JP2023519807A - 癌治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式（Ｉ）【化１】TIFF2023519807000028.tif32126（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
この特許出願は、２０２０年２月２５日付で出願された米国仮特許出願番号６２／９８１，３５５号、および２０２０年１０月２３日付で出願された米国仮特許出願番号６３／１０５，１０４号の優先権を主張し、かかる仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された資料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出され、以下のように２０２１年２月５日に作成された「７５２１８５＿ＳＴ２５．ｔｘｔ，」と名付けられた１つの５５，７１２バイトのＡＳＣＩＩ（Ｔｅｘｔ）ファイルとして特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
残念ながら、免疫系は、しばしば癌並びに他の疾患および状態の増殖および広まりを制御することができない。抗体および免疫治療剤は、癌および疾患の制御において免疫系を支援する効果的な治療法であると示されてきた。抗腫瘍抗体および治療剤の同時送達は、腫瘍を治療し、癌患者および他の対象についての治療オプションを拡大するのに効果的であり得る。さらに、抗体および治療剤（すなわち、免疫アゴニストまたは免疫アンタゴニスト）の同時送達は、ウイルス、細菌、または寄生虫によって引き起こされる感染症、および自己免疫疾患などの疾患、状態、および障害を治療するのに効果的であり得る。
抗体および免疫治療剤を同時に送達するための１つの方法は、抗体および治療剤を結合させて免疫結合体を形成させることによる。しかしながら、抗体および免疫治療剤の吸収および／または代謝率は、免疫結合体の投与計画によって影響を受け、それにより、望ましい薬物動態特性の達成に影響を及ぼす。従って、疾患、状態、および障害の治療に関して望ましい薬物動態特性を提供する、抗体および治療剤を含有する免疫結合体の投与計画についての必要性がある。本発明は、そのような投与計画を提供する。
本発明は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000002
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。
本発明はまた、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000003
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に約３日毎から約４５日毎に、例えば、約３日毎から約３５日毎に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩を、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体と組み合わせて患者に投与することを含み、ここで、該抗体は、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）または抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体である、該患者における癌を治療する方法を提供する。
図面のいくつかの図の簡単な説明
図１は、進行性ＨＥＲ２発現またはＨＥＲ２増幅固形腫瘍を有する対象を含む、進行性固形腫瘍を有する対象における、単剤療法としての（パート１および３）およびペムブロリズマブと組み合わせた（パート２および４）、ＢＤＣ－１００１の予備的な抗腫瘍活性を評価するために使用する、例示的な治療スキームを示す。 図２は、ＢＤＣ－１００１についての可能な作用機序を描く図である。ＢＤＣ－１００１は、抗体可変領域を介してＨＥＲ２発現腫瘍細胞に結合し得る。引き続き、骨髄細胞は、そのＦｃ受容体を通してＢＤＣ－１００１のＦｃ部分に結合し、これが、腫瘍細胞／ＢＤＣ－１００１複合体の食作用につながる。ＢＤＣ－１００１に付着した免疫刺激ＴＬＲ７／８アゴニストは、マクロファージおよび樹状細胞などの骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化し、これが、引き続きＴ細胞媒介抗腫瘍免疫応答を刺激する、増加した細胞毒性、プロセシング、および腫瘍新生抗原の提示につながり得る。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図３Ａ～３Ｉは、ＢＤＣ－１００１（黒四角）が、ＨＣＣ１９５４（図３Ａ～Ｃ）、ＪＩＭＴ－１（図３Ｄ～３Ｆ）、およびＣＯＬＯ２０５（図３Ｇ～３Ｉ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）並びに（ｂ）トラスツズマブおよびモル等量の治療剤の混合物（黒三角、「トラスツズマブ＋Ａ１０３」）と比較して、ＣＤ４０（図３Ａ、３Ｄ、および３Ｇ）、ＣＤ８６（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）、およびＴＮＦα（図３Ｃ、３Ｆ、および３Ｉ）の増加した発現によって定義される、増強された骨髄活性化を引き出すことを示すグラフである。 図４Ａ～４Ｃは、切断不可能なリンカーを介してマウスＴＬＲ７アゴニストに共有結合したトラスツズマブバイオシミラーであるＢＢ１２５（黒四角）が、ＪＩＭＴ－１（図４Ａ）、ＨＣＣ１９５４ １（図４Ｂ）、およびＣＯＬＯ２０５ １（図４Ｃ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）および（ｂ）リツキシマブ－ＴＬＲ７アゴニスト結合体であるＢＢ６７（アイソタイプ対照、黒三角）よりも抗腫瘍効力を引き出すのに有意に効果的であったことを示すグラフである。 図４Ａ～４Ｃは、切断不可能なリンカーを介してマウスＴＬＲ７アゴニストに共有結合したトラスツズマブバイオシミラーであるＢＢ１２５（黒四角）が、ＪＩＭＴ－１（図４Ａ）、ＨＣＣ１９５４ １（図４Ｂ）、およびＣＯＬＯ２０５ １（図４Ｃ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）および（ｂ）リツキシマブ－ＴＬＲ７アゴニスト結合体であるＢＢ６７（アイソタイプ対照、黒三角）よりも抗腫瘍効力を引き出すのに有意に効果的であったことを示すグラフである。 図４Ａ～４Ｃは、切断不可能なリンカーを介してマウスＴＬＲ７アゴニストに共有結合したトラスツズマブバイオシミラーであるＢＢ１２５（黒四角）が、ＪＩＭＴ－１（図４Ａ）、ＨＣＣ１９５４ １（図４Ｂ）、およびＣＯＬＯ２０５ １（図４Ｃ）腫瘍モデルにおいて、（ａ）トラスツズマブ（黒丸）および（ｂ）リツキシマブ－ＴＬＲ７アゴニスト結合体であるＢＢ６７（アイソタイプ対照、黒三角）よりも抗腫瘍効力を引き出すのに有意に効果的であったことを示すグラフである。 図５Ａ～５Ｂは、カニクイザルに、１０ｍｇ／ｋｇ（白丸）および３０ｍｇ／ｋｇ（白四角）の２用量のＢＤＣ１００１を投与した、ＰＫ評価の結果を示すグラフである。ＢＤＣ－１００１のＰＫは、１０ｍｇ／ｋｇで２週間間隔で静脈内投与したトラスツズマブ（黒丸）と比較した。ＰＫは、免疫結合体の量（図５Ｂ）または総抗体（図５Ａ）のいずれかを測定する別個のアッセイにおいて評価した。 図５Ａ～５Ｂは、カニクイザルに、１０ｍｇ／ｋｇ（白丸）および３０ｍｇ／ｋｇ（白四角）の２用量のＢＤＣ１００１を投与した、ＰＫ評価の結果を示すグラフである。ＢＤＣ－１００１のＰＫは、１０ｍｇ／ｋｇで２週間間隔で静脈内投与したトラスツズマブ（黒丸）と比較した。ＰＫは、免疫結合体の量（図５Ｂ）または総抗体（図５Ａ）のいずれかを測定する別個のアッセイにおいて評価した。 図６は、カニクイザル（黒四角）、ヒト（黒丸）、マウス（上向きの黒三角）、およびラット（下向きの黒三角）からの白血球を活性化するＢＤＣ－１００１の能力を示すグラフである。 図７は、結腸癌および肺転移を有する患者からのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンからの画像のセットである。上の画像は、治療前（左）およびＢＤＣ－１００１の２サイクル後（右）の３つの明確な腫瘍病変の比較を示す。下部の画像は、治療前（左）およびＢＤＣ－１００１の２サイクル後（右）の追加の明確な腫瘍病変を示す。画像における矢印は、腫瘍病変を指している。 図８は、進行性固形腫瘍を有する対象における単剤療法（パート１および３）としてのＢＤＣ－１００１の安全性、薬物動態、薬力学、および予備的な抗腫瘍活性を評価するための試験設計の概略図を表す。適格性：ＨＥＲ２＋（ＩＨＣ３＋または遺伝子増幅）；ＨＥＲ２低（遺伝子増幅なしのＩＨＣ２＋）によって定義される、ＨＥＲ２発現腫瘍。 図９は、進行性固形腫瘍を有する対象における免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＢＤＣ－１００１（パート２および４）の安全性、薬物動態、薬力学、および予備的な抗腫瘍活性を評価するための試験設計の概略図を表す。適格性：ＨＥＲ２＋（ＩＨＣ３＋または遺伝子増幅）；ＨＥＲ２低（遺伝子増幅なしのＩＨＣ２＋）によって定義される、ＨＥＲ２発現腫瘍。
発明の詳細な説明
本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000004
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。本明細書において記載する投与計画（図１を参照）は、対象において望ましい治療結果および薬物動態（ＰＫ）特性を生じる。本発明の方法の追加の実施態様および利点は、本明細書における説明から明らかであろう。
定義
本明細書において使用するとき、用語「免疫結合体」は、本明細書において記載する治療剤に共有結合している抗体構築物を指す。
本明細書において使用するとき、用語「治療剤」は、式：
Figure 2023519807000005
（式中、ｎは、本明細書において記載する、約２から約２５である）の化学部分を指す。治療剤は、抗体構築物に結合している間に、または対象への免疫結合体の投与後の抗体構築物からの切断（例えば、酵素的切断）の後に、免疫応答（すなわち、刺激または抑制）を引き出し得る。治療剤は、治療剤の任意の成分（すなわち、活性種）が、対象への免疫結合体の投与後に免疫応答（すなわち、刺激または抑制）を引き出し得るように、任意の位置で切断され得る。治療剤は、免疫アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。
本明細書において使用するとき、語句「抗体構築物」は、（ｉ）抗原結合ドメインおよび（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合タンパク質を指す。
本明細書において使用するとき、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合しそれを認識する、免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来する抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成されており、各対は、ジスルフィド結合によって結合した１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖は、構造ドメインで構成され、これらは、免疫グロブリンドメインと呼ばれる。これらのドメインは、サイズおよび機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖および重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬおよびＶＨ）、並びに軽鎖および重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬおよびＣＨ）に分類される。各鎖のＮ末端は、約１００から１１０個以上のアミノ酸の可変領域を定義付け、抗原認識に主に関与する、すなわち、抗原結合ドメインであるパラトープと呼ばれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、これは次に免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥをそれぞれ定義する。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大きな分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスのγ重鎖および約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖、すなわち四量体四次構造を含有する。２つの重鎖は、互いに、およびそれぞれジスルフィド結合によって軽鎖に連結している。得られる四量体は、一緒になってＹ字状形状を形成する２つの同一の半体を有する。枝の各端部は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトにおいては、血清中のそれらの豊富さの順に命名される４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が存在する（すなわち、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、癌細胞への結合の特異性および親和性において最も重要であろう。
抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、またはさまざまなペプチダーゼでの分解によって産生される多数の十分に特徴付けられた断片として存在し得る。すなわち、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域内のジスルフィド結合の下で抗体を分解して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ－ＣＨ１に結合した軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を産生する。Ｆ（ａｂ）’２は、穏和な条件下で還元されて、ヒンジ領域内のジスルフィド結合が切断され、それにより、Ｆ（ａｂ）’２二量体がＦａｂ’モノマーに変換され得る。Ｆａｂ’モノマーは、本質的にヒンジ領域の部分を有するＦａｂである（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄｉｔｏｒ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２）を参照されたい）。さまざまな抗体断片は、インタクトな抗体の分解の観点から定義されるが、そのような断片は、化学的にまたは組み換えＤＮＡ方法を使用してのいずれかで、改めて合成され得る。すなわち、本明細書において使用するとき、用語 抗体はまた、全抗体の修飾により産生された抗体断片、または組み換えＤＮＡ方法を使用して改めて合成された抗体断片（例えば、単鎖Ｆｖ）、またはファージディスプレイライブラリーを使用して同定された抗体断片（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）を参照されたい）のいずれも含む。
用語「抗体」は、具体的には、所望の生物活性を示す、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む。特定の抗原を標的とする抗体は、特定の抗原を標的とする少なくとも１つの抗原結合領域を有する二重特異性または多重特異性抗体を含む。
本明細書において使用するとき、用語「エピトープ」は、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は、通常、アミノ酸または糖側鎖などの、分子の化学的に活性な表面集団からなり、通常、特定の三次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有する。
本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２」は、タンパク質ヒト上皮増殖因子受容体２（配列番号１９）、または配列番号１９と最少で約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の配列同一性を有する抗原を指す。
配列のパーセント（％）同一性は、例えば、１００×［（同一位置）／最小（ＴＧＡ，ＴＧＢ）］（式中、ＴＧＡおよびＴＧＢは、ＴＧＡおよびＴＧＢを最小化するアラインメントにおけるペプチド配列ＡおよびＢにおける残基および内部ギャップ位置の数の合計である）として計算することができる。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照されたい。
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｏｌｌ様受容体」および「ＴＬＲ」は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類タンパク質の１つのファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチ反復を有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特徴的構造を共有する。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体７」および「ＴＬＲ７」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはネズミＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６と、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
用語「Ｔｏｌｌ様受容体８」および「ＴＬＲ８」は、公的に利用可能なＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはネズミＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７と、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に直接または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達におけるいずれの検出可能な差も、アゴニストがＴＬＲを刺激するまたは活性化することを示し得る。シグナル伝達の差異は、例えば、標的遺伝子の発現における、シグナル伝達成分のリン酸化における、核内因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における、ある成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）などの）の他のタンパク質若しくは細胞内構造との関連性における、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）などの）などの成分の生化学的活性における変化として、明白にされ得る。
本明細書において使用するとき、免疫結合体の「Ａｂ」は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターを指す。
本明細書において使用するとき、用語「バイオシミラー」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）と同様の活性特性を有する抗体構築物を指す。
本明細書において使用するとき、用語「バイオベター」は、以前に承認された抗体構築物（例えば、トラスツズマブ）の改良である承認された抗体構築物を指す。バイオベターは、以前に承認された抗体構築物に対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有し得る。
本明細書において使用するとき、用語「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質中に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸は、天然に生じるα－アミノ酸およびそれらの立体異性体、並びに非天然（非天然に生じる）アミノ酸およびそれらの立体異性体を含む。与えられたアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式および分子内結合を有するが、結合および原子の異なる三次元配置を有する異性体（例えば、Ｌ－アミノ酸および対応するＤ－アミノ酸）を指す。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－連結グリカン、Ｏ－連結グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－連結グリカン、またはグリピエーション）または脱グリコシル化され得る。
天然に生じるアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸、並びに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンである。天然に生じるα－アミノ酸は、限定されることなく、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せを含む。天然に生じるα－アミノ酸の立体異性体は、限定されることなく、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、およびそれらの組合せを含む。
非天然（非天然に生じる）アミノ酸は、限定されることなく、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する、Ｌ－またはＤ－配置のいずれかである、アミノ酸類似体、アミノ酸模倣体、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、およびＮ－メチルアミノ酸を含む。例えば、「アミノ酸類似体」は、天然に生じるアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、またはアミノ基に結合している炭素）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に生じるアミノ酸と同様の様式で機能する化学的化合物を指す。
アミノ酸は、本明細書において、一般に知られている３文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎにより推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。
本明細書において使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、軽減；寛解；症状の減少、または症状、傷害、病的状態、若しくは状態を対象にとってより忍容可能なものにすること；症状の進行速度の低下；症状または状態の頻度または持続時間を減少させること；または、いくつかの状況においては、症状の発症の予防；などの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病的状態、状態（例えば、癌）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づき得る。症状の治療または改善は、治療時の標準治療と見なし得、並びに／またはネオアジュバント、アジュバント、１ｓｔライン（１Ｌ）、２ｎｄライン（２Ｌ）、３ｒｄライン（３Ｌ）、４ｔｈライン（４Ｌ）、５ｔｈライン（５Ｌ）、６ｔｈライン（６Ｌ）、７ｔｈライン（７Ｌ）における現在のプラクティスと一致し得、および治療している癌についての治療を超え得るであろう。症状の治療または改善は、疾患の任意の段階の任意のタイプの腫瘍で使用し得る。
用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、本明細書においては、細胞が、細胞増殖に対する制御の有意な喪失により特徴付けされる異常な増殖表現型を示すような、自律的で無秩序な増殖を示す細胞を指すのに使用される。本発明の文脈における検出、分析、および／または治療の対象の細胞は、癌細胞（例えば、癌を有する個体からの癌細胞）、悪性癌細胞、前転移性癌細胞、転移性癌細胞、および非転移性癌細胞を含む。事実上あらゆる組織の癌が知られている。語句「癌の負担」は、対象における癌細胞の量または癌の体積を指す。癌の負担を低下させることは従って、対象における癌細胞の数または癌細胞の体積を低下させることを指す。本明細書において使用する用語「癌細胞」は、癌細胞である（例えば、個体が治療され得る癌のいずれかからの、例えば、癌を有する個体から分離した）または癌細胞に由来する、例えば、癌細胞のクローン、任意の細胞を指す。例えば、癌細胞は、確立された癌細胞株に由来し得る、癌を有する個体から分離した初代細胞であり得る、癌を有する個体から分離した初代細胞からの子孫細胞であり得る、等々。いくつかの実施態様においては、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、または癌細胞の細胞溶解物などの癌細胞の一部も指し得る。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、および形質細胞腫などの固形腫瘍、並びに白血病などの循環癌を含む、多くの種類の癌が当業者に知られている。
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、最小限の残存病変を含み、原発性および転移性の両方の腫瘍を含む、固形腫瘍癌（例えば、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌腫、黒色腫、子宮内膜、唾液腺、および神経内分泌）および液体癌（例えば、血液癌）；癌腫；軟部組織腫瘍；肉腫；奇形腫；黒色腫；白血病；リンパ腫；および脳癌を含むがこれらに限定されない任意の形態の癌を含む。
癌腫は、上皮組織に起因する悪性腫瘍である。上皮細胞は、体の外面を覆い、内部の空洞を裏打ちし、腺組織の裏打ちを形成する。癌腫の例は、腺癌腫（乳房、膵臓、肺、前立腺、胃、胃食道接合部、唾液腺、および結腸の癌などの腺（分泌）細胞で始まる癌）、副腎皮質癌腫；肝細胞癌腫；腎細胞癌腫；卵巣癌腫；上皮内癌腫；乳管癌腫；乳房の癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮癌腫；移行上皮癌腫；結腸癌腫；鼻咽頭癌腫；多房性嚢胞性腎細胞癌腫；オート麦細胞癌腫；大細胞肺癌腫；小細胞肺癌腫；非小細胞肺癌腫；などを含むが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、唾液腺、および皮膚および他の器官に見出され得る。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来するまれな腫瘍の非常に多様なグループである。軟部組織腫瘍の例は、胞巣状軟部肉腫；血管腫様線維性組織球腫；コンドロミオキシド線維腫；骨格軟骨肉腫；骨格外粘液型軟骨肉腫；明細胞肉腫；線維形成性の小さな円形細胞腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫；子宮内膜間質腫瘍；ユーイング肉腫；線維腫症（デスモイド）；線維肉腫、乳児；消化管間質腫瘍；骨巨細胞腫瘍；腱鞘巨細胞腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；子宮平滑筋腫；平滑筋肉腫；脂肪芽細胞腫；典型的な脂肪腫；紡錘細胞または多形性脂肪腫；非定型脂肪肉腫；軟骨脂肪腫；高分化型脂肪肉腫；粘液型/円形細胞脂肪肉腫；多形性脂肪肉腫；粘液様悪性線維性組織球腫；高悪性度の悪性線維性組織球腫；粘液線維肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；中皮腫；神経芽細胞腫；骨軟骨腫；骨肉腫；原始神経外胚葉性腫瘍；胞巣状横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；良性または悪性神経鞘腫；滑膜肉腫；エヴァンの腫瘍；結節性筋膜炎；デスモイド型線維腫症；孤立性線維性腫瘍；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；血管肉腫；類上皮血管内皮腫；腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）；色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）；線維性骨異形成症；粘液線維肉腫；線維肉腫；滑膜肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；神経線維腫；軟部組織の多形腺腫；並びに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞/内皮細胞、および神経鞘細胞に由来する新生物を含むが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系起源の細胞において、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合若しくは支持組織を含む骨または体の軟部組織において発生するまれなタイプの癌である。異なるタイプの肉腫は、癌がどこで形成するかに基づく。例えば、骨肉腫は骨において形成し、脂肪肉腫は脂肪において形成し、横紋筋肉腫は筋肉において形成する。肉腫の例は、アスキン腫瘍；肉腫ボトリオイデス；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；悪性血管内皮腫；悪性神経鞘腫；骨肉腫；および軟部組織肉腫（例えば、肺胞軟部肉腫；血管肉腫；葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；デスモイド腫瘍；線維形成性小円形細胞腫瘍；類上皮肉腫；骨格外軟骨肉腫；骨格外骨肉腫；線維肉腫；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；血管周囲細胞腫；血管肉腫（より一般的には「血管肉腫」として呼ばれる）；カポジ肉腫；平滑筋肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；神経線維肉腫；滑膜肉腫；および未分化多形性肉腫）を含むが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、髪、筋肉および骨を含む、いくつかの異なるタイプの組織（例えば、内胚葉、中胚葉、および外胚葉の３つの胚葉のいずれかおよび／または全てに由来する組織を含み得る）を含有し得る胚細胞腫瘍のタイプである。奇形腫は、女性における卵巣、男性における睾丸、および子供における尾骨において最も頻繁に生じる。
黒色腫は、メラノサイト（色素メラニンを作る細胞）において始まる癌の一形態である。黒色腫は、ほくろ（皮膚黒色腫）において始まり得るが、目においてまたは腸においてなどの他の色素性組織においても始まり得る。
白血病は、骨髄などの造血組織において始まり、多数の異常な血球が産生されて血流に入ることを引き起こす癌である。例えば、白血病は、通常は血流中で成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。白血病は、病気がいかに速く進展し進行するか（例えば：急性対慢性）並びに影響を受ける白血球の種類（例えば：骨髄性対リンパ性）に由来して名付けられている。骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病はまた、骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病はまた、リンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞は、腫らみ得る、リンパ節において集まり得る。白血病の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない。
リンパ腫は、免疫系の細胞において始まる癌である。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系において成熟する骨髄由来細胞に由来し得る。リンパ腫の、２つの基本的なカテゴリーが存在する。リンパ腫の１つのカテゴリーは、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれる細胞のタイプの存在によって特徴付けられる、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。現在、６つの認識されたＨＬのタイプがある。ホジキンリンパ腫の例は、結節性硬化症の古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞性ＣＨＬ、リンパ球枯渇ＣＨＬ、リンパ球に富むＣＨＬ、および結節性リンパ球優位型ＨＬを含む。
リンパ腫の他のカテゴリーは、免疫系細胞の癌の大きく多様なグループを含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、緩徐な（ゆっくり増殖する）過程を有する癌および攻撃的な（速く増殖する）過程を有する癌に、さらに分け得る。現在、６１の認識されたＮＨＬのタイプがある。非ホジキンリンパ腫の例は、エイズ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小非切断細胞リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、およびウォルデンストロームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
脳腫瘍は、脳組織の任意の癌を含む。脳腫瘍の例は、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫等）、髄膜腫、下垂体腺腫、および前庭性シュワン腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）を含むが、これらに限定されない。
癌の「病的状態」は、対象の幸福を損なう全ての現象を含む。これは、限定されることなく、異常なまたは制御不能な細胞増殖、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前癌状態、悪性腫瘍、およびリンパ節などの周囲のまたは離れた組織若しくは器官の浸潤を含む。
本明細書において使用するとき、語句「癌再発」および「腫瘍再発」、並びにそれらの文法的変形は、癌の診断後の腫瘍性または癌性細胞のさらなる増殖を指す。特に、再発は、さらなる癌性細胞増殖が癌性組織において生じるときに生じ得る。「腫瘍の拡散」は、同様に、腫瘍の細胞が局所的なまたは離れた組織および器官中に広がるときに生じ、従って、腫瘍の拡散は、腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に広がり、圧縮、破壊、または正常な器官機能の阻害によって関与する組織の機能を損なうときに生じる。
本明細書において使用するとき、用語「転移」は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における癌性腫瘍の増殖を指す。転移は、元の癌性腫瘍の器官に直接繋がっていない器官または身体部分における検出不可能な量の癌性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からの癌細胞の離脱、並びに癌細胞の、身体の他の部分への移動および／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義し得る。
本明細書において使用するとき、語句「有効量」および「治療有効量」は、そのために投与する治療効果を生じる免疫結合体などの物質の用量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して当業者により確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照されたい）。
本明細書において使用するとき、用語「受容者」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、交換可能に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）および家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）、並びにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダなどの動物園、スポーツ、またはペット動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。特定の実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。
この発明の文脈における語句「相乗的治療剤」または「相乗的組合せ」は、組み合わされたもの（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が、単独で投与されるそれぞれと比較して免疫に対する相乗効果を引き出す、受容体アゴニスト、サイトカイン、およびアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組合せを含む。特に、本明細書において開示する免疫結合体は、治療剤および抗体構築物の相乗的な組合せを含む。投与に際してのこれらの相乗的組合せは、例えば、抗体構築物または治療剤を他の部分の非存在下で投与するときと比較して、免疫に対するより大きな効果を引き出す。さらに、抗体構築物または治療剤のいずれかを単独で投与するときと比較して、減少した量の免疫結合体を、投与し得る（抗体構築物の総数または免疫結合体の一部として投与する治療剤の総数によって測定される）。
本明細書において使用するとき、用語「投与する」は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、髄腔内投与、または遅延放出用装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を指す。
数値を修飾するために本明細書において使用する用語「約」および「周辺」は、数値を取り囲む近い範囲を示す。すなわち、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「Ｘ周辺」は、０．９Ｘから１．１Ｘ、例えば０．９５Ｘから１．０５Ｘまたは０．９９Ｘから１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「Ｘ周辺」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを具体的に示す。従って、「約Ｘ」および「Ｘ周辺」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定についての書面による説明のサポートを教示し提供することが意図される。
本明細書において使用するとき、略語「ＡＵＣ」は、「曲線下面積」を指し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した生物学的サンプルを使用して決定することができる。従って、ＡＵＣは、任意の適切なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置によって決定することができる。ＡＵＣは、単回暴露、複数回投与、および／または定常状態の暴露の曲線から計算することができる。あるいは、またはそれに加えて、ＡＵＣは、平均（ａｖｅｒａｇｅ）（平均値（ｍｅａｎ））、時間加重平均、および／または瞬間の薬物曝露曲線から計算することができる。典型的には、ＡＵＣは、単回投与の薬物曝露についての２４時間の期間にわたる平均曲線下面積を指す。
本明細書において使用するとき、語句「変動係数」は、相対標準偏差を指し、以下：
Figure 2023519807000006
のように計算される（式中、ＣＶは、変動係数であり、σは、標準偏差であり、μは、平均値である）。
本明細書において使用するとき、略語「Ｃｍａｘ」は、最大血漿濃度を指す。
本明細書において使用するとき、略語「ｔ１／２」は、生物学的半減期を指す。
免疫結合体投与計画
本方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、該対象における癌を治療することを含み得る。この点について、本方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇから約５．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇから約１１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約１４ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇから約１３ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇから約２３ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ、または約１９ｍｇ／ｋｇから約２１ｍｇ／ｋｇの用量を提供するために、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。いくつかの実施態様においては、本方法は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約３日毎から約４５日毎（例えば、約３日毎、約４日毎、約５日毎、約６日毎、約７日毎、約８日毎、約９日毎、約１０日毎、約１１日毎、約１２日毎、約１３日毎、約１４日毎、約１５日毎、約１６日毎、約１７日毎、約１８日毎、約１９日毎、約２０日毎、約２１日毎、約２２日毎、約２３日毎、約２４日毎、約２５日毎、約２６日毎、約２７日毎、約２８日毎、約２９日毎、約３０日毎、約３１日毎、約３２日毎、約３３日毎、約３４日毎、約３５日毎、約３６日毎、約３７日毎、約３８日毎、約３９日毎、約４０日毎、約４１日毎、約４２日毎、約４３日毎、約４４日毎、または約４５日毎）に投与する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約３日毎から約３５日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４、５、６、若しくは７週間毎に、または毎月投与する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約５日毎から約９日毎、約６日毎から約８日毎、約１３日毎から約１５日毎、約１２日毎から約１６日毎、約２０日毎から約２２日毎、約１９日毎から約２３日毎、約２７日毎から約２９日毎、約２６日毎から約３０日毎、または約３３日毎から約３７日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約７日毎、約１４日毎、約２１日毎、約２８日毎、約３５日毎、または約４２日毎に投与する。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、最初の負荷用量、およびその後の１回以上の維持用量として、対象に投与することができる。例えば、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、負荷用量として約５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇで、対象に投与することができる。負荷用量は、１回以上の維持用量よりも高いまたは低い用量であり得る。負荷用量は、１回以上の維持用量と同様のまたは異なる適切な手段を使用して、患者に投与し得る。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、髄腔内投与、または遅延放出用装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を含む、任意の適切な手段を使用して投与することができる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、皮下投与する。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与する（例えば、ＩＶ注入）。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約１から約２４０分にわたって対象に静脈内投与する。この点について、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約５から約５５分にわたって、約１０から約５０分にわたって、約１５から約４５分にわたって、約２０から約４０分にわたって、約２５から約３５分にわたって、対象に約３０分にわたって、約３０から約９０分にわたって、約３５から約８５分にわたって、約４０から約８０分にわたって、約４５から約７５分にわたって、約５０から約７０分にわたって、約５５から約６５分にわたって、約６０分にわたって、約９０から約１５０分にわたって、約９５から約１４５分にわたって、約１００から約１４０分にわたって、約１０５から約１３５分にわたって、約１１０から約１３０分にわたって、約１１５から約１２５分にわたって、約１２０分にわたって、約１５０から約２１０分にわたって、約１５５から約２０５分にわたって、約１６０から約２００分にわたって、約１６５から約１９５分にわたって、約１７０から約１９０分にわたって、約１７５から約１８５分にわたって、約１８０分にわたって、約２１０から約２７０分にわたって、約２１５から約２６５分にわたって、約２２０から約２６０分にわたって、約２２５から約２５５分にわたって、約２３０から約２５０分にわたって、約２３５から約２４５分にわたって、または約２４０分にわたって投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、任意の適切な期間、対象に投与することができる。例えば、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、対象に１回以上投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を複数回投与する場合、該免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、約１ヶ月から約４８ヶ月（例えば、約１から約４５ヶ月、約１から約４０ヶ月、約１から約３５ヶ月、約１から約３０ヶ月、約１から約２５ヶ月、約１から約２０ヶ月、約１から約１５ヶ月、約１から約１２ヶ月、約１から約１０ヶ月、約１から約５ヶ月、約１から約４ヶ月、約１から約３ヶ月、約１から約２ヶ月、または約１ヶ月）の継続期間、投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週０．５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、毎週２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に０．５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、２週間毎に２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に０．５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により、３週間毎に２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体
本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000007
［式中、ｎは、約２から約２５（例えば、約２から約１６、約６から約２５、約６から約１６、約８から約２５、約８から約１６、約６から約１２、約８から約１２、または約１０）である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を提供する。「Ａｂ」は、例えば、トラスツズマブおよびペルツズマブなどの、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する任意の適切な抗体構築物であり得る。特定の実施態様においては、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである。例えば、「Ａｂ」は、ＭＹＬ－１４０１０、ＡＢＰ９８０、ＢＣＤ－０２２、ＣＴ－Ｐ６、ＥＧ１２０１４、ＨＤ２０１、ＯＮＳ－１０５０、ＰＦ－０５２８００１４、ＯＮＴＲＵＺＡＮＴ（商標）、サイピューティング（Ｓａｉｐｕｔｉｎｇ）、ＨＥＲＺＵＭＡ（商標）（ＣＴ－Ｐ６）、またはＨＬＸ０２であり得る。好ましい実施態様においては、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）である。
一般に、本発明の免疫結合体は、１から１０の平均治療剤対抗体比を有する。抗体に対する平均治療剤は、下付き文字「ｒ」で指定される。一般に、治療剤のそれぞれは、抗体構築物のリジン残基のアミンで抗体構築物に接合している。しかしながら、治療剤がリジン以外のアミノ酸で抗体構築物に結合し得るように、時折のオフターゲット接合があり得ることは、当業者に理解されるであろう。一つの実施態様においては、抗体構築物に結合した１つのみの治療剤が存在する（すなわち、１つの同種接合）ように、ｒは、１である。いくつかの実施態様においては、ｒは、約１から約１０（例えば、約２から約１０、約２から約９、約３から約９、約４から約９、約５から約９、約６から約９、約３から約８、約３から約７、約３から約６、約４から約８、約４から約７、約４から約６、約５から約６、約１から約６、約１から約４、約２から約４、または約１から約３）の任意の数字である。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、約１から約４または約２から約３の平均治療剤対抗体構築物比を有する（すなわち、下付き文字「ｒ」が、当該数字であり得る）。望ましい平均治療剤対抗体構築物比（すなわち、下付き文字「ｒ」の値）は、治療の所望の効果に依存して当業者によって決定し得る。
一般に、本発明の免疫結合体は、下付き文字「ｎ」で指定されるように、治療剤中に、約２から約２５（例えば、約２から約１６、約６から約２５、約６から約１６、約８から約２５、約８から約１６、約６から約１２、または約８から約１２）の、エチレングリコール単位を含む。従って、本発明の免疫結合体は、少なくとも２つのエチレングリコール基（例えば、少なくとも３つのエチレングリコール基、少なくとも４つのエチレングリコール基、少なくとも５つのエチレングリコール基、少なくとも６つのエチレングリコール基、少なくとも７つのエチレングリコール基、少なくとも８つのエチレングリコール基、少なくとも９つのエチレングリコール基、または少なくとも１０個のエチレングリコール基）を含み得る。従って、免疫結合体は、治療剤中に、約２つから約２５個のエチレングリコール単位、例えば、約６つから約２５個のエチレングリコール単位、約６つから約１６個のエチレングリコール単位、約８つから約２５個のエチレングリコール単位、約８つから約１６個のエチレングリコール単位、約８つから約１２個のエチレングリコール単位、または約８つから約１２個のエチレングリコール単位を含み得る。特定の実施態様においては、免疫結合体は、ジ（エチレングリコール）基、トリ（エチレングリコール）基、テトラ（エチレングリコール）基、５つのエチレングリコール基、６つのエチレングリコール基、７つのエチレングリコール基、８つのエチレングリコール基、９つのエチレングリコール基、１０個のエチレングリコール基、１１個のエチレングリコール基、１２個のエチレングリコール基、１３個のエチレングリコール基、１４個のエチレングリコール基、１５個のエチレングリコール基、１６個のエチレングリコール基、２４個のエチレングリコール基、または２５個のエチレングリコール基を含む。好ましい実施態様においては、免疫結合体は、治療剤中に、６つのエチレングリコール基、８つのエチレングリコール基、１０個のエチレングリコール基、または１２個のエチレングリコール基（すなわち、約６つのエチレングリコール基から約１２個のエチレングリコール基）を含む。
治療剤は、抗体構築物のリジン残基のアミンを介してＨＥＲ２（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベター）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物に接合し得る。従って、本発明の免疫結合体は、以下の式：
Figure 2023519807000008
（式中、ｎは、約２から約２５であり、
Figure 2023519807000009
は、抗体構築物のリジン残基を表す残基
Figure 2023519807000010
を有する、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、ここで、
Figure 2023519807000011
は、治療剤への接続点を表す）によって表し得る。
治療剤は、抗体構築物の任意の適切な残基に結合させ得るが、望ましくは、抗体構築物の任意のリジン残基に結合させる。例えば、治療剤は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされる、抗体構築物の軽鎖のＫ１０３、Ｋ１０７、Ｋ１４９、Ｋ１６９、Ｋ１８３、および／またはＫ１８８のうちの１つ以上に結合させ得る。あるいは、またはさらに、治療剤は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングされる、抗体構築物の重鎖のＫ３０、Ｋ４３、Ｋ６５、Ｋ７６、Ｋ１３６、Ｋ２１６、Ｋ２１７、Ｋ２２５、Ｋ２９３、Ｋ３２０、Ｋ３２３、Ｋ３３７、Ｋ３９５、および／またはＫ４１７のうちの１つ以上に結合させ得る。一般に、治療剤は主に、抗体構築物の軽鎖のＫ１０７若しくはＫ１８８、または抗体構築物の重鎖のＫ３０、Ｋ４３、Ｋ６５、若しくはＫ４１７で結合させる。特定の実施態様においては、治療剤は、抗体構築物の軽鎖のＫ１８８、および任意に抗体構築物の１つ以上の他のリジン残基で結合させる。
本明細書において記載する、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の予想外に増加した活性化応答を提供することができる。この増加した活性化は、インビトロまたはインビボで検出することができる。いくつかの実施態様においては、増加したＡＰＣ活性化は、特定のレベルのＡＰＣ活性化を達成するための低下した時間の形で検出することができる。例えば、インビトロアッセイにおいて、％ＡＰＣ活性化は、それ以外は同一の濃度および条件下で、非結合抗体構築物および治療剤の混合物でのＡＰＣ活性化と同じまたは同様のパーセンテージを得るのに必要とされる時間の約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％以内で、免疫結合体を用いて同等の用量で達成することができる。いくつかの実施態様においては、免疫結合体は、低下した時間中にＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／またはＮＫ細胞を活性化し得る。例えば、いくつかの実施態様においては、非結合抗体構築物および治療剤の混合物は、２、３、４、５、１～５、２～５、３～５、または４～７日の混合物とのインキュベーション後にＡＰＣ（例えば、樹状細胞）および／若しくはＮＫ細胞を活性化し、並びに／または樹状細胞の分化を誘導し得るところ、対照的に、本明細書において記載する免疫結合体は、それ以外は同一の濃度および条件下で、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または１日以内に活性化および／または分化を誘導し得る。あるいは、増加したＡＰＣ活性化は、ＡＰＣ活性化のある量（例えば、パーセントＡＰＣ）、レベル（例えば、好適なマーカーのアップレギュレーションのレベルによって測定される）または速度（例えば、活性化に必要なインキュベーション時間によって検出される）を達成するために必要とされる免疫結合体の低下した濃度の形で検出することができる。
いくつかの実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物および治療剤の混合物と比較して、約５％を超える活性における増加を提供する。他の実施態様においては、本発明の免疫結合体は、それ以外は同一の条件下で、非結合抗体構築物および治療剤の混合物と比較して、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％を超える活性における増加を提供する。活性における増加は、任意の好適な手段によって評価することができ、それらの多くは、当業者に知られており、骨髄活性化、サイトカイン分泌による評価、またはそれらの組合せを含み得る。
いくつかの実施態様においては、本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000012
Figure 2023519807000013
（式中、下付き文字ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である）の治療剤である］を提供する。
特定の実施態様においては、本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター（例えば、「Ａｂ」は、ＭＹＬ－１４０１０、ＡＢＰ９８０、ＢＣＤ－０２２、ＣＴ－Ｐ６、ＥＧ１２０１４、ＨＤ２０１、ＯＮＳ－１０５０、ＰＦ－０５２８００１４、ＯＮＴＲＵＺＡＮＴ（商標）（ＳＢ３）、サイピューティング（Ｓａｉｐｕｔｉｎｇ）、ＨＥＲＺＵＭＡ（商標）（ＣＴ－Ｐ６）、またはＨＬＸ０２であり得る）であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000014
Figure 2023519807000015
（式中、下付き文字ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である）の治療剤である］を提供する。
好ましい実施態様においては、本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000016
Figure 2023519807000017
（式中、下付き文字ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である）の治療剤である］を提供する。
好ましい実施態様においては、本発明は、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られている）であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000018
（式中、下付き文字ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である）の治療剤である］を提供する。この免疫結合体を、本明細書においてはＢＤＣ－１００１として呼ぶ。
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、ＢＤＣ－１００１などの免疫結合体は、ＢＤＣ－１００１の「Ａｂ」を介してＨＥＲ２発現腫瘍細胞に結合し、これが、腫瘍細胞の死および食作用につながると考えられる。ＢＤＣ－１００１の治療剤は、マクロファージおよび樹状細胞などの骨髄性ＡＰＣを活性化し、これが、引き続きＴ細胞媒介免疫を刺激する、増加した細胞毒性、プロセシング、および腫瘍新生抗原の提示につながる（図２を参照）。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、ＴＬＲ７／８および骨髄細胞の活性化と一致するものなどの、サイトカインおよび／またはケモカインの増加した血漿レベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、対象における単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）の増加した血漿レベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、対象におけるマクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ１α）の増加した血漿レベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、対象におけるインターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）の増加した血漿レベルをもたらす。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、ＴＬＲ活性化の指標の増加した血漿レベルをもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩の投与は、ＴＮＦαの増加した血漿レベルをもたらす。
治療剤
本発明の免疫結合体は、式：
Figure 2023519807000019
（式中、ｎは、約２から約２５であり、
Figure 2023519807000020
は、治療剤の抗体構築物への接続点を表す）の治療剤を含む。
本明細書において記載する治療薬は、アジュバントであり、より具体的には、ＴＬＲアゴニストである。いくつかの実施態様においては、本発明の方法によって治療される癌は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘導される炎症誘発性応答を受けやすい。
抗原結合ドメインおよびＦｃドメイン
本発明の免疫結合体は、ＨＥＲ２に結合する抗原結合ドメインを含む抗体構築物を含む。いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、Ｆｃドメインをさらに含む。特定の実施態様においては、抗体構築物は、抗体である。特定の実施態様においては、抗体構築物は、融合タンパク質である。
抗原結合ドメインは、一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）であり得る。合成ペプチドを介して軽抗体鎖のＶドメインに連結した抗体重鎖の可変（Ｖ）ドメインを含む短縮型Ｆａｂ断片である一本鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）は、通常の組換えＤＮＡ技術を使用して生成させることができる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域断片（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製することができる。
本発明の一つの実施態様は、ＨＥＲ２（配列番号１９）を特異的に認識してそれに結合する抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。抗体構築物または抗原結合ドメインは、抗ＨＥＲ２抗体の抗原結合ドメインの１つ以上の可変領域（例えば、２つの可変領域）を含み得、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
本発明の一つの実施態様は、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体構築物または抗原結合ドメインを提供する。この点について、抗原結合ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体構築物は、（ｉ）配列番号２０～２３の全て、（ｉｉ）配列番号２３～２５の全て、または（ｉｉｉ）配列番号２０～２５の全てを含み得る。好ましくは、抗体構築物または抗原結合ドメインは、配列番号２０～２５の全てを含む。
本発明の一つの実施態様においては、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗原結合ドメインは、トラスツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。この点について、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗原結合ドメインは、配列番号２６のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（ＦＲ）１）、配列番号２７のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号２８のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号２９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号３０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号３１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号３２のアミノ酸配列（第２の可変領域領域のＦＲ３）、および配列番号３３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）をさらに含む。この点について、抗体構築物または抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２０～２２および２６～２９の全て、（ｉｉ）配列番号２３～２５および３０～３３の全て；または（ｉｉｉ）配列番号２０～２５および２６～３３の全てを含み得る。
本発明の一つの実施態様においては、抗原結合ドメインは、トラスツズマブの一方または両方の可変領域を含む。この点について、第１の可変領域は、配列番号４８を含み得る。第２の可変領域は、配列番号４９を含み得る。従って、本発明の一つの実施態様においては、抗原結合ドメインは、配列番号４８、配列番号４９、または配列番号４８および４９の両方を含む。好ましくは、抗原結合ドメインは、配列番号４８～４９の両方を含む。
本発明の一つの実施態様においては、抗原結合ドメインは、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む。この点について、抗原結合ドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号３４～３６の全て、（ｉｉ）配列番号３７～３９の全て、または（ｉｉｉ）配列番号３４～３９の全てを含み得る。好ましくは、抗原結合ドメインは、配列番号３４～３９の全てを含む。
本発明の一つの実施態様においては、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗原結合ドメインは、ペルツズマブのフレームワーク領域をさらに含む。この点について、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗原結合ドメインは、配列番号４０のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ１）、配列番号４１のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号４２のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号４３のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号４４のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号４５のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号４６のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、および配列番号４７のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）をさらに含む。この点について、抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号３４～３６および４０～４３の全て、（ｉｉ）配列番号３７～３９および４４～４７の全て；または（ｉｉｉ）配列番号３４～３９および４０～４７の全てを含み得る。
本発明の一つの実施態様においては、抗原結合ドメインは、ペルツズマブの一方または両方の可変領域を含む。この点について、第１の可変領域は、配列番号５０を含み得る。第２の可変領域は、配列番号５１を含み得る。従って、本発明の一つの実施態様においては、抗原結合ドメインは、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５０および５１の両方を含む。好ましくは、抗原結合ドメインは、配列番号５０～５１の両方を含む。
本発明の実施態様の範囲は、本明細書において記載する抗体構築物および抗原結合ドメインの機能的変異体を含む。本明細書において使用する用語「機能的変異体」は、親抗体構築物または抗原結合ドメインと実質的なまたは有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体構築物を指し、この機能的変異体は、それぞれ、それがその変異体である親抗体構築物または抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的変異体は、例えば、ＨＥＲ２を発現する標的細胞を親抗体構築物または抗原結合ドメインと同様の程度、同じ程度で、またはより高い程度で認識する能力を保持する、本明細書において記載する抗体構築物または抗原結合ドメイン（親抗体構築物または抗原結合ドメイン）の変異体を包含する。
抗体構築物または抗原結合ドメインに関して、機能的変異体は、例えば、アミノ酸配列において少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上、それぞれ、親抗体構築物または抗原結合ドメインと同一であり得る。
機能的変異体は、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。あるいは、またはさらに、機能的変異体は、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合において、非保存的アミノ酸置換が機能的変異体の生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的変異体の生物学的活性が、それぞれ親抗体構築物または抗原結合ドメインと比較して増加しているように、機能的変異体の生物学的活性を増強し得る。
本発明の抗体構築物または抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は、当技術分野において知られており、特定の物理的および／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されているアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、別の酸性／負に帯電した極性アミノ酸の代わりに置換された酸性／負に帯電した極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、非極性側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換された非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ等）、別の塩基性／正に帯電した極性アミノ酸の代わりに置換された塩基性／正に帯電した極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ等）、極性側鎖を有する別の非荷電アミノ酸の代わりに置換された極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）、ベータ分岐側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換されたベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、およびＶａｌ）、芳香族側鎖を有する別のアミノ酸の代わりに置換された芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、およびＴｙｒ）等であり得る。
抗体構築物または抗原結合ドメインは、他の成分、例えば、他のアミノ酸が抗体構築物または抗原結合ドメインの機能的変異体の生物学的活性を実質的に変化させないように、本質的に本明細書において記載する特定のアミノ酸配列または複数の配列からなり得る。
本発明の実施態様の抗体構築物および抗原結合ドメイン（機能的部分および機能的変異体を含む）は、任意の長さであり得る、すなわち、抗体構築物（またはその機能的部分若しくは機能的変異体）がそれらの生物学的活性、例えば、ＨＥＲ２に特異的に結合する、哺乳動物における癌細胞を検出する、または哺乳動物における癌を治療若しくは予防する能力等を保持する限り、任意の数のアミノ酸を含み得る。例えば、抗体構築物または抗原結合ドメインは、長さにおいて５０、７０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、またはそれ以上のアミノ酸などの、約５０から約５，０００アミノ酸長であり得る。
本発明の実施態様の抗体構築物および抗原結合ドメイン（それらの機能的部分および機能的変異体を含む）は、１つ以上の天然に生じるアミノ酸の代わりに合成アミノ酸を含み得る。そのような合成アミノ酸は、当技術分野において知られており、例えば、アミノシクロヘキサンカルボン酸、ノルロイシン、α－アミノｎ－デカン酸、ホモセリン、Ｓ－アセチルアミノメチル－システイン、トランス－３－およびトランス－４－ヒドロキシプロリン、４－アミノフェニルアラニン、４－ニトロフェニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、β－フェニルセリン β－ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、α－ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン－２－カルボン酸、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－メチル－リジン、Ｎ’，Ｎ’－ジベンジル－リジン、６－ヒドロキシリジン、オルニチン、α－アミノシクロペンタンカルボン酸、α－アミノシクロヘキサンカルボン酸、α－アミノシクロヘプタンカルボン酸、α－（２－アミノ－２－ノルボルナン）－カルボン酸、α，γ－ジアミノ酪酸、α，β－ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、およびα－ｔｅｒｔ－ブチルグリシンを含む。
本発明の実施態様の抗体構築物（機能的部分および機能的変異体を含む）は、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、Ｎ－アシル化、例えば、ジスルフィド架橋を介して環化するか、若しくは酸付加塩に変換するか、および／または任意に二量体化若しくは重合し得る。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物は、定義されたサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２）のモノクローナル抗体である。典型的には、抗体構築物はＩｇＧ１抗体である。異なる相対比率での異なるサブクラスのさまざまな組合せが、当業者によって得られ得る。いくつかの実施態様においては、特定のサブクラスまたは異なるサブクラスの特定の組合せは、癌治療または腫瘍サイズの低下に特に効果的であり得る。従って、本発明のいくつかの実施態様は、抗体がモノクローナル抗体である免疫結合体を提供する。いくつかの実施態様においては、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌細胞上の対応するＨＥＲ２抗原よりも高い親和性で、癌または免疫細胞上のＨＥＲ２に結合する。例えば、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌細胞上の対応する野生型ＨＥＲ２の認識と比較して、癌または免疫細胞上に見出される多型を含有するＨＥＲ２を優先的に認識し得る。いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌細胞よりも高い活性で癌細胞に結合する。例えば、癌細胞は、より高密度のＨＥＲ２を発現し得、それにより、多価抗体の癌細胞へのより高い親和性の結合を提供する。
いくつかの実施態様においては、抗体構築物または抗原結合ドメインは、非癌抗原に有意には結合しない（例えば、抗体は、ＨＥＲ２よりも少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍低い親和性（高いＫｄ）で１つ以上の非癌抗原に結合する）。いくつかの実施態様においては、対応する非癌細胞は、過剰増殖性またはさもなければ癌性ではない同じ組織または起源の細胞である。ＨＥＲ２は、他の細胞と比較して癌細胞に特異的である必要はなくまたは癌細胞中で豊富である必要さえない（例えば、ＨＥＲ２は他の細胞によって発現され得る）。すなわち、語句「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体構築物」において、用語「特異的に」は、抗体構築物の特異性を指し、その特定の細胞型におけるＨＥＲ２の存在の独自性を指すのではない。
ＨＥＲ２を発現するいずれの癌も、本対象の方法および組成物によって治療されるのに適した癌である。本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２発現」は、細胞の表面上にＨＥＲ２受容体を有する細胞を指す。例えば、細胞は、細胞の表面上に約２０，０００から約５０，０００のＨＥＲ２受容体を有し得る。本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２過剰発現」は、約５０，０００を超えるＨＥＲ２受容体を有する（ＩＨＣ１＋）細胞を指す。例えば、対応する非癌細胞と比較して、２、５、１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、または１，０００，０００倍の数のＨＥＲ２受容体（例えば、約１００万または２００万のＨＥＲ２受容体）を有する細胞。ＨＥＲ２は、乳癌の約１５％から約２０％において過剰発現している（すなわち、ＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋）と見積もられている。細胞の、ＨＥＲ２の発現レベルは、任意の適切な遺伝子発現技術（例えば、ＲＮＡ）によって決定することができる。
いずれのＨＥＲ２増幅癌も、本対象の方法および組成物によって治療されるのに適した癌である。本明細書において使用するとき、「ＨＥＲ２増幅癌」は、ＨＥＲ２遺伝子の産生を増幅する細胞を指す。ＨＥＲ２の増幅は、任意の適切な技術によって、例えば、シークエンシングまたはインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）によって決定することができる。一つの実施態様においては、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を、使用する。ＮＧＳプラットフォームは、それらのそれぞれのアルゴリズム毎にコピー数の変動を報告する。本発明の方法によって治療する癌細胞は、増幅されていることもあり得、増幅されていないこともあり得る。
癌細胞は、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色によって特徴付けすることができる。本発明の方法によって治療する癌細胞は、ＩＨＣ０、ＩＨＣ１＋、ＩＨＣ２＋、またはＩＨＣ３＋であり得る。ＩＨＣの結果が０または１＋である場合、癌は、該癌がＨＥＲ２遺伝子増幅されていなければ、ＨＥＲ２陰性または低と見なされる。ＩＨＣの結果が３＋である場合、癌は、ＨＥＲ２陽性と見なされる。ＩＨＣの結果が２＋である場合、癌細胞のＨＥＲ２状態は「あいまい」と呼ばれる。これは、結果を明らかにするために、ＨＥＲ２の状態を、例えば、ＨＥＲ２遺伝子増幅についてのＩＳＨまたはシークエンシングで試験する必要があることを意味する。本発明の方法によって治療する癌細胞は、任意のＩＨＣまたはＩＳＨレベル、例えば、ＩＳＨ＋、ＩＳＨ－、ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ＋、ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ－、ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋、またはＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－であり得る。
修飾されたＦｃ領域
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含有し、ここで、修飾は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、および（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲがある。ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーを含む。Ｆｃγ受容体は、ＩｇＧに対するその親和性において異なり、またＩｇＧサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に対して異なる親和性を有する。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体（例えば、少なくとも２つの治療剤部分に接合した抗体）は、Ｆｃ領域において１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有し、これにより、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、および／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への調節された結合（例えば、増加した結合または減少した結合）をもたらす。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低下させるＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、Ｆｃ領域の突然変異を欠く天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、および／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への同じ結合を維持または結合を増加させながら、抗体のＦｃγＲＩＩＢへの結合を低下させる抗体のＦｃ領域における１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、および／または置換）を含有する。いくつかの実施態様においては、免疫結合体中の抗体は、抗体のＦｃ領域のＦｃγＲＩＩＢへの結合を増加させるＦｃ領域における１つ以上の修飾を含有する。
いくつかの実施態様においては、調節された結合は、抗体の天然Ｆｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における突然変異によって提供される。突然変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組合せにおいてあり得る。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、トラスツズマブ）に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びにそれらの天然に生じる変異体を含む。天然配列Ｆｃは、Ｆｃのさまざまなアロタイプを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８（２００９）を参照されたい）。
いくつかの実施態様においては、１つ以上のＦｃ受容体への調節された結合をもたらすＦｃ領域の突然変異は、以下の突然変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、およびＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）の１つ以上、並びに／または以下のアミノ酸：Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８およびＡ３３０での１つ以上の突然変異を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１４５３５０号並びに米国特許第７，４１６，７２６号および第５，６２４，８２１号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体のＦｃ領域は、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域の変更されたグリコシル化パターンを有するように修飾される。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合オリゴ糖は、コアの七糖である（Ｎ－アセチルグルコサミン）４（マンノース）３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）から構成されている。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅ Ｆでの七糖の除去は、活性化させるＦｃγＲに対する抗体結合親和性を大幅に低下させ、減少したエフェクター機能につながり得る抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化につながることが知られている。コア七糖は、しばしばガラクトース、二等分ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾され、これらは、活性化させるおよび抑制性ＦｃγＲへのＦｃの結合に異なる影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はインビボで抗炎症活性を増強するが、一方で脱フコシル化は改善されたＦｃγＲＩＩＩａ結合並びに抗体依存性細胞毒性および抗体依存性食作用における１０倍の増加につながることが、実証されてきた。従って、特定のグリコシル化パターンは、炎症性エフェクター機能を制御するために使用し得る。
いくつかの実施態様においては、グリコシル化パターンを変更するための修飾は、突然変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換。いくつかの実施態様においては、Ａｓｎ２９７は、グルタミンに変異している（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節シグナル伝達を調節する抗体で免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許第７，４１６，７２６号並びに米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号および第２００８／０２８６８１９号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、非天然に生じるグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含有するように修飾されている。例えば、ハイブリドーマは、増加したＦｃＲγＩＩＩａ結合およびエフェクター機能を可能にする特定の突然変異を有するアフコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌するように遺伝子操作し得る。いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体は、アフコシル化されるように操作されている。
いくつかの実施態様においては、免疫結合体の抗体構築物の全Ｆｃ領域が、抗体のＦａｂ領域が非天然Ｆｃ領域に接合されるように、異なるＦｃ領域と交換されている。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むトラスツズマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに接合され得、または通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に接合され得る。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、記載するＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ突然変異などの１つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施態様においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体はまた、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書において記載する１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施態様においては、Ｆｃ領域のＦｃＲへの結合を調節する修飾はまた、天然の非修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を増加させる。
免疫結合体組成物
本発明は、本明細書において記載する複数の免疫結合体および任意にそのための担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物または製剤を提供する。免疫結合体は、組成物において同じであり得、または異なりもし得、すなわち、組成物は、抗体構築物上の同じ位置に接合した同じ数の治療剤を有する免疫結合体、および／または抗体構築物上の異なる位置に接合した同じ数の治療剤を有する、抗体構築物上の同じ位置に接合した異なる数の治療剤を有する、若しくは抗体構築物上の異なる位置に接合した異なる数の治療剤を有する免疫結合体を含み得る。
いくつかの実施態様においては、組成物は、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む。例えば、本発明の免疫結合体は、ＩＶ投与または器官の体腔若しくは内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。あるいは、免疫結合体は、腫瘍内に注入することができる。注射用組成物は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解した免疫結合体の溶液を含むであろう。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および塩化ナトリウムなどの１つ以上の塩の等張溶液、例えばＲｉｎｇｅｒ溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用し得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。これらの組成物は望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、おおよその生理学的条件に必要とされる、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど、などの薬学的に許容される補助物質を含有し得る。
組成物は、任意の適切な濃度の免疫結合体を含有し得る。組成物中の免疫結合体の濃度は、広く異なり得、選択される特定の投与モードおよび対象の必要性に従って、主として流体体積、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。特定の実施態様においては、注射用の溶液製剤中の免疫結合体の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。
併用治療
本発明の実施態様は、癌を有する対象に、本明細書において記載する式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および有効量の追加（すなわち、異なる）療法をさらに投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。追加療法は、任意の適切な療法、または任意の適切な療法の任意の組合せであり得、それらの多くは、癌の進行のモニタリング、手術、放射線療法、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結手術、ホルモン療法、免疫療法、標的モノクローナル抗体、抗体薬物結合体、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せを含め、当業者に知られている。追加療法は、治療時の標準治療と見なされものと一致し得、並びに／またはネオアジュバント、アジュバント、１ｓｔライン（１Ｌ）、２ｎｄライン（２Ｌ）、３ｒｄライン（３Ｌ）、４ｔｈライン（４Ｌ）、５ｔｈライン（５Ｌ）、６ｔｈライン（６Ｌ）、７ｔｈライン（７Ｌ）における現在のプラクティスと一致し得、および治療している癌についての治療を超え得る。
化学療法は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ビンブラスチン、カペシタビン、エリブリン、イクサベピロン、リポソームドキソルビシン、ミトキサントロン、ビノレルビン、ビンクリスチン、アントラサイクリン、シクロホスファミド、フルオロウラシル（または５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ）、チオテパ、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、イクサベピロン、テモゾラミド、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、カペシタビン、またはそれらの組合せを投与することを含む。
外科療法は、癌、またはその一部の除去を含む。放射線療法は、外部ビーム放射線療法、サイバーナイフ療法、および小線源療法を含め、電離放射線を使用することを含む。小線源療法は、小さな放射性棒を腫瘍中に直接埋め込むことを含む。凍結手術は、金属棒を癌中に挿入し、次いでアルゴンガスを使用して、周囲の組織を凍結させる該棒を冷却することを含む。
ホルモン療法は、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、精巣摘除術、抗アンドロゲン剤（例えば、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トレミフェン、フルベストラント、およびＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックス）の投与を含む。
一つの実施態様においては、追加療法は、免疫療法である。Ｔ細胞移植、癌ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、モノクローナル抗体、および免疫チェックポイント阻害剤の使用などの、任意の適切な免疫療法、または適切な免疫療法の任意の組合せが、追加療法としての使用について企図される。
本明細書において使用するとき、語句「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する任意のモジュレーターを指す。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、低分子阻害剤、抗体（免疫チェックポイントタンパク質を標的とする少なくとも１つの抗原結合領域を有する二重特異性および多重特異性抗体、例えば、免疫チェックポイントタンパク質のみを標的にするのではない、二重特異性または多重特異性抗体、並びに阻害標的の遮断、抑制細胞の枯渇、および／またはエフェクター細胞の活性化をもたらす、二重免疫モジュレーター（２つの免疫調節標的を同時に標的とする）である抗体；腫瘍標的免疫モジュレーター（腫瘍抗原およびＣＤ４０または４－１ＢＢなどの共刺激分子を標的とすることにより、腫瘍浸潤免疫細胞に強力な共刺激を指示する）；ＮＫ細胞リダイレクター（腫瘍抗原およびＣＤ１６Ａを標的とすることにより、ＮＫ細胞を悪性細胞にリダイレクトする）；またはＴ－細胞リダイレクター（腫瘍抗原およびＣＤ３を標的とすることにより、Ｔ細胞を悪性細胞にリダイレクトする））、抗体誘導体（Ｆｃ融合体、Ｆａｂ断片、およびｓｃＦｖを含む）、抗体薬物結合体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、ペプチドおよびペプチド模倣体を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。別の実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質とそれらのリガンドとの間の相互作用を低下させる。免疫チェックポイント分子の発現および／または活性を減少させる阻害性核酸もまた、本明細書において開示する方法において使用することができる。
いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２としても知られている）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳＦ１８としても知られている）、誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られている）、ＣＤ９６、ポリオウイルス受容体関連２（ＰＶＲＬ２、ＣＤ１１２Ｒとしても知られている、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－ＤＣおよびＣＤ２７３としても知られている）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３としても知られている）、Ｂ７－Ｈ４、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０およびＣＤ１３４としても知られている）およびそのリガンドＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ－１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ－２）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、ＢおよびＴリンパ球減衰剤（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２としても知られている）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２Ａｒ）、並びにＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡタンパク質）である。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ４の阻害剤である。
いくつかの実施態様においては、抗体は：イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（商標）として入手可能である）ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）として入手可能である）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標）として入手可能である）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として入手可能である）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標）として入手可能である）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）として入手可能である）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７としても呼ばれる）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２およびＷＢＰ－２８５としても呼ばれる）、およびジンベレリマブ（ＡＢ１２２としても呼ばれる）から選択される。いくつかの実施態様においては、抗体は：イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、チスレリズマブ、ドスタルリマブ、およびジンベレリマブから選択される。
いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、Ａ２Ａｒ、および／またはＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、Ａ２Ａｒ、および／またはＶＩＳＴＡに対する抗体である。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、Ａ２Ａｒ、および／またはＶＩＳＴＡに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、Ａ２Ａｒ、および／またはＶＩＳＴＡに対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、Ａ２Ａｒ、および／またはＶＩＳＴＡなどの、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。いくつかの実施態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＮＦＲＳＦ４とＯＸ４０Ｌとの間の相互作用を低下させる。ほとんどのチェックポイント抗体は、それらが、細胞を殺そうとするのではなく、むしろシグナル伝達を遮断しようとするため、エフェクター機能を有しないように設計されている。
一つの実施態様においては、追加療法は、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）として入手可能である）の投与である。さらなる実施態様においては、本明細書において記載する免疫結合体、ペルツズマブ、およびドセタキセルを、対象に投与する。
一つの実施態様においては、追加療法は、抗体－薬物結合体である。抗体－薬物結合体は、生物学的に活性なペイロードに連結した抗体を含む。いくつかの実施態様においては、抗体－薬物結合体は、ＤＳ－８２０１（ファム－トラスツズマブ デルクステカン）、トラスツズマブ エムタンシン、ブレンツキシマブ ベドチン、イノツズマブ オゾガマイシン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、モキセツマブ パスドトックス、ポラツズマブ ベドチン－ｐｉｉｑ、エンフォルツマブ ベドチン、ベランタマブ マフォドチン－ｂｌｍｆ、サシツズマブ ゴビテカン、エンフォルマブ ベドチン、ミルベツキシマブ ソラブタンシン、トラスツズマブ デュオカルマジン、Ｓｒｃ阻害剤と接合した抗葉酸受容体アルファ（ＦＲα）抗体（ＭＯｖ１８－ＩｇＧ１）、またはそれらの組合せである。
一つの実施態様においては、追加療法は、チロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼを阻害する薬剤である。いくつかの実施態様においては、チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、アダボセルチブ、タイケルブ、ラパチニブ、またはそれらの組合せである。
一つの実施態様においては、追加療法は、標的モノクローナル抗体である。標的モノクローナル抗体は、腫瘍細胞を標的とする抗体である。いくつかの実施態様においては、標的モノクローナル抗体は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブおよびペルツズマブ）、抗葉酸受容体アルファ（ＦＲα）抗体（例えば、ＭＯｖ１８－ＩｇＧ１）、抗ＴＲＯＰ２（上皮糖タンパク質－１、胃腸抗原７３３－１、膜成分表面マーカー－１、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー－２としても知られている）抗体（例えば、サシツズマブ）またはそれらの組合せである。いくつかの実施態様においては、標的モノクローナル抗体は、腫瘍細胞を標的とする少なくとも１つの抗原結合領域を有する二重特異性抗体である。
本発明の実施態様は、対象に、本明細書において記載する式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩を投与すること、およびＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体をさらに投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。一つの実施態様においては、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ＰＤ－Ｌ１（分化抗原群２７４、ＣＤ２７４、Ｂ７ホモログ１、またはＢ７－Ｈ１）は、Ｂ７タンパク質スーパーファミリーに属し、ＰＤ－１（分化抗原群２７９、またはＣＤ２７９）のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１軸は、適応免疫応答を抑制することにおいて大きな役割を果たす。より具体的には、ＰＤ－Ｌ１のその受容体であるＰＤ－１との関与が、Ｔ細胞の活性化および増殖を阻害するシグナルを送達すると考えられている。ＰＤ－Ｌ１に結合し、リガンドがＰＤ－１受容体に結合するのを防ぐ薬剤は、この免疫抑制を防ぎ、従って、必要に応じて、癌、自己免疫疾患、または感染症の治療のためなどの、免疫応答を増強し得る。
ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）として入手可能である）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標）として入手可能である）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＲＥＧＮ－２８１０、ＰＤＲ－００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２およびＷＢＰ－２８５としても呼ばれる）、およびジンベレリマブ（ＡＢ１２２としても呼ばれる）を含む、ＰＤ－１を標的とするいくつかの抗体が、癌の治療のために開発されてきた。アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）として入手可能である）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）として入手可能である）、およびアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標）として入手可能である）を含む、ＰＤ－Ｌ１を標的とするいくつかの抗体もまた、癌の治療のために開発されてきた。
本発明の一つの実施態様は、ペムブロリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号１～３の全て、（ｉｉ）配列番号４～６の全て、または（ｉｉｉ）配列番号１～６の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号１～６の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、アテゾリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号７～９の全て、（ｉｉ）配列番号１０～１２の全て、または（ｉｉｉ）配列番号７～１２の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号７～１２の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、アベルマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号１３～１５の全て、（ｉｉ）配列番号１６～１８の全て、または（ｉｉｉ）配列番号１３～１８の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号１３～１８の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、デュルバルマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点に関して、抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号５２～５４の全て、（ｉｉ）配列番号５５～５７の全て、または（ｉｉｉ）配列番号５２～５７の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号５２～５７の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、ニボルマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号５８～６０の全て、（ｉｉ）配列番号６１～６３の全て、または（ｉｉｉ）配列番号５８～６３の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号５８～６３の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、チスレリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点に関して、抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号６４～６６の全て、（ｉｉ）配列番号６７～６９の全て、または（ｉｉｉ）配列番号６４～６９の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号６４～６９の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、ドスタルリマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号７０～７２の全て、（ｉｉ）配列番号７３～７５の全て、または（ｉｉｉ）配列番号７０～７５の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号７０～７５の全てを含む。
本発明の一つの実施態様は、ジンベレリマブのＣＤＲ領域を含む抗体を提供する。この点について、抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、および配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。この点について、抗体は、（ｉ）配列番号７６～７８の全て、（ｉｉ）配列番号７９～８１の全て、または（ｉｉｉ）配列番号７６～８１の全てを含み得る。好ましくは、抗体は、配列番号７６～８１の全てを含む。
本方法は、約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約１５０ｍｇから約１，９００ｍｇ、約１７５ｍｇから約１，８００ｍｇ、または約１９０ｍｇから約１，７００ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約１８５ｍｇから約２１５ｍｇ、約１９０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇから約２０５ｍｇ、または約１９２ｍｇから約２０２ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１５０ｍｇから約５５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約２００ｍｇから約５２０ｍｇ、約２１０ｍｇから約５１０ｍｇ、約２２０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２３０ｍｇから約４９０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１５０ｍｇから約３００ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約２００ｍｇから約２８０ｍｇ、約２１０ｍｇから約２７０ｍｇ、約２２０ｍｇから約２６０ｍｇ、または約２３０ｍｇから約２５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約３８０ｍｇから約４２０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約３８５ｍｇから約４１５ｍｇ、約３９０ｍｇから約４１０ｍｇ、約３９５ｍｇから約４０５ｍｇ、または約３９８ｍｇから約４０２ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約４００ｍｇから約５５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約４４０ｍｇから約５２０ｍｇ、約４５０ｍｇから約５１０ｍｇ、約４６０ｍｇから約５００ｍｇ、または約４７０ｍｇから約４９０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約７５０ｍｇから約９００ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約８００ｍｇから約８８０ｍｇ、約８１０ｍｇから約８７０ｍｇ、約８２０ｍｇから約８６０ｍｇ、または約８３０ｍｇから約８５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約７５０ｍｇから約８５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約７６０ｍｇから約８４０ｍｇ、約７７０ｍｇから約８３０ｍｇ、約７８０ｍｇから約８２０ｍｇ、または約７９０ｍｇから約８１０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１，１００ｍｇから約１，３００ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約１，１６０ｍｇから約１，２４０ｍｇ、約１，１７０ｍｇから約１，２３０ｍｇ、約１，１８０ｍｇから約１，２２０ｍｇ、または約１，１９０ｍｇから約１，２１０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１，６００ｍｇから約１，７５０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約１，６４０ｍｇから約１，７２０ｍｇ、約１，６５０ｍｇから約１，７１０ｍｇ、約１，６６０ｍｇから約１，７００ｍｇ、または約１，６７０ｍｇから約１，６９０ｍｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
本方法は、約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、および約５０ｍｇ／ｋｇ）の用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。この点について、本方法は、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇから約１３ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇから約１１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇから約６ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇから約５．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇから約８．５ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇから約１３ｍｇ／ｋｇ、約１１．５ｍｇ／ｋｇから約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、または約１２ｍｇ／ｋｇの用量を提供するために、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を対象に投与することを含み得る。
いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約７日毎から約４５日毎（例えば、約３日毎、約４日毎、約５日毎、約６日毎、約７日毎、約８日毎、約９日毎、約１０日毎、約１１日毎、約１２日毎、約１３日毎、約１４日毎、約１５日毎、約１６日毎、約１７日毎、約１８日毎、約１９日毎、約２０日毎、約２１日毎、約２２日毎、約２３日毎、約２４日毎、約２５日毎、約２６日毎、約２７日毎、約２８日毎、約２９日毎、約３０日毎、約３１日毎、約３２日毎、約３３日毎、約３４日毎、約３５日毎、約３６日毎、約３７日毎、約３８日毎、約３９日毎、約４０日毎、約４１日毎、約４２日毎、約４３日毎、約４４日毎、または約４５日毎）に、投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約３日毎から約３５日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１、２、３、４、５、６、若しくは７週間毎、または毎月、投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約９日毎から約３３日毎、約１１日毎から約３１日毎、約１３日毎から約２９日毎、約１５日毎から約２７日毎、約１７日毎から約２５日毎、または約１９日毎から約２３日毎に、投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１４日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２８日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３５日毎に投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４２日毎に投与する。
いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約５日毎から約９日毎、約６日毎から約８日毎、約１３日毎から約１５日毎、約１２日毎から約１６日毎、約２０日毎から約２２日毎、約１９日毎から約２３日毎、約２７日毎から約２９日毎、約２６日毎から約３０日毎日、約３３日毎から約３７日毎、または約４０日毎から約４４日毎に、投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約７日毎、約１４日毎、約２１日毎、約２８日毎、約３０日毎、約３５日毎、または約４２日毎に投与する。
抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、髄腔内投与、または遅延放出用装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を含む、任意の適切な手段を使用して、対象に投与し得る。
いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、皮下投与する。
いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内（ＩＶ）投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＩＶ注入を介して投与する。いくつかの実施態様においては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１～約６０分にわたって対象に静脈内投与する。この点について、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約５から約５５分にわたって、約１０から約５０分にわたって、約１５から約４５分にわたって、約２０から約４０分にわたって、約２５から約３５分にわたって、または約３０分にわたって、対象に投与する。
いくつかの実施態様においては、追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））は、免疫結合体と同時に、対象に投与する。別の実施態様においては、追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））は、順次、対象に投与し得る。
本明細書において使用するとき、語句「同時投与」または「同時に」または「同時の」は、免疫結合体および追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））の投与が同じ日に起こることを意味する。用語「順次の投与」、「順次」、または「別個の」は、投与が異なる日に起こることを意味する。
本明細書において定義する「同時」投与は、互いの約２時間または約１時間またはそれ以下内の、さらにより好ましくは同時の、免疫結合体および追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））の投与を含む。
本明細書において定義する「別個の」投与は、約１２時間、または約８時間、または約６時間または約４時間または約２時間を超えて離れた、免疫結合体および追加療法（例えば、標準治療および様々な一連の治療にわたる（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））の投与を含む。
本明細書において定義する「順次の」投与は、それぞれ複数のアリコートおよび／若しくは用量での、並びに／または別個の機会での、免疫結合体および追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））の投与を含む。免疫結合体は、追加療法（例えば、標準治療およびさまざまな一連の療法にわたる（例えば、アジュバント、ネオアジュバント、１Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、４Ｌ、５Ｌ、６Ｌ、７Ｌ、および適応についてのものを超える、例えば、化学療法、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはペルツズマブ））の投与の前および／または後に、対象に投与し得る。
追加療法は、最初の負荷用量、およびその後の１回以上の維持用量として、対象に投与することができる。追加療法の負荷用量は、１回以上の維持用量よりも高いまたは低い用量であり得る。追加療法の負荷用量は、１回以上の維持用量と同様のまたは異なる適切な手段を使用して、患者に投与し得る。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００のペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約２００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約６週間毎に、約４００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約６週間毎に、約４００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約６週間毎に、約４００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約６週間毎に、約４００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約６週間毎に、約４００ｍｇのペムブロリズマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約２４０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約２４０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約２４０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約２４０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約２４０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約４８０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約４８０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約４８０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約４８０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約４８０ｍｇのニボルマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約８４０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約８４０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約８４０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約８４０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約２週間毎に、約８４０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約３週間毎に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約１６８０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約０．１５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約１６８０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約５ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約１６８０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約８ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約１６８０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、約１２ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、ＩＶ注入により約４週間毎に、約１６８０ｍｇのアテゾリズマブの同時投与と組み合わせて、２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与することができる。
治療および予防
本発明は、癌を治療する方法を提供する。本方法は、本明細書において記載する免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩（例えば、本明細書において記載する組成物として）を、それを必要とする対象、例えば、癌を有し、癌の治療を必要とする対象に、単独でまたは本明細書において記載する併用治療の一部として、投与することを含むことを含む。
トラスツズマブおよびペルツズマブ、それらのバイオシミラー、並びにそれらのバイオベターは、癌、特に乳癌、特にＨＥＲ２過剰発現乳癌、胃癌、特にＨＥＲ２過剰発現胃癌、および胃食道接合部腺癌の治療において有用であることが知られている。本明細書において記載する免疫結合体、またはその薬学的に許容される塩は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、それらのバイオシミラー、およびそれらのバイオベターと同じタイプの癌特に乳癌、特にＨＥＲ２過剰発現乳癌、胃癌、特にＨＥＲ２過剰発現胃癌、胃食道接合部腺癌、肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、および唾液腺癌を治療するために、単独でまたは本明細書において記載する併用治療の一部として、使用することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が乳癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。乳癌は、乳房の異なる領域に由来し得、多くの異なるタイプの乳癌が特徴付けられてきた。例えば、本発明の免疫結合体は、非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）乳管癌腫、浸潤性乳管癌腫（例えば、管状癌腫、髄様癌腫、粘液性癌腫、乳頭癌腫、または乳房の篩状癌腫）、非浸潤性（ｉｎ ｓｉｔｕ）小葉癌腫、浸潤性小葉癌腫、炎症性乳癌、および他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が胃癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌は、胃における異なる細胞に由来し得、腺癌、カルシノイド腫瘍、扁平上皮癌、小細胞癌、平滑筋肉腫、および胃腸間質腫瘍を含む、いくつかのタイプの胃癌が特徴付けられてきた。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が胃食道接合部癌腫である、上記の癌を治療する方法を提供する。この癌腫は、食道が胃を肉にする（ｍｅａｔｓ）領域において発生する。３つのタイプの胃食道接合部癌腫がある。タイプ１においては、癌は、上から下に胃食道接合部の中に増殖する。食道の下端の通常の裏打ちは、突然変異（バレット食道とも呼ばれる）によって置き換えられる。タイプ２においては、癌は、胃食道接合部でそれ自体で増殖する。タイプ３においては、癌は、胃から上向きに胃食道接合部の中に増殖する。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が結腸直腸である、上記の癌を治療する方法を提供する。この癌腫は、結腸および／または直腸において起こる。結腸直腸癌の最も一般的なタイプは、腺癌である。結腸直腸癌の他のタイプは、腺扁平上皮癌および扁平上皮癌を含む。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が肺癌である、上記の癌を治療する方法を提供する。肺癌は、肺において始まる。肺癌のタイプは、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む。非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮癌、および大細胞癌を含む。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が転移した、上記の癌を治療する方法を提供する。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が子宮内膜である、上記の癌を治療する方法を提供する。この癌腫は、子宮の内膜（子宮内膜）を形成する細胞の層において起こる。子宮内膜癌のタイプは、腺癌（ｅｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮癌肉腫、扁平上皮癌、小細胞癌、移行性癌、および漿液性癌を含む。
本発明のいくつかの実施態様は、癌が唾液腺である、上記の癌を治療する方法を提供する。この癌腫は、唾液腺において起こる。唾液腺癌のタイプは、腺房細胞癌、腺癌、腺様嚢胞癌、明細胞癌、悪性混合腫瘍、粘表皮癌、腫瘍細胞癌、多形性低悪性度腺癌、唾液腺導管癌、および扁平上皮癌を含む。
本発明のいくつかの実施態様は、対象における癌を治療する方法を提供する。一つの実施態様においては、対象は、ヒトである。
開示の態様
本明細書において記載する本発明の、実施態様を含む態様は、単独でまたは１つ以上の他の態様または実施態様と組み合わせて、有益であり得る。前述の説明を限定することなく、１～４９と番号付けした本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。この開示を読むと当業者に明らかであろうように、個々に番号付けした態様のそれぞれは、使用し得、先行するまたは後続する個々に番号付けした態様の任意のものと組み合わせ得る。これは、全てのそのような態様の組合せのための支持を提供することを意図するものであり、以下に明示的に提供する態様の組合せに限定されない。
（１）約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000021
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
（２）式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000022
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］を、癌を有する対象に約３日毎から約４５日毎に投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
（３）約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの免疫結合体が各投与中に対象に投与される、態様２の方法。
（４）免疫結合体が、該免疫結合体およびその薬学的に許容される担体を含む組成物の形態で投与される、態様１～３のいずれか一つの方法。
（５）免疫結合体が対象に静脈内投与される、態様１～４のいずれか一つの方法。
（６）免疫結合体が、約１から約２４０分にわたって対象に静脈内投与される、態様５の方法。
（７）有効量の追加療法を、癌を有する対象に投与することをさらに含む、態様１～６のいずれか一つの方法。
（８）追加療法が、手術、放射線療法、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結手術、ホルモン療法、免疫療法、標的モノクローナル抗体、抗体薬物結合体、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せからなる群から選択される、態様７の方法。
（９）追加療法が免疫療法である、態様７の方法。
（１０）追加療法が免疫チェックポイント阻害剤である、態様７～９のいずれか一つの方法。
（１１）追加療法がＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である、態様７～１０のいずれか一つの方法。
（１２）ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体が、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）または抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体である、態様１１の方法。
（１３）抗体が抗ＰＤ－１抗体である、態様１２の方法。
（１４）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１３の方法。
（１５）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１３の方法。
（１６）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１３の方法。
（１７）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１３の方法。
（１８）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１３の方法。
（１９）抗体が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、態様１２の方法。
（２０）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１９の方法。
（２１）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様１９の方法。
（２２）約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの抗体が対象に投与される、態様１２～２１のいずれか一つの方法。
（２３）抗体が対象に静脈内投与される、態様１２～２１のいずれか一つの方法。
（２４）抗体が、約１分から約６０分にわたって対象に静脈内投与される、態様２３の方法。
（２５）免疫結合体が抗体と同時に投与される、態様１２～２４のいずれか一つの方法。
（２６）抗体が、約７日毎から約４５日毎に投与される、態様１２～２５のいずれか一つの方法。
（２７）癌がＨＥＲ２発現癌またはＨＥＲ２増幅癌である、態様１～２６のいずれか一つの方法。
（２８）癌が乳癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（２９）癌がＨＥＲ２過剰発現乳癌である、態様２８の方法。
（３０）癌が胃癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３１）癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、態様３０の方法。
（３２）癌が胃食道接合部腺癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３３）癌が結腸直腸癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３４）癌が子宮内膜癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３５）癌が唾液腺癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３６）癌が肺癌である、態様１～２７のいずれか一つの方法。
（３７）癌が転移している、態様１～３６のいずれか一つの方法。
（３８）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ＋である、態様１～３７のいずれか一つの方法。
（３９）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ－である、態様１～３７のいずれか一つの方法。
（４０）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋である、態様１～３７のいずれか一つの方法。
（４１）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－である、態様１～３７のいずれか一つの方法。
（４２）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋である、態様１～３７のいずれか一つの方法。
（４３）癌が、遺伝子発現によって決定されるとき、ＨＥＲ２を発現しているまたは過剰発現している、態様１～４２のいずれか一つの方法。
（４４）癌がＨＥＲ２増幅を示す、態様１～４２のいずれか一つの方法。
（４５）癌がＩＳＨ＋である、態様４４の方法。
（４６）癌がＩＳＨ－である、態様４４の方法。
（４７）ＨＥＲ２増幅がシークエンシングによって決定される、態様４４～４６のいずれか一つの方法。
（４８）ＨＥＲ２増幅が次世代シークエンシング（ＮＧＳ）によって決定される、態様４４～４６のいずれか一つの方法。
（４９）ｒが約１から約６である、態様１～４８のいずれか一つの方法。
（５０）ｒが約２から約４である、態様４９の方法。
（５１）ｎが約６から約１２である、態様１～５０のいずれか一つの方法。
（５２）ｎが約１０である、態様５１の方法。
（５３）「Ａｂ」がトラスツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、態様１～５２のいずれか一つの方法。
（５４）「Ａｂ」がペルツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、態様１～５２のいずれか一つの方法。
（５５）「Ａｂ」がトラスツズマブである、態様１～５２のいずれか一つの方法。
（５６）「Ａｂ」がトラスツズマブのバイオシミラーである、態様１～５２のいずれか一つの方法。
（５７）「Ａｂ」がペルツズマブのバイオシミラーである、態様１～５２のいずれか一つの方法。
（５８）対象が約１ヶ月から約４８ヶ月間治療される、態様１～５７のいずれか一つの方法。
（５９）対象がヒトである、態様１～５８のいずれか一つの方法。
（６０）癌を治療するための薬剤としての使用のための、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000023
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である］であって、ここで、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの該免疫結合体またはその薬学的に許容される塩が、癌を有する対象に投与される、免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
（６１）癌を治療するための薬剤としての使用のための、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
Figure 2023519807000024
（式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］であって、ここで、該免疫結合体またはその薬学的に許容される塩は、癌を有する対象に約３日毎から約４５日毎に投与される、免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
（６２）約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの免疫結合体が各投与中に対象に投与される、態様６１の使用。
（６３）免疫結合体が、該免疫結合体およびその薬学的に許容される担体を含む組成物の形態で投与される、態様６０～６２のいずれか一つの使用。
（６４）免疫結合体が対象に静脈内投与される、態様６０～６３のいずれか一つの使用。
（６５）免疫結合体が、約１から約２４０分にわたって対象に静脈内投与される、態様６４の使用。
（６６）有効量の追加療法を、癌を有する対象に投与することをさらに含む、態様６０～６５のいずれか一つの使用。
（６７）追加療法が、手術、放射線療法、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結手術、ホルモン療法、免疫療法、標的モノクローナル抗体、抗体薬物結合体、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せからなる群から選択される、態様６６の使用。
（６８）追加療法が免疫療法である、態様６６の使用。
（６９）追加療法が免疫チェックポイント阻害剤である、態様６６～６８のいずれか一つの使用。
（７０）追加療法がＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である、態様６６～６９のいずれか一つの使用。
（７１）ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体が、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）または抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体である、態様７０の使用。
（７２）抗体が抗ＰＤ－１抗体である、態様７１の使用。
（７３）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７２の使用。
（７４）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７２の使用。
（７５）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７２の使用。
（７６）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７２の使用。
（７７）抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７２の使用。
（７８）抗体が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、態様７１の使用。
（７９）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７８の使用。
（８０）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、態様７８の使用。
（８１）約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの抗体が対象に投与される、態様７１～８０のいずれか一つの使用。
（８２）抗体が対象に静脈内投与される、態様７１～８１のいずれか一つの使用。
（８３）抗体が、約１分から約６０分にわたって対象に静脈内投与される、態様８２の使用。
（８４）免疫結合体が抗体と同時に投与される、態様７１～８３のいずれか一つの使用。
（８５）抗体が、約７日毎から約３５日毎に投与される、態様７１～８４のいずれか一つの使用。
（８６）癌がＨＥＲ２発現癌またはＨＥＲ２増幅癌である、態様６０～８５のいずれか一つの使用。
（８７）癌が乳癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（８８）癌がＨＥＲ２過剰発現乳癌である、態様８７の使用。
（８９）癌が胃癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９０）癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、態様８９の使用。
（９１）癌が胃食道接合部腺癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９２）癌が結腸直腸癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９３）癌が子宮内膜癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９４）癌が唾液腺癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９５）癌が肺癌である、態様６０～８６のいずれか一つの使用。
（９６）癌が転移している、態様６０～９５のいずれか一つの使用。
（９７）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ＋である、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（９８）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ－である、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（９９）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋である、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（１００）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－である、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（１０１）癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋である、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（１０２）癌が、遺伝子発現によって決定されるとき、ＨＥＲ２を発現しているまたは過剰発現している、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（１０３）癌がＨＥＲ２増幅を示す、態様６０～９６のいずれか一つの使用。
（１０４）癌がＩＳＨ＋である、態様１０３の使用。
（１０５）癌がＩＳＨ－である、態様１０３の使用。
（１０６）ＨＥＲ２増幅がシークエンシングによって決定される、態様１０３～１０５のいずれか一つの使用。
（１０７）ＨＥＲ２増幅が次世代シークエンシング（ＮＧＳ）によって決定される、態様１０３～１０５のいずれか１項の使用。
（１０８）ｒが約１から約６である、態様６０～１０７のいずれか一つの使用。
（１０９）ｒが約２から約４である、態様１０８の使用。
（１１０）ｎが約６から約１２である、態様６０～１０９のいずれか一つの使用。
（１１１）ｎが約１０である、態様１１０の使用。
（１１２）「Ａｂ」がトラスツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、態様６０～１１１のいずれか一つの使用。
（１１３）「Ａｂ」がペルツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、態様６０～１１１のいずれか一つの使用。
（１１４）「Ａｂ」がトラスツズマブである、態様６０～１１１のいずれか一つの使用。
（１１５）「Ａｂ」がトラスツズマブのバイオシミラーである、態様６０～１１１のいずれか一つの使用。
（１１６）「Ａｂ」がペルツズマブのバイオシミラーである、態様６０～１１１のいずれか一つの使用。
（１１７）対象が約１ヶ月から約４８ヶ月間治療される、態様６０～１１６のいずれか一つの使用。
（１１８）対象がヒトである、態様６０～１１７のいずれか一つの使用。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、その範囲を制限するいかなる方法でも解釈されるべきではない。
実施例１
この実施例は、ＢＤＣ－１００１が、骨髄活性化を引き出すことに効果的であり、従って癌の治療のために有用であることを実証する。
関連するＦｃγＲおよびＴＬＲを発現する骨髄性ＡＰＣにおける免疫活性化に対するＢＤＣ－１００１の効果を、ＨＥＲ２を発現する癌細胞の、ＨＥＲ２を発現する癌細胞株のヒト骨髄性ＡＰＣに対する１０：１の比でのヒト骨髄性ＡＰＣとの共培養に続いて、評価した。１８時間後、骨髄性ＡＰＣを、フローサイトメトリーにより骨髄活性化マーカーについて分析し、無細胞上清を、ＴＮＦα分泌について分析した。ＴＬＲ７／８の活性化と一致して、図３Ａ～３Ｉに提示するデータは、ＢＤＣ－１００１が、トラスツズマブ、またはトラスツズマブ、およびトラスツズマブなしのＢＤＣ－１００１に対応するモル等量の結合体（Ａ１０３）の混合物と比較して、ＣＤ４０、ＣＤ８６、およびＴＮＦαの増加した発現によって定義される増強された骨髄活性化を引き出すことを実証する。図３Ａ～３Ｉに提示するデータは、３つの独立した実験および１２人のドナーからのものであり（平均値およびＳＥＭ）、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１は、全ての条件にわたって比較したものである。
実施例２
この実施例は、ＢＤＣ－１００１の好ましい一次インビボ薬力学を実証する。
マウス骨髄性ＡＰＣを活性化し得るＢＤＣ－１００１代用物（ＢＢ１２５）を、開発した。ＢＤＣ－１００１は、マウス脾細胞において、わずかに低下した２８１ｎＭのＴＮＦα ＥＣ５０を有する。ＢＢ１２５は、マウスＴＬＲ７アゴニスト（ＣＬ２６４、ベンジル基上にグリシンを含有する９－ベンジル－８ ヒドロキシアデニン誘導体、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．）に切断不可能な（ＰＥＧ６）リンカーを介して共有結合したトラスツズマブバイオシミラー（ＥｉｒＧｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．）である。高、中間、または低レベルのＨＥＲ２を発現するトラスツズマブ耐性細胞株（それぞれ、ＨＣＣ１９５４、ＪＩＭＴ－１、およびＣＯＬＯ２０５）を使用して、機能性Ｂ、Ｔ、およびＮＫ細胞（Ｒａｇ２－／－γｃ－／－およびＮＳＧ）を欠くマウスモデルにおける、ＢＢ１２５のインビボで抗腫瘍活性を媒介する能力を評価した。これらのモデルは、ヒト腫瘍細胞株の増殖を可能にし、骨髄駆動型抗腫瘍活性に対するＢＢ１２５の評価を可能にした。図４Ａ～４Ｃに提示するデータは、ＢＢ１２５が、トラスツズマブ耐性ＨＥＲ２中間および高乳癌モデル（ＪＩＭＴ－１およびＨＣＣ１９５４）並びにＨＥＲ２低結腸直腸腫瘍モデル（ＣＯＬＯ２０５）において、トラスツズマブまたはアイソタイプ対照（リツキシマブ－ＰＥＧ６－ＣＬ２６４であるＢＢ６７よりも、抗腫瘍効果を引き出すことに有意に有効であったことを示す。より大きな抗腫瘍活性が、高（１００％腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ））および中間（８８％ ＴＧＩ）ＨＥＲ２発現モデルにおいて、低ＨＥＲ２発現モデル（３３％ ＴＧＩ）と比較して、ＢＢ１２５を用いて観察された。これらのデータは、トラスツズマブのＴＬＲ７アゴニストへの接合が、機能性骨髄ＡＰＣを保持するマウスにおける複数のヒト異種移植モデルにおいて、増強された抗腫瘍活性につながることを示す。治療（１００μｇ、５日毎×６）を、ＨＣＣ１９５４腫瘍においては、それらが５０ｍｍ３の平均体積に達したときに開始し、一方で、ＪＩＭＴ－１およびＣＯＬＯ２０５においては。１００ｍｍ３の平均体積時に治療を開始した。Ｒａｇ２－／－γｃ－／－マウスを、ＨＣＣ１９５４およびＪＩＭＴ－１研究用に利用し、一方で、ＮＳＧマウスを、ＣＯＬＯ２０５研究用に利用した。腫瘍増殖阻害パーセントを、トラスツズマブに対して計算した。Ｐ値は、Ｔｕｋｅｙ多重比較補正を用いる双方向ＡＮＯＶＡによって計算し、ここで、ｐ＜０．０００１（＊＊＊＊）、０．００１（＊＊＊）、０．０１（＊＊）、０．０５（＊）であった。
実施例３
この実施例は、ＢＤＣ－１００１が望ましい薬物動態（ＰＫ）プロファイルを有することを実証する。
ＰＫ評価は、１０および３０ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで２週間間隔で静脈内投与するＢＤＣ－１００１の２つの用量を投与したカニクイザルにおいて実施した。トラスツズマブＰＫアッセイは、ＨＣＡ１６９抗イディオタイプｍＡｂでトラスツズマブを捕捉し、ペルオキシダーゼ標識ＨＣＡ１７６（ＨＣＡ１７６Ｐ）で検出するように構成した。アッセイは、ＨＣＡ１６９抗イディオタイプｍＡｂでトラスツズマブを捕捉し、Ａ１０３に対するスポンサー生成ウサギｍＡｂで検出した後、ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギＩｇＧで検出するように構成した。
ＢＤＣ－１００１のＰＫを、１０ｍｇ／ｋｇで２週間間隔で静脈内投与したトラスツズマブと比較した。両方の場合において、最初の用量は、静脈内ボーラスとして投与し、一方で、２回目の用量は、３０分注入として投与した。本研究は、薬物動態パラメータに対する活性種および接合の影響の評価を可能にするように設計した。この研究においては、何らの毒性学的に重大な事象も観察されなかった。
ＰＫは、ＢＤＣ－１００１の量または総抗体（表１中の「ｍＡｂ」、トラスツズマブ）のいずれかを測定する別個のアッセイにおいて評価した。ＢＤＣ－１００１ ｍＡｂおよびＢＤＣ－１００１は、用量レベルが１０から３０ｍｇ／ｋｇに増加したときに、ＡＵＣにおける、ほぼ用量に比例した増加を実証した。ＢＤＣ－１００１のＣｍａｘおよびｔ１／２の両方が、１０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブより低かった。トラスツズマブおよびＢＤＣ－１００１は、スローボーラスではなく３０分注入として投与したが、２回目の用量についてのＰＫパラメータは、１回目の用量についてのＰＫパラメータとほぼ同等であった（図５Ａ～５Ｂを参照）。２回目の投与後にトラスツズマブおよびＢＤＣ－１００１レベルにおける低下を示す動物は、抗活性種応答を示していた。
Figure 2023519807000025
静脈内（ＩＶ）ボーラスまたは短時間（１５分）抗体またはＢＤＣ－１００１注入（用量１）については、Ｃ０を、１回目の２つの時点を使用して外挿した。Ｃｍａｘは、測定または外挿した最大血清濃度であった。長時間（３０分）注入（用量２）については、Ｃｍａｘは、測定した最大血清濃度である。抗体およびＢＤＣ－１００１の半減期の値は、各用量についての最後の５つの時点を使用して、終末相の消失速度定数（ｋｅｌ）から決定した。ＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）は、無限まで統合した。
実施例４
この実施例は、カニクイザルがＢＤＣ－１００１の毒性学的調査に適した種であったことを実証する。
脾細胞（マウス、ラット）またはＰＢＭＣ（ヒト、カニクイザル）を、ＨＥＲ２発現標的細胞の非存在下でＢＤＣ１００１とインキュベートし、ＴＮＦα分泌についてアッセイした。応答の振幅は異なったが、図６に提示するデータは、ヒトおよびカニクイザルのＰＢＭＣが１ｎＭ以上の濃度でＢＤＣ－１００１に応答したのに対し、一方で、ラットおよびマウスの脾細胞は一般に応答しなかったことを示す。ラットおよびマウスの末梢血白血球（ＰＢＬ）は、脾細胞と同様の結果を示した。
実施例５
この例は、ＢＤＣ－１００１を使用してヒトの腫瘍を治療することができる潜在的な戦略の２つを実証する：進行性ＨＥＲ２発現またはＨＥＲ２増幅固形腫瘍を有する対象を含む、進行性固形腫瘍を有する対象において、（１）単剤療法として使用する、および（２）免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブおよびニボルマブ）と組み合わせて使用する。
治療スキームは、図１に示すとおりである。単剤療法については、除外基準は、以下を含む：（ａ）ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／８アゴニストでの治療歴、（ｂ）Ｃ１Ｄ１の前４週間以内または推定消失半減期の５倍以内のいずれか短い方の別の治験薬剤または抗がん療法の使用、（ｃ）Ｃ１Ｄ１の前４週間以内の別の抗ＨＥＲ２ベース療法の使用、および（ｄ）トラスツズマブを含む、研究の任意の成分に対する重度の過敏症歴。抗ＰＤ１併用療法については、除外基準は、以下を含む：（ａ）免疫介在性大腸炎歴、（ｂ）ホルモン補充療法上で安定している、自己免疫内分泌障害を除く、活動性の自己免疫疾患、および（ｃ）製剤中に使用する、ペムブロリズマブまたは賦形剤のいずれかに対する過敏症。
追加療法スキームは、ＩＶ注入により２週間毎または３週間毎に、単剤療法として０．１５、０．５、２、５、８、１２、および２０ｍｇ／ｋｇでＢＤＣ－１００１を投与することを含む（図８を参照）。さらなる療法スキームは、ＩＶ注入により２週間毎または３週間毎に、ペムブロリズマブまたはニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、単剤療法として０．１５、０．５、２、５、８、１２、および２０ｍｇ／ｋｇでＢＤＣ－１００１を投与することを含む（図９を参照）。
予備データ：２０２１年１月２９日時点で、２０人の患者が、漸増する用量レベルでの、４つのコホートにわたる研究において登録されていた。０．１５ｍｇ／ｋｇの最低用量コホートは、１人の患者が次の用量レベルに進むための忍容性を評価することを必要とした。引き続く各コホートは、用量規定毒性を評価するために最初の３人の患者を登録し、その後、安全基準が満たされた場合に、追加の１２人の患者を、コホートに登録し、次の用量レベルに上がることができた。１人の患者を、０．１５ｍｇ／ｋｇコホートにおいて登録し、３人の患者を、０．５ｍｇ／ｋｇコホートにおいて登録した。これらの用量レベルは、安全性評価期間を問題なく完了した４人全ての患者によって十分に許容された。どちらの用量も、前臨床モデリングに基づいて、治療的に有効であると予想されなかった。１人の追加の患者を含む４人の患者を、２ｍｇ／ｋｇコホートにおいて登録した。１２人の患者を、５ｍｇ／ｋｇコホートにおいて登録した。２ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのコホートにおいては、臨床活性の初期兆候並びに薬力学的バイオマーカーにおける変化が観察され、提案された作用機序と一致しているようである。
２ｍｇ／ｋｇコホートにおいては、４人の患者を、以下の癌に登録した：胆管、胃、直腸および子宮。これらの患者は、５週間から１５週間の範囲の治療期間で研究中のままであった。１つの未確認の安定疾患が、直腸癌を有する患者において観察され、１１週間研究中のままであった。患者における確認された安定疾患が、内臓肺転移を有するマイクロサテライト安定子宮癌で観察された。この患者は、治療中のままであり、ＢＤＣ－１００１の６回の用量を受け、彼女の治療の１７週目である。
５ｍｇ／ｋｇコホートにおいては、２０２１年１月２９日時点で、以下の癌を有する１２人の患者を登録した：子宮頸部、子宮、結腸、食道、ＧＥ接合部、直腸、肺、唾液腺導管、および膀胱。５人の患者は、２週間から１２週間の範囲の治療期間で、この用量レベルで研究中のままであった。２人の患者における未確認の安定疾患が、結腸直腸癌で観察され、彼らの全てが、内臓肺または肺および肝臓の両方の転移を有していた。これらの患者のそれぞれは、研究中のままであり、６週間時、すなわち、ＢＤＣ－１００１の２回の用量後に、彼らの１回目のＣＴスキャンを受けた。これらの患者の１人（結腸の進行性腺癌、肺への転移を有し、およびマイクロサテライト安定結腸直腸癌を有する６６歳の男性）についての１回目のＣＴスキャンは、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づいて、肺の標的病変の腫瘍サイズにおける３６％の低下を実証した。１２週時のこの患者の２回目のＣＴスキャンは、測定可能な４つ全ての腫瘍病変の最長直径の合計における３９％の低下を実証し、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づいて、確認された部分反応として適していた（図７を参照）。図７の左側の画像は、ＢＤＣ－１００１治療前に撮影し、右側の画像は、ＢＤＣ－１００１治療の２サイクル後に撮影した。図７の上の画像は、第１のセクションからのものであり、図７の下の画像は、第２のセクションからのものである。図７の画像における矢印は、腫瘍病変を指している。２０２１年１月２９日時点で、この患者は、治療中のままであり、ＢＤＣ－１００１の４回の用量を受け、彼の治療の１２週目である。登録前、この患者は、化学療法、抗血管新生、およびＰＤ－１阻害剤投与を含む、複数の前療法にもかかわらず、腫瘍進行を有していた。
ＢＤＣ－１００１は、これまで２０人全ての患者において十分に許容されてきた。全ての対象は、彼らの２１日のＤＬＴ評価期間を完了し（最近登録され、まだＤＬＴ期間中にある２０番目の患者を除く）、何らのＤＬＴまたは薬物関連の重篤な有害事象も観察されていない。ＢＤＣ－１００１に関連すると考えられる治療中に発生した有害事象は、投与への中断のない軽度の注入関連反応を含め、重症度において軽度または中程度であった。患者は、８ｍｇ／ｋｇでの次のより高い用量レベルのコホートにおけるオープン登録を含め、研究において継続的に登録されている。
臨床観察に加えて、血漿サイトカインおよびケモカインなどの薬力学的マーカーにおける上昇が観察され、増加する用量レベルを有する患者におけるより大きな規模に向かう傾向が見られた。薬力学的マーカーにおける上昇は、骨髄細胞の活性化と一致するケモカインである、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ１α、およびＩＰ－１０の血漿レベルにおける増加を含む。ＴＬＲ活性化の指標である、ＴＮＦαの血漿レベルにおける一過性の増加もまた、観察された。血漿サイトカインおよびケモカインのデータは、前臨床データと一致し、またＢＤＣ－１００１の提案された作用機序とも一致しているようである。
本明細書において引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により組み込まれることが個別にかつ具体的に示され、その全体が本明細書において記載されているかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストに伴われる用語「少なくとも１つ」（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（Ａ若しくはＢ）、または列挙された項目の２つ以上の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別途記載のない限り、オープンエンド用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途示されない限り、単に、範囲内に入る各別個の値に個別に言及する簡略化方法として役立つことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書において記載される全ての使用は、本明細書において別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において提供される任意のおよび全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく明確化することを意図するものであり、別途特許請求の範囲で請求されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、本発明の実施に必須の非請求のいかなる要素を示すものとしても解釈されるべきではない。
本発明者らに既知の本発明を実施するための最良の様式を含む、本発明の好ましい実施態様が、本明細書において記載されている。これらの好ましい実施態様の変形例は、前述の説明を読むと、当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が適宜そのような変形例を使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書において具体的に記載するのとは別の使用で本発明が実施されることを意図している。従って、この発明は、適用可能な法律によって認められるように本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての修飾物および均等物を含む。さらに、本明細書において別途示されない限りまたは文脈によって明確に矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。

Claims (59)

  1. 癌を治療するための薬剤としての使用のための、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
    Figure 2023519807000026
    （式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、約１から約１０の平均治療剤対抗体比である］であって、ここで、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの該免疫結合体またはその薬学的に許容される塩が、癌を有する対象に投与される、免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
  2. 癌を治療するための薬剤としての使用のための、式：Ａｂ－［ＴＡ］ｒの免疫結合体またはその薬学的に許容される塩［式中、「Ａｂ」は、ヒト上皮増殖因子受容体２型（ＨＥＲ２）に結合する抗原結合ドメインを有する抗体構築物であり、「ＴＡ」は、式：
    Figure 2023519807000027
    （式中、ｎは、約２から約２５である）の治療剤であり、ｒは、１から１０の平均治療剤対抗体比である］であって、ここで、該免疫結合体またはその薬学的に許容される塩は、癌を有する対象に約３日毎から約４５日毎に投与される、免疫結合体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの免疫結合体が各投与中に対象に投与される、請求項２の使用。
  4. 免疫結合体が、該免疫結合体およびその薬学的に許容される担体を含む組成物の形態で投与される、請求項１～３のいずれか一項の使用。
  5. 免疫結合体が対象に静脈内投与される、請求項１～４のいずれか一項の使用。
  6. 免疫結合体が、約１から約２４０分にわたって対象に静脈内投与される、請求項５の使用。
  7. 有効量の追加療法を、癌を有する対象に投与することをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項の使用。
  8. 追加療法が、手術、放射線療法、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結手術、ホルモン療法、免疫療法、標的モノクローナル抗体、抗体薬物結合体、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７の使用。
  9. 追加療法が免疫療法である、請求項７の使用。
  10. 追加療法が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項７～９のいずれか一項の使用。
  11. 追加療法がＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である、請求項７～１０のいずれか一項の使用。
  12. ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体が、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）または抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体である、請求項１１の使用。
  13. 抗体が抗ＰＤ－１抗体である、請求項１２の使用。
  14. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１３の使用。
  15. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１３の使用。
  16. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号６４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１３の使用。
  17. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１３の使用。
  18. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号７９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１３の使用。
  19. 抗体が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１２の使用。
  20. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１９の使用。
  21. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変軽（ＶＬ）鎖領域；並びに配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む可変重（ＶＨ）鎖領域を含む、請求項１９の使用。
  22. 約１００ｍｇから約２，０００ｍｇの抗体が対象に投与される、請求項１２～２１のいずれか一項の使用。
  23. 抗体が対象に静脈内投与される、請求項１２～２１のいずれか一項の使用。
  24. 抗体が、約１分から約６０分にわたって対象に静脈内投与される、請求項２３の使用。
  25. 免疫結合体が抗体と同時に投与される、請求項１２～２４のいずれか一項の使用。
  26. 抗体が、約７日毎から約３５日毎に投与される、請求項１２～２５のいずれか一項の使用。
  27. 癌がＨＥＲ２発現癌またはＨＥＲ２増幅癌である、請求項１～２６のいずれか一項の使用。
  28. 癌が乳癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  29. 癌がＨＥＲ２過剰発現乳癌である、請求項２８の使用。
  30. 癌が胃癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  31. 癌がＨＥＲ２過剰発現胃癌である、請求項３０の使用。
  32. 癌が胃食道接合部腺癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  33. 癌が結腸直腸癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  34. 癌が子宮内膜癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  35. 癌が唾液腺癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  36. 癌が肺癌である、請求項１～２７のいずれか一項の使用。
  37. 癌が転移している、請求項１～３６のいずれか一項の使用。
  38. 癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ＋である、請求項１～３７のいずれか一項の使用。
  39. 癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋／ＩＳＨ－である、請求項１～３７のいずれか一項の使用。
  40. 癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ＋である、請求項１～３７のいずれか一項の使用。
  41. 癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ－である、請求項１～３７のいずれか一項の使用。
  42. 癌がＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋である、請求項１～３７のいずれか一項の使用。
  43. 癌が、遺伝子発現によって決定されるとき、ＨＥＲ２を発現しているまたは過剰発現している、請求項１～４２のいずれか一項の使用。
  44. 癌がＨＥＲ２増幅を示す、請求項１～４２のいずれか一項の使用。
  45. 癌がＩＳＨ＋である、請求項４４の使用。
  46. 癌がＩＳＨ－である、請求項４４の使用。
  47. ＨＥＲ２増幅がシークエンシングによって決定される、請求項４４～４７のいずれか一項の使用。
  48. ＨＥＲ２増幅が次世代シークエンシング（ＮＧＳ）によって決定される、請求項４４～４７のいずれか１項の使用。
  49. ｒが約１から約６である、請求項１～４８のいずれか一項の使用。
  50. ｒが約２から約４である、請求項４９の使用。
  51. ｎが約６から約１２である、請求項１～５０のいずれか一項の使用。
  52. ｎが約１０である、請求項５１の使用。
  53. 「Ａｂ」がトラスツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、請求項１～５２のいずれか一項の使用。
  54. 「Ａｂ」がペルツズマブ、そのバイオシミラー、またはそのバイオベターである、請求項１～５２のいずれか一項の使用。
  55. 「Ａｂ」がトラスツズマブである、請求項１～５２のいずれか一項の使用。
  56. 「Ａｂ」がトラスツズマブのバイオシミラーである、請求項１～５２のいずれか一項の使用。
  57. 「Ａｂ」がペルツズマブのバイオシミラーである、請求項１～５２のいずれか一項の使用。
  58. 対象が約１ヶ月から約４８ヶ月間治療される、請求項１～５７のいずれか一項の使用。
  59. 対象がヒトである、請求項１～５８のいずれか一項の使用。
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