JP2022525594A - Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体 - Google Patents

Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体 Download PDF

Info

Publication number
JP2022525594A
JP2022525594A JP2021555172A JP2021555172A JP2022525594A JP 2022525594 A JP2022525594 A JP 2022525594A JP 2021555172 A JP2021555172 A JP 2021555172A JP 2021555172 A JP2021555172 A JP 2021555172A JP 2022525594 A JP2022525594 A JP 2022525594A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
immunoconjugate
antibody
antibody construct
subscript
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021555172A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020190725A5 (ja
Inventor
エリン アッカーマン、シェリー
エヌ． アロンソ、マイケル
ワイ． ジャクソン、デイヴィッド
リー、アーサー
ジョージ エングルマン、エドガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leland Stanford Junior University filed Critical Leland Stanford Junior University
Publication of JP2022525594A publication Critical patent/JP2022525594A/ja
Publication of JPWO2020190725A5 publication Critical patent/JPWO2020190725A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、式：JPEG2022525594000051.jpg74158（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はさらに、該免疫結合体を含む組成物および該免疫結合体を用いて癌を治療する方法を提供する。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１９年３月１５日付で出願された米国仮特許出願番号６２／８１９，３５６号の優先権を主張し、かかる仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された資料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出され、以下のように２０２０年３月１０日に作成された「７４７２３５＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられた１つの２８，６０２バイトのＡＳＣＩＩ（Ｔｅｘｔ）ファイルとして特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
腫瘍増殖には免疫回避を促進する突然変異の獲得が必要であることが現在では十分に認識されている。それでも、腫瘍形成は、エクスビボ刺激後に宿主免疫系により容易に認識される、突然変異した抗原、すなわちネオアンチゲンの蓄積をもたらす。免疫系がネオアンチゲンを認識することができない理由およびしくみは、解明され始めている。Ｃａｒｍｉらによるパイオニア的研究（Ｎａｔｕｒｅ、５２１：９９－１０４（２０１５））は、抗体－腫瘍免疫複合体を介して、活性化した樹状細胞にネオアンチゲンを送達することによって、免疫無知が克服され得ることを示した。これらの研究では、腫瘍内注射による腫瘍結合抗体と樹状細胞アジュバントとの同時送達は、強固な抗腫瘍免疫をもたらした。アクセス不可能な腫瘍に到達し、および／または癌患者および他の対象のための治療選択肢を拡張するために、抗体および樹状細胞アジュバントの送達のための新規組成物および方法が必要とされている。本発明は、そのような組成物および方法を提供する。
本発明は、式：
Figure 2022525594000002
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５の整数であり、および「Ａｂ」は、蛋白質ヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］の免疫結合体（ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、本明細書において記載される複数の免疫結合体を含む組成物を提供する。
本発明は、治療有効量の本明細書において記載される免疫結合体または組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。
図面のいくつかのビューの簡単な説明
図１Ａは、ＨＣＣ１９５４ヒト乳管癌腫瘍細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｂは、ＨＣＣ１９５４ヒト乳管癌腫瘍細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｃは、ＨＣＣ１９５４ヒト乳管癌腫瘍細胞を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について、サイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）によって測定した。 図１Ｄは、ＪＩＭＴ－１ヒト乳管癌腫瘍細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｅは、ＪＩＭＴ－１ヒト乳管癌腫瘍細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｆは、ＪＩＭＴ－１ヒト乳管癌腫瘍細胞を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について、サイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）によって測定した。 図１Ｇは、ＣＯＬＯ ２０５ヒト結腸腺癌細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｈは、ＣＯＬＯ ２０５ヒト結腸腺癌細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）の蛍光強度の中央値を、フローサイトメトリーによって測定し、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について示す。 図１Ｉは、ＣＯＬＯ ２０５ヒト結腸腺癌細胞株を使用した、骨髄性ＡＰＣ腫瘍共培養における骨髄活性化に対する免疫結合体Ａの効果を示す。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、円）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角形）または免疫結合体Ａ（実線、四角）について、サイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋上でゲートされた細胞）によって測定した。 図２Ａは、免疫結合体ＢがＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示す。 図２Ｂは、免疫結合体ＢがＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。 図２Ｃは、免疫結合体ＢがＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。 図２Ｄは、免疫結合体Ｂとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示す。 図３Ａは、免疫結合体ＣがＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示す。 図３Ｂは、免疫結合体ＣがＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。 図３Ｃは、免疫結合体ＣがＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。 図３Ｄは、免疫結合体Ｃとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式：
Figure 2022525594000003
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５の整数であり、および「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
１つ以上の式：
Figure 2022525594000004
のアジュバントに連結されたＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を含む、本発明の抗体アジュバント免疫結合体は、従来の抗体結合体よりも優れた薬理学的特性を示す。ポリエチレングリコールベースのリンカー（「ＰＥＧリンカー」）は、免疫結合体の適切な精製および単離を提供し、１つ以上のアジュバント部分および抗体構築物の機能を維持し、免疫結合体の理想的な薬物動態（「ＰＫ」）特性を生み出すための好ましいリンカーである。本発明の抗体アジュバント免疫結合体のさらなる実施態様および利点は、本明細書における説明から明らかになるであろう。
定義
本明細書において使用するとき、用語「免疫結合体」は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合で結合された抗体構築物を指す。
本明細書において使用するとき、語句「抗体構築物」は、（ｉ）抗原結合ドメインおよび（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合蛋白質を指す。
本明細書において使用するとき、用語「抗体」は、ＨＥＲ２に特異的に結合しそれを認識する、免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来する抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成されており、各対は、ジスルフィド結合によって結合した１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖は、構造ドメインで構成され、これらは、免疫グロブリンドメインと呼ばれる。これらのドメインは、サイズおよび機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖および重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬおよびＶＨ）、並びに軽鎖および重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬおよびＣＨ）に分類される。各鎖のＮ末端は、約１００から１１０個以上のアミノ酸の可変領域を定義付け、抗原認識に主に関与する、すなわち、抗原結合ドメインであるパラトープと呼ばれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、これは次に免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥをそれぞれ定義する。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大きな分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスのγ重鎖および約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖、すなわち四量体四次構造を含有する。２つの重鎖は、互いに、そしてそれぞれジスルフィド結合によって軽鎖に連結されている。得られる四量体は、一緒になってＹ字状形状を形成する２つの同一の半体を有する。枝の各端部は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトにおいては、血清中のそれらの豊富さの順に命名される４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が存在する（すなわち、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、癌細胞への結合の特異性および親和性において最も重要であろう。
抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、またはさまざまなペプチダーゼでの分解によって産生される多数の十分に特徴付けられた断片として存在し得る。すなわち、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で抗体を分解して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合された軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を産生する。Ｆ（ａｂ）’２は、穏和な条件下で還元され、ヒンジ領域内のジスルフィド結合が切断され、それによって、Ｆ（ａｂ）’２二量体がＦａｂ’モノマーに変換されてもよい。Ｆａｂ’モノマーは、本質的にヒンジ領域の部分を有するＦａｂである（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄｉｔｏｒ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２）を参照されたい）。さまざまな抗体断片は、インタクトな抗体の分解に関連して定義されるが、そのような断片は、化学的にまたは組み換えＤＮＡ方法を使用してのいずれかで、改めて合成されてもよい。すなわち、本明細書において使用するとき、抗体という用語はまた、全抗体の修飾により産生された抗体断片、または組み換えＤＮＡ方法を使用して改めて合成された抗体断片（例えば、単鎖Ｆｖ）、若しくはファージディスプレイライブラリーを使用して同定された抗体断片（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）を参照されたい）のいずれも含む。
用語「抗体」は、具体的には、所望の生物活性を示す、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む。
本明細書において使用するとき、用語「エピトープ」は、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面集団からなり、通常、特定の三次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。
本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２」は、蛋白質ヒト上皮増殖因子受容体２（配列番号１）、または配列番号１と最少で約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の配列同一性を有する抗原を指す。
配列のパーセント（％）同一性は、例えば、１００×［（同一位置）／最小（ＴＧＡ，ＴＧＢ）］（式中、ＴＧＡおよびＴＧＢは、ＴＧＡおよびＴＧＢを最小化するアラインメントにおけるペプチド配列ＡおよびＢにおける残基および内部ギャップ位置の数の合計である）として計算することができる。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照されたい。
本明細書において使用するとき、用語「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。語句「アジュバント部分」は、例えば、リンカーを介して、本明細書において記載される抗体構築物に共有結合で結合された、アジュバントを指す。アジュバント部分は、免疫結合体を対象に投与した後、抗体構築物に結合されたまま、または抗体構築物からの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｏｌｌ様受容体」および「ＴＬＲ」は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類蛋白質の１つのファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチ反復を有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特徴的構造を共有する。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体７」および「ＴＬＲ７」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはネズミＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６と、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体８」および「ＴＬＲ８」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはネズミＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７と、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に直接または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達におけるいずれの検出可能な差も、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示すことができる。シグナル伝達の差異は、例えば、標的遺伝子の発現における、シグナル伝達成分のリン酸化における、核内因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における、ある成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）などの）と他の蛋白質若しくは細胞内構造との関連性における、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）などの）などの成分の生化学的活性における変化として、明白にされ得る。
本明細書において使用するとき、「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターを指す。
本明細書において使用するとき、用語「バイオシミラー」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）と同様の活性特性を有する承認された抗体構築物を指す。
本明細書において使用するとき、用語「バイオベター」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）の改良である承認された抗体構築物を指す。バイオベターは、以前に承認された抗体構築物に対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有することができる。
本明細書において使用するとき、用語「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、または蛋白質に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸は、天然に生じるα－アミノ酸およびそれらの立体異性体、並びに非天然（非天然に生じる）アミノ酸およびそれらの立体異性体を含む。与えられたアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式および分子内結合を有するが、結合および原子の異なる三次元配置を有する異性体（例えば、Ｌ－アミノ酸および対応するＤ－アミノ酸）を指す。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－連結グリカン、Ｏ－連結グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－連結グリカン、またはグリピエーション）または脱グリコシル化され得る。
天然に生じるアミノ酸は、遺伝コードによってコードされたアミノ酸、並びに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンである。天然に生じるα－アミノ酸は、限定されることなく、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せを含む。天然に生じるα－アミノ酸の立体異性体は、限定されることなく、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せを含む。
非天然（非天然に生じる）アミノ酸は、限定されることなく、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する、Ｌ－またはＤ－配置のいずれかである、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣体、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、およびＮ－メチルアミノ酸を含む。例えば、「アミノ酸類似体」は、天然に生じるアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基に結合している炭素）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する化学的化合物を指す。
アミノ酸は、本明細書において、一般に知られている３文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎにより推奨される１文字記号のいずれかによって参照されてもよい。
本明細書において使用するとき、用語「リンカー」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合で結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、免疫結合体中の抗体構築物にアジュバント部分を共有結合で結合するために役立つことができる。
本明細書において使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、軽減；寛解；症状の減少、または症状、傷害、病的状態、若しくは状態を患者にとってより忍容可能なものにすること；症状の進行速度の低減；症状または状態の頻度または持続時間の軽減；または、いくつかの状況では、症状の発症の予防；などの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病的状態、状態（例えば、癌）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、本明細書においては、細胞が細胞増殖に対する制御の有意な喪失に特徴付けされる異常な増殖表現型を示すような、自律的で無秩序な増殖を示す細胞を指すのに使用される。本発明の文脈における検出、分析、および／または治療の対象の細胞は、癌細胞（例えば、癌を有する個体からの癌細胞）、悪性癌細胞、前転移性癌細胞、転移性癌細胞、および非転移性癌細胞を含む。事実上全ての組織の癌が知られている。語句「癌の負担」は、対象における癌細胞の量または癌の体積を指す。従って、癌の負担を減らすことは、対象における癌細胞の数または癌細胞の体積を減らすことを指す。本明細書において使用される用語「癌細胞」は、癌細胞である（例えば、個体が治療され得る任意の癌からの、例えば、癌を有する個体から単離された）、または癌細胞に由来する、例えば、癌細胞のクローン、任意の細胞を指す。例えば、癌細胞は、確立された癌細胞株に由来することができる、癌を有する個体から単離された初代細胞であり得る、癌を有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞であり得る、等々。いくつかの実施態様においては、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、または癌細胞の細胞溶解物などの癌細胞の一部を指すことができる。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、および骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む、多くの種類の癌が当業者に知られている。
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、最小限の残存病変を含み、原発性および転移性の両方の腫瘍を含む、固形腫瘍癌（例えば、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌腫、黒色腫、および神経内分泌）および液体癌（例えば、血液癌）；癌腫；軟部組織腫瘍；肉腫；奇形腫；黒色腫；白血病；リンパ腫；および脳癌を含むがこれらに限定されない任意の形態の癌を含む。ＨＥＲ２を発現するいずれの癌も、本対象の方法および組成物によって治療されるのに適した癌である。本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２発現」は、細胞の表面上にＨＥＲ２受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、細胞の表面上に約２０，０００から約５０，０００のＨＥＲ２受容体を有し得る。本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２過剰発現」は、約５０，０００を超えるＨＥＲ２受容体を有する細胞を指す。例えば、対応する非癌細胞と比較して、２、５、１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍の数のＨＥＲ２受容体の細胞（例えば、約１００万または２００万のＨＥＲ２受容体）。ＨＥＲ２は、乳癌の約２５％から約３０％において過剰発現していると見積もられている。
癌腫は、上皮組織に起因する悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外面を覆い、内部の空洞を裏打ちし、腺組織の裏打ちを形成する。癌腫の例は、腺癌腫（乳房、膵臓、肺、前立腺、胃、胃食道接合部、および結腸の癌などの腺（分泌）細胞で始まる癌）副腎皮質癌腫、肝細胞癌腫；腎細胞癌腫；卵巣癌腫；上皮内癌腫；乳管癌腫；乳房の癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮癌腫；移行上皮癌腫；結腸癌腫；鼻咽頭癌腫；多房性嚢胞性腎細胞癌腫；オート麦細胞癌腫；大細胞肺癌腫；小細胞肺癌腫；非小細胞肺癌腫；などを含むが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、および皮膚に見られるかもしれない。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来するまれな腫瘍の非常に多様なグループである。軟部組織腫瘍の例は、胞巣状軟部肉腫；血管腫様線維性組織球腫；コンドロミオキシド線維腫；骨格軟骨肉腫；骨格外粘液型軟骨肉腫；明細胞肉腫；線維形成性の小さな円形細胞腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫；子宮内膜間質腫瘍；ユーイング肉腫；線維腫症（デスモイド）；線維肉腫、乳児；消化管間質腫瘍；骨巨細胞腫瘍；腱鞘巨細胞腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；子宮平滑筋腫；平滑筋肉腫；脂肪芽細胞腫；典型的な脂肪腫；紡錘細胞または多形性脂肪腫；非定型脂肪肉腫；軟骨脂肪腫；高分化型脂肪肉腫；粘液型/円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪肉腫；粘液様悪性線維性組織球腫；高悪性度の悪性線維性組織球腫；粘液線維肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；中皮腫；神経芽細胞腫；骨軟骨腫；骨肉腫；原始神経外胚葉性腫瘍；胞巣状横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；良性または悪性神経鞘腫；滑膜肉腫；エヴァンの腫瘍；結節性筋膜炎；デスモイド型線維腫症；孤立性線維性腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；血管肉腫；類上皮血管内皮腫；腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）；色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）；線維性骨異形成症；粘液線維肉腫；線維肉腫；滑膜肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；神経線維腫；軟部組織の多形腺腫；並びに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞/内皮細胞、および神経鞘細胞に由来する新生物を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系起源の細胞、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合若しくは支持組織を含む骨または体の軟部組織に発生するまれなタイプの癌である。異なるタイプの肉腫は、癌がどこで形成するかに基づく。例えば、骨肉腫は骨で形成し、脂肪肉腫は脂肪で形成し、横紋筋肉腫は筋肉で形成する。肉腫の例は、アスキン腫瘍；肉腫ボトリオイデス；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；悪性血管内皮腫；悪性神経鞘腫；骨肉腫；および軟部組織肉腫（例えば、肺胞軟部肉腫；血管肉腫；嚢胞肉腫フィロデス皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）；デスモイド腫瘍；線維形成性小円形細胞腫瘍；類上皮肉腫；骨格外軟骨肉腫；骨格外骨肉腫；線維肉腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；血管周囲細胞腫；血管肉腫（より一般的には「血管肉腫」と呼ばれる）；カポジ肉腫；平滑筋肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；神経線維肉腫；滑膜肉腫；および未分化多形性肉腫）を含むが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、髪、筋肉および骨を含む、いくつかの異なるタイプの組織（例えば、内胚葉、中胚葉、および外胚葉の３つの胚葉のいずれかおよび／または全てに由来する組織を含み得る）を含有するかもしれない胚細胞腫瘍のタイプである。奇形腫は、女性の卵巣、男性の睾丸、および子供の尾骨で最も頻繁に生じる。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）で始まる癌の一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）で始まるかもしれないが、目や腸などの他の色素性組織でも始まり得る。
白血病は、骨髄などの造血組織で始まり、多数の異常な血球が産生されて血流に入ることを引き起こす癌である。例えば、白血病は、通常は血流中で成熟する骨髄由来細胞に起因し得る。白血病は、病気がいかに速く進展および進行するか（例えば：急性対慢性）並びに影響を受ける白血球の種類（例えば：骨髄性対リンパ性）によって名付けられている。骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病は、骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病は、リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞は、腫らみ得るリンパ節に集まるかもしれない。白血病の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞で始まる癌である。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系で成熟する骨髄由来細胞に起因し得る。リンパ腫には、２つの基本的なカテゴリーが存在する。リンパ腫の１つのカテゴリーは、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれるタイプの細胞の存在によって特徴付けられるホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。現在、６つのタイプのＨＬが認識されている。ホジキンリンパ腫の例は、結節性硬化症の古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞性ＣＨＬ、リンパ球枯渇ＣＨＬ、リンパ球に富むＣＨＬ、および結節性リンパ球優位型ＨＬを含む。
リンパ腫の他のカテゴリーは、免疫系細胞の癌の大きく多様なグループを含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、さらに、緩徐な（ゆっくり増殖する）過程を有する癌と、攻撃的な（速く増殖する）過程を有する癌に分けることができる。現在、６１のタイプのＮＨＬが認識されている。非ホジキンリンパ腫の例は、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小非切断細胞リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、およびウォルデンストロームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍は、脳組織の任意の癌を含む。脳腫瘍の例は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、および前庭性シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）を含むが、これらに限定されない。
癌の「病的状態」は、患者の幸福を損なう全ての現象を含む。これは、限定されることなく、異常または制御不能な細胞増殖、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前癌状態、悪性腫瘍、およびリンパ節などの周囲または離れた組織若しくは器官の浸潤を含む。
本明細書において使用するとき、語句「癌再発」および「腫瘍再発」、並びにそれらの文法的変形は、癌の診断後の腫瘍性または癌性細胞のさらなる増殖を指す。特に、癌性組織においてさらなる癌性細胞増殖が生じるとき、再発が生じるかもしれない。同様に、「腫瘍の拡散」は、腫瘍の細胞が局所的なまたは離れた組織および器官に広がるときに生じ、従って、腫瘍の拡散は、腫瘍の転移を含む。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に拡散し、圧縮、破壊、または正常な器官機能の阻害によって関与する組織の機能を損なうときに生じる。
本明細書において使用するとき、用語「転移」は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における癌性腫瘍の増殖を指す。転移は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における検出不可能な量の癌性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からの癌細胞の離脱、並びに身体の他の部分への癌細胞の移動および／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義され得る。
本明細書において使用するとき、語句「有効量」および「治療有効量」は、そのために投与される治療効果を生む免疫結合体などの物質の用量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照されたい）。
本明細書において使用するとき、用語「受容者」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、交換可能に使用され、診断、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、または治療（ｔｈｅｒａｐｙ）が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の目的での「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）および家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）、並びに犬、馬、猫、牛、羊、山羊、豚、ラクダなどの動物園、スポーツ、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。特定の実施態様においては、哺乳動物はヒトである。
この発明の文脈における語句「相乗的アジュバント」または「相乗的組合せ」は、それらが組み合わされて、単独で投与されるそれぞれと比較して免疫に対する相乗効果を誘発する、受容体アゴニスト、サイトカイン、およびアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組合せを含む。特に、本明細書において開示される免疫結合体は、本請求の範囲のアジュバントおよび抗体構築物の相乗的な組合せを含む。投与時のこれらの相乗的組合せは、例えば、抗体構築物またはアジュバントが他の部分の非存在下で投与されるときと比較して、免疫に対するより大きな効果を誘発する。さらに、抗体構築物またはアジュバントのいずれかが単独で投与されるときと比較して、減少した量の免疫結合体が投与されるかもしれない（抗体構築物の総数または免疫結合体の一部として投与されるアジュバントの総数によって測定される）。
本明細書において使用するとき、用語「投与する」は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、髄腔内投与、または遅延放出用装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を指す。
数値を修飾するために本明細書において使用される用語「約」および「周辺」は、数値を取り囲む近い範囲を示す。すなわち、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「Ｘ周辺」は、０．９Ｘから１．１Ｘ、例えば０．９５Ｘから１．０５Ｘまたは０．９９Ｘから１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「Ｘ周辺」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを具体的に示す。従って、「約Ｘ」および「Ｘ周辺」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定に対する書面による説明のサポートを教示および提供することが意図される。
抗体アジュバント結合体
本発明は、式：
Figure 2022525594000005
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５（例えば、約２から約１６、約６から約２５、約６から約１６、約８から約２５、約８から約１６、約６から約１２、または約８から約１２）の整数であり、および「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。「Ａｂ」は、例えば、トラスツズマブおよびペルツズマブなどの、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する任意の適切な抗体構築物であり得る。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。例えば、「Ａｂ」は、ＭＹＬ－１４０１０、ＡＢＰ ９８０、ＢＣＤ－０２２、ＣＴ－Ｐ６、ＥＧ１２０１４、ＨＤ２０１、ＯＮＳ－１０５０、ＰＦ－０５２８００１４、オントゥルザント（Ｏｎｔｒｕｚａｎｔ）、サイピューティング（Ｓａｉｐｕｔｉｎｇ）、ハーツマ（Ｈｅｒｚｕｍａ）、またはＨＬＸ０２であり得る。好ましい実施態様においては、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）である。
一般に、本発明の免疫結合体は、下付き文字「ｒ」で示されるように、各アジュバントがＰＥＧリンカーを介して抗体構築物に連結された約１から約１０のアジュバントを含む。ＰＥＧリンカーを介して抗体構築物に連結されたアジュバントのそれぞれは、抗体構築物のリジン残基のアミンで抗体構築物に接合されている。一つの実施態様においては、ＰＥＧリンカーを介して抗体構築物に連結された単一のアジュバントが存在するように、ｒは、１である。いくつかの実施態様においては、ｒは、約２から約１０（例えば、約２から約９、約３から約９、約４から約９、約５から約９、約６から約９、約３から約８、約３から約７、約３から約６、約４から約８、約４から約７、約４から約６、約５から約６、約１から約６、約１から約４、約２から約４、または約１から約３）である。従って、免疫結合体は、ＰＥＧリンカーを介して連結された１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアジュバントを有することができる（すなわち、下付き文字「ｒ」が当該数字であり得る）。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、ＰＥＧリンカーを介して連結された１、２、３、または４個のアジュバントを有する（すなわち、下付き文字「ｒ」が当該数字であり得る）。抗体構築物に対する望ましいアジュバントの比（すなわち、下付き文字「ｒ」の値）は、治療の所望の効果に応じて当業者によって決定され得る。
一般に、本発明の免疫結合体は、下付き文字「ｎ」で示されるように、約２から約２５（例えば、約２から約１６、約６から約２５、約６から約１６、約８から約２５、約８から約１６、約６から約１２、または約８から約１２）のエチレングリコール単位を含む。従って、本発明の免疫結合体は、少なくとも２つのエチレングリコール基（例えば、少なくとも３つのエチレングリコール基、少なくとも４つのエチレングリコール基、少なくとも５つのエチレングリコール基、少なくとも６つのエチレングリコール基、少なくとも７つのエチレングリコール基、少なくとも８つのエチレングリコール基、少なくとも９つのエチレングリコール基、または少なくとも１０個のエチレングリコール基）を含み得る。従って、免疫結合体は、約２つから約２５個のエチレングリコール単位、例えば、約６つから約２５個のエチレングリコール単位、約６つから約１６個のエチレングリコール単位、約８つから約２５個のエチレングリコール単位、約８つから約１６個のエチレングリコール単位、約８つから約１２個のエチレングリコール単位、または約８つから約１２個のエチレングリコール単位を含み得る。特定の実施態様においては、免疫結合体は、ジ（エチレングリコール）基、トリ（エチレングリコール）基、テトラ（エチレングリコール）基、５つのエチレングリコール基、６つのエチレングリコール基、７つのエチレングリコール基、８つのエチレングリコール基、９つのエチレングリコール基、１０個のエチレングリコール基、１１個のエチレングリコール基、１２個のエチレングリコール基、１３個のエチレングリコール基、１４個のエチレングリコール基、１５個のエチレングリコール基、１６個のエチレングリコール基、２４個のエチレングリコール基、または２５個のエチレングリコール基を含む。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、６つのエチレングリコール基、８つのエチレングリコール基、１０個のエチレングリコール基、または１２個のエチレングリコール基（すなわち、約６つのエチレングリコール基から約１２個のエチレングリコール基）を含む。
ＰＥＧリンカーは、抗体構築物のリジン残基のアミンを介してＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物に連結され得る。従って、本発明の免疫結合体は、以下の式：
Figure 2022525594000006
（式中、
Figure 2022525594000007
は、抗体構築物のリジン残基を表す残基
Figure 2022525594000008
を有する、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、ここで、
Figure 2022525594000009
は、リンカーへの接続点を表す）によって表され得る。
アジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して抗体構築物の任意の適切な残基に連結され得るが、望ましくは、抗体構築物の任意のリジン残基に連結される。例えば、アジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされる、抗体構築物の軽鎖のＫ１０３、Ｋ１０７、Ｋ１４９、Ｋ１６９、Ｋ１８３、および／またはＫ１８８のうちの１つ以上に連結され得る。あるいは、またはさらに、アジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされる、抗体構築物の重鎖のＫ３０、Ｋ４３、Ｋ６５、Ｋ７６、Ｋ１３６、Ｋ２１６、Ｋ２１７、Ｋ２２５、Ｋ２９３、Ｋ３２０、Ｋ３２３、Ｋ３３７、Ｋ３９５、および／またはＫ４１７のうちの１つ以上に連結され得る。一般に、アジュバントは主に、ＰＥＧリンカーを介して、抗体構築物の軽鎖のＫ１０７若しくはＫ１８８、または抗体構築物の重鎖のＫ３０、Ｋ４３、Ｋ６５、若しくはＫ４１７で連結される。特定の実施態様においては、アジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して、抗体構築物の軽鎖のＫ１８８、および任意に抗体構築物の１つ以上の他のリジン残基で連結される。
本明細書において記載される免疫結合体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の予想外に増加した活性化応答を提供することができる。この増加した活性化は、インビトロまたはインビボで検出することができる。いくつかの実施態様においては、増加したＡＰＣ活性化は、特定のレベルのＡＰＣ活性化を達成するための短縮された時間の形で検出することができる。例えば、インビトロアッセイにおいて、％ＡＰＣ活性化は、それ以外は同一の濃度および条件下で、非結合抗体構築物およびアジュバントの混合物でのＡＰＣ活性化と同じまたは同様のパーセンテージを得るのに必要な時間の約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％以内で、免疫結合体を用いて同等の用量で達成することができる。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、短縮された時間でＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／またはＮＫ細胞を活性化することができる。例えば、いくつかの実施態様においては、非結合抗体構築物およびアジュバントの混合物は、２、３、４、５、１－５、２－５、３－５、または４－７日の混合物とのインキュベーション後にＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／若しくはＮＫ細胞を活性化し、並びに／または樹状細胞の分化を誘導することができるところ、対照的に、本明細書において記載される免疫結合体は、それ以外は同一の濃度および条件下で、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または１日以内に活性化および／または分化を誘導することができる。あるいは、増加したＡＰＣ活性化は、ＡＰＣ活性化のある量（例えば、パーセントＡＰＣ）、レベル（例えば、好適なマーカーのアップレギュレーションのレベルによって測定される）または速度（例えば、活性化に必要なインキュベーション時間によって検出される）を達成するために必要な免疫結合体の低下した濃度の形で検出することができる。
いくつかの実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物およびアジュバントの混合物と比較して、約５％を超える活性の増加を提供する。他の実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物およびアジュバントの混合物と比較して、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％を超える活性の増加を提供する。活性の増加は、任意の好適な手段によって評価することができ、それらの多くは、当業者に知られており、骨髄活性化、サイトカイン分泌による評価、またはそれらの組合せを含み得る。
いくつかの実施態様においては、本発明は、式：
Figure 2022525594000010
Figure 2022525594000011
（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施態様においては、本発明は、式：
Figure 2022525594000012
Figure 2022525594000013
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベターである。例えば、「Ａｂ」は、ＭＹＬ－１４０１０、ＡＢＰ ９８０、ＢＣＤ－０２２、ＣＴ－Ｐ６、ＥＧ１２０１４、ＨＤ２０１、ＯＮＳ－１０５０、ＰＦ－０５２８００１４、オントゥルザント（Ｏｎｔｒｕｚａｎｔ）、サイピューティング（Ｓａｉｐｕｔｉｎｇ）、ハーツマ（Ｈｅｒｚｕｍａ）、またはＨＬＸ０２である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施態様においては、本発明は、式：
：
Figure 2022525594000014
Figure 2022525594000015
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
アジュバント
本発明の免疫結合体は、式：
Figure 2022525594000016
（式中、破線
Figure 2022525594000017
は、アジュバント部分のリンカーへの接合点を表す）のアジュバント部分を含む。
本明細書において記載されるアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。
抗原結合ドメインおよびＦｃドメイン
本発明の免疫結合体は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを含む抗体構築物を含む。いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、Ｆｃドメインをさらに含む。特定の実施態様においては、抗体構築物は、抗体である。特定の実施態様においては、抗体構築物は、融合蛋白質である。
抗原結合ドメインは、一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）であり得る。合成ペプチドを介して軽抗体鎖のＶドメインに連結した抗体重鎖の可変（Ｖ）ドメインを含む短縮型Ｆａｂ断片である一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）は、通常の組換えＤＮＡ技術を使用して生成できる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製できる。
本発明の一つの実施態様は、ＨＥＲ２（配列番号１）を特異的に認識してそれに結合する抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。抗体構築物または抗原結合ドメインは、抗ＨＥＲ２抗体の抗原結合ドメインの１つ以上の可変領域（例えば、２つの可変領域）を含み得、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
本発明の一つの実施態様は、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体構築物は、（ｉ）配列番号２～４の全て、（ｉｉ）配列番号５～７の全て、または（ｉｉｉ）配列番号２～７の全てを含むことができる。好ましくは、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号２～７の全てを含む。
本発明の一つの実施態様においては、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインは、トラスツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。これに関して、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号１０のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号１１のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号１２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号１３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号１４のアミノ酸配列（第２の可変領域領域のＦＲ３）、および配列番号１５のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）をさらに含む。これに関して、抗体構築物または抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２～４および８～１１の全て、（ｉｉ）配列番号５～７および１２～１５の全て；または（ｉｉｉ）配列番号２～７および８～１５の全てを含むことができる。
本発明の一つの実施態様は、トラスツズマブの一方または両方の可変領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１６を含み得る。第２の可変領域は、配列番号１７を含み得る。従って、本発明の一つの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号１６、配列番号１７、または配列番号１６および１７の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号１６～１７の両方を含む。
本発明の一つの実施態様は、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体構築物は、（ｉ）配列番号１８～２０の全て、（ｉｉ）配列番号２１～２３の全て、または（ｉｉｉ）配列番号１８～２３の全てを含むことができる。好ましくは、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号１８～２３の全てを含む。
本発明の一つの実施態様においては、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインは、ペルツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。これに関して、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号２５のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号２６のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号２７のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号２８のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号２９のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号３０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、および配列番号３１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）をさらに含む。これに関して、抗体構築物または抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１８～２０および２４～２６の全て、（ｉｉ）配列番号２１～２３および２７～３１の全て；または（ｉｉｉ）配列番号１８～２１および２４～３１の全てを含むことができる。
本発明の一つの実施態様は、ペルツズマブの一方または両方の可変領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号３２を含み得る。第２の可変領域は、配列番号３３を含み得る。従って、本発明の一つの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号３２、配列番号３３、または配列番号３２および３３の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号３２～３３の両方を含む。
本発明の実施態様の範囲に含まれるのは、本明細書において記載される抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体である。本明細書において使用される用語「機能的変異体」は、親抗体構築物または抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を指し、この機能的変異体は、それがその変異体である抗体構築物または抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的変異体は、例えば、ＨＥＲ２を発現する標的細胞を親抗体構築物または抗原結合ドメインと同様の程度、同じ程度に、またはより高い程度で認識する能力を保持する、本明細書において記載される抗体構築物または抗原結合ドメイン（親抗体構築物または抗原結合ドメイン）の変異体を包含する。
抗体構築物または抗原結合ドメインに関して、機能的変異体は、例えば、アミノ酸配列において少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上、抗体構築物または抗原結合ドメインと同一であり得る。
機能的変異体は、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。あるいは、またはさらに、機能的変異体は、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合において、非保存的アミノ酸置換が機能的変異体の生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的変異体の生物学的活性が親抗体構築物または抗原結合ドメインと比較して増加しているように、機能的変異体の生物学的活性を増強し得る。
本発明の抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は、当技術分野において知られており、特定の物理的および／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されているアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、別の酸性／負に帯電した極性アミノ酸の代わりに置換された酸性／負に帯電した極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、非極性側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換された非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ等）、別の塩基性／正に帯電した極性アミノ酸の代わりに置換された塩基性／正に帯電した極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ等）、極性側鎖を有する別の非荷電アミノ酸の代わりに置換された極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）、ベータ分岐側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換されたベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、およびＶａｌ）、芳香族側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換された芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、およびＴｙｒ）等であり得る。
抗体構築物または抗原結合ドメインは、他の成分、例えば、他のアミノ酸が抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体の生物学的活性を実質的に変化させないように、本質的に本明細書において記載される特定のアミノ酸配列または複数の配列からなり得る。
本発明の実施態様の抗体構築物および抗原結合ドメイン（機能的部分および機能的変異体を含む）は、任意の長さであり得る、すなわち、抗体構築物（またはその機能的部分若しくは機能的変異体）がそれらの生物学的活性、例えば、ＨＥＲ２に特異的に結合する、哺乳動物における癌細胞を検出する、または哺乳動物における癌を治療若しくは予防する能力等を保持する限り、任意の数のアミノ酸を含み得る。例えば、抗体構築物または抗原結合ドメインは、長さにおいて５０、７０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、またはそれ以上のアミノ酸などの、約５０から約５，０００アミノ酸長であり得る。
本発明の実施態様の抗体構築物および抗原結合ドメイン（本発明の機能的部分および機能的変異体を含む）は、１つ以上の天然に生じるアミノ酸の代わりに合成アミノ酸を含むことができる。そのような合成アミノ酸は、当技術分野において知られており、例えば、アミノシクロヘキサンカルボン酸、ノルロイシン、アルファ－アミノｎ－デカン酸、ホモセリン、Ｓ－アセチルアミノメチル－システイン、トランス－３－およびトランス－４－ヒドロキシプロリン、４－アミノフェニルアラニン、４－ニトロフェニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、ベータ－フェニルセリン ベータ－ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、アルファ－ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン－２－カルボン酸、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－メチル－リジン、Ｎ’，Ｎ’－ジベンジル－リジン、６－ヒドロキシリジン、オルニチン、アルファ－アミノシクロペンタンカルボン酸、アルファ－アミノシクロヘキサンカルボン酸、アルファ－アミノシクロヘプタンカルボン酸、アルファ－（２－アミノ－２－ノルボルナン）－カルボン酸、アルファ，ガンマ－ジアミノ酪酸、アルファ，ベータ－ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、およびアルファ－ｔｅｒｔ－ブチルグリシンを含む。
本発明の実施態様の抗体構築物（機能的部分および機能的変異体を含む）は、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、Ｎ－アシル化、例えば、ジスルフィド架橋を介して環化するか、若しくは酸付加塩に変換するか、および／または任意に二量体化若しくは重合し得る。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、定義されたサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２）のモノクローナル抗体である。抗体の組合せが使用される場合、抗体は同じサブクラス由来または異なるサブクラス由来であり得る。典型的には、抗体構築物はＩｇＧ１抗体である。異なる相対比率での異なるサブクラスのさまざまな組合せが、当業者によって得られ得る。いくつかの実施態様においては、特定のサブクラスまたは異なるサブクラスの特定の組合せは、癌治療または腫瘍サイズの低減に特に効果的であり得る。従って、本発明のいくつかの実施態様は、抗体がモノクローナル抗体である免疫結合体を提供する。いくつかの実施態様においては、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌細胞上の対応するＨＥＲ２抗原よりも高い親和性で、癌または免疫細胞上のＨＥＲ２に結合する。例えば、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌上の対応する野生型ＨＥＲ２の認識と比較して、癌または免疫細胞上に見い出される多型を含有するＨＥＲ２を優先的に認識するかもしれない。いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌細胞よりも高い活性で癌細胞に結合する。例えば、癌細胞は、より高密度のＨＥＲ２を発現することができ、それにより、多価抗体の癌細胞へのより高い親和性の結合を提供する。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌抗原に有意には結合しない（例えば、抗体は、ＨＥＲ２よりも少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍低い親和性（高いＫｄ）で１つ以上の非癌抗原に結合する）。いくつかの実施態様においては、対応する非癌細胞は、過剰増殖性またはいずれにしても癌性ではない同じ組織または起源の細胞である。ＨＥＲ２は、他の細胞と比較して癌細胞に特異的である必要はなくまたは癌細胞中で豊富である必要さえない（例えば、ＨＥＲ２は他の細胞によって発現され得る）。すなわち、語句「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体構築物」において、用語「特異的に」は、抗体構築物の特異性を指し、その特定の細胞型におけるＨＥＲ２の存在の独自性を指すのではない。
修飾されたＦｃ領域
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含有し、ここで、修飾は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、および（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲがある。ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーを含む。Ｆｃγ受容体は、ＩｇＧに対するその親和性において異なり、またＩｇＧサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に対して異なる親和性を有する。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分に接合された抗体）は、Ｆｃ領域において１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有し、これにより、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、および／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への調節された結合（例えば、結合の増加または結合の減少）をもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低減させるＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、および／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への同じ結合を維持または結合を増加させながら、抗体のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低減させる抗体のＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を増加させるＦｃ領域における１つ以上の修飾を含有する。
いくつかの実施態様においては、調節された結合は、抗体の天然Ｆｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における突然変異によって提供される。突然変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組合せにおいてあり得る。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見い出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、トラスツズマブ）に見い出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に生じる変異体を含む。天然配列Ｆｃは、Ｆｃのさまざまなアロタイプを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８（２００９）を参照されたい）。
いくつかの実施態様においては、１つ以上のＦｃ受容体への調節された結合をもたらすＦｃ領域の突然変異は、以下の突然変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、およびＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）の１つ以上、並びに／または以下のアミノ酸：Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８およびＡ３３０での１つ以上の突然変異を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１４５３５０号並びに米国特許第７，４１６，７２６号および第５，６２４，８２１号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体のＦｃ領域は、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域の変更されたグリコシル化パターンを有するように修飾される。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合オリゴ糖は、コアの七糖であるＮ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）から構成されている。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅ Ｆでの七糖の除去は、活性化させるＦｃγＲに対する抗体結合親和性を大幅に減少させ、エフェクター機能の低下につながり得る抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化につながることが知られている。コア七糖は、しばしばガラクトース、二等分ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾され、これらは、活性化させるおよび抑制性ＦｃγＲへのＦｃの結合に異なる影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はインビボで抗炎症活性を増強するが、一方で脱フコシル化はＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善並びに抗体依存性細胞毒性および抗体依存性食作用の１０倍の増加につながることが実証されてきた。従って、特定のグリコシル化パターンは、炎症性エフェクター機能を制御するために使用され得る。
いくつかの実施態様においては、グリコシル化パターンを変更するための修飾は、突然変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換。いくつかの実施態様においては、Ａｓｎ２９７はグルタミンに変異している（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節シグナル伝達を調節する抗体で免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許第７，４１６，７２６号並びに米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号および第２００８／０２８６８１９号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、非天然に生じるグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含有するように修飾されている。例えば、ハイブリドーマは、ＦｃＲγＩＩＩａ結合およびエフェクター機能の増加を可能にする特定の突然変異を有するアフコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌するように遺伝子操作され得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、アフコシル化されるように操作されている。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体構築物の全Ｆｃ領域が、抗体のＦａｂ領域が非天然Ｆｃ領域に接合されるように、異なるＦｃ領域と交換されている。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むトラスツズマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに接合され得、または通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に接合され得る。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、記載されたＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ突然変異などの１つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書において記載される１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾はまた、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を増加させる。
リンカー
本明細書において開示される免疫結合体のいくつかは、同じアジュバント、同じ抗体構築物、および異なるＰＥＧリンカー長（例えば、ＰＥＧ６からＰＥＧ１２対ＰＥＧ２またはＰＥＧ２５）を含む免疫結合体よりも精製が容易であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本明細書において記載されるＰＥＧ６からＰＥＧ１２の免疫結合体は、精製プロセスを促進するために疎水性および親水性の良好なバランスを提供すると考えられる。本明細書において開示される免疫結合体のいくつかは、同じアジュバント、同じ抗体構築物、および異なるＰＥＧリンカー長（例えば、ＰＥＧ６からＰＥＧ１２対ＰＥＧ２またはＰＥＧ２５）を含む免疫結合体よりも可溶化が容易であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本明細書において記載されるＰＥＧ６からＰＥＧ１２の免疫結合体は、溶解性を維持し、生物学的条件下で効果的であるために疎水性および親水性の良好なバランスを提供すると考えられる。ＰＥＧ６からＰＥＧ１２の免疫結合体は、容易に可溶化されるのに十分な親水性を維持しながら、容易に精製および／または単離されるのに十分な疎水性を提供するのに望ましい数のＰＥＧユニットを含むとも考えられる。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、ＰＥＧ１０リンカーを含む。
免疫結合体組成物
本発明は、本明細書において記載される複数の免疫結合体および任意にそのための担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物または製剤を提供する。免疫結合体は、組成物において同じであり得、または異なりもし得、すなわち、組成物は、抗体構築物上の同じ位置に連結された同じ数のアジュバントを有する免疫複合体、および／または抗体構築物上の異なる位置に連結された同じ数のアジュバントを有する、抗体構築物上の同じ位置に連結された異なる数のアジュバントを有する、若しくは抗体構築物上の異なる位置に連結された異なる数のアジュバントを有する免疫複合体を含み得る。
本明細書において記載されるように、アジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して、抗体構築物の任意の適切な残基、望ましくは抗体構築物のリジン残基に連結され得る。すなわち、例えば、組成物は、複数の免疫結合体を含むことができ、ここで、各免疫結合体について、１つ以上のアジュバントは、ＰＥＧリンカーを介して、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされる、抗体構築物の軽鎖のＫ１０３、Ｋ１０７、Ｋ１４９、Ｋ１６９、Ｋ１８３、およびＫ１８８、並びに抗体構築物の重鎖のＫ３０、Ｋ４３、Ｋ６５、Ｋ７６、Ｋ１３６、Ｋ２１６、Ｋ２１７、Ｋ２２５、Ｋ２９３、Ｋ３２０、Ｋ３２３、Ｋ３３７、Ｋ３９５、およびＫ４１７から選択される１つ以上のリジン残基に連結される。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、組成物は一般に、好ましい結合部位の所与のプロファイルを有する平均的なアジュバント対抗体構築物比が存在するような結合部位の分布を有する。いくつかの実施態様においては、リジン連結の合計の少なくとも約４０％（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）は、抗体構築物の軽鎖のＫ１８８で発生する。
本発明の免疫結合体の組成物は、約０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、８、８．２、８．４、８．６、８．８、９、９．２、９．４、９．６、９．８、若しくは１０、または前述の値の任意の２つによって囲まれた範囲内の平均アジュバント対抗体構築物比を有することができる。当業者は、抗体構築物に結合されたアジュバントの数が、本発明の複数の免疫結合体を含む組成物において免疫結合体毎に変化し得、すなわち、アジュバント対抗体構築物（例えば、抗体）比を平均として測定できることを認識するであろう。アジュバント対抗体構築物（例えば、抗体）比は、その多くは当技術分野において知られている任意の適切な手段によって評価することができる。
いくつかの実施態様においては、組成物は、さらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、本発明の免疫結合体は、ＩＶ投与または器官の体腔若しくは内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。あるいは、免疫結合体は、腫瘍内に注入することができる。注射用組成物は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解した免疫結合体の溶液を含むであろう。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張溶液、例えばＲｉｎｇｅｒ溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。これらの組成物は望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、おおよその生理学的条件に求められる、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど、などの薬学的に許容される補助物質を含有することができる。
組成物は、任意の適切な濃度の免疫結合体を含有することができる。組成物中の免疫結合体の濃度は、広く異なり得、選択される特定の投与モードおよび患者の必要性に従って、主として流体体積、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。特定の実施態様においては、注射用の溶液製剤中の免疫結合体の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。
免疫結合体を使用する方法
本発明は、癌を治療する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書において記載される免疫結合体（例えば、本明細書において記載される組成物として）を、それを必要とする対象、例えば、癌を有し、癌の治療を必要とする対象に投与することを含む。
トラスツズマブおよびペルツズマブ、それらのバイオシミラー、並びにそれらのバイオベターは、癌、特に乳癌、特にＨＥＲ２過剰発現乳癌、胃癌、特にＨＥＲ２過剰発現胃癌、および胃食道接合部腺癌の治療において有用であることが知られている。本明細書において記載される免疫結合体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベターと同じタイプの癌、特に乳癌、特にＨＥＲ２過剰発現乳癌、胃癌、特にＨＥＲ２過剰発現胃癌、および胃食道接合部腺癌を治療するために使用することができる。
免疫複合体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベターについて利用される投薬レジメンなどの任意の適切な投薬レジメンを使用して、それを必要とする対象に任意の治療有効量で投与される。例えば、本方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように免疫結合体を投与することを含み得る。免疫結合体の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫結合体の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量はまた、特定の結合体並びに治癒される癌の種類および重症度に応じて、これらの範囲外であることができる。投与頻度は、１週間あたり単回投与から複数回投与までの範囲であるか、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１ヶ月あたり約１回から１週間あたり約５回投与される。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１週間あたり１回投与される。
別の実施態様においては、本発明は癌を予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の免疫結合体（例えば、上記の組成物として）を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様においては、対象は予防されるべき特定の癌にかかりやすい。例えば、本方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように免疫結合体を投与することを含み得る。免疫結合体の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫結合体の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量はまた、特定の結合体並びに治療される癌の種類および重症度に応じて、これらの範囲外であることもできる。投与頻度は、１週間あたり単回投与から複数回投与までの範囲であるか、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１ヶ月あたり約１回から１週間あたり約５回投与される。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１週間あたり１回投与される。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が乳癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。乳癌は、乳房の異なる領域に由来し得、多くの異なるタイプの乳癌が特徴付けられてきた。例えば、本発明の免疫結合体は、非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）乳管癌腫、浸潤性乳管癌腫（例えば、管状癌腫、髄様癌腫、粘液性癌腫、乳頭癌腫、または乳房の篩状癌腫）、非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）小葉癌腫、浸潤性小葉癌腫、炎症性乳癌、および他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施態様においては、乳癌を治療する方法は、ＨＥＲ２に結合することができる抗体構築物（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベター）を含有する免疫結合体を投与することを含む。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が胃癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌は、胃における異なる細胞に由来し得、腺癌、カルシノイド腫瘍、扁平上皮癌、小細胞癌、平滑筋肉腫、および胃腸間質腫瘍を含む、いくつかのタイプの胃癌が特徴づけられてきた。いくつかの実施態様においては、胃癌を治療する方法は、ＨＥＲ２に結合することができる抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）を含有する免疫結合体を投与することを含む。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が胃食道接合部癌腫である、上記の癌を治療する方法を提供する。この癌腫は、食道が胃を肉にする（ｍｅａｔｓ）領域において発生する。３つのタイプの胃食道接合部癌腫がある。タイプ１においては、癌は、上から下に胃食道接合部の中に増殖する。食道の下端の通常の裏打ちは、突然変異（バレット食道とも呼ばれる）によって置き換えられる。タイプ２においては、癌は、胃食道接合部でそれ自体で増殖する。タイプ３においては、癌は、胃から上向きに胃食道接合部の中に増殖する。いくつかの実施態様においては、胃食道接合部癌腫を治療する方法は、ＨＥＲ２に結合することができる抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）を含有する免疫結合体を投与することを含む。
いくつかの実施態様においては、癌は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい。
本開示の非限定的一面の例
本明細書において記載される本発明の実施態様を含む一面は、１つ以上の他の面または実施態様と共に、単独でまたは組み合わせて、有益であるかもしれない。前述の説明を限定することなく、１～３３と番号付けされた本開示の特定の非限定的な一面が以下に提供される。この開示を読むと当業者に明らかであろうように、個々に番号付けされた一面のそれぞれは、使用されるかもしれないし、先行するまたは後続する個々に番号付けされた一面の任意のものと組み合わせられるかもしれない。これは、全てのそのような一面の組合せのための支持を提供することが意図されるものであり、以下に明示的に提供される一面の組合せに限定されない。
１．式：
Figure 2022525594000018
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
２．下付き文字ｒが１から６の整数である、一面１の免疫結合体。
３．下付き文字ｒが１から４の整数である、一面２の免疫結合体。
４．下付き文字ｒが１である、一面３の免疫結合体。
５．下付き文字ｒが２である、一面３の免疫結合体。
６．下付き文字ｒが３である、一面３の免疫結合体。
７．下付き文字ｒが４である、一面３の免疫結合体。
８．下付き文字ｎが６から１２の整数である、一面１～７のいずれか一つの免疫結合体。
９．下付き文字ｎが８から１２の整数である、一面８の免疫結合体。
１０．免疫結合体が式：
Figure 2022525594000019
Figure 2022525594000020
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］、またはその薬学的に許容される塩である、一面１の免疫結合体。
１１．免疫結合体が式：
Figure 2022525594000021
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］、またはその薬学的に許容される塩である、一面１の免疫結合体。
１２．免疫結合体が式：
Figure 2022525594000022
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］、またはその薬学的に許容される塩である、一面１の免疫結合体。
１３．免疫結合体が式：
Figure 2022525594000023
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］、またはその薬学的に許容される塩である、一面１の免疫結合体。
１４．免疫結合体が式：
Figure 2022525594000024
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である］、またはその薬学的に許容される塩である、一面１の免疫結合体。
１５．「Ａｂ」がトラスツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、一面１～１４のいずれか一つの免疫結合体。
１６．「Ａｂ」がペルツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、一面１～１４のいずれか一つの免疫結合体。
１７．「Ａｂ」がトラスツズマブである、一面１５の免疫結合体。
１８．「Ａｂ」がトラスツズマブのバイオシミラーである、一面１５の免疫結合体。
１９．一面１～１８のいずれか一つに記載の複数の免疫結合体を含む組成物。
２０．アジュバント対抗体構築物の平均比が約０．０１から約１０である、一面１９の免疫結合体。
２１．アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約１０である、一面２０の免疫結合体。
２２．アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約６である、一面２１の免疫結合体。
２３．アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約４である、一面２２の免疫結合体。
２４．アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約３である、一面２３の免疫結合体。
２５．治療有効量の一面１～１８のいずれか一つに記載の免疫結合体または一面１９～２４のいずれか一つに記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
２６．癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい、一面２５の方法。
２７．癌がＨＥＲ２発現癌である、一面２５または２６の方法。
２８．癌が乳癌である、一面２５～２７のいずれか一つの方法。
２９．乳癌がＨＥＲ２過剰発現乳癌である、一面２８の方法。
３０．癌が胃癌である、一面２５～２７のいずれか一つの方法。
３１．胃癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、一面３０の方法。
３２．癌が胃食道接合部腺癌である、一面２５～２７、３０、または３１のいずれか一つの方法。
３３．癌を治療するための、一面１～１８のいずれか一つに記載の免疫結合体または一面１９～２４のいずれか一つに記載の組成物の使用。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、その範囲を制限するいかなる趣旨にも解釈されるべきではない。
実施例１：化合物２の合成
Figure 2022525594000025
室温でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジクロロ－３－ニトロキノリン（５．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）および固体Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ニートの２，４－ジメトキシベンジルアミン（３．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加え、次いで混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾取し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過し、真空中で濃縮した。褐色の固体を１：１のヘキサン／ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、６－ブロモ－２－クロロ－４－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ－３－ニトロキノリン（６．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８８％）を黄色の固体として得た。化合物は、さらに精製することなく使用した。
実施例２：化合物３の合成
Figure 2022525594000026
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、０℃でメタノール（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－４－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ－３－ニトロキノリン（６．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８８％）に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（ペレット、１．４２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１５分間撹拌した。約５のｐＨが得られるまで、氷酢酸（５ｍＬ）を加えた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再溶解し、次いで珪藻土の床を通して濾過して黒色の不溶性物質を除去した。酢酸エチルを、真空中で除去した。暗褐色の固体をエーテル（７５ｍＬ）でトリチュレートし、次いで濾過して、３－アミノ－６－ブロモ－２－クロロ－４－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノキノリン（５．８１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９０％）を黄褐色の固体として得た。化合物は、さらに精製することなく使用した。
実施例３：化合物４の合成
Figure 2022525594000027
ニートの吉草酸クロリド（２．０ｍＬ、２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（２．１ｇ、２．８ｍＬ、２０ｍｍｍｏｌ、１．５当量）を含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３－アミノ－６－ブロモ－２－クロロ－４－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノキノリン（５．７５ｇ、１３．６ｍｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで真空下で乾燥させた。Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）キノリン－３－イル）ペンタンアミドを、褐色の固体として得た（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、８４％）。化合物は、さらに精製することなく使用した。
実施例４：化合物５の合成
Figure 2022525594000028
１００ｍＬのビーカーにおいて、Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）キノリン－３－イル）ペンタンアミド（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）および２－クロロ安息香酸（０．９０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、５０ｍＬのトルエン中で２時間煮沸した。トルエンを、容量が２５ｍＬに達するたびに５０ｍＬまで加えた。２，４－ジメトキシベンジルアミン（９．５ｇ、５７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を１２０℃で２時間維持した。反応物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）次いで酢酸（３．５ｍＬ）を加えた。上澄みをデカントし、粗生成物を水（８０ｍＬ）で洗浄した。湿った固体をメタノール（１００ｍＬ）でトリチュレートして、８－ブロモ－２－ブチル－Ｎ，１－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（４．８０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。化合物はさらに精製することなく使用した。
実施例５：化合物６の合成
Figure 2022525594000029
８－ブロモ－２－ブチル－Ｎ，１－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物をトルエン（２ｍＬ）中で混合し、次いでアルゴンで脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、蓋付きバイアル中で１１０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２０ｇ）上で精製し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２５．４０（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７２５．６７（実測値）。
実施例６：化合物７の合成
Figure 2022525594000030
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、５分間加熱還流した。ＴＦＡを真空中で除去し、粗生成物をアセトニトリルに溶解し、濾過し、次いで濃縮して、２－ブチル－８－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンのＴＦＡ塩（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２５．２１（計算値）； ＬＣ／Ｍ ［Ｍ＋Ｈ］３２５．５１（実測値）。
実施例７：化合物８の合成
Figure 2022525594000031
窒素でフラッシュされた４０ｍＬのバイアル中に、塩化オキサリル（１．８４ｇ、１．２４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。溶液を、－７８℃に冷却した。ジクロロメタン（９ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．２６ｇ、２．０５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（３．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（４．４ｇ、６．０ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ、７．５当量）を滴下した。この混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで３０分かけて室温まで温めた。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－ブチル－８－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、４．５当量）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（理論量５．８ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、次いで２０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。溶媒の全てを除去し、固形物を１０％メタノール／ジクロロメタン中に懸濁して超音波処理し、次いで珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキを１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）ゴールドシリカカラム）による精製を、２～２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋０．１％トリエチルアミン（５５ｍＬ／分）グラジエントを使用して２８分かけて実施した。純粋な画分を合わせて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（３．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７５％）をわずかに金色のシロップとして得た。含有する不純な画分を再精製し、次いで合わせて最終質量（４．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８９３．５５（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８９３．９８（実測値）。
実施例８：化合物９の合成
Figure 2022525594000032
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（４．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を３Ｍ ＨＣｌ水溶液およびジオキサンの１：１混合物（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で６０分間加熱した。加水分解が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－酸塩酸塩をアセトニトリル（７５ｍＬ）を用いて４回共沸させ、次いでアセトニトリル（７５ｍＬ）に懸濁し、４０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。このプロセスを、繰り返した。固体をアセトニトリルの入った１００ｍＬの丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮して、黄色の吸湿性固体（４．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、９５％）を得て、これを次の反応においてそのまま使用した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３７．４９（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８３７．８４（実測値）。
実施例９：化合物１０の合成
Figure 2022525594000033
１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－酸塩酸塩（４．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＥＤＣ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．３当量）の懸濁液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌させた。次いで混合物を、５０℃で３０分間加熱した。ＤＭＦのほとんど（～９０％）を、浴温を５０℃に設定して減圧下でトルエン（８０ｍＬ）を用いた共沸によって除去した。この粗物質にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、ペースト状の固体を激しく攪拌した。上澄みを、廃棄した。このプロセスを、繰り返した。粗物質を、４０ｍＬの酢酸エチル／アセトン／酢酸／水（６：２：１：１）に溶解した。粗溶液を２つの等しい部分に分割し、それぞれを４０ｇのＲＥＤＩＳＥＰ（商標）ゴールドシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）上で、イソクラティック溶離液の酢酸エチル／アセトン／酢酸／水（６：２：１：１）を使用して精製し、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－デカオキサトリトリアコンタン－３３－オエート（３．３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、７４％）をオレンジ色のペーストとして得た。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８５．４９（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８５．７１（実測値）。
実施例１０：化合物１１の合成
Figure 2022525594000034
２－ブチル－８－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを、実施例７に記載の手順に従ってｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートに変換した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．４５（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７１７．７５（実測値）。
実施例１１：化合物１２の合成
Figure 2022525594000035
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートを、実施例８に記載の手順に従って１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－酸に変換した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６１．３９（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６１．６０（実測値）。
実施例１２：化合物１３の合成
Figure 2022525594000036
１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－酸を、実施例９に記載の手順に従って２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエートに変換した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０９．３９（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］８０９．６２（実測値）。
実施例１３：化合物１４の合成
Figure 2022525594000037
２－ブチル－８－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを、実施例７に記載の手順に従ってｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエートに変換した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８１．６１（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］９８１．８６（実測値）。
実施例１４：化合物１５の合成
Figure 2022525594000038
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエートを、実施例８に記載の手順に従って１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－酸に変換した。化合物は、さらに精製することなく使用した。
実施例１５：化合物１６の合成
Figure 2022525594000039
１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－酸を、実施例９に記載の手順に従って２，３，５，６－テトラフルオロフェニル１－（４－（４－アミノ－２－ブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－８－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカオキサノナトリアコンタン－３９－オエートに変換した。 ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０７３．５４（計算値）； ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］１０７３．８１（実測値）。
実施例１６：免疫結合体Ａの合成
Figure 2022525594000040
この実施例は、抗体構築物としてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を用いた免疫結合体Ａの合成を実証する。
トラスツズマブを、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を、緩衝液を使用してそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、７モル当量の化合物１０と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、免疫結合体Ａを、２回の連続したｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水中で平衡化したＧ－２５脱塩カラムにかけることによって反応物から分離した。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標） Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続したＡＣＱＵＩＴＹ（商標） ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）上のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。免疫複合体Ａは、２．５のＤＡＲを有していた。
実施例１７：免疫結合体Ｂの合成
Figure 2022525594000041
この実施例は、抗体構築物としてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を用いた免疫結合体Ｂの合成を実証する。
トラスツズマブを、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を、緩衝液を使用してそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、８．５モル当量の化合物１３と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、免疫結合体Ｂを、２回の連続したｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水中で平衡化したＧ－２５ＳＥＰＨＡＤＥＸＴＭ脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）にかけることによって反応物から分離した。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標） Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続したＡＣＱＵＩＴＹ（商標） ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）上のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。免疫複合体Ｂは、２．３７のＤＡＲを有していた。
実施例１８：免疫結合体Ｃの合成
Figure 2022525594000042
この実施例は、抗体構築物としてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を用いた免疫結合体Ｃの合成を実証する。
トラスツズマブを、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を、緩衝液を使用してそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、６モル当量の化合物１６と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、免疫結合体Ｃを、２回の連続したｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水中で平衡化したＧ－２５脱塩カラムにかけることによって反応物から分離した。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標） Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続したＡＣＱＵＩＴＹ（商標） ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。免疫複合体Ｃは、２．１５のＤＡＲを有していた。
実施例１９．インビボでの免疫結合体活性の評価
この実施例は、免疫結合体Ａ、免疫結合体Ｂ、および免疫結合体Ｃが骨髄活性化を誘発するのに効果的であり、従って癌の治療に有用であることを示す。
ヒト抗原提示細胞の単離． ヒト骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、およびＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮カクテル（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バンクーバー、カナダ）を使用した密度勾配遠心分離により、健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ、パロアルト、カリフォルニア）から得られたヒト末梢血からネガティブに選択した。その後、未成熟ＡＰＣは、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、およびＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＣＤ１６枯渇のない、ＥＡＳＹＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮キット（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ）（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したネガティブ選択により、＞９７％の純度に精製した。
腫瘍細胞の調製． ３つの腫瘍細胞株を使用した：ＨＣＣ１９５４、ＪＩＭＴ－１、およびＣＯＬＯ ２０５。ＨＣＣ１９５４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）は、リンパ節転移のない原発性ステージＩＩＡ、グレード３の浸潤性乳管癌腫に由来した。ＨＣＣ１９５４は、上皮細胞特異的マーカーである上皮糖タンパク質２およびサイトケラチン１９については陽性であり、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現については陰性である。ＨＣＣ１９５４は、ＨＥＲ２を過剰発現する（酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって決定されるように）。ＪＩＭＴ－１（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、術後放射線照射後の乳管癌（グレード３浸潤性、ステージＩＩＢ）を有する女性の胸水に由来した。ＪＩＭＴ－１は、「中」レベルの過剰発現であると考えられるレベルでＨＥＲ２を過剰発現するが、ＨＥＲ２阻害薬（例えばトラスツズマブ）には反応しない。ＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣＣ）は、結腸の癌腫を有する男性の腹水に由来した。ＣＯＬＯ ２０５は、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ケラチン、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）を発現し、比較的「低」レベルの過剰発現でＨＥＲ２を過剰発現すると考えられる。
各細胞株からの腫瘍細胞を、０．１％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＰＢＳ中に１～１０×１０６細胞／ｍＬで別々に再懸濁した。続いて、細胞を、１μＭの最終濃度を得るために２μＭのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）とともにインキュベートした。反応物を、２分後、１０％ＦＢＳを含む１０ｍＬの完全培地の添加を介してクエンチし、完全培地で２回洗浄した。細胞は、使用前に、２％パラホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで３回洗浄するか、生存したままにしておいた。
ＡＰＣ－腫瘍共培養． ２×１０５のＡＰＣを、５：１と１０：１との間のエフェクター対標的（腫瘍）細胞比のＣＦＳＥ標識腫瘍細胞とともに（例えば、図１Ａ～１Ｉ）またはなしで（例えば、図２Ａ～３Ｄ）、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、並びに、示された場合、さまざまな濃度の非結合ＨＥＲ２抗体、本発明の免疫結合体Ａ、免疫結合体Ｂ、および免疫結合体Ｃ（上記の実施例に従って調製された）を補充したｉｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中でインキュベートした。細胞および無細胞上清を、１８時間後にフローサイトメトリーまたはＥＬＩＳＡを介して分析した。
このアッセイの結果を、図、例えば、ＨＣＣ１９５４細胞株上の免疫結合体Ａについては図１Ａ（ＣＤ４０）および図１Ｂ（ＣＤ８６）に、ＪＩＭＴ－１細胞株上の免疫結合体Ａについては図１Ｄ（ＣＤ４０）および図１Ｅ（ＣＤ８６）に、並びにＣＯＬＯ ２０５細胞株上の免疫結合体Ａについては図１Ｇ（ＣＤ４０）および図１Ｈ（ＣＤ８６）に示す。
図２Ａは、免疫結合体ＢがＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示す。図２Ｂは、免疫結合体ＢがＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。図２Ｃは、免疫結合体ＢがＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。図３Ａは、免疫結合体ＣがＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示す。図３Ｂは、免疫結合体ＣがＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。図３Ｃは、免疫結合体ＣがＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示す。
ＣＤ４０およびＣＤ８６などのＴ細胞刺激分子の発現は、効果的なＴ細胞活性化に必要であるが、ＡＰＣはまた、炎症誘発性サイトカインの分泌を通して続く免疫応答の性質に影響を与える。従って、刺激後にヒトＡＰＣにおいてサイトカイン分泌を誘発する免疫結合体の能力を調査した。データは、免疫結合体で刺激した細胞が高レベルのＴＮＦαを分泌したことを示す。ＨＣＣ１９５４細胞株と共培養した免疫結合体Ａについては図１Ｃを、ＪＩＭＴ－１細胞株と共培養した免疫結合体Ａについては図１Ｆを、およびＣＯＬＯ ２０５細胞株と共培養した免疫結合体Ａについては図１Ｉを参照されたい。図２Ｄは、免疫結合体Ｂとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示す。図３Ｄは、免疫結合体Ｃとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示す。
実施例２０．免疫結合体Ｂおよび免疫結合体Ｃの薬物動態（ＰＫ）特性の評価
この実施例は、免疫結合体Ｂおよび免疫結合体Ｃが好ましいＰＫ特性を有することを示す。
カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に、１０ｍｇ／ｋｇの免疫結合体Ｂ、免疫結合体Ｃ、スキーム１に示す免疫結合体Ｄ、免疫結合体Ｅ、免疫結合体Ｆ、または免疫結合体Ｇを投与し、ＰＫ特性を投与後２８日間評価した
Figure 2022525594000043
トラスツズマブＰＫアッセイは、ＨＣＡ１６９抗イディオタイプｍＡｂでトラスツズマブを捕捉し、ペルオキシダーゼ標識ＨＣＡ１７６（ＨＣＡ１７６Ｐ）で検出するように構成された。抗体薬物結合体アッセイは、ＨＣＡ１６９抗イディオタイプｍＡｂでトラスツズマブを捕捉し、Ａ１０３に対するウサギｍＡｂで検出した後、ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギＩｇＧで検出するように構成された。免疫結合体Ｂおよび免疫結合体Ｃは、免疫結合体Ｄ、免疫結合体Ｅ、免疫結合体Ｆ、および免疫結合体Ｇと比較して、両方のＰＫアッセイにおいてより高い血清レベルを示した。
本明細書において引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書において記載されているかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストに伴われる用語「少なくとも１つ」（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（Ａ若しくはＢ）、または列挙された項目の２つ以上の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別途記載のない限り、オープンエンド用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途示されない限り、単に、範囲内に入る各別個の値に個別に言及する簡略化方法として役立つことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書において記載される全ての方法は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において提供される任意のおよび全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明確化することが意図されるものであり、別途特許請求の範囲で請求されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に必須の非請求のいかなる要素を示すものとしても解釈されるべきではない。
本発明者らに既知の本発明を実施するための最良の様式を含む、本発明の好ましい実施態様が、本明細書において記載されている。これらの好ましい実施態様の変形例は、前述の説明を読むと、当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が適宜そのような変形例を使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書において具体的に記載されているのとは別の方法で本発明が実施されることを意図している。従って、この発明は、適用可能な法律によって認められるように本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての修飾物および均等物を含む。さらに、本明細書において別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。

Claims (33)

  1. 式：
    Figure 2022525594000044
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約２５の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 下付き文字ｒが１から６の整数である、請求項１の免疫結合体。
  3. 下付き文字ｒが１から４の整数である、請求項１の免疫結合体。
  4. 下付き文字ｒが１である、請求項１の免疫結合体。
  5. 下付き文字ｒが２である、請求項１の免疫結合体。
  6. 下付き文字ｒが３である、請求項１の免疫結合体。
  7. 下付き文字ｒが４である、請求項１の免疫結合体。
  8. 下付き文字ｎが６から１２の整数である、請求項１～７のいずれか一項の免疫結合体。
  9. 下付き文字ｎが８から１２の整数である、請求項８の免疫結合体。
  10. 免疫結合体が式：
    Figure 2022525594000045
    Figure 2022525594000046
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の免疫結合体。
  11. 免疫結合体が式：
    Figure 2022525594000047
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の免疫結合体。
  12. 免疫結合体が式：
    Figure 2022525594000048
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の免疫結合体。
  13. 免疫結合体が式：
    Figure 2022525594000049
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の免疫結合体。
  14. 免疫結合体が式：
    Figure 2022525594000050
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の免疫結合体。
  15. 「Ａｂ」がトラスツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、請求項１～１４のいずれか一項の免疫結合体。
  16. 「Ａｂ」がペルツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、請求項１～１４のいずれか一項の免疫結合体。
  17. 「Ａｂ」がトラスツズマブである、請求項１５の免疫結合体。
  18. 「Ａｂ」がトラスツズマブのバイオシミラーである、請求項１５の免疫結合体。
  19. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の複数の免疫結合体を含む組成物。
  20. アジュバント対抗体構築物の平均比が約０．０１から約１０である、請求項１９の組成物。
  21. アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約１０である、請求項２０の組成物。
  22. アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約６である、請求項２１の組成物。
  23. アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約４である、請求項２２の組成物。
  24. アジュバント対抗体構築物の平均比が約１から約３である、請求項２３の組成物。
  25. 治療有効量の請求項１～１８のいずれか一項に記載の免疫結合体または請求項１９～２４のいずれか一項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法。
  26. 癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい、請求項２５の方法。
  27. 癌がＨＥＲ２発現癌である、請求項２５または２６の方法。
  28. 癌が乳癌である、請求項２５～２７のいずれか一項の方法。
  29. 乳癌がＨＥＲ２過剰発現乳癌である、請求項２８の方法。
  30. 癌が胃癌である、請求項２５～２７のいずれか一項の方法。
  31. 胃癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、請求項３０の方法。
  32. 癌が胃食道接合部腺癌である、請求項２５～２７、３０、または３１のいずれか一項の方法。
  33. 癌を治療するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の免疫結合体または請求項１９～２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
JP2021555172A 2019-03-15 2020-03-13 Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体 Pending JP2022525594A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962819356P 2019-03-15 2019-03-15
US62/819,356 2019-03-15
PCT/US2020/022645 WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-03-13 Immunoconjugates targeting her2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022525594A true JP2022525594A (ja) 2022-05-18
JPWO2020190725A5 JPWO2020190725A5 (ja) 2023-03-13

Family

ID=70277474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021555172A Pending JP2022525594A (ja) 2019-03-15 2020-03-13 Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11400164B2 (ja)
EP (1) EP3937984A1 (ja)
JP (1) JP2022525594A (ja)
KR (1) KR20220004634A (ja)
CN (1) CN113993549A (ja)
AU (1) AU2020241686A1 (ja)
CA (1) CA3130794A1 (ja)
WO (1) WO2020190725A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
JP2022525594A (ja) 2019-03-15 2022-05-18 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021173832A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Bolt Biotherapeutics, Inc. Cancer treatment methods
TW202216211A (zh) 2020-07-01 2022-05-01 美商希沃爾拜克治療公司 抗asgr1抗體共軛物及其用途
WO2023057564A1 (en) * 2021-10-07 2023-04-13 Sanofi IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINE-4-AMINE COMPOUNDS AND CONJUGATES THEREOF, THEIR PREPARATION, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
CA3234604A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Shelley Erin ACKERMAN Tlr agonist immunoconjugates with cysteine-mutant antibodies, and uses thereof
WO2024130003A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Bolt Biotherapeutics, Inc. Cancer combination treatment method

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653021A5 (fr) 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
WO1990014844A2 (en) 1989-06-06 1990-12-13 Neorx Corporation Sugars as cleavable linkers for the delivery and release of agents in native form
US5650150A (en) 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US20020155108A1 (en) 1998-05-04 2002-10-24 Biocrystal, Ltd. Method for ex vivo loading of antigen presenting cells with antigen, and a vaccine comprising the loaded cells
US20090208418A1 (en) 2005-04-29 2009-08-20 Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease
FI107193B (fi) 1999-06-03 2001-06-15 Rouvari Oy R Mittausanturi
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
JP2003531149A (ja) 2000-04-13 2003-10-21 ザ・ロツクフエラー・ユニバーシテイ 抗体由来の免疫応答の増強
SI1296714T1 (sl) 2000-06-22 2010-01-29 S For Entpr University Of Iowa Kombinacija CpG-ja in protiteles, usmerjenih proti CD19, CD20, CD22 ali CD40 za zdravljenje ali preprečevanje raka
CA2426659A1 (en) 2000-10-24 2002-08-29 Immunex Corporation Method for treatment of tumors using combination therapy
WO2002046749A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
AU2006216669A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
AU2002343728A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
ES2871905T3 (es) 2002-03-01 2021-11-02 Immunomedics Inc Inmunoconjugado que comprende anticuerpos de RS7 humanizados
CA2495570C (en) 2002-08-15 2012-12-04 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6924154B2 (en) 2002-08-20 2005-08-02 Quest Diagnostics Investments Incorporated Hydrophilic chemilumescent acridinium labeling reagents
EP1542688A4 (en) 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2007514644A (ja) 2003-04-10 2007-06-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応を向上させる方法および組成物
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
EP1617845A4 (en) 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
CA2534313C (en) 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
EP1653959B1 (en) 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005019429A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity
NZ545412A (en) 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US20150071948A1 (en) 2003-09-26 2015-03-12 Gregory Alan Lazar Novel immunoglobulin variants
US8277810B2 (en) 2003-11-04 2012-10-02 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Antagonist anti-CD40 antibodies
AU2004293096A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20060018911A1 (en) 2004-01-12 2006-01-26 Dana Ault-Riche Design of therapeutics and therapeutics
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
CA2562283A1 (en) 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
KR101201464B1 (ko) 2004-05-05 2012-11-14 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 생물학적 활성을 조정하기 위한 이특이성 결합제
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2586913A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 University Of Southern California Targeted innate immunity
WO2006054310A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Biosight Ltd. Activated labeling reagents and methods for preparing and using the same
EP1835935A4 (en) 2004-12-30 2009-06-17 Univ Rockefeller COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DENDRITIC CELL REPRODUCTION AND FUNCTION
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1845988A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2007014327A2 (en) 2005-07-27 2007-02-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Small compounds that correct protein misfolding and uses thereof
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
DK1945665T3 (da) 2005-10-21 2012-02-06 Genzyme Corp Antistof-baserede terapimidler med forhøjet ADCC-aktivitet
US20080286819A1 (en) 2005-11-07 2008-11-20 Ravetch Jeffrey V Reagents, Methods and Systems for Selecting a Cytotoxic Antibody or Variant Thereof
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007103048A2 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Regents Of The University Of Colorado Tlr agonist (flagellin)/cd40 agonist/antigen protein and dna conjugates and use thereof for inducing synergistic enhancement in immunity
MX2008013993A (es) 2006-05-03 2009-05-11 Univ Colorado Combinación adyuvante sinergistica de anticuerpo agonista de cd40/interferona tipo 1, conjugados que la contienen y uso de los mismos como un terapeutico para aumentar la inmunidad celular.
EP2630968A1 (en) 2006-06-30 2013-08-28 Baylor Research Institute Dendritic cells generated using GM-CSF and interferon alpha and loaded with heat-treated and killed cancer cells
US20080031887A1 (en) 2006-06-30 2008-02-07 Joseph Lustgarten Conjugates for inducing targeted immune responses and methods of making and using same
GB0614098D0 (en) 2006-07-15 2006-08-23 Mnl Pharma Ltd Immune response variegation with imino sugars
GB0620894D0 (en) 2006-10-20 2006-11-29 Univ Southampton Human immune therapies using a CD27 agonist alone or in combination with other immune modulators
US20080241139A1 (en) 2006-10-31 2008-10-02 Regents Of The University Of Colorado Adjuvant combinations comprising a microbial tlr agonist, a cd40 or 4-1bb agonist, and optionally an antigen and the use thereof for inducing a synergistic enhancement in cellular immunity
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2129773B1 (en) 2007-02-23 2013-02-13 Baylor Research Institute Therapeutic applications of activation of human antigen-presenting cells through dectin-1
CA2717656A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Baylor Research Institute Activation of human antigen-presenting cells through clec-6
MX338151B (es) 2007-03-01 2016-04-05 Symphogen As Composiciones de anticuerpo recombinante anti-receptor de factor de crecimiento epidermico.
US8604172B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Lpath, Inc. Humanized antibody compositions and methods for binding lysophosphatidic acid
JP2010530005A (ja) 2007-06-15 2010-09-02 イミュアールエックス・インコーポレーテッド Ｔｎｆ−ｒアゴニスト療法レジメンの毒性を緩和するためのｔｌｒアゴニスト及び／又は１型インターフェロンの使用
AU2008283802A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders
US20090155289A1 (en) 2007-11-01 2009-06-18 Steve Roberts Furin-cleavable peptide linkers for drug-ligand conjugates
US20100098657A1 (en) 2007-12-27 2010-04-22 Schafer Peter H Method of Treating Cancer with Immunomodulatory Compounds and IgG
EP2244738B1 (en) 2008-01-25 2020-03-04 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Targeting of innate immune response to tumour site
ES2587937T3 (es) 2008-04-02 2016-10-27 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos para HER2/neu y métodos para utilizar los mismos
CN104524590B (zh) 2008-04-30 2019-06-21 伊缪诺金公司 交联剂和它们的用途
US20090325315A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 Arkray, Inc. Detection method of target substance, detection reagent used for the same, and the uses thereof
CN106039307A (zh) 2008-08-05 2016-10-26 东丽株式会社 用于治疗和预防癌症的药物组合物
US20100129383A1 (en) 2008-10-03 2010-05-27 The Governors Of The University Of Alberta Bifunctional fusion molecules for the delivery of antigens to professional antigen-presenting cells
WO2010132622A2 (en) 2009-05-14 2010-11-18 The Regents Of The University Of California Anticd20-cpg conjugates and methods of treating b cell malignancies
RU2016125705A (ru) 2009-08-18 2018-12-04 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов тoll-подобных рецепторов
DK2467380T3 (en) 2009-08-18 2017-03-13 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINES AS TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATORS
IN2012DN03025A (ja) 2009-09-09 2015-07-31 Ct Se Llc
EP3187877A1 (en) 2009-09-25 2017-07-05 XOMA Technology Ltd. Screening methods
GB0917044D0 (en) 2009-09-29 2009-11-18 Cytoguide As Agents, uses and methods
GB0917054D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Cytoguide As Agents, uses and methods
US8518405B2 (en) 2009-10-08 2013-08-27 The University Of North Carolina At Charlotte Tumor specific antibodies and uses therefor
PT2532366T (pt) 2010-02-04 2016-12-20 Toray Industries Composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de cancro
PL2532680T3 (pl) 2010-02-04 2015-10-30 Toray Industries Kompozycja medyczna do leczenia raka i/lub zapobiegania
WO2011096534A1 (ja) 2010-02-04 2011-08-11 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
PL2532364T3 (pl) 2010-02-04 2016-11-30 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwciała anty CAPRIN-1 do leczenia i/lub zapobiegania nowotworowi
MX340014B (es) 2010-02-04 2016-06-22 Toray Industries Composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion del cancer.
US9203872B2 (en) 2010-02-19 2015-12-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Distributed connectivity policy enforcement with ICE
GB201003293D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Adjuvantix Ltd Cancer vaccine
WO2011109789A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 The Johns Hopkins University Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins
CA2796571C (en) 2010-04-13 2019-10-29 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
US20120213771A1 (en) 2010-04-13 2012-08-23 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
CN103153338A (zh) 2010-05-07 2013-06-12 贝勒研究院 树突细胞免疫受体（dcir）介导的人类cd8+t细胞的交叉敏化
BR122014011544A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-13 Abbvie Inc proteínas de ligação à il-1
EP2594589A1 (en) 2010-06-10 2013-05-22 Sapporo Medical University ANTI-Trop-2 ANTIBODY
DK2591006T3 (da) 2010-07-09 2019-07-29 Bioverativ Therapeutics Inc Processerbare enkeltkædede molekyler og polypeptider fremstillet ved anvendelse deraf
WO2012007896A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Covx Technologies Ireland, Ltd. Multifunctional antibody conjugates
TWI506035B (zh) 2010-08-13 2015-11-01 Baylor Res Inst 以直接針對抗原呈現細胞之抗體的標靶佐劑為主之新穎疫苗佐劑
WO2012045090A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
US20120321694A1 (en) 2010-10-27 2012-12-20 Daniel Larocque Compositions and uses
EP2638066A4 (en) 2010-11-09 2015-06-03 Medimmune Llc ANTIBODY EQUIPMENT FOR HOMOGENEOUS CONJUGATION
US20120171229A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
AR085633A1 (es) 2011-03-08 2013-10-16 Baylor Res Inst Coadyuvantes basados en anticuerpos que son dirigidos directamente a las celulas presentadoras en antigenos
US20120301465A1 (en) 2011-03-25 2012-11-29 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Compositions and methods to immunize against hepatitis c virus
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
US20140088021A1 (en) 2011-05-27 2014-03-27 Nektar Therapeutics Water-Soluble Polymer-Linked Binding Moiety and Drug Compounds
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
EP2718292B1 (en) 2011-06-03 2018-03-14 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2012170072A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Immungene, Inc. Engineered antibody-tnfsf member ligand fusion molecules
AU2012290955B2 (en) 2011-08-04 2017-04-27 Toray Industries, Inc. Drug composition for cancer treatment and/or prevention
EP2740795B1 (en) 2011-08-04 2016-10-05 Toray Industries, Inc. Cancer treatment and/or prevention drug composition
RU2595400C2 (ru) 2011-08-04 2016-08-27 Торэй Индастриз, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики злокачественной опухоли
RU2624040C2 (ru) 2011-08-04 2017-06-30 Торэй Индастриз, Инк. Способ обнаружения рака поджелудочной железы
US9409993B2 (en) 2011-08-04 2016-08-09 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of pancreatic cancer
ES2634249T3 (es) 2011-08-04 2017-09-27 Toray Industries, Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis del cáncer
PL2740794T3 (pl) 2011-08-04 2018-09-28 Toray Industries, Inc. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i/lub profilaktyki nowotworów
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2012296613B2 (en) 2011-08-15 2016-05-12 Amplimmune, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and their uses
IN2014CN02152A (ja) 2011-09-01 2015-09-04 Novartis Ag
EP2758080B1 (en) 2011-09-19 2018-03-07 The Johns Hopkins University Cancer immunotherapy
NL2007536C2 (en) 2011-10-05 2013-04-08 Academisch Ziekenhuis Leiden Lumc Adjuvant compound.
IN2014CN04251A (ja) 2011-11-09 2015-07-17 Ascend Biopharmaceuticals Ltd
CN104053672A (zh) 2011-11-11 2014-09-17 瑞纳神经科学公司 Trop-2特异性抗体及其用途
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
EP2802355B1 (en) 2012-01-09 2018-09-05 CovX Technologies Ireland Limited Mutant antibodies and conjugation thereof
CA2860579A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Biogen Idec Ma Inc. Enhancement of transport of therapeutic molecules across the blood brain barrier
EP2756093A4 (en) 2012-02-01 2015-07-01 Compugen Ltd C10RF32 ANTIBODIES AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER
IN2014KN01715A (ja) 2012-02-21 2015-10-23 Toray Industries
EP2824114B1 (en) 2012-02-21 2019-05-22 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of cancer
ES2739612T3 (es) 2012-02-21 2020-02-03 Toray Industries Composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer
MX363136B (es) 2012-02-21 2019-03-12 Toray Industries Composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion del cancer.
CN107496932A (zh) 2012-02-27 2017-12-22 阿穆尼克斯运营公司 Xten缀合组合物和制造其的方法
PT2832366T (pt) 2012-03-30 2018-01-25 Toray Industries Composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de cancro de vesícula biliar
US9416193B2 (en) 2012-03-30 2016-08-16 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of liver cancer
US9751945B2 (en) 2012-04-13 2017-09-05 Whitehead Institute For Biomedical Research Sortase-modified VHH domains and uses thereof
US9556167B2 (en) 2012-05-02 2017-01-31 Yale University TLR-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (TLR-ARMs)
CN104470991A (zh) 2012-05-30 2015-03-25 生命科技公司 荧光pH敏感性染料和其使用方法
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
UA114108C2 (uk) 2012-07-10 2017-04-25 Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверсіті Оф Техас Сістем Моноклональне антитіло для застосування в діагностиці і терапії злоякісних пухлин і аутоімунного захворювання
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
US20140065096A1 (en) 2012-09-05 2014-03-06 Regen BioPharma, Inc. Cancer therapy by ex vivo activated autologous immune cells
HUE054443T2 (hu) 2013-02-08 2021-09-28 Novartis Ag Ellenanyagok módosítására, ezáltal immunkonjugátumok elõállítására szolgáló specifikus helyek
EP2787005A1 (en) 2013-04-02 2014-10-08 Activartis Biotech GmbH Targeted cancer immune therapy
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
WO2014177042A1 (zh) 2013-04-28 2014-11-06 Qin Gang 一种新型的连接子及其制备方法和用途
WO2015014376A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Biontech Ag Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells
CN105452294B (zh) 2013-08-09 2019-08-02 东丽株式会社 癌的治疗和/或预防用药物组合物
CN106132431A (zh) 2013-10-15 2016-11-16 索伦托治疗有限公司 具有靶向分子和两种不同药物的药物偶联物
GB201321242D0 (en) 2013-12-02 2014-01-15 Immune Targeting Systems Its Ltd Immunogenic compound
JP2017501167A (ja) 2013-12-17 2017-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
PT3083686T (pt) 2013-12-17 2019-12-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamento de cancros com antagonistas da ligação ao eixo pd-1 e taxanos
HUE042512T2 (hu) 2013-12-25 2019-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-trop2 antitest-gyógyszer konjugátum
US9827329B2 (en) 2014-01-10 2017-11-28 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
JP2017507922A (ja) 2014-01-22 2017-03-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 抗体のためおよび抗体が充填された樹状細胞を介した療法のための方法および組成物
EP3107563B1 (en) 2014-02-21 2021-04-07 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) EPFL-TTO Glycotargeting therapeutics
EP3129407A2 (en) 2014-03-12 2017-02-15 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
EP4015535A1 (en) 2014-03-19 2022-06-22 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
HUE041976T2 (hu) 2014-04-11 2019-06-28 Medimmune Llc Cisztein-módosított ellenanyagokat tartalmazó konjugált vegyületek
BR112016017261B1 (pt) 2014-04-22 2022-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a fabricação de um composto
ES2736505T3 (es) 2014-04-29 2020-01-02 For All Designated States Nuevo conjugado estable de anticuerpo-fármaco, método de preparación y uso del mismo
JP2017521998A (ja) 2014-05-12 2017-08-10 ヌマブ アクチェンゲゼルシャフト 新規多重特異性分子及びかかる多重特異性分子に基づく新規治療方法
ES2792598T3 (es) 2014-05-23 2020-11-11 Novartis Ag Métodos para preparar conjugados a partir de proteínas que contienen disulfuro
WO2015187637A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Baylor Research Institute Methods and compositions for treating allergy and inflammatory diseases
EP3998079A1 (en) 2014-06-06 2022-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
ES2910446T3 (es) 2014-07-09 2022-05-12 Birdie Biopharmaceuticals Inc Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores
WO2016011401A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Kedl Ross M Immunostimulatory combinations and use thereof
BR112017001579A2 (pt) 2014-07-25 2017-11-21 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd3, anticorpos anti-cd3 ativáveis, anticorpos anti-cd3 multiespecíficos, anticorpos anti-cd3 ativáveis multiespecíficos e métodos de uso dos mesmos
US20170233745A1 (en) 2014-08-20 2017-08-17 Tu Eindhoven Ureidopyrimidone supramolecular complexes for compound delivery into cells
WO2016032009A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Kyushu University, National University Corporation Adjuvant
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US20170304433A1 (en) 2014-10-09 2017-10-26 Wake Forest University Health Sciences Vaccine compositions and methods of use to treat neonatal subjects
GB201418004D0 (en) 2014-10-10 2014-11-26 Isis Innovation Polymer adjuvant
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016064749A2 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics, Inc. Novel antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use
WO2016064899A1 (en) 2014-10-21 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for antibody and antibody-loaded dendritic cell mediated therapy
RS60631B1 (sr) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
US20170266303A1 (en) 2014-11-25 2017-09-21 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer by targeting tumor-associated macrophages
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
SI3240801T1 (sl) 2014-12-31 2021-04-30 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Kombinirana imunoterapija tumorja
BR112017014937A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina ligados em ponte a heteroarileno, conjugados dos mesmos, e métodos de preparação e uso
US20170152323A1 (en) 2015-01-16 2017-06-01 Immunwork Inc. Anti-inflammatory molecules with tissue-targeting functions
WO2016118754A1 (en) 2015-01-21 2016-07-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide
WO2016145085A2 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
TWI703141B (zh) 2015-03-12 2020-09-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用
IL292449B2 (en) 2015-03-13 2024-02-01 Cytomx Therapeutics Inc Nucleic acids encoding antibodies against PDL1 and methods for their preparation
RS59878B1 (sr) 2015-03-23 2020-03-31 Bayer Pharma AG Anti-ceacam6 antitela i njihova primena
WO2016161372A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 President And Fellows Of Harvard College Immunoconjugates for programming or reprogramming of cells
CA2981543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
RS60222B1 (sr) 2015-05-04 2020-06-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd166 antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu
CN107922490A (zh) 2015-05-04 2018-04-17 西托姆克斯治疗公司 抗ITGa3抗体、可活化抗ITGa3抗体及其使用方法
SG10201913762QA (en) 2015-05-04 2020-03-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd71 antibodies, activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof
US20160324981A1 (en) 2015-05-08 2016-11-10 The California Institute For Biomedical Research Liver x receptor agonists and uses thereof
US10314854B2 (en) 2015-05-15 2019-06-11 University Of Iowa Foundation Methods for treating tumors in situ including intratumor injection of cytotoxic particles and immune checkpoint blockade therapy
CN107847588B (zh) 2015-05-20 2021-12-28 免疫功坊股份有限公司 具有靶向部分及效应部分的分子构建体及其应用
JP2018522535A (ja) 2015-05-22 2018-08-16 ラ トローブ ユニヴァーシティＬａ Ｔｒｏｂｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 乳癌の診断方法
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
PL3303396T3 (pl) 2015-05-29 2023-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko ox40 i ich zastosowanie
US20180267024A1 (en) 2015-06-08 2018-09-20 Lophius Biosciences Gmbh Composition for determination of cell-mediated immune responsiveness
EP3307749A4 (en) 2015-06-15 2019-06-19 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd HYDROPHILIC LINKER FOR CONJUGATION
WO2016205566A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Regents Of The University Of California Fzd7 specific antibodies and vaccines to treat cancer and control stem cell function
US10766962B2 (en) 2015-06-16 2020-09-08 The Regents Of The University Of California FZD7 specific antibodies and vaccines to treat cancer and control stem cell function
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
EP3310384A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 CureVac AG Vaccine composition
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
CN113698335A (zh) 2015-07-04 2021-11-26 杭州多禧生物科技有限公司 细胞结合分子的特异性偶联
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
MA42447A (fr) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pd-1, anticorps anti-pd-1 activables, et leurs procédés d'utilisation
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180221503A1 (en) 2015-07-31 2018-08-09 Tarveda Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immuno-oncology therapies
WO2017024296A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods and compositions for tumor therapy
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
CN108289964B (zh) 2015-08-10 2022-08-12 杭州多禧生物科技有限公司 新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
CA2996213C (en) 2015-08-31 2023-10-03 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
CN113402518B (zh) 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
TWI617319B (zh) 2015-09-01 2018-03-11 免疫功坊股份有限公司 用以治療病理性血栓的融合蛋白
EP3347047A1 (en) 2015-09-09 2018-07-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
US20180273948A1 (en) 2015-09-25 2018-09-27 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
JP2018531318A (ja) 2015-09-29 2018-10-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ ポリマーコンジュゲートワクチン
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MX2018005544A (es) 2015-11-02 2019-07-18 Ventirx Pharmaceuticals Inc Uso de agonistas del receptor tipo toll- 8 (tlr8) para tratar cancer.
US10988543B2 (en) 2015-11-11 2021-04-27 Opi Vi—Ip Holdco Llc Humanized anti-tumor necrosis factor alpha receptor 2 (anti-TNFR2) antibodies and methods of use thereof to elicit an immune response against a tumor
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CA2949033A1 (en) 2015-11-30 2017-05-30 Pfizer Inc. Antibodies and antibody fragments for site-specific conjugation
EP3386536A4 (en) 2015-12-07 2019-07-31 Opi Vi- IP Holdco LLC COMPOSITION OF ANTIBODY CONSTRUCT AGONIST CONJUGATES AND METHOD FOR USE THEREOF
US20170158772A1 (en) 2015-12-07 2017-06-08 Opi Vi - Ip Holdco Llc Compositions of antibody construct - agonist conjugates and methods of use thereof
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20190010236A1 (en) 2015-12-29 2019-01-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for dectin-2 stimulation and cancer immunotherapy
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
EP3411074A4 (en) 2016-02-04 2019-09-04 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. SPECIFIC, IMMUNOCONJUGUATED CONJUGATION LINKS SPECIFIC THEREOF, METHODS OF MAKING AND USES OF SAID CONJUGATES THEREOF
JP7082604B2 (ja) 2016-03-21 2022-06-08 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性および多機能性分子ならびにその使用
EP3442592A4 (en) 2016-04-13 2019-11-27 Tarveda Therapeutics, Inc. NEUROTENSIN RECEPTOR BINDING CONJUGATES AND ASSOCIATED FORMULATIONS
CA3021328A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof
EP3445761A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2017184735A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Nlrp3 modulators
CA3021669A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Igm Biosciences, Inc. Anti-pd-l1 antibodies
WO2017197241A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted constructs and formulations thereof
WO2017210246A2 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Tarveda Therapeutics, Inc. Penicillamine conjugates and particles and formulations thereof
US20210106538A1 (en) 2016-06-20 2021-04-15 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for delivery of biomacromolecule agents
WO2018009672A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 University Of Maryland, College Park Polyphosphazene polyelectrolytes and uses thereof
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
KR102497742B1 (ko) 2016-08-30 2023-02-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 약물 전달 조성물 및 그의 용도
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
BE1024865B1 (fr) 2016-09-07 2018-07-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derives d'imidazoquinoleine
DK3510033T3 (da) 2016-09-09 2022-02-28 Novartis Ag Forbindelser og sammensætninger som inhibitorer af endosomale toll-lignende receptorer
JP7265989B2 (ja) 2016-10-25 2023-04-27 ウロゲン ファーマ リミテッド 体腔の免疫調節治療
KR20190075921A (ko) 2016-10-28 2019-07-01 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
KR20220147719A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
WO2018112108A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
CN110337448B (zh) 2016-12-23 2023-08-08 瑞美德生物医药科技有限公司 使用与程序性死亡配体1(pd-l1)结合的抗体的免疫疗法
WO2018119474A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Remd Biotherapeutics, Inc. Immunotherapy using antibodies that bind programmed death 1 (pd-1)
US11744898B2 (en) 2017-01-10 2023-09-05 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer conjugates of TLR agonist compounds and related immunotherapeutic treatment methods
CA3049791A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Silverback Therapeutics, Inc. Tumor targeting conjugates and methods of use thereof
EP3576782A4 (en) 2017-02-02 2020-12-30 Silverback Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS OF RECOMBINATION PRODUCT-PEPTIDE AND THEIR METHODS OF USE
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US20190374650A1 (en) 2017-02-22 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for delivery of polymer/biomacromolecule conjugates
MX2019010367A (es) 2017-03-06 2019-12-02 Merck Patent Gmbh Formulacion acuosa de anticuerpo anti ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
MX2019010804A (es) 2017-03-15 2020-01-23 Silverback Therapeutics Inc Compuestos de benzazepina, conjugados y usos de los mismos.
JP2020510097A (ja) 2017-03-16 2020-04-02 イミュンワーク インク．Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ Ｉｎｃ． リンカーユニット及びリンカーユニットを含む分子構築物
US11464854B2 (en) 2017-03-23 2022-10-11 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to adjuvants
US20200048371A1 (en) 2017-03-31 2020-02-13 Zymeworks Inc. Tumor antigen presentation inducer constructs and uses thereof
IL302880A (en) 2017-04-04 2023-07-01 Avidea Tech Inc Peptide-based ingredients, production methods, and their uses for inducing an immune response
MX2019011957A (es) 2017-04-06 2019-11-07 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Conjugacion de un farmaco citotoxico con enlace bis.
US20180296685A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted constructs and formulations thereof
ES2939384T3 (es) * 2017-04-14 2023-04-21 Bolt Biotherapeutics Inc Método de síntesis de inmunoconjugados
CN110709422B (zh) 2017-04-19 2023-12-26 马伦戈治疗公司 多特异性分子及其用途
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
JP2020521759A (ja) 2017-05-26 2020-07-27 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 免疫トレランスを調節するための多機能性の抗体−リガンド・トラップ
EP3634401A1 (en) 2017-06-07 2020-04-15 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct conjugates
CA3065852A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of immune-modulatory compounds and uses thereof
BR112019027025A2 (pt) 2017-06-23 2020-06-30 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. composições farmacêuticas
KR20200021095A (ko) 2017-06-28 2020-02-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 덱틴-2 자극 및 암 면역요법을 위한 방법 및 조성물
US11925693B2 (en) 2017-07-27 2024-03-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric nanoparticles for enhanced cancer immunotherapy
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
EP3694881A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 OSE Immunotherapeutics Modified anti-sirpa antibodies and uses thereof
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
JP2021503005A (ja) 2017-11-14 2021-02-04 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション Ｔｌｒ７／８アゴニスト化合物の切断可能なコンジュゲート、その調製方法および使用
AU2018385693A1 (en) 2017-12-15 2020-06-18 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
JP7386161B2 (ja) 2017-12-19 2023-11-24 ブレイズ バイオサイエンス， インコーポレイテッド 腫瘍ホーミング及び細胞透過性ペプチド免疫抗がん剤複合体、ならびにそれらの使用方法
EP3765512A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 OSE Immunotherapeutics Use of anti-human sirpa v1 antibodies and method for producing anti-sirpa v1 antibodies
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
EP3774798A1 (en) 2018-04-02 2021-02-17 Silverback Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
CN115192726A (zh) 2018-04-03 2022-10-18 深圳大学 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
CA3100544A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates
AU2019282150A1 (en) 2018-06-04 2020-10-29 Avacta Life Sciences, Limited Tumor microenvironment-activated drug-binder conjugates, and uses related thereto
CN114191565A (zh) 2018-07-09 2022-03-18 启德医药科技（苏州）有限公司 滋养层细胞表面抗原2(trop2)特异性抗体
AU2019311102A1 (en) 2018-07-24 2021-02-25 Torque Therapeutics, Inc TLR7/8 agonists and liposome compositions
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
US20210187115A1 (en) 2018-08-29 2021-06-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting EGFR
JP2022501327A (ja) 2018-09-07 2022-01-06 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イミダゾキノリン化合物およびその使用
BR112021004590A2 (pt) 2018-09-12 2021-05-25 Silverback Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de doença com conjugados imunoestimuladores
US20220048895A1 (en) 2018-09-12 2022-02-17 Silverback Therapeutics, Inc. Substituted benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
AU2019337652A1 (en) 2018-09-12 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of toll-like receptor agonists
WO2020056194A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020092617A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists
SI3886914T1 (sl) 2018-11-30 2023-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe
EP3894443A2 (en) 2018-12-12 2021-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
CN113613641A (zh) 2018-12-26 2021-11-05 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的免疫调节组合和方法
AU2020205100A1 (en) 2019-01-04 2021-08-19 Trio Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific protein molecules and uses thereof
CN113557033A (zh) 2019-01-04 2021-10-26 阿森迪斯药物肿瘤股份有限公司 模式识别受体激动剂的缀合物
AU2020223031A1 (en) 2019-02-12 2021-08-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates
JP2022525594A (ja) 2019-03-15 2022-05-18 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体
US20220143012A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Macromolecule-Supported TLR Agonists
US20220226492A1 (en) 2019-03-15 2022-07-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting HER2
WO2020190760A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cea
WO2020190734A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting pd-l1
US20220175762A1 (en) 2019-03-15 2022-06-09 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Immune modulatory compositions and methods for treating cancers
WO2020206354A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Dren Bio, Inc. Methods of depleting disease causing agents via antibody targeted phagocytosis
EP3980080A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 Sutro Biopharma, Inc. Immunomodulator antibody drug conjugates and uses thereof
CN114585390A (zh) 2019-06-13 2022-06-03 博尔特生物治疗药物有限公司 氨基苯并氮呯化合物、免疫缀合物及其用途
WO2020252254A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Bolt Biotherapeutics, Inc. Macromolecule-supported aminobenzazepine compounds
EP3983410A1 (en) 2019-06-17 2022-04-20 Sutro Biopharma, Inc. 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
WO2021011834A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Silverback Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
BR112022001931A2 (pt) 2019-08-02 2022-06-21 Mersana Therapeutics Inc Derivados de bis-[n-((5-carbamoil)-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-pirazol-5-carboxamida e compostos relacionados como agonistas de sting (estimulador de genes de interferon) para o tratamento de câncer
US20210077632A1 (en) 2019-08-15 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Formulations of Benzazepine Conjugates and Uses Thereof
CN114630684A (zh) 2019-09-03 2022-06-14 博尔特生物治疗药物有限公司 氨基喹啉化合物、免疫缀合物及其用途
US20220347312A1 (en) 2019-09-04 2022-11-03 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugate Synthesis Method
EP4034171A1 (en) 2019-09-23 2022-08-03 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-cd47 antibodies, activatable anti-cd47 antibodies, and methods of use thereof
JP2022549915A (ja) 2019-09-30 2022-11-29 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ノッティン－免疫刺激剤複合体ならびに関連組成物および方法
CA3152601A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Bolt Biotherapeutics, Inc. Amide-linked, aminobenzazepine immunoconjugates, and uses thereof
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021072203A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Silverback Therapeutics, Inc. Tgfbetar1 inhibitor-asgr antibody conjugates and uses thereof
US11654199B2 (en) 2019-10-25 2023-05-23 Bolt Biotherapeutics, Inc. Thienoazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2021081402A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Bolt Biotherapeutics, Inc. Macromolecule-supported thienoazepine compounds, and uses thereof
US20230074558A1 (en) 2019-12-06 2023-03-09 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
KR20220114049A (ko) 2019-12-17 2022-08-17 화이자 인코포레이티드 Cd47, pd-l1에 특이적인 항체, 및 그의 용도
WO2021136483A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Genequantum Healthcare (Suzhou) Co., Ltd. Anti-trop2 antibodies, antibody-drug conjugates, and application of the same
WO2021136475A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Genequantum Healthcare (Suzhou) Co., Ltd. A drug conjugate and applications thereof
US20230086603A1 (en) 2020-01-21 2023-03-23 Bolt Biotherapeutics, Inc Anti-pd-l1 antibodies
US20230069055A1 (en) 2020-01-21 2023-03-02 Bolt Biotherapeutics, Inc Anti-pd-l1 antibodies
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021173832A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Bolt Biotherapeutics, Inc. Cancer treatment methods
WO2021202921A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Altimmune Uk Limited Imidazoquinoline-type compounds and uses thereof
WO2021207701A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Seagen Inc. Charge variant linkers
CA3175576A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Shelley Erin ACKERMAN Anti-dectin-2 antibodies
CN115996756A (zh) 2020-05-08 2023-04-21 博尔特生物治疗药物有限公司 弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020190725A1 (en) 2020-09-24
US20220001022A1 (en) 2022-01-06
US11400164B2 (en) 2022-08-02
EP3937984A1 (en) 2022-01-19
CA3130794A1 (en) 2020-09-24
KR20220004634A (ko) 2022-01-11
CN113993549A (zh) 2022-01-28
AU2020241686A1 (en) 2021-11-04
US20220347311A1 (en) 2022-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022525594A (ja) Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体
CN113645996B (zh) 抗claudin 18抗体及其使用方法
JP2022513306A (ja) Ｅｇｆｒを標的とする免疫結合体
US7910100B2 (en) Antibodies directed to the mammalian EAG1 ion channel protein
CN109069633A (zh) 新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法
KR20170138451A (ko) 항-ｃ-ｍｅｔ 항체 및 항-ｃ-ｍｅｔ 항체-세포독성 약물 컨쥬게이트 및 이의 약학적 용도
US20230165968A1 (en) Cancer treatment methods
US11554177B2 (en) Antibody-drug conjugates targeting human Claudin 18.2
JP2024511088A (ja) ２－アミノ－４－カルボキサミド－ベンゾアゼピン免疫複合体、及びその使用
JP2023552791A (ja) 抗ｈｅｒ２免疫複合体、及びその使用
JP2024501453A (ja) 抗ｃｅａイムノコンジュゲート、及びそれらの使用
WO2024130003A1 (en) Cancer combination treatment method

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230303

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230303

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240227

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240527