JP2022513306A - Ｅｇｆｒを標的とする免疫結合体 - Google Patents

Ｅｇｆｒを標的とする免疫結合体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）TIFF2022513306000111.tif6696（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｄｊ」は、アジュバント部分であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、前記免疫結合体を含む組成物を提供する。本発明はさらに、前記免疫結合体で癌を治療する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１８年８月２９日付で出願された米国仮特許出願番号６２／７２４，５５０号の優先権を主張し、かかる仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された材料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出され、以下のように２０１９年８月２２日に作成された「７４４８５９＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられた１つの５，７９５バイトのＡＳＣＩＩ（Ｔｅｘｔ）ファイルとして特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
腫瘍増殖には免疫回避を促進する突然変異の獲得が必要であることが現在では十分に認識されている。それでも、腫瘍形成は、エクスビボ刺激後に宿主免疫系により容易に認識される、突然変異した抗原、すなわちネオアンチゲンの蓄積をもたらす。免疫系がネオアンチゲンを認識することができない理由およびしくみは、解明され始めている。Ｃａｒｍｉらによるパイオニア的研究（Ｎａｔｕｒｅ、５２１：９９－１０４（２０１５））は、抗体－腫瘍免疫複合体を介して、活性化した樹状細胞にネオアンチゲンを送達することによって、免疫無知が克服され得ることを示した。これらの研究では、腫瘍内注射による腫瘍結合抗体と樹状細胞アジュバントとの同時送達は、強固な抗腫瘍免疫をもたらした。アクセス不可能な腫瘍に到達し、および／または癌患者および他の対象のための治療選択肢を拡張するために、抗体および樹状細胞アジュバントの送達のための新規組成物および方法が必要とされている。本発明は、そのような組成物および方法を提供する。
本発明は、式
Figure 2022513306000002
の免疫結合体（ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｄｊ」は、アジュバント部分であり、および「Ａｂ」は、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である。
本発明はさらに、式
Figure 2022513306000003
の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、および「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である。
本発明は、本明細書に記載の複数の免疫結合体を含む組成物を提供する。
本発明は、治療有効量の本明細書に記載の免疫結合体または組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を治療および／または治癒する方法を提供する。
図１は、結腸直腸癌のヒト腫瘍モデルであるＣＯＬＯ ２０５の治療によって示されるように、強力な抗腫瘍療法として作用する本発明の免疫結合体の能力を示す、腫瘍体積対日数のグラフである。 図２は、肺腺癌のヒト腫瘍モデルであるＨＣＣ８２７の治療によって示されるように、強力な抗腫瘍療法として作用する本発明の免疫結合体の能力を示す、腫瘍体積対日数のグラフである。 図３は、免疫結合体１および免疫結合体２が、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示されるように骨髄活性化を誘発することを示す、倍数変化対濃度のグラフである。 図４は、免疫結合体１および免疫結合体２が、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示されるように骨髄活性化を誘発することを示す、倍数変化対濃度のグラフである。 図５は、免疫結合体１および免疫結合体２が、ＣＤ１６のダウンレギュレーションによって示されるように骨髄分化を誘発することを示す、倍数変化対濃度のグラフである。 図６は、免疫結合体１および免疫結合体２が、ＣＤ１２３のアップレギュレーションによって示されるように骨髄活性化を誘発することを示す、倍数変化対濃度のグラフである。
発明の詳細な説明
一般
本発明は、式
Figure 2022513306000004
の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｄｊ」は、アジュバント部分であり、および「Ａｂ」は、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である。
アジュバント部分に連結されたＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を含む、本発明の抗体アジュバント免疫結合体は、従来の抗体結合体よりも優れた薬理学的特性を示す。ポリエチレングリコールベースのリンカー（「ＰＥＧリンカー」）は、免疫結合体の適切な精製および単離を提供し、アジュバント部分および抗体構築物の機能を維持し、免疫結合体の理想的な薬物動態（「ＰＫ」）特性を生み出すための好ましいリンカーである。本発明の抗体アジュバント免疫結合体のさらなる実施態様および利点は、本明細書の説明から明らかになるであろう。
定義
本明細書で使用するとき、用語「免疫結合体」は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合で結合された抗体構築物を指す。
本明細書で使用するとき、語句「抗体構築物」は、（ｉ）抗原結合ドメインおよび（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合蛋白質を指す。
本明細書で使用するとき、語句「抗体」は、抗原に特異的に結合しそれを認識する、免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来する抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。認識されている免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに多数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成されており、各対は、ジスルフィド結合によって結合した１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１つの「重」鎖（約５０－７０ｋＤ）を有する。各鎖は、構造ドメインで構成され、これらは、免疫グロブリンドメインと呼ばれる。これらのドメインは、サイズおよび機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖および重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれＶＬおよびＶＨ）、並びに軽鎖および重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれＣＬおよびＣＨ）に分類される。各鎖のＮ末端は、約１００から１１０個以上のアミノ酸の可変領域を定義付け、抗原認識に主に関与する、すなわち抗原結合部位であるパラトープとして呼ばれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、これは次に免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥをそれぞれ定義する。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大きな分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスのγ重鎖および約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖、すなわち四量体四次構造を含有する。２つの重鎖は、互いに、そしてそれぞれジスルフィド結合によって軽鎖に連結されている。得られる四量体は、一緒になってＹ字状形状を形成する２つの同一の半体を有する。枝の各端部は、同一の抗原結合部位を含有する。ヒトには、血清中のそれらの豊富さの順に命名される４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が存在する（すなわち、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合領域は、癌細胞への結合の特異性および親和性において最も重要であろう。
抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、または様々なペプチダーゼでの分解によって産生される多数の十分に特徴付けられた断片として存在し得る。すなわち、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で抗体を分解して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合された軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を産生する。Ｆ（ａｂ）’２は、穏和な条件下で還元され、ヒンジ領域内のジスルフィド結合が切断され、それによって、Ｆ（ａｂ）’２二量体がＦａｂ’モノマーに変換されてもよい。Ｆａｂ’モノマーは、本質的にヒンジ領域の部分を有するＦａｂである（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ、ｅｄｉｔｏｒ、７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１２）を参照されたい）。様々な抗体断片は、インタクトな抗体の分解に関連して定義されるが、そのような断片は、化学的にまたは組み換えＤＮＡ方法を使用してのいずれかで、改めて合成されてもよい。すなわち、本明細書で使用するとき、抗体という用語はまた、全抗体の修飾により産生された抗体断片、または組み換えＤＮＡ方法を使用して改めて合成された抗体断片（例えば、単鎖Ｆｖ）、もしくはファージディスプレイライブラリーを使用して同定された抗体断片（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３４８：５５２－５５４（１９９０）を参照されたい）のいずれも含む。
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物活性を示す、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む。本明細書で使用するとき、「抗体断片」およびその全ての文法的変形は、インタクトな抗体の抗原結合部位または可変領域を含むインタクトな抗体の一部として定義され、この部分は、インタクトな抗体のＦｃ領域の定常重鎖ドメイン（すなわち、抗体アイソタイプに応じて、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）を含まない。抗体断片の例は、限定されることなく、（１）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（２）１つの軽鎖可変ドメインのみを含有する単鎖ポリペプチド、または関連する重鎖部分を含まない、軽鎖可変ドメインの３つのＣＤＲを含有するその断片；（３）１つの重鎖可変領域のみを含有する単鎖ポリペプチド、または関連する軽鎖部分を含まない、重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含有するその断片；（４）非ヒト種に由来する単一のＩｇドメインまたは他の特定の単一ドメイン結合モジュールを含むナノボディ；および（５）抗体断片から形成された多重特異性または多価構造体；を含み、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；ラクダ科のナノボディ（ＶＨＨ）；隣接するアミノ酸残基の１つの中断されていない配列（本明細書では、「単鎖抗体断片」または「単鎖ポリペプチド」と呼ばれる）からなる一次構造を有するポリペプチドである任意の抗体断片を含む。１つ以上の重鎖を含む抗体断片において、重鎖は、インタクトな抗体の非Ｆｃ領域に見い出される任意の定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧアイソタイプ中のＣＨ１）を含有することができ、および／またはインタクトな抗体に見い出される任意のヒンジ領域配列を含有することができ、および／またはヒンジ領域配列または重鎖の定常ドメイン配列に融合されたまたは位置するロイシンジッパー配列を含有することができる。
本明細書で使用するとき、用語「エピトープ」は、抗体が結合する（すなわち、抗体のパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面集団からなり、通常、特定の三次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。
本明細書で使用するとき、用語「アジュバント」は、アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。語句「アジュバント部分」は、本明細書に記載される抗体に共有結合で結合されたアジュバントを指す。アジュバント部分は、免疫結合体を対象に投与した後、抗体に結合されたまま、または抗体からの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｔｏｌｌ様受容体」および「ＴＬＲ」は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類蛋白質の１つのファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチ反復を有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特徴的構造を共有する。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体７」および「ＴＬＲ７」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはネズミＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体８」および「ＴＬＲ８」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはネズミＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に直接または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達におけるいずれの検出可能な差も、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示すことができる。シグナル伝達の差異は、例えば、標的遺伝子の発現における、シグナル伝達成分のリン酸化における、核内因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における、ある成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）などの）と他の蛋白質もしくは細胞内構造との関連性における、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）などの）などの成分の生化学的活性における変化として、明白にされ得る。
本明細書で使用するとき、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物（例えば、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られている）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）としても知られている）、もしくはネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標）としても知られている）、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を指す。いくつかの実施態様においては、「Ａｂ」は、パニツムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、ＳＴＩ－００１、ＲＰＨ－００２、ＣＭＡＢ００９、ＯＮＳ－１０５５、ＭａｂｉｏｎＥＧＦＲ、ＨＬＸ－０５、ＨＬＸ０５、ＣＴ－Ｐ１５、ＫＮ－００５、ＡＢＰ－４９４、ＡＰ－０８７、ＥＭＤ７２０００（マツズマブとしても知られている）、フツキシマブ、モドツキシマブ、トムゾツキシマブ（ＣＥＴＥＴＧＥＸ（商標）としても知られている）、イマツズマブ、ＭＤＸ－２１４、Ｍａｂ－８０６、ＪＮＪ－６３７２、ＡＴＣ－ＥＧＦＲＢｉ、ＧＣ１１１８、ＳＹＮ００４、ＳＣＴ２００、ＥＭＤ－５５９００、ＩＣＲ－６２、またはＨＬＸ－０７から選択される。
本発明の一実施態様は、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。これに関して、当該抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含んでもよい。これに関して、抗体は、（ｉ）配列番号１－３の全て、（ｉｉ）配列番号４－６の全て、または（ｉｉｉ）配列番号１－６の全てを含むことができる。好ましくは、当該抗体は、配列番号１－６の全てを含む。
本発明の一実施態様は、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。これに関して、当該抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含んでもよい。これに関して、抗体は、（ｉ）配列番号７－９の全て、（ｉｉ）配列番号１０－１２の全て、または（ｉｉｉ）配列番号７－１２の全てを含むことができる。好ましくは、当該抗体は、配列番号７－１２の全てを含む。
本発明の一実施態様は、抗ＥＧＦＲ抗体ネシツムマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。これに関して、当該抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含んでもよい。これに関して、抗体は、（ｉ）配列番号１３－１５の全て、（ｉｉ）配列番号１６－１８の全て、または（ｉｉｉ）配列番号１３－１８の全てを含むことができる。好ましくは、当該抗体は、配列番号１３－１８の全てを含む。
本発明の一実施態様は、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブの一方または両方の可変領域を含む抗体を提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１９を含んでもよい。第２の可変領域は、配列番号２０を含んでもよい。従って、本発明の一実施態様においては、抗体は、配列番号１９、配列番号２０、または配列番号１９および２０の両方を含む。好ましくは、抗体は、両方の配列番号１９－２０の両方を含む。
本発明の一実施態様は、本明細書に記載のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも約７０％以上、例えば、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％同一である配列（すなわち、配列番号１－２０のいずれか１つ）を含む抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベター）を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「バイオシミラー」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、またはネシツムマブ）と同様の活性特性を有する承認された抗体構築物を指す。
本明細書で使用するとき、用語「バイオベター」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、またはネシツムマブ）の改良である承認された抗体構築物を指す。バイオベターは、以前に承認された抗体構築物に対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有することができる。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、または蛋白質に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸は、天然に生じるα－アミ
ノ酸およびそれらの立体異性体、並びに非天然（非天然に生じる）アミノ酸およびそれらの立体異性体を含む。与えられたアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式および分子内結合を有するが、結合および原子の異なる三次元配置を有する異性体（例えば、Ｌ－アミノ酸および対応するＤ－アミノ酸）を指す。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－連結グリカン、Ｏ－連結グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－連結グリカン、またはグリピエーション）または脱グリコシル化され得る。
天然に生じるアミノ酸は、遺伝コードによってコードされたアミノ酸、並びに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンである。天然に生じるα－アミノ酸は、限定されることなく、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびそれらの組み合わせを含む。天然に生じるα－アミノ酸の立体異性体は、限定されることなく、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、およびそれらの組み合わせを含む。
非天然（非天然に生じる）アミノ酸は、限定されることなく、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する、Ｌ－またはＤ－配置のいずれかである、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣体、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、およびＮ－メチルアミノ酸を含む。例えば、「アミノ酸類似体」は、天然に生じるアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基に結合している炭素）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する化学的化合物を指す。
アミノ酸は、本明細書において、一般に知られている３文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎにより推奨される１文字記号のいずれかによって参照されてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、示される炭素原子数を有する、直鎖状または分枝状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６、およびＣ５－６などの任意の数の炭素を含むことができる。例えば、Ｃ１－６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルはまた、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのしかしこれらに限定されない最大３０個の炭素原子を有するアルキル基を指し得る。アルキル基は、置換されまたは非置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子のそれぞれが、任意におよび独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、本明細書に記載されるアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキレン」は、二価のヘテロアルキルラジカルを指す。
本明細書で使用するとき、用語「カルボアルキル」は、３から１２個の環原子または示された原子数を含有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、縮合二環式、または架橋多環式環集合を指す。カルボアルキルは、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ３－８、Ｃ４－８、Ｃ５－８、Ｃ６－８、Ｃ３－９、Ｃ３－１０、Ｃ３－１１、およびＣ３－１２などの任意の数の炭素を含むことができる。飽和単環式炭素環式環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルを含む。飽和二環式および多環式炭素環式環は、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、およびアダマンタンを含む。炭素環式基はまた、環中に１つ以上の二重または三重結合を有することにより部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンを含むが、これらに限定されない。
不飽和炭素環式基はまた、アリール基を含む。用語「アリール」は、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の環原子、並びに６から１０個、６から１２個、または６から１４個の環原子などの任意の好適な数の環原子を含むことができる。アリール基は、単環式であり得、縮合して二環式もしくは三環式基を形成し得、または結合によって連結してビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、およびビフェニルを含む。他のアリール基は、メチレン連結基を有するベンジルを含む。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルなどの６から１２個の環原子を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなどの６から１０個の環原子を有する。
「二価の」カルボアルキルは、分子または物質中の２つの部分を共有結合で連結するための２つの接続点を有する炭素環式基を指す。カルボアルキルは、置換されまたは非置換であり得る。「置換カルボアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
本明細書で使用するとき、用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、５から１６個の環原子を含有する単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香環集合を指し、ここで、環原子の１から５個のぞれぞれはＮ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子である。好適なヘテロ原子はまた、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰを含むが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－およびＳ（Ｏ）２－などの部分を形成するために酸化され得る。ヘテロアリール基は、３から６、４から６、５から６、３から８、４から８、５から８、６から８、３から９、３から１０、３から１１、または３から１２個の環原子などの任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、４、もしくは５個の、または１から２、１から３、１から４、１から５、２から３、２から４、２から５、３から４、もしくは３から５個などの任意の好適な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基中に含まれ得る。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールなどの基を含み得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系に縮合して、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランを含むがこれらに限定されない員を形成することができる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの結合によって連結されたヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換されまたは非置換であり得る。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールは、１－、２－および３－ピロールを含み、ピリジンは、２－、３－および４－ピリジンを含み、イミダゾールは、１－、２－、４－および５－イミダゾールを含み、ピラゾールは、１－、３－、４－および５－ピラゾールを含み、トリアゾールは、１－、４－および５－トリアゾールを含み、テトラゾールは、１－および５－テトラゾールを含み、ピリミジンは、２－、４－、５－および６－ピリミジンを含み、ピリダジンは、３－および４－ピリダジンを含み、１，２，３－トリアジンは、４－および５－トリアジンを含み、１，２，４－トリアジンは、３－、５－および６－トリアジンを含み、１，３，５－トリアジンは、２－トリアジンを含み、チオフェンは、２－および３－チオフェンを含み、フランは、２－および３－フランを含み、チアゾールは、２－、４－および５－チアゾールを含み、イソチアゾールは、３－、４－および５－イソチアゾールを含み、オキサゾールは２－、４－および５－オキサゾールを含み、イソオキサゾールは、３－、４－および５－イソオキサゾールを含み、インドールは１－、２－および３－インドールを含み、イソインドールは、１－および２－イソインドールを含み、キノリンは、２－、３－および４－キノリンを含み、イソキノリンは、１－、３－および４－イソキノリンを含み、キナゾリンは２－および４－キノゾリンを含み、シンノリンは３－および４－シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは、２－および３－ベンゾチオフェンを含み、ベンゾフランは、２－および３－ベンゾフランを含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、３から１２個の環原子および１から４個のＮ、Ｏ、およびＳのヘテロ原子を有する飽和環系を指す。好適なヘテロ原子はまた、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰを含むが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－およびＳ（Ｏ）２－などの部分を形成するために酸化され得る。ヘテロシクロアルキル基は、３から６、４から６、５から６、３から８、４から８、５から８、６から８、３から９、３から１０、３から１１、または３から１２個の環原子などの任意の数の環原子を含むことができる。１、２、３、もしくは４個の、または１から２、１から３、１から４、２から３、２から４、もしくは３から４個などの任意の好適な数のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基中に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基を含み得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合して、インドリンを含むがこれに限定されない員を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でありまたは置換され得る。「置換ヘテロシクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは、１－または２－アジリジンであり得、アゼチジンは、１－または２－アゼチジンであり得、ピロリジンは、１－、２－または３－ピロリジンであり得、ピペリジンは、１－、２－、３－または４－ピペリジンであり得、ピラゾリジンは、１－、２－、３－または４－ピラゾリジンであり得、イミダゾリジンは、１－、２－、３－または４－イミダゾリジンであり得、ピペラジンは、１－、２－、３－または４－ピペラジンであり得、テトラヒドロフランは、１－または２－テトラヒドロフランであり得、オキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－オキサゾリジンであり得、イソオキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソオキサゾリジンであり得、チアゾリジンは、２－、３－、４－または５－チアゾリジンであり得、イソチアゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンであり得、モルホリンは、２－、３－または４－モルホリンであり得る。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
本明細書で使用するとき、用語「カルボニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、－Ｃ（Ｏ）－、すなわち、カルボニルを有する部分中、酸素に二重結合し、２つの他の基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、それぞれのＲ３基がＨまたはアルキルである、－ＮＲ３部分を指す。アミノ部分は、イオン化され、対応するアンモニウムカチオンを形成することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ部分を指す。
本明細書で使用するとき、用語「シアノ」は、窒素原子に三重結合した炭素原子、すなわち、－Ｃ≡Ｎ部分を指す。
本明細書で使用するとき、用語「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分は、イオン化され、対応するカルボキシレートアニオンを形成することができる。
本明細書で使用するとき、用語「アミド」は、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）－またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２部分を指し、ここで、それぞれのＲ３基はＨまたはアルキルである。
本明細書で使用するとき、用語「ニトロ」は、－ＮＯ２部分を指す。
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、化合物に二重結合している酸素原子、すなわち、Ｏ＝を指す。
本明細書で使用するとき、記号
Figure 2022513306000005
および破線
Figure 2022513306000006
のそれぞれは、指定された構造が結合する位置を定義する（例えば、記号
Figure 2022513306000007
および破線
Figure 2022513306000008
のそれぞれは、アジュバントとリンカーとの間でなされる結合の位置を指定する）。
本明細書で使用するとき、用語「任意に存在し」が化学構造を指すために使用される場合、およびその化学構造が存在しない場合、化学構造にもともとなされた結合は、隣接する原子に直接なされる。
本明細書で使用するとき、用語「リンカー」は、化合物または材料中の２つ以上の部分を共有結合で結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、免疫結合体中の抗体にアジュバント部分を共有結合で結合するために役立つことができる。
本明細書で使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、軽減；寛解；症状の減少、または症状、傷害、病的状態、もしくは状態を患者にとってより忍容可能なものにすること；症状の進行速度の低減；症状または状態の頻度または持続時間の軽減；または、いくつかの状況では、症状の発症の予防；などの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病的状態、状態、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、本明細書では、細胞が細胞増殖に対する制御の有意な喪失に特徴付けされる異常な増殖表現型を示すような、自律的で無秩序な増殖を示す細胞を指すのに使用される。本発明の文脈における検出、分析、および／または治療の対象の細胞は、癌細胞（例えば、癌を有する個体からの癌細胞）、悪性癌細胞、前転移性癌細胞、転移性癌細胞、および非転移性がん細胞を含む。事実上全ての組織の癌が知られている。語句「癌の負担」は、対象における癌細胞の量または癌の体積を指す。従って、癌の負担を減らすことは、対象における癌細胞の数または癌細胞の体積を減らすことを指す。本明細書で使用される用語「癌細胞」は、癌細胞である（例えば、個体が治療され得る任意の癌からの、例えば、癌を有する個体から単離された）、または癌細胞に由来する、例えば、癌細胞のクローン、任意の細胞を指す。例えば、癌細胞は、確立された癌細胞株に由来することができる、癌を有する個体から単離された初代細胞であり得る、癌を有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞であり得る、等々。いくつかの実施態様においては、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、または癌細胞の細胞溶解物などの癌細胞の一部を指すことができる。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、および骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む、多くの種類の癌が当業者に知られている。
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、最小限の残存病変を含み、原発性および転移性の両方の腫瘍を含む、固形腫瘍癌（例えば、肺、前立腺、乳房、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌腫、黒色腫、および神経内分泌）および液体癌（例えば、血液癌）；癌腫；軟部組織腫瘍；肉腫；奇形腫；黒色腫；白血病；リンパ腫；および脳癌を含むがこれらに限定されない任意の形態の癌を含む。いずれの癌も、対象の方法および組成物によって治療されるのに好適な癌である。
癌腫は、上皮組織に起因する悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外面を覆い、内部の空洞を裏打ちし、腺組織の裏打ちを形成する。癌腫の例は、腺癌腫（乳房、膵臓、肺、前立腺、および結腸の癌などの腺（分泌）細胞で始まる癌）副腎皮質癌腫、肝細胞癌腫；腎細胞癌腫；卵巣癌腫；上皮内癌腫；非浸潤性乳管癌腫；乳房の癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮癌腫；移行上皮癌腫；結腸癌腫；鼻咽頭癌腫；多房性嚢胞性腎細胞癌腫；オート麦細胞癌腫；大細胞肺癌腫；小細胞肺癌腫；非小細胞肺癌腫；などを含むが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、および皮膚に見られるかもしれない。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来するまれな腫瘍の非常に多様なグループである。軟部組織腫瘍の例は、胞巣状軟部肉腫；血管腫様線維性組織球腫；コンドロミオキシド線維腫；骨格軟骨肉腫；骨格外粘液型軟骨肉腫；明細胞肉腫；線維形成性の小さな円形細胞腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫；子宮内膜間質腫瘍；ユーイング肉腫；線維腫症（デスモイド）；線維肉腫、乳児；消化管間質腫瘍；骨巨細胞腫瘍；腱鞘巨細胞腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；子宮平滑筋腫；平滑筋肉腫；脂肪芽細胞腫；典型的な脂肪腫；紡錘細胞または多形性脂肪腫；非定型脂肪肉腫；軟骨脂肪腫；高分化型脂肪肉腫；粘液型/円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪肉腫；粘液様悪性線維性組織球腫；高悪性度の悪性線維性組織球腫；粘液線維肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；中皮腫；神経芽細胞腫；骨軟骨腫；骨肉腫；原始神経外胚葉性腫瘍；胞巣状横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；良性または悪性神経鞘腫；滑膜肉腫；エヴァンの腫瘍；結節性筋膜炎；デスモイド型線維腫症；孤立性線維性腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；血管肉腫；類上皮血管内皮腫；腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）；色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）；線維性骨異形成症；粘液線維肉腫；線維肉腫；滑膜肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；神経線維腫；軟部組織の多形腺腫；並びに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞/内皮細胞、および神経鞘細胞に由来する新生物を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系起源の細胞、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合もしくは支持組織を含む骨または体の軟部組織に発生するまれなタイプの癌である。異なるタイプの肉腫は、癌がどこで形成するかに基づく。例えば、骨肉腫は骨で形成し、脂肪肉腫は脂肪で形成し、横紋筋肉腫は筋肉で形成する。肉腫の例は、アスキン腫瘍；肉腫ボトリオイデス；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；悪性血管内皮腫；悪性神経鞘腫；骨肉腫；および軟部組織肉腫（例えば、肺胞軟部肉腫；血管肉腫；嚢胞肉腫フィロデス皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）；デスモイド腫瘍；線維形成性小円形細胞腫瘍；類上皮肉腫；骨格外軟骨肉腫；骨格外骨肉腫；線維肉腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；血管周囲細胞腫；血管肉腫（より一般的には「血管肉腫」と呼ばれる）；カポジ肉腫；平滑筋肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；神経線維肉腫；滑膜肉腫；および未分化多形性肉腫）を含むが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、髪、筋肉および骨を含む、いくつかの異なるタイプの組織（例えば、内胚葉、中胚葉、および外胚葉の３つの胚葉のいずれかおよび／または全てに由来する組織を含み得る）を含むかもしれない胚細胞腫瘍のタイプである。奇形腫は、女性の卵巣、男性の睾丸、および子供の尾骨で最も頻繁に生じる。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）で始まる癌の一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）で始まるかもしれないが、目や腸などの他の色素性組織でも始まり得る。
白血病は、骨髄などの造血組織で始まり、多数の異常な血球が産生されて血流に入ることを引き起こす癌である。例えば、白血病は、通常は血流中で成熟する骨髄由来細胞に起因し得る。白血病は、病気がいかに速く進展および進行するか（例えば：急性対慢性）並びに影響を受ける白血球の種類（例えば：骨髄性対リンパ性）によって名付けられている。骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病は、骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病は、リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞は、腫らみ得るリンパ節に集まるかもしれない。白血病の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞で始まる癌である。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系で成熟する骨髄由来細胞に起因し得る。リンパ腫には、２つの基本的なカテゴリーが存在する。リンパ腫の１つのカテゴリーは、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれるタイプの細胞の存在によって特徴付けられるホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。現在、６つのタイプのＨＬが認識されている。ホジキンリンパ腫の例は、結節性硬化症の古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞性ＣＨＬ、リンパ球枯渇ＣＨＬ、リンパ球に富むＣＨＬ、および結節性リンパ球優位型ＨＬを含む。
リンパ腫の他のカテゴリーは、免疫系細胞の癌の大きく多様なグループを含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、さらに、緩徐な（ゆっくり増殖する）過程を有する癌と、攻撃的な（速く増殖する）過程を有する癌に分けることができる。現在、６１のタイプのＮＨＬが認識されている。非ホジキンリンパ腫の例は、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小非切断細胞リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、およびウォルデンストロームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍は、脳組織の任意の癌を含む。脳腫瘍の例は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、および前庭性シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）を含むが、これらに限定されない。
癌の「病的状態」は、患者の幸福を損なう全ての現象を含む。これは、限定されることなく、異常または制御不能な細胞増殖、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前癌状態、悪性腫瘍、およびリンパ節などの周囲または離れた組織もしくは器官の浸潤を含む。
本明細書で使用するとき、語句「癌再発」および「腫瘍再発」、並びにそれらの文法的変形は、癌の診断後の腫瘍性または癌性細胞のさらなる増殖を指す。特に、癌性組織においてさらなる癌性細胞増殖が生じるとき、再発が生じるかもしれない。同様に、「腫瘍の拡散」は、腫瘍の細胞が局所的なまたは離れた組織および器官に広がるときに生じ、従って、腫瘍の拡散は、腫瘍の転移を含む。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に拡散し、圧縮、破壊、または正常な器官機能の阻害によって関与する組織の機能を損なうときに生じる。
本明細書で使用するとき、用語「転移」は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における癌性腫瘍の増殖を指す。転移は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における検出不可能な量の癌性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からの癌細胞の離脱、並びに身体の他の部分への癌細胞の移動および／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義され得る。
本明細書で使用するとき、語句「有効量」および「治療有効量」は、そのために投与される治療効果を生む免疫結合体などの物質の用量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照されたい）。
本明細書で使用するとき、用語「受容者」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、交換可能に使用され、診断、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、または治療（ｔｈｅｒａｐｙ）が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の目的での「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）および家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）、並びに犬、馬、猫、牛、羊、山羊、豚、ラクダなどの動物園、スポーツ、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。特定の実施態様においては、哺乳動物はヒトである。
この発明の文脈における語句「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」は、それらが組み合わされて、単独で投与されるそれぞれと比較して免疫に対する相乗効果を誘発する、受容体アゴニスト、サイトカイン、およびアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組み合わせを含む。特に、本明細書で開示される免疫結合体は、ＴＬＲアゴニストであるアジュバントと抗体との相乗的な組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体またはアジュバントが他の部分の非存在下で投与されるときと比較して、免疫に対するより大きな効果を誘発する。さらに、抗体またはアジュバントのいずれかが単独で投与されるときと比較して、減少した量の免疫結合体が投与されるかもしれない（抗体の総数または免疫結合体の一部として投与されるアジュバントの総数によって測定される）。
本明細書で使用するとき、用語「投与する」は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、髄腔内投与、または遅延放出用装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を指す。
数値を修飾するために本明細書で使用される用語「約」および「周辺」は、数値を取り囲む近い範囲を示す。すなわち、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「Ｘ周辺」は、０．９Ｘから１．１Ｘ、例えば０．９５Ｘから１．０５Ｘまたは０．９９Ｘから１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「Ｘ周辺」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを具体的に示す。従って、「約Ｘ」および「Ｘ周辺」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定に対する書面による説明のサポートを教示および提供することが意図される。
抗体アジュバント結合体
いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、式
Figure 2022513306000009
、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり（例えば、約２から約２５、約２から約１６、約６から約５０、約６から約２５、約６から約１６、約８から約５０、約８から約２５、約８から約１６、または約８から約１２）、「Ａｄｊ」はアジュバント部分であり、および「Ａｂ」は、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。他の実施態様においては、「Ａｂ」は、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。
特定の実施態様においては、免疫結合体は、式
Figure 2022513306000010
、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり（例えば、約２から約２５、約２から約１６、約６から約５０、約６から約２５、約６から約１６、約８から約５０、約８から約２５、約８から約１６、または約８から約１２）、および「Ａｂ」は、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られている）そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。他の実施態様においては、「Ａｂ」は、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。
一般に、本発明の免疫結合体は、下付き文字「ｒ」で示されるように、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）リンカーを介して連結された約１から約１０のアジュバントを含む。ＰＥＧリンカーを介して連結されたアジュバントのそれぞれは、抗体構築物のリジン残基のアミンで抗体構築物に接合されている。いくつかの実施態様においては、ｒは、約２から約１０（例えば、約２から約９、約３から約９、約４から約９、約５から約９、約６から約９、約３から約８、約３から約７、約３から約６、約４から約８、約４から約７、約４から約６、約５から約６、約１から約６、約１から約４、約２から約４、または約１から約３）である。従って、免疫結合体は、ＰＥＧリンカーを介して連結された１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアジュバントを有することができる（すなわち、下付き文字「ｒ」が当該数字であり得る）。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、ＰＥＧリンカーを介して連結された１、２、３、または４個のアジュバントを有する（すなわち、下付き文字「ｒ」が当該数字であり得る）。抗体構築物に対する望ましいアジュバントセットの比は、治療の所望の効果に応じて当業者によって決定され得る。
一般に、本発明の免疫結合体は、下付き文字「ｎ」で示されるように、約２から約５０（例えば、約２から約２５、約２から約１６、約６から約５０、約６から約２５、約６から約１６、約８から約５０、約８から約２５、約８から約１６、または約８から約１２）のエチレングリコール単位（ｕｎｉｔｓ ｕｎｉｔｓ）を含む。従って、本発明の免疫結合体は、少なくとも２つのエチレングリコール基（例えば、少なくとも３つのエチレングリコール基、少なくとも４つのエチレングリコール基、少なくとも５つのエチレングリコール基、少なくとも６つのエチレングリコール基、少なくとも７つのエチレングリコール基、少なくとも８つのエチレングリコール基、少なくとも９つのエチレングリコール基、少なくとも１０個のエチレングリコール基、少なくとも１１個のエチレングリコール基、少なくとも１２個のエチレングリコール基、少なくとも１３個のエチレングリコール基、少なくとも１４個のエチレングリコール基、少なくとも１５個のエチレングリコール基、少なくとも１６個のエチレングリコール基、少なくとも１７個のエチレングリコール基、少なくとも１８個のエチレングリコール基、少なくとも１９個のエチレングリコール基、少なくとも２０個のエチレングリコール基、少なくとも２１個のエチレングリコール基、少なくとも２２個のエチレングリコール基、少なくとも２３個のエチレングリコール基、少なくとも２４個のエチレングリコール基、または少なくとも２５個のエチレングリコール基）を含み得る。従って、免疫結合体は、約２つから約２５個のエチレングリコール単位、例えば、約６つから約２５個のエチレングリコール単位、約６つから約１６個のエチレングリコール単位、約８つから約２５個のエチレングリコール単位、約８つから約１６個のエチレングリコール単位、または約８つから約１２個のエチレングリコール単位を含み得る。特定の実施態様においては、免疫結合体は、ジ（エチレングリコール）基、トリ（エチレングリコール）基、テトラ（エチレングリコール）基、５つのエチレングリコール基、６つのエチレングリコール基、７つのエチレングリコール基、８つのエチレングリコール基、９つのエチレングリコール基、１０個のエチレングリコール基、１１個のエチレングリコール基、１２個のエチレングリコール基、１３個のエチレングリコール基、１４個のエチレングリコール基、１５個のエチレングリコール基、１６個のエチレングリコール基、２４個のエチレングリコール基、または２５個のエチレングリコール基を含む。
ＰＥＧリンカーは、抗体構築物のリジン残基のアミンを介してＥＧＦＲ（例えば、セツキシマブまたはセツキシマブのバイオシミラー）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物に連結されている。従って、本発明の免疫結合体は、以下の式で表され得る。
Figure 2022513306000011
（式中、「Ａｄｊ」はアジュバント部分であり、下付き文字ｎは、約２から約５０（例えば、約２から約２５、約２から約１６、約６から約５０、約６から約２５、約６から約１６、約８から約５０、約８から約２５、約８から約１６、または約８から約１２）の整数であり、および
Figure 2022513306000012
は、抗体構築物のリジン残基を表す残基
Figure 2022513306000013
を有する、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、ここで、
Figure 2022513306000014
は、リンカーへの接続点を表す）
本明細書に記載の免疫結合体は、ＡＰＣの予想外に増加した活性化応答を提供することができる。この増加した活性化は、インビトロまたはインビボで検出することができる。いくつかの実施態様においては、増加したＡＰＣ活性化は、特定のレベルのＡＰＣ活性化を達成するための短縮された時間の形で検出することができる。例えば、インビトロアッセイにおいて、％ＡＰＣ活性化は、それ以外は同一の濃度および条件下で、非結合抗体構築物とアジュバントとの混合物でのＡＰＣ活性化と同じまたは同様のパーセンテージを得るのに必要な時間の１％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％以内で、免疫結合体を用いて同等の用量で達成することができる。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、短縮された時間でＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／またはＮＫ細胞を活性化することができる。例えば、いくつかの実施態様においては、非結合抗体構築物とアジュバントとの混合物は、２、３、４、５、１－５、２－５、３－５、または４－７日の混合物とのインキュベーション後にＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／もしくはＮＫ細胞を活性化し、並びに／または樹状細胞の分化を誘導することができるところ、対照的に、本明細書に記載の免疫結合体は、それ以外は同一の濃度および条件下で、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または１日以内に活性化および／または分化を誘導することができる。あるいは、増加したＡＰＣ活性化は、ＡＰＣ活性化のある量（例えば、パーセントＡＰＣ）、レベル（例えば、好適なマーカーのアップレギュレーションのレベルによって測定される）または速度（例えば、活性化に必要なインキュベーション時間によって検出される）を達成するために必要な免疫結合体の低下した濃度の形で検出することができる。
いくつかの実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物とアジュバントとの混合物と比較して、５％を超える活性の増加を提供する。他の実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物とアジュバントとの混合物と比較して、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％を超える活性の増加を提供する。活性の増加は、任意の好適な手段によって評価することができ、それらの多くは、当業者に知られており、骨髄活性化、サイトカイン分泌による評価、またはそれらの組み合わせを含み得る。
関連する一面においては、本発明は、上記のような複数の免疫結合体を含む組成物を提供する。従って、本発明の免疫結合体は、約０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、８、８．２、８．４、８．６、８．８、９、９．２、９．４、９．６、９．８、または１０の平均アジュバント対抗体構築物比を有することができる。当業者は、抗体構築物に接合されたアジュバントの数は、本発明の複数の免疫結合体を含む組成物中の免疫結合体ごとに変化してもよく、すなわち抗体構築物（例えば、抗体）に対するアジュバントの比は、平均として測定され得ることを認識するであろう。抗体構築物（例えば、抗体）に対するアジュバントセットの比は、任意の好適な手段によって評価することができ、それらの多くは当技術分野において知られている。
いくつかの実施態様においては、本発明は、式
Figure 2022513306000015
Figure 2022513306000016
（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施態様においては、本発明は、式
Figure 2022513306000017
Figure 2022513306000018
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られている）である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施態様においては、本発明は、式
Figure 2022513306000019
Figure 2022513306000020
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）としても知られている）である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施態様においては、本発明は、式
Figure 2022513306000021
Figure 2022513306000022
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（商標）としても知られている）である］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施態様においては、本発明は、式
Figure 2022513306000023
Figure 2022513306000024
［式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、（１）セツキシマブ、（２）パニツムマブ、もしくは（３）ネシツムマブのバイオシミラーまたはバイオベター、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベターである］の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。例えば、「Ａｂ」は、ＳＴＩ－００１、ＲＰＨ－００２、ＣＭＡＢ００９、ＯＮＳ－１０５５、ＭａｂｉｏｎＥＧＦＲ、ＨＬＸ－０５、ＨＬＸ０５、ＣＴ－Ｐ１５、ＫＮ－００５、ＡＢＰ－４９４、ＡＰ－０８７、ＥＭＤ７２０００（マツズマブとしても知られている）、トムゾツキシマブ（ＣＥＴＵＧＥＸ（商標）としても知られている）、ＧＣ１１１８、ＳＹＮ００４、ＳＣＴ２００、またはＨＬＸ－０７であり得る。
アジュバント
本明細書に記載のアジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物（例えば、免疫賦活剤）である。いくつかの実施態様においては、アジュバント部分は、パターン認識受容体（「ＰＲＲ」）アゴニストである。本明細書で使用するとき、用語「パターン認識受容体」および「ＰＲＲ」は、病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）または損傷関連分子パターン（「ＤＡＭＰ」）を認識し、自然免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、１つのクラスの保存された哺乳類蛋白質の任意のメンバーを指す。ＰＲＲは、膜結合ＰＲＲ、細胞質ＰＲＲ、および分泌されたＰＲＲに分割される。膜結合ＰＲＲの例は、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）およびＣ型レクチン受容体（「ＣＬＲ」）を含む。細胞質ＰＲＲの例は、ＮＯＤ様受容体（「ＮＬＲ」）およびＲｉｇ－Ｉ様受容体（「ＲＬＲ」）を含む。
一般に、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。好適なＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト）を含む。ＴＬＲは、脊椎動物における自然免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通蛋白質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、および真菌からの様々な病原体関連分子パターンを認識し、進入する病原体に対する第１の防御線として作用する。ＴＬＲは、細胞発現およびそれらが開始するシグナル伝達経路における差異により、重複するがしかし明確な生物学的応答を誘発する。いったん（例えば、天然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）関与すると、ＴＬＲは、アダプター蛋白質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を介する核内因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化およびＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員につながるシグナル伝達カスケードを開始する。ＩＲＡＫのリン酸化は、次いで、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員につながり、それは、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢのリン酸化をもたらす。結果として、ＮＦ－κＢは、細胞核に入り、そのプロモーターがサイトカインなどのＮＦ－κＢ結合部位を含有する遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達の調節のさらなるモードは、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）のＴＩＲ－ドメイン含有アダプター誘導インターフェロンβ（ＴＲＩＦ）依存性誘導、並びにＴＲＩＦおよびＴＲＡＦ３を介したＭｙＤ８８非依存経路の活性化を含み、インターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化につながる。同様に、ＭｙＤ８８依存経路はまた、ＩＲＦ５およびＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化するが、一方で、ＴＲＩＦ依存経路はまた、ＮＦ－κＢ経路を活性化する。
典型的には、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、いずれも単球および樹状細胞で発現している。ヒトにおいては、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）およびＢ細胞でも発現している。ＴＬＲ８は、主に骨髄由来の細胞、すなわち単球、顆粒球、および骨髄樹状細胞で発現している。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストでのＴＬＲ８発現細胞の治療は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、および他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。同様に、ＴＬＲ７アゴニストでのｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－αおよび他の炎症性サイトカインの産生をもたらし得る。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８の関与およびその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞および他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な自然および獲得免疫応答メカニズムを促進し得る。
特定の実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000025
［式中、Ｊ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｊ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000026
であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨは、独立して式
Figure 2022513306000027
であり、
それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000028
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Figure 2022513306000029
は、単結合または二重結合を表し、
波線
Figure 2022513306000030
は、Ｑ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000031
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000032
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
特定の実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000033
［式中、Ｊ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000034
であり、
Ｔ１、Ｔ２、およびＲＨは、独立して式
Figure 2022513306000035
であり、
それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000036
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2022513306000037
は、Ｑ１、Ｔ１、Ｔ２、およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000038
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000039
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
特定の実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000040
［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000041
であり、
ＲＨは、式
Figure 2022513306000042
であり、
それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000043
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2022513306000044
は、Ｑ１およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000045
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000046
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
特定の実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000047
［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000048
であり、
ＲＨは、式
Figure 2022513306000049
であり、
Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
Ｘは、任意に存在し、１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
Ｙは、任意に存在し、－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000050
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2022513306000051
は、Ｑ１およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000052
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000053
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
好ましい実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000054
［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
Ｘは、任意に存在し、１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
Ｚは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
ただし、少なくともＸまたはＺは存在し、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
破線
Figure 2022513306000055
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
より好ましくは、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000056
［式中、Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
Ｘは、任意に存在し、１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
Ｚは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
ただし、少なくともＸまたはＺは存在し、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
破線
Figure 2022513306000057
は、接続点を表す］である。
いくつかの実施態様においては、少なくとも１つのアジュバント部分は、式
Figure 2022513306000058
［式中、Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
Ｒは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
破線
Figure 2022513306000059
は、アジュバント部分の接続点を表す］である。
好ましい実施態様においては、本発明の免疫結合体は、式
Figure 2022513306000060
［式中、破線
Figure 2022513306000061
は、アジュバント部分のリンカーへの接続点を表す］のアジュバント部分を含む。
抗原結合ドメインおよびＦｃドメイン
本発明の免疫結合体は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを含む抗体構築物を含む。いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、さらにＦｃドメインを含む。いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、さらに標的結合ドメインを含む。特定の実施態様においては、抗体構築物は、抗体である。特定の実施態様においては、抗体構築物は、融合蛋白質である。
抗原結合ドメインは、一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）であり得る。合成ペプチドを介して軽抗体鎖のＶドメインに連結した抗体重鎖の可変（Ｖ）ドメインを含む短縮型Ｆａｂ断片である一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）は、通常の組換えＤＮＡ技術を使用して生成できる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製できる。
免疫結合体中の抗体は、同種異系抗体であり得る。用語「同種異系抗体」または「同種抗体」は、対象となる個体（例えば、腫瘍を有し、治療を求めている個体）に由来しないが、同じ種に由来する、または異なる種に由来するが、異種抗体（例えば、非自己）としての認識を低減、緩和、または回避するように設計された抗体を指す。例えば、「同種異系抗体」は、ヒト化抗体であり得る。当業者は、異種抗体としての認識を回避するように非ヒト抗体を設計する方法について知っている。別途明記しない限り、本明細書で使用するとき、「抗体」および「同種異系抗体」は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）を指す。
ヒト個体の癌細胞が、その同じヒトによって産生されなかった抗体（例えば、抗体が第２のヒト個体によって産生された、抗体がマウスなどの別の種によって産生された、抗体が別の種によって産生されたヒト化抗体であるなど）と接触される場合、その抗体は（第１の個体と比較して）同種異系であると考えられる。ヒト抗原（例えば、癌特異的抗原、癌細胞中および／または癌細胞上で豊富な抗原など）を認識するヒト化マウスモノクローナル抗体は、「同種抗体」（同種異系抗体）であると考えられる。いくつかの実施態様においては、抗体は、ポリクローナル同種異系ＩｇＧ抗体である。
免疫結合体中の抗体が血清由来のＩｇＧを含むいくつかの実施態様においては、抗体（すなわち、血清由来のＩｇＧ）のいくつか（例えば、０％超５０％未満）、半分、ほとんど（５０％超１００％未満）、または全てについてさえ、標的抗原は不明であろう。しかしながら、そのような混合物は多種多様な標的抗原に特異的な多種多様な抗体を含有するので、混合物中の少なくとも１つの抗体が目的の標的抗原を認識するであろう可能性が高い。
免疫結合体中の抗体が血清由来のＩｇＡを含むいくつかの実施態様においては、抗体（すなわち、血清由来のＩｇＡ）のいくつか（例えば、０％超５０％未満）、半分、ほとんど（５０％超１００％未満）、または全てについてさえ、標的抗原は不明であろう。しかしながら、そのような混合物は多種多様な標的抗原に特異的な多種多様な抗体を含有するので、混合物中の少なくとも１つの抗体が目的の標的抗原を認識するであろう可能性が高い。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）および／またはＩＶＩＧ由来の（例えば、豊富な、またはアフィニティー精製などの精製された）抗体を含む。ＩＶＩＧは、多くの（例えば、場合によっては１，０００超から６０，０００）正常で健康な献血者に由来する血漿（例えば、いくつかの実施態様においてはいずれの他の蛋白質も含まない）からプールされたＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）を含む血液製品である。ＩＶＩＧは、市販品として入手可能である。ＩＶＩＧは、高い割合の天然のヒト単量体ＩＶＩＧを含み、ＩｇＡ含有量が低い。静脈内投与すると、ＩＶＩＧはいくつかの疾患状態を改善する。従って、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、（１）川崎病、（２）免疫介在性血小板減少症、（３）原発性免疫不全症、（４）造血幹細胞移植（２０歳超の患者を対象とした）、（５）慢性Ｂ細胞リンパ性白血病、および（６）小児ＨＩＶ １型感染症を含む多くの疾患に対するＩＶＩＧの使用を承認した。２００４年、ＦＤＡは、腎臓移植受容者が血液型（ＡＢＯ不適合）または組織適合にかかわらず、任意の健康なドナーから生体ドナー腎臓を受け入れることができるように、腎臓移植受容者のためのＣｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ ＩＶＩＧプロトコルを承認した。ＩＶＩＧのこれらのおよび他の側面は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０１５０９４２、２００４／０１０１９０９、２０１３／０１７７５７４、２０１３／０１０８６１９、および２０１３／００１１３８８に記載されており；これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、抗体は、定義されたサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２）のモノクローナル抗体である。抗体の組み合わせが使用される場合、抗体は同じサブクラス由来または異なるサブクラス由来であり得る。典型的には、抗体構築物はＩｇＧ１抗体である。異なる相対比率での異なるサブクラスの様々な組み合わせが、当業者によって得られ得る。いくつかの実施態様においては、特定のサブクラスまたは異なるサブクラスの特定の組み合わせは、癌治療または腫瘍サイズの低減に特に効果的であり得る。従って、本発明のいくつかの実施態様は、抗体がモノクローナル抗体である免疫結合体を提供する。いくつかの実施態様においては、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
いくつかの実施態様においては、抗体は、癌細胞の抗原に結合する。例えば、抗体は、癌細胞の表面上に少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、１，０００，０００、２．５ｘ１０６、５ｘ１０６、または１ｘ１０７コピー以上の量で存在する標的抗原に結合することができる。
いくつかの実施態様においては、抗体は、非癌細胞上の対応する抗原よりも高い親和性で、癌または免疫細胞上の抗原に結合する。例えば、抗体は、非癌または非免疫細胞上の対応する野生型抗原の認識と比較して、癌または免疫細胞に見い出される多型を含有する抗原を優先的に認識するかもしれない。いくつかの実施態様においては、抗体は、非癌または非免疫細胞よりも高い活性で癌または免疫細胞に結合する。例えば、癌または免疫細胞は、より高密度の抗原を発現することができ、それにより、多価抗体の癌または免疫細胞へのより高い親和性の結合を提供する。
いくつかの実施態様においては、抗体は、非癌抗原に有意には結合しない（例えば、抗体は、標的癌抗原よりも少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍低い親和性（高いＫｄ）で１つ以上の非癌抗原に結合する）。いくつかの実施態様においては、抗体が結合する標的癌抗原は、癌細胞上で豊富である。例えば、標的癌抗原は、対応する非癌細胞よりも少なくとも２、５、１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍高いレベルで癌細胞の表面に存在することができる。いくつかの実施態様においては、対応する非癌細胞は、過剰増殖性またはいずれにしても癌性ではない同じ組織または起源の細胞である。一般に、癌細胞の抗原（標的抗原）に特異的に結合するＩｇＧ抗体は、他の利用可能な抗原と比較して、その特定の抗原に優先的に結合する。しかしながら、標的抗原は、他の細胞と比較して癌細胞に特異的である必要はなくまたは癌細胞中で豊富である必要さえない（例えば、標的抗原は他の細胞によって発現され得る）。すなわち、語句「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体」において、用語「特異的に」は、抗体の特異性を指し、その特定の細胞型における抗原の独自性を指すのではない。
いくつかの実施態様においては、抗体は、パニツムマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、ＳＴＩ－００１、ＲＰＨ－００２、ＣＭＡＢ００９、ＯＮＳ－１０５５、ＭａｂｉｏｎＥＧＦＲ、ＨＬＸ－０５、ＨＬＸ０５、ＣＴ－Ｐ１５、ＫＮ－００５、ＡＢＰ－４９４、ＡＰ－０８７、ＥＭＤ７２０００（マツズマブとしても知られている）、フツキシマブ、モドツキシマブ、トムゾツキシマブ（ＣＥＴＵＧＥＸＴＭ（商標）としても知られている）、イマツズマブ、ＭＤＸ－２１４、Ｍａｂ－８０６、ＪＮＪ－６３７２、ＡＴＣ－ＥＧＦＲＢｉ、ＧＣ１１１８、ＳＹＮ００４、ＳＣＴ２００、ＥＭＤ－５５９００、ＩＣＲ－６２、ＨＬＸ－０７、またはそれらの組み合わせから選択される。
修飾されたＦｃ領域
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含有し、ここで、修飾は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、および（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲがある。ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーを含む。Ｆｃγ受容体は、ＩｇＧに対するその親和性において異なり、またＩｇＧサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に対して異なる親和性を有する。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分に接合された抗体）は、Ｆｃ領域において１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有し、これにより、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、および／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への調節された結合（例えば、結合の増加または結合の減少）をもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低減させるＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、および／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への同じ結合を維持または結合を増加させながら、抗体のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低減させる抗体のＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を増加させるＦｃ領域における１つ以上の修飾を含有する。
いくつかの実施態様においては、調節された結合は、抗体の天然Ｆｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における突然変異によって提供される。突然変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組み合わせにおいてあり得る。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見い出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、セツキシマブ）に見い出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に生じる変異体を含む。天然配列Ｆｃは、Ｆｃの様々なアロタイプを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓら、ｍＡｂｓ、１（４）：３３２－３３８（２００９）を参照されたい）。
いくつかの実施態様においては、１つ以上のＦｃ受容体への調節された結合をもたらすＦｃ領域の突然変異は、以下の突然変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、およびＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）の１つ以上、並びに／または以下のアミノ酸：Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８およびＡ３３０での１つ以上の突然変異を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１４５３５０号並びに米国特許第７，４１６，７２６号および第５，６２４，８２１号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体のＦｃ領域は、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域の変更されたグリコシル化パターンを有するように修飾される。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合オリゴ糖は、コアの七糖であるＮ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）から構成されている。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅ Ｆでの七糖の除去は、活性化させるＦｃγＲに対する抗体結合親和性を大幅に減少させ、エフェクター機能の低下につながり得る抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化につながることが知られている。コア七糖は、しばしばガラクトース、二等分ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾され、これらは、活性化させるおよび抑制性ＦｃγＲへのＦｃの結合に異なる影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はインビボで抗炎症活性を増強するが、一方で脱フコシル化はＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善並びに抗体依存性細胞毒性および抗体依存性食作用の１０倍の増加につながることが実証されてきた。従って、特定のグリコシル化パターンは、炎症性エフェクター機能を制御するために使用され得る。
いくつかの実施態様においては、グリコシル化パターンを変更するための修飾は、突然変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換。いくつかの実施態様では、Ａｓｎ２９７はグルタミンに変異している（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節シグナル伝達を調節する抗体で免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許第７，４１６，７２６号並びに米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号および第２００８／０２８６８１９号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、非天然に生じるグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含有するように修飾されている。例えば、ハイブリドーマは、ＦｃＲγＩＩＩａ結合およびエフェクター機能の増加を可能にする特定の突然変異を有するアフコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌するように遺伝子操作され得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、アフコシル化されるように操作されている。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体の全Ｆｃ領域が、抗体のＦａｂ領域が非天然Ｆｃ領域に接合されるように、異なるＦｃ領域と交換されている。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むセツキシマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに接合され得、または通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に接合され得る。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、記載されたＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ突然変異などの１つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書に記載の１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾はまた、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を増加させる。
免疫結合体の製剤および投与
いくつかの実施態様では、組成物は、さらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、本発明の免疫結合体は、ＩＶ投与または器官の体腔もしくは内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。あるいは、免疫結合体は、腫瘍内に注入することができる。注射用製剤は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解した免疫結合体の溶液を含むであろう。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張溶液、例えばＲｉｎｇｅｒ溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。これらの製剤は望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。製剤は、おおよその生理学的条件に求められる、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど、などの薬学的に許容される補助物質を含有することができる。これらの製剤中の免疫結合体の濃度は、広く異なり得、選択される特定の投与モードおよび患者の必要性に従って、主として流体体積、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。特定の実施態様においては、注射用の溶液製剤中の免疫結合体の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。
別の実施態様においては、本発明は癌を治療する方法を提供する。本方法は、治療有効量の免疫結合体（例えば、上記の組成物として）を、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、本方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように免疫結合体を投与することを含み得る。免疫結合体の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫結合体の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量はまた、特定の結合体並びに治療される癌の種類および重症度に応じて、これらの範囲外であることができる。投与頻度は、１週間あたり単回投与から複数回投与までの範囲であるか、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１ヶ月あたり約１回から１週間あたり約５回投与される。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１週間あたり１回投与される。
さらなる一面においては、本発明は癌を治癒する方法を提供する。本方法は、治療有効量の免疫結合体（例えば、上記の組成物として）を、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、本方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように免疫結合体を投与することを含み得る。免疫結合体の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫結合体の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量はまた、特定の結合体並びに治癒される癌の種類および重症度に応じて、これらの範囲外であることができる。投与頻度は、１週間あたり単回投与から複数回投与までの範囲であるか、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１ヶ月あたり約１回から１週間あたり約５回投与される。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１週間あたり１回投与される。
別の実施態様においては、本発明は癌を予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の免疫結合体（例えば、上記の組成物として）を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様においては、対象は予防されるべき特定の癌にかかりやすい。例えば、本方法は、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するように免疫結合体を投与することを含み得る。免疫結合体の用量は、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。免疫結合体の用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。免疫結合体の用量はまた、特定の結合体並びに治療される癌の種類および重症度に応じて、これらの範囲外であることもできる。投与頻度は、１週間あたり単回投与から複数回投与までの範囲であるか、またはより頻繁であり得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１ヶ月あたり約１回から１週間あたり約５回投与される。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、１週間あたり１回投与される。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が頭部および頸部癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。頭部および頸部癌（並びに頭部および頸部扁平上皮細胞癌腫）は、口腔、咽頭および喉頭、唾液腺、副鼻腔、および鼻腔、並びに頸部上部のリンパ節の扁平上皮細胞癌腫に特徴付けられる様々な癌を指す。頭部および頸部癌は、米国における全ての癌の約３から５パーセントを占める。これらの癌は、男性および５０歳超の人においてより一般的である。タバコ（無煙タバコを含む）およびアルコールの使用は、頭部および頸部癌、特に、口腔、中咽頭、下咽頭、および喉頭の癌にとって、最も重要な危険因子である。頭部および頸部癌の８５％は、タバコの使用に関連している。
本発明の方法において、免疫結合体は、多くの悪性細胞を標的にするために使用することができる。例えば、免疫結合体は、唇、口腔、咽頭、喉頭、鼻腔、または副鼻腔の扁平上皮細胞を標的にするために使用することができる。免疫結合体は、粘膜類表皮癌腫細胞、腺様嚢胞癌腫細胞、腺癌腫細胞、小細胞未分化癌細胞、エステシオン神経芽細胞腫細胞、ホジキンリンパ腫細胞、および非ホジキンリンパ腫細胞を標的とするために使用することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が乳癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。乳癌は、乳房の異なる領域に由来し得、多くの異なるタイプの乳癌が特徴付けられてきた。例えば、本発明の免疫結合体は、その場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）腺管癌腫、侵襲性腺管癌腫（例えば、管状癌腫、髄様癌腫、粘液性癌腫、乳頭癌腫、または乳房の篩状癌腫）、その場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）小葉癌腫、侵襲性小葉癌腫、炎症性乳癌、および他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施態様においては、乳癌を治療する方法は、ＥＧＦＲに結合することができる抗体（例えば、セツキシマブ）を含有する免疫結合体を投与することを含む。
いくつかの実施態様においては、癌は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８によって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい。
本開示の非限定的一面の例
本明細書に記載の本主題の実施態様を含む一面は、１つ以上の他の面または実施態様と共に、単独でまたは組み合わせて、有益であるかもしれない。前述の説明を限定することなく、１～３２と番号付けされた本開示の特定の非限定的な一面が以下に提供される。この開示を読むと当業者に明らかであろうように、個々に番号付けされた一面のそれぞれは、使用されるかもしれないし、先行するまたは後続する個々に番号付けされた一面の任意のものと組み合わせられるかもしれない。これは、全てのそのような一面の組み合わせのための支持を提供することが意図されるものであり、以下に明示的に提供される一面の組み合わせに限定されない。
１．式
Figure 2022513306000062
（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｄｊ」は、アジュバント部分であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩。
２．アジュバント部分がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである一面１の免疫結合体。
３．アジュバント部分が式
Figure 2022513306000063
［式中、Ｊ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｊ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000064
であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨは、独立して式
Figure 2022513306000065
であり、
それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000066
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Figure 2022513306000067
は、単結合または二重結合を表し、
波線
Figure 2022513306000068
は、Ｑ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000069
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000070
は、アジュバント部分の接続点を表す］である一面１または２の免疫結合体。
４．アジュバント部分が式
Figure 2022513306000071
［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１は、式
Figure 2022513306000072
であり、
ＲＨは、式
Figure 2022513306000073
であり、
それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
Ｕは、任意に存在し、
Figure 2022513306000074
であり、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2022513306000075
は、Ｑ１およびＲＨの接続点を表し、
ドット
Figure 2022513306000076
は、Ｕの接続点を表し、
破線
Figure 2022513306000077
は、アジュバント部分の接続点を表す］である一面３の免疫結合体。
５．アジュバント部分が式
Figure 2022513306000078
［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
Ｘは、任意に存在し、１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
Ｚは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
ただし、少なくともＸまたはＺは存在し、
それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
破線
Figure 2022513306000079
は、アジュバント部分の接続点を表す］である一面４の免疫結合体。
６．アジュバント部分が式
Figure 2022513306000080
［式中、Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
Ｒは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
破線
Figure 2022513306000081
は、アジュバント部分の接続点を表す］である一面５の免疫結合体。
７．免疫結合体が式
Figure 2022513306000082
（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である一面１の免疫結合体。
８．下付き文字ｒが１から６の整数である一面１－７のいずれか１つの免疫結合体。
９．下付き文字ｒが１から４の整数である一面８の免疫結合体。
１０．下付き文字ｒが１である一面９の免疫結合体。
１１．下付き文字ｒが２である一面９の免疫結合体。
１２．下付き文字ｒが３である一面９の免疫結合体。
１３．下付き文字ｒが４である一面９の免疫結合体。
１４．下付き文字ｎが２から２５の整数である一面１－１３のいずれか１つの免疫結合体。
１５．下付き文字ｎが６から２５の整数である一面１４の免疫結合体。
１６．下付き文字ｎが８から１６の整数である一面１５の免疫結合体。
１７．下付き文字ｎが８から１２の整数である一面１６の免疫結合体。
１８．免疫結合体が式
Figure 2022513306000083
Figure 2022513306000084
（式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である一面７の免疫結合体。
１９．「Ａｂ」がセツキシマブ、パニツムマブ、もしくはネシツムマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベターである一面１－１８のいずれか１つの免疫結合体。
２０．「Ａｂ」がセツキシマブである一面１９の免疫結合体。
２１．「Ａｂ」がパニツムマブである一面１９の免疫結合体。
２２．「Ａｂ」がネシツムマブである一面１９の免疫結合体。
２３．「Ａｂ」がＳＴＩ－００１、ＲＰＨ－００２、ＣＭＡＢ００９、ＯＮＳ－１０５５、ＭａｂｉｏｎＥＧＦＲ、ＨＬＸ－０５、ＨＬＸ０５、ＣＴ－Ｐ１５、ＫＮ－００５、ＡＢＰ－４９４、ＡＰ０８７、トムゾツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＳＹＮ００４、ＳＣＴ２００、またはＨＬＸ－０７である一面１９の免疫結合体。
２４．一面１－２３のいずれか１つに記載の複数の免疫結合体を含む組成物。
２５．薬物対抗体の平均比が約０．０１から約１０である、一面２４の組成物。
２６．薬物対抗体の平均比が約１から約１０である、一面２５の組成物。
２７．薬物対抗体の平均比が約１から約６である、一面２６の組成物。
２８．薬物対抗体の平均比が約１から約４である、一面２７の組成物。
２９．薬物対抗体の平均比が約１から約３である、一面２８の組成物。
３０．癌を治療する方法における使用のための、治療有効量の一面１－２３のいずれか１つに記載の免疫結合体または一面２４－２９のいずれか１つに記載の組成物。
３１．癌を治療する方法における使用のための、一面１－２３のいずれか１つに記載の免疫結合体または一面２４－２９のいずれか１つに記載の組成物。
３２．癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい、一面３０または３１の使用のための、一面１－２３のいずれか１つに記載の免疫結合体または一面２４－２９のいずれか１つに記載の組成物。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、その範囲を制限するいかなる趣旨にも解釈されるべきではない。
実施例１：本発明の免疫結合体での結腸直腸癌の治療
この実施例は、結腸直腸癌のヒト腫瘍モデル、ＣＯＬＯ２０５の治療によって示されるように、強力な抗腫瘍療法として作用する本発明の免疫結合体の能力を実証する。
この実施例は、免疫不全マウスにヒト末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）およびヒト腫瘍異種移植片が同時に生着されたヒト化マウスモデルを使用した。健康なドナー由来のＰＢＭＣを分離し、ＮＫ細胞を枯渇させた。この腫瘍は腫瘍抗原ＥＧＦＲを高度に発現することが知られており、臨床モノクローナル抗体セツキシマブの使用を可能にするため、結腸直腸癌のヒト腫瘍モデルであるＣＯＬＯ２０５が使用された。ＣＯＬＯ２０５腫瘍細胞は、以下のように調製された。
ＣＯＬＯ２０５腫瘍細胞は、空気中の５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中でインビトロで維持された。指数増殖期の細胞を回収し、腫瘍接種前にセルカウンターで定量した。
ＰＢＭＣは、標準的な手順を使用する密度勾配遠心分離によって２人の健康なドナーの血液から単離された。遠心分離後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）溶液で洗浄し、ＰＢＳに再懸濁した。ＰＢＭＣは、投与用ＣＤ５６マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉまたは同様のもの）を使用して、ＮＫ細胞が枯渇されるであろう。ＮＫ細胞の最高の除去を確実にするために、２ラウンドの精製が行われた。接種用に細胞数を８×１０７×（１－ＮＫ％）細胞／ｍｌ（４×１０６×（１－ＮＫ％）／５０μｌ）に調整した。
腫瘍発生のため、各マウスの右脇腹領域に０．０５ｍｌのＰＢＳ中のＮＫが枯渇したＰＢＭＣ（４×１０６×（１－ＮＫ％））と混合した０．０５ｍｌのＰＢＳ中のＣＯＬＯ２０５腫瘍細胞（４×１０６）を皮下接種した。
次いで、生着されたマウスを、セツキシマブまたは免疫結合体１のいずれかで全身的に治療した。
Figure 2022513306000085
ＤＡＲを決定するために、免疫結合体１を酸性化し（水、０．２％ギ酸中で５倍以上に希釈）、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ－Ｃ４逆相カラム（製品番号１８６０４４９５）に注入し、１－９０％アセトニトリル、０．１％ギ酸の直線勾配を使用して分離した。Ｃ４カラム溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計へのエレクトロスプレーイオン化によって継続的に分析される。結合体のＤＡＲを決定するために、まず、Ｃ４カラムからの抗体結合体の溶出ウィンドウに対応するトータルイオン電流クロマトグラム（ＴＩＣ）中の時間ウィンドウを特定する必要がある。いったん選択すると、与えられた時間ウィンドウ内の質量／電荷（ｍ／ｚ）種のいくつかの共溶出ファミリー（各蛋白質種に１つのファミリー）を表す観測イオンが、Ｗａｔｅｒ‘ｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４．１ソフトウェアを使用して存在する各ＤＡＲ種の正確な質量にデコンボリューションされる。次いで、各ＤＡＲ種のピークの強度を、式１を使用して結合する。
Figure 2022513306000086
ここで、ｉＤＡＲは、与えられたＤＡＲ種について観測されたピーク強度（観測されたイオン）に等しく、観測された種の総数は５である（４つのＤＡＲ種＋非標識抗体）。式は、存在する種の数に必要とされるように調整されるかもしれない。この式は、ＬＣ－ＭＳ分析の前に脱グリコシル化された抗体結合体用である。グリコシル化抗体の分析用には、各ＤＡＲ種は、デコンボリューションされた時間ウィンドウ内の複数のピークで表されるかもしれない。この場合は、ｉＤＡＲｎ＝［ｎｘ（ｉＤＡＲｎｇｌｙ１＋ｉＤＡＲｎｇｌｙ２＋ｉＤＡＲｎｇｌｙ３）］であり、ここで、ｎはＤＡＲ種であり、観測されたグリコシル化変異体の数は、例えば３である。
抗体としてセツキシマブを有する免疫結合体１は、本明細書に記載のアジュバント活性および免疫結合体活性手順を使用して分析した場合、２．２のＤＡＲを有していた。
治療は、腫瘍細胞接種の４日後、平均腫瘍体積が約５０－８０ｍｍ３であったときに開始した。腫瘍細胞接種の日付が０日目として表示された。治療開始前に、全ての動物の体重が測定された。全ての動物は、ランダムに４つの試験グループに割り当てられた。ランダム化は、「一致した分布（Ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」方法（ＳＴＵＤＹＤＩＲＥＣＴＯＲ（商標）ソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）に基づいて実施された。
腫瘍体積は、キャリパーを使用して二次元でランダム化した後、１週間あたり２回測定され、体積は、式「Ｖ＝（ＬｘＷｘＷ）／２を使用してｍｍ３で表された。ここで、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。投与ならびに腫瘍および体重の測定は、層流キャビネット（Ｌａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｃａｂｉｎｅｔ）で実施された。体重と腫瘍体積は、ＳＴＵＤＹＤＩＲＥＣＴＯＲ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用して計算された。結果を図１に示す。
図１は、抗体だけでは腫瘍増殖の制御に十分ではなかったことを示す。対照的に、免疫結合体１での治療は、セツキシマブでの治療と比較してサイズの有意な低減を示すという、強力な抗腫瘍効果につながった。さらに、免疫結合体１での治療は、７匹中４匹の癌マウスの治癒に成功した。
実施例２：本発明の免疫結合体での肺腺癌の治療
この実施例は、肺腺癌のヒト異種移植腫瘍モデル、ＨＣＣ８２７の治療によって示されるように、強力な抗腫瘍療法として作用する本発明の免疫結合体の能力を実証する。
ＨＣＣ８２７腫瘍細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ（商標）；マナッサス、バージニア）から購入され、製造業者のガイドラインに従って増殖された。ＡＣＣＵＴＡＳＥ（商標）（ステムセル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ））で剥離して細胞が８０－９０％の集密度に達したときに細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳに４０ｘ１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、２時間以内の間氷上に置いた。移植の直前に、浮遊細胞を等量のＣＵＬＴＲＥＸ（商標） ＰａｔｈＣｌｅａｒ ＢＭＥ、タイプ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、１００μＬの混合物（２ｘ１０６細胞）を６－８週齢の雌Ｒａｇ２／ＩＬ２ｒｇダブルノックアウトマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）の右脇腹に皮下移植した。
腫瘍サイズを週に２回記録し、以下の式：（長さ×幅２）／２を使用して評価した。いったん腫瘍が約１２０ｍｍ３に達すると、治療が開始された。次いで、生着されたマウスをセツキシマブまたは免疫結合体２のいずれかで全身的に治療した。
Figure 2022513306000087
抗体としてセツキシマブを有する免疫結合体２は、本明細書に記載のアジュバント活性および免疫結合体活性手順を使用して分析した場合、２．４のＤＡＲを有していた。
免疫結合体２およびセツキシマブのそれぞれをＰＢＳ中で調製し、１ｍｇ／ｋｇで腹腔内に週２回（ＢＩＷｘ６）合計６回投与した。結果を図２に示す。
図２は、免疫結合体２での治療が、セツキシマブでの治療と比較してサイズの有意な低減を示すという、強力な抗腫瘍効果につながったことを示す。
実施例３．インビトロでの免疫結合体活性の評価
この実施例は、免疫結合体１および２が骨髄性活性化を誘発するのに効果的であり、従って癌の治療に有用であることを示す。
ヒト抗原提示細胞の単離． ヒト骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、およびＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮カクテル（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バンクーバー、カナダ）を使用した密度勾配遠心分離により、健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ、パロアルト、カリフォルニア）から得られたヒト末梢血からネガティブに選択された。その後、未成熟ＡＰＣは、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、およびＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＣＤ１６枯渇のない、ＥＡＳＹＳＥＰ（商標）ヒト単球濃縮キット（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ）（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用したネガティブ選択により、＞９７％の純度に精製された。
ＡＰＣ活性化． ２ｘ１０５ ＡＰＣを、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、および示された場合、様々な濃度の本発明の免疫結合体１および免疫結合体２を添加したｉｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する９６ウェルプレート（コーニング、コーニング、ＮＹ）でインキュベートした。１８時間後にフローサイトメトリーにより細胞を分析した。このアッセイの結果を図３－６に示す。
図３、４、および６から明らかなように、免疫結合体１および２は、それぞれＣＤ４０、ＣＤ８６、およびＣＤ１２３のアップレギュレーションによって示されるように骨髄性活性化を誘発する。図５は、免疫結合体１および２が、ＣＤ１６のダウンレギュレーションによって示されるように骨髄性分化を誘発することを示す。
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載されているかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書で別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストに伴われる用語「少なくとも１つ」（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書で別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（ＡもしくはＢ）、または列挙された項目の２つ以上の任意の組み合わせ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別途記載のない限り、オープンエンド用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別途示されない限り、単に、範囲内に入る各別個の値に個別に言及する簡略化方法として役立つことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明確化することが意図されるものであり、別途特許請求の範囲で請求されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に必須の非請求のいかなる要素を示すものとしても解釈されるべきではない。
本発明者らに既知の本発明を実施するための最良の様式を含む、本発明の好ましい実施態様が、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施態様の変形例は、前述の説明を読むと、当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が適宜そのような変形例を使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているのとは別の方法で本発明が実施されることを意図している。従って、この発明は、適用可能な法律によって認められるように本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての修飾物および均等物を含む。さらに、本明細書で別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組み合わせが、本発明に包含される。

Claims (32)

  1. 式
    Figure 2022513306000088
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｄｊ」は、アジュバント部分であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）の免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. アジュバント部分がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストである請求項１の免疫結合体。
  3. アジュバント部分が式
    Figure 2022513306000089
     ［式中、Ｊ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｊ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ１は、式
    Figure 2022513306000090
    であり、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨは、独立して式
    Figure 2022513306000091
    であり、
    それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
    それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
    それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
    それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
    それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
    Ｕは、任意に存在し、
    Figure 2022513306000092
    であり、
    それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Figure 2022513306000093
    は、単結合または二重結合を表し、
    波線
    Figure 2022513306000094
    は、Ｑ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＲＨの接続点を表し、
    ドット
    Figure 2022513306000095
    は、Ｕの接続点を表し、
    破線
    Figure 2022513306000096
    は、アジュバント部分の接続点を表す］である請求項１または２の免疫結合体。
  4. アジュバント部分が式
    Figure 2022513306000097
     ［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ１は、式
    Figure 2022513306000098
    であり、
    ＲＨは、式
    Figure 2022513306000099
    であり、
    それぞれのＶは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
    それぞれのＷは、任意に存在し、独立して直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
    それぞれのＸは、任意に存在し、独立して１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
    それぞれのＹは、任意に存在し、独立して－ＣＯ－または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和の、二価のＣ１－Ｃ８アルキルであり、
    それぞれのＺは、任意に存在し、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
    Ｕは、任意に存在し、
    Figure 2022513306000100
    であり、
    それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    波線
    Figure 2022513306000101
    は、Ｑ１およびＲＨの接続点を表し、
    ドット
    Figure 2022513306000102
    は、Ｕの接続点を表し、
    破線
    Figure 2022513306000103
    は、アジュバント部分の接続点を表す］である請求項３の免疫結合体。
  5. アジュバント部分が式
    Figure 2022513306000104
     ［式中、Ｊ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
    Ｘは、任意に存在し、１、２、３、または４個の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が存在するとき、当該１つより多い二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は連結または融合しており（連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、結合または－ＣＯ－を介して連結している）、
    Ｚは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲ－であり、
    ただし、少なくともＸまたはＺは存在し、
    それぞれのＲは、独立して水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
    破線
    Figure 2022513306000105
    は、アジュバント部分の接続点を表す］である請求項４の免疫結合体。
  6. アジュバント部分が式
    Figure 2022513306000106
     ［式中、Ｖは、任意に存在し、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、または－ＣＯ－であり、
    Ｒは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ニトリル、－ＣＯＯＨ、または直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    それぞれのｎは、独立して０から４の整数であり、
    破線
    Figure 2022513306000107
    は、アジュバント部分の接続点を表す］である請求項５の免疫結合体。
  7. 免疫結合体が式
    Figure 2022513306000108
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、下付き文字ｎは、約２から約５０の整数であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である請求項１の免疫結合体。
  8. 下付き文字ｒが１から６の整数である請求項１－７のいずれか１項の免疫結合体。
  9. 下付き文字ｒが１から４の整数である請求項８の免疫結合体。
  10. 下付き文字ｒが１である請求項９の免疫結合体。
  11. 下付き文字ｒが２である請求項９の免疫結合体。
  12. 下付き文字ｒが３である請求項９の免疫結合体。
  13. 下付き文字ｒが４である請求項９の免疫結合体。
  14. 下付き文字ｎが２から２５の整数である請求項１－１３のいずれか１項の免疫結合体。
  15. 下付き文字ｎが６から２５の整数である請求項１４の免疫結合体。
  16. 下付き文字ｎが８から１６の整数である請求項１５の免疫結合体。
  17. 下付き文字ｎが８から１２の整数である請求項１６の免疫結合体。
  18. 免疫結合体が式
    Figure 2022513306000109
    Figure 2022513306000110
    （式中、下付き文字ｒは、１から１０の整数であり、「Ａｂ」は、ＥＧＦＲに結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物である）、またはその薬学的に許容される塩である請求項７の免疫結合体。
  19. 「Ａｂ」がセツキシマブ、パニツムマブ、もしくはネシツムマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベターである請求項１－１８のいずれか１項の免疫結合体。
  20. 「Ａｂ」がセツキシマブである請求項１９の免疫結合体。
  21. 「Ａｂ」がパニツムマブである請求項１９の免疫結合体。
  22. 「Ａｂ」がネシツムマブである請求項１９の免疫結合体。
  23. 「Ａｂ」がＳＴＩ－００１、ＲＰＨ－００２、ＣＭＡＢ００９、ＯＮＳ－１０５５、ＭａｂｉｏｎＥＧＦＲ、ＨＬＸ－０５、ＨＬＸ０５、ＣＴ－Ｐ１５、ＫＮ－００５、ＡＢＰ－４９４、ＡＰ－０８７、トムゾツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＳＹＮ００４、ＳＣＴ２００、またはＨＬＸ－０７である請求項１９の免疫結合体。
  24. 請求項１－２３のいずれか１項に記載の複数の免疫結合体を含む組成物。
  25. 薬物対抗体の平均比が約０．０１から約１０である、請求項２４の組成物。
  26. 薬物対抗体の平均比が約１から約１０である、請求項２５の組成物。
  27. 薬物対抗体の平均比が約１から約６である、請求項２６の組成物。
  28. 薬物対抗体の平均比が約１から約４である、請求項２７の組成物。
  29. 薬物対抗体の平均比が約１から約３である、請求項２８の組成物。
  30. 癌を治療する方法における使用のための、治療有効量の請求項１－２３のいずれか１項に記載の免疫結合体または請求項２４－２９のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 癌を治療する方法における使用のための、請求項１－２３のいずれか１項に記載の免疫結合体または請求項２４－２９のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 癌がＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性反応の影響を受けやすい、請求項３０または３１の使用のための、請求項１－２３のいずれか１項に記載の免疫結合体または請求項２４－２９のいずれか１項に記載の組成物。
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WO2020190760A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cea
WO2020190762A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Macromolecule-supported tlr agonists
WO2020190731A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US20220226491A1 (en) * 2019-03-15 2022-07-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting PD-L1
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
TW202216211A (zh) 2020-07-01 2022-05-01 美商希沃爾拜克治療公司 抗asgr1抗體共軛物及其用途
CA3223936A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Ronald Christiaan Elgersma Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
IL151348A0 (en) 2000-04-13 2003-04-10 Univ Rockefeller Enhancement of antibody-mediated immune responses
US20040101909A1 (en) 2002-08-20 2004-05-27 Hema-Quebec, 2535 Boul. Laurier, Ste-Foy, Quebec, Canada G1V 4M3 Purification of polyreactive autoantibodies and uses thereof
WO2006073921A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 The Rockefeller University Compositions and methods for enhanced dendritic cell maturation and function
US8354249B2 (en) 2005-08-11 2013-01-15 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Intravenous immunoglobulin composition
EP1957099B1 (en) 2005-11-07 2015-03-25 The Rockefeller University Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof
US20100150942A1 (en) 2008-12-03 2010-06-17 Cantor Thomas L Affinity purified human polyclonal antibodies and methods of making and using them
US20130108619A1 (en) 2011-11-02 2013-05-02 Isaac Melamed Intravenous immunoglobulin processing, diagnostic, and treatment systems and methods
US20130177574A1 (en) 2012-01-11 2013-07-11 Paul I. Terasaki Foundation Laboratory ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
CN106943597A (zh) * 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
KR20230149857A (ko) * 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
WO2018112108A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
JP2021524447A (ja) * 2018-05-17 2021-09-13 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド イムノコンジュゲート

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