクチン接種部位において）。しかしながら特定の場合では、局在化した組織領域は、例えば腹腔全体内に転移した癌を治療するために、最大で数リットルの特に大きな領域である場合もある。局在化した組織領域は、例えば、癌、ウイルス感染した病変、若しくは臓器、又はワクチン接種部位である場合もある。これは例えば、固体腫瘍、リンパ組織、細網内皮系、骨髄、粘膜組織などでありうる。局在化した組織領域は、例えば、乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、子宮頸癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、又は膀胱癌腫瘍であってよい。局在化した組織領域への式Ｉの化合物の送達は、例えば、超音波、ＭＲＩ、及びリアルタイムＸ線透視法（蛍光透視法）と組み合わせることができる。
本明細書に開示される医薬組成物及び方法の一部の実施形態では、医薬組成物は、抗原に対する免疫反応を生じるような有効な量の抗原を更に含む。一部の実施形態では、抗原はワクチンである。ワクチンには、生の又は弱毒化されたウイルス性及び細菌性免疫原、並びに不活化されたウイルス性、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌性、及び細菌性免疫原、トキソイド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、細胞ワクチン（例えば、樹状細胞を使用したもの）、ＤＮＡワクチン、組換えタンパク質、糖タンパク質、及びペプチドなどの、体液性及び／又は細胞性免疫反応を引き起こすために投与される任意の物質が含まれる。代表的なワクチンとしては、癌、ＢＣＧ、コレラ、伝染病、チフス、Ａ、Ｂ及びＣ型肝炎、Ａ及びＢ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルス－インフルエンザｂ型、結核、髄膜炎菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、炭疽病、及び黄熱病に対するワクチンが挙げられる。例えば、国際特許出願公開第０２／２４２２５号（トムセン（Thomsen）ら）に開示されるワクチンを参照されたい。
式Ｉの化合物を抗原とともに、例えば本発明に基づく医薬組成物中に混合して、同時に送達することができる。こうした医薬組成物は、式Ｉの化合物をリポソーム中に含みうる。これにより、式Ｉの化合物は、例えば抗原提示細胞に抗原と同時、又はほぼ同時に到達することが可能となる。他の実施形態では、式Ｉの化合物と抗原とを別々に、又は同時、若しくはほぼ同時に投与してもよい。ワクチンアジュバント（例えば、式Ｉの化合物などのＩＲＭ化合物）と抗原とを免疫細胞に同時に送達することにより、その抗原に対する免疫反応が増強され、抗原特異的な免疫記憶が向上する。最適な送達は、例えば、アジュバントと抗原が同時に抗原提示細胞内で処理される場合に生じうる。
上記に具体的に述べた送達方法以外に、式Ｉの化合物（例えば、本明細書に開示される医薬組成物中の）は、他の任意の適当な方法（例えば、腸管内又は腸管外）によって投与することができる。本明細書で用いるところの腸管内とは、経口摂取によるものを含む消化管を経由する投与のことを指す。腸管外とは、経鼻投与（例えば、吸入による経粘膜投与）、局所投与、眼内投与、及び頬側投与を含む、消化管を経由するもの以外の投与法のことを指すが、実際には、例えば従来の針注射、マイクロニードルアレイを使用した注射、又は他の任意の公知の注射法を用いた注射（例えば、静脈内、筋内、皮下、腫瘍内、又は経皮注射）のことを通常は指す。
式Ｉの化合物は、患者への投与に適した任意の医薬組成物として与えることができるものであり、医薬組成物中に任意の適当な形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルション、又は任意の混合物の形態）で存在してよい。医薬組成物は、薬学的に許容される任意の賦形剤、担体、又は分散媒とともに製剤化することができる。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は水を含む（例えば、リン酸又はクエン酸緩衝食塩水）。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、油分（例えば、コーンオイル、ゴマ油、スクアレン、綿実油、大豆油、又はサフラワー油）を含む。医薬組成物は更に、皮膚浸透促進剤、着色剤、香料、香味料、保湿剤、増粘剤、懸濁化剤、界面活性剤、及び分散剤などの１以上の添加剤を含んでもよい。
上記に具体的に述べた抗原以外に、本開示の医薬組成物及び方法は、例えば混合物として、又は別々に投与される他の更なる活性物質を含みうる。このような更なる物質としては、化学療法剤、細胞毒性物質、抗体、抗ウイルス剤、サイトカイン、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）アゴニスト、又は更なる免疫反応調節物質が含まれる。式Ｉの化合物とともに送達することが可能なＴＮＦＲアゴニストとしては、同時係属中の米国特許出願公開第２００４／０１４１９５０号（ノエル（Noelle）ら）に開示されるものなどの、ＣＤ４０受容体アゴニストが挙げられる。本発明のＩＲＭ調製物と組み合わせて使用するための他の活性成分としては、例えば米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号（クリーグ（Krieg）ら）に開示されるものが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明に基づく医薬組成物は、従来の局所投与製剤（例えば、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ジェル、又はローション）でありうる。適当な製剤の種類については、例えば、米国特許第５，２３８，９４４号（ウィック（Wick）ら）、米国特許第５，９３９，０９０号（ビュールライン（Beaurline）ら）、米国特許第６，２４５，７７６号（スワジンスキー（Skwierczynski）ら）、欧州特許第０３９４０２６号（シュルツ（Schultz））、及び米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号（スワジンスキー（Skwierczynski）ら）に述べられている。
式Ｉの化合物は、上記に述べたようにＴＮＦ－αの産生を誘導することが示されている。ＴＮＦの産生を誘導する能力は、式Ｉの化合物が、多くの異なる機序で免疫反応を調節しうる免疫反応調節物質として有用であることを示すものであり、式Ｉの化合物を様々な疾患の治療に有用とするものである。式Ｉの化合物の投与によってその産生が誘導されうる他のサイトカインとしては、一般的に、Ｉ型インターフェロン（例えばＩＮＦ－α）、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＭＩＰ－１、ＭＣＰ－１、及び各種の他のサイトカインが挙げられる。他の作用の中でもとりわけ、これら及び他のサイトカインはウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害するものであるため、式Ｉの化合物はウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の治療に有用である。したがって、本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法であって、動物に式Ｉの化合物の有効量（例えば医薬組成物中の）を投与することを含む、方法を提供するものである。サイトカイン生合成を誘導するために式Ｉの化合物が投与される動物は疾患（例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患）を有していてもよく、本化合物の投与によって治療法を与えることができる。また、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の投与によって予防的治療が与えられるように、動物が疾患を得る前に動物に投与することもできる。
サイトカインの産生を誘導する能力以外に、式Ｉの化合物は自然免疫反応の他の側面にも影響しうる。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されうるが、これはサイトカイン誘導による作用と考えられる。式Ｉの化合物のＩＲＭ活性にはマクロファージの活性化も含まれうるが、これにより一酸化窒素の分泌及び更なるサイトカインの産生が刺激される。式Ｉの化合物のＩＲＭ活性には、Ｔ細胞によるサイトカイン産生の誘導、特定の抗原に特異的なＴ細胞の活性化、及び／又は樹状細胞の活性化も含まれうる。更に、式Ｉの化合物のＩＲＭ活性には、Ｂリンパ球の増殖及び分化が含まれうる。式Ｉの化合物のＩＲＭ活性は、獲得免疫反応にも影響しうる。例えば、ＩＲＭ活性には、１型Ｔヘルパー（ＴＨ１）によるサイトカインＩＦＮ－γの産生の誘導、及び／又は２型Ｔヘルパー（ＴＨ２）によるサイトカインＩＬ－４、ＩＬ－５及び／又はＩＬ－１３の産生の阻害が含まれうる。
式Ｉの化合物の投与によって治療することが可能な代表的な状態としては、
（ａ）アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染によって引き起こされる疾患などのウイルス性疾患；
（ｂ）例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、エアロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプ卜コッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、又はボルデテラ属の細菌による感染によって引き起こされる疾患などの細菌性疾患； （ｃ）クラミジア、真菌性疾患（例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、又はクリプトコッカス髄膜炎）、又は寄生虫疾患（例えば、マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染）などの他の感染症；
（ｄ）上皮内腫瘍、子宮頚部異形成、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病（例えば、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及びヘアリーセル白血病）、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、及び他の癌などの腫瘍性疾患；
（ｅ）アトピー性皮膚炎又は湿疹、好酸球増加、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、オメン症候群などのＴＨ２媒介性アトピー性疾患；
（ｆ）全身性エリテマトーデス、原発性血小板血症、多発性硬化症，円板状エリテマトーデス、及び円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患；並びに、
（ｇ）ケロイド形成及び他の種類の瘢痕化の阻害などの創傷修復に関連する疾患（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）が挙げられる。
式Ｉの化合物の抗ウイルス及び抗腫瘍活性の機序は、様々な重要なサイトカイン（例えば、少なくとも１種類の腫瘍壊死因子、インターフェロン、及びインターロイキン）の誘導による免疫反応の増強によるところが大きいものと思われる。こうした化合物は、特定の単球／マクロファージ由来のサイトカインの速やかな放出を刺激することが示されており、また、Ｂ細胞を刺激して、これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルス及び抗腫瘍活性における重要な役割を担う抗体を分泌させることが可能である。
上記に述べた疾患の治療においては、式Ｉの化合物は、例えば上記に述べた活性物質のような他の治療法及び他の手術（例えば、ケモアブレーション、レーザーアブレーション、クライオセラピー、及び外科的切除）と組み合わせて使用することができる。
サイトカイン生合成を誘導するうえで有効な化合物の量とは、単球、マクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞などの１以上の細胞の種類に、例えば、ＩＦＮ－α、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１Ｏ及びＩＬ－１２などの１以上のサイトカインを、これらのサイトカインのバックグラウンドレベルよりも高い量で産生させるのに充分な量である。正確な量は、当該技術分野では周知の因子によって変化するが、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）～約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、実施形態によっては約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）～約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。本発明は更に、動物のウイルス感染症の治療方法、及び動物の腫瘍性疾患の治療方法であって、動物に本発明の化合物又は医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。ウイルス感染を治療又は阻害するための有効量とは、非処理のコントロール動物と比較してウイルス性病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、及び致死率などのウイルス感染症の１以上の症状の低減を引き起こす量である。こうした治療において有効な正確な量は、当該技術分野では周知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、実施形態によっては約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。腫瘍性状態を治療するうえで有効な化合物又は医薬組成物の量とは、腫瘍のサイズ又は腫瘍病巣の数の低減をもたらす量である。この場合もやはり、正確な量は、当該技術分野では周知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、実施形態によっては約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。本発明の方法は、任意の適当な患者に対して行うことができる。適当な患者としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウシなどが挙げられる。
例えば、本発明の実施に適した製剤の組成、本発明に基づく方法において有効な式Ｉの化合物の正確な量、及び投与レジメンは、担体の性質、患者の免疫系の状態（例えば、抑制されている、不全である、刺激されているなど）、式Ｉの化合物の投与方法、及び製剤が投与される種などの当該技術分野で周知の因子によって変化する。したがって、すべての可能な応用例について有効な、式Ｉの化合物を含む製剤の組成、有効量を構成する式Ｉの化合物の量、又は投与レジメンを一般的に記載することは現実的ではない。しかしながら、当業者であれば、こうした因子を充分に考慮することで、適切な製剤、式Ｉの化合物の量、及び投与レジメンを容易に決定することが可能である。
一部の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物を例えば約０．０００１％～約２０％（特に断らないかぎり、本明細書で与えられるすべての比率（％）は、全製剤に対する重量／重量比率である。）の化合物の濃度を有する製剤として患者に投与することを含むが、実施形態によっては、式Ｉの化合物は、この範囲の外側の濃度で化合物を与える製剤を用いて投与される場合もある。一部の実施形態では、本方法は、約０．０１％～約１％の式Ｉの化合物を含む製剤、例えば約０．１％～約０．５％の式Ｉの化合物を含む製剤を患者に投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、例えば約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を与えるのに充分な化合物を患者に投与することを含むが、実施形態によっては、本方法は、この範囲の外側の用量で化合物を投与することによって行うこともできる。これらの実施形態の一部のものでは、本方法は、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量、例えば約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量を与えるのに充分な化合物を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２～約１０ｍｇ／ｍ２の用量を与えるのに充分な化合物を投与することを含みうる。また、用量は、治療計画の開始の直前に得られた実際の体重を用いて計算してもよい。このようにして計算された用量では、体表面積（ｍ２）を、下記のデュボイ法を使用して治療計画を開始する前に計算する。すなわち、ｍ２＝（体重（ｋｇ）０．４２５×身長（ｃｍ）０．７２５）×０．００７１８４。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は例えば週１回～複数回投与することができるが、実施形態によっては、本発明の方法は、式Ｉの化合物をこの範囲の外側の頻度で投与することによって行うこともできる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、月約１回～週約５回投与することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は週１回投与される。
式Ｉの化合物は、高濃度のサイトカインを誘導する一方で化合物の全身濃度は低くなるように製剤化することができるため、望ましくない全身副作用を最小限に抑えつつ、増強された局所免疫反応を与えるのに極めて有用であると考えられる。このことは、腫瘍への直接投与及び／又はワクチンアジュバントなどの多くの用途において有益となりうる。
本発明の目的及び利点について上記の実施例によって説明したが、記載した本発明の特定の材料及び量、並びに他の条件及び詳細は、本発明を不要に限定するものとして解釈されてはならない。
本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示内容を、恰もそれぞれが個々に援用されたのと同様にしてそれらの全容を援用するものである。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明の様々な改変及び変更が当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載される例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではない点、また、こうした実施例及び実施形態はあくまで例示を目的として示されるにすぎないのであって、本発明の範囲は本明細書において以下に記載する特許請求の範囲によってのみ限定されるものである点は理解すべきである。

Claims (6)

  1. 下式：
    Figure 0007104096000013
     で表される化合物；
    薬学的に許容される担体；および
    コロナウイルスワクチンを含む抗原
    を含む医薬組成物。
  2. リポソームをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化合物と抗原が、単一の組成物中に混合される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物と抗原が前記組成物の別々の成分として存在することで、組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ワクチンアジュバントとして、Ｎ－（４－｛［４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］オキシ｝ブチル）オクタデカンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、コロナウイルスワクチン抗原の効果を増強させるための医薬組成物。
  6. 前記化合物が、リポソーム製剤中に取り込まれている、請求項５に記載の医薬組成物。
JP2020090879A 2010-08-17 2020-05-25 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法 Active JP7104096B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37451210P 2010-08-17 2010-08-17
US61/374,512 2010-08-17

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018150491A Division JP6710727B2 (ja) 2010-08-17 2018-08-09 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020128425A JP2020128425A (ja) 2020-08-27
JP7104096B2 true JP7104096B2 (ja) 2022-07-20

Family

ID=45605411

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013524925A Pending JP2013534248A (ja) 2010-08-17 2011-08-16 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2015221889A Active JP6360026B2 (ja) 2010-08-17 2015-11-12 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2017019604A Active JP6392916B2 (ja) 2010-08-17 2017-02-06 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2018150491A Active JP6710727B2 (ja) 2010-08-17 2018-08-09 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2020090879A Active JP7104096B2 (ja) 2010-08-17 2020-05-25 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013524925A Pending JP2013534248A (ja) 2010-08-17 2011-08-16 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2015221889A Active JP6360026B2 (ja) 2010-08-17 2015-11-12 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2017019604A Active JP6392916B2 (ja) 2010-08-17 2017-02-06 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP2018150491A Active JP6710727B2 (ja) 2010-08-17 2018-08-09 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法

Country Status (20)

Country Link
US (9) US9242980B2 (ja)
EP (2) EP3222621B1 (ja)
JP (5) JP2013534248A (ja)
CN (2) CN105294684B (ja)
AU (1) AU2011292146B2 (ja)
BR (1) BR112013003772A2 (ja)
CA (2) CA2808624C (ja)
CY (1) CY1118815T1 (ja)
DK (1) DK2606047T3 (ja)
ES (2) ES2943385T3 (ja)
HK (1) HK1217942A1 (ja)
HR (1) HRP20170433T1 (ja)
HU (1) HUE033901T2 (ja)
LT (1) LT2606047T (ja)
MX (1) MX359517B (ja)
PL (1) PL2606047T3 (ja)
PT (1) PT2606047T (ja)
RS (1) RS55819B1 (ja)
SI (1) SI2606047T1 (ja)
WO (1) WO2012024284A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
WO2014201245A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors
SG10201803802YA (en) * 2013-11-05 2018-06-28 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
GB201321242D0 (en) 2013-12-02 2014-01-15 Immune Targeting Systems Its Ltd Immunogenic compound
US9718706B2 (en) 2014-06-03 2017-08-01 Sensor Electronic Technology, Inc. Ultraviolet transparent enclosure
US9980956B2 (en) * 2014-08-01 2018-05-29 3M Innovative Properties Company Methods and therapeutic combinations for treating tumors
WO2016183371A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage
JP2018519331A (ja) 2015-06-30 2018-07-19 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 皮膚の状態、原発性および転移性新生物の治療のための、レシキモドを含む、局所および注射用組成物、ならびにその使用方法
JP6956070B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
EP3355933B1 (en) 2015-09-29 2020-05-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Adenine conjugate compounds and their use as vaccine adjuvants
AU2016334826B2 (en) 2015-10-07 2020-08-27 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrimidine compound
US10351582B2 (en) 2015-12-14 2019-07-16 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Pegylated imidazoquinolines
ES2929054T3 (es) 2016-05-16 2022-11-24 Access To Advanced Health Inst Formulación que contiene un agonista de TLR y métodos de uso
CA3023672A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
TW201840316A (zh) * 2017-01-12 2018-11-16 美商麥迪紐有限責任公司 Ｔｏｌｌ樣受體７／８激動劑之安全性和藥物活性
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
US11032816B2 (en) * 2017-08-10 2021-06-08 Qualcomm Incorporated Techniques and apparatuses for variable timing adjustment granularity
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CA3092545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
KR20210034614A (ko) 2018-07-23 2021-03-30 국립감염증연구소장이 대표하는 일본국 인플루엔자 백신을 포함하는 조성물
KR20210141461A (ko) 2019-02-01 2021-11-23 캔웰 바이오테크 리미티드 이미다조퀴놀린 아민 유도체, 약제학적 조성물, 이의 용도
AU2020407871A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("TLR") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007521317A (ja) 2003-08-14 2007-08-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
JP2008511677A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
JP6360026B2 (ja) 2010-08-17 2018-07-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
ATE182329T1 (de) 1995-12-21 1999-08-15 Akzo Nobel Nv Verfahren zur herstellung von thioglykolsäure
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH114764A (ja) 1997-06-17 1999-01-12 Mitsubishi Electric Corp 電気湯沸器
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
NZ512628A (en) 1999-01-08 2004-03-26 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
CA2598144A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
JP2005513021A (ja) 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
MXPA04005023A (es) 2001-11-29 2004-08-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
AU2003216851B2 (en) 2002-03-19 2008-04-17 Powderject Research Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6743920B2 (en) 2002-05-29 2004-06-01 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
NZ537054A (en) 2002-06-07 2006-10-27 3M Innovative Properties Co Ether substituted imidazopyridines
KR20050028047A (ko) 2002-07-23 2005-03-21 비오갈 기오기스제르갸르 알티. 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조
CN100372847C (zh) 2002-07-26 2008-03-05 特瓦药厂私人有限公司 通过新的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-氰基和1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-碳酰胺中间体制备1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
EP2269632B1 (en) 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518082C (en) 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
CN100558361C (zh) 2003-03-13 2009-11-11 3M创新有限公司 改善皮肤质量的方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110992A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
AU2004261243A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
CA2534313C (en) 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
CA2535338C (en) 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050048072A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
AU2004271972B2 (en) 2003-09-05 2010-06-03 Anadys Pharmaceuticals, Inc. TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
GB0321615D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2007505629A (ja) 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
ES2308272T3 (es) 2003-11-21 2008-12-01 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005051324A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CA2552101A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005067500A2 (en) 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
EP1729768B1 (en) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Immune response modifier formulations and methods
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
CN101426524A (zh) 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7884207B2 (en) 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1799256A4 (en) 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
WO2006026470A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
WO2006026760A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
EP1632564A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-08 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Vaccine against severe accute respiratory syndrome causing coronavirus (SARS-CoV)
US20080193468A1 (en) 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
MX2007003078A (es) 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
EP1804583A4 (en) 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
WO2006063072A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP2008526751A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US20080119508A1 (en) 2004-12-30 2008-05-22 3M Innovative Properties Company Multi-Route Administration Of Immune Response Modifier Compounds
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP4684300B2 (ja) 2005-02-02 2011-05-18 モコン・インコーポレーテッド 密封シールされた包装における漏洩の大きさの検出及び報告用装置及び方法
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
WO2006086633A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1863813A2 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006121528A2 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
JP2008539252A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
EA200800396A1 (ru) 2005-09-02 2008-08-29 Пфайзер Инк. Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
EP1937683A4 (en) 2005-09-23 2010-08-25 Coley Pharm Group Inc PROCESS FOR 1H-IMIDAZO [4,5-C] PYRIDINES AND ANALOGUE THEREOF
EP1948173B1 (en) 2005-11-04 2013-07-17 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
US20090246174A1 (en) 2005-12-28 2009-10-01 Rook Alain H Treatment for cutaneous t cell lymphoma
WO2007092641A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridines
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
AU2007279376B2 (en) 2006-07-31 2012-09-06 Wirra Ip Pty Ltd Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007521317A (ja) 2003-08-14 2007-08-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
JP2008511677A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
JP6360026B2 (ja) 2010-08-17 2018-07-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP6392916B2 (ja) 2010-08-17 2018-09-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
JP6710727B2 (ja) 2010-08-17 2020-06-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20130230578A1 (en) 2013-09-05
JP6360026B2 (ja) 2018-07-18
PL2606047T3 (pl) 2017-07-31
JP6392916B2 (ja) 2018-09-19
JP2018193395A (ja) 2018-12-06
DK2606047T3 (en) 2017-03-27
EP3222621A1 (en) 2017-09-27
BR112013003772A2 (pt) 2016-08-02
HRP20170433T1 (hr) 2017-05-05
EP2606047B1 (en) 2017-01-25
US10821176B2 (en) 2020-11-03
HUE033901T2 (en) 2018-01-29
US11524071B2 (en) 2022-12-13
EP3222621B1 (en) 2023-03-08
CY1118815T1 (el) 2018-01-10
US20180200364A1 (en) 2018-07-19
WO2012024284A1 (en) 2012-02-23
US10383938B2 (en) 2019-08-20
LT2606047T (lt) 2017-04-10
CA2808624C (en) 2019-05-14
JP2020128425A (ja) 2020-08-27
JP2017082003A (ja) 2017-05-18
AU2011292146A1 (en) 2013-03-07
ES2943385T3 (es) 2023-06-12
CA3021114C (en) 2021-06-22
US20180326051A1 (en) 2018-11-15
US10052380B2 (en) 2018-08-21
CN105294684A (zh) 2016-02-03
US20160175433A1 (en) 2016-06-23
CN105294684B (zh) 2018-04-06
CN103097386A (zh) 2013-05-08
US20230090437A1 (en) 2023-03-23
CA3021114A1 (en) 2012-02-23
MX359517B (es) 2018-10-01
MX2013001868A (es) 2013-04-03
SI2606047T1 (sl) 2017-04-26
JP6710727B2 (ja) 2020-06-17
US9795669B2 (en) 2017-10-24
HK1217942A1 (zh) 2017-01-27
EP2606047A4 (en) 2014-07-02
ES2617451T3 (es) 2017-06-19
US20210038713A1 (en) 2021-02-11
US20170333553A1 (en) 2017-11-23
RS55819B1 (sr) 2017-08-31
US9242980B2 (en) 2016-01-26
PT2606047T (pt) 2017-04-07
AU2011292146B2 (en) 2015-02-05
CA2808624A1 (en) 2012-02-23
JP2016034971A (ja) 2016-03-17
EP2606047A1 (en) 2013-06-26
JP2013534248A (ja) 2013-09-02
US20200030441A1 (en) 2020-01-30
US20170189521A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7104096B2 (ja) 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
US11981670B2 (en) Alkyl chain modified imidazoquinoline TLR7/8 agonist compounds and uses thereof
AU2018202168B2 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
AU2015202390A1 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200525

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210511

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210811

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220418

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220607

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220707

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7104096

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111