ES2910446T3 - Combinaciones anti-PD-L1 para tratar tumores - Google Patents

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Abstract

Una combinación, que consiste en: (i) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de antagonista del eje PD- L/PD-1 seleccionado del grupo que consiste en un antagonista de unión a PD-1, en donde el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 y un antagonista de unión a PD-L1, en donde el antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; (ii) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de un inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica plasmocitoide humana, una célula dendrítica mieloide o una célula NK, o una combinación de las mismas, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; y, opcionalmente, (iii) una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, en donde dicho inmunoterapéutico es 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 de (i) y el inmunoterapéutico de (ii) no están unidos entre sí.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones anti-PD-LI para tratar tumores
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud de patente china con n.°s de serie 201410325480.9, presentada el 7 de julio de 2014, y 201410440824.0, presentada el 1 de septiembre de 2014.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones terapéuticas y a terapias de combinación para su uso en el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la invención
Se vienen usando anticuerpos terapéuticos en aplicaciones clínicas desde hace más de veinte años. En la actualidad, hay quince fármacos de anticuerpos antitumorales en uso clínico, incluyendo Rituxan (1997), Herceptin (1998), Mylotarg (2000), Campath (2001), Zevalin (2002), Bexxer (2003), Avastin (2004), Erbitux (2004), Vectibix (2006), Arzerra (2009); Benlysta (2011); Yervoy (2011), Adcetris (2011); Perjeta (2012) y Kadcyla (2013). Estos anticuerpos tienen como diana principalmente a cuatro moléculas: EGFR, Her2, CD20 y VEGF.
En general, los anticuerpos terapéuticos destruyen células tumorales mediante tres mecanismos (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. (2012), 12:278-87): (1) Acción directa de los anticuerpos; es decir, actividad de bloqueo o agonista de la señalización del ligando/receptor, inducción de apoptosis y suministro de fármacos o agentes citotóxicos. La actividad de activación del receptor de anticuerpos puede producir un efecto directo de destrucción de células tumorales. Por ejemplo, algunos anticuerpos pueden unirse a receptores en la superficie de las células tumorales, activar el receptor y provocar apoptosis (por ejemplo, en las mitocondrias). Los anticuerpos también pueden mediar en la destrucción de las células tumorales mediante la actividad antagonista del receptor. Por ejemplo, determinados anticuerpos pueden unirse a los receptores de la superficie celular y bloquear la dimerización, la activación de la quinasa y la señalización corriente abajo, inhibiendo así la proliferación, y promover la apoptosis. La unión de anticuerpos a una enzima puede provocar neutralización, abrogación de la señal y muerte celular. (2) Los mecanismos de muerte celular inmunomediados incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), regulación de la función de células T, etc. La destrucción inmunomediada de células tumorales puede lograrse de las siguientes formas: inducción de la fagocitosis, activación del complemento, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, linfocitos T modificados genéticamente dirigidos al tumor mediante un fragmento monocatenario variable (scFv), mediante presentación cruzada antigénica mediada por anticuerpos a células dendríticas para activar células T, inhibición de los receptores inhibidores de células T, tales como el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA4). De ellos, la porción Fc de la característica del anticuerpo es especialmente importante para el efecto de destrucción de células tumorales mediado por CDC y ADCC. (3) Efecto específico del anticuerpo sobre la vasculatura y la matriz tumorales, a través de la captura del antagonista o ligando del receptor vascular para inducir la ablación de células vasculares y estromales, que incluye: inhibición de células estromales, suministro de toxinas a células estromales y suministro de toxinas a la vasculatura (Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2012, 12 (4):278-87).
Los fármacos de anticuerpos monoclonales terapéuticos han hecho avanzar la investigación y el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios para resolver algunos problemas, tal como inmunogenicidad de anticuerpos, tolerancia al uso a largo plazo de la diana tumoral y efectos a largo plazo del simple bloqueo único del sistema de transducción de señales. En resumen, una mayoría simple de anticuerpos es difícil de lograr una inhibición eficaz a largo plazo y la destrucción de las células tumorales. En resumen, es difícil que una simple mayoría de anticuerpos logre una inhibición eficaz a largo plazo y la destrucción de las células tumorales.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco combinan la función de selección de diana y el fármaco de molécula pequeña con una farmacocinética particular. La estructura de los conjugados de anticuerpo-fármaco es la unión de un anticuerpo monoclonal con función de selección de diana a un compuesto con propiedades farmacológicas específicas. Esta técnica requiere que el anticuerpo terapéutico tenga especificidad de unión a una diana, para acoplarse a una molécula con efecto terapéutico u otras funciones tales como citotoxicidad. Muchos factores afectan el efecto de este tipo de anticuerpos, tal como la endocitosis del anticuerpo acoplado, la estabilidad del acoplamiento y la liberación y la actividad de destrucción de las toxinas.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco tienen un efecto anticanceroso directo e indirecto. El anticuerpo bloquea o activa la señalización del ligando/receptor, induce la apoptosis y, al mismo tiempo, puede presentar o suministrar directa o indirectamente a las células tumorales un fármaco de carga útil (tal como un fármaco, una toxina, un ARN interferente pequeño o un radioisótopo). El conjugado terapéutico de anticuerpo y fármaco utiliza las características duales del anticuerpo y el fármaco acoplado: en primer lugar, está la función de unión de que se une específicamente a la molécula diana; en segundo lugar, está la función de destrucción de las células tumorales del propio anticuerpo; y, en tercer lugar, está el efecto particular del fármaco conjugado. Los fármacos conjugados de anticuerpo-fármaco actuales están limitados en cuanto a cómo destruir directamente células tumorales. Sin embargo, debido a los estrictos requisitos de las tecnologías de anticuerpos, moléculas conectoras, moléculas de toxinas y conjugación, así como a la limitación de llevar toxinas dentro de las moléculas del microentorno tumoral, siguen existiendo algunas dificultades en los estudios clínicos reales.
El documento WO 2014/012479 se refiere a un compuesto que comprende un resto de selección de diana, tal como un anticuerpo, conjugado con un resto de activación que, por ejemplo, es capaz de unirse específicamente a TLR7 y/o TLR8 humanos, para su uso en el tratamiento contra el cáncer. El documento WO 2013/043647 se refiere a una composición que comprende células cancerosas de células completas formuladas con un agonista de TLR y un anticuerpo anti-PD-1.
Compendio de la invención
La invención proporciona una combinación que consiste en: (i) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de antagonista del eje PD-L/PD-1 seleccionado del grupo que consiste en un antagonista de unión a PD-1, en donde el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, y un antagonista de unión a PD-L1, en donde el antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; (ii) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de un inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica plasmocitoide humana, una célula dendrítica mieloide o una célula NK, o una combinación de las mismas, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; y, opcionalmente, (iii) una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico, en donde dicho inmunoterapéutico es 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol (resiquimod), en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 de (i) y el inmunoterapéutico de (ii) no están unidos entre sí. La invención también proporciona dicha combinación para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto que necesita dicho tratamiento. En las reivindicaciones adjuntas se enumeran características opcionales de la invención. La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
También se divulga una combinación terapéutica, que comprende: (i) una cantidad eficaz de un antagonista del eje PD-L/PD-1; y (ii) una cantidad eficaz de un inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica plasmocitoide humana, una célula dendrítica mieloide o una célula NK, o una combinación de las mismas.
En la divulgación, el antagonista del eje PD-L/PD-1 puede seleccionarse del grupo que consiste en un antagonista de unión a PD-1, un antagonista de unión a PD-L1 y un antagonista de unión a PD-L2.
En la divulgación, el antagonista del eje PD-L/PD-1 puede ser un antagonista de unión a PD-1.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede inhibir la unión de PD-1 a sus compañeros de unión a ligando. En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede inhibir la unión de PD-1 a PD-L1.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede inhibir la unión de PD-1 a PD-L2.
n la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede inhibir la unión de PD-1 a PD-L1 y PD-L2.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo, tal como MDX-1106, Merck 3745, CT-011, AMP-224 o AMP-514.
En la divulgación, el antagonista del eje PD-L/PD-1 puede ser un antagonista de unión a PD-L1.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L1 puede inhibir la unión de PD-L1 a PD-1.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L1 puede inhibir la unión de PD-L1 a B7-1.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L1 puede inhibir la unión de PD-L1 tanto a PD-1 como a B7-1. En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L1 puede ser un anticuerpo, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736 y MSB0010718C.
En la divulgación, el antagonista del eje PD-L/PD-1 puede ser un antagonista de unión a PD-L2.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L2 puede ser un anticuerpo.
En la divulgación, el antagonista de unión a PD-L2 puede ser una inmunoadhesina.
En la divulgación, el tratamiento puede dar como resultado una respuesta sostenida en el individuo después de la interrupción del tratamiento.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede administrarse de manera continua, de manera intermitente.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede administrarse antes que el antagonista del eje PD-L/PD-1.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede administrarse simultáneamente con el antagonista del eje PD-L/PD-1. En la divulgación, el inmunoterapéutico puede administrarse después del antagonista del eje PD-L/PD-1.
En la divulgación, el individuo puede tener cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, una neoplasia maligna hematológica o carcinoma de células renales.
En la divulgación, en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 puede administrarse por vía intravenosa, vía intramuscular, vía subcutánea, vía tópica, vía oral, vía transdérmica, vía intraperitoneal, vía intraorbital, mediante implantación, mediante inhalación, por vía intratecal, vía intraventricular o vía intranasal.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser capaz de unirse específicamente a TLR7 y/o TLR8 humanos. En la divulgación, el inmunoterapéutico puede comprender: (a) ARN monocatenario (ARNmc), preferiblemente ORN02, ORN06, ssPoly(U), ssRNA40, ssRNA41, ssRNA-DR o Poly(dT); o (b) un análogo del ligando del receptor, preferiblemente CL075, CL097, CL264, CL307, gardiquimod, loxorribina, imiquimod o resiquimod.
En la divulgación, los inmunoterapéuticos pueden ser un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) a (XIXb), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede tener una estructura de fórmula (I):
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace;
X es S o -NR1, R1 es -W0-W1-W2-W3-W4,
W0 es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o -alquil-S-alquilo--,
W1 es un enlace, --O-- o -NR2--, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -n (R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxialquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, -alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -Sh , en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
Y es -NR6R7, -CR6R7R8 o -alquil-NH2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2, halógeno, ---N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo; y
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5-9 miembros.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1 -(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-amino-2-(etoximetil)-a,adi-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -(4-amino-2-etilaminometilimidazo-[4,5-c]quinolin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida, 4-amino-2-etoximetil-aa-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 4-amino-aa-dimetil-2-metoxietil-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, 1 -{2-[3-(benciloxi)propoxi]etil}-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)butil]-n'-butilurea, N1 -[2-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-1 -il)etil]-2-amino-4-metilpentanamida, N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etoxi}etil)-n'-fenilurea, 1 -(2-amino-2-metilpropil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]butil}-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-(2-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-n'-ciclohexilurea, N-{3-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propil}-n'-(3-cianofenil)tiourea, N-[3-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-2,2-dimetilpropil]benzamida, 2-butil-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-1,1 -dimetiletil}-2-etoxiacetamida, 1 -[4-amino-2-etoximetil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 1 -[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-{3-[4-amino-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, 1-[4-amino-7-(5-hidroximetilpiridin-3- il)-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, 3-[4-amino-2-(etoximetil)-7-(piridin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]propano-1,2-diol, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1 -dimetiletil]-3-propilurea, 1 -[2-(4-amino-2-etoximetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-1,1 -dimetiletil]-3-ciclopentilurea, 1 -[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(etoximetil)-7-(4-hidroximetilfenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 4-[4-amino-2-etoximetil-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida, 2-etoximetil-N1 -isopropil-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1,4-diamina, 1 -[4-ammo-2-etil-7-(piridin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-2-metilpropan-2-ol, N-[4-(4-amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)butil]metanosulfonamida o N-[4-(4-amino-2-butil-1 H-imidazo [4,5-c] [1,5]naftiridin-1-il)butil] -n'-ciclohexilurea.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser una estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
en donde V es -NR6R7, en donde cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquilo-C(O)-R9 o - alquil-O-C(O)-R9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxialquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo.
En la divulgación, la combinación terapéutica o composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico adicional, tal como un agente contra el cáncer.
En la divulgación, el agente contra el cáncer puede ser un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
En la divulgación, el agente terapéutico adicional puede ser un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
La presente divulgación proporciona la combinación terapéutica o composición farmacéutica proporcionada en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto que necesita dicho tratamiento.
En la divulgación, el estado de enfermedad puede ser un tumor. En la divulgación, el estado de enfermedad puede comprender una proliferación celular anormal.
En la divulgación, la proliferación celular anormal puede comprender una lesión precancerosa. En la divulgación, la proliferación anormal puede ser de células cancerosas.
En la divulgación, el cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, linfoma folicular, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y carcinoma de células renales.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser de una cantidad que sea capaz de:
(1) inducir IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas;
(2) inducir TNF-a en DC de sangre humana enriquecidas; y/o
(3) inducir IL-12-a en DC de sangre humana enriquecidas.
En la divulgación, el método puede comprender administrar al sujeto una formulación oral que comprende el inmunoterapéutico (tal como R848 y sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/ kg, o 0,01 mg/kg, a aproximadamente 0,02 mg/kg, dos veces a la semana.
En la divulgación, el método puede comprender administrar al sujeto una formulación oral que comprende el inmunoterapéutico (tal como R848 y sus análogos) en una dosis de menos de o de aproximadamente 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg o 0,01 mg/kg, dos veces a la semana.
En la divulgación, el método puede comprender administrar a dicho sujeto una formulación intravenosa que comprende dicho inmunoterapéutico (tal como R848 y sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg o 0,006 mg/kg a aproximadamente 0,015 mg/kg, semanalmente. En la divulgación, el método puede comprender administrar a dicho sujeto una formulación intravenosa que comprende dicho inmunoterapéutico (tal como R848 y sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0008 mg/kg a aproximadamente 0,0067 mg/kg, semanalmente.
En la divulgación, el método puede comprender administrar a dicho sujeto una formulación intravenosa que comprende dicho inmunoterapéutico en una dosis de menos de o de aproximadamente 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg o 0,006 mg/kg a aproximadamente 0,007 mg/kg, semanalmente.
En la divulgación, el inmunoterapéutico en el sujeto puede tener una concentración local que está entre aproximadamente 0,005 pg/ml y aproximadamente 12 pg/ml.
En la divulgación, el inmunoterapéutico en el sujeto puede tener una concentración local que está entre aproximadamente 0,05 pg/ml, 0,1 pg/ml, 0,15 pg/ml, 0,2 pg/ml, 0,3 pg/ml o 0,4 pg/ml, y aproximadamente 0,5 pg/ml.
La presente divulgación proporciona un kit que contiene la combinación terapéutica proporcionada en el presente documento y, opcionalmente, con una instrucción.
Breve descripción de los dibujos
Las características de la invención se presentan en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada que presenta realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos, de los cuales:
La Figura 1 representa los efectos del tratamiento con mAb anti-PDL1 en el crecimiento del tumor SCCVII. Los tumores SCCVII se inocularon tal como se describe en Materiales y métodos. Los ratones inoculados con tumor recibieron una inyección intraperitoneal de inmunoglobulina de rata de control o una combinación de mAb anti-PDL1 (200 ug/ratón) con TLRL tres veces a la semana. El volumen tumoral medio ± DE se determinó en cada grupo de cinco a ocho ratones.
La Figura 2 representa los efectos del tratamiento con mAb anti-PDL1 en el crecimiento del tumor CT26. Los tumores CT26 se inocularon tal como se describe en Materiales y métodos. Los ratones inoculados con tumor recibieron una inyección intraperitoneal de inmunoglobulina de rata de control o una combinación de mAb anti-PDL1 (200 ug/ratón) con TLRL tres veces a la semana. El volumen tumoral medio ± DE se determinó en cada grupo de cinco a ocho ratones.
Las Figuras 3A-3G representan el análisis de la producción de citocinas por DC humanas enriquecidas de tres donantes sanos. Las DC humanas enriquecidas se sembraron en una placa de 96 pocillos y se cultivaron con (medio) alogénico sin tratar o tratado con diferentes concentraciones de TLRL directamente durante 20-22 h en un incubador a 37°C. Se recogió el sobrenadante y se analizaron IFN-a, la IL-12(p70) y TNF-a humanos por ELISA. Los datos se dan como media ± DE de cultivos por triplicado. Se realizaron tres experimentos independientes de tres donantes sanos. A: TLRL indujo la expresión de IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas (CD3+/CD19+/CD14+/CD16+) del donante 1. B: TLRL indujo la expresión de IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas en el Experimento n.° 2 del donante 2. C: TLRL indujo la expresión de TNF-a en DC de sangre humana enriquecidas en el Experimento n.° 2 del donante 2. D: TLRL indujo la expresión de IL-12 en DC de sangre humana enriquecidas en el Experimento n.° 2 del donante 2. E: TLRL indujo la expresión de IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas Experimento n.° 3 del donante 3. F: TLRL indujo la expresión de TNF-a en DC de sangre humana enriquecidas en el Experimento n.° 3 del donante 3. G: TLRL indujo la expresión de IL-12 en DC de sangre humana enriquecidas en el Experimento n.° 3 del donante 3.
La Figura 4 representa la expresión de genes inducibles por IFN en PBMC de ratón después de la inyección de TLRL. Se aisló ARN de PBMC crioconservadas con reactivo TRIzol en puntos de tiempo variables y se determinó la expresión relativa de genes inducibles por IFN mediante RT-PCR cuantitativa. El gen MX2 se detectó a lo largo del curso temporal de 5 horas posteriores a la inyección de TLRL (4A) y los genes MX2 e ISG15 se midieron con diversas dosis de TLRL 2 horas después de la inyección (4B). Los valores indican la expresión de ARNm de los genes inducibles por IFN indicados en relación con el gen constitutivo Actina. Los gráficos de barras representan datos de 3 animales individuales. **P < 0,01; ***P < 0,001.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se describen varios aspectos de la invención con referencia a aplicaciones de ejemplo en aras de la ilustración. Debe entenderse que se exponen numerosos detalles específicos, relaciones y métodos para proporcionar una completa comprensión de la invención.
Además, no se requiere que todos los actos o eventos ilustrados implementen una metodología según la presente invención.
Tal se usan en el presente documento, se entiende que las formas singulares “un”, “una”, y “el/la” incluyen también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, en la medida en que las expresiones “que incluye”, “incluye”, “que tiene”, “tiene”, “con”, o variantes de las mismas se usan ya sea en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones, se entiende que tales expresiones sean inclusivas, de manera similar a la expresión “que comprende”.
La expresión “alrededor de” o “aproximadamente” significa dentro de un intervalo aceptable de error para el valor particular determinado por una persona con un dominio normal de la técnica, que dependerá en parte de cómo se mide o se determina el valor; es decir, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “aproximadamente” puede significar una desviación típica de 1 o más de 1, según la práctica en la técnica. De forma alternativa, “aproximadamente” puede significar un intervalo de hasta el 20%, preferiblemente hasta el 10%, más preferiblemente hasta el 5%, y más preferiblemente aún hasta el 1% de un valor dado. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente de menos de 5 veces, y más preferiblemente de menos de 2 veces, de un valor. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique algo distinto, debe entenderse que el término “aproximadamente” significa dentro de un intervalo aceptable de error para el valor particular.
I. Definiciones y abreviaturas
En general, a menos que se defina algo distinto, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona con un dominio normal de la técnica a la que pertenece esta invención. En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en cultivos celulares, en genética molecular, química orgánica y química e hibridación de ácidos nucleicos son los muy conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Se usan técnicas convencionales para la síntesis de ácidos nucleicos y péptidos. Las técnicas y procedimientos se llevan a cabo en general según métodos convencionales en la técnica y en diversas referencias generales, que son proporcionadas a lo largo de este documento. La nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio de química analítica y sintética orgánica descritos a continuación son los muy conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Se usan técnicas convencionales, o modificaciones de las mismas, para las síntesis químicas y los análisis químicos.
El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique algo distinto, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o una combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radiales di y multivalentes que tienen el número designado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, npentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces 0 triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. También se prevé que el término “alquilo”, a menos que se haga notar algo distinto, incluya los derivados de alquilo definidos con mayor detalle posteriormente, tales como “heteroalquilo”. Los grupos alquilo que están limitados a grupos hidrocarbonados se denominan “homoalquilo”.
El término “alquileno”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, ejemplificado, pero no limitado, por -CH2CH2CH2CH2-, e incluye además los grupos descritos a continuación como “heteroalquileno”. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de desde 1 hasta 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente divulgación los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un “alquilo inferior” o un “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
Los términos “alcoxilo”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxilo) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente.
El término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a no ser que se indique algo distinto, una cadena lineal o ramificada estable, o un radical hidrocarbonado cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El/los heteroátomo(s) O, N y S y Si pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. De manera similar, el término “heteroalquileno”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, ejemplificado, pero no limitado, por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los dos terminales de la cadena, o ambos (por ejemplo, alquilenoxilo, alquilendioxilo, alquilenamino, alquilendiamino, y similares). Todavía adicionalmente, para grupos de conexión de alquileno y heteroalquileno, no hay implicada orientación alguna del grupo de conexión por la dirección en la que está escrita la fórmula del grupo de conexión. Por ejemplo, la fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- como -RC(O)2-.
En general, un “sustituyente acilo” también se selecciona del grupo expuesto anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “sustituyente acilo” se refiere a grupos unidos a, y que cumplen la valencia un carbono carbonilo, que está unido ya sea directa o indirectamente al núcleo policíclico de los compuestos de la presente divulgación.
Los términos “cicloalquilo” y “heterocicloalquilo”, por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique algo distinto, versiones cíclicas de “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -(1 ,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a no ser que se indique algo distinto, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos tales como “haloalquilo” incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, se pretende que la expresión “haloalquilo(C1-C4)” incluya, pero no se limite a, trifluorometilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que es sustituido con uno o más grupos halo tal como se definen en el presente documento. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de grupos halo diferentes dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos halo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico o policíclico fusionado de 5-14 miembros que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se. Preferiblemente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3- tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2- , 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3-o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El término “heteroarilo” también se refiere a un grupo en el cual hay un anillo heteroaromático condensado con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos o de heterocicloalquilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4- , 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-purinilo, 1-, 2-, 3- , 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4aH carbazolilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazolilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenantrolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-bencisoqinolinilo, 2-, 3-, 4- o 5-tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H- furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- o 54H-imidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-b] tiazolilo, 1- , 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4­ , 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6- , 7-, 8-, 9-, 10- u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, sin limitación, 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que sea, por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1 -dioxotienilo, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.
El término “heterociclilo” se refiere, además, a grupos heterocíclicos tal como se define en el presente documento sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de los grupos constituidos por lo siguiente:
(a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c) halo;
(d) oxo; es decir, = O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxilo;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxilo, denotando heterociclooxilo un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)--;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoílo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O--;
(q) aril-C(O)-O--;
(r) aril-S--;
(s) ariloxi;
(t) alquil-S--;
(u) formilo; es decir, HC(O)--;
(v) carbamoílo;
(w) aril-alquil--; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH--, alquilamino, dialquilamino u halógeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Preferiblemente, los grupos alquenilo tienen aproximadamente de 2 a 8 átomos de carbono.
El término “arilo” significa, a no ser que se indique algo distinto, un sustituyente hidrocarbonado aromático poliinsaturado, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos), que están condensados entre sí o unidos de forma covalente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando los átomos de nitrógeno y azufre oxidados opcionalmente, y estando el/los átomo(s) de nitrógeno cuaternizado(s) opcionalmente. Puede haber un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Se seleccionan sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriormente mencionados del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
En aras de la brevedad, el término “arilo”, cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxilo, ariltioxilo, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo, tal como se definió anteriormente. Así, se pretende que el término “arilalquilo” incluya los radicales en los cuales un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluyendo los grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, con un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “heteroalquilo”, “arilo” y “heteroarilo”) incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) son denominados en general “sustituyentes alquilo” y “sustituyentes heteroaquilo”, respectivamente, y pueden ser uno o más de diversos grupos seleccionados de, pero no limitados a: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que oscila entre cero y (2m'+1), siendo m' el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R", Rm y R™ se refieren cada uno, de manera preferible, independientemente, a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxilo o tioalcoxilo o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la divulgación incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, como lo son cada uno de los grupos R', R", Rm y R™ cuando hay presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R" incluya, pero no se limite a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la anterior exposición de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que se pretende que el término “alquilo” incluya grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes arilo y los sustituyentes heteroarilo son denominados generalmente “sustituyentes arilo” y “sustituyentes heteroarilo”, respectivamente y varían y se seleccionan, por ejemplo, de: halógeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"Rm, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro alcoxi (C1-C4), y fluoroalquilo(C1-C4), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y seleccionándose, de manera preferible, independientemente R', R", Rm y R™ entre hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8), arilo y heteroarilo no sustituidos, (aril no sustituido)-alquilo (C1-C4) y (aril no sustituido)oxi-alquilo (C1-C4). Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente, como lo son cada uno de los grupos R', R", Rm y R™ cuando hay presente más de uno de estos grupos.
Dos de los sustituyentes arilo en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son, independientemente, -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero desde 0 hasta 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son, independientemente, -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero entre 1 y 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X-(CR"Rm)d-, en donde s y d son, independientemente, números enteros entre 0 y 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o-S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y Rm son, de manera preferible, independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Tal como se usa en el presente documento, el término “ariloxilo” se refiere a un grupo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que no son poco deseables biológicamente o por otros motivos. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos (por ejemplo, fenol o ácido hidroxámico). Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido salicílico, y similares. Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, las de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, segundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto original, un resto básico o ácido. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato etílico, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea factible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “portador/excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos que serían conocidos por una persona con un dominio normal de la técnica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. El sujeto puede ser un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término "combinación terapéutica" o "combinación" se refiere a una combinación de uno o más principios activos, es decir, compuestos que tienen una utilidad terapéutica. Normalmente, cada uno de dichos compuestos en las combinaciones terapéuticas de la presente invención estará presente en una composición farmacéutica que comprende ese compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos en una combinación terapéutica de la presente invención pueden administrarse simultáneamente o por separado, como parte de una pauta.
II. Composiciones
En general, la presente divulgación proporciona combinaciones terapéuticas, composiciones farmacéuticas y terapias de combinación para su uso en el tratamiento de cánceres. Más específicamente, se usan la combinación de inmunoterapia (tal como el uso del ligando del receptor tipo Toll "TLRL" para activar DC en la inmunidad innata y vincularla a la inmunidad adaptativa) y la terapia dirigida (tal como un antagonista del eje PD-L/PD-1) para tratar cánceres tales como el cáncer gástrico y cánceres de pulmón.
La presente divulgación proporciona combinaciones terapéuticas, o composiciones farmacéuticas, que comprenden: (i) una cantidad eficaz de una cantidad eficaz de un antagonista del eje PD-L/PD-1; (ii) una cantidad eficaz de un inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica, célula Nk , monocitos, macrófagos o células tumorales humanas, o una combinación de las mismas; y opcionalmente (iii) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Puede proporcionarse una combinación terapéutica en una única composición farmacéutica de modo que tanto los compuestos terapéuticos dirigidos como el inmunoterapéutico pueden administrarse juntos. Alternativamente, puede proporcionarse una combinación terapéutica usando más de una composición farmacéutica. Puede proporcionarse un compuesto terapéutico dirigido en una composición farmacéutica y puede proporcionarse un inmunoterapéutico en una segunda composición farmacéutica de manera que los dos compuestos puedan administrarse por separado, tal como, por ejemplo, en diferentes momentos, por diferentes vías de administración, y similares. Por tanto, también puede ser posible proporcionar el agente terapéutico dirigido y el inmunoterapéutico en diferentes pautas posológicas.
A menos que se indique de otro modo, la referencia a un compuesto puede incluir el compuesto en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluido cualquier isómero (p. ej., diastereoisómero o enantiómero), sal, solvato, polimorfo, y similares. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la referencia al compuesto puede incluir cada uno de los enantiómeros del compuesto así como mezclas racémicas de los enantiómeros.
En general, los agentes terapéuticos y los inmunoterapéuticos no están unidos entre sí, tal como mediante un conector covalente.
A. Antagonistas del eje PD-L/PD-1
En general, la combinación proporcionada en el presente documento comprende una entidad, tal como un antagonista del eje PD-L/PD-1 que es capaz de unirse específicamente a una diana particular, tal como PD-L1, PD-L2 o PD-1. La entidad es capaz de unirse a PD-L1, PD-L2 o PD-1 de forma específica o preferiblemente en comparación con una no diana.
Con “unirse específicamente” o “unirse preferiblemente” en el presente documento se quiere decir que la unión entre dos parejas de unión (por ejemplo, entre un resto de direccionamiento y su pareja de unión) es selectivo para las dos parejas de unión y que pueden ser diferenciadas con respecto a interacciones no deseadas o no específicas. Por ejemplo, la capacidad de un resto de unión a antígeno a unirse a un determinante antigénico específico puede ser medida ya sea a través de un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) o de otras técnicas familiares para un experto en la técnica; por ejemplo, la técnica de resonancia plasmónica de superficie (analizada en un instrumento BIAcore) (Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)), y ensayos tradicionales de unión (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)). Las expresiones “anticuerpo anti-[antígeno]” y “un anticuerpo que se une a [antígeno]” se refieren a un anticuerpo que es capaz de unirse al respectivo antígeno con suficiente afinidad, de modo que el anticuerpo sea útil como agente diagnóstico y/o terapéutico en la selección como diana del antígeno. En la divulgación, el grado de unión de un anticuerpo anti-[antígeno] a una proteína no relacionada es menor de aproximadamente el 10% de la unión del anticuerpo al antígeno medido, por ejemplo, por un radioinmunoensayo (RIA). En la divulgación, un anticuerpo que se une a [antígeno] tiene una constante de disociación (KD) de < 1 pM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0,1 nM, < 0,01 nM o < 0,001 nM (por ejemplo, 10-8 M o menos; por ejemplo, desde 10-8 M hasta 10-13 M; por ejemplo, desde 10-9 M hasta 10-13 M). Se entiende que la anterior definición también es aplicable a restos de unión a antígeno que se unen a un antígeno.
Con “antagonista del eje PD-L/PD-1 ” en el presente documento se quiere decir una molécula que inhibe la interacción de una pareja de unión del eje PD-L/PD-1 con una o más parejas suyas de unión, para eliminar la disfunción de las células T resultante de la señalización en el eje de señalización PD-L/PD-1, siendo un resultado la restauración o la mejora de la función de las células T (por ejemplo, su proliferación, la producción de citocinas, la destrucción de células diana). Tal como se usa en el presente documento, un antagonista de eje PD-L/PD-1 incluye un antagonista de unión a PD-1, un antagonista de unión a PD-L1 y un antagonista de unión a PD-L2.
Con “antagonistas de unión a PD-1” en el presente documento se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con una o más de sus parejas de unión, tal como PD-L1, PD-L2. En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus parejas de unión. En la divulgación, el antagonista de unión a PD-1 puede inhibir la unión de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de unión a PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con PD-L1 y/o PD-L2. Un antagonista de unión a PD-1 puede reducir la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-1 para hacer que una célula T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). El antagonista de unión a PD-1 puede ser un anticuerpo anti-PD-1. Un antagonista de unión a PD-1 puede ser MDX-1 106 descrito en el presente documento. Un antagonista de unión a PD-1 puede ser Merck 3745, descrito en el presente documento. Un antagonista de unión a PD-1 puede ser CT-01 1, descrito en el presente documento.
Con “antagonistas de unión a PD-L1 ” en el presente documento se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. Un antagonista de unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus parejas de unión. El antagonista de unión a PD-L1 puede inhibir la unión de PD-L1 a PD-1 y/o B7-1. Los antagonistas de unión a PD-L1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. Un antagonista de unión a PD-L1 puede reducir la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L1 para hacer que una célula T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). Un antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. Un anticuerpo anti-PD-L1 puede ser YW243.55.S70, descrito en el presente documento. Un anticuerpo anti-PD-L1 puede ser MDX-1105, descrito en el presente documento. Un anticuerpo anti-PD-L1 puede ser MPDL3280A, descrito en el presente documento.
Con “antagonistas de unión a PD-L2” en el presente documento se quiere decir una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. En la divulgación, un antagonista de unión a PD-L2 puede ser una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus parejas de unión. El antagonista de unión a PD-L2 puede inhibir la unión de PD-L2 a PD-1. Los antagonistas de PD-L2 pueden incluir anticuerpos anti-PD-L2, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. Un antagonista de unión a PD-L2 puede reducir la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie de la célula expresada en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L2 para hacer que una célula T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, mejorando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). Un antagonista de unión a PD-L2 puede ser una immunoadhesina.
Anticuerpos
En la divulgación, el agente terapéutico seleccionado como diana puede comprender un anticuerpo, o un fragmento funcional del mismo.
Con “inmunoglobulina” o “anticuerpo” en el presente documento se quiere decir una molécula de inmunoglobulina (por ejemplo, un anticuerpo IgG) de longitud completa (es decir, existente de manera natural o formada mediante procesos de recombinación de fragmentos génicos de inmunoglobulina normal) o una porción inmunológicamente activa (es decir, de unión específica) de una molécula de inmunoglobulina, como un fragmento de anticuerpo. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo puede estar conjugado o derivatizado de otro modo dentro del alcance de la materia reivindicado. Tales anticuerpos incluyen IgG1, lgG2a, IgG3, IgG4 (y subformas de IgG4), así como isotipos de IgA.
El término “anticuerpo” se usa en el presente documento en el sentido más amplio y abarca diversas estructuras de anticuerpo, incluyendo, sin limitación, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre que presenten la actividad de unión a antígeno deseada y comprendan una región Fc o una región equivalente a la región Fc de una inmunoglobulina. Las expresiones “anticuerpo de longitud completa”, “anticuerpo intacto” y “anticuerpo completo” se usan en el presente documento indistintamente para referirse a un anticuerpo que tiene una estructura sustancialmente similar a una estructura de anticuerpo nativo o que tiene cadenas pesadas que contienen una región Fc tal como se define en el presente documento.
Con “anticuerpos nativos” en el presente documento se quiere decir moléculas de inmunoglobulina que existen de forma natural con diferentes estructuras. Por ejemplo, los anticuerpos de IgG nativos son glucoproteínas heterotetraméricas de unos 150.000 daltons, compuestas por dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Desde el terminal N al terminal C, cada cadena pesada tiene una región variable (VH), también denominada dominio pesado variable o dominio variable de cadena pesada, seguida de tres dominios constantes (CH1, CH2 y CH3), también denominados regiones constantes de cadena pesada. De manera similar, desde el terminal N al terminal C, cada cadena ligera tiene una región variable (VL), también denominada dominio ligero variable o dominio variable de cadena ligera, seguida de un dominio ligero constante (CL), también denominado región constante de cadena ligera. La cadena ligera de un anticuerpo puede asignarse a uno de dos tipos, llamados kappa (k) y lambda (A), basándose en la secuencia de aminoácidos de su dominio constante.
Con “fragmento de anticuerpo” en el presente documento se quiere decir una molécula distinta de un anticuerpo intacto que comprende una porción de un anticuerpo intacto que se une al antígeno al que se une el anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen, pero no se limitan a, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpos monocatenarios (por ejemplo, scFv), anticuerpos de dominio único y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. Para una revisión de determinados fragmentos de anticuerpo, véase Hudson etal., Nat Med 9, 129-134 (2003). Para una revisión de los fragmentos scFv, véase, por ejemplo, Pliickthun, en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, págs. 269-315 (1994); véanse también el documento WO 93/16185; y las patentes estadounidenses nos 5.571.894 y 5.587.458. Para el estudio de los fragmentos Fab y F(ab')2, que comprenden residuos del epítopo de unión al receptor de salvamento y que tienen una mayor vida media in vivo, véase la patente estadounidense n.° 5.869.046. Los diacuerpos son fragmentos de anticuerpo con dos sitios de unión al antígeno que pueden ser bivalentes o biespecíficos. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 404.097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003); y Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993). En Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003) también se describen triacuerpos y tetracuerpos. Los anticuerpos de dominio único son fragmentos de anticuerpo que comprenden la totalidad o una parte del dominio variable de cadena pesada o la totalidad o una parte del dominio variable de cadena ligera de un anticuerpo. Un anticuerpo de dominio único puede ser un anticuerpo de dominio único humano (Domantis, Inc., Waltham, Massachusetts; véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 6.248.516 B1). Los fragmentos de anticuerpo se pueden preparar mediante diversas técnicas, que incluyen, pero no se limitan a, la digestión proteolítica de un anticuerpo intacto, así como su producción por células anfitrionas recombinantes (por ejemplo, E. coli o fago), tal como se describe en el presente documento.
Con “dominio de unión a antígeno” en el presente documento se quiere decir la parte de un anticuerpo que comprende el área que se une específicamente y es complementaria a parte o la totalidad de un antígeno. Un dominio de unión a antígeno puede ser proporcionado, por ejemplo, por uno o más dominios variables de anticuerpo (también denominados regiones variables de anticuerpo). En particular, un dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera (VL) de anticuerpo y una región variable de cadena pesada (VH) de anticuerpo.
Con “región variable” o “dominio variable” en el presente documento se quiere decir el dominio de una cadena pesada o ligera de anticuerpo que está implicado en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera (VH y VL, respectivamente) de un anticuerpo nativo generalmente tienen estructuras similares, comprendiendo cada dominio cuatro regiones marco (FR) conservadas y tres regiones hipervariables (HVR). Véase, por ejemplo, Kindt et al., Kuby Immunology, 6a ed., W.H. Freeman and Co., página 91 (2007). Un único dominio VH o VL puede ser suficiente para conferir especificidad de unión a antígeno.
Con “región hipervariable” o “HVR” en el presente documento se quiere decir cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o que forman bucles estructuralmente definidos (“bucles hipervariables”). Generalmente, los anticuerpos nativos de cuatro cadenas comprenden seis HVR: tres en la VH (H1, H2, H3), y tres en la VL (L1, L2, L3). Generalmente, las HVR comprenden residuos de aminoácidos de los bucles hipervariables y/o de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), teniendo estas la mayor variabilidad de secuencia y/o estando implicadas en el reconocimiento de antígenos. Con la excepción de la CDR1 en VH, las CDR generalmente comprenden los residuos de aminoácidos que forman los bucles hipervariables. Las regiones hipervariables (HVR) también son denominadas “regiones determinantes de la complementariedad” (CDR), y estas expresiones son usadas de forma intercambiable en el presente documento con referencia a porciones de la región variable que forman las regiones de unión de antígeno. Esta región particular ha sido descrita por Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983) y por Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987), donde las definiciones incluyen solapamiento o subconjuntos de residuos de aminoácidos cuando se los compara entre sí. No obstante, se pretende que la aplicación de cualquiera de las dos definiciones se refiera a una CDR de un anticuerpo o a variantes de la misma se encuentre dentro del alcance del término según es definido y usado en el presente documento. Los números exactos de residuos que abarcan una CDR particular variarán dependiendo de la secuencia y el tamaño de la CDR. Los expertos en la técnica pueden determinar de forma rutinaria qué residuos comprenden una CDR particular dada la secuencia de aminoácidos de la región variable del anticuerpo.
Los anticuerpos de la presente invención pueden ser anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos o proteínas de fusión de anticuerpos.
Con “anticuerpo quimérico” en el presente documento se quiere decir una proteína recombinante que contiene los dominios variables de las cadenas del anticuerpo tanto pesada como ligera, incluyendo las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo derivado de una especie, preferiblemente un anticuerpo de roedor, más preferiblemente un anticuerpo murino, mientras que los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. Para aplicaciones veterinarias, los dominios constantes del anticuerpo quimérico pueden derivarse de los de otras especies, tales como un primate subhumano, un gato o un perro.
Con “anticuerpo humanizado” en el presente documento se quiere decir una proteína recombinante en la cual las CDR de un anticuerpo de una especie; por ejemplo, un anticuerpo de roedor, son transferidas de las cadenas variables pesada y ligera del anticuerpo de roedor a dominios variables pesado y ligero humanos. Los dominios constantes de la molécula de anticuerpo se derivan de los de un anticuerpo humano. En la divulgación, residuos específicos de la región marco del anticuerpo humanizado, en particular los que están tocando las secuencias de CDR o son cercanos a las mismas, pueden ser modificados; por ejemplo, sustituidos con los correspondientes residuos del roedor o primate subhumano original o de otro anticuerpo.
Con “anticuerpo humano” en el presente documento se quiere decir un anticuerpo obtenido, por ejemplo, de ratones transgénicos que han sido “diseñados” para producir anticuerpos humanos específicos en respuesta a un reto antigénico. En esta técnica, se introducen elementos del locus de las cadenas pesada y ligera humanas en cepas de ratones derivadas de líneas celulares embrionarias que contienen alteraciones programadas de los locus de la cadena pesada y la cadena ligera endógenas. Los ratones transgénicos pueden sintetizar anticuerpos humanos específicos para antígenos humanos, y los ratones pueden ser usados para producir hibridomas humanos secretores de anticuerpos. En Green et al, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et al, Nature 368:856 (1994), y Taylor et al, Int. Immun. 6:579 (1994) se describen métodos para obtener anticuerpos humanos a partir de ratones transgénicos. También se puede construir un anticuerpo totalmente humano por medios de transfección genética o cromosómica, así como mediante tecnología de expresión de fagos, siendo todo ello conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, McCafferty et al, Nature 348:552-553 (1990) para la producción de anticuerpos humanos y fragmentos de los mismos in vitro, a partir de repertorios de genes del dominio variable de la inmunoglobulina procedentes de donantes no inmunizados. En esta técnica, los genes de dominio variable del anticuerpo son clonados en el marco de lectura formando un gen de proteína de cápside ya sea mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, y mostrados como fragmentos funcionales de anticuerpo en la superficie de la partícula del fago. Dado que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma del fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que presenta esas propiedades. De esta manera, el fago imita algunas de las propiedades del linfocito B. La expresión de fagos puede efectuarse con diversos formatos; para su revisión, véase, por ejemplo, Johnson y Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993). Los anticuerpos humanos también pueden ser generados mediante linfocitos B activados in vitro. Véanse las patentes estadounidenses nos 5.567.610 y 5.229.275.
Con “proteína de fusión de anticuerpos” en el presente documento se quiere decir una molécula de unión a antígeno producida de forma recombinante en la cual están unidos dos o más segmentos del mismo anticuerpo natural o de anticuerpos naturales diferentes, o del mismo anticuerpo monocatenario o de anticuerpos monocatenarios diferentes o de fragmentos de anticuerpo monocatenario con especificidades iguales o diferentes. Una proteína de fusión comprende al menos un sitio específico de unión. La valencia de la proteína de fusión indica el número total de brazos o sitios de unión que tiene la proteína de fusión con antígeno(s) y epítopo(s); es decir, monovalente, bivalente, trivalente o mutlivalente. La multivalencia de la proteína de fusión de anticuerpos significa que puede aprovechar múltiples interacciones en la unión a un antígeno, aumentando así la avidez de unión al antígeno, o a antígenos diferentes. La especificidad indica a cuántos tipos diferentes de antígeno o epítopo es capaz de unirse una proteína de fusión de anticuerpos; es decir, monoespecífica, biespecífica, triespecífica, multiespecífica. Usando estas definiciones, un anticuerpo natural, por ejemplo, una IgG, es bivalente porque tiene dos brazos de unión, pero es monoespecífico, porque se une a un solo tipo de antígeno o epítopo. Una proteína de fusión monoespecífica multivalente tiene más de un sitio de unión para el mismo antígeno o epítopo. Por ejemplo, un diacuerpo monoespecífico es una proteína de fusión con dos sitios de unión reactivos con el mismo antígeno. La proteína de fusión puede comprender una combinación multivalente o multiespecífica de componentes de anticuerpo diferentes o múltiples copias del mismo componente de anticuerpo. La proteína de fusión puede comprender, además, un agente terapéutico.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende un procuerpo, tal como los divulgados en las patentes estadounidenses n.os 8.518.404; 8.513.390; y en las publicaciones de solicitud de patente estadounidense nos 20120237977A1,20120149061A1,20130150558A1.
Los procuerpos son anticuerpos monoclonales que son activados selectivamente en un microentorno canceroso, concentrando la actividad de los anticuerpos terapéuticos en los tumores y preservando el tejido sano.
En general, el procuerpo comprende al menos un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo del mismo (denominados colectivamente “AB”), capaz de unirse específicamente a una diana, estando el AB modificado por un resto de enmascaramiento (MM). Cuando el AB es modificado con un MM y está en presencia de la diana, se reduce o inhibe la unión específica del AB a su diana, en comparación con la unión específica del AB no modificado con un MM o con la unión específica del AB parental a la diana. La constante de disociación (Kd) del MM hacia el AB es generalmente mayor que la Kd del AB hacia la diana. Cuando el AB es modificado con un MM y está en presencia de la diana, puede reducirse o inhibirse la unión específica del AB a su diana, en comparación con la unión específica del AB no modificado con un MM o con la unión específica del AB parental a la diana. Cuando un AB está acoplado con un MM, o modificado por el mismo, el MM puede “enmascarar” o reducir o inhibir la unión específica del AB a su diana. Cuando un AB está acoplado con un MM, o modificado por el mismo, tal acoplamiento o modificación puede efectuar un cambio estructural que reduce o inhibe la capacidad del AB de unirse específicamente a su diana.
En la divulgación, los procuerpos son anticuerpos activables (AA), pudiendo incluir los AB modificados por un MM, además, uno o más restos escindibles (CM). Tales AA presentan una unión activable/conmutable a la diana del AB. Los AA generalmente incluyen un anticuerpo o fragmento de anticuerpo (AB) modificado por un resto de enmascaramiento (MM) o acoplado al mismo y un resto modificable o escindible (CM). En algunas realizaciones, el CM contiene una secuencia de aminoácidos que sirve de sustrato para una proteasa de interés. El CM puede proporcionar un enlace disulfuro cisteína-cisteína que es escindible por reducción. El CM puede proporcionar un sustrato fotolítico que es activable por fotólisis.
El CM y el AB del AA pueden seleccionarse de modo que el AB represente un resto de unión para una diana de interés, y el CM representa un sustrato para una proteasa que está colocalizada con la diana en un sitio de tratamiento en un sujeto. Alternativamente, o además, el CM es un enlace disulfuro cisteína-cisteína que es escindible como resultado de la reducción de este enlace disulfuro. Los AA contienen al menos uno de un CM escindible por proteasa o un enlace disulfuro cisteína-cisteína, y en la divulgación incluyen ambos tipos de CM. Los AA pueden incluir alternativamente, o además, un sustrato fotolábil activable por una fuente de luz. Los AA dados a conocer en el presente documento encuentran uso particular cuando, por ejemplo, una proteasa capaz de escindir un sitio en el CM está presente en el tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento (por ejemplo, tejido enfermo; por ejemplo, para un tratamiento terapéutico o un tratamiento diagnóstico) a niveles relativamente mayores que en tejido de sitios sin tratamiento (por ejemplo, en tejido sano). Los AA dados a conocer en el presente documento también encuentran uso particular cuando, por ejemplo, un agente reductor capaz de reducir un sitio en el CM está presente en el tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento o diagnóstico a niveles relativamente mayores que en tejido de sitios sin tratamiento ni objeto de diagnóstico. Los AA dados a conocer en el presente documento también encuentran uso particular cuando, por ejemplo, se introduce una fuente de luz, por ejemplo, mediante láser, capaz de fotolizar un sitio en el CM en un tejido que contiene la diana de un sitio de tratamiento o diagnóstico.
En la divulgación, los AA pueden aportar una toxicidad y/o efectos secundarios adversos reducidos que, si no, podrían derivarse de la unión del AB a sitios sin tratamiento si los AB no se enmascararan o se les impidiera de otro modo unirse a su diana. Cuando el AA contiene un CM que es escindible por un agente reductor que facilita la reducción de un enlace disulfuro, los AB de tales AA pueden ser seleccionados para explotar la activación de un AB cuando una diana de interés está presente en un sitio deseado de tratamiento caracterizado por niveles elevados de un agente reductor, de modo que el entorno sea de un mayor potencial de reducción que, por ejemplo, el entorno de un sitio sin tratamiento.
En general, un AA puede diseñarse seleccionando un AB de interés y construyendo el resto del AA para que, cuando sea restringido conformacionalmente, el MM permita el enmascaramiento del AB o la reducción de la unión del AB a su diana.
Criterios de diseño estructural que han de ser tenidos en cuenta para permitir esta característica funcional
Anticuerpos anti-PD-1
En la divulgación, el TM es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1.
La muerte programada-1 (“PD-1”) es un receptor de PD-L1 (también denominado CD274, B7-H1 o B7-DC). La PD-1 es un miembro de proteína membranal de tipo I de aproximadamente 31 kD de la gran familia CD28/CTLA-4 de reguladores de linfocitos T (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; publicaciones de solicitudes de patente estadounidense nos 2007/0202100; 2008/0311117; 2009/00110667; patentes estadounidenses n.os 6.808.710; 7.101.550; 7.488.802; 7.635.757; 7.722.868; publicación PCT n.2 WO 01/14557). En comparación con CTLA4, la PD-1 regula de forma más ampliamente negativa las respuestas inmunitarias.
La PD-1 se expresa en células T, células B y monocitos activados (Agata, Y. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772; Yamazaki, T. et al. (2002 J. Immunol. 169:5538-5545) y a bajos niveles en células T destructoras naturales (NK) (Nishimura, H. et al. (2000) J. Exp. Med. 191:891-898; Martín-Orozco, N. et al. (2007), Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298).
La región extracelular de PD-1 consiste en un único dominio V de inmunoglobulina (Ig) con el 23% de identidad con respecto al dominio equivalente en CTLA4 (Martín-Orozco, N. et al. (2007) Semin. Cancer Biol. 17(4):288-298). El dominio extracelular IgV es seguido por una región transmembranal y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación situados en un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo conmutador inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que la PD-1 regula negativamente las señales de TCR (Ishida, Y. et al. (1992 EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (publicación electrónica: 29 de diciembre de 2006) Immunol. Immunother. 56(5):739-745).
Se han documentado anticuerpos capaces de unirse inmunoespecíficamente a PD-1 murina (véase, por ejemplo, Agata, T. et al. (1996) Int. Immunol. 8(5):765-772).
Los anticuerpos anti-PD-1 se unen a la PD-1 y potencian la función de las células T para regular al alza las respuestas inmunitarias mediadas por células y para el tratamiento de trastornos disfuncionales de células T, tales como inmunidad tumoral.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es MK-3475 (anteriormente lambrolizumab, Merck), AMP-514, AMP-224 (MedImmune/AstraZeneca), BMS-936558 (MDX-1106, Bristol-Myers Squibb), o CT-011 (Curetech).
El pembrolizumab (MK-3475) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1 diseñado para reactivar la inmunidad antitumoral. El pembrolizumab ejerce un doble bloqueo de ligandos del sistema de PD-1 inhibiendo la interacción de PD-1 en los linfocitos T con sus ligandos PD-L1 y PD-L2.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos divulgados en los documentos US 8.354.509 y US 8.168.757.
El nivolumab (también denominado BMS-936558 o MDX1106), es un anticuerpo monoclonal IgG4 plenamente humano desarrollado por Bristol-Myers Squibb para el tratamiento del cáncer.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos divulgados en los documentos WO2004/056875, US 7.488.802 y US 8.008.449.
AMP-514 y AMP-224 son anticuerpos monoclonales (mAb) anti muerte celular programada 1 (PD-1) desarrollados por Amplimmune, empresa que fue adquirida por MedImmune.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos divulgados en la publicación de solicitud estadounidense n.° 20140044738.
En la divulgación, las seis CDR son: (A) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1E3 anti-PD-1; (B) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1E8 anti-PD-1; o (C) las tres CDR de cadena ligera y las tres de cadena pesada del anticuerpo 1H3 anti-PD-1.
El pidilizumab (CT-011) es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 desarrollado por la empresa Curetech Ltd., situada en Israel.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 es uno de los anticuerpos divulgados en las publicaciones de solicitudes de patente estadounidense nos 20080025980 y 20130022595.
Anticuerpos anti-PD-LI
En la divulgación, el TM es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1.
El ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1, también denominado CD274 y B7-H1) es un ligando para PD-1, encontrado en células T, células B, células mieloides y macrófagos activados. Aunque hay dos ligandos endógenos para PD-1, PD-L1 y PD-L2, las terapias antitumorales se han centrado en los anticuerpos anti-PD-L1. El complejo de PD-1 y PD-L1 inhibe la proliferación de linfocitos T CD8+ y reduce la respuesta inmunitaria (Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54; Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65). Se han usado anticuerpos anti-PD-L1 para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de células renales, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de mama y neoplasias malignas hematológicas (Brahmer et al., N Eng J Med 366: 2455-65; Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19: 5300-9; Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19: 5541; Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5: 278-85; Berger et al., 2008 , Clin Cancer Res 14: 13044 -51). El PD-L1 es un miembro de la familia B7 que se expresa en muchos tipos de células, incluidos APC y células T activadas (Yamazaki et al. (2002) J. Immunol. 169: 5538). El PD-L1 se une tanto a PD-1 como a B7-1. Tanto la unión de B7-1 expresada en células T por PD-L1 como la unión de PD-L1 expresada en células T por B7-1 dan como resultado la inhibición de células T (Butte et al. (2007) Immunity 27:111). También hay evidencia de que, al igual que otros miembros de la familia B7, el PD-L1 también puede proporcionar señales coestimuladoras a las células T (Subudhi et al. (2004) J. Clin. Invest. 113:694; Tamura et al. (2001) Blood 97:1809).
“PD-L1” se pretende que incluya en el presente documento variantes o isoformas cualesquiera que sean expresadas de manera natural por las células, y/o por fragmentos de las mismas, que tengan al menos una actividad biológica del polipéptido de longitud completa, a no ser que se defina expresamente de otra manera. Además, expresión “PD-L1” incluye PD-L1 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027) y variantes o isoformas cualesquiera que sean expresadas de manera natural por las células, y/o por fragmentos de las mismas, que tengan al menos una actividad biológica del polipéptido de longitud completa. Por ejemplo, en la técnica son muy conocidas secuencias de PD-L1 de diferentes especies, incluido el ser humano (véanse, por ejemplo, Chen et al., patente estadounidense n.° 6.803.192, que divulga secuencias de PD-L1 humano y de ratón; Wood et al., patente estadounidense n.° 7.105.328, que divulga secuencias de PD-L1 humano.
Los anticuerpos anti-PD-L1 se unen a PD-L1 y potencian la función de las células T para regular al alza las respuestas inmunitarias mediadas por células y para el tratamiento de trastornos disfuncionales de las células T, tales como la inmunidad tumoral.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A e YW243.55.S70 (Genentech/Roche), MEDI-4736 (MedImmune/AstraZeneca), BMS-936559 (MDX-1105, Bristol-Myers Squibb) y MSB0010718C (EMD Serono/Merck KGaA).
El MPDL3280A (Genentech) es un anticuerpo anti-PD-L1 diseñado concebido para seleccionar como diana el PD-L1 expresado en células tumorales y en células inmunitarias infiltrantes de tumores. El MPDL3280A está diseñado para impedir que el PD-L1 se una a PD-1 y B7.1. Este bloqueo de PD-L1 puede permitir la activación de las células T, restaurando su capacidad de detectar y atacar células tumorales. El MPDL3280A contiene un dominio de fragmento cristalizable (Fc) diseñado concebido para optimizar la eficacia y la seguridad minimizando la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos divulgados en el documento US 7.943.743.
El BMS-936559 (MDX-1105, Bristol-Myers Squibb) es un mAb anti-PD-L1 de IgG4 completamente humano que inhibe la unión del ligando de PD-L1 tanto a PD-1 como a CD80.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos divulgados en el documento US 7.943.743.
El MSB0010718C (EMD Serono de Merck KGaA) es un anticuerpo monoclonal de IgG1 completamente humano que se une a PD-L1.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos divulgados en el documento WO 2013079174 A1.
El MEDI4736 (MedImmune/AstraZeneca) es un anticuerpo de IgG 1 humano que se une específicamente a PD-L1, previniendo su unión a PD-1 y CD80.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos divulgados en los documentos WO 2011066389 A1 y US 8.779.108.
En la divulgación, el anticuerpo anti-PD-L1 es uno de los anticuerpos divulgados en el documento US 8.552.154.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende un Fab, Fab', F(ab')2, anticuerpo de un solo dominio, un dímero T y Abs, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, anticuerpo lineal, minicuerpo, diacuerpo, fragmento de anticuerpo biespecífico, bicuerpo, tricuerpo, diacuerpo sc, cuerpo kappa (lambda), BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, o un análogo de anticuerpo que comprende una o más CDR.
Antagonista del eje PD-L/PD-1 que comprende un resto de direccionamiento
El antagonista del eje PD-L/PD-1 puede ser un agente terapéutico seleccionado como diana que comprende un resto de direccionamiento, tal como un ADC.
Por "resto de direccionamiento (TM)" o "agente de direccionamiento" en el presente documento se entiende una molécula, complejo o agregado que se une específica o selectivamente a una molécula, célula, partícula, tejido o agregado diana, que generalmente se denomina una "diana" o un "marcador", y estos se analizan con más detalle en el presente documento.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende una inmunoglobulina, una proteína, un péptido, una molécula pequeña, una nanopartícula o un ácido nucleico.
Los agentes de direccionamiento a modo de ejemplo tales como anticuerpos (por ejemplo, quiméricos, humanizados y humanos), ligandos para receptores, lecitinas y sacáridos, y sustrato para determinadas enzimas se reconocen en la técnica y son útiles sin limitación en la puesta en práctica de la presente invención. Otros agentes de direccionamiento que incluyen una clase de compuestos que no incluyen motivos de conocimiento molecular específicos incluyen nanopartículas, macromoléculas tales como poli(etilenglicol), polisacárido, y poliaminoácidos que añaden masa molecular al resto activador. La masa molecular adicional afecta a la farmacocinética del resto activador, por ejemplo, a la vida media sérica.
En la divulgación, un resto de direccionamiento es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, anticuerpo biespecífico u otro compuesto o molécula basado en anticuerpos. Sin embargo, en la técnica se conocen y pueden usarse otros ejemplos de restos de direccionamiento, tales como aptámeros, avímeros, ligandos de unión a receptor, ácidos nucleicos, pares de unión de biotina-avidina, péptidos o proteínas de unión, etc. En el presente documento se usan de forma sinónima las expresiones “resto de direccionamiento” y “resto de unión”.
Con “diana” o “marcador” en el presente documento se quiere decir cualquier entidad que sea capaz de unirse específicamente a un resto particular de direccionamiento. En la divulgación, las dianas están específicamente asociadas con uno o más tipos particulares de célula o tejido. En la divulgación, las dianas están específicamente asociadas con uno o más estados particulares de enfermedad. En la divulgación, las dianas están específicamente asociadas con una o más fases particulares de desarrollo. Por ejemplo, un marcador específico a un tipo de célula es expresado normalmente a niveles al menos 2 veces mayores en ese tipo de célula que en una población de referencia de células. En la divulgación, el marcador específico a un tipo de célula está presente a nivel al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o al menos 1.000 veces mayor que su expresión promedio en una población de referencia. La detección o la medición de un marcador específico a un tipo de célula puede hacer posible distinguir el tipo o los tipos de célula de interés de células de muchos, de la mayoría o de todos los demás tipos. En la divulgación, una diana puede comprender una proteína, un carbohidrato, un lípido, y/o un ácido nucleico, tal como se describen en el presente documento.
Para los fines descritos en el presente documento, se considera que una sustancia es “seleccionada como diana” si se une específicamente a un resto de direccionamiento de ácido nucleico. En la divulgación, un resto de direccionamiento de ácido nucleico se une específicamente a una diana en condiciones estrictas. Se considera que un complejo o compuesto de la invención que comprende un resto de direccionamiento es “seleccionado como diana” si el resto de direccionamiento se une específicamente a una diana, suministrando con ello toda la composición del complejo o compuesto a un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular específicos.
Un compuesto según la presente divulgación puede comprender un resto de direccionamiento que se une específicamente a una o más dianas (por ejemplo, antígenos) asociadas con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular. En la divulgación, los compuestos comprenden un resto de direccionamiento que se une específicamente a dianas asociadas con un órgano particular o un sistema de órganos. En la divulgación, los compuestos pueden comprender un resto de direccionamiento de núcleos que se une específicamente a una o más dianas intracelulares (por ejemplo, orgánulo, proteína intracelular). En la divulgación, los compuestos comprenden un resto de direccionamiento que se une específicamente a dianas asociadas con órganos, tejidos, células, componentes matriciales extracelulares y/o compartimentos intracelulares enfermos. En la divulgación, los compuestos comprenden un resto de direccionamiento que se une específicamente a dianas asociadas con tipos particulares de células (por ejemplo, células endoteliales, células cancerosas, células malignas, células de cáncer de próstata, etc.).
En la divulgación, los compuestos pueden comprender un resto de direccionamiento que se une a una diana que es específica para uno o más tipos particulares de tejidos (por ejemplo, tejido hepático frente a tejido prostático). En la divulgación, los compuestos pueden comprender un resto de direccionamiento que se une a una diana que es específica para uno o más tipos particulares de células (por ejemplo, células T frente a células B). En la divulgación, los compuestos pueden comprender un resto de direccionamiento que se une a una diana que es específica para uno o más estados particulares de enfermedad (por ejemplo, células tumorales frente a células sanas). En la divulgación, los compuestos pueden comprender un resto de direccionamiento que se une a una diana que es específica para una o más fases particulares de desarrollo (por ejemplo, células madre frente a células diferenciadas).
En la divulgación, una diana puede ser un marcador que está asociado exclusiva o fundamentalmente con un tipo de célula o algunos tipos de células, con una enfermedad o algunas enfermedades y/o con una fase o algunas fases de desarrollo. Un marcador específico a un tipo de célula se expresa normalmente a niveles al menos 2 veces mayores en ese tipo de célula que en una población de referencia de células que pueden consistir, por ejemplo, en una mezcla que contiene células de una pluralidad de (por ejemplo, 5-10 o más) tejidos u órganos diferentes en cantidades aproximadamente iguales. En la divulgación, el marcador específico a un tipo de célula está presente en niveles al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o al menos 1000 veces mayores que su expresión promedio en una población de referencia. La detección o la medición de un marcador específico a un tipo de célula puede hacer posible distinguir el tipo o los tipos de célula de interés de células de muchos, de la mayoría o de todos los demás tipos.
En la divulgación, una diana comprende una proteína, un carbohidrato, un lípido, y/o un ácido nucleico. En la divulgación, una diana comprende una proteína y/o una porción característica de la misma, tal como un marcador tumoral, una integrina, un receptor de la superficie de la célula, una proteína transmembrana, una proteína intercelular, un canal iónico, una proteína transportadora de membrana, una enzima, un anticuerpo, una proteína quimérica, una glicoproteína, etc. En la divulgación, una diana comprende un carbohidrato y/o porción característica del mismo, tal como una glicoproteína, un azúcar (por ejemplo, monosacárido, disacárido, polisacárido), un glicocálix (es decir, la zona periférica rica en hidratos de carbono en la superficie exterior de la mayoría de las células eucariotas), etc. En la divulgación, una diana comprende un lípido y/o una porción característica del mismo, tal como un aceite, un ácido graso, un glicérido, una hormona, un esteroide (por ejemplo, colesterol, ácido biliar), una vitamina (por ejemplo, la vitamina E), un fosfolípido, un esfingolípido, una lipoproteína, etc. En la divulgación, una diana comprende un ácido nucleico y/o porción característica del mismo, tal como un ácido nucleico de ADN; un ácido nucleico de ARN; un ácido nucleico de ADN modificado; un ácido nucleico de ARN modificado; un ácido nucleico que incluya cualquier combinación de ADN, ARN, ADN modificado y ARN modificado.
En la técnica se conocen numerosos marcadores. Los marcadores típicos incluyen proteínas de la superficie de la célula; por ejemplo, receptores. Los receptores a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, el receptor de transferrina; el receptor de LDL; receptores de factores de crecimiento, tales como los miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, EGFR, Her2, Her3, Her4) o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, receptores de citocinas, moléculas de adhesión celular, integrinas, selectinas y moléculas CD. El marcador puede ser una molécula que esté presente exclusivamente o en mayores cantidades en una célula maligna; por ejemplo, un antígeno tumoral.
En la divulgación, el resto de direccionamiento se une a una célula tumoral específica o preferiblemente en comparación con una célula no tumoral.
La unión del resto diana a la célula tumoral se puede medir utilizando ensayos conocidos en la técnica.
En la divulgación, la célula tumoral es de un carcinoma, un sarcoma, un linfoma, un mieloma o un cáncer del sistema nervioso central.
En la divulgación, el resto de direccionamiento es capaz de unirse a un antígeno tumoral específica o preferiblemente en comparación con un antígeno no tumoral.
Una diana puede ser un marcador tumoral. En la divulgación, un marcador tumoral es un antígeno que está presente en un tumor que no está presente en órganos, tejidos y/o células normales. En la divulgación, un marcador tumoral es un antígeno que prevalece más en un tumor que en órganos, tejidos y/o células normales. En la divulgación, un marcador tumoral es un antígeno que prevalece más en células cancerosas malignas que en células normales.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende ácido fólico o un derivado del mismo.
En los últimos años, la investigación sobre el ácido fólico ha progresado mucho. El ácido fólico es una vitamina de molécula pequeña que es necesaria para la división celular. Las células tumorales se dividen de manera anormal y hay una alta expresión del receptor de folato (FR) en la superficie celular tumoral para capturar suficiente ácido fólico para asistir la división celular.
Los datos indican que la expresión de FR en células tumorales es de 20-200 veces superior a la de las células normales. La tasa de expresión de FR en diversos tumores malignos son: el 82% en cáncer de ovario, el 66% en cáncer de pulmón de células no pequeñas, el 64% en cáncer de riñón, el 34% en cáncer de colon y el 29% en cáncer de mama (Xia W, Low PS. Late-targeted therapies for cancer. J Med Chem. 2010; 14; 53 (19):6811 -24). La tasa de expresión de FA y el grado de malignidad de la invasión y metástasis del tumor epitelial se correlacionan positivamente. El FA ingresa en la célula a través de endocitosis mediada por FR, y el FA a través de su grupo carboxilo forma complejos de FA con fármacos que ingresan en las células. En condiciones ácidas (valor de pH de 5), el FR se separa del FA, y el FA libera fármacos en el citoplasma.
Clínicamente, el sistema puede utilizarse para suministrar fármacos que ataquen selectivamente las células tumorales. El ácido fólico tiene un peso molecular pequeño, no tiene inmunogenicidad y tiene alta estabilidad, y su síntesis es económica. Lo que es más importante, el acoplamiento químico entre el fármaco y el portador es simple y, como tal, el uso de FA como molécula de direccionamiento para construir un sistema de administración de fármacos se ha convertido en un punto clave de investigación para el tratamiento del cáncer. Actualmente EC145 (compuesto conjugado de fármaco de quimioterapia y FA) que se encuentra en ensayos clínicos puede atacar eficazmente células cancerosas (Pribble P y Edelman MJ. EC145: a novel targeted agent for adenocarcinoma of the lung Expert Opin. Investig. Drugs (2012) 21:755-761).
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende dominios extracelulares (ECD) o la forma soluble de PD-1, PDL-1, CTLA4, CD47, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB y LAG3, de longitud completa o parcial de un ligando de superficie anfirregulina, betacelulina, EGF, efrina, Epigen, epirregulina, IGF, neurregulina, TGF, TRAIL o VEGF.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende un Fab, Fab', F(ab')2, anticuerpo de un solo dominio, un dímero T y Abs, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, anticuerpo lineal, minicuerpo, diacuerpo, fragmento de anticuerpo biespecífico, bicuerpo, tricuerpo, diacuerpo sc, cuerpo kappa (lambda), BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, o un análogo de anticuerpo que comprende una o más CDR.
En la divulgación, el resto de direccionamiento es un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo, que se selecciona basándose en su especificidad por un antígeno expresado en una célula diana, o en un sitio diana, de interés. Se ha identificado una amplia variedad de antígenos específicos de tumores o específicos de otras enfermedades y se han usado o propuesto anticuerpos contra esos antígenos para su uso en el tratamiento de tales tumores u otras enfermedades. Los anticuerpos que se conocen en la técnica pueden utilizarse en los compuestos de la invención, en particular para el tratamiento de la enfermedad con la que está asociado el antígeno diana. Los ejemplos de antígenos diana (y sus enfermedades asociadas) a los que puede dirigirse un conjugado de anticuerpo-conector-fármaco de la invención incluyen: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52 , CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4, AGS-5, AGS-16, angiopoyetina 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, antígeno carcinoembrionario, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, eGf L7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, fibronectina, receptor de folato, gangliósido GM3, GD2, receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, integrina av, integrina avp , KIR, LAG-3, Lewis Y, mesotelina, c-MET, Mn Anhidrasa carbónica IX, MUC1, MUC16, nectina-4, NKGD2, NOTCH, OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, sindecano-1, TACI, TAG-72, tenascina, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3.
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende una partícula (partícula diana), preferiblemente una nanopartícula, opcionalmente una nanopartícula seleccionada como diana que se une a una molécula de direccionamiento que puede unirse específica o preferiblemente a una diana. En la divulgación, la partícula de direccionamiento por sí misma guía al compuesto de la presente invención (tal como mediante el enriquecimiento en células tumorales o tejidos) y no hay ninguna molécula de direccionamiento adicional unida en el mismo.
Con “nanopartícula” en el presente documento se quiere decir cualquier partícula que tiene un diámetro de menos de 1000 nm. En la divulgación, un agente terapéutico y/o una molécula de acceso pueden estar asociados con la matriz polimérica. En la divulgación, la molécula de direccionamiento puede estar asociada covalentemente con la superficie de una matriz polimérica. En la divulgación, la asociación covalente está mediada por un conector. En la divulgación, el agente terapéutico puede estar asociado con la superficie de la matriz polimérica, encapsulado en la misma o rodeado por la misma. Patente estadounidense n.° 8.246.968.
En general, las nanopartículas de la presente divulgación comprenden cualquier tipo de partícula. Puede usarse cualquier partícula según la presente divulgación. En la divulgación, las partículas son biodegradables y biocompatibles. En general, una sustancia biocompatible no es tóxica para las células. En la divulgación, se considera que una sustancia es biocompatible si su adición a las células da como resultado un nivel inferior a cierto umbral de destrucción celular. En la divulgación, se considera que una sustancia es biocompatible si su adición a las células no induce efectos adversos. En general, una sustancia biodegradable es aquella que sufre degradación en condiciones fisiológicas en el curso de un periodo de tiempo terapéuticamente relevante (por ejemplo, semanas, meses o años). En la divulgación, una sustancia biodegradable es una sustancia que puede ser degradada por la maquinaria celular. En la divulgación, una sustancia biodegradable es una sustancia que puede ser degradada por procesos químicos. En la divulgación, una partícula es una sustancia que es tanto biocompatible como biodegradable. En la divulgación, una partícula es una sustancia que biocompatible, pero no biodegradable. En la divulgación, una partícula es una sustancia que es biodegradable, pero no biocompatible.
En la divulgación, las partículas son de mayor tamaño que el límite de excreción renal (por ejemplo, partículas que tengan diámetros de más de 6 nm). En la divulgación, las partículas son lo bastante pequeñas para evitar la depuración de partículas del torrente sanguíneo por el hígado (por ejemplo, partículas que tengan diámetros inferiores a 1000 nm). En general, las características fisicoquímicas de las partículas deberían permitir que una partícula seleccionada como diana circule más tiempo en el plasma al disminuir la excreción renal y la depuración hepática.
A menudo es deseable usar una población de partículas que sea relativamente uniforme en términos de tamaño, forma y/o composición, para que cada partícula tenga propiedades similares. Por ejemplo, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas pueden tener un diámetro o una dimensión máxima que se encuentre dentro del 5%, 10% o 20% del diámetro o de la máxima dimensión promedio. En la divulgación, una población de partículas puede ser heterogénea con respecto al tamaño, la forma y/o la composición.
El potencial zeta es una medida del potencial superficial de una partícula. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -50 mV y 50 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -25 mV y 25 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -10 mV y 10 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -5 mV y 5 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre 0 mV y 50 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre 0 mV y 25 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre 0 mV y 10 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre 0 mV y 5 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -50 mV y 0 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -25 mV y 0 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -10 mV y 0 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta que oscila entre -5 mV y 0 mV. En la divulgación, las partículas tienen un potencial zeta sustancialmente neutro (es decir, aproximadamente 0 mV).
Pueden usarse una variedad de partículas diferentes según la presente divulgación. En la divulgación, las partículas son esferas o esferoides. En la divulgación, las partículas son esferas o esferoides. En la divulgación, las partículas son planas o tienen forma de placa. En la divulgación, las partículas son cubos o cuboides. En la divulgación, las partículas son óvalos o elipses. En la divulgación, las partículas son cilindros, conos o pirámides.
En la divulgación, las partículas son micropartículas (por ejemplo, microesferas). En general, una “micropartícula” se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro inferior a 1000 gm. En la divulgación, las partículas son picopartículas (por ejemplo, picoesferas). En general, una “picopartícula” se refiere a cualquier partícula que tenga un diámetro inferior a 1 nm. En la divulgación, las partículas son liposomas. En la divulgación, las partículas son micelas.
Las partículas pueden ser macizas o huecas y pueden comprender una o más capas (por ejemplo, nanoenvolturas, nanoanillos). En la divulgación, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con respecto a la(s) otra(s) capa(s). Por ejemplo, las partículas pueden tener una estructura núcleo/envoltura, siendo el núcleo una capa y siendo la envoltura una segunda capa. Las partículas pueden comprender una pluralidad de capas diferentes. En la divulgación, una capa puede estar sustancialmente reticulada, no estar sustancialmente reticulada una segunda capa, etcétera. En la divulgación, una, algunas o la totalidad de las diferentes capas pueden comprender uno o más agentes terapéuticos o diagnósticos que han de ser suministrados. En la divulgación, una capa comprende un agente que ha de ser suministrado, una segunda capa no comprende un agente que haya de ser suministrado, etcétera. En la divulgación, cada capa individual comprende un agente o un conjunto de agentes diferentes que han de ser suministrados.
En la divulgación, una partícula es porosa, con lo cual se quiere decir que la partícula contiene agujeros o canales, que son normalmente pequeños en comparación con el tamaño de una partícula. Por ejemplo, una partícula puede ser una partícula de sílice porosa; por ejemplo, una nanopartícula de sílice mesoporosa o puede tener un recubrimiento de sílice mesoporosa (Lin et al., 2005, J. Am. Chem. Soc., 17:4570). Las partículas pueden tener poros cuyo diámetro varía entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 50 nm; por ejemplo, entre aproximadamente 1 y 20 nm en diámetro. Entre aproximadamente el 10% y el 95% del volumen de una partícula puede consistir en oquedades en los poros o los canales.
Las partículas pueden tener una capa de recubrimiento. El uso de una capa de recubrimiento biocompatible puede ser ventajoso, por ejemplo, si las partículas contienen materiales que sean tóxicos para las células. Los materiales adecuados de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, proteínas naturales tales como albúmina de suero bovino (BSA), polímeros hidrófilos biocompatibles tales como polietilenglicol (PEG) o un derivado de PEG, fosfolípido-(PEG), sílice, lípidos, polímeros, carbohidratos tales como dextrano, otras nanopartículas que pueden estar asociadas con nanopartículas de la invención, etc. Los recubrimientos se pueden aplicar o ensamblar de formas diversas, tal como por inmersión, utilizando una técnica capa por capa, por autoensamblaje, conjugación, etc. Autoensamblaje se refiere a un proceso de ensamblaje espontáneo de una estructura de orden superior que se basa en la atracción natural entre sí de los componentes de la estructura de orden superior (por ejemplo, moléculas). Normalmente se produce a través de movimientos aleatorios de las moléculas y la formación de enlaces según el tamaño, la forma, la composición o las propiedades químicas.
Los ejemplos de polímeros incluyen polialquilenos (por ejemplo, polietilenos), policarbonatos (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)), polihidroxiácidos (por ejemplo, poli((phidroxialcanoato)), polifumaratos, policaprolactonas, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicólido), poli(ortoésteres), alcoholes polivinílicos, poliuretanos, polifosfacenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, policianoacrilatos, poliureas, poliestirenos y poliaminas. En la divulgación, los polímeros según la presente divulgación incluyen polímeros que han sido autorizados para su uso en seres humanos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) según el 21 C.F.R. § 177.2600, que incluye, pero no se limita a, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poli(láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2-ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En la divulgación, las partículas pueden ser partículas no poliméricas (por ejemplo, partículas metálicas, quantum dots, partículas cerámicas, polímeros que comprenden materiales inorgánicos, materiales de origen óseo, sustitutos óseos, partículas virales, etc.). En la divulgación, un agente terapéutico o diagnóstico que haya de ser administrado puede estar asociado con la superficie de tal partícula no polimérica. En la divulgación, una partícula no polimérica es un agregado de componentes no poliméricos, tal como un agregado de átomos de metal (por ejemplo, átomos de oro). En la divulgación, u agente terapéutico o diagnóstico que haya de ser suministrado puede estar asociado con la superficie de, y/o estar encapsulado dentro del mismo, rodeado por, y/o dispersado a lo largo de un agregado de componentes no poliméricos.
Las partículas (por ejemplo, nanopartículas, micropartículas) pueden prepararse usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, pueden formarse formulaciones de particulados mediante métodos como nanoprecipitación, canales fluídicos de convergencia de flujo, secado por pulverización, evaporación de disolvente de emulsión simple y doble, extracción de disolvente, separación de fases, trituración, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas sacrificatorias, coacervación simple y compleja, y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, o además, se han descrito síntesis de disolventes acuosos y orgánicos para nanopartículas semiconductoras monodispersas, conductoras, magnéticas, orgánicas y otras (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30: 545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13: 3843).
En la bibliografía se describen métodos para fabricar micropartículas para el suministro de agentes encapsulados (véanse, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy”, CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 5: 275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755).
En la divulgación, el resto de direccionamiento comprende un resto de direccionamiento de ácido nucleico.
En general, un resto de direccionamiento de ácido nucleico es cualquier polinucleótido que se una a un componente asociado con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular (la diana).
En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico son aptámeros.
Un aptámero es normalmente un polinucleótido que se une a una estructura diana específica que está asociada con un órgano, un tejido, una célula, un componente matricial extracelular y/o un compartimento intracelular particulares. En general, la función de direccionamiento del aptámero se basa en la estructura tridimensional del aptámero. En la divulgación, la unión de un aptámero a una diana normalmente está mediada por la interacción entre las estructuras bidimensionales y/o tridimensionales tanto del aptámero como de la diana. En la divulgación, la unión de un aptámero a una diana no se basa únicamente en la secuencia primaria del aptámero, sino que depende de la estructura o de las estructuras tridimensionales del aptámero y/o de la diana. En la divulgación, los aptámeros se unen a sus dianas a través del emparejamiento de bases Watson-Crick complementarias, que es interrumpido por estructuras (por ejemplo, bucles en horquilla) que alteran el emparejamiento de bases.
En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico son spiegelmers (publicaciones PCT WO 98/08856, WO 02/100442 y WO 06/117217). En general, los spiegelmers son ácidos nucleicos sintéticos de imagen especular que pueden unirse específicamente a una diana (es decir, aptámeros de imagen especular). Los spiegelmers se caracterizan por características estructurales que los hacen no susceptibles a exo ni a endonucleasas.
Un experto en la técnica reconocerá que cualquier resto de direccionamiento de ácido nucleico (por ejemplo, un adaptámero o un spiegelmer) que sea capaz de unirse específicamente a una diana puede usarse según la presente divulgación. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico que han de ser usados según la presente divulgación pueden tener como diana un marcador asociado con una enfermedad, un trastorno y/o una afección. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico que han de ser usados según la presente divulgación pueden tener como objetivo dianas asociadas con el cáncer. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico que han de ser usados según la presente divulgación pueden tener como diana marcadores tumorales. Cualquier tipo de cáncer y/o cualquier marcador tumoral puede seleccionarse como diana usando restos de direccionamiento de ácido nucleico según la presente divulgación. Por dar solo algunos ejemplos, los restos de direccionamiento de ácido nucleico pueden tener como diana marcadores asociados con cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer óseo, cáncer de esófago, cáncer hepático, cáncer de estómago, tumores cerebrales, melanoma cutáneo y/o la leucemia.
Los ácidos nucleicos de la presente divulgación (incluyendo restos de direccionamiento de ácido nucleico del ácido nucleico y/o ARN funcionales que han de ser suministrados, por ejemplo, entidades que inducen iARN, ribozimas, ARNt, etc., descritos con mayor detalle a continuación) pueden prepararse según cualquier técnica disponible, que incluye, pero no se limita a, síntesis química, síntesis enzimática, escisión enzimática o química de un precursor de mayor longitud, etc. Los métodos de síntesis de los ARN son conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; y Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, Nueva Jersey) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005).
El ácido nucleico que forma el resto de direccionamiento de ácido nucleico del ácido nucleico puede comprender nucleósidos que existan de forma natural, nucleósidos modificados, nucleósidos que existan de forma natural con conectores hidrocarbonados (por ejemplo, un alquileno) o un conector de poliéter (por ejemplo, un conector de PEG) insertados entre uno o más nucleósidos, nucleósidos modificados con conectores hidrocarbonados o de PEG insertados entre uno o más nucleósidos, o una combinación de los mismos. En la divulgación, los nucleótidos o los nucleótidos modificados del resto de direccionamiento de ácido nucleico del ácido nucleico pueden ser sustituidos con un conector hidrocarbonado o un conector de poliéter proporcionado para que la afinidad y la selectividad de unión del resto de direccionamiento de ácido nucleico del ácido nucleico no se vea sustancialmente reducida por la sustitución (por ejemplo, la constante de disociación del resto de direccionamiento de ácido nucleico del ácido nucleico para la diana no debería ser mayor de aproximadamente 1 x10-3 M).
Los expertos en la técnica apreciarán que los ácidos nucleicos según la presente divulgación pueden comprender nucleótidos enteramente de los tipos que se encuentran en los ácidos nucleicos de origen natural, o pueden incluir en vez de ello uno o más análogos de nucleótidos o tener una estructura que de otro modo difiera de la de un ácido nucleico de origen natural. Las patentes estadounidenses nos 6.403.779, 6.399.754, 6.225.460, 6.127.533, 6.031.086, 6.005.087, 5.977.089 y las referencias de las mismas divulgan una amplia variedad de análogos de nucleótidos específicos y modificaciones que pueden usarse. Véase Crooke, S. (ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications (1a ed.), Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1a edición (2001) y referencias en la misma obra. Por ejemplo, las modificaciones 2' incluyen grupos halo, alcoxilo y aliloxilo. En la divulgación, el grupo 2'-OH se reemplaza con un grupo seleccionado de H, Or , R, halo, SH, SR, NH2, NHR, NR2 o CN, en donde R es alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C6, y halo es F, Cl, Br o I. Los ejemplos de enlaces modificados incluyen enlaces fosforotioato y 5'-N-fosforamidita.
Según la presente divulgación pueden utilizarse ácidos nucleicos que comprenden una variedad de análogos de nucleótidos diferentes, cadenas principales modificadas, o enlaces internucleosídicos de origen no natural. Los ácidos nucleicos de la presente divulgación pueden incluir nucleósidos naturales (es decir, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina, desoxitimidina, desoxiguanosina y desoxicitidina) o nucleósidos modificados. Ejemplos de nucleótidos modificados incluyen nucleósidos modificados de base (por ejemplo, aracitidina, inosina, isoguanosina, nebularina, pseudouridina, 2,6-diaminopurina, 2-aminopurina, 2-tiotimidina, 3-deaza-5-azacitidina, 2'-desoxiuridina, 3-nitorpirrol, 4-metilindol, 4-tiouridina, 4-tiotimidina, 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, 2-tiouridina, 5-bromocitidina, 5-yodouridina, inosina, 6-azauridina, 6-cloropurina, 7-deadenosina, 7-deazaguanosina, 8-azaadenosina, 8-azidoadenosina, bencimidazol, M1-metiladenosina, pirrolo-pirimidina, 2-amino-6-cloropurina, 3-metil adenosina, 5-propinilcitidina, 5-propiniluridina, 5-bromouridina, 5-fluorouridina, 5-metilcitidina, 7-deazaadenosina, 7-deazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, O(6)-metilguanina y 2-tiocitidina), bases modificadas química o biológicamente (por ejemplo, bases metiladas), azúcares modificados (por ejemplo, 2'-fluororribosa, 2'-aminorribosa, 2'-azidorribosa, 2'-O-metilrribosa, nucleósidos L-enantioméricos arabinosa y hexosa), grupos fosfato modificados (por ejemplo, fosforotioatos y enlaces 5'-N-fosforamidita) y combinaciones de los mismos. Los monómeros de nucleótidos naturales y modificados para la síntesis química de ácidos nucleicos están fácilmente disponibles. En algunos casos, los ácidos nucleicos que comprenden tales modificaciones muestran propiedades mejoradas con respecto a los ácidos nucleicos que consisten únicamente en nucleótidos de origen natural. En la divulgación, las modificaciones de ácidos nucleicos descritas en el presente documento se utilizan para reducir y/o prevenir su digestión por nucleasas (por ejemplo, exonucleasas, endonucleasas, etc.). Por ejemplo, la estructura de un ácido nucleico puede ser estabilizada incluyendo análogos de nucleótidos en el extremo 3' de una o ambas cadenas para reducir su digestión.
No es preciso que los ácidos nucleicos modificados sean modificados uniformemente en toda la longitud de la molécula. Pueden existir diferentes modificaciones de nucleótidos y/o estructuras de la cadena principal en diversas posiciones en el ácido nucleico. Un experto en la técnica apreciará que los análogos de nucleótidos u otra(s) modificación/modificaciones pueden ubicarse en cualquier posición/posiciones de un ácido nucleico de manera que la función del ácido nucleico no se vea sustancialmente afectada. Por dar solo un ejemplo, las modificaciones pueden ubicarse en cualquier posición de un resto de direccionamiento de ácido nucleico de manera que la capacidad del resto de direccionamiento de ácido nucleico para unirse específicamente a la diana no se vea sustancialmente afectada. La región modificada puede estar en el extremo 5' y/o en el extremo 3' de una o ambas cadenas. Por ejemplo, se han empleado restos de direccionamiento de ácido nucleico modificados en los que aproximadamente 1 -5 residuos en los extremos 5' y/o 3' de cualquiera de las dos cadenas son análogos de nucleótidos y/o tienen una modificación de la cadena principal. La modificación puede ser una modificación de los terminales 5' o 3'. Una o ambas cadenas de ácido nucleico pueden comprender al menos un 50% de nucleótidos no modificados, al menos el 80% de nucleótidos no modificados, al menos el 90% de nucleótidos no modificados o el 100% de nucleótidos no modificados.
Los ácidos nucleicos según la presente divulgación pueden comprender, por ejemplo, una modificación a un enlace de un azúcar, un nucleósido o entre nucleósidos tal como las descritas en las publicaciones de solicitud de patente estadounidense 2003/0175950, 2004/0192626, 2004/0092470, 2005/0020525 y 2005/0032733. La presente divulgación abarca el uso de cualquier ácido nucleico que tenga una o más de las modificaciones descritas en las mismas. Por ejemplo, se ha documentado que varios conjugados terminales, por ejemplo, lípidos como el colesterol, el ácido litocólico, el ácido alúrico o las cadenas ramificadas alquílicas largas, mejoran la captación celular. Los análogos y las modificaciones se pueden verificar usando, por ejemplo, cualquier ensayo apropiado conocido en la técnica; por ejemplo, para seleccionar aquellos que den lugar a una mejor administración de un agente terapéutico o diagnóstico, a una unión específica mejorada de un resto de direccionamiento de ácido nucleico a una diana, etc. En la divulgación, los ácidos nucleicos según la presente divulgación pueden comprender uno o más enlaces nucleosídicos no naturales. En la divulgación, uno o más nucleótidos internos en el extremo 3', el extremo 5', o en ambos extremos 3' y 5' del resto de direccionamiento de ácido nucleico se invierten para producir un enlace tal como un enlace 3'-3' o un enlace 5'-5'.
En la divulgación, los ácidos nucleicos según la presente divulgación no son sintéticos, sino entidades de origen natural que han sido aislados de sus entornos naturales.
Puede usarse cualquier método para diseñar restos de direccionamiento de ácido nucleico novedosos (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos 6.716.583, 6.465.189, 6.482.594, 6.458.543, 6.458.539, 6.376.190, 6.344.318, 6.242.246, 6.184.364, 6.001.577, 5.958.691, 5.874.218, 5.853.984, 5.843.732, 5.843.653, 5.817.785, 5.789.163, 5.763.177, 5.696.249, 5.660.985, 5.595.877, 5.567.588 y 5.270.163 y las publicaciones de solicitudes de patentes estadounidenses 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360 y 2002/0064780). La presente divulgación proporciona métodos para diseñar nuevos restos de direccionamiento de ácido nucleico. La presente divulgación proporciona, además, métodos para aislar o identificar nuevos restos de direccionamiento de ácido nucleico de una mezcla de restos de direccionamiento de ácido nucleico candidatos.
Los restos de direccionamiento de ácido nucleico que se unen a una proteína, un carbohidrato, un lípido y/o un ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la divulgación que se unen a proteínas y/o a porciones características de las mismas, tales como marcadores tumorales, integrinas, receptores de la superficie de la célula, proteínas transmembranales, proteínas intercelulares, canales iónicos, proteínas transportadoras de membrana, enzimas, anticuerpos, proteínas quiméricas, etc. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la divulgación que se unen a carbohidratos y/o a porciones características de los mismos, tales como glucoproteínas, azúcares (por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos), glicocálix (es decir, la zona periférica rica en hidratos de carbono en la superficie exterior de la mayoría de las células eucariotas), etc. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la divulgación que se unen a lípidos y/o a porciones características de los mismos, tales como aceites, ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados, glicéridos, hormonas, esteroides (por ejemplo, colesterol, ácidos biliares), vitaminas (por ejemplo, la vitamina E), fosfolípidos, esfingolípidos, lipoproteínas, etc. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico pueden ser diseñados y/o identificados para ser usados en los complejos de la divulgación que se unen a ácidos nucleicos y/o a porciones características de los mismos, tales como ácidos nucleicos de ADN; ácidos nucleicos de ARN; ácidos nucleicos de ADN modificado; ácidos nucleicos de ARN modificado; y ácidos nucleicos que incluyen cualquier combinación de ADN, ARN, ADN modificado y ARN modificado; etc.
Los restos de direccionamiento de ácido nucleico (por ejemplo, aptámeros o spiegelmers) pueden ser diseñados y/o identificados usando cualquier método disponible. En la divulgación, los restos de direccionamiento de ácido nucleico son diseñados y/o identificados identificando los restos de direccionamiento de ácido nucleico entre una mezcla candidata de ácidos nucleicos. La evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial (SELEX), o una variación de la misma, es un método usado comúnmente para identificar restos de direccionamiento de ácido nucleico que se unen a una diana a partir de una mezcla candidata de ácidos nucleicos.
Los restos de direccionamiento de ácido nucleico que se unen selectivamente a cualquier diana pueden ser aislados por el proceso SELEX, o una variación del mismo, siempre y cuando la diana pueda ser usada como una diana en el proceso SELEX.
B. Inmunoterapéuticos
En general, la combinación o composición de la presente invención comprende un agente inmunoterapéutico.
Con “inmunoterapéuticos” en el presente documento se quiere decir un compuesto, una molécula o un agente que es capaz de estimular o potenciar el sistema inmunitario del cuerpo o de las células tumorales. Los inmunoterapéuticos se utilizan para el tratamiento de enfermedades al inducir, potenciar o suprimir una respuesta inmunitaria. Los inmunoterapéuticos de la presente invención están diseñados en general para provocar o amplificar una respuesta inmunitaria, en lugar de suprimir una respuesta inmunitaria.
En general, el inmunoterapéutico de la presente invención actúa, directa o indirectamente, en receptores de tipo Toll, receptores de tipo dominio de oligomerización de nucleótidos, receptores de tipo RIG-I, receptores de lectina de tipo c o sensores de ADN citosólico, o una combinación de los mismos. En particular, los inmunoterapéuticos de la presente divulgación son capaces de activar una célula dendrítica plasmacitoide humana, una célula dendrítica mieloide, una célula NK o una célula tumoral, o una combinación de las mismas.
En la divulgación, los inmunoterapéuticos de la presente divulgación activan células inmunitarias humanas, incluyendo, pero sin limitarse a, células dendríticas, macrófagos, monocitos, células mieloides supresoras, células NK, células B, células T o células tumorales, o una combinación de los mismos.
Las células dendríticas son las células más potentes que presentan antígenos. Las células dendríticas desempeñan un papel esencial para el inicio de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. Las células dendríticas también desempeñan un papel clave en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria.
Con “células dendríticas” (DC) en el presente documento se quiere decir una población de células heterogéneas que incluye dos subtipos principales: concretamente, DC mieloides (mDC) y DC plasmacitoides (pDC) (Steinman et al., 1979, J. Exp. Med., 149, 1-16). Estos dos subconjuntos de DC sanguíneas fueron diferenciados originalmente por su expresión de CD11c (receptor de complemento de integrina) y CD123 (IL-3Ra). Cada una de las población de pDC y mDC constituye entre aproximadamente el 0,2 y aproximadamente el 0,6% de la población de PBMC en los seres humanos.
Con “pDC” en el presente documento se quiere decir células dendríticas plasmacitoides y representan un subtipo de células dendríticas encontrado en la sangre y en los órganos linfoides periféricos. Estas células expresan los marcadores de superficie CD123, BDCA-2 (CD303) y BDCA-4 (CD304) y h La -DR, pero no expresan CD11c, CD14, CD3, CD20 o CD56, lo que las distingue de las células dendríticas, los monocitos, los linfocitos T, los linfocitos B y las células NK. Como componentes del sistema inmunitario innato, estas células expresan los receptores 7 y 9 intracelulares de tipo Toll, que permiten la detección de ácidos nucleicos virales y bacterianos, como los motivos del ARNmc o del ADN CpG. Tras la estimulación y la activación posterior, estas células producen grandes cantidades de interferón de tipo I (principalmente IFN-a e IFN-p) e interferón de tipo III (por ejemplo, IFN-A), que son compuestos antivirales pleiotrópicos críticos que median una amplia gama de efectos. Al generar una gran cantidad de interferón de tipo I, citocinas y quimiocinas, las células dendríticas plasmacitoides están ampliamente involucradas en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del cuerpo. Pueden regular células NK, células T, células B y otras células implicadas en la intensidad, la duración y el modo de respuesta de la respuesta inmunitaria, por lo que desempeñan una función muy importante en tumores, en la infección y en las enfermedades autoinmunitarias (Liu Yj . IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol.
2005; 23: 275-306. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nat Rev Immunol, agosto de 2008; 8 (8):594-606).
Con “mDC” en el presente documento se quiere decir células dendríticas mieloides y representan un subtipo de células dendríticas encontrado en la sangre y en los órganos linfoides periféricos. Estas células expresan los marcadores de superficie CD11c, CD1a, HLA-DR y ya sea BDCA-1 (CD1c) o BDCA-3 (CD141). No expresan BDCA-2 o CD123, lo que las distingue de las pDC. Las mDC tampoco expresan CD3, CD20 o CD56. Como componentes del sistema inmunitario innato, las mDC expresan receptores de tipo Toll (TLR), incluyendo TLR2, 3, 4, 5, 6 y 8, que permiten la detección de componentes bacterianos y virales. Tras la estimulación y la activación posterior, estas células son las células más potentes presentadoras de antígenos para activar CD4 específicas a antígenos, así como células T CD8. Además, las mDC tienen la capacidad de producir grandes cantidades de IL-12 e IL23, lo cual es vital para la inducción de la inmunidad mediada por células Th1 o por células Th17.
El estudio descubrió que muchos tumores sólidos, como el cáncer de mama, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de ovario, tienen invasión de pDC (Treilleux I, Blay JY, Bendriss-Vermare N etal. Dendritic cell infiltration and prognosis of early stage breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:7466-7474. Hartmann E, Wollenberg B, Rothenfusser S et al. Identification and functional analysis of tumor-infiltrating plasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer. Cancer Res 2003; 63:6478-6487. Zou WP, Machelon V, Coulomb-L’Hermin A, et al. Stromal-derived factor-1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells. Nat Med 2001; 7:1339-1346) y que los factores secretados por las células tumorales inhiben la maduración de las DC (Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF et al. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997; 3:483-490. Bell D, Chomarat P, Broyles D et al. In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas. J Exp Med 1999; 190:1417-1425. Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC et al. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34 (+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998; 92:4778-4791). Estas células DC inmaduras no desempeñaban un papel en la promoción de la inmunidad antitumoral. En cambio, las DC dentro del microentorno tumoral promueven el crecimiento del tumor al inhibir la inmunidad antitumoral y promover la angiogénesis. Hay evidencia de que los fármacos Imiquimod, agonista del receptor 7 de tipo Toll, y CpG, agonista del receptor 9 de tipo Toll, pueden estimular las pDC dentro del microentorno tumoral para inhibir el desarrollo del tumor (Dummer R, Urosevic M, Kempf W et al. Imiquimod in basal cell carcinoma: how does it work? Br J Dermatol 2003; 149:57-58. Miller RL, Gerster JF, Owens ML et al Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharmacol 1999; 21:1-14. Hofmann MA, Kors C, Audring H et al Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF-3512676 in patients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma. J Immunother 2008; 31:520-527).
Las células asesinas naturales (NK) son un tipo de linfocito citotóxico que constituye un componente fundamental del sistema inmunitario. Las células NK son un subconjunto de linfocitos de la sangre periférica definidos por la expresión de CD56 o CD 16 y la ausencia del receptor de células T (CD3). Reconocen y destruyen las líneas celulares transformadas sin cebar de una forma no restringida por MHC. Las células NK desempeñan un papel fundamental en el rechazo de tumores y células infectadas por virus. El proceso por el cual una célula NK reconoce una célula diana y transmite una señal suficiente para desencadenar la lisis diana está determinado por una serie de receptores inhibidores y activadores en la superficie celular. La discriminación de las NK entre sí mismas y una versión alterada de ellas implica el reconocimiento del receptor inhibidor de moléculas MHC-I y ligandos no MHC como CD48 y Clr-1 b. El reconocimiento de las NK de células infectadas o dañadas (alteraciones de ellas mismas) se coordina a través de ligandos inducidos por el estrés (por ejemplo, MICA, MICB, Rae1, H60, Mult1) o ligandos codificados viralmente (por ejemplo, m157, hemaglutinina) reconocidos por diversos receptores activadores, incluyendo NKG2D, Ly49H y NKp46/Ncr1.
Las células NK representan la célula linfoide predominante en la sangre periférica durante muchos meses después del trasplante de células madre alogénicas o autólogas y tienen un papel fundamental en la inmunidad a los patógenos durante este periodo (Reittie et al (1989) Blood 73: 1351-1358; Lowdell et al (1998) Bone Marrow Transplant 21: 679­ 686). En Lowdell (2003) Transfusion Medicine 13: 399-404 se reseñan el papel de las células NK en el injerto, la enfermedad de injerto contra huésped, la actividad antileucémica y la infección postrasplante.
Las células NK humanas median la lisis de las células tumorales y de las células infectadas por virus a través de la citotoxicidad natural y de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Las células NK humanas son controladas por señales citolíticas positivas y negativas. Las señales negativas (inhibidoras) son transducidas por el dominio de C-lectina que contiene receptores CD94/NKG2A y por algunos receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR). La regulación de la lisis de NK por señales inhibidoras es denominada hipótesis del “yo ausente”, en la que los alelos específicos de HLA de clase I expresados en la superficie de la célula diana ligan receptores inhibidores en las células NK. La regulación a la baja de las moléculas de HLA en las células tumorales y en algunas células infectadas por virus (por ejemplo, CMV) reduce esta inhibición por debajo de un umbral diana y las células diana pueden volverse susceptibles a la lisis mediada por células NK si las células diana también llevan moléculas de cebado de NK y activadoras. Los agonistas de TLR7, TLR8 o TLR9 pueden activar tanto las mDC como las pDC para producir IFN de tipo I y expresar moléculas coestimuladoras tales como el ligando GITR, que posteriormente activan las células NK para producir IFN-g y promueven con potencia la función de destrucción de las células NK.
Los receptores inhibidores se dividen en dos grupos: los de la superfamilia Ig, denominados receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), y los de la familia de las lectinas, los NKG2, que forman dímeros con CD94 en la superficie celular. Los KIR tienen una estructura extracelular de 2 o 3 dominios y se unen a HLA-A, B o C. Los complejos NKG2/CD94 se ligan a HLA-E.
Los KIR inhibidores tienen hasta 4 dominios intracelulares que contienen ITIM y los mejor caracterizados son KIR2DL1, KIR2DL2 y KIR2DL3, que se sabe que se unen a moléculas HLA-C. KIR2DL2 y KIR2DL3 se unen a los alelos HLA-C del grupo 1, mientras que KIR2DL1 se une a los alelos del grupo 2. Ciertas células de leucemia/linfoma expresan los alelos HLA-C de los grupos 1 y 2 y es sabido que son resistentes a la lisis celular mediada por las NK.
En cuanto a las señales activadoras positivas, se cree que la ADCC está mediada a través de CD16, y se han identificado varios receptores desencadenantes responsables de la citotoxicidad natural, incluidos CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2, NK-TR, NKp46, NKp30 y NKp44. Además, también son estimulantes varias moléculas K iR con colas intracitoplasmáticas cortas. Es sabido que estos KIR (KIR2DS1, KIR2DS2 y KIR2DS4) se unen a HLA-C, siendo sus dominios extracelulares idénticos a sus KIR inhibidores relacionados. Los KIR activadores carecen de los ITIM y, en vez de ello, se asocian con DAP 12, lo que conduce a la activación de las células NK. Sigue siendo desconocido el mecanismo de control de la expresión de KIR inhibitorios contrapuestos a los activadores.
Varios informes han descrito la expresión de TLR en cánceres o líneas celulares cancerosas de ratón o de ser humano. Por ejemplo, los TLR1 a TLR6 son expresados por líneas celulares tumorales de ratón de colon, pulmón, próstata y melanoma (Huang B, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res.
2005;65(12):5009-5014); el TLR3 se expresa en células de cáncer de mama humanas (Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells. J Immunol. 2006;176(8):4894-4901); las células de hepatocarcinoma y carcinoma gástrico expresan TLR2 y TLR4 (Huang B, et al. Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling. Cancer Res. 2007;67(9):4346-4352); y las células de cáncer de pulmón humano expresan TLR9 (Droemann D, et al. Human lung cancer cells express functionally active Tolllike receptor 9. Respir Res. 2005;6:1) y TLR4 (He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol. 2007;44(11):2850-2859). Se encuentran TLR7 y TLR8 en células tumorales de cáncer de pulmón humanas (Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Sautes-Fridman C, Cremer I. J. Clin Invest. 2010;120(4):1285-1297).
Las TLR son una familia de proteínas que detectan un producto microbiano y/o inician una respuesta inmunitaria adaptativa. Las TLR activan una célula dendrítica (DC). Las TLR son moléculas conservadas que atraviesan la membrana que contienen un ectodominio de repeticiones ricas en leucina, un dominio transmembrana y un dominio TIR (receptor de Toll/interleucina) intracelular. Las TLR reconocen estructuras diferenciadas en los microbios, a menudo denominadas “PAMP” (patrones moleculares asociados a patógenos). La unión del ligando a las TLR invoca una cascada de sistemas de señalización intracelular que inducen la producción de factores implicados en la inflamación y la inmunidad.
En la divulgación, el inmunoterapéutico es un agonista de TLR7 y/o TLR8. TLR7 y TLR8 están relacionados filogenética y estructuralmente. El TLR7 es expresado selectivamente por pDC y células B de ser humano. El TLR8 es expresado predominantemente por las mDC, los monocitos, los macrófagos y las células supresoras mieloides. Los agonistas específicos de TLR7 activan las DC plasmacitoides (pDC) para producir grandes cantidades de IFN de tipo 1 y expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras que promueven la activación de células T, células NK, células B y las mDC. Los agonistas específicos de TLR8 activan las DC mieloides, los monocitos, los macrófagos y las células supresoras de derivación mieloide para producir grandes cantidades de IFN de tipo 1, IL-12 e IL-23, y expresan altos niveles de MHC de clase I, MHC de clase II y moléculas coestimuladoras que promueven la activación de células T CD4 y CD8+ específicas al antígeno.
En la divulgación, el inmunoterapéutico es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa mediante la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000028_0001
en donde la línea discontinua representa enlace o ausencia de enlace;
X es S o -NRi, Ri es -W0-W1-W2-W3-W4,
Wo es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o -alquil-S-alquilo--,
W1 es un enlace, --O-- o -NR2--, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W2 es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)2-,
W3 es un enlace, --NR3--, en donde R3 es hidrógeno, alquilo o alquenilo,
W4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hete rociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN, --NO2 y -SH, en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroriclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y --CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; R es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH2, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, -C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, -alquil-S-R4, --alquil-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -Sh , en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Y es -NR6R7, -CR6R7R8 o -alquil-NH2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH2, halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo,
en donde R6, R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9 o -alquil-O-C(O)-R9, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
X y Z, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un anillo de 5-9 miembros;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la divulgación, la X de la Fórmula (I) es S.
En la divulgación, la X de la Fórmula (I) es -NRi, Ri es alquilo, --alquil-W4, --alquil-O-W4, --alquil-NH-C(O)-W4, --alcoxi-NH-C(O)-W4, --alquil-NH-C(O)-NH-W4, --alcoxi-NH-C(O)-NH-W4, -alquil-S(O)2-W4, o --alquil-NH-C(S)-W4, en donde W4 se definió anteriormente.
En la divulgación, la Z de la Fórmula (I) es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ciano, --alcoxi-alquilo, nitro, y -N(Rs)2, en donde cada Rs es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo.
En la divulgación, la Y de la Fórmula (I) es -NH2, --alquil-NH2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alquenilo y alquinilo. En la divulgación, la n de la Fórmula (I) es 1 o 2.
En la divulgación, el R de la Fórmula (I) es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, --alquil-hidroxilo, --O-R4, --O-alquil-R4, --alquil-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --alquil-C(O)-R4, --alquil-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --alquil-S-R4, -alquil-S(O)2-R4, --NHR4, -­ NR4R4, --NH-alquil-R4, halógeno, --CN y -SH, en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo.
En la divulgación, el inmunoterapéutico es un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se selecciona de la Tabla 2. Los compuestos de la Tabla 2 son descritos y caracterizados con mayor detalle en los documentos US4.689.338, US5.389.640, US5.226.575, US6.110.929, US6.194.425, US5.352.784, US6.331.539, US5.482.936, US6.451810, WO2002/46192, WO2002/46193, WO2002/46194, US2004/0014779 y US2004/0162309.
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Preferiblemente en la divulgación, el inmunoterapéutico es Resiquimod o Imiquimod.
En la divulgación, el inmunoterapéutico es un modulador de TLR (por ejemplo, agonista de TLR7 y/o TLR8) que se representa mediante la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000036_0001
0 (II)
en donde V es -NR6R7, en donde cada uno de R6 y R7 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R9, --alquil-C(O)-R9, o -alquil-O-C(O)-R9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo;
R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, --N(R5)2, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R5)2, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, en donde cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la divulgación, el inmunoterapéutico es un modulador de TLR (por ejemplo, agonista de TLR7 y/o TLR8) que se representa por la estructura de Fórmula (III):
en d o n d e -----------es un doble enlace o un enlace sencillo; F¡2 y Fb se seleccionan independientemente de H y un alquilo inferior, o R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros de anillo; uno de R7 y R8 es
Figure imgf000037_0001
y el otro es hidrógeno; R4 es — NRcRd o —OR10; Rc y Rd son alquilo inferior, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH; R10 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH; Z es C y - - - - - - es un doble enlace, o Z es N y 1— es un enlace sencillo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo y Re, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OR10, o Re;
2
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; R1 esta ausente cuando-------- es un doble enlace, o cuando 2
-------- es un enlace sencillo, N1-R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo, y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo; y al menos se aplica una de las siguientes A-D: A) R7 no es hidrógeno; B) R8 no es hidrógeno y al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno; C) Z es N; o D) N1-R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo. Documento US 20140088085A1.
En la divulgación, el R7 del compuesto de Fórmula (III) es
Figure imgf000037_0002
Además, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de Fórmula (III), o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Además, el alquilo de Fórmula (III) se sustituye con Re. Tanto Ra como Rb pueden ser alquilo o, uno de Ra y Rb puede ser Re y el otro Ra y Rb puede ser hidrógeno. Por ejemplo, el R8 de la Fórmula (III) no es hidrógeno.
En la divulgación, N1 y uno de Ra o Rb de Fórmula (III) pueden estar conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado que tiene 5-7 miembros de anillo y el otro de Ra o Rb es hidrógeno, o está ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo, donde el anillo es un anillo de 5 miembros, o, por ejemplo, el anillo es:
Figure imgf000037_0003
En la divulgación, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de Fórmula (III) no es hidrógeno, o, por ejemplo, R2 y R3 están conectados para formar un carbociclo saturado, donde el carbociclo saturado es ciclopropilo. Alternativamente, Z es N en el compuesto de Fórmula (III).
En la divulgación, el agonista o modulador de TLR tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000038_0001
en donde R4 se selecciona de — NRcRd y —OR10; Rc y Rd son alquilo inferior, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un —OH o más; R10 es alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH; Rf y Rg son alquilo inferior o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-6 miembros de anillo. Por ejemplo, Rf y Rg en el compuesto de Fórmula (IV), junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, donde el anillo heterocíclico es pirrolidina. En la divulgación, R4, ya sea de la Fórmula (III) o de la Fórmula (IV), puede ser -OR10, donde R10 es alquilo o etilo. En la divulgación, R4, ya sea de la Fórmula (III) o de la Fórmula (IV), puede ser -NRcRd, donde ambos son alquilo o ambos son propilo. Además, en la divulgación, al menos uno de Rc o Rd puede ser alquilo sustituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es
Figure imgf000038_0002
y el Rc o Rd restante es propilo.
En la divulgación, el TLR puede ser un compuesto seleccionado de
Figure imgf000038_0003
Alternativamente, el compuesto se selecciona de
Figure imgf000039_0001
En la divulgación, el agonista de TLR puede ser
Figure imgf000039_0002
En la divulgación, el agonista de TLR puede ser un compuesto seleccionado de
Figure imgf000040_0001
En la divulgación, el agonista de TLR puede ser
Figure imgf000040_0002
En la divulgación, el agonista de TLR puede ser un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser un modulador de TLR (p. ej., agonista de TLR7 y/o TLR8) que se representa por la estructura de Fórmula (V):
Figure imgf000045_0002
y metabolitos, solvatos, tautómeros y profármacos del mismo, en donde:
Y es CF2CF3, CF2CF2R6, o un anillo de arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos de arilo y heteroarilo están sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquenilo, alquinilo, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (alquil C1-C6)amino, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6 y SO2R6, y en donde los anillos de arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos, además, con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, alquilo, heteroalquilo y ArO-;
R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(AO)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R3 y R4, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
R2 y R8 se seleccionan independientemente de H, OR6, NR6R7, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(AO)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6; R5a, R5b y R5c son independientemente H, F, Cl, Br, I5 OMe5 CH3, CH2F5 CHF2 o CF3; y
R6 y R7 se seleccionan independientemente de H5 alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil Ci-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(AO)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6, o R6 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)Or6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil Ci-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6. R1, R3 y R4 pueden ser cada uno hidrógeno. R5a, R5b y R5c pueden ser cada uno hidrógeno. Documento WO 2007024612 A2.
En la divulgación del compuesto de Fórmula (V), R2 es OR6. En la divulgación, R6 es alquilo, tal como alquilo (C1-4). R6 puede ser etilo.
En la divulgación del compuesto de Fórmula (V), R2 puede ser NR6R7. En la divulgación, R6 y R7 pueden ser independientemente H, alquilo, tal como alquilo (C1-6) , o heteroalquilo, tal como alcoxi(C1-C4)alquilo (C2-4). R6 y R7 pueden ser independientemente H, etilo, propilo o CH2CH2OCH3. En la divulgación del compuesto de Fórmula V, Y puede ser arilo, tal como fenilo. En la divulgación, el arilo puede estar sustituido con C(=O)R8, tal como en para-R8C(=O)fenilo. En la divulgación, R8 puede ser OR6, NR6R7 o heterocicloalquilo. En la divulgación, R6 y R7 pueden ser independientemente H o alquilo, tal como alquilo (C1-6). R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de azacicloalquilo de 4-6 miembros, tal como pirrolidinilo. En la divulgación, Y puede ser
Figure imgf000046_0001
En la divulgación del compuesto de Fórmula (V), Y puede ser CF2CF3.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser un modulador de TLR (por ejemplo, agonista de TLR8) que se representa mediante la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000046_0002
y metabolitos, solvatos, tautómeros y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Z es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OR6 o NR6R7, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo; heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl3 Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil CrC6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde dicho anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)Or 6, OC(=O)R6 C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R3 y R4, juntos, son oxo;
cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3 y CF2CF3;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, CC=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R6 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=O)Or6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6; y n es 0, 1,2, 3 o 4. Documento WO2007040840A2.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede ser un modulador de TLR (p. ej., agonista de TLR8) que está representado mediante la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000047_0001
y metabolitos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en donde:
Z es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, OR6 o NR6R7, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde dicho anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6,
o R3 y R4, juntos, son oxo;
R5 es H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3 o CF2CF3;
R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;
o R6 y R7, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (alquil C1-C6)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
En la divulgación, Z puede ser OR6. R6 puede ser alquilo, tal como alquilo (C1-6). R6 puede ser etilo, propilo, isopropilo o isobutilo.
En la divulgación, Z puede ser NR6R7. En la divulgación, R6 y R7 pueden ser independientemente H o alquilo, tal como alquilo (C1-6). En la divulgación, R6 y R7 pueden ser etilo. En la divulgación, n es 0 o 1.
En la divulgación, R5 es C F2CF3. R3 puede ser H o alquilo, tal como alquilo (C1-4), y R4 puede ser H. R puede ser alquilo, tal como alquilo (C1-4). En la divulgación, R puede ser metilo. R3 puede ser H. En la divulgación, R puede ser H o alquilo, tal como alquilo (C1-4) y R puede ser H. En la divulgación, R1 puede ser alquilo. En la divulgación, R1 puede ser metilo. R1 puede ser H.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que se representa por la estructura de Fórmula (XV):
Figure imgf000048_0001
en donde el anillo A representa un anillo carbocíclico de 6-10 miembros o un anillo heteroaromático de 5-10 miembros;
R representa un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxialcoxilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, o un grupo cíclico de 4-7 miembros que contiene en el anillo 1-2 heteroátomos seleccionados de 1-2 átomos de nitrógeno y, opcionalmente, 0-1 átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre;
n representa un número entero de 0-2, y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes;
Z1 representa un grupo alquileno sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido;
X2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2, NR5, CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 o NR5CSNR6 (siendo cada R5 y R6, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido);
Y1, Y2 e Y3 representan cada uno, independientemente, un enlace sencillo o un grupo alquileno;
X1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2, NR4 (siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) o un enlace sencillo;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido. El conector está enlazado a uno de los posibles sitios de enlace del agonista, tal como a -NH2.
En la divulgación, R1 representa hidrógeno, hidroxilo, o un grupo alcoxilo C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10 o cicloalquilo C3-C8, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, un grupo alquilo
C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, amino (NH2), (mono)-alquil amino y (di)-alquil C1-C6 amino;
Y1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6;
X1 representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o de azufre, sulfonilo (SO2) o NR3;
Z1 representa un grupo alquileno C2-C6 o cicloalquileno C3-C8, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo;
X2 representa NR4;
Y2 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6;
Y3 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6;
n es un número entero 0, 1 o 2;
R representa halógeno o un grupo alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxialcoxilo
C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, amino (NH2), (mono)-alquil C1-C6 amino, (di)-alquil C1-C6 amino o un anillo heterocíclico saturado C3-C8 que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarbonilo C2-C5 y alcoxicarbonilo C2-C5;
R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo o un grupo alcoxilo C1-C6 o aciloxilo C2-C10, seleccionado de un grupo alquil C2-5 carboniloxilo, un grupo alquenil C2-C5 carboniloxilo, un grupo alquinil C2-C5 carboniloxilo, un grupo aril C6-C9 carboniloxilo y un grupo heteroaril C5-C9 carboniloxilo, pudiendo cada uno de tales grupos aciloxilo estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C3 y fenilo, siempre y cuando el número total de átomos de carbono en el grupo aciloxilo no supere 10, amino (NH2), un grupo (mono)-alquil C1-C6 amino, (di)-alquil C1-C6 amino y un anillo heterocíclico saturado C3-C8 que contiene un átomo de nitrógeno de anillo y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo heterocíclico, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, un grupo alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarbonilo C2-C5 y alcoxicarbonilo C2-C5;
R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6;
R4 representa CO2R5, SO2R5, COR5, SO2NR6R7 y CONR6R7;
R5 independientemente representa
(i) un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de un grupo NR8 de anillo, S(O)m u oxígeno, estando el anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo o un grupo alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, o
(ii) un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, carboxilo, S(O)mR9, OR10, CO2R10, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NR10SO2R9, NR10CO2R9, NR10COR9, o
(iii) un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, cicloalquilo C3-C8, S(O)pR12, OR13, COR13, CO2R13, SO2NR13R14, CONR13R14, NR13R14, NR13SO2R12, NR13c O2R12, NR13COR12, NR13SO2R12 o un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10 o un anillo heterocíclico, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, NH2C(O)-, alquilo C1-C6 NHC(O), di-alquilo C1-C6 NC(O), -OCH2CH2OH, pirrolidinilo, pirrolidinilcarbonilo, furanilo, piperidilo, metilpiperidilo o fenilo), alquenilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con fenilo), halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, NH2C(O)-, alquilo C1-C6 NHC(O)-, di-alquilo C1-C6 NC(O), alcoxicarbonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilmetilamino C1-C6, fenilo (opcionalmente sustituido con hidroxilo, fluoro o metilo), pirrolidinilo, piridilo, piperidinilo, benzotiazolilo o pirimidinilo;
R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o un anillo heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, OR15, S(O)qR15, CO2R16, COR16, NR16R17, CONR16R17, NR16COR17, NR16CO2R15, SO2NR16R17, NR16SO2R15, o un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10 o un anillo heterocíclico, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, S(O)qR15, CO2R16, COR16, hidroxilo o ciano; y
R7 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8, pudiendo estar cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C3-C8, un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, carboxilo, ciano, OR15, hidroxilo o NR18R19, o
R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, que, opcionalmente, contiene heteroátomos o heterogrupos adicionales seleccionados de nitrógeno, S(O)m u oxígeno, pudiendo estar el anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, OR20, NR21R22, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24COR25, NR24CO2R23, SO2NR24R25, NR24SO2R23, un grupo arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, un anillo heterocíclico, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, pudiendo estar los últimos siete grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, OR20, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24CO2R23, NR24COR25, SO2NR24R25, NR24SO2R23, un anillo heterocíclico o un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, pudiendo estar los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo o ciano;
R8 representa hidrógeno, CO2R26, COR26, SO2R26, un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, pudiendo estar cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y NR27R28;
R10, R11, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R26, R27 o R28 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, y un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R24 y R25 representa cada uno, independientemente, hidrógeno, y un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que, opcionalmente, contiene heteroátomos o heterogrupos adicionales seleccionados de nitrógeno, S(O)m u oxígeno;
R9, R12, R15 y R23 representan alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R13 y R14 se definen como para R6 y R7, respectivamente;
R20 representa un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo u OR23;
m, p, q y r representan cada uno, independientemente, un número entero 0, 1 o 2; y
A representa un grupo arilo C6-C10 o C5-C12 heteroarilo. Véanse los documentos WO2008004948A1, US 8.138.172, y US 8.575.180.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000050_0001
en donde R es Me o H.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de Fórmula (XVI):
Figure imgf000052_0002
en donde: R1 es, independientemente, H, -C(O)R3, o un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4, en donde R3 es un alquilo sustituido o no sustituido, y R4 es H, o un alquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, O, OR5, o N(R6)2, en donde R5 es independientemente H o alquilo, y en donde R6 es, independientemente, H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o, junto con nitrógeno, forma un anillo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y en donde, si R es -OH, al menos uno de los grupos R es un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4. Véase el documento US 6.924.271.
En la divulgación, al menos uno de los grupos R1 puede ser un grupo de aminoácidos L o D racémico-C(O)CHNH2R4, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido, y en donde los grupos R1 restantes son H; R2 es OR5 o N(R6)2, en donde R5 se selecciona independientemente entre H o alquilo, y en donde R es, independientemente, H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o, junto con nitrógeno, forma un anillo de heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En la divulgación, al menos uno de los grupos R1 puede ser un grupo de aminoácidos L -C(O)CHNH2R4, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido, y en donde los grupos R1 restantes son H; R2 es Or5 o N(R6)2, en donde R4 es un alquilo sustituido, y en donde R6 es, independientemente, H o alquilo sustituido o no sustituido.
En la divulgación, al menos uno de los grupos R1 puede ser un grupo de aminoácidos L -C(O)CHNH2R, en donde R4 es -CH(CH3)2, y en donde los grupos R1 restantes son H; y R2 es OH.
En la divulgación, el agonista de TLR7 y/o puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000056_0001
en donde:
cada R1 es H, o un alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos de O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, OH, SH, halo, o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido, que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos de O, S o N, un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R4)(alquilo), -NH(R4)(arilo), o -NH(R4)(heteroarilo) sustituido o no sustituido, en donde R4 es un alquilo sustituido o no sustituido;
X es O S;
Y es H, halo, OH, OR4, SH, SR4, o un alquilo o arilo sustituido o no sustituido; y
Z es H, halo, OH, OR4, SH o SR4. Véase el documento US 7.576.068.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de Fórmula (XVIII):
Figure imgf000056_0002
en donde:
Y-Z es -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, o -CR5=CR5-; L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- o un enlace covalente; R1 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido;
X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2- o un enlace;
D es carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde dicho carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido es sustituido con uno o dos -L2-NR6R7; o
D es un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde dicho heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
cada L2 es, independientemente, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente;
cada R3 es, independientemente halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8; -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8 o C(O)NR9R10; o
R4 y R5, tomados junto con el carbono al que están ambos unidos, forman un carbociclo, un carbociclo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido; o
R4 y R5, cuando están en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el carbono al que están unidos, son -C(O)-o -C(NR8)-; o
dos R4 o dos R5 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo, un carbociclo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido de 3 a 6 miembros;
R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, o -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10; o
R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, P o S; o
R7, tomado junto con L2, y el N al cual ambos están unidos, forma un heterociclo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S o P;
R8 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclialquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; y
R9 y R10 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; o
R9 y R10, tomados junto con el nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido; en donde cada alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, heteroalquilo sustituido, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, alquenileno sustituido, alquinileno sustituido, carbociclileno sustituido o heterociclileno sustituido está independientemente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -halógeno, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(halógeno)3, -CR(halógeno)2, -CR2(halógeno), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, - P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, - C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=s )n RR, -C(=NR)NRR y -NRC(=NR)NRR; en donde cada R es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo. Véase el documento US 20100143301 A1.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
Figure imgf000058_0001
en donde:
L1 es -NH- u -O-;
R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, carbociclilalquilo o carbociclilalquilo sustituido;
cada uno de R4 y R5, independientemente, es H o alquilo C1-C6, o R4 y R5, tomados juntos con el carbono al que están unidos, es -C(O)-;
X1 es alquileno C1-C6, heteroalquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6 sustituido;
D es fenilo, bifenilo o piridinilo, estando dicho fenilo, bifenilo o piridinilo sustituido con -L2-NR6R7; o
D es piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
n es 0 o 1;
R3 es halógeno, ciano, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, haloalquilo, -C(O)OR6, -C(O)NR9R10 o - CHO;
L2 es alquileno C1-C6 o un enlace covalente;
cada uno de R6 y R7, independientemente, es H, alquilo o heteroarilo; o
R6 y R7, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo sustituido o no sustituido de 4-6 miembros que comprende de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O S.
En la divulgación, el resto activador puede ser un agonista de TLR7 y/o TLR8 que tiene la estructura de:
C. Cantidad de inmunoterápicos en las combinaciones terapéuticas
La presente divulgación proporciona una combinación terapéutica que comprende un terapéutico diana y un inmunoterapéutico en una cantidad que es adecuada para el tratamiento de terapia de combinación de enfermedades tales como tumores y cánceres.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede estar en una cantidad que sea capaz de: (1) inducir IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas; (2) inducir TNF-a en DC de sangre humana enriquecidas; y/o (3) inducir IL-12-a en DC de sangre humana enriquecidas.
Los métodos para medir la actividad de los inmunoterapéuticos son: 1) un ensayo para medir la liberación de citocinas de células dendríticas humanas estimuladas por inmunoterapia; 2) un ensayo para detectar citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos potenciada por inmunoterapia; y 3) un estudio de eficacia en un modelo tumoral tratado con inmunoterapia.
En la divulgación, el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) puede administrarse, ya sea por vía oral o por vía intravenosa usando una formulación oral o una formulación intravenosa, en una cantidad tal que la concentración local de los inmunoterapéuticos (p. ej., cerca o en el sitio del tumor de un sólido tumor) está entre aproximadamente 0,005 pg/ml y aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 pg/ml (todos incluidos).
La concentración local de los inmunoterapéuticos (p. ej., cerca o en el sitio del tumor de un tumor sólido) puede medirse usando métodos conocidos en la técnica, tal como medir la concentración en tejido o suero. La concentración eficaz local del agente terapéutico depende de su absorción a partir de diversas rutas, distribución tisular y proceso metabólico, y la farmacocinética plasmática del agente y la concentración tisular podrían medirse rutinariamente utilizando métodos conocidos en la técnica.
En la divulgación, el inmunoterapéutico puede administrarse en una cantidad tal que la concentración local de los inmunoterapéuticos (por ejemplo, cerca o en el sitio del tumor de un tumor sólido) esté entre aproximadamente 0,05 pg/ml, 0,1 pg/ml, 0,15 pg/ml , 0,2 pg/ml, 0,3 pg/ml o 0,4 pg/ml, hasta aproximadamente 0,5 pg/ml (todos incluidos).
En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación oral que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg /kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg, 0,01 mg/kg, o 0,015 mg/kg, hasta aproximadamente 0,02 mg/kg (todos incluidos), dos veces a la semana. En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación oral que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, aproximadamente 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg o 0,02 mg/kg (todos incluidos), dos veces a la semana.
En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación oral que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de menos de o aproximadamente 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg, 0,01 mg/kg, dos veces a la semana.
En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación intravenosa que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg, 0,01 mg /kg, o aproximadamente 0,015 mg/kg, a aproximadamente 0,02 mg/kg (inclusive), semanalmente. En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación intravenosa que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0005 mg/kg, aproximadamente 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg/kg, 0,009 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg o 0,02 mg/kg (inclusive), semanalmente.
En la divulgación, el método comprende administrar a dicho sujeto una formulación intravenosa que comprende dicho inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de entre aproximadamente 0,0008 mg/kg y aproximadamente 0,0133 mg/kg, semanalmente.
En la divulgación, al sujeto se le puede administrar una formulación intravenosa que comprende el inmunoterapéutico (p. ej., resiquimod o sus análogos) en una dosis de menos de o aproximadamente 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg o 0,006 mg/kg a aproximadamente 0,007 mg/kg, semanalmente. Para obtener referencias sobre la dosificación segura de inmunoterapéuticos, véase Jurk et al., Nature Immunology, vol. 4, n.° 6"499 (2002), y Pockros et al., J. Hepatology, 47:174-182 (2007).
III. Formulaciones farmacéuticas y administración
La presente divulgación se refiere además a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en el presente documento que incluyen portadores farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición o hidratos de los mismos, pueden suministrarse a un paciente usando una amplia variedad de vías o modos de administración. Las vías de administración adecuadas incluyen, salvo inhalación, la administración transdérmica, oral, rectal, transmucosa, intestinal y parenteral, incluyendo las inyecciones intramusculares, subcutáneas e intravenosas. Preferiblemente, los compuestos para su uso en la divulgación que comprenden un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo como resto de direccionamiento se administran por vía parenteral, más preferiblemente por vía intravenosa.
Tal como se usan en el presente documento, se pretende que los términos “administrar” o “administración” abarquen todos los medios para la administración directa e indirecta de un compuesto a su sitio previsto de acción.
Los compuestos descritos en el presente documento, o las sales y/o los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse individualmente, en combinación con otros compuestos de la invención y/o en cócteles combinados con otros agentes terapéuticos. Por supuesto, la elección de agentes terapéuticos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invención dependerá, en parte, de la afección que se esté tratando.
Por ejemplo, cuando se administren a pacientes que padecen una enfermedad causada por un organismo que depende de un autoinductor, los compuestos de la divulgación pueden administrarse en cócteles que contienen agentes usados para tratar el dolor, la infección y otros síntomas y efectos secundarios comúnmente asociados con la enfermedad. Tales agentes incluyen, por ejemplo, analgésicos, antibióticos, etc.
Cuando son administrados a un paciente sometido a un tratamiento contra el cáncer, los compuestos pueden administrarse en cócteles que contienen agentes contra el cáncer y/o agentes potenciadores suplementarios. Los compuestos también pueden administrarse en cócteles que contienen agentes que tratan los efectos secundarios de la radioterapia, tales como antieméticos, protectores de la radiación, etc.
Los agentes potenciadores suplementarios que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la divulgación incluyen, por ejemplo, fármacos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina); fármacos no tricíclicos y antidepresivos (por ejemplo, sertralina, trazodona y citalopram); antagonistas de Ca+2 (por ejemplo, verapamilo, nifedipina, nitrendipina y caroverina); anfotericina; análogos de triparanol (por ejemplo, tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina); fármacos antihipertensivos (por ejemplo, reserpina); reductores de tiol (por ejemplo, butionina y sulfoximina); y leucovorina de calcio.
El/los compuesto(s) activo(s) de la invención pueden administrarse por sí solos o en forma de una composición farmacéutica, en donde el/los compuesto(s) activo(s) está(n) mezclados con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención son normalmente formuladas de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos formando preparación que pueden ser usadas farmacéuticamente. La debida formulación depende de la vía de administración elegida.
Para la administración transmucosa, se usan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que ha de ser penetrada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando el/los compuesto(s) activo(s) con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas y suspensiones para su ingestión oral por un paciente que ha de ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden obtenerse como excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea obtener comprimidos o núcleos de grageas. Son excipientes adecuados, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, fécula de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones de azúcares concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral, incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los principios activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se suministran convenientemente en forma de pulverización de aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para su administración parenteral mediante inyección; por ejemplo, mediante inyección en bolo o perfusión continua. La inyección es un método de administración preferido para las composiciones de la presente invención. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tal como la solución de Hanks, la solución de Ringer o tampón salino fisiológico.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos también pueden formularse, por ejemplo, en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación o suministro transcutáneo (por ejemplo, por vía subcutánea o vía intramuscular), inyección intramuscular o un parche transdérmico. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles; por ejemplo, como una sal poco soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Una composición farmacéutica preferida es una composición formulada para su inyección, tal como una inyección intravenosa, e incluye de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 100% en peso del compuesto de la presente invención, basándose en el 100% de peso de la composición farmacéutica total. El conjugado fármacoligando puede ser un conjugado anticuerpo-citotoxina donde el anticuerpo se ha seleccionado para seleccionar como diana un cáncer particular.
La composición farmacéutica de la presente divulgación comprende además un agente terapéutico adicional.
En la divulgación, el agente terapéutico adicional puede ser un agente contra el cáncer.
En la divulgación, el agente contra el cáncer adicional se selecciona de un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
En la invención, el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
Con “agente quimioterapéutico” en el presente documento se quiere decir un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos son, pero no se limitan a: gemcitabina, irinotecán, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina (“Ara-C”), ciclofosfamida, tiotepa, busulfán, Cytoxin, TAXOL, metotrexato, cisplatino, melfalán, vinblastina y carboplatino.
En la divulgación, el segundo agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
IV. Kits
La presente divulgación proporciona kits que contienen las combinaciones terapéuticas proporcionadas en el presente documento e instrucciones para el uso de las combinaciones terapéuticas. El kit también puede incluir un recipiente y, opcionalmente, uno o más viales, tubos de ensayo, matraces, frascos, botellas o jeringas. Otros formatos de kits resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
V. Uso médico
La presente divulgación proporciona una combinación terapéutica o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar una enfermedad en un sujeto que necesita tal tratamiento.
Además de las composiciones y construcciones descritas anteriormente, la presente divulgación también proporciona varios usos de las combinaciones de la divulgación. Los usos de las combinaciones de la presente divulgación incluyen: destruir o inhibir el crecimiento, la proliferación o la replicación de una célula tumoral o una célula cancerosa, tratar el cáncer, tratar una condición precancerosa, prevenir la multiplicación de una célula tumoral o una célula cancerosa, prevenir el cáncer, impidiendo la multiplicación de una célula que expresa un anticuerpo autoinmune. Estos usos comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de un animal tal como un mamífero o un ser humano.
La combinación de la presente invención es útil para tratar enfermedades tales como el cáncer en un sujeto, tal como un ser humano. Se proporcionan combinaciones y usos para tratar tumores proporcionando a un sujeto la composición de una manera farmacéuticamente aceptable, con una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición de la presente invención.
Con “cáncer” en el presente documento se quiere decir la afección patológica en seres humanos que se caracteriza por una proliferación celular no regulada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de cánceres incluyen, pero no se limitan a: de pulmón (de células pequeñas y de células no pequeñas), de mama, de próstata, carcinoide, de vejiga, gástrico, pancreático, hepático (hepatocelular), hepatoblastoma, colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, de esófago, de ovarios, de útero, del endometrio, mesotelioma, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, de tiroides, desmoides, leucemia mielocítica aguda (LMA) y leucemia mielocítica crónica (LMC).
Con “inhibir” o “tratar” o “tratamiento” en el presente documento se quiere decir la reducción, el tratamiento terapéutico y el tratamiento profiláctico o preventivo, en donde el objetivo es reducir o prevenir el trastorno o afección patológico en cuestión. En un ejemplo, tras la administración de un compuesto de la presente invención, un paciente con cáncer puede experimentar una reducción en el tamaño del tumor. “T ratamiento” o “tratar” incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto que experimenta o presenta la patología o síntomas de la enfermedad, (2) mejorar una enfermedad en un sujeto que experimenta o presenta la patología o los síntomas de la enfermedad, y/o (3) efectuar cualquier disminución medible de una enfermedad en un sujeto o paciente que esté experimentando o mostrando la patología o los síntomas de la enfermedad. En la medida en que un compuesto de la presente invención pueda prevenir el crecimiento y/o destruir células cancerosas, puede ser citostático y/o citotóxico.
Con “cantidad terapéuticamente eficaz” en el presente documento se quiere decir una cantidad de un compuesto proporcionado en el presente documento eficaz para “tratar” un trastorno en un sujeto o un mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede o reducir el número de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor, inhibir la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos, inhibir la metástasis del tumor, inhibir el crecimiento tumoral hasta cierto punto y/o aliviar uno o más de los síntomas asociados con el cáncer hasta cierto punto.
La administración “en combinación con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “combinación farmacéutica” se refiere a un producto obtenido de mezclar o combinar principios activos, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión “combinación fija” significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1) y un agente conjunto, son ambos administrados a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión “combinación no fija” significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1) y un agente conjunto, son ambos administrados a un paciente como entidades por separado, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin ningún límite temporal específico, proporcionando tal administración niveles terapéuticamente eficaces de los principios activos en el cuerpo del paciente. Esto también se aplica a una terapia de cóctel; por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
En la divulgación, el estado de la enfermedad es un tumor o cáncer. En la divulgación, el cáncer o tumor se selecciona de estómago, colon, recto, hígado, páncreas, pulmón, mama, cuello uterino, cuerpo uterino, ovario, testículo, vejiga, riñón, cerebro/SNC, cabeza y cuello, garganta, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, cáncer de piel no melanoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células pilosas, boca/faringe, esófago, laringe, cáncer de riñón o linfoma.
En la divulgación, el estado de la enfermedad comprende una proliferación celular anormal, tal como una lesión precancerosa.
La presente invención es particularmente útil para el tratamiento del cáncer y para la inhibición de la multiplicación de una célula tumoral o célula cancerosa en un animal. El cáncer, o una afección precancerosa, incluye un tumor, metástasis o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por un crecimiento celular descontrolado, puede tratarse o prevenirse mediante la administración del complejo fármaco-ligando de la presente invención. El compuesto suministra el resto activador a una célula tumoral o a una célula cancerosa. En la divulgación, el resto de direccionamiento se une o se asocia específicamente con una célula cancerosa o un antígeno asociado a una célula tumoral. Debido a su estrecha proximidad al ligando, después de internalizarse, el resto activador puede incorporarse dentro de una célula tumoral o una célula cancerosa a través, por ejemplo, de endocitosis mediada por receptor. El antígeno puede unirse a una célula tumoral o a una célula cancerosa o puede ser una proteína de matriz extracelular asociada con la célula tumoral o la célula cancerosa. Una vez dentro de la célula, el conector se escinde hidrolítica o enzimáticamente mediante proteasas asociadas a células tumorales o células cancerosas, liberando así el resto activador. El resto activador liberado queda entonces libre para difundir e inducir o potenciar la actividad inmunitaria de las células inmunitarias o las células tumorales. El resto activador puede escindirse del microentorno tumoral del compuesto y, posteriormente, el fármaco penetra en la célula.
Los ejemplos representativos de condiciones precancerosas que pueden seleccionarse como diana por los compuestos de la presente invención incluyen: metaplasia, hiperplisia, displasia, pólipos colorrectales, cetatosis actínica, queilitis actínica, virus del papiloma humano, leucoplasia, liquen plano y enfermedad de Bowen.
Los ejemplos representativos de cánceres o tumores que pueden seleccionarse como diana por los compuestos de la presente invención incluyen: cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de próstata, linfoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, cáncer del SNC, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de cuello uterino y leucemia. Será evidente para el experto en la técnica que el resto de direccionamiento particular utilizado en el compuesto puede elegirse de manera que selecciona como diana el resto activador al tejido tumoral que se va a tratar con el fármaco (es decir, se elige un agente de direccionamiento específico para antígeno específico del tumor). Se conocen bien en la técnica ejemplos de dicha fracción de direccionamiento, ejemplos que incluyen anti-Her2 para el tratamiento del cáncer de mama, anti-CD20 para el tratamiento del linfoma, anti-PSMA para el tratamiento del cáncer de próstata y anti-CD30 para el tratamiento de linfomas. incluido el linfoma no de Hodgkin.
En la divulgación, la proliferación anormal es de células cancerosas.
En la divulgación, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, linfoma folicular, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, melanoma , mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y carcinoma de células renales.
La presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en la destrucción de una célula. El compuesto se administra a la célula en una cantidad suficiente para destruir dicha célula. El compuesto puede ser para su uso en el tratamiento administrándose a un sujeto que porta la célula. La administración puede servir para retardar o detener el crecimiento de un tumor que incluye la célula (p. ej., la célula puede ser una célula tumoral). Para que la administración retrase el crecimiento, la tasa de crecimiento de la célula debe ser al menos el 10% menor que la tasa de crecimiento antes de la administración. Preferiblemente, la tasa de crecimiento se retrasará al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o se detendrá por completo.
Además, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso como medicamento. La presente invención también proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para destruir, inhibir o retrasar la proliferación de una célula tumoral o cancerosa, o para su uso en el tratamiento de una enfermedad en donde están implicados TLR7 y/o TLR8.
Dosis eficaces
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso con la presente invención incluyen composiciones en donde el principio activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr su fin previsto. La cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, interalia, de la afección que se vaya a tratar. La determinación de una cantidad eficaz está perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente en vista de la divulgación detallada en el presente documento.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada inicialmente a partir de ensayos de cultivos de células. Las concentraciones plasmáticas diana serán aquellas concentraciones del/de los compuesto(s) activo(s) que sean capaces de inhibir el crecimiento o la división celular. La actividad celular puede inhibirse al menos el 25%. En la actualidad se prefieren las concentraciones plasmáticas diana del/de los compuesto(s) activo(s) que son capaces de inducir una inhibición de al menos aproximadamente el 30%, el 50%, el 75%, o incluso el 90% o mayor. El porcentaje de inhibición de la actividad celular en el paciente puede monitorizarse para valorar la idoneidad de la concentración alcanzada del fármaco en plasma, y la dosificación puede ajustarse al alza o a la baja para lograr el porcentaje de inhibición deseado.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, puede formularse una dosis para seres humanos para lograr una concentración en circulación que se haya descubierto que es eficaz en animales. La dosificación en seres humanos puede ajustarse monitorizando la inhibición celular y ajustando la dosificación al alza o a la baja, según se ha descrito anteriormente.
También puede determinarse una dosis terapéuticamente eficaz a partir de datos de seres humanos para compuestos que se sepa que presentan actividades farmacológicas similares. La dosis aplicada puede ser ajustada basándose en la biodisponibilidad y la potencia relativas del compuesto administrado en comparación con el compuesto conocido.
Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y de otros métodos bien conocidos en la técnica está dentro de la capacidad de la persona con un dominio normal de la técnica.
En el caso de una administración local, la concentración sistémica en circulación del compuesto administrado no será de particular importancia. En tales casos, el compuesto es administrado para lograr una concentración en el área local eficaz para lograr el resultado previsto.
También pueden administrarse cantidades terapéuticas de anticuerpos específicos divulgados en el presente documento, como componente de la combinación, con los inmunoterapéuticos, ya sea en forma de mezcla única, o por separado. En la divulgación, las cantidades terapéuticas son cantidades que eliminan o reducen la carga tumoral del paciente, o que previenen o reducen la proliferación de células metastásicas. La dosificación dependerá de muchos parámetros, incluyendo la naturaleza del tumor, el historial del paciente, el estado del paciente, el posible uso conjunto de otros agentes oncolíticos y los métodos de administración. Los métodos de administración incluyen inyección (p. ej., parenteral, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, etc.) para los cuales los anticuerpos se proporcionan en un portador no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, albúmina sérica humana al 5%, aceites fijados, oleato de etilo o liposomas. Las dosificaciones típicas pueden variar de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg, tal como desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg. Otros métodos eficaces de administración y dosificaciones pueden determinarse mediante experimentación de rutina y están dentro del alcance de esta divulgación.
La cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes (divulgados en el presente documento) administrados, cuando se utiliza para una terapia de combinación, puede variar según los efectos deseados y el sujeto que va a tratarse. Por ejemplo, el sujeto puede recibir al menos 1 mg/kg (tal como de 1 mg/kg a 20 mg/kg, de 2,5 mg/kg a 10 mg/kg o de 3,75 mg/kg a 5 mg/kg) por vía intravenosa de cada agente de anticuerpo. La dosificación puede administrarse en dosis divididas (tal como 2, 3 o 4 dosis divididas al día), o en una sola dosificación.
En la administración combinada, el agente puede administrarse simultáneamente con el anticuerpo usado en la presente invención, o el agente puede administrarse antes o después de la administración del anticuerpo usado en la presente invención.
Para otros modos de administración, la cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica particular que se esté tratando. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto según la invención en concentraciones relativamente elevadas múltiples veces al día. Alternativamente, puede ser más deseable administrar un compuesto de la invención a concentraciones eficaces mínimas y usar una pauta de administración menos frecuente. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad de la enfermedad del individuo.
Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, puede planificarse una pauta de tratamiento terapéutico eficaz que no provoque toxicidad sustancial y que, sin embargo, sea completamente eficaz para tratar los síntomas clínicos mostrados por el paciente particular. Esta planificación debe implicar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores tales como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
En el presente documento se ha mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención.
Ejemplos
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, mediante los siguientes ejemplos, que ilustran la invención.
Ejemplo 1
Inoculación tumoral y evaluación del crecimiento tumoral
Ratones: Se adquirieron ratones hembra BALB/c y C3H/HeN (C3H) de 6 semanas de edad de Japan SLC (Hamamatsu, Japón). Todos los procedimientos fueron revisados y aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad Médica y Dental de Tokio. Las células parentales SCCVII (originado en C3H, 3x105), o Colon26 (originado en BALB/c, 5x105) se inyectaron por vía subcutánea (s.c.) en el flanco derecho afeitado de ratones singénicos y se evaluaron los volúmenes tumorales. En experimentos que examinaron los efectos de mAb anti-PDL1 (MIH5) con TLRL, se inyectaron i.p. 200 ug de mAb anti-PDLI o 200 ug de mezcla de mAb anti-PDLI con TLRL IgG de rata control tres veces a la semana después de la inoculación tumoral. Los volúmenes tumorales se midieron a lo largo de tres ejes ortogonales (x, y y z) y se calcularon como volumen tumoral = (xyz)/2, si un ratón pierde más del 20% de su peso corporal o está muy enfermo y no puede obtener una alimentación adecuada o agua, será retirado del estudio y sacrificado. (Figura 1 y 2)
Ejemplo 2
Enriquecimiento de células dendríticas humanas (DC) de PBMC
Se prepararon PBMC humanas a partir de capas leucocitarias obtenidas de donantes voluntarios sanos mediante centrifugación con Ficoll. Las células dendríticas se enriquecieron usando reducción negativa con perlas magnéticas (Miltenyi Biotec Inc. San Diego, CA) con una mezcla de anticuerpos anti-CD3, CD19, CD20, CD14 y CD16 de PBMC humanas. El enriquecimiento de DC se tiñó con FITC anti-ratón de cabra (linajes), HLA-DR-APCCy7, CD123-BV421 y CD11C-APC. Las células teñidas se analizaron en BD LSR Fortessa (BD Biosciences). El anticuerpo monoclonal anti-CD3, CD4, CD11C, CD19, CD14, CD16, CD123 se adquirió de BD Biosciences, CA o Biolegend, San Diego, CA.
Estimulación de la expresión de DC y citocinas humanas enriquecidas
Se sembraron 1-2 x 105 DC enriquecidas en una placa de 96 pocillos en 100 pl de medio, se añadieron a la placa 100 pl de estimuladores diluidos (incluido TLRL) y se cultivaron durante 20-22 h en un incubador a 37°C. Se recogió el sobrenadante y el IFN-a humano, IL-12(p70) y TNF-a se analizaron por ELISA (Mabtech AB, Suecia).
Las Figuras 3A-3G representan el análisis de la producción de citocinas por DC humanas enriquecidas de tres donantes sanos. Las DC humanas enriquecidas se sembraron en una placa de 96 pocillos y se cultivaron con diferentes concentraciones de TLRL sin tratar (medio) o tratado alogénico directamente durante 20-22 h en un incubador a 37°C. Se recogió el sobrenadante y se analizaron por ELISA el IFN-a, la IL-12(p70) y el TNF-a humanos. Los datos se dan como media ± DE de cultivos por triplicado. Se realizaron tres experimentos independientes de tres donantes sanos (Donante 1: Figura 3A, Donante 2: Figura 3B-D; Donante 3: Figura 3E-G).
Ejemplo 3
Detección de activación inmune sistémica con expresión de genes inducibles por IFN en PBMC de ratón por TLRL
Se inyectó por vía intravenosa TLRL a ratones Balb/c, de 6-8 semanas de edad, hembras, adquiridos en Vital River, en el punto de tiempo indicado, se extrajo sangre de los ratones y se examinaron los genes inducibles por IFN mediante qPCR. Una vez que se determinó el tiempo de selección de los genes inducibles por IFN de expresión, se realizó un experimento por separado con diversas dosis de TLRL. En el punto de tiempo indicado, se extrajo sangre de los ratones y se examinaron los genes inducibles por IFN. Se realizó la PCR cuantitativa en tiempo real y los datos de expresión génica se normalizaron en relación con la media geométrica de dos genes constitutivos (Actina):
Actina de ratón: F:CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG (SEQ ID NO.: 1),
Actina de ratón R:TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG (SEQ ID NO.:2);
Inf-b de ratón: F: CTCCAGCACTGGGTGGAATG (SEQ ID NO.:3),
Inf-b de ratón R: AGTGGAGAGCAGTTGAGGAC (SEQ ID NO.: 4);
Mx2 de ratón: F; GTGGCAGAGGGAGAATGTCG (SEQ ID NO.:5),
Mx2 de ratón R: TAAAACAGCATAACCTTTTGCGA (SEQ ID NO.: 6);
Ifn-a de ratón: F: CCTGAGAGAGAAGAAACACAGCC (SEQ ID NO.:7),
Ifn-ade ratón R: GGCTCTCCAGACTTCTGCTCTG (SEQ ID NO.:8);
ISG15 de ratón: F: CAGCAATGGCCTGGGACCTAA (SEQ ID NO.:9),
ISG15 de ratón R: GGAAAGCCGGCACACCAATC (SEQ ID NO.: 10).
Las Figuras 4A-4C representan la expresión de genes inducibles por IFN en PBMC de ratón tras la inyección de TLRL. Se aisló ARN de PBMC crioconservadas con reactivo TRIzol en puntos de tiempo variables y se determinó la expresión relativa de genes inducibles por IFN mediante RT-PCR cuantitativa. El gen MX2 se detectó a lo largo del curso de tiempo de 5 horas posteriores a la inyección de TLRL (Figura 4A) y los genes MX2 e ISG15 se midieron con diversas dosis de TLRL a las 2 horas posteriores a la inyección (Figura 4B y Figura 4C). Los valores indican la expresión de ARNm de los genes inducibles por IFN indicados en relación con el gen constitutivo Actina. Los gráficos de barras representan datos de 3 animales individuales. **P< 0,01; ***P< 0,001.
Análisis estadístico
Se calculó la significancia de todas las comparaciones usando una prueba t de Student de dos colas asumiendo una varianza desigual entre los grupos simulados y de muestra, y los resultados se consideraron significativos cuando p<0,05. Las correlaciones entre los parámetros se valoraron usando la prueba de correlación de intervalos de Spearman; los valores de P <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación, que consiste en:
(i) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de antagonista del eje PD-L/PD-1 seleccionado del grupo que consiste en un antagonista de unión a PD-1, en donde el antagonista de unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 y un antagonista de unión a PD-L1, en donde el antagonista de unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables;
(ii) una composición farmacéutica que consiste en una mezcla de: 1) una cantidad eficaz de un inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica plasmocitoide humana, una célula dendrítica mieloide o una célula NK, o una combinación de las mismas, y 2) uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; y, opcionalmente,
(iii) una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico,
en donde dicho inmunoterapéutico es 4-amino-2-(etoximetil)-a,a-di-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (resiquimod), en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 de (i) y el inmunoterapéutico de (ii) no están unidos entre sí.
2. La combinación de la reivindicación 1, en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1.
3. La combinación de la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736 y MSB0010718C.
4. La combinación de la reivindicación 1, en donde el antagonista del eje PD-L/PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1.
5. La combinación de la reivindicación 4, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo que consiste en:
MDX-1106, Merck 3745, CT-011, AMP-224 y AMP-514.
6. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además una cantidad eficaz del agente terapéutico adicional.
7. La combinación de la reivindicación 6, en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente contra el cáncer.
8. La combinación de la reivindicación 7, en donde dicho agente contra el cáncer es un antimetabolito, un inhibidor de la topoisomerasa I y II, un agente alquilante, un inhibidor de microtúbulos, un agente antiandrógeno, un modulador de GNRh o mezclas de los mismos.
9. La combinación de la reivindicación 6, en donde dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, imatanib, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido etopósido, gemcitabina, epotilona, vinorelbina, camptotecina, daunorrubicina, actinomicina D, mitoxantrona, acridina, doxorrubicina, epirrubicina o idarrubicina.
10. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho inmunoterapéutico está en una cantidad que es capaz de:
(1) inducir IFN-a en DC de sangre humana enriquecidas;
(2) inducir TNF-a en DC de sangre humana enriquecidas; y/o
(3) inducir IL-12-a en DC de sangre humana enriquecidas.
11. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto que necesita dicho tratamiento.
12. La combinación para el uso según la reivindicación 11, en donde dicho estado de enfermedad comprende un tumor o una proliferación celular anormal.
13. La combinación para el uso según la reivindicación 12, en donde dicha proliferación celular anormal comprende una lesión precancerosa o dicha proliferación es de células cancerosas.
14. La combinación para el uso según la reivindicación 13, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de endometrio, linfoma folicular, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y carcinoma de células renales.
15. La combinación para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde dicha combinación comprende el inmunoterapéutico en una formulación oral a una dosis de menos de 0,0005 mg/kg, o de desde 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,006 mg/kg, 0,007 mg/kg, 0,008 mg /kg, 0,009 mg/kg o 0,01 mg/kg, hasta 0,02 mg/kg, todos incluidos, administrado dos veces a la semana.
16. La composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde dicha combinación comprende el inmunoterapéutico en una formulación intravenosa a una dosis de menos de 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/kg o 0,006 mg/kg a 0,01 mg/kg, administrado semanalmente; o de desde 0,0005 mg/kg, 0,0006 mg/kg, 0,0007 mg/kg, 0,0008 mg/kg, 0,0009 mg/kg, 0,001 mg/kg, 0,002 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,004 mg/kg, 0,005 mg/ kg, o 0,006 mg/kg hasta 0,015 mg/kg, todos incluidos, administrado semanalmente.
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