JP2021524447A - イムノコンジュゲート - Google Patents

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Abstract

本発明は、（ａ）（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクト、並びに（ｂ）１〜８のアジュバントコアを含むイムノコンジュゲートであって、各アジュバントコアが、リンカーを介して抗体コンストラクトに共有結合し、各アジュバントコアが、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分及び、リンカーの、該アジュバントコアへの結合点を含み、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５Å超である、イムノコンジュゲートを提供する。本発明は、イムノコンジュゲートを用いてがんを治療するための方法も提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、米国仮特許出願番号第６２／６７３，０１５号（２０１８年５月１７日出願）及び第６２／７２４，２５９号（２０１８年８月２９日出願）（両方とも参照によりその全体が本明細書に組込まれる）の利益を主張する。
電子的に提出された物件の参照による組込み
本明細書と同時に提出され、以下の通り識別される、コンピューターで読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸の配列表は、参照により、その全体が本明細書に組込まれる：２０１９年５月１７日付の「７４３５６５＿ＳＴ２５．ＴＸＴ」という名前の１０２，４９８バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル１件。
腫瘍増殖が、免疫回避を促進する変異の獲得を必要とすることは、今では十分に認識されている。しかし、腫瘍発生は、エクスビボ刺激に続いて宿主免疫系によって容易に認識される変異抗原又はネオ抗原の蓄積をもたらす。免疫系がネオ抗原の認識に失敗する理由及び様式が、明らかにされつつある。Ｃａｒｍｉ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，５２１：９９〜１０４（２０１５））による画期的な研究では、抗体−腫瘍免疫複合体を介してネオ抗原を活性化樹状細胞に送達することによって、免疫無視を克服できることが示されている。これらの研究では、腫瘍内注入によって腫瘍結合抗体及び樹状細胞アジュバントを同時に送達すると、強い抗腫瘍免疫が得られた。近付きにくい腫瘍に到達させ、がん患者やその他被験体に対する治療の選択肢を増やすため、抗体及び樹状細胞アジュバントを送達するための新たな組成物及び方法が必要とされている。本発明は、このニーズ及び他のニーズに対処する。
第１の態様においては、本発明は、（ａ）（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクト、並びに（ｂ）１〜８のアジュバントコアを含むイムノコンジュゲートであって、各アジュバントコアが、リンカーを介して抗体コンストラクトに共有結合し、各アジュバントコアが、ペンダント窒素原子を伴う２−アミノ窒素部分及び、リンカーの、該アジュバントコアへの結合点を含み、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５Å超である、イムノコンジュゲートを提供する。
別の態様においては、本発明は、（ａ）（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクト、並びに（ｂ）１〜８のアジュバントコアを含むイムノコンジュゲートであって、各アジュバントコアが、リンカーを介して抗体コンストラクトに共有結合し、各アジュバントコアが、ペンダント窒素原子を伴う２−アミノ窒素部分及び、リンカーの、該アジュバントコアへの結合点を含み、アスパラギン酸残基、セリン残基及びアルギニン残基を含むｔｏｌｌ様受容体の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子がアスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満であり、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、（１）セリン残基の側鎖の酸素原子及び／又は（２）アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである、イムノコンジュゲートを提供する。
更なる態様においては、本発明は、本発明の複数のイムノコンジュゲートを含む組成物を提供する。
別の態様においては、本発明は、がんの治療及び予防をする方法であって、治療有効量の、本発明によるイムノコンジュゲート又は本発明のイムノコンジュゲートを含む組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法を提供する。
図１は、ＴＬＲの結合ドメインに関連する例示的なアジュバント部分の描画であり、Ａ、Ｂ、及びＣは、アジュバントコアを表し、「ＨＢＡ」は、ＴＬＲの結合ドメイン内の水素結合受容アミノ酸であり、「ＨＰ」はＴＬＲの結合ドメイン内の水素ポケットであり、「ＲＨ」はアジュバントコア上の疎水性置換基であり、「Ｐ」はリンカーのアジュバントコアへの結合点であり、
Figure 2021524447
は２−アミノ窒素部分から疎水性置換基までの距離を示し、及び
Figure 2021524447
は、２−アミノ窒素部分からリンカーの結合点までの距離を示す。
図２Ａは、ＨＣＣ１９５４ヒト腺管がん腫瘍細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーにより測定して示す。 図２Ｂは、ＨＣＣ１９５４ヒト腺管がん腫瘍細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーにより測定して示す。 図２Ｃは、ＨＣＣ１９５４ヒト腺管がん腫瘍細胞を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）、及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてサイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）によって測定した。 図２Ｄは、ＪＩＭＴ−１ヒト腺管がん腫瘍細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーにより測定して示す。 図２Ｅは、ＪＩＭＴ−１ヒト腺管がん腫瘍細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーにより測定して示す。 図２Ｆは、ＪＩＭＴ−１ヒト腺管がん腫瘍細胞を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）、及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてサイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）によって測定した。 図２Ｇは、ＣＯＬＯ２０５ヒト結腸腺がん細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ４０（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーで測定して示す。 図２Ｈは、ＣＯＬＯ ２０５ヒト結腸腺がん細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。共刺激分子ＣＤ８６（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）の蛍光強度中央値をトラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてフローサイトメトリーにより測定して示す。 図２Ｉは、ＣＯＬＯ ２０５ヒト結腸腺がん細胞株を用いる、骨髄ＡＰＣ−腫瘍共培養における骨髄活性化に対するイムノコンジュゲートＡの効果を示すグラフである。ＴＮＦα分泌を、トラスツズマブ（点線、丸）、トラスツズマブ＋化合物７（破線、三角）、及びイムノコンジュゲートＡ（実線、四角）についてサイトカインビーズアレイ（生存可能なＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ−ＤＲ＋でゲートした細胞）によって測定した。 図３Ａは、イムノコンジュゲートＢが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図３Ｂは、イムノコンジュゲートＢが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図３Ｃは、イムノコンジュゲートＢが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図３Ｄは、イムノコンジュゲートＢとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図４Ａは、イムノコンジュゲートＣが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図４Ｂは、イムノコンジュゲートＣが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図４Ｃは、イムノコンジュゲートＣが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図４Ｄは、イムノコンジュゲートＣとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図５Ａは、イムノコンジュゲートＤが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図５Ｂは、イムノコンジュゲートＤが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図５Ｃは、イムノコンジュゲートＤが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図５Ｄは、イムノコンジュゲートＤとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図６Ａは、イムノコンジュゲートＥが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図６Ｂは、イムノコンジュゲートＥが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図６Ｃは、イムノコンジュゲートＥが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図６Ｄは、イムノコンジュゲートＥとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図６Ｅは、イムノコンジュゲートＥとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図７Ａは、イムノコンジュゲートＦが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図７Ｂは、イムノコンジュゲートＦが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図７Ｃは、イムノコンジュゲートＦが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図７Ｄは、イムノコンジュゲートＦとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図８Ａは、イムノコンジュゲートＧが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図８Ｂは、イムノコンジュゲートＧが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図８Ｃは、イムノコンジュゲートＧが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図８Ｄは、イムノコンジュゲートＧとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図９は、イムノコンジュゲートＨとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図１０Ａは、イムノコンジュゲートＩが、ＣＤ１４のダウンレギュレーションによって示される骨髄分化を誘発することを示すグラフである。 図１０Ｂは、イムノコンジュゲートＩが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図１０Ｃは、イムノコンジュゲートＩが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図１０Ｄは、イムノコンジュゲートＩとの１８時間のインキュベーション後の骨髄細胞からのＴＮＦα分泌を示すグラフである。 図１１Ａは、イムノコンジュゲートＪが、ＣＤ４０のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図１１Ｂは、イムノコンジュゲートＪが、ＣＤ８６のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図１１Ｃは、イムノコンジュゲートＪが、ＣＤ１２３のアップレギュレーションによって示される骨髄活性化を誘発することを示すグラフである。 図１２は、ヒトＴＬＲ７及びヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞によって証明される、アジュバントの活性を維持するための２−アミノ窒素部分のペンダント窒素の重要性を示す一式の２つのグラフである。 図１３は、共刺激分子ＣＤ４０及びＣＤ８６のアップレギュレーションによって測定される、イムノコンジュゲートの活性を維持するための２−アミノ窒素部分のペンダント窒素の重要性を示す一式の２つのグラフである。 図１４は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、及びＣＤ１２３の発現によって測定される、樹状細胞の分化を誘導するための２−アミノ窒素部分のペンダント窒素の重要性を示す一式の３つのグラフである。
発明の詳細な説明
全般
共有結合する、即ち、抗体が、アジュバントに共有結合するリンカーに共有結合する抗体−アジュバントイムノコンジュゲートは、非共有的に結合する抗体−アジュバントイムノコンジュゲートよりも、免疫活性化を誘発するのに定量的及び定性的に効果的である。更に、本発明により連結された抗体−アジュバントイムノコンジュゲートは、他の公知のイムノコンジュゲートよりもはるかに効果的である。アジュバント−抗体コンジュゲートの全身投与により、腫瘍内注射及び外科的切除を必要とせずに、原発腫瘍及び関連する転移の同時標的化が可能になる。
本明細書に記載のイムノコンジュゲートの有効性は、その受容体に結合するアジュバント部分の能力の観点から考察され得る。本発明のイムノコンジュゲートは、以下の特徴：（ｉ）アジュバントは、非置換のままである２−アミノ窒素部分を含み、（ｉｉ）リンカーのアジュバントコアへの結合点は、その受容体の結合ドメインにおいて必要な配置を可能にする、２−アミノ窒素部分に相対する位置にあり、及び（ｉｉｉ）アジュバント部分は、少なくとも１の炭素原子（例、少なくとも２の炭素原子、少なくとも３の炭素原子、少なくとも４の炭素原子、又は少なくとも６の炭素原子）を有する疎水性置換基を更に含み得る、の１以上により、アジュバント活性が増加している。
定義
本明細書で用いられる場合、用語「イムノコンジュゲート」は、本明細書に記載される非自然発生的化学部分に共有結合している、抗体コンストラクト、又は抗体を指す。用語「イムノコンジュゲート」及び「抗体−アジュバントイムノコンジュゲート」は、本明細書で互換的に用いられる。
本明細書で用いられる場合、語句「抗体コンストラクト」は、抗原結合ドメイン及びＦｃドメインを含むポリペプチドを指す。抗体コンストラクトは、抗体を含み得る。
本明細書で用いられる場合、語句「抗原結合ドメイン」は、特定の抗原（例えば、パラトープ）に特異的に結合するタンパク質、又はタンパク質の一部を指す。例えば、抗原結合タンパク質の一部は、抗原と相互作用するアミノ酸残基を含有し、抗原結合タンパク質に、抗原に対する特異性及び親和性を与える。
本明細書で用いられる場合、語句「Ｆｃドメイン」は、結晶化可能なフラグメント領域、つまり抗体のテール領域を指す。Ｆｃドメインは、細胞表面上のＦｃ受容体と相互作用する。
本明細書で用いられる場合、語句「標的化結合ドメイン」は、イムノコンジュゲートの抗原結合ドメインによって結合される抗原とは異なる第２の抗原に特異的に結合する、タンパク質、又はタンパク質の一部を指す。標的化結合ドメインは、ＦｃドメインのＣ末端において、抗体コンストラクトに結合できる。
本明細書で用いられる場合、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、それを認識する免疫グロブリン遺伝子又はそのフラグメント由来の抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含む、ポリペプチドを指す。認められている免疫グロブリン遺伝子として、κ、λ、α、γ、δ、ε及びμ定常領域遺伝子、並びに多数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。
代表的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、それぞれの対が、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する、２の同一のポリペプチド鎖対からなる。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識を担う、約１００〜１１０以上のアミノ酸を有する可変領域を画定する。用語、可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）は、それぞれこれらの軽鎖及び重鎖を指す。軽鎖は、κ又はλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ又はεとして分類され、それぞれ免疫グロブリンの、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥの種類を定義する。
ＩｇＧ抗体は、４本のペプチド鎖からなる約１５０ｋＤａの大分子である。ＩｇＧ抗体は、四量体の四次構造を形成する、２本の同一種の約５０ｋＤａのγ重鎖及び２本の同一の約２５ｋＤａの軽鎖を含有する。２本の重鎖は、互いに、且つそれぞれ軽鎖に、ジスルフィド結合によって結合されている。得られる四量体は、半分ずつ２の同一部分を有し、共にＹ字形状を形成する。フォーク状の各端部は、同一の抗原結合部位を含有する。ヒトではＩｇＧのサブクラスは４あり（ＩｇＧ１、２、３、及び４）、血清中の存在量から名付けられている（ＩｇＧ１は最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性及び親和性において最も重要である。
二量体であるＩｇＡ抗体は、約３２０ｋＤａである。ＩｇＡは、２のサブクラス（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）を有し、単量体及び二量体として産生され得る。ＩｇＡの二量体形態（分泌型、つまりｓＩｇＡ）が最も豊富である。
抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリンとして、又は、様々なペプチダーゼでの消化によって産生されるよく知られている多数のフラグメントとして存在し得る。つまり、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域中のジスルフィド結合の下部で抗体を消化し、Ｆ（ａｂ）’２、つまり、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１に結合された軽鎖であるＦａｂの二量体を産生する。Ｆ（ａｂ）’２を温和な条件下で還元し、ヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって、Ｆ（ａｂ）’２二量体をＦａｂ’単量体に変換できる。Ｆａｂ’単量体は、本質的には、ヒンジ領域の一部を有するＦａｂである（例、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ、編者、第７版、２０１２参照）。無傷抗体の消化に基づいて様々な抗体フラグメントが定義されているが、かかるフラグメントは、化学的に又は組換えＤＮＡ法を用いて、ｄｅ ｎｏｖｏ合成できる。従って、本明細書で用いられる場合、用語、抗体は、抗体全体を改変することによって産生された抗体フラグメント、又は、組換えＤＮＡ法を用いてｄｅ ｎｏｖｏ合成された抗体フラグメント（例えば、一本鎖Ｆｖ）、又は、ファージディスプレイライブラリを用いて同定された抗体フラグメントも含む（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２〜５５４（１９９０））。
用語「抗体」は最も広義で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び、所望の生物学的活性を呈する限り、抗体フラグメントが包含される。本明細書で用いられる場合、「抗体フラグメント」及びその全ての文法的変形は、無傷抗体の抗原結合部位又は可変領域を含む、無傷抗体の一部と定義され、この部分は、無傷抗体のＦｃ領域の定常重鎖ドメイン（即ち、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４、抗体アイソタイプによる）を含まない。抗体フラグメントの例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；１本の中断されていない配列の近接するアミノ酸残基からなる一次構造を有するポリペプチド（本明細書では、「一本鎖抗体フラグメント」又は「一本鎖ポリペプチド」と称する）である、任意の抗体フラグメントであり、（１）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（２）軽鎖可変ドメインを１つのみ含有する一本鎖ポリペプチド、又は軽鎖可変ドメインの３つのＣＤＲを含有し、関連する重鎖部分を含まないそのフラグメント；（３）重鎖可変領域を１つのみ含有する一本鎖ポリペプチド、又は重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含有し、関連する軽鎖部分を含まないそのフラグメント；（４）非ヒト種由来の単一のＩｇドメイン又は他の特異的単一ドメイン結合分子を含むナノボディ；及び、（５）抗体フラグメントから形成される多重特異的又は多価の構造体を非限定的に含むものが挙げられる。１以上の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖（複数可）は、無傷抗体の非Ｆｃ領域にある任意の定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧアイソタイプのＣＨ１）を含有してよく、及び／又は、重鎖（複数可）に見出される任意のヒンジ領域配列を含有してよく、及び／又は、重鎖（複数可）のヒンジ領域配列又は定常ドメイン配列に融合又は配置されるロイシンジッパー配列を含有してよい。
本明細書で用いられる場合、生物学的製剤に関連する用語「バイオシミラー」は、生物学的製剤が、臨床的不活性要素において小さい違いがあるものの、基準とする製品に極めて類似しており、安全性、純度、及び製品の力価において、生物学的製剤と基準製品との間に臨床的に意味のある差がないことを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「エピトープ」は、抗体の抗原結合部位（パラトープとも呼ばれる）に結合する、抗原上の抗原決定基を意味する。エピトープの決定基は、通常、分子の化学的に活性な表面グルーピング、例えば、アミノ酸又は糖側鎖からなり、通常、特定の三次元構造特性並びに特定の荷電特性を有する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書で互換的に用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、１以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに、天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーにも適用される。
本明細書で用いられる場合、用語「アジュバント」は、アジュバントに暴露された被験体において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
本明細書で用いられる場合、語句「アジュバント部分」は、本明細書に記載の抗体と共有結合しているアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体に結合している間、又は、イムノコンジュゲートを被験体に投与した後に抗体から切断（例えば、酵素的切断）後、免疫応答を誘発できる。
本明細書で用いられる場合、語句「パターン認識受容体」及び用語「ＰＲＲ」は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）又は損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰｓ）を認識し、先天免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、保存された哺乳類タンパク質の種の任意のメンバーを指す。パターン認識受容体は、膜結合ＰＲＲ、細胞質ＰＲＲ、及び分泌ＰＲＲに分類される。膜結合ＰＲＲの例として、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）が挙げられる。細胞質ＰＲＲの例として、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）及びＲｉｇ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、語句「Ｔｏｌｌ様受容体」及び用語「ＴＬＲ」は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）を認識し、先天免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特有の構造を共有している。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体１」及び用語「ＴＬＲ１」は、公表されているＴＬＲ１配列、例えば、ヒトＴＬＲ１ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＹ８５６４３、又は、マウスＴＬＲ１ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＧ３７３０２と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体２」及び用語「ＴＬＲ２」は、公表されているＴＬＲ２配列、例えば、ヒトＴＬＲ２ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＹ８５６４８、又は、マウスＴＬＲ２ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ４９３３５と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体３」及び用語「ＴＬＲ３」は、公表されているＴＬＲ３配列、例えば、ヒトＴＬＲ３ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ３４１３４、又は、マウスＴＬＲ３ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ２６１１７と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体４」及び用語「ＴＬＲ４」は、公表されているＴＬＲ４配列、例えば、ヒトＴＬＲ４ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＹ８２２７０、又は、マウスＴＬＲ４ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ２９２７２と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体５」及び用語「ＴＬＲ５」は、公表されているＴＬＲ５配列、例えば、ヒトＴＬＲ５ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＣＭ６９０３４、又は、マウスＴＬＲ５ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＦ６５６２５と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体６」及び用語「ＴＬＲ６」は、公表されているＴＬＲ６配列、例えば、ヒトＴＬＲ６ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＢＹ６７１３３、又は、マウスＴＬＲ６ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＧ３８５６３と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体７」及び用語「ＴＬＲ７」は、公表されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、又は、マウスＴＬＲ７ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体８」及び用語「ＴＬＲ８」は、公表されているＴＬＲ８配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、又は、マウスＴＬＲ８ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体７／８」及び用語「ＴＬＲ７／８」は、ＴＬＲ７アゴニスト且つＴＬＲ８アゴニストの両方である、核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体９」及び用語「ＴＬＲ９」は、公表されているＴＬＲ９配列、例えば、ヒトＴＬＲ９ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＦ７８０３７、又は、マウスＴＬＲ９ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ２８４８８と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体１０」及び用語「ＴＬＲ１０」は、公表されているＴＬＲ１０配列、例えば、ヒトＴＬＲ１０ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ２６７４４と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
語句「Ｔｏｌｌ様受容体１１」及び用語「ＴＬＲ１１」は、公表されているＴＬＲ１１配列、例えば、マウスＴＬＲ１１ポリペプチドについてのＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＳ８３５３１と、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７及び／又は８）に直接的又は間接的に結合し、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達の任意の検出可能な差は、アゴニストがＴＬＲを刺激又は活性化することを示し得る。シグナル伝達の差は、例えば、標的遺伝子の発現、シグナル伝達成分のリン酸化、ＮＫ−κＢ等の下流の要素の細胞内局在、ある構成要素（ＩＲＡＫ等）と他のタンパク質や細胞内構造体との会合、又はキナーゼ（例えばＭＡＰＫ）等の構成要素の生化学的活性における変化として、明らかにできる。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸として、天然に存在するαアミノ酸及びその立体異性体、並びに非天然型（天然に存在しない）アミノ酸及びその立体異性体が挙げられる。あるアミノ酸の「立体異性体」は、同一の分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の三次元配列が異なる異性体を指す（例えば、Ｌ−アミノ酸と対応するＤ−アミノ酸）。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるもの、並びに、後に改変されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。天然に存在するαアミノ酸として、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。天然に存在するαアミノ酸の立体異性体として、Ｄ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ）、Ｄ−システイン（Ｄ−Ｃｙｓ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕ）、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｄ−ヒスチジン（Ｄ−Ｈｉｓ）、Ｄ−イソロイシン（Ｄ−Ｉｌｅ）、Ｄ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇ）、Ｄ−リジン（Ｄ−Ｌｙｓ）、Ｄ−ロイシン（Ｄ−Ｌｅｕ）、Ｄ−メチオニン（Ｄ−Ｍｅｔ）、Ｄ−アスパラギン（Ｄ−Ａｓｎ）、Ｄ−プロリン（Ｄ−Ｐｒｏ）、Ｄ−グルタミン（Ｄ−Ｇｌｎ）、Ｄ−セリン（Ｄ−Ｓｅｒ）、Ｄ−トレオニン（Ｄ−Ｔｈｒ）、Ｄ−バリン（Ｄ−Ｖａｌ）、Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、Ｄ−チロシン（Ｄ−Ｔｙｒ）、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。
非天然型（天然に存在しない）アミノ酸として、天然に存在するアミノ酸と類似して機能する、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ−置換グリシン、及びＬ−又はＤ−配置のいずれかのＮ−メチルアミノ酸が非限定的に挙げられる。例えば、「アミノ酸アナログ」は、天然に存在するアミノ酸と同一の基本的化学構造有する（即ち、水素に結合する炭素、カルボキシル基、アミノ基）が、修飾された側鎖基又は修飾されたペプチド骨格を有する非天然型アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムであってよい。「アミノ酸模倣物」は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化学物質を指す。本明細書では、アミノ酸は、一般に知られる３文字記号、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎが推奨する１文字記号のいずれかによって称され得る。
本明細書で用いられる場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する任意の調節因子を指す。免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、低分子阻害剤、抗体、抗体誘導体（Ｆｃ融合体、Ｆａｂフラグメント、ｓｃＦｖを含む）、抗体薬物コンジュゲート、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、ペプチド及びペプチド模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。
連結部分をタンパク質及び他の物質に結合させるのに有用な結合として、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、チオ尿素が挙げられるが、これらに限定されない。「二価」連結部分は、２の官能基を連結するための２の結合点を含有し、多価連結部分は、更なる官能基を連結するための追加的な結合点を有し得る。例えば、二価連結部分として、二価ポリ（エチレングリコール）、二価ポリ（プロピレングリコール）、及び二価ポリ（ビニルアルコール）等の二価ポリマー部分が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「場合により存在する」を化学構造（例えば、「Ｘ」又は「Ｙ」）を指すのに用いる場合、化学構造が存在しない場合には、元々の化学構造をなす結合は、直接隣接する原子に結合される。
本明細書で用いられる場合、用語「リンカー」は、化合物又は物質中の２以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、リンカーは、イムノコンジュゲートにおいてアジュバントコアを抗体コンストラクトに共有結合するよう機能し得る。
本明細書で用いられる場合、用語「スペーサー」は、化合物又は材料中の２以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、スペーサーは、イムノコンジュゲートにおいてアジュバント部分を抗体コンストラクトに共有結合させ得る。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、示される炭素原子数を有する、直鎖又は分岐鎖、飽和、脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ１−８、Ｃ１−９、Ｃ１−１０、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６、及びＣ５−６を含んでよい。例えば、Ｃ１−６アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル、最大３０の炭素原子を有するアルキル基、例えば限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等も指してよい。アルキル基は、置換又は非置換であってよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、１以上の基で置換されてよい。用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアルキル」は、１以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で場合により、且つ独立して置換されている、本明細書に記載のアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキレン」は、二価のヘテロアルキル基を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和、単環式、縮合二環式、又は３〜１２の環原子（つまり、示される原子数）を含有する架橋多環式環状集合体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３−８、Ｃ４−８、Ｃ５−８、Ｃ６−８、Ｃ３−９、Ｃ３−１０、Ｃ３−１１、及びＣ３−１２を含んでよい。飽和単環式炭素環として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式及び多環式の炭素環として、例えば、ノルボルナン、［２．２２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であって、環中に１以上の二重又は三重結合を有してもよい。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−及び１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−及び１，５−異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
不飽和の炭素環式基は、アリール基も含む。用語「アリール」は、任意の好適な数の環原子及び任意の好適な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の環原子、並びに、６〜１０、６〜１２、又は６〜１４の環員を含んでよい。アリール基は、融合して二環式又は三環式基を形成する、又は結合によって連結されてビアリール基を形成する、単環式であってよい。代表的なアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基として、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。一部のアリール基、例えばフェニル、ナフチル又はビフェニルは、６〜１２の環員を有する。他のアリール基、例えばフェニル又はナフチルは、６〜１０の環員を有する。アリール基は、置換又は非置換であってよい。「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、アルキル、及びアルコキシから選択される１以上の基で置換され得る。
「二価」シクロアルキルは、分子又は物質中の２の部分を共有結合する、２の結合点を有する炭素環式基を指す。シクロアルキル基は、置換又は非置換であってよい。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、アルキル、及びアルコキシから選択される、１以上の基で置換されてよい。
本明細書で用いられる場合、用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、５〜１６の環原子を含有し、１〜５の環原子がＮ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子である、単環式又は融合二環式若しくは三環式の芳香環集合体を指す。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを非限定的に含む、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子を酸化し、非限定的に、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−等の部分を形成してよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環員を含んでよい。１、２、３、４、又は５、又は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、又は３〜５等の、任意の好適な数のヘテロ原子をヘテロアリール基内に含めてよい。ヘテロアリール基としては、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール等の基が挙げられ得る。ヘテロアリール基は、フェニル環等の芳香族環系に融合し、インドール及びイソインドール等のベンゾピロール、キノリン及びイソキノリン等のベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジン及びシンノリン等のベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフラン等が挙げられるがこれらに限定されない、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基として、結合によって連結されたビピリジン等のヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、アルキル、及びアルコキシから選択される、１以上の基で置換されてよい。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールとして、１−、２−及び３−ピロールが挙げられ、ピリジンとして、２−、３−及び４−ピリジンが挙げられ、イミダゾールとして、１−、２−、４−及び５−イミダゾールが挙げられ、ピラゾールとして、１−、３−、４−及び５−ピラゾールが挙げられ、トリアゾールとして、１−、４−及び５−トリアゾールが挙げられ、テトラゾールとして、１−及び５−テトラゾールが挙げられ、ピリミジンとして、２−、４−、５−及び６−ピリミジンが挙げられ、ピリダジンとして、３−及び４−ピリダジンが挙げられ、１，２，３−トリアジンとして、４−及び５−トリアジンが挙げられ、１，２，４−トリアジンとして、３−、５−及び６−トリアジンが挙げられ、１，３，５−トリアジンとして、２−トリアジンが挙げられ、チオフェンとして、２−及び３−チオフェンが挙げられ、フランとして、２−及び３−フランが挙げられ、チアゾールとして、２−、４−及び５−チアゾールが挙げられ、イソチアゾールとして、３−、４−及び５−イソチアゾールが挙げられ、オキサゾールとして、２−、４−及び５−オキサゾールが挙げられ、イソキサゾールとして、３−、４−及び５−イソキサゾールが挙げられ、インドールとして、１−、２−及び３−インドールが挙げられ、イソインドールとして、１−及び２−イソインドールが挙げられ、キノリンとして、２−、３−及び４−キノリンが挙げられ、イソキノリンとして、１−、３−及び４−イソキノリンが挙げられ、キナゾリンとして、２−及び４−キナゾリン（ｑｕｉｎｏａｚｏｌｉｎｅ）が挙げられ、シンノリンとして、３−及び４−シンノリンが挙げられ、ベンゾチオフェンとして、２−及び３−ベンゾチオフェンが挙げられ、並びに、ベンゾフランとして、２−及び３−ベンゾフランが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、３〜１２の環員と、１〜４のＮ、Ｏ及びＳであるヘテロ原子と、を有する飽和環系を指す。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを非限定的に含む、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子を酸化し、非限定的に、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−等の部分を形成してよい。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環員を含んでよい。１、２、３、又は４、又は１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、又は３〜４等の、任意の好適な数のヘテロ原子をヘテロシクロアルキル基内に含めてよい。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−及び１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、又はジチアン等の基が挙げられ得る。ヘテロシクロアルキル基は、芳香族又は非芳香環系に縮合し、インドリンが挙げられるが、これらに限定されないメンバーを形成することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換であってよい。「置換ヘテロシクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、アルキル、及びアルコキシから選択される、１以上の基で置換されてよい。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは、１−又は２−アジリジンであってよく、アゼチジンは、１−又は２−アゼチジンであってよく、ピロリジンは、１−、２−又は３−ピロリジンであってよく、ピペリジンは、１−、２−、３−又は４−ピペリジンであってよく、ピラゾリジンは、１−、２−、３−、又は４−ピラゾリジンであってよく、イミダゾリンは、１−、２−、３−又は４−イミダゾリンであってよく、ピペラジンは、１−、２−、３−又は４−ピペラジンであってよく、テトラヒドロフランは、１−又は２−テトラヒドロフランであってよく、オキサゾリジンは、２−、３−、４−又は５−オキサゾリジンであってよく、イソキサゾリジンは、２−、３−、４−又は５−イソキサゾリジンであってよく、チアゾリジンは、２−、３−、４−又は５−チアゾリジンであってよく、イソチアゾリジンは、２−、３−、４−又は５−イソチアゾリジンであってよく、モルホリンは、２−、３−又は４−モルホリンであってよい。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「カルボニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、−Ｃ（Ｏ）−、即ち、酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分において２の他の基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノ」は、部分−ＮＲ３を指し、式中、各Ｒ基はＨ又はアルキルである。アミノ部分はイオン化され、対応するアンモニウムカチオンを形成し得る。
本明細書で用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、部分−ＯＨを指す。
本明細書で用いられる場合、用語「シアノ」は、窒素原子に三重結合した炭素原子を指す（即ち、部分−Ｃ≡Ｎ）。
本明細書で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。カルボキシ部分はイオン化され、対応するカルボキシレートアニオンを形成し得る。
本明細書で用いられる場合、用語「アミド」は、部分−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を指し、式中、各Ｒ基はＨ又はアルキルである。
本明細書で用いられる場合、用語「ニトロ」は、部分−ＮＯ２を指す。
本明細書で用いられる場合、用語「オキソ」は、化合物に二重結合している酸素原子を指す（即ち、Ｏ＝）。
本明細書で用いられる場合、用語「治療する」、「治療」、及び「治療すること」は、傷害、病態、状態又は症状（例えば、認知障害）の治療又は改善における、何らかの成功の兆候を指し、これには、症状の寛解、緩解、減少；又は、症状、傷害、病態若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；症状の進行速度を遅くすること；症状若しくは状態の頻度若しくは期間を減らすこと；又は、一部の状況では、症状の発症を防ぐこと等の、何らかの客観的又は主観的パラメータを含む。症状の治療又は改善は、例えば、診察の結果等の、任意の客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
本明細書で用いられる場合、用語「がん」は、固形がん、リンパ腫、及び白血病を含む状態を指す。様々な種類のがんの例として、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、つまりＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肝がん（即ち、肝細胞がん）、腎がん（即ち、腎細胞がん）、膀胱がん、乳がん、甲状腺がん、胸膜がん、膵臓がん、子宮がん、子宮頸がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、消化管カルチノイド、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃（胃部）がん、中枢神経系のがん、皮膚がん（例えば、黒色腫）、絨毛がん、頭頚部がん、血液がん、骨肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞型リンパ腫、大細胞型リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、語句「有効量」及び「治療有効量」は、投与されるものの治療効果をもたらす、イムノコンジュゲート等の物質の用量を指す。特定の用量は治療目的によって決まり、既知の手法を用いて当業者によって確定されるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｕｍｅｓ．１〜３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｂｒｕｎｔｏｎ，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
本明細書で用いられる場合、用語「被験体」は、霊長類（例、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない、哺乳類等の動物を指す。特定の実施形態においては、被験体はヒトである。
本明細書で用いられる場合、用語「投与」は、非経口の静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、口腔内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、座薬としての投与、経皮的接触、くも膜下腔内投与、又は、徐放装置、例えば、小型浸透圧ポンプの被験体への埋め込みを指す。
本明細書で用いられる場合、数値を修飾する用語「約」及び「およそ」は、その明確な値の周囲の相対的近接範囲を指す。「Ｘ」がその値である場合、「約Ｘ」又は「およそＸ」は、０．９Ｘ〜１．１Ｘ、例えば、０．９５Ｘ〜１．０５Ｘ、又は０．９９Ｘ〜１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」又は「およそＸ」に対するあらゆる言及は、具体的には、少なくとも、値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを指す。従って、「約Ｘ」又は「およそＸ」は、例えば、「０．９８Ｘ」のクレーム限定に対する書面による記載を教示し、且つ提供することを意図している。
本明細書で用いられる場合、語句「リンカーのアジュバントコアへの結合点」は、リンカーが結合するアジュバントコアに存在する炭素原子又は窒素原子を指す。
本明細書で用いられる場合、語句「疎水性置換基のアジュバントコアへの結合点」は、リンカーが結合するアジュバントコアに存在する炭素原子又は窒素原子を指す。
抗体アジュバントコンジュゲート
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、式、イムノコンジュゲートＡ：
Figure 2021524447
（式中、Ｐはリンカーのアジュバントコアへの結合点を表し、アジュバントコアは２−アミノ窒素部分を含み、及びｎは１〜８の整数である）のものである。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、該アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に限定されない。
式、イムノコンジュゲートＡのイムノコンジュゲートは、式、イムノコンジュゲートＢ：
Figure 2021524447
（式中、アジュバント部分は２−アミノ窒素部分及びスペーサーを結合するための合成ハンドルを含み、及びｎは１〜８の整数である）によっても定義され得る。アジュバント部分は場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、該アジュバント部分の周囲の置換パターンは特に制限されない。
従って、アジュバント部分は、式、アジュバント部分Ａ：
Figure 2021524447
のものであり得、リンカーは式、リンカーＡ：
Figure 2021524447
（式中、Ｐはリンカーのアジュバントコアへの結合点を表し、及びアジュバントコアは２−アミノ窒素部分を含む）のものであり得る。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、該アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に制限されない。本明細書で用いられる場合、語句「合成ハンドル」は、アジュバント部分の一部であり、スペーサー及び合成ハンドルを介して抗体をアジュバントコアに結合させる化学置換基を指す。従って、抗体がスペーサー及び合成ハンドルを介してアジュバントコアに結合する場合、合成ハンドル及びスペーサーはリンカーとなり、該リンカーは結合点「Ｐ」でアジュバントコアに結合する。しかし、アジュバント活性を考察する場合、合成ハンドルはアジュバント部分の一部と見なされる。従って、アジュバント部分は、アジュバントコア、結合点、及び合成ハンドルを含む。
従って、いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、式、イムノコンジュゲートＣ：
Figure 2021524447
（式中、合成ハンドル及びスペーサーはリンカーを構成し、Ｐはリンカーのアジュバントコアへの結合点を表し、アジュバントコア及び合成ハンドルは、アジュバント部分を構成し、アジュバントコアは２−アミノ窒素部分を含み、並びにｎは１〜８の整数である）のものである。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に限定されない。
アジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物である。いくつかの本発明のイムノコンジュゲートにおいては、アジュバント部分はＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲアゴニストとして、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、又はその任意の組み合わせ（例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト）が挙げられる。ＴＬＲを活性化できる任意のアジュバントが、本発明のイムノコンジュゲートにおいて利用され得る。ＴＬＲは、脊椎動物における先天性免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、及び真菌由来の様々な病原体関連分子パターンを認識し、病原体の侵入に対する防御の最前線として働く。ＴＬＲは、脊椎動物内で、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いによって、重複はするが明確に異なる生物学的応答を誘発する。一旦係合すると（例えば、天然の刺激や合成ＴＬＲアゴニストにより）、ＴＬＲは、ＮＦ−κＢの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始し、これはアダプタータンパク質であるｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｇｅｎｅ ８８（ＭｙＤ８８）と、ＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）のリクルートメントを介する。続いて、ＩＲＡＫのリン酸化によりＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）６（ＴＲＡＦ６）のリクルートメントに至り、その結果、ＮＦ−κＢ阻害剤であるＩ−κＢがリン酸化する。結果として、ＮＦ−κＢは、細胞核に侵入し、そのプロモーターがＮＦ−κＢ結合部位を含有する遺伝子、例えばサイトカイン等の転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達に関する更なる制御様式として、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導性インターフェロンβ（ＴＲＩＦ）依存性のＴＲＡＦ６の誘導、及び、ＭｙＤ８８の活性化非依存性の経路であって、ＴＲＩＦ及びＴＲＡＦ３を介するものが挙げられ、インターフェロン応答因子（ＩＲＦ）３（ＩＲＦ３）のリン酸化に至る。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路も、ＩＲＦ５及びＩＲＦ７等のいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化し、一方、ＴＲＩＦ依存性経路も、ＮＦ−κＢ経路を活性化する。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８を活性化できる任意のアジュバントが、本発明のイムノコンジュゲートにおいて利用され得る。ＴＬＲ７アゴニスト及びＴＬＲ８アゴニストは、例えば、Ｖａｃｃｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２（８）ｅ２５２３８（２０１３）（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる））及びＣａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（米国特許出願公開第２０１３／０１６５４５５号、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）によって説明されている。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、共に単球及び樹状細胞で発現している。ヒトでは、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞中でも発現している。ＴＬＲ８は、大部分が骨髄系の細胞、即ち、単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞中で発現している。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ウイルス侵入に応答する手段として、細胞内の「異種」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８発現細胞をＴＬＲ８アゴニストで処理すると、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、及び他の炎症性サイトカインを高レベルで産生できる。同様にして、ｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞をＴＬＲ７アゴニストで刺激すると、ＩＦＮα及び他の炎症性サイトカインを高レベルで産生できる。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８の係合及びその結果として生じるサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な先天性及び後天性免疫応答機構を駆動することができる。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、式、イムノコンジュゲートＡ１又はイムノコンジュゲートＡ２：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣにより表され、且つ式中、Ａは存在し、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、場合により置換され、ＰはリンカーのＢ環又はＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に制限されない。特定の実施形態においては、リンカーのＢ環又はＣ環への結合点は、２−アミノ窒素部分に対してアジュバントコアの反対側の面で生じる。本明細書で用いられる場合、用語「反対側の面」は、イムノコンジュゲートＡ１及びイムノコンジュゲートＡ２のアジュバントコアの凹面側及び末端である部位（ｗｈａｔ）を指す。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、リンカーの、２−アミノ窒素部分に対してアジュバントコアの反対側の面にあるアジュバントコアへの結合点は、リンカーの好ましい立体的及び／又は電子的相互作用を可能にし、２−アミノ窒素部分の活性が維持されると考えられる。特定の実施形態においては、環Ａ、Ｂ、及びＣが存在する。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、式、イムノコンジュゲートＣ１又はイムノコンジュゲートＣ２：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、且つ式中、Ａは存在し、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、場合により置換され、合成ハンドル及びスペーサーは、リンカーを構成し、ＰはリンカーのＢ環又はＣ環への結合点を表し、アジュバントコア及び合成ハンドルは、アジュバント部分を構成し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、該アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に制限されない。好ましい実施形態においては、Ｂ環又はＣ環におけるリンカーのアジュバントコアへの結合点は、２−アミノ窒素部分に対してアジュバントコアの反対側の面で生じる。
いくつかの実施形態においては、Ｂ環及びＣ環は存在しない。かかる実施形態においては、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、Ａ環上にあり得る。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、該アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に制限されない。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、式：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、且つ式中、Ａは存在し、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、場合により置換され、ＰはリンカーのＢ環又はＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである。アジュバントコアは場合により置換され、２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、アジュバントコアの周囲の置換パターンは特に制限されない。
いくつかの実施形態においては、Ａ環及びＣ環は、ｔｏｌｌ様受容体の結合ドメインの疎水性ポケットにあると考えられる。かかる実施形態においては、リンカーの結合点はＢ環上にある。本発明の特定の態様においては、Ａ環及び／又はＣ環は、Ａ環及び／又はＣ環と疎水性ポケットとの間の更なる相互作用を提供する置換基を更に含む。いくつかの実施形態においては、更なる相互作用を提供する置換基は、少なくとも１の炭素原子（例、少なくとも２の炭素原子、少なくとも３の炭素原子、少なくとも４の炭素原子、又は少なくとも６の炭素原子）を有する疎水性置換基である。一般に、Ａ環及び／又はＣ環と疎水性ポケットとの間に更なる相互作用を提供する置換基は、アジュバントコアの、２−アミノ窒素部分に対して同一の面に存在する。本明細書で用いられる場合、語句「同一の面」は、イムノコンジュゲートＡ１及びイムノコンジュゲートＡ２のアジュバントコアの凸面である部位を指す。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、アジュバント活性は、（ｉ）２−アミノ窒素部分が非置換のままであり、（ｉｉ）リンカーの結合点がＢ環又はＣ環、場合によってはＡ環（但しＢ環及びＣ環が存在しない場合のみ）にあり、及び（ｉｉｉ）Ａ環及び／又はＣ環は、少なくとも１の炭素原子（例、少なくとも２の炭素原子、少なくとも３の炭素原子、少なくとも４の炭素原子、又は少なくとも６の炭素原子）を有する置換基を更に含む、のうちの各１以上により、増加すると考えられる。しかしながら、Ａ環及び／又はＣ環の置換基（ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ）が、不都合な立体的及び／又は電子的相互作用をもたらすほど大きくないことが重要である。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分を含むアジュバントコアを有するアジュバント部分を含み、アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満（例、約４．９Å未満、約４．８Å未満、約４．７Å未満、約４．６Å未満、約４．５Å未満、約４．４Å未満、約４．３Å未満、約４．２Å未満、約４．１Å未満、約４．０Å未満、約３．９Å未満、約３．８Å未満、約３．７Å未満、約３．６未満Å、約３．５Å未満、約３．４Å未満、約３．３Å未満、約３．２Å未満、約３．１Å未満、又は約３Å未満）である。一般的に、アスパラギン酸残基はＡｓｐ５４３又はＡｓｐ５４５である。特定の実施形態においては、アスパラギン酸残基は、Ａｓｐ５４３である。好ましい実施形態においては、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基（例、Ａｓｐ５４３）の酸性側鎖と水素結合及び／又は塩橋を形成すると考えられる。水素結合及び／又は塩橋は、アジュバント部分の活性を維持するために重要であると考えられる。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分を含むアジュバントコアを有するアジュバント部分を含み、アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満（例、約４．９Å未満、約４．８Å未満、約４．７Å未満、約４．６Å未満、約４．５Å未満、約４．４Å未満、約４．３Å未満、約４．２Å未満、約４．１Å未満、約４．０Å未満、約３．９Å未満、約３．８Å未満、約３．７Å未満、約３．６未満Å、約３．５Å未満、約３．４Å未満、約３．３Å未満、約３．２Å未満、約３．１Å未満、又は約３Å未満）である。一般的に、アスパラギン酸残基はＡｓｐ５４８又はＡｓｐ５５５である。特定の実施形態においては、アスパラギン酸残基は、Ａｓｐ５５５である。好ましい実施形態においては、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基（例、Ａｓｐ５５５）の酸性側鎖と水素結合及び／又は塩橋を形成すると考えられる。水素結合及び／又は塩橋は、アジュバント部分の活性を維持するために重要と考えられる。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、リンカーのアジュバントコアへの結合点を含むアジュバントコアを有するアジュバント部分を含み、アルギニン及びセリン残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約１０Å（例、約３Å〜約９Å、約３Å〜約８Å、約３Å〜約７Å又は、約３Å〜約６Å）であり、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Å（例、３Å〜約９Å、約３Å〜約８Å、約３Å〜約７Å、又は約３Å〜約６Å）である。特定の実施形態においては、セリン残基はＳｅｒ３５２であり、アルギニン残基はＡｒｇ４２９である。好ましい実施形態においては、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、セリン残基の側鎖の酸素原子から約７Å未満であり、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約７Å未満である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、リンカーと結合ドメインとの間の立体的及び／又は電子的相互作用を回避するために、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、ＴＬＲ８の結合ドメインの開口部の近くでなければならないと考えられる。従って、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、結合ドメインの開口部（例、Ｓｅｒ３５２及びＡｒｇ４２９）の近くになければならない。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、リンカーのアジュバントコアへの結合点を含むアジュバントコアを有するアジュバント部分を含み、リジン及びバリン残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約１０Å（例、約３Å〜約９Å、約３Å〜約８Å、約３Å〜約７Å、又は約３Å〜約６Å）であり、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Å（例、約３Å〜約９Å、約３Å〜約８Å、約３Å〜約７Å、又は約３Å〜約６Å）である。特定の実施形態においては、バリン残基はＶａｌ３５５であり、リジン残基はＬｙｓ４３２である。好ましい実施形態においては、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約７Åであり、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約７Åである。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、リンカーと結合ドメインの間の立体的及び／又は電子的相互作用を回避するために、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、ＴＬＲ７の結合ドメインの開口部の近くでなければならないと考えられる。従って、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、結合ドメインの開口部（例、Ｖａｌ３５５及びＬｙｓ４３２）の近くになければならない。
好ましい実施形態においては、アスパラギン酸、アルギニン、及びセリン残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満であり、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約１０Åであり、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである（ａｎｄ／ｏｒ ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｎｋｅｒ ｔｏ ｔｈｅ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｏｒｅ ｆｒｏｍ ａｂｏｕｔ ３ Å ｔｏ ａｂｏｕｔ １０ Å ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ）。特定の実施形態においては、セリン残基はＳｅｒ３５２であり、アルギニン残基はＡｒｇ４２９であり、アスパラギン酸残基はＡｓｐ５４３である。
好ましい実施形態においては、アスパラギン酸、リジン、及びバリン残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満であり、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約１０Åであり、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点は、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである。特定の実施形態においては、バリン残基はＶａｌ３５５であり、リジン残基はＬｙｓ４３２であり、アスパラギン酸残基はＡｓｐ５５５である。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、アジュバントコアは、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子が、結合ポケット内に水素結合及び／又は塩橋を維持するよう、特定の位置で連結され、ＴＬＲの結合ドメインにおけるアジュバント部分の配向を容易にしなければならないと考えられる。リンカーのアジュバントコアへの結合点が結合ドメインの開口部に近くない場合、アジュバント部分は強制的に移動され、それにより、２−アミノ窒素部分の水素結合及び／又は塩橋が破壊されると考えられている。例えば、実施例１及び２を参照。
原子間の距離は、任意の好適な手段によって測定され得る。いくつかの実施形態においては、原子間の距離は、ＰｙＭｏｌ ｖ１．８．０．１ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｆｏｒ Ｍａｃ ＯＳ Ｘ（著作権（著作権マーク）Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ ＬＬＣ）を用いて理論的に測定され得る。いくつかの実施形態においては、原子間の距離は、分子、複合体、又はタンパク質の結晶構造から測定され得る。
抗体
本発明のイムノコンジュゲートは、（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクトを含む。いくつかの実施形態においては、抗体コンストラクトは、標的化結合ドメインを更に含む。特定の実施形態においては、抗体コンストラクトは抗体である。特定の実施形態においては、抗体コンストラクトは、融合タンパク質である。
イムノコンジュゲート中の抗体は、同種抗体であってよい。語句「同種抗体」及び用語「アロ抗体」は、問題となっている個体（例えば、腫瘍を有し、治療を求めている個体）由来ではなく、同種又は異種由来であるが、異種抗体（例えば、非自己）としての認識を低減、緩和、又は防ぐように遺伝子操作を受けている抗体を指す。例えば、「同種抗体」は、ヒト化抗体であってよい。当業者は、異種抗体としての認識を回避するために非ヒト抗体を操作する方法に関して知識がある。特に具体的な記述がない限り、本明細書で用いられる場合、「抗体」及び「同種抗体」は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）又は免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）を指す。
ヒトの個体のがん細胞が同一のヒトによって生成されなかった抗体（例えば、抗体が第２のヒト個体によって生成された、抗体がマウス等の他の種によって生成された、抗体が他の種によって生成されたヒト化抗体である等）と接触する場合、抗体は、（第１の個体に対して）同種と見なす。ヒト抗原（例えば、がん特異的抗原、がん細胞内及び／又はがん細胞上で濃縮される抗原等）を認識するヒト化マウスモノクローナル抗体は、「アロ抗体」（同種抗体）であると考えられる。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ポリクローナル同種ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態においては、抗体は、複数の結合特異性を有するポリクローナルＩｇＧ抗体の混合物中に存在する。いくつかの実施形態においては、この混合物の抗体は、異なる標的分子に特異的に結合し、いくつかの場合においては、この混合物の抗体は、同じ標的分子の異なるエピトープに特異的に結合する。これにより、いくつかの場合においては、抗体の混合物は、２種類以上の本発明のイムノコンジュゲートを含んでよい（例えば、アジュバント部分が抗体混合物（例えば、ポリクローナルＩｇＧ抗体の混合物）に共有結合できることで、本発明の抗体−アジュバントコンジュゲートの混合物が得られる）。抗体混合物を、２以上の個体（例えば、３以上の個体、４以上の個体、５以上の個体、６以上の個体、７以上の個体、８以上の個体、９以上の個体、１０以上の個体等）からプールしてよい。いくつかの場合においては、プールした血清をアロ抗体の原料として用い、このとき血清は、いずれも第１の個体ではない任意の数の個体由来であってよい（例えば、血清を、２以上の個体、３以上の個体、４以上の個体、５以上の個体、６以上の個体、７以上の個体、８以上の個体、９以上の個体、１０以上の個体等からプールできる）。いくつかの場合においては、抗体は使用前に血清から単離又は精製される。精製は、異なる個体から抗体をプールする前又は後に実施できる。
イムノコンジュゲート中の抗体が血清由来のＩｇＧを含むいくつかの場合においては、一部（例えば、０％超であるが５０％未満）、半分、大部分（５０％超であるが１００％未満）、又は更には全ての抗体（即ち、血清由来ＩｇＧ）の標的抗原は未知であろう。しかし、かかる混合物は、広範な標的抗原に対して特異的な広範な抗体を含有するため、混合物中の少なくとも１の抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ポリクローナル同種ＩｇＡ抗体である。いくつかの実施形態においては、抗体は、複数の結合特異性を有するポリクローナルＩｇＡ抗体の混合物中に存在する。いくつかの場合においては、この混合物の抗体は、異なる標的分子に特異的に結合し、いくつかの場合においては、この混合物の抗体は、同じ標的分子の異なるエピトープに特異的に結合する。これにより、いくつかの場合においては、抗体の混合物は、２種類以上の本発明のイムノコンジュゲートを含んでよい（例えば、アジュバント部分が抗体混合物（例えば、ポリクローナルＩｇＡ抗体の混合物）に共有結合できることで、本発明の抗体−アジュバントコンジュゲートの混合物が得られる）。抗体混合物を、２以上の個体（例えば、３以上の個体、４以上の個体、５以上の個体、６以上の個体、７以上の個体、８以上の個体、９以上の個体、１０以上の個体等）からプールしてよい。いくつかの場合においては、プールした血清をアロ抗体の原料として用い、このとき血清は、いずれも第１の個体ではない任意の数の個体由来であってよい（例えば、血清を、２以上の個体、３以上の個体、４以上の個体、５以上の個体、６以上の個体、７以上の個体、８以上の個体、９以上の個体、１０以上の個体等からプールできる）。いくつかの場合においては、抗体は使用前に血清から単離又は精製される。精製は、異なる個体から抗体をプールする前又は後に実施できる。
イムノコンジュゲート中の抗体が血清由来のＩｇＡを含むいくつかの場合においては、一部（例えば、０％超であるが５０％未満）、半分、大部分（５０％超であるが１００％未満）、又は更には全ての抗体（即ち、血清由来ＩｇＡ）の標的抗原は未知であろう。しかし、かかる混合物は、広範な標的抗原に対して特異的な広範な抗体を含有するため、混合物中の少なくとも１の抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
いくつかの場合においては、イムノコンジュゲート中の抗体は、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）及び／又はＩＶＩＧ由来（例えば、濃縮、精製、例えば、親和性精製）の抗体を含む。ＩＶＩＧは、血漿（例えば、いくつかの場合においては、その他タンパク質をいずれも含まない）からプールされ、その血漿は多数の（例えば、１，０００〜６０，０００の場合がある）正常且つ健康な血液ドナー由来である、ＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）を含有する血液製剤である。ＩＶＩＧは市販されている。ＩＶＩＧは、天然のヒトモノマーＩＶＩＧを高い割合で含有し、ＩｇＡ含量が低い。静脈内投与されると、ＩＶＩＧはいくつかの疾患状態を改善する。このため、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、（１）川崎病、（２）免疫媒介性血小板減少症、（３）原発性免疫不全症、（４）造血幹細胞移植（２０歳以上のものに対する）、（５）慢性Ｂ細胞リンパ性白血病、及び（６）小児ＨＩＶタイプ１感染等の多くの疾患に対して、ＩＶＩＧの使用を承認している。２００４年には、ＦＤＡは、腎移植患者に対して、血液型（ＡＢＯ不適合）又は組織適合性に関わらず、かかる移植患者があらゆる健康なドナーから生体ドナーの腎臓を受け入れられるように、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ ＩＶＩＧ法を承認した。これら及びＩＶＩＧの他の態様は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０１５０９４２号、同第２００４／０１０１９０９号、同第２０１３／０１７７５７４号、同第２０１３／０１０８６１９号、及び同第２０１３／００１１３８８号に記載されており、これらの全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
いくつかの場合においては、抗体は、定義されたサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、又はＩｇＡ２）のモノクローナル抗体である。抗体の組み合わせが用いられる場合、抗体は同じサブクラス又は異なるサブクラス由来であってよい。例えば、抗体は、ＩｇＧ１抗体であってよい。異なるサブクラスを異なる相対的割合で含む様々な組み合わせが、当業者によって得られ得る。いくつかの場合においては、特定のサブクラス、又は異なるサブクラスの特定の組み合わせは、がん治療又は腫瘍サイズの縮小において特に有効である場合がある。これにより、本発明のいくつかの実施形態は、抗体がモノクローナル抗体である、イムノコンジュゲートを提供する。いくつかの実施形態においては、モノクローナル抗体はヒト化されている。
いくつかの実施形態においては、抗体は、がん細胞の抗原に結合する。例えば、抗体は、がん細胞の表面上に、少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、１，０００，０００、２．５×１０６、５×１０６、又は１×１０７コピー以上の量で存在する、標的抗原に結合できる。
いくつかの実施形態においては、抗体は、非がん細胞上の対応する抗原よりも、がん又は免疫細胞上の抗原に高い親和性で結合する。例えば、抗体は、非がん又は非免疫細胞上の対応する野生型抗原の認識と比較して、がん又は免疫細胞上にある多型を含有する抗原を優先的に認識できる。いくつかの場合においては、抗体は、非がん又は非免疫細胞よりも高い結合活性でがん又は免疫細胞に結合する。例えば、がん又は免疫細胞は、より高い密度で抗原を発現できるため、がん又は免疫細胞への多価抗体のより高い親和性をもたらす。
いくつかの場合においては、抗体は、非がん抗原にあまり結合しない（例えば、抗体は、標的とするがん抗原よりも、１以上の非がん抗原に、少なくとも１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、又は１，０００，０００倍低い親和性（高いＫｄ）で結合する）。いくつかの場合においては、抗体が結合する標的がん抗原は、がん細胞上で濃縮されている。例えば、標的がん抗原は、がん細胞の表面上に、対応する非がん細胞よりも、少なくとも２、５、１０、１００、１，０００、１０，０００、１００，０００、又は１，０００，０００倍高いレベルで存在し得る。いくつかの場合においては、対応する非がん細胞は、過剰増殖性でないか、又は他の点でがん性ではない、同一の組織又は原料の細胞である。一般に、がん細胞の抗原（標的抗原）に特異的に結合する被験体ＩｇＧ抗体は、他に存在する抗原に対して特定の抗原に優先的に結合する。しかし、標的抗原は、がん細胞に特異的である必要はなく、他の細胞に対してがん細胞中で濃縮されている（例えば、標的抗原は、他の細胞によって発現できる）。従って、「がん細胞の抗原に特異的に結合する抗体」という語句中の用語「特異的」とは、特定の細胞種における抗原の特異性ではなく、抗体の特異性を指す。
いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含有し、この修飾により、Ｆｃ領域の１以上のＦｃ受容体への結合が調節される。
いくつかの実施形態においては、抗体は、Ｆｃ領域中に１以上の修飾を含有し（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／又は置換）、その結果、Ｆｃ領域内に突然変異がない天然の抗体と比較して結合が調節され（例えば、結合の増加又は結合の減少）るが、この結合は１以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及び／又はＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））に対するものである。いくつかの実施形態においては、抗体は、ＦｃγＲＩＩＢに対する抗体のＦｃ領域の結合を減少させる、Ｆｃ領域における１以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失及び／又は置換）を含有する。いくつかの実施形態においては、抗体は、ＦｃγＲＩＩＢに対する抗体の結合を減少させる、抗体のＦｃ領域における１以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失及び／又は置換）を含有する一方で、Ｆｃ領域内に突然変異がない天然の抗体と比較して、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、及び／又はＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）への結合を同程度に維持する、又は、結合を増加させる。いくつかの実施形態においては、抗体は、ＦｃγＲＩＩＢに対する抗体のＦｃ領域の結合を増加させる、Ｆｃ領域における１以上の修飾を含有する。いくつかの実施形態においては、修飾は、抗体エフェクター機能を実質的に低減又は排除する。
いくつかの実施形態においては、抗体の天然のＦｃ領域に対して、抗体のＦｃ領域中の変異によって結合の調製がもたらされる。この変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、又はこれらの組み合わせ中であってよい。「天然のＦｃ領域」は「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に存在するＦｃ領域のアミノ酸配列と同一、又は、天然に抗体にあるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列のヒトＦｃ領域として、天然配列のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列のヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列のヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列のヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、並びに、その自然発生変異体が挙げられる。天然配列のＦｃは、様々なアロタイプのＦｃを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，１（４）：３３２〜３３８（２００９））。
いくつかの実施形態においては、結果として１以上のＦｃ受容体への結合調節するＦｃ領域における変異として、次の変異のうち１以上が挙げられる。ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、並びに／又は、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８及びＡ３３０のアミノ酸の位置での１以上の変異。Ｆｃ受容体結合を調節するための更なるＦｃ領域の変異が、例えば、参照によりその全体が本明細書に組込まれる、米国特許出願公開第２０１６／０１４５３５０号、米国特許第７，４１６，７２６号、及び同第５，６２４，８２１号に記載されている。
いくつかの実施形態においては、抗体のＦｃ領域を修飾し、天然の非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンを変更する。
ヒト免疫グロブリンは、Ａｓｎ２９７残基（各重鎖のＣγ２ドメイン中）においてグリコシル化される。このＮ−架橋オリゴサッカライドは、コアであるヘプタサッカライド、Ｎ−アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）からなる。エンドグリコシダーゼ又はＰＮＧａｓｅ Ｆによるヘプタサッカライドの除去は既知であり、抗体のＦｃ領域内に立体構造変化をもたらして、活性化ＦｃγＲへの抗体結合親和性を顕著に減少させて、エフェクター機能の低下をもたらし得る。コアであるヘプタサッカライドは、ガラクトース、二分するＧｌｃＮＡｃ、フコース又はシアル酸で修飾されていることが多く、このことが、活性化及び阻害性ＦｃγＲへのＦｃ結合に異なる影響を与える。また、α２，６−シアリル化は、インビボでの抗炎症性活性の改善が証明されており、一方、脱フコシル化は、ＦｃγＲＩＩＩａ結合が向上し、抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用を１０倍増加させる。従って、特定のグリコシル化パターンは、炎症性エフェクター機能を制御するために用いられ得る。
いくつかの実施形態においては、グリコシル化パターンを変更する修飾は、変異である。例えば、Ａｓｎ２９７での置換である。いくつかの実施形態においては、Ａｓｎ２９７をグルタミンに変異させる（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節性シグナル伝達を改変する抗体による免疫応答を制御する方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組込まれる、米国特許第７，４１６，７２６号、並びに、米国特許出願公開第２００７／００１４７９５号及び同第２００８／０２８６８１９号に記載されている。
いくつかの実施形態においては、抗体を、天然に存在しないグリコシル化パターンを有する遺伝子操作を受けたＦａｂ領域を含有するように修飾する。例えば、ハイブリドーマの遺伝子組み換えを行い、ＦｃＲγＩＩＩａ結合及びエフェクター機能の増大が可能な特定の変異を有する、非フコシル化ｍＡｂ、脱シアリル化ｍＡｂ、又は脱グリコシル化Ｆｃを分泌できる。いくつかの実施形態においては、抗体を遺伝子操作し、非フコシル化する。
いくつかの実施形態においては、抗体のＦｃ領域全体を、異なるＦｃ領域と交換し、抗体のＦａｂ領域を非天然Ｆｃ領域に結合する。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むアテゾリズマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、若しくはＩｇＡに結合し、又は、通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、若しくはＩｇＧ２に結合できる。いくつかの実施形態においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体は、１以上のアミノ酸修飾、例えば、記載されるＦｃドメインの安定性を調節する、Ｓ２２８Ｐ変異（ＩｇＧ４ Ｆｃ内）も含む。いくつかの実施形態においては、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体は、ＦｃＲへのＦｃの結合を調節する本明細書に記載される１以上のアミノ酸修飾も含む。
いくつかの実施形態においては、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較するとき、抗体のＦａｂ領域の抗体に対する結合を変化させない。別の実施形態においては、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較するとき、抗体のＦａｂ領域の抗体に対する結合も向上させる。
いくつかの実施形態においては、Ｆｃ領域は、ＴＧＦβ１に結合することができる形質転換増殖因子ベータ１（ＴＧＦβ１）受容体又はそのフラグメントの結合又は内包によって改変される。例えば、受容体は、ＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）であり得る（その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，６７６，８６３号を参照）。いくつかの実施形態においては、ＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβ受容体である。いくつかの実施形態においては、Ｆｃ領域（例、ＩｇＧ）は、ＴＧＦβ受容体（例、ＴＧＦβＲＩＩ）細胞外ドメイン（ＥＣＤ；例、米国特許第９，６７６，８６３号の配列番号９のアミノ酸２４〜１５９）へのＣ末端の融合を有する。「Ｆｃリンカー」、例えば、Ｇ４Ｓ４ＧＦｃリンカーを用いて、ＩｇＧをＴＧＦβＲ細胞外ドメインに結合させ得る。Ｆｃリンカーは、標的への結合特異性を維持しながら、分子の適切な三次元フォールディングを可能にする、短く柔軟なペプチドであり得る。いくつかの実施形態においては、ＴＧＦβ受容体のＮ末端は、（Ｆｃリンカー有り又は無しで）Ｆｃ領域に融合される。いくつかの実施形態においては、免疫グロブリン重鎖のＣ末端は、（Ｆｃリンカー有り又は無しで）ＴＧＦβ受容体に融合される。いくつかの実施形態においては、抗体重鎖のＣ末端リジン残基は、アラニンに変異される。いくつかの実施形態においては、抗体は、配列番号１６８を含む。
標的
いくつかの実施形態においては、抗原結合ドメイン又は抗体は、５Ｔ４、ＡＢＬ、ＡＢＣＦ１、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤＯＲＡ２Ａ、ＡＦＰ、アグリカン、ＡＧＲ２、ＡＩＣＤＡ、ＡＩＦ１、ＡＩＧＩ、ＡＫＡＰ１、ＡＫＡＰ２、ＡＬＣＡＭ、ＡＬＫ、ＡＭＨ、ＡＭＨＲ２、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＰＥＰ、ＡＰＣ、ＡＰＯＣｌ、ＡＲ、アロマターゼ、ＡＳＰＨ、ＡＴＸ、ＡＸ１、ＡＸＬ、ＡＺＧＰ１（亜鉛−ａ−グリコプロテイン）、Ｂ４ＧＡＬＮＴ１、Ｂ７、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、ＢＡＤ、ＢＡＦＦ、ＢＡＧ１、ＢＡＩ１、ＢＣＲ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＭＡ、ＢＤＮＦ、ＢＬＮＫ、ＢＬＲ１（ＭＤＲ１５）、ＢＩｙＳ、ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３Ｂ（ＧＤＦＩＯ）、ＢＭＰ４、ＢＭＰ６、ＢＭＰ８、ＢＭＰ１０、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＰＡＧ１（プレクチン）、ＢＲＣＡ１、Ｃ１９ｏｒｆｌＯ（ＩＬ２７ｗ）、Ｃ３、Ｃ４Ａ、Ｃ５、Ｃ５Ｒ１、ＣＡ６、ＣＡ９、ＣＡＮＴ１、ＣＡＰＲＩＮ−１、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ４、ＣＡＶ１、ＣＣＢＰ２（Ｄ６／ＪＡＢ６１）、ＣＣＬ１（１−３０９）、ＣＣＬＩ１（エオタキシン）、ＣＣＬ１３（ＭＣＰ−４）、ＣＣＬ１５（ＭＩＰ−Ｉｄ）、ＣＣＬ１６（ＨＣＣ−４）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、ＣＣＬ１８（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１９（ＭＩＰ−３ｂ）、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＭＣＡＦ、ＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３ａ）、ＣＣＬ２１（ＭＥＰ−２）、ＳＬＣ、ｅｘｏｄｕｓ−２、ＣＣＬ２２（ＭＤＣ／ＳＴＣ−Ｉ）、ＣＣＬ２３（ＭＰＩＦ−Ｉ）、ＣＣＬ２４（ＭＰＩＦ−２／エオタキシン−２）、ＣＣＬ２５（ＴＥＣＫ）、ＣＣＬ２６（エオタキシン−３）、ＣＣＬ２７（ＣＴＡＣＫ／ＩＬＣ）、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−Ｉａ）、ＣＣＬ４（ＭＩＰＩｂ）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ７（ＭＣＰ−３）、ＣＣＬ８（ｍｃｐ−２）、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＡ２、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２、ＣＣＲ１（ＣＫＲ１／ＨＭ１４５）、ＣＣＲ２（ｍｃｐ−ＩＲＢ／ＲＡ）、ＣＣＲ３（ＣＫＲ３／ＣＭＫＢＲ３）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５（ＣＭＫＢＲ５／ＣｈｅｍＲ１３）、ＣＣＲ６（ＣＭＫＢＲ６／ＣＫＲ−Ｌ３／ＳＴＲＬ２２／ＤＲＹ６）、ＣＣＲ７（ＣＫＲ７／ＥＢＩ１）、ＣＣＲ８又はＣＤｗ１９８（ＣＭＫＢＲ８／ＴＥＲＩ／ＣＫＲ−Ｌ１）、ＣＣＲ９（ＧＰＲ−９−６）、ＣＣＲＬ１（ＶＳＨＫ１）、ＣＣＲＬ２（Ｌ−ＣＣＲ）、ＣＤ１３、ＣＤ１６４、ＣＤ１９、ＣＤＨ６、ＣＤＩＣ、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ３５、ＣＤ３７、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３Ｚ、ＣＤ４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ９７、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２５、ＣＤ１３７、ＣＤ１４７、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ２２３、ＣＤ２７９、ＣＤ１５２、ＣＤ２７４、ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）、ＣＤＨ１Ｏ、ＣＤＨ１２、ＣＤＨ１３、ＣＤＨ１８、ＣＤＨ１９、ＣＤＨ２Ｏ、ＣＤＨ３、ＣＤＨ５、ＣＤＨ７、ＣＤＨ８、ＣＤＨ９、ＣＤＨ１７、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１Ｗａｐ１／Ｃｉｐ１）、ＣＤＫＮ１Ｂ（ｐ２７Ｋｉｐ１）、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６ＩＮＫ４ａ）、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ３、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＢＰＢ、ＣＥＲＩ、ＣＦＣ１Ｂ、ＣＨＧＡ、ＣＨＧＢ、キチナーゼ、ＣＨＳＴ１Ｏ、ＣＩＫ、ＣＫＬＦＳＦ２、ＣＫＬＦＳＦ３、ＣＫＬＦＳＦ４、ＣＫＬＦＳＦ５、ＣＫＬＦＳＦ６、ＣＫＬＦＳＦ７、ＣＫＬＦＳＦ８、ＣＬＤＮ３、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ７（クローディン−７）、ＣＬＤＮ１８、ＣＬＥＣ５Ａ、ＣＬＥＣ６Ａ、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＣＬＮ３、ＣＬＵ（クラスタリン）、ＣＭＫＬＲ１、ＣＭＫＯＲ１（ＲＤＣ１）、ＣＮＲ１、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＯＬ１８Ａ１、ＣＯＬＩＡ１、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＲ２、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＲＰ、ＣＳＦ１（Ｍ−ＣＳＦ）、ＣＳＦ２（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＣＳＦ３（ＧＣＳＦ）、ＣＴＡＧ１Ｂ（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、ＣＴＬＡ４、ＣＴＬ８、ＣＴＮＮＢ１（ｂ−カテニン）、ＣＴＳＢ（カテプシンＢ）、ＣＸ３ＣＬ１（ＳＣＹＤ１）、ＣＸ３ＣＲ１（Ｖ２８）、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯ１）、ＣＸＣＬ１Ｏ（ＩＰ−ＩＯ）、ＣＸＣＬＩ１（１−ＴＡＣ／ＩＰ−９）、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１）、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ２（ＧＲＯ２）、ＣＸＣＬ３（ＧＲＯ３）、ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８／ＬＩＸ）、ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）、ＣＸＣＲ３（ＧＰＲ９／ＣＫＲ−Ｌ２）、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ６（ＴＹＭＳＴＲ／ＳＴＲＬ３３／Ｂｏｎｚｏ）、ＣＹＢ５、ＣＹＣ１、ＣＹＳＬＴＲ１、ＤＡＢ２ＩＰ、ＤＥＳ、ＤＫＦＺｐ４５１Ｊ０１１８、ＤＬＫ１、ＤＮＣＬ１、ＤＰＰ４、Ｅ２Ｆ１、Ｅｎｇｅｌ、Ｅｄｇｅ、Ｆｅｎｎｅｌ、ＥＦＮＡ３、ＥＦＮＢ２、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＥＬＡＣ２、ＥＮＧ、Ｅｎｏｌａ、ＥＮＯ２、ＥＮＯ３、ＥｐＣＡＭ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ９、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ５、ＥＰＨＢ６、ＥＰＨＲＩＮ−Ａ１、ＥＰＨＲＩＮ−Ａ２、ＥＰＨＲＩＮＡ３、ＥＰＨＲＩＮ−Ａ４、ＥＰＨＲＩＮ−Ａ５、ＥＰＨＲＩＮ−Ａ６、ＥＰＨＲＩＮ−Ｂ１、ＥＰＨＲＩＮ−Ｂ２、ＥＰＨＲＩＮ−Ｂ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＧ、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ−２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＥＧ、ＥＲＫ８、エストロゲン受容体、Ｅａｒｌ、ＥＳＲ２、Ｆ３（ＴＦ）、ＦＡＤＤ、ＦＡＰ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ＦａｓＬ、ＦＡＳＮｆ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ２、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＧＦ、ＦＧＦ１（ａＦＧＦ）、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１ １、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１２Ｂ、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２（ｂＦＧＦ）、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３（ｉｎｔ−２）、ＦＧＦ４（ＨＳＴ）、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６（ＨＳＴ−２）、ＦＧＦ７（ＫＧＦ）、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＩＧＦ（ＶＥＧＦＤ）、ＦＩＬ１（ＥＰＳＩＬＯＮ）、ＦＢＬ１（ＺＥＴＡ）、ＦＬＪ１２５８４、ＦＬＪ２５５３０、ＦＬＲＴ１（フィブロネクチン）、ＦＬＴ１、ＦＬＴ−３、ＦＯＬＲ１、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１（ＦＲＡ−１）、ＦＲ−アルファ、ＦＹ（ＤＡＲＣ）、ＧＡＢＲＰ（ＧＡＢＡａ）、ＧＡＧＥＢ１、ＧＡＧＥＣ１、ＧＡＬＮＡＣ４Ｓ−６ＳＴ、ＧＡＴＡ３、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＤＦ５、ＧＦＩ１、ＧＦＲＡ１、ＧＧＴ１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＮＡＳ１、ＧＮＲＨ１、ＧＰＣ１、ＧＰＣ３、ＧＰＮＢ、ＧＰＲ２（ＣＣＲ１０）、ＧＰＲ３１、ＧＰＲ４４、ＧＰＲ８１（ＦＫＳＧ８０）、ＧＲＣＣ１Ｏ（Ｃ１Ｏ）、ＧＲＰ、ＧＳＮ（ゲルゾリン）、ＧＳＴＰ１、ＧＵＣＹ２Ｃ、ＨＡＶＣＲ１、ＨＡＶＣＲ２、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７Ａ、ＨＤＡＣ９、ヘッジホッグ、ＨＥＲ３、ＨＧＦ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＩＰ１、ヒスタミン及びヒスタミン受容体、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＭ７４、ＨＭＯＸＩ、ＨＳＰ９０、ＨＵＭＣＹＴ２Ａ、ＩＣＥＢＥＲＧ、ＩＣＯＳＬ、ＩＤ２、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＥＦＮＡ６、ＢＦＮＡ７、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮγ、ＩＦＮＷ１、ＩＧＢＰ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦＩＲ、ＩＧＦ２、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ６、ＤＬ−１、ＩＬＩＯ、ＩＬＩＯＲＡ、ＩＬＩＯＲＢ、ＩＬ−１、ＩＬ１Ｒ１（ＣＤ１２１ａ）、ＩＬ１Ｒ２（ＣＤ１２１ｂ）、ＩＬ−ＩＲＡ、ＩＬ−２、ＩＬ２ＲＡ（ＣＤ２５）、ＩＬ２ＲＢ（ＣＤ１２２）、ＩＬ２ＲＧ（ＣＤ１３２）、ＩＬ−４、ＩＬ−４Ｒ（ＣＤ１２３）、ＩＬ−５、ＩＬ５ＲＡ（ＣＤ１２５）、ＩＬ３ＲＢ（ＣＤ１３１）、ＩＬ−６、ＩＬ６ＲＡ、（ＣＤ１２６）、ＩＲ６ＲＢ（ＣＤ１３０）、ＩＬ−７、ＩＬ７ＲＡ（ＣＤ１２７）、ＩＬ−８、ＣＸＣＲ１（ＩＬ８ＲＡ）、ＣＸＣＲ２、（ＩＬ８ＲＢ／ＣＤ１２８）、ＩＬ−９、ＩＬ９Ｒ（ＣＤ１２９）、ＩＬ−１０、ＩＬ１０ＲＡ（ＣＤ２１０）、ＩＬ１０ＲＢ（ＣＤＷ２１０Ｂ）、ＩＬ−１１、ＩＬ１１ＲＡ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２Ａ、ＩＬ−１２Ｂ、ＩＬ−１２ＲＢ１、ＩＬ−１２ＲＢ２、ＩＬ−１３、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ１３ＲＡ２、ＩＬ１４、ＩＬ１５、ＩＬ１５ＲＡ、ＩＬ１６、ＩＬ１７、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｒ、ＩＬ１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ１９、ＩＬＩＡ、ＩＬＩＢ、ＩＬＩＦ１０、ＩＬＩＦ５、ＩＬ１Ｆ６、ＩＬＩＦ７、ＩＬ１Ｆ８、ＤＬ１Ｆ９、ＩＬＩＨＹＩ、ＩＬＩＲ１、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬＩＲＡＰ、ＩＬＩＲＡＰＬＩ、ＩＬＩＲＡＰＬ２、ＩＬＩＲＬ１、ＩＬ１ＲＬ２、ＩＬＩＲＮ、ＩＬ２、ＩＬ２０、ＩＬ２０ＲＡ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２２、ＩＬ２２Ｒ、ＩＬ２２ＲＡ２、ＩＬ２３、ＤＬ２４、ＩＬ２５、ＩＬ２６、ＩＬ２７、ＩＬ２８Ａ、ＩＬ２８Ｂ、ＩＬ２９、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３、ＩＬ３０、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ４、１Ｌ４、ＩＬ６ＳＴ（グリコプロテイン１３０）、ＩＬＫ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＳＬ３、ＩＮＳＬ４、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＴＧＡ１、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＡ３、ＩＴＧＡ６（α６ インテグリン）、ＩＴＧＡＶ、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＢ４（β４ インテグリン）、ＪＡＧ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＪＴＢ、ＪＵＮ、Ｋ６ＨＦ、ＫＡＩ１、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＩＴＬＧ、ＫＬＦ５（ＧＣ ボックス ＢＰ）、ＫＬＦ６、ＫＬＫ１０、ＫＬＫ１２、ＫＬＫ１３、ＫＬＫ１４、ＫＬＫ１５、ＫＬＫ３、ＫＬＫ４、ＫＬＫ５、ＫＬＫ６、ＫＬＫ９、ＫＲＴ１、ＫＲＴ１９（ケラチン１９）、ＫＲＴ２Ａ、ＫＲＴＨＢ６（毛髪特異性ＩＩ型ケラチン）、Ｌ１ＣＡＭ、ＬＡＧ３、ＬＡＭＡ５、ＬＡＭＰ１、ＬＥＰ（レプチン）、ルイスＹ抗原（「ＬｅＹ」）、ＬＩＬＲＢ１、Ｌｉｎｇｏ−ｐ７５、Ｌｉｎｇｏ−Ｔｒｏｙ、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＲＲＣ１５、ＬＰＳ、ＬＴＡ（ＴＮＦ−ｂ）、ＬＴＢ、ＬＴＢ４Ｒ（ＧＰＲ１６）、ＬＴＢ４Ｒ２、ＬＴＢＲ、ＬＹ７５、ＬＹＰＤ３、ＭＡＣＭＡＲＣＫＳ、ＭＡＧ又はＯＭｇｐ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ６、ＭＡＰ２Ｋ７（ｃ−Ｊｕｎ）、ＭＣＰ−１、ＭＤＫ、ＭＩＢ１、ミッドカイン、ＭＩＦ、ＭＩＳＲＩＩ、ＭＪＰ−２、ＭＬＳＮ、ＭＫ、ＭＫＩ６７（Ｋｉ−６７）、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＳ４Ａ１、ＭＳＭＢ、ＭＴ３（メタロチオネクチン−ＵＩ）、ｍＴＯＲ、ＭＴＳＳ１、ＭＵＣ１（ムチン）、ＭＵＣ１６、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＣＫ２、ＮＣＲ３ＬＧ１、ニューロカン、ＮＦＫＢＩ、ＮＦＫＢ２、ＮＧＦＢ（ＮＧＦ）、ＮＧＦＲ、ＮｇＲ−Ｌｉｎｇｏ、ＮｇＲＮｏｇｏ６６、（Ｎｏｇｏ）、ＮｇＲ−ｐ７５、ＮｇＲ−Ｔｒｏｙ、ＮＭＥＩ（ＮＭ２３Ａ）、ＮＯＴＣＨ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＸ５、ＮＰＰＢ、ＮＲＯＢ１、ＮＲＯＢ２、ＮＲＩＤ１、ＮＲ１Ｄ２、ＮＲ１Ｈ２、ＮＲ１Ｈ３、ＮＲ１Ｈ４、ＮＲ１１２、ＮＲ１１３、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｃ２、ＮＲ２Ｅ１、ＮＲ２Ｅ３、ＮＲ２Ｆ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ２Ｆ６、ＮＲ３Ｃ１、ＮＲ３Ｃ２、ＮＲ４Ａ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＲ４Ａ３、ＮＲ５Ａ１、ＮＲ５Ａ２、ＮＲ６Ａ１、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＮＴ５Ｅ、ＮＴＮ４、ＮＹ−ＥＳＯ１、ＯＤＺＩ、ＯＰＲＤＩ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＡＰ、ＰＡＲＴ１、ＰＡＴＥ、ＰＡＷＲ、Ｐ−カドヘリン、ＰＣＡ３、ＰＣＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＣＤＧＦ、ＰＣＮＡ、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＥＣＡＭＩ、
Ｌ１−ＣＡＭ、ＰＥＧ−アスパラギナーゼ、ＰＦ４（ＣＸＣＬ４）、ＰＧＦ、ＰＧＲ、ホ
スファカン、ＰＩＡＳ２、ＰＩ３キナーゼ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、ＰＬＧ、ＰＬＸＤＣＩ、ＰＫＣ、ＰＫＣ−β、ＰＰＢＰ（ＣＸＣＬ７）、ＰＰＩＤ、ＰＲ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＬ、ＰＲＯＣ、ＰＲＯＫ２、ＰＳＡＰ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＥＮ、ＰＴＨＲ２、ＰＴＧＳ２（ＣＯＸ−２）、ＰＴＮ、ＰＶＲＩＧ、ＲＡＣ２（Ｐ２１Ｒａｃ２）、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫリガンド、ＲＡＲＢ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ１３、ＲＧＳ３、ＲＮＦＩ１Ｏ（ＺＮＦ１４４）、Ｒｏｎ、ＲＯＢＯ２、ＲＯＲ１、ＲＸＲ、Ｓ１００Ａ２、ＳＣＧＢ １Ｄ２（リポフィリンＢ）、ＳＣＧＢ２Ａ１（マンマグロビン２）、ＳＣＧＢ２Ａ２（マンマグロビン１）、ＳＣＹＥ１（内皮単球活性化サイトカイン）、ＳＤＦ２、ＳＥＲＰＥＮＡ１、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＥＲＰＩＮＢ５（マスピン）、ＳＥＲＰＩＮＥＩ（ＰＡＩ−Ｉ）、ＳＥＲＰＩＮＦＩ、ＳＨＩＰ−１、ＳＨＩＰ−２、ＳＨＢ１、ＳＨＢ２、ＳＨＢＧ、ＳｆｃＡＺ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＣ３４Ａ２、ＳＬＩＴ２、ＳＰＰ１、ＳＰＲＲ１Ｂ（Ｓｐｒ１）、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＳＴ８ＳＩＡ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＴＥ、ＳＴＥＡＰ、ＳＴＥＡＰ２、ＴＢ４Ｒ２、ＴＢＸ２１、ＴＣＰ１Ｏ、ＴＤＧＦ１、ＴＥＫ、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢＩ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ３、ＴＨＩＬ、ＴＨＢＳ１（トロンボスポンジン−１）、ＴＨＢＳ２、ＴＨＢＳ４、ＴＨＰＯ、ＴＩＥ（Ｔｉｅ−１）、ＴＩＭＰ３、組織因子、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＮＦ、ＴＮＦ−ａ、ＴＮＦＡＩＰ２（Ｂ９４）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦＩ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＮＦＲＳＦ５、ＴＮＦＲＳＦ６（Ｆａｓ）、ＴＮＦＲＳＦ７、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１Ｏ（ＴＲＡＩＬ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＮＦＳＦ１ １（ＴＲＡＮＣＥ）、ＴＮＦＳＦ１２（ＡＰＯ３Ｌ）、ＴＮＦＳＦ１３（Ａｐｒｉｌ）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭ−Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ）、ＴＮＦＳＦ１５（ＶＥＧＩ）、ＴＮＦＳＦ１８、ＴＮＦＳＦ４（ＯＸ４０リガンド）、ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０リガンド）、ＴＮＦＳＦ６（ＦａｓＬ）、ＴＮＦＳＦ７（ＣＤ２７リガンド）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０リガンド）、ＴＮＦＳＦ９（４−１ＢＢリガンド）、ＴＯＬＬＩＰ、Ｔｏｌｌ様受容体、ＴＯＰ２Ａ（トポイソメラーゼＩｉａ）、ＴＰ５３、ＴＰＭ１、ＴＰＭ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ１、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ４、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ６、ＴＲＫＡ、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＴＲＯＰ２、ＴＲＰＣ６、ＴＳＬＰ、ＴＷＥＡＫ、チロシナーゼ、ｕＰＡＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣ、バーシカン、ＶＨＬ Ｃ５、ＶＬＡ−４、ＷＴ１、Ｗｎｔ−１、ＸＣＬ１（リンホタクチン）、ＸＣＬ２（ＳＣＭ−Ｉｂ）、ＸＣＲＩ（ＧＰＲ５／ＣＣＸＣＲ１）、ＹＹ１、ＺＦＰＭ２、ＣＬＥＣ４Ｃ（ＢＤＣＡ−２、ＤＬＥＣ、ＣＤ３０３、ＣＤＨ６、ＣＬＥＣＳＦ７）、ＣＬＥＣ４Ｄ（ＭＣＬ、ＣＬＥＣＳＦ８）、ＣＬＥＣ４Ｅ（Ｍｉｎｃｌｅ）、ＣＬＥＣ６Ａ（デクチン−２）、ＣＬＥＣ５Ａ（ＭＤＬ−１、ＣＬＥＣＳＦ５）、ＣＬＥＣ１Ｂ（ＣＬＥＣ−２）、ＣＬＥＣ９Ａ（ＤＮＧＲ−１）、ＣＬＥＣ７Ａ（デクチン−１）、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＰＤＧＦＲａ、ＳＬＡＭＦ７、ＧＰ６（ＧＰＶＩ）、ＬＩＬＲＡ１（ＣＤ８５Ｉ）、ＬＩＬＲＡ２（ＣＤ８５Ｈ、ＩＬＴ１）、ＬＩＬＲＡ４（ＣＤ８５Ｇ、ＩＬＴ７）、ＬＩＬＲＡ５（ＣＤ８５Ｆ、ＩＬＴ１１）、ＬＩＬＲＡ６（ＣＤ８５ｂ、ＩＬＴ８）、ＬＩＬＲＢ１、ＮＣＲ１（ＣＤ３３５、ＬＹ９４、ＮＫｐ４６）、ＮＣＲ３（ＣＤ３３５、ＬＹ９４、ＮＫｐ４６）、ＮＣＲ３（ＣＤ３３７、ＮＫｐ３０）、ＯＳＣＡＲ、ＴＡＲＭ１、ＣＤ３０、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３００Ｅ、ＣＤ３００ＬＢ（ＣＤ３００Ｂ）、ＣＤ３００ＬＤ（ＣＤ３００Ｄ）、ＫＩＲ２ＤＬ４（ＣＤ１５８Ｄ）、ＫＩＲ２ＤＳ、ＫＬＲＣ２（ＣＤ１５９Ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）、ＫＬＲＫ１（ＣＤ３１４、ＮＫＧ２Ｄ）、ＮＣＲ２（ＣＤ３３６、ＮＫｐ４４）、ＰＩＬＲＢ、ＳＩＧＬＥＣ１（ＣＤ１６９、ＳＮ）、ＳＩＧＬＥＣ５、ＳＩＧＬＥＣ６、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＩＧＬＥＣ９、ＳＩＧＬＥＣ１０、ＳＩＧＬＥＣ１１、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＩＧＬＥＣ１５（ＣＤ３３Ｌ３）、ＳＩＧＬＥＣ１６、ＳＩＲＰＡ、ＳＩＲＰＢ１（ＣＤ１７２Ｂ）、ＴＲＥＭ１（ＣＤ３５４）、ＴＲＥＭ２、ＫＬＲＦ１（ＮＫｐ８０）、１７−１Ａ、ＳＬＡＭ７、ＭＳＬＮ、ＣＴＡＧ１Ｂ／ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＡＴＰ５Ｉ（Ｑ０６１８５）、ＯＡＴ（Ｐ２９７５８）、ＡＩＦＭ１（Ｑ９Ｚ０Ｘ１）、ＡＯＦＡ（Ｑ６４１３３）、ＭＴＤＣ（Ｐ１８１５５）、ＣＭＣ１（Ｑ８ＢＨ５９）、ＰＲＥＰ（Ｑ８Ｋ４１１）、ＹＭＥＬ１（Ｏ８８９６７）、ＬＰＰＲＣ（Ｑ６ＰＢ６６）、ＬＯＮＭ（Ｑ８ＣＧＫ３）、ＡＣＯＮ（Ｑ９９ＫＩ０）、ＯＤＯ１（Ｑ６０５９７）、ＩＤＨＰ（Ｐ５４０７１）、ＡＬＤＨ２（Ｐ４７７３８）、ＡＴＰＢ（Ｐ５６４８０）、ＡＡＴＭ（Ｐ０５２０２）、ＴＭＭ９３（Ｑ９ＣＱＷ０）、ＥＲＧＩ３（Ｑ９ＣＱＥ７）、ＲＴＮ４（Ｑ９９Ｐ７２）、ＣＬ０４１（Ｑ８ＢＱＲ４）、ＥＲＬＮ２（Ｑ８ＢＦＺ９）、ＴＥＲＡ（Ｑ０１８５３）、ＤＡＤ１（Ｐ６１８０４）、ＣＡＬＸ（Ｐ３５５６４）、ＣＡＬＵ（Ｏ３５８８７）、ＶＡＰＡ（Ｑ９ＷＶ５５）、ＭＯＧＳ（Ｑ８０ＵＭ７）、ＧＡＮＡＢ（Ｑ８ＢＨＮ３）、ＥＲＯ１Ａ（Ｑ８Ｒ１８０）、ＵＧＧＧ１（Ｑ６Ｐ５Ｅ４）、Ｐ４ＨＡ１（Ｑ６０７１５）、ＨＹＥＰ（Ｑ９Ｄ３７９）、ＣＡＬＲ（Ｐ１４２１１）、ＡＴ２Ａ２（Ｏ５５１４３）、ＰＤＩＡ４（Ｐ０８００３）、ＰＤＩＡ１（Ｐ０９１０３）、ＰＤＩＡ３（Ｐ２７７７３）、ＰＤＩＡ６（Ｑ９２２Ｒ８）、ＣＬＨ（Ｑ６８ＦＤ５）、ＰＰＩＢ（Ｐ２４３６９）、ＴＣＰＧ（Ｐ８０３１８）、ＭＯＴ４（Ｐ５７７８７）、ＮＩＣＡ（Ｐ５７７１６）、ＢＡＳＩ（Ｐ１８５７２）、ＶＡＰＡ（Ｑ９ＷＶ５５）、ＥＮＶ２（Ｐ１１３７０）、ＶＡＴ１（Ｑ６２４６５）、４Ｆ２（Ｐ１０８５２）、ＥＮＯＡ（Ｐ１７１８２）、ＩＬＫ（Ｏ５５２２２）、ＧＰＮＭＢ（Ｑ９９Ｐ９１）、ＥＮＶ１（Ｐ１０４０４）、ＥＲＯ１Ａ（Ｑ８Ｒ１８０）、ＣＬＨ（Ｑ６８ＦＤ５）、ＤＳＧ１Ａ（Ｑ６１４９５）、ＡＴ１Ａ１（Ｑ８ＶＤＮ２）、ＨＹＯＵ１（Ｑ９ＪＫＲ６）、ＴＲＡＰ１（Ｑ９ＣＱＮ１）、ＧＲＰ７５（Ｐ３８６４７）、ＥＮＰＬ（Ｐ０８１１３）、ＣＨ６０（Ｐ６３０３８）、及びＣＨ１０（Ｑ６４４３３）から選択される１以上の標的又は抗原に結合することができる（例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する）。前記リストにおいては、括弧中にアクセッション番号を示す。
いくつかの実施形態においては、抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗（ａｎａｎｔｉ−）ＥＧＦＲ抗体、及び抗ＣＥＡ抗体からなる群から選択される。
本発明の一実施形態は、ＰＤ−Ｌ１（配列番号１）を特異的に認識して結合する抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の抗原結合ドメインの１以上の可変領域（例、２の可変領域）を含み得、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本発明の一実施形態は、アテゾリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号２〜４のすべて、（ｉｉ）配列番号５〜７のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号２〜７のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号２〜７のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、アテゾリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、アテゾリズマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、アテゾリズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号１０のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号１１のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号１２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号１３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号１４のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号１５のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２〜４及び８〜１１のすべて、（ｉｉ）配列番号５〜７及び１２〜１５のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号２〜７及び８〜１５のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、アテゾリズマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号４４を含み得る。第２の可変領域は、配列番号４５を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号４４、配列番号４５、又は配列番号４４及び４５の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号４４〜４５の両方を含む。
本発明の一実施形態は、デュルバルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号１８〜２０のすべて、（ｉｉ）配列番号２１〜２３のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１８〜２３のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１８〜２３のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、デュルバルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、デュルバルマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、デュルバルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号２５のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号２６のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号２７のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号２８のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号２９のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号３０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号３１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１８〜２０及び２４〜２６のすべて、（ｉｉ）配列番号２１〜２３及び２７〜３１のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号１８〜２１及び２４〜３１のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、デュルバルマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号４６を含み得る。第２の可変領域は、配列番号４７を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号４６、配列番号４７、又は配列番号４６及び４７の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号４６〜４７の両方を含む。
本発明の一実施形態は、アベルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号３０〜３２のすべて、（ｉｉ）配列番号３３〜３５のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号３０〜３５のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号３０〜３５のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、アベルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、アベルマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、アベルマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号３６のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号３７のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号３８のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号３９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号４０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号４１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号４２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号４３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号３０〜３２及び３６〜３９のすべて、（ｉｉ）配列番号３３〜３５及び４０〜４３のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号３０〜３５及び３６〜４３のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、アベルマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号４８を含み得る。第２の可変領域は、配列番号４９を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号４８、配列番号４９、又は配列番号４８及び４９の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号４８〜４９の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２（配列番号５０）を特異的に認識して結合する抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、抗ＨＥＲ２抗体の抗原結合ドメインの１以上の可変領域（例、２の可変領域）を含み得、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本発明の一実施形態は、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号５１〜５３のすべて、（ｉｉ）配列番号５４〜５６のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号５１〜５６のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号５１〜５６のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、トラスツズマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、トラスツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号５８のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号５９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号６０のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号６１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号６２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号６３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号６４のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号５１〜５３及び５７〜６０のすべて、（ｉｉ）配列番号５４〜５６及び６１〜６４のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号５７〜５９及び６５〜６８のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、トラスツズマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号６５を含み得る。第２の可変領域は、配列番号６６を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号６５、配列番号６６、又は配列番号６５及び６６の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号６５〜６６の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号６７〜６９のすべて、（ｉｉ）配列番号７０〜７２のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号６７〜７２のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号６７〜７２のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、ペルツズマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、ペルツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号７４のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号７５のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号７６のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号７７のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号７８のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号７９のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号８０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号６７〜６９及び７３〜７６のすべて、（ｉｉ）配列番号７０〜７２及び７７〜８０のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号６７〜７２及び７３〜８０のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、ペルツズマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号８１を含み得る。第２の可変領域は、配列番号８２を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号８１、配列番号８２、又は配列番号８１及び８２の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号８１〜８２の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ＣＥＡ（配列番号８３）を特異的に認識して結合する抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、抗ＣＥＡ抗体の抗原結合ドメインの１以上の可変領域（例、２の可変領域）を含み得、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
本発明の一実施形態は、ラベツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号８４〜８６のすべて、（ｉｉ）配列番号８７〜８９のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号８４〜８９のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号８４〜８９のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、ラベツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、ラベツズマブのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、ラベツズマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号９１のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号９２のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号９３のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号９４のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号９５のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号９６のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号９７のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号８４〜８６及び９０〜９３のすべて、（ｉｉ）配列番号８７〜８９及び９４〜９７のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号８４〜〜８９及び９０〜９７のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、ラベツズマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号９８を含み得る。第２の可変領域は、配列番号９９を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号９８、配列番号９９、又は配列番号９８及び９９の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号９８〜９９の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ＰＲ１Ａ３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号１００〜１０２のすべて、（ｉｉ）配列番号１０３〜１０５のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１００〜１０５のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１００〜１０５のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、ＰＲ１Ａ３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、ＰＲ１Ａ３のフレームワーク領域を更に含む。これに関して、ＰＲ１Ａ３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１０６のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号１０７のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号１０８のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号１０９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号１１０のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号１１１のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号１１２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号１１３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１００〜１０２及び１０６〜１９０のすべて、（ｉｉ）配列番号１０３〜１０５及び１１０〜１１３のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号１００〜１０３及び１０６〜１１３のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、ＰＲ１Ａ３の一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１１４を含み得る。第２の可変領域は、配列番号１１５を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１１４、配列番号１１５、又は配列番号１１４及び１１５の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号１１４〜１１５の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ＭＦＥ−２３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号１１６１１８のすべて、（ｉｉ）配列番号１１９〜１２１のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１１６〜１２１のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１１６〜１２１のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、ＭＦＥ−２３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、ＭＦＥ−２３のフレームワーク領域を更に含む。これに関して、ＭＦＥ−２３のＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１２２のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号１２３のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号１２４のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号１２５のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号１２６のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号１２７のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号１２８のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号１２９のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１１６〜１１８及び１２２〜１２５のすべて、（ｉｉ）配列番号１１９〜１２１及び１２６〜１２９のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号１１６〜１２１及び１２２〜１２９のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、ＭＦＥ−２３の一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１３０を含み得る。第２の可変領域は、配列番号１３１を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１３０、配列番号１３１、又は配列番号１３０及び１３１の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号１３０〜１３１の両方を含む。
本発明の一実施形態は、ＳＭ３ＥのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクトは、（ｉ）配列番号１３２〜１３４のすべて、（ｉｉ）配列番号１３５〜１３７のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１３２〜１３７のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１３２〜１３７のすべてを含む。
本発明の一実施形態においては、ＳＭ３ＥのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、ＳＭ３Ｅのフレームワーク領域を更に含む。これに関して、ＳＭ３ＥのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１３８のアミノ酸配列（第１の可変領域のフレームワーク領域（「ＦＲ」）１）、配列番号１３９のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ２）、配列番号１４０のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ３）、配列番号１４１のアミノ酸配列（第１の可変領域のＦＲ４）、配列番号１４２のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ１）、配列番号１４３のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ２）、配列番号１４４のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ３）、及び配列番号１４５のアミノ酸配列（第２の可変領域のＦＲ４）を更に含む。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１３２〜１３４及び１３８〜５３のすべて、（ｉｉ）配列番号１３５〜１３７及び１４２〜１４４のすべて；又は（ｉｉｉ）配列番号１３２〜１３７及び１３８〜１４４のすべてを含み得る。
本発明の一実施形態は、ＳＭ３Ｅの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１４６を含み得る。第２の可変領域は、配列番号１４７を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１４６、配列番号１４７、又は配列番号１４６及び１４７の両方を含む。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号１４６〜１４７の両方を含む。
本発明の一実施形態は、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１４８〜１５０のすべて、（ｉｉ）配列番号１５１〜１５３のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１４８〜１５３のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１４８〜１５３のすべてを含む。
本発明の一実施形態は、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体は、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１５４〜１５６のすべて、（ｉｉ）配列番号１５７〜１５９のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１５４〜１５９のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１５４〜１５９のすべてを含む。
本発明の一実施形態は、抗ＥＧＦＲ抗体ネシツムマブのＣＤＲ領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第１の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第１の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第１の可変領域のＣＤＲ３）を含む第１の可変領域、並びに配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（第２の可変領域のＣＤＲ１）、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（第２の可変領域のＣＤＲ２）、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（第２の可変領域のＣＤＲ３）を含む第２の可変領域を含み得る。これに関して、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１６０〜１６２のすべて、（ｉｉ）配列番号１６３〜１６５のすべて、又は（ｉｉｉ）配列番号１６０〜１６５のすべてを含み得る。好ましくは、抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインは、配列番号１６０〜１６５のすべてを含む。
本発明の一実施形態は、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブの一方又は両方の可変領域を含む抗体コンストラクト又は抗原結合ドメインを提供する。これに関して、第１の可変領域は、配列番号１６６を含み得る。第２の可変領域は、配列番号１６７を含み得る。従って、本発明の一実施形態においては、抗体は、配列番号１６６、配列番号１６７、又は配列番号１６６及び１６７の両方を含む。好ましくは、抗体は、配列番号１６６〜１６７の両方を含む。
抗体に加え、代替タンパク質スキャフォールドをイムノコンジュゲートの一部として使用できる。語句「代替タンパク質スキャフォールド」は、タンパク質又はペプチド由来の非免疫グロブリンを指す。かかるタンパク質及びペプチドは、一般に遺伝子操作に適しており、ある抗原に対する単一特異性、二重特異性、又は多重特異性を付与するように設計することができる。代替タンパク質スキャフォールドの操作は、いくつかの方法を用いて実施できる。既知の特異性を有する配列がスキャフォールドの可変ループ上にグラフトされる場合、ループグラフト法を使用できる。配列ランダム化及び変異誘発を用いて変異体ライブラリーを開発でき、これを種々ディスプレイプラットフォーム（例えば、ファージディスプレイ）を用いてスクリーニングして、新規バインダーを同定できる。部位特異的変異誘発法を、同様の方法の一部として使用することもできる。代替タンパク質スキャフォールドは、最低限の二次構造を有する小ペプチドから通常の抗体と類似する大きさの大型タンパク質までの範囲の、様々な大きさで存在する。スキャフォールドの例として、シスチンノットミニタンパク質（ノッチンとしても知られる）、環状シスチンノットミニタンパク質（サイクロチドとしても知られる）、アビマー、アフィボディ、ヒトフィブロネクチン第１０ ＩＩＩ型ドメイン、ＤＡＲＰｉｎ（設計されたアンキリンリピート）、及びアンチカリン（リポカリンとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。既知の特異性を有する天然に存在するリガンドを遺伝子操作し、ある標的に対する新たな特異性を付与することもできる。遺伝子操作可能な天然に存在するリガンドの例として、ＥＧＦリガンド及びＶＥＧＦリガンドが挙げられる。遺伝子操作されたタンパク質は、所望の結合様式及び特異性に応じて、モノマー又はマルチマータンパク質として産生できる。タンパク質工学的戦略を使用して、代替タンパク質スキャフォールドをＦｃドメインに融合できる。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ＦｃＲγ結合受容体に結合する。いくつかの実施形態においては、ＦｃＲγ結合受容体は、ＧＰ６（ＧＰＶＩ）、ＬＩＬＲＡ１（ＣＤ８５Ｉ）、ＬＩＬＲＡ２（ＣＤ８５Ｈ、ＩＬＴ１）、ＬＩＬＲＡ４（ＣＤ８５Ｇ、ＩＬＴ７）、ＬＩＬＲＡ５（ＣＤ８５Ｆ、ＩＬＴ１１）、ＬＩＬＲＡ６（ＣＤ８５ｂ、ＩＬＴ８）、ＬＩＬＲＢ１、ＮＣＲ１（ＣＤ３３５、ＬＹ９４、ＮＫｐ４６）、ＮＣＲ３（ＣＤ３３５、ＬＹ９４、ＮＫｐ４６）、ＮＣＲ３（ＣＤ３３７、ＮＫｐ３０）、ＯＳＣＡＲ、及びＴＡＲＭ１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ＤＡＰ１２結合受容体に結合する。いくつかの実施形態においては、ＤＡＰ１２結合受容体は、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３００Ｅ、ＣＤ３００ＬＢ（ＣＤ３００Ｂ）、ＣＤ３００ＬＤ（ＣＤ３００Ｄ）、ＫＩＲ２ＤＬ４（ＣＤ１５８Ｄ）、ＫＩＲ２ＤＳ、ＫＬＲＣ２（ＣＤ１５９Ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）、ＫＬＲＫ１（ＣＤ３１４、ＮＫＧ２Ｄ）、ＮＣＲ２（ＣＤ３３６、ＮＫｐ４４）、ＰＩＬＲＢ、ＳＩＧＬＥＣ１（ＣＤ１６９、ＳＮ）、ＳＩＧＬＥＣ５、ＳＩＧＬＥＣ６、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ８、ＳＩＧＬＥＣ９、ＳＩＧＬＥＣ１０、ＳＩＧＬＥＣ１１、ＳＩＧＬＥＣ１２、ＳＩＧＬＥＣ１４、ＳＩＧＬＥＣ１５（ＣＤ３３Ｌ３）、ＳＩＧＬＥＣ１６、ＳＩＲＰＢ１（ＣＤ１７２Ｂ）、ＴＲＥＭ１（ＣＤ３５４）、及びＴＲＥＭ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ｈｅｍＩＴＡＭ含有受容体に結合する。いくつかの実施形態においては、ｈｅｍＩＴＡＭ含有受容体は、ＫＬＲＦ１（ＮＫｐ８０）である。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ＣＬＥＣ４Ｃ（ＢＤＣＡ−２、ＤＬＥＣ、ＣＤ３０３、ＣＬＥＣＳＦ７）、ＣＬＥＣ４Ｄ（ＭＣＬ、ＣＬＥＣＳＦ８）、ＣＬＥＣ４Ｅ（ミンクル）、ＣＬＥＣ６Ａ（デクチン−２）、ＣＬＥＣ５Ａ（ＭＤＬ−１、ＣＬＥＣＳＦ５）、ＣＬＥＣ１Ｂ（ＣＬＥＣ−２）、ＣＬＥＣ９Ａ（ＤＮＧＲ−１）、及びＣＬＥＣ７Ａ（デクチン−１）から選択される１以上の標的に結合可能である。いくつかの実施形態においては、抗体は、ＣＬＥＣ６Ａ（デクチン−２）又はＣＬＥＣ５Ａに結合可能である。いくつかの実施形態においては、抗体は、ＣＬＥＣ６Ａ（デクチン−２）に結合可能である。
いくつかの実施形態においては、抗体は、ＡＴＰ５Ｉ（Ｑ０６１８５）、ＯＡＴ（Ｐ２９７５８）、ＡＩＦＭ１（Ｑ９Ｚ０Ｘ１）、ＡＯＦＡ（Ｑ６４１３３）、ＭＴＤＣ（Ｐ１８１５５）、ＣＭＣ１（Ｑ８ＢＨ５９）、ＰＲＥＰ（Ｑ８Ｋ４１１）、ＹＭＥＬ１（Ｏ８８９６７）、ＬＰＰＲＣ（Ｑ６ＰＢ６６）、ＬＯＮＭ（Ｑ８ＣＧＫ３）、ＡＣＯＮ（Ｑ９９ＫＩ０）、ＯＤＯ１（Ｑ６０５９７）、ＩＤＨＰ（Ｐ５４０７１）、ＡＬＤＨ２（Ｐ４７７３８）、ＡＴＰＢ（Ｐ５６４８０）、ＡＡＴＭ（Ｐ０５２０２）、ＴＭＭ９３（Ｑ９ＣＱＷ０）、ＥＲＧＩ３（Ｑ９ＣＱＥ７）、ＲＴＮ４（Ｑ９９Ｐ７２）、ＣＬ０４１（Ｑ８ＢＱＲ４）、ＥＲＬＮ２（Ｑ８ＢＦＺ９）、ＴＥＲＡ（Ｑ０１８５３）、ＤＡＤ１（Ｐ６１８０４）、ＣＡＬＸ（Ｐ３５５６４）、ＣＡＬＵ（Ｏ３５８８７）、ＶＡＰＡ（Ｑ９ＷＶ５５）、ＭＯＧＳ（Ｑ８０ＵＭ７）、ＧＡＮＡＢ（Ｑ８ＢＨＮ３）、ＥＲＯ１Ａ（Ｑ８Ｒ１８０）、ＵＧＧＧ１（Ｑ６Ｐ５Ｅ４）、Ｐ４ＨＡ１（Ｑ６０７１５）、ＨＹＥＰ（Ｑ９Ｄ３７９）、ＣＡＬＲ（Ｐ１４２１１）、ＡＴ２Ａ２（Ｏ５５１４３）、ＰＤＩＡ４（Ｐ０８００３）、ＰＤＩＡ１（Ｐ０９１０３）、ＰＤＩＡ３（Ｐ２７７７３）、ＰＤＩＡ６（Ｑ９２２Ｒ８）、ＣＬＨ（Ｑ６８ＦＤ５）、ＰＰＩＢ（Ｐ２４３６９）、ＴＣＰＧ（Ｐ８０３１８）、ＭＯＴ４（Ｐ５７７８７）、ＮＩＣＡ（Ｐ５７７１６）、ＢＡＳＩ（Ｐ１８５７２）、ＶＡＰＡ（Ｑ９ＷＶ５５）、ＥＮＶ２（Ｐ１１３７０）、ＶＡＴ１（Ｑ６２４６５）、４Ｆ２（Ｐ１０８５２）、ＥＮＯＡ（Ｐ１７１８２）、ＩＬＫ（Ｏ５５２２２）、ＧＰＮＭＢ（Ｑ９９Ｐ９１）、ＥＮＶ１（Ｐ１０４０４）、ＥＲＯ１Ａ（Ｑ８Ｒ１８０）、ＣＬＨ（Ｑ６８ＦＤ５）、ＤＳＧ１Ａ（Ｑ６１４９５）、ＡＴ１Ａ１（Ｑ８ＶＤＮ２）、ＨＹＯＵ１（Ｑ９ＪＫＲ６）、ＴＲＡＰ１（Ｑ９ＣＱＮ１）、ＧＲＰ７５（Ｐ３８６４７）、ＥＮＰＬ（Ｐ０８１１３）、ＣＨ６０（Ｐ６３０３８）、及びＣＨ１０（Ｑ６４４３３）から選択される１以上の標的に結合可能である（例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する）。上記リストにおいて、アクセッション番号を括弧内に示す。
いくつかの実施形態においては、抗原は、ＣＣＲ８、ＣＤＨ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＬＡＭＦ７、及びｇｐ７５から選択される抗原に結合する。いくつかの実施形態においては、抗原は、ＣＣＲ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ４７、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＥＧＦＲ、及びＨＥＲ２から選択される。いくつかの実施形態においては、抗体は、Ｔｎ抗原及びＴｈｏｍｓｅｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原から選択される抗原に結合する。
いくつかの実施形態においては、抗体又はＦｃ融合タンパク質は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（ＯＲＥＮＣＩＡ（商標）としても知られる）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）（ＲＥＯＰＲＯ（商標）、ｃ７Ｅ３Ｆａｂとしても知られる）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＩＲＡ（商標）としても知られる）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ又はＣａｍｐａｔｈ−１Ｈとしても知られる）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アナツモマブ マフェナトックス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アネツムマブ（ａｎｅｔｕｍｕｍａｂ）、アンルキズマブ（ａｎｒｕｋｉｚｕｍａｂ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）としても知られる）、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）（ＬＹＭＰＨＯＳＣＡＮ（商標）としても知られる）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＬＹＭＰＨＯ−ＳＴＡＴ−Ｂ（商標）としても知られる）、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）としても知られる）、ビシロマブ ブラロバルビタール（ｂｉｃｉｒｏｍａｂ ｂｒａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ビバツズマブ メルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、キャンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（ＡＣＺ８８５としても知られる）、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）（ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴ（商標）としても知られる）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）（ＲＥＭＯＶＡＢ（商標）としても知られる）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＩＭＺＩＡ（商標）としても知られる）、セルトリズマブ ペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られる）、クレノリキシマブ（ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）としても知られる）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）（ＡＭＧ１６２としても知られる）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ドルリモマブ アリトクス（ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ドルリキシズマブ（ｄｏｒｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、ダンツムマブ（ｄｕｎｔｕｍｕｍａｂ）、ドゥリムルマブ（ｄｕｒｉｍｕｌｕｍａｂ）、ドゥルムルマブ（ｄｕｒｍｕｌｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）（ＳＯＬＩＲＩＳ（商標）としても知られる）、エドバコマブ（ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）（Ｍａｂ１７−１Ａ、ＰＡＮＯＲＥＸ（商標）としても知られる）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）（ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）としても知られる）、エファングマブ（ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）（ＭＹＣＯＧＲＡＢ（商標）としても知られる）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エンリモマブ ペゴール（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エピツモマブ シツキセタン（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エピツモマブ（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）（ＲＥＸＯＭＵＮ（商標）としても知られる）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ＥＮＢＲＥＬ（商標）としても知られる）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）（ｅｔａｒａｔｕｚｕｍａｂ、ＶＩＴＡＸＩＮ（商標）、ＡＢＥＧＲＩＮ（商標）としても知られる）、エクスビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）（ＮＥＵＴＲＯＳＰＥＣ（商標）としても知られる）、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＨＵＺＡＦ（商標）としても知られる）、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガンテネルマブ（ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）（ＡＢＸＣＢＬ（商標）としても知られる）、ゲムツズマブ オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）としても知られる）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＮＴＯ１４８としても知られる）、ゴミリキシマブ（ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＮＸ−３５５としても知られる）、イブリツモマブ チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）（ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）としても知られる）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムシロマブ（ｉｍｃｉｒｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）としても知られる）、イノリモマブ（ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、イノツズマブ オゾガマイシン（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１としても知られる）、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ケリキシマブ（ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レブリリズマブ（ｌｅｂｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レクサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＥＴＲ２−ＳＴ０１としても知られる）、レキシツムマブ（ｌｅｘｉｔｕｍｕｍａｂ）、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）（ＨＧＳＥＴＲ１、ＴＲＭ−１としても知られる）、マスリモマブ（ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）（ＥＭＤ７２０００としても知られる）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＢＯＳＡＴＲＩＡ（商標）としても知られる）、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ミラツズマブ（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モロリムマブ（ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）（ＮＵＭＡＸ（商標）としても知られる）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）（ＯＫＴ３としても知られる）、ナコロマブ タフェナトクス（ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナプツモマブ エスタフェナトクス（ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）、ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標）としても知られる）、ネバクマブ（ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、ネレリモマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）（ＴＨＥＲＡＣＩＭ ｈＲ３（商標）、ＴＨＥＲＡ−ＣＩＭ−ｈＲ３（商標）、ＴＨＥＲＡＬＯＣ（商標）としても知られる）、ノフェツモマブ メルペンタン（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）（ＶＥＲＬＵＭＡ（商標）としても知られる）、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（ＸＯＬＡＩＲ（商標）としても知られる）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）（ＯＶＡＲＥＸ（商標）としても知られる）、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、パジバキシマブ（ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）（ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）としても知られる）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）としても知られる）、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペンツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（ＴＨＥＲＡＧＹＮ（商標）としても知られる）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（２Ｃ４、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）としても知られる）、ペキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリリキシマブ（ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）としても知られる）、ラキシバクマブ（ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レガビルマブ（ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、レスリズマブ（ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）、ＭａｂＴＨＥＲＡ（商標）としても知られる）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、セヴィルマブ（ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ（ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ−５０７としても知られる）、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、スタムルマブ（ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）（ＭＹＯ−０２９としても知られる）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）（ＬＥＵＫＯＳＣＡＮ（商標）としても知られる）、タカツズマブ テトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ（ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ パプトクス（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）（ＡＵＲＥＸＩＳ（商標）としても知られる）、テリモマブ アリトクス（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）としても知られる）、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）としても知られる）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ−６７５，２０６としても知られる）、ツコツズマブ セルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツビルマブ（ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ（ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）（ＣＮＴＯ１２７５としても知られる）、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ビシリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＮＵＶＩＯＮ（商標）としても知られる）、ヴォロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（Ｍ２００としても知られる）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）（ＨＵＭＡＳＰＥＣＴ（商標）としても知られる）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）（ＨｕＭＡＸ−ＣＤ４としても知られる）、ジラリムマブ（ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブ アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、オララツマブ（ｏｌａｒ
ａｔｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、アフィベルセプト（ａｆｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ベラタセプト（ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、アフィベルセプト（ａｆｉｂｅｒｃｅｐｔ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ＳＢＴ−０４０（配列が、米国特許出願公開第２０１７／０１５８７７２号に記載される）から選択される。いくつかの実施形態においては、抗体はオララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、及びエロツズマブから成る群から選択される。特定の実施形態においては、抗体はトラスツズマブである。
チェックポイント阻害剤
任意の好適な免疫チェックポイント阻害剤が、本明細書で開示されるイムノコンジュゲートと共に用いるために想定される。いくつかの実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、１以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現又は活性を低下させる。別の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、１以上の免疫チェックポイントタンパク質とそのリガンドとの間の相互作用を低下させる。免疫チェックポイント分子の発現及び／又は活性を低下する阻害性核酸を、本明細書に記載される方法で用いることもできる。
大抵のチェックポイント抗体は、細胞を殺滅するのではなく、シグナル伝達の阻害を狙っているため、これらはエフェクター機能を持たないように設計されている。本発明のイムノコンジュゲートは、骨髄性免疫の活性化に必要な「エフェクター機能」を戻して付加できる。従って、多くのチェックポイント抗体阻害剤にとって、この発見は重要であろう。
いくつかの実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２としても知られる）、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳＦ１８としても知られる）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）、ＣＤ９６、ポリオウイルス受容体関連２（ＰＶＲＬ２、ＣＤ１１２Ｒとしても知られる）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１、ＣＤ２７９としても知られる）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ２７４としても知られる）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３としても知られる）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３としても知られる）、Ｂ７−Ｈ４、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０及びＣＤ１３４としても知られる）及びそのリガンドＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ−１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ−２）、がん胎児抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２としても知られる）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２Ａｒ）、及びＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡタンパク質）である。いくつかの実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。
いくつかの実施形態においては、抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（商標）としても知られる）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）としても知られる）（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ （ａｌｓｏ ｋｎｏｗｎ ａｓ ＹＥＲＶＯＹ（商標）ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ （ａｌｓｏ ｋｎｏｗｎ ａｓ ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標）としても知られる）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＧ（商標）としても知られる）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標）としても知られる）、及びデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）としても知られる）から選択される。いくつかの実施形態においては、抗体は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（商標）としても知られる）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）としても知られる）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標）としても知られる）、及びアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＧ（商標）としても知られる）から選択される。
スペーサー
コンジュゲート中のアジュバント部分及びアジュバントコアは、タンパク質を修飾するための様々な化学物質を用いて抗体に共有結合でき、上記リンカー及びスペーサーが、タンパク質の官能基（即ち、アミン酸側鎖）と反応性リンカー基を有する試薬との反応によって得られる。かかる様々な試薬が、当該技術分野において既知である。かかる試薬の例として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル及びＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ−ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）、カルボジイミド（アミン及びカルボキシル反応性）、ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）、マレイミド（チオール反応性）、ハロゲン化アセトアミド、例えば、Ｎ−ヨードアセトアミド（チオール反応性）、アリールアジド（一級アミン反応性）、フッ化アリールアジド（炭素−水素（Ｃ−Ｈ）挿入を介する反応）、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）、テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）、イミドエステル（アミン反応性）、イソシアネート（ヒドロキシル反応性）、ビニルスルホン（チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性）、ピリジルジスルフィド（チオール反応性）、及びベンゾフェノン誘導体（Ｃ−Ｈ結合挿入を介する反応）が挙げられるが、これらに限定されない。更なる試薬として、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
リンカーは、リンカーが抗体コンストラクト及びアジュバントコアに共有結合する場合、抗体コンストラクト及びアジュバント部分の機能が維持されるように、任意の好適な長さを有し得る。リンカーは、約３Å以上、例えば、約４Å以上、約５Å以上、約６Å以上、約７Å以上、約８Å以上、約９Å以上、約１０Å以上、又は約２０Å以上の長さを有し得る。代替的に、又はそれに加えて、リンカーは、約１００Å以下、例えば、約９０Å以下、約８０Å以下、約７０Å以下、約６０Å以下、約５０Å以下、約４５Å以下、約４０Å以下、約３５Å以下、約３０Å以下、約２５Å以下、約２０Å以下、又は約１５Å以下の長さを有し得る。従って、リンカーは、前述の端点のいずれか２つによって制限される長さを有し得る。リンカーは、約３Å〜約１００Å、例えば、約３Å〜約９０Å、約３Å〜約８０Å、約３Å〜約７０Å、約３Å〜約６０Å、約３Å〜約５０Å、約３Å〜約４５Å、約３Å〜約４０Å、約３Å〜約３５Å、約３Å〜約３０Å、約３Å〜約２５Å、約３Å〜約２０Å、約３Å〜約１５Å、約５Å〜約５０Å、約５Å〜約２５Å、約５Å〜約２０Å、約１０Å〜約５０Å、約１０Å〜約２０Å、約５Å〜約３０Å、約５Å〜約１５Å、約２０Å〜約１００Å、約２０Å〜約９０Å、約２０Å〜約８０Å、約２０Å〜約７０Å、約２０Å〜約６０Å、又は約２０Å〜約５０Åの長さを有し得る。特定の実施形態においては、リンカーは、約２０Å〜約１００Åの長さを有する。
スペーサーは、スペーサーが抗体コンストラクト及びアジュバント部分に共有結合する場合、抗体コンストラクト及びアジュバント部分の機能が維持されるように、任意の好適な長さを有し得る。スペーサーは、約３Å以上、例えば、約４Å以上、約５Å以上、約６Å以上、約７Å以上、約８Å以上、約９Å以上、約１０Å以上、又は約２０Å以上の長さを有し得る。代替的に、又はそれに加えて、スペーサーは、約８０Å以下、例えば、約７０Å以下、約６０Å以下、約５０Å以下、約４５Å以下、約４０Å以下、約３５Å以下、約３０Å以下、約２５Å以下、約２０Å以下、又は約１５Å以下の長さを有し得る。従って、スペーサーは、前述の端点の任意の２つによって制限される長さを有し得る。スペーサーは、約３Å〜（ｆｒｏｍ ａｂｏｕｔ ｆｒｏｍ ａｂｏｕｔ）約８０Å、例えば、約３Å〜約７０Å、約３Å〜約６０Å、約３Å〜約５０Å、約３Å〜約４５Å、約３Å〜約４０Å、約３Å〜約３５Å、約３Å〜約３０Å、約３Å〜約２５Å、約３Å〜約２０Å、約３Å〜約１５Å、約５Å〜約５０Å、約５Å〜約２５Å、約５Å〜約２０Å、約１０Å〜約５０Å、約１０Å〜約２０Å、約５Å〜約３０Å、約５Å〜約１５Å、約２０Å〜約８０Å、約２０Å〜約７０Å、約２０Å〜約６０Å、又は約２０Å〜約５０Åの長さを有し得る。特定の実施形態においては、スペーサーは、約２０Å〜約８０Åの長さを有する。
いくつかの実施形態においては、リンカーは、生理学的条件下で切断不可能である。本明細書で用いられる場合、用語「生理学的条件」は、摂氏２０〜４０度の温度範囲、大気圧（即ち、１気圧）、約６〜約８のｐＨ、及び１以上の生理学的酵素、プロテアーゼ、酸、及び塩基を指す。
いくつかの実施形態においては、リンカーは、生理学的条件下で切断可能である。例えば、リンカーは、酵素的プロセス又は代謝プロセスによって切断され得る。
スペーサーは、スペーサー及び／又はリンカーの所望の長さが達成され得るように、任意の好適な有機二価連結部分であり得る。
いくつかの実施形態においては、スペーサーは、エチレングリコール基又はグリシン残基を含む二価連結部分である。スペーサーは、好ましくは、アミド結合、Ｃ−Ｎ単結合、Ｃ−Ｏ単結合、又はＣ−Ｃ単結合を介してアジュバント部分に結合し、アミド結合又はＣ−Ｎ単結合を介して抗体に結合する。いくつかの実施形態においては、スペーサーは、アジュバント部分の窒素基及び抗体の窒素基に結合する。かかる実施形態においては、スペーサーは、アミド結合、Ｃ−Ｎ単結合、又はそれらの組み合わせを介して隣接する窒素基に結合する。
いくつかの実施形態においては、スペーサーは、ポリ（エチレングリコール）基を含む。特定の実施形態においては、スペーサーは、少なくとも２のエチレングリコール基（例、少なくとも３のエチレングリコール基、少なくとも４のエチレングリコール基、少なくとも５のエチレングリコール基、少なくとも６のエチレングリコール基、少なくとも７のエチレングリコール基、少なくとも８のエチレングリコール基、少なくとも９のエチレングリコール基、少なくとも１０のエチレングリコール基、少なくとも１１のエチレングリコール基、少なくとも１２のエチレングリコール基、少なくとも１３のエチレングリコール基、少なくとも１４のエチレングリコール基、少なくとも１５のエチレングリコール基、少なくとも１６のエチレングリコール基、少なくとも１７のエチレングリコール基、少なくとも１８のエチレングリコール基、少なくとも１９のエチレングリコール基、少なくとも２０のエチレングリコール基、少なくとも２１のエチレングリコール基、少なくとも２２のエチレングリコール基、少なくとも２３のエチレングリコール基、少なくとも２４のエチレングリコール基、又は少なくとも２５のエチレングリコール基を含む。特定の実施形態においては、スペーサーは、ジ（エチレングリコール）基、トリ（エチレングリコール）グリコール）基、又はテトラ（エチレングリコール）基、５エチレングリコール基、６エチレングリコール基、８エチレングリコール基、１２エチレングリコール基、２４エチレングリコール基、又は２５エチレングリコール基）を含む。
いくつかの実施形態においては、スペーサーは、グリシン残基を含む。特定の実施形態においては、スペーサーは、少なくとも２のグリシン残基（例、少なくとも３のグリシン残基、少なくとも４のグリシン残基、少なくとも５のグリシン残基、少なくとも６のグリシン残基、少なくとも７のグリシン残基、少なくとも８のグリシン残基、少なくとも９のグリシン残基、少なくとも１０のグリシン残基、少なくとも１１のグリシン残基、少なくとも１２のグリシン残基、少なくとも１３のグリシン残基、少なくとも１４のグリシン残基、少なくとも１５のグリシン残基、少なくとも１６のグリシン残基、少なくとも１７のグリシン残基、少なくとも１８のグリシン残基、少なくとも１９のグリシン残基、少なくとも２０のグリシン残基、少なくとも２１のグリシン残基、少なくとも２２のグリシン残基、少なくとも２３のグリシン残基、少なくとも２４のグリシン残基、又は少なくとも２５のグリシン残基を含む。特定の実施形態においては、スペーサーは、２のグリシン残基、３のグリシン残基、４のグリシン残基、５のグリシン残基、６のグリシン残基、８のグリシン残基、１２のグリシン残基、２４のグリシン残基、又は２５のグリシン残基を含む。
いくつかの実施形態においては、スペーサーは、二価のシクロヘキシレン基を更に含む。
いくつかの実施形態においては、スペーサーは：
Figure 2021524447
（式中、Ｒは場合により存在し、１〜８の炭素単位を含む直鎖状若しくは分岐鎖状、環状若しくは直線状、飽和若しくは不飽和の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり；ａは１〜４０の整数であり；各Ａは独立して、任意のアミノ酸から選択され；下付き文字ｃは１〜２５の整数であり；Ｇ１はＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、又は結合であり、Ｇ２はＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、又は結合であり、破線
Figure 2021524447
はアジュバント部分への結合点を表し、及び波線
Figure 2021524447
は抗体への結合点を表す）から選択される。特定の実施形態においては、ａは２〜２５の整数である。特定の実施形態においては、ｃは２〜８の整数である。
アジュバント
一般に、アジュバント部分は、式Ｉ：
Figure 2021524447
（式中、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、並びに場合により置換される）のアジュバントコア構造を有する。式Ｉのコア構造内の二重結合及びヘテロ原子（即ち、芳香環の周囲の他の原子）は、Ａ環が式Ｉに示される２−アミノ窒素部分を有する限り、特に限定されない。従って、本明細書で用いられる場合、語句「アジュバントコア」は、２−アミノ窒素部分を含む縮合環（即ち、１、２、又は３環）の基を指す。好ましい実施形態においては、Ａ環は、４、５、又は６の炭素原子及び少なくとも１の窒素原子（例、１の窒素原子、２の窒素原子、又は３の窒素原子）を含有する環状芳香族又は非芳香族環を示す。２−アミノ窒素部分が非置換のままである限り、アジュバントコアの周囲の置換は特に限定されない。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２−アミノ窒素部分は、アジュバントの活性を維持するために重要と考えられる。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ｉのアジュバントコア構造（式中、Ｂ環が存在する）を有する。いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ｉのアジュバントコア構造（式中、Ｃ環が存在する）を有する。特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式Ｉのアジュバントコア構造（式中、Ｂ環及びＣ環が存在する）を有する。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式ＩＡ：
Figure 2021524447
（式中、Ａｒは環が芳香族であることを示し、場合により他の窒素原子を含み、場合により置換され、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、並びに場合により置換される）のアジュバントコアを有する。式ＩＡのコア構造内の（ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）二重結合及びヘテロ原子（即ち、環の周囲の他の原子）は、環が破線の楕円でマークされる２−アミノ窒素部分を有し、維持される限り（ａｓ ｌｏｎｇ ａｓ ｔｈｅ ｒｉｎｇ ｈａｓ ｔｈｅ ２−ａｍｉｎｏ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｏｉｅｔｙ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｒｋｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄａｓｈｅｄ ｏｖａｌ，ｉｓ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ）、特に制限されない。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式ＩＢ：
Figure 2021524447
（式中、Ｂ及びＣは場合により存在し、Ｂ、及びＣは、５、６、７、８、又は９員環を示し、場合により二重結合を含み、２−アミノ窒素部分に加えて、場合によりヘテロ原子（例、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含み、場合により置換される）のアジュバントコアを有する。式ＩＢのコア構造内の二重結合及びヘテロ原子（即ち、環の周囲の他の原子）は、環が破線の楕円でマークされる２−アミノ窒素部分を有し、維持される限り、特に制限されない。
いくつかの実施形態においては、本発明のイムノコンジュゲートは、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分を含むアジュバントコアを有するアジュバント部分及びリンカーのアジュバントコアへの結合点を含み、ここで、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離は、約５Å超である（例、約５．２５Å超、約５．５Å超、約５．７５Å超、又は約６Å超である）。特定の実施形態においては、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離は、約６Å超である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、ｔｏｌｌ様受容体の結合ドメインの側にある、結合ドメインの開口部の向かい側のアミノ酸と、水素結合及び／又は塩橋を形成すると考えられる。従って、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子及びリンカーのアジュバントコアへの結合点は、典型的には、アジュバント部分を挟んで反対の側にある。図１は、ＴＬＲの結合ドメインに関連する例示的なアジュバント部分（式中、
Figure 2021524447
は、２−アミノ窒素部分からリンカーの結合点までの距離を示す）を示す。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、少なくとも１の炭素原子（例、少なくとも２の炭素原子、少なくとも３の炭素原子、少なくとも４の炭素原子、又は少なくとも６の炭素原子）を有する疎水性置換基（「ＲＨ」）を更に含む。疎水性置換基は、該疎水性置換基が−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＳＨ置換基を含有しない限り、任意の好適なアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせであり得る。更に、疎水性置換基が、不都合な立体的及び／又は電子的相互作用をもたらすほど大きくないことが重要である。従って、疎水性置換基は、８未満の非水素原子（例、炭素、酸素、窒素、硫黄等）を有する。
典型的には、疎水性置換基は、存在する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子からの距離が約６Å未満（例、約５．７５Å未満、約５．５Å未満、約５．２５Å未満、又は約５Å未満）である、疎水性置換基のアジュバントコアへの結合点を有する。特定の実施形態においては、ペンダント窒素原子と、疎水性置換基のアジュバントコアへの結合点との間の距離は、約５Å未満である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子は、ｔｏｌｌ様受容体の結合ドメインの側にあるアミノ酸と、疎水性ポケット領域にごく近接した水素結合及び／又は塩橋を形成すると考えられる。従って、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子及び疎水性置換基のアジュバントコアへの結合点は、典型的にはごく近接している。図１は、ＴＬＲの結合ドメインに関連する例示的なアジュバント部分（式中、
Figure 2021524447
は、２−アミノ窒素部分から疎水性置換基までの距離を示す）を示す。
アジュバントコアは、アジュバント部分がそのアジュバント活性を維持することを可能にする位置でリンカーに結合する。従って、この化学部分は非置換のままでなければならないため、リンカーは２−アミノ窒素部分に結合させられない。更に、アジュバント部分は、リンカーがアジュバントコアに結合できない、１以上の疎水性ポケット領域（「ＲＨ」）を有する。本明細書で用いられる場合、語句「疎水性ポケット領域」は、受容体結合ドメインの理論的モデリングにより決定される、疎水性ポケットに存在する、及び／又はアジュバント部分の個別の受容体の結合ドメインのアミノ酸残基に干渉するアジュバント部分の領域を指す。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、ＲＨと名付けられた位置に結合したリンカーは、不都合な立体的及び／又は電子的相互作用をもたらし、それによってアジュバントの活性を低下させると考えられる。従って、アジュバントコアは、アジュバントの活性を維持するために、特定の位置（「ＲＣ」）でリンカーに結合しなければならない。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ａ：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｊは独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
ＥはＣ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
本明細書で用いられる場合、用語「二価」は、化学部分であって、該化学部分の同一の又は異なる位置で、同一の又は異なる２の他の原子に結合することができる化学部分を（例え該他の原子の一方が水素であっても）指す。例えば、２価の基には、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺで定義されるように、炭素、窒素、酸素、又は水素に結合し得る、同一の又は異なる２の接続点がある。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの例においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものではない。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものではない。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
のものではない。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｂ：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｊは独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
ＡはＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは場合により存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの例においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
のものである。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものではない。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｃ：
Figure 2021524447
（式中、
各ＥはＣ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｄ：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
式中、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの例においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
のものである。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものではない。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｅ：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｅは独立してＣ、ＣＨ、又はＮであり、
ＡはＣＨ又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
各ＲＨは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
好ましい実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＨの結合点を表し、
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
より好ましくは、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ，Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｆ：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｊは独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
ＥはＣ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各
Figure 2021524447
は独立して単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
各Ａは独立してＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各
Figure 2021524447
は独立して単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ，Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
各Ａは独立してＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各
Figure 2021524447
は独立して単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ，Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｇ：
Figure 2021524447
（式中、
各Ｊは独立してＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
各Ｅは独立してＣ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び各ＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、並びに
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
ＪはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＪはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＪはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｙは場合により存在し、−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
好ましい実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＪはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｚは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
但し、少なくともＸ又はＺが存在し、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
より好ましくは、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
但し、少なくともＸ又はＺが存在し、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｒは水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
ＥはＣ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものではない。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式Ａｄｊ Ｈ：
Figure 2021524447
（式中、
ＡはＣＨ又はＮであり、
各Ｅは、独立して、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、
各ＲＣは場合により存在し、独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
但し、少なくとも１のＲＣが存在し、式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、ＲＣ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、ＲＣが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ、Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨは独立して式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ，Ｔ１、Ｔ２、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｔ１及びＲＨは独立して、式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Figure 2021524447
は単結合又は二重結合を表し、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ，Ｔ１、及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
各Ｖは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｘは場合により存在し、独立して１、２、３、若しくは４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
各Ｙは場合により存在し、独立して−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｑは式：
Figure 2021524447
のものであり、
ＲＨは式：
Figure 2021524447
のものであり、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
各Ｗは場合により存在し、独立して、直鎖状又は分岐鎖状、飽和又は不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｙは場合により存在し、−ＣＯ−又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和の、２価のＣ１−Ｃ８アルキルであり、
各Ｚは場合により存在し、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
Ｕは場合により存在し、
Figure 2021524447
であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
波線
Figure 2021524447
は、Ｑ及びＲＨの結合点を表し、
ドット
Figure 2021524447
はＵの結合点を表し、並びに
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。従って、リンカーのアジュバントコア（「Ｐ」）への結合点は、Ｑが結合するアジュバントコア中の原子である。
好ましい実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｚは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
但し、少なくともＸ又はＺが存在し、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
より好ましくは、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｘは場合により存在し、１、２、３、又は４の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基であり、１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基が存在する場合、該１超の二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は連結又は縮合し、連結した二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結し、
Ｚは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＲ−であり、
但し、少なくともＸ又はＺが存在し、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分は、式：
Figure 2021524447
（式中、
Ｖは場合により存在し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、又は−ＣＯ−であり、
Ｒは、水素、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素）、ニトリル、−ＣＯＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐鎖状、飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｎは独立して０〜４の整数であり、及び
破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分のスペーサーへの結合点を表す）のものである。
本発明の特定の実施形態においては、式Ａｄｊ Ａ〜Ａｄｊ Ｈ中の１以上の芳香族水素原子が、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はそれらの組み合わせ）で置換され得る。
いくつかの実施形態においては、Ｘは、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、インドール、イソインドール、インドリジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チオフェン、ピリジン、アクリジン、ナフチリジン、キノロン、イソキノリン、イソキサゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ベンズチアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、プリン、ピラゾール、ピラジン、プテリジン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、トリアジン、フェナジン、シンノリン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサン、ピロリジン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロイソインドール、テトラヒドロフラン、オクタヒドロベンゾフラン、オクタヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラデカヒドロアクリジン、ナフチリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、オクタヒドロベンゾオキサゾール、イソチアゾリジン、チアゾリジン、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジン、１，２，３−チアジアゾリジン、テトラゾリジン、１，２，３−トリアゾリジン、１，２，３−オキサジアゾリジン、オクタヒドロベンゾイミダゾール、オクタヒドロプリン、ピラゾリジン、ピペラジン、デカヒドロプテリジン（ｄｅｃｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅ）、デカヒドロキノキサリン、デカヒドロフタラジン（ｄｅｃｈｙｄｒｏｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅ）、デカヒドロキナゾリン（ｄｅｃｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）、１，３，５−トリアジナン、テトラデカヒドロフェナジン、デカヒドロシンノリン、ヘキサヒドロピリミジン、又はヘキサヒドロピリダジンから選択される１以上の二価基である。いくつかの実施形態においては、Ｘの１以上の二価基は縮合される。いくつかの実施形態においては、Ｘの１以上の二価基は、結合又は−ＣＯ−を介して連結される。
特定の実施形態においては、Ｘは式：
Figure 2021524447
（式中、上記の構造のいずれかが両側に用いられ得る）である。
特定の実施形態においては、アジュバント部分は、Ｓ−２７６０９、ＣＬ３０７、ＵＣ−ＩＶ１５０、イミキモド、ガルジキモド、レシキモド、モトリモド、ＶＴＳ−１４６３ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ２２４５０３５、ＴＭＸ−１０１、ＴＭＸ−２０１、ＴＭＸ−２０２、イサトリビン、ＡＺＤ８８４８、ＭＥＤＩ９１９７、３Ｍ−０５１、３Ｍ−８５２、３Ｍ−０５２、３Ｍ−８５４Ａ、Ｓ−３４２４０、ＫＵ３４Ｂ、又はＣＬ６６３、ＯＲＮ０２、ＯＲＮ０６、ＣＬ０７５、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、又はロキソリビンではない。
特定の実施形態においては、アジュバント（「Ａｄｊ」）は：
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
（式中、破線
Figure 2021524447
は、アジュバントのスペーサーへの結合点を表す）である。
いくつかの実施形態においては、本発明は、本明細書に記載のアジュバント部分によって定義されるアジュバント（式中、破線
Figure 2021524447
は、アジュバント部分の水素への結合点を表す）を提供する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、アジュバント部分が本明細書に記載のイムノコンジュゲートの一部として活性を有する場合、アジュバント部分もアジュバントとして活性があると考えられる。代替的に、アジュバント部分は、本明細書に記載のイムノコンジュゲートの一部としては活性がない場合があるが、アジュバントとしては活性がある。従って、アジュバントは、単独型の治療法として、又は併用療法として用いられ得る。例えば、アジュバントは、ｔｏｌｌ様受容体（例、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８）を標的とする治療において用いられ得る。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有する、アジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、２−アミノ窒素部分のペンダントアミノ基でリンカーに結合したアジュバントコア以外は同一であるイムノコンジュゲートのアジュバント活性よりも、他の点では同一の条件下で、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、又は少なくとも約１００倍高いアジュバント活性を有する。本明細書で用いられる場合、「アジュバント活性」は、イムノコンジュゲートのアジュバント部分（即ち、アジュバントコア及び合成ハンドルを含む）の、その受容体に結合する能力の定量的尺度である。
アジュバント活性は、ＮＦ−κＢ及びＡＰ−１の結合部位に融合されたＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下で、ヒトＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はマウスＴＬＲ７及び誘導性の分泌型胚性アルカリホスファターゼレポーター遺伝子で共トランスフェクションされるＨＥＫ２９３細胞を用いて決定される。続いて、細胞を、アルカリホスファターゼ基質の存在下、３７℃で１２時間、表示された各アジュバントの２倍希釈系列とインキュベーションする。活性は分光光度法（ＯＤ６５０ｎｍ）により測定した。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有するアジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、ＲＨの位置でリンカーに結合したアジュバントコア以外は同一であるイムノコンジュゲートのアジュバント活性よりも、他の点では同一の条件下で、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、又は少なくとも約１００倍高いアジュバント活性を有する。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有するアジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、抗体及びリンカーがないときのアジュバント部分のアジュバント活性の少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％のアジュバント活性を、他の点では同一の条件下で有する。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有するアジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、２−アミノ窒素部分のペンダントアミノ基でリンカーに結合したアジュバントコア以外は同一であるイムノコンジュゲートのイムノコンジュゲート活性よりも、他の点では同一の条件下で、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、又は少なくとも約１００倍高いイムノコンジュゲート活性を有する。本明細書で用いられる場合、「イムノコンジュゲート活性」は、自然免疫応答を誘発するイムノコンジュゲートの能力の定量的尺度である。
イムノコンジュゲート活性は、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ−ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ （Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いる密度勾配遠心分離によって、健康な血液ドナー（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ）から得られたヒト末梢血単核細胞からネガティブに選択されるヒト抗原提示細胞（ＡＰＣ）を用いて決定される。続いて、未成熟ＡＰＣは、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ−ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔを用いる、ＣＤ１６枯渇なしでのネガティブセレクションにより、＞９７％の純度に精製される。２×１０５ＡＰＣを、６．５×１０５の自己又は同種異系のＣＦＳＥ標識腫瘍細胞の有り又は無しで、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭＬ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、５０μＭ２−ＭＥ、及び表示される場合、さまざまな濃度の抗体を添加したＩＭＤＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中でインキュベーションする。細胞及び無細胞上清を１８時間後にフローサイトメトリーにより分析する。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有するアジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、ＲＨの位置でリンカーに結合したアジュバントコア以外は同一であるイムノコンジュゲートのイムノコンジュゲート活性よりも、他の点では同一の条件下で、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約３５倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約４５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、又は少なくとも約１００倍高いイムノコンジュゲート活性を有する。
いくつかの実施形態においては、アジュバント部分であって、位置ＲＣでリンカーに結合したアジュバントコアを含有するアジュバント部分を含む本発明のイムノコンジュゲートは、連結されていない場合のアジュバント部分と抗体とを含む混合物のイムノコンジュゲート活性の、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、又は少なくとも約３００％のイムノコンジュゲート活性を、他の点では同一の条件下で有する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、式：
Figure 2021524447
Figure 2021524447
Figure 2021524447
又はその医薬的に許容される塩のイムノコンジュゲート（式中、下付き文字ｒは１〜１０の整数であり、「Ａｂ」は本明細書に記載の抗体コンストラクトである）を提供する。特定の実施形態においては、下付き文字ｒは、１〜４（即ち、１、２、３、又は４）の整数である：
イムノコンジュゲートの製剤化及び投与
関連する態様では、本発明は、上記複数のイムノコンジュゲートを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲート当たりのアジュバント部分の平均数は、約１〜約８の範囲内である。イムノコンジュゲート当たりのアジュバント部分の平均数は、例えば、約１〜約８、又は約１〜約６、又は約１〜約４の範囲であってよい。イムノコンジュゲート当たりのアジュバント部分の平均数は、約０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、又は４．２であってよい。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲート当たりのアジュバント部分の平均数は、約４である。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲート当たりのアジュバント部分の平均数は、約２である。いくつかの場合においては、抗体は、単一のアジュバント部分に共有結合する。いくつかの場合においては、抗体は、リンカーを介して２以上のアジュバント部分（例えば、３以上、４以上、又は５以上のアジュバント部分）に共有結合する。いくつかの場合においては、抗体は、リンカーを介して１〜８のアジュバント部分（例えば、１〜５、１〜３、２〜８、２〜５、２〜３、又は３〜８のアジュバント部分）に共有結合する。いくつかの場合においては、抗体は、２〜８のアジュバント部分（例えば、２〜５、２〜３、又は３〜８のアジュバント部分）に共有結合する。抗体が２以上のアジュバント部分に共有結合する場合においては、付加されたアジュバント部分は同一であっても異なっていてもよい。例えば、いくつかの場合においては、２以上のアジュバント部分が同一であってよい（例えば、同一のアジュバント部分の２の異なる分子が、抗体上の異なる部位において、それぞれ抗体に付加されてよい）。いくつかの場合においては、抗体は、２以上の異なるアジュバント部分（例えば、３以上、４以上、又は５以上の異なるアジュバント部分）に共有結合する。例えば、本発明のイムノコンジュゲートを生成する際に、１以上の抗体を、２以上（例えば、３以上、４以上、又は５以上）の異なるアジュバント−リンカー化合物を含む混合物と混合させ、１以上の抗体中のアミノ酸側鎖がアジュバント−リンカー化合物と反応し、それにより、２以上の異なるアジュバント部分にそれぞれが共有結合する、１以上のイムノコンジュゲートを得てよい。
いくつかの実施形態においては、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、静脈内（ＩＶ）投与又は体腔若しくは器官の内腔への投与等、非経口投与用に製剤化され得る。別の方法としては、イムノコンジュゲートを腫瘍内に注入することもできる。注射用製剤は、一般に、薬学的に許容されるキャリア中に溶解されたイムノコンジュゲートの溶液を含む。利用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウムがある。また、従来、無菌の不揮発性油が溶媒や懸濁媒体として用いられ得る。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリド等の、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。また同様に、注射剤の調製には、オレイン酸等の脂肪酸を用いることもできる。これらの溶液は滅菌され、一般には望まれない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。製剤は、ｐＨ調節及び緩衝剤、毒性調節剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等、生理学的条件に近づけるための必要性に応じて、薬学的に許容される補助物質を含有してよい。これらの製剤中のイムノコンジュゲートの濃度は広範囲に変化してよく、選択された特定の投与方法及び患者の必要性に応じて、主に液体量、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。特定の実施形態においては、注射用溶液製剤中のイムノコンジュゲートの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法を提供する。その方法は、治療有効量のイムノコンジュゲート（例えば、上記組成物として）を、それを必要とする被験体に投与することを含む。例えば、この方法は、被験体に、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすようにイムノコンジュゲートを投与することを含んでよい。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、又は５００μｇ／ｋｇであってよい。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇ／ｋｇであってよい。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、並びに、治療されるがんの種類及び重篤度に応じて、これらの範囲外であってもよい。投与頻度は、１週当たり単回投与から複数回投与の範囲、又はそれ以上であってよい。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲートを、１ヶ月当たり約１回から１週当たり約５回まで投与する。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲートを、１週当たり１回投与する。
別の態様では、本発明は、がんを予防する方法を提供する。その方法は、治療有効量のイムノコンジュゲート（例えば、上記組成物として）を、被験体に投与することを含む。特定の実施形態においては、被験体は予防される特定のがんの影響を受けやすい。例えば、この方法は、被験体に、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすようにイムノコンジュゲートを投与することを含んでよい。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、又は５００μｇ／ｋｇであってよい。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇ／ｋｇであってよい。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、並びに、治療されるがんの種類及び重篤度に応じて、これらの範囲外であってもよい。投与頻度は、１週当たり単回投与から複数回投与の範囲、又はそれ以上であってよい。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲートを、１ヶ月当たり約１回から１週当たり約５回まで投与する。いくつかの実施形態においては、イムノコンジュゲートを、１週当たり１回投与する。
本発明のいくつかの実施形態は、上記のようながんの治療方法を提供し、このときがんは頭頸部がんである。頭頸部がん（並びに、頭頸部扁平上皮細胞がん）は、口腔、咽頭、喉頭、唾液腺、副鼻腔、及び鼻腔、並びに、頸部上部のリンパ節の扁平上皮細胞がんを特徴とする、様々ながんを指す。頭頸部がんは、米国において全てのがんのおよそ３〜５パーセントを占める。これらのがんは、男性、及び５０歳を超える人々に多い。喫煙（無煙タバコを含む）及びアルコールの摂取は、頭頸部がん、特に口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭のがんの最も重要な危険因子である。頭頸部がんの８５パーセントは、喫煙と関係がある。本発明の方法では、イムノコンジュゲートを用いて、多くの悪性細胞が標的とされ得る。例えば、イムノコンジュゲートを用いて、口唇、口腔、咽頭、喉頭、鼻腔、又は副鼻腔の扁平上皮細胞が標的とされ得る。イムノコンジュゲートを用いて、粘膜表皮がん細胞、腺様がん細胞、腺がん細胞、小細胞未分化がん細胞、感覚神経芽腫細胞、ホジキンリンパ腫細胞、及び非ホジキンリンパ腫細胞が標的とされ得る。いくつかの実施形態においては、頭頸部がんの治療方法は、ＥＧＦＲに結合可能な抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、及びザルツムマブ）、ＰＤ−１に結合可能な抗体（例えば、ペンブロリズマブ）、及び／又はＭＵＣ１に結合可能な抗体を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
本発明のいくつかの実施形態は、上記のようながんの治療方法を提供し、このときがんは乳がんである。乳がんは、乳房内の様々な領域が起源であってよく、多数の異なる種類の乳がんの特徴が確認されている。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、非浸潤性乳管がん、浸潤性乳管がん（例えば、乳房の管状がん、髄様がん、粘液がん、乳頭がん、又は篩状がん）、非浸潤性小葉がん、侵襲的小葉がん、炎症性乳がん、及び他の形態の乳がんの治療に用いられ得る。いくつかの実施形態においては、乳がんの治療方法は、ＨＥＲ２に結合可能な抗体（例えば、トラスツズマブ、マルジェツキシマブ）、グリコプロテインＮＭＢに結合可能な抗体（例えば、グレンバツムマブ）、及び／又はＭＵＣ１に結合可能な抗体を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態においては、がんは、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって誘導される抗炎症反応に感受性である。
本明細書に記載される本発明の主題の実施形態を含む態様は、単独で、又は１若しくは２以上の他の態様若しくは実施形態と組み合わせて有益であり得る。上記の説明を制限することなく、番号１〜３５の本開示の特定の非限定的態様を以下に示す。この開示を読む際に当業者に明らかであるように、個々の番号の態様はそれぞれ、前又は後の個々の番号の態様のいずれかと用いられてもよく、又はこれらと組み合わせてもよい。これは、かかる態様の組み合わせ全てに対する支持を提供することを意図し、以下にはっきりと提供される態様の組み合わせに制限されない。
１．（ａ）（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクト、並びに
（ｂ）１〜８のアジュバントコア
を含むイムノコンジュゲートであって、各アジュバントコアが、リンカーを介して抗体コンストラクトに共有結合し、各アジュバントコアが、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分及び、リンカーの、該アジュバントコアへの結合点を含み、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５Å超である、イムノコンジュゲート。
２．ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５．５Å超である、態様１のイムノコンジュゲート。
３．ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約６Å超である、態様２のイムノコンジュゲート。
４．イムノコンジュゲートが、式：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａ及びＢは存在し、Ｃは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様１〜３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
５．イムノコンジュゲートが式：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａｒ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａｒ及びＢは存在し、Ｃは場合により存在し、Ａｒは２−アミノ窒素部分を含有し、場合により更なる窒素原子を含み、場合により置換された芳香環を示し、Ｂ及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様４のイムノコンジュゲート。
６．イムノコンジュゲートが式：
Figure 2021524447
（式中、Ｂは存在し、Ｃは場合により存在し、Ｂ及びＣは、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様４のイムノコンジュゲート。
７．イムノコンジュゲートが式：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａ、Ｂ、及びＣは存在し、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様１〜３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
８．イムノコンジュゲートが式：
Figure 2021524447
（式中、アジュバントコアは、縮合環Ａｒ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａｒ及びＣは存在し、Ｂは場合により存在し、Ａｒは２−アミノ窒素部分を含有し、場合により更なる窒素原子を含み、場合により置換された芳香環を示し、Ｂ及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様１〜３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
９．イムノコンジュゲートが式：
Figure 2021524447
（式中、Ｃは存在し、Ｂは場合により存在し、Ｂ及びＣは、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、態様１〜３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
１０．アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子がアスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満である、態様１〜９のいずれか１のイムノコンジュゲート。
１１．アスパラギン酸残基がＡｓｐ５４３である、態様１０のイムノコンジュゲート。
１２．２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子が、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である、態様１０又は１１のイムノコンジュゲート。
１３．アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子がアスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満である、態様１〜１２のいずれか１のイムノコンジュゲート。
１４．アスパラギン酸残基がＡｓｐ５５５である、態様１３のイムノコンジュゲート。
１５．前記２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子が、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である、態様１３又は１４のイムノコンジュゲート。
１６．アルギニン及びセリン残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約１０Åである、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである、態様１〜１６のいずれか１のイムノコンジュゲート。
１７．リンカーのアジュバントコアへの結合点が、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約７Åであり、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約７Åである、態様１６のイムノコンジュゲート。
１８．セリン残基がＳｅｒ３５２であり、アルギニン残基がＡｒｇ４２９である、態様１６又は１７のイムノコンジュゲート。
１９．リジン及びバリン残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約１０Åである、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである、態様１〜１８のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２０．リンカーのアジュバントコアへの結合点が、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約７Åであり、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約７Åである、態様１９のイムノコンジュゲート。
２１．バリン残基がＶａｌ３５５であり、リジン残基がＬｙｓ４３２である、態様１９又は２０のイムノコンジュゲート。
２２．抗体コンストラクトが標的化結合ドメインを更に含む、態様１〜２１のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２３．抗体コンストラクトが抗体である、態様１〜２２のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２４．抗原結合ドメインががん細胞の抗原に結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２５．抗原結合ドメインが、ＣＤＨ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＥｐＣＡＭ、ＳＬＡＭＦ７、ＰＤＧＦＲａ、ｇｐ７５、ＭＳＬＮ、ＣＡ６、ＣＡ９、ＣＤＨ６、ＣＴＡＧ１Ｂ／ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＭＰ１、ＬｅＹ、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、Ｐ−カドヘリン、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＨＬＡ−ＤＲ、ＲＯＲ１、ＷＴ１、ＧＦＲＡ１、ＦＲ−アルファ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＬＲＲＣ１５、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＰＳＭＡ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＲＯＰ２、ＧＰＣ３、ＣＣＲ８、及びＶＥＧＦからなる群から選択される抗原に結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２６．抗原結合ドメインがＨＥＲ２に結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２７．抗原結合ドメインがＥＧＦＲに結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２８．抗原結合ドメインがＰＤ−Ｌ１に結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
２９．抗原結合ドメインがＣＥＡに結合する、態様１〜２３のいずれか１のイムノコンジュゲート。
３０．抗体がＩｇＧ１抗体である、態様２３〜２９のいずれか１のイムノコンジュゲート。
３１．抗体が、オララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、及びエロツズマブからなる群から選択される、態様２３〜２９のいずれか１のイムノコンジュゲート。
３２．態様１〜３１のいずれか１に記載の複数のイムノコンジュゲートを含む組成物。
３３．がんの治療をする方法であって、治療有効量の、態様１〜３１のいずれか１に記載のイムノコンジュゲート又は態様３２に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
３４．がんの予防をする方法であって、治療有効量の、態様１〜３１のいずれか１に記載のイムノコンジュゲート又は態様３２に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
３５．がんが、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって誘導される抗炎症応答に感受性である、態様３３又は３４の方法。
実施例
以下の実施例は、本発明を更に説明するが、当然、決してその範囲を制限すると解釈してはならない。
実施例１：化合物２の合成
Figure 2021524447
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４１．８９ｇ、２９０．６６ｍｍｏｌ、１当量）及び４−ブロモアニリン（５０ｇ、２９０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した（原液）。その後、少量の残りのアセトンを真空により除去した。イートン試薬（４１５．１５ｇ、１．７４ｍｏｌ、２７３．１２ｍＬ、６当量）を８０℃で１２時間混合物に加えた。激しく撹拌しながら水（１０００ｍＬ）をこの混合物に加えた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして風乾して固体を得た。固体をエタノールから再結晶化して、６−ブロモキノリン−２，４−ジオール（２６ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、収率３７．２６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド (DMSO)-d6, 400 MHz) δ 11.53 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 5.75 (s, 1H).
実施例２：化合物３の合成
Figure 2021524447
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の硝酸ＨＮＯ３（１３．６５ｇ、２１６．６２ｍｍｏｌ、９．７５ｍＬ、２当量）の溶液に、６−ブロモキノリン−２，４−ジオール（２６ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、１当量）を１５℃で徐々に加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。生成物を濾過により分離し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。粗生成物６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−２，４−ジオール（３０ｇ、１０５．２４ｍｍｏｌ、９７．１７％収率）が黄色固体として得られ、更に精製することなく次の段階に用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
実施例３：化合物４の合成
Figure 2021524447
ＰＯＣｌ３（４８４．１２ｇ、３．１６モル、２９３．４１ｍＬ、３０当量）中の６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−２，４−ジオール（３０ｇ、１０５．２４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．８１ｇ、３１５．７３ｍｍｏｌ、５５．００ｍＬ、３当量）を１５℃で徐々に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロ−キノリン（３０ｇ、９３．１８ｍｍｏｌ、収率８８．５４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
実施例４：化合物５の合成
Figure 2021524447
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（５．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）及び固体のＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、室温で、原液の２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、水（３００ｍＬ）を加え、混合物を更に５分間撹拌した。結果生じる固体を濾過し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過し、真空で濃縮した。茶色の固体を１：１のヘキサン／ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、６−ブロモ−２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−３−ニトロキノリン（６．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８８％）を黄色固体として得た。該化合物を更に精製することなく用いた。
実施例５：化合物６の合成
Figure 2021524447
メタノール（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−３−ニトロキノリン（６．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８８％）に０℃でＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（ペレット、１．４２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に１５分間撹拌させた。氷酢酸（５ｍＬ）をｐＨが約５になるまで加えた。溶媒を真空で蒸発させ、粗固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に再溶解し、次いで珪藻土のベッドを通して濾過して、黒色の不溶性物質を除去した。酢酸エチルを真空で除去した。暗茶色の固体をエーテル（７５ｍＬ）で粉砕し、次いで濾過して、３−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノキノリン（５．８１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９０％）を黄褐色の固体として得た。該化合物を更に精製することなく用いた。
実施例６：化合物７の合成
Figure 2021524447
トリエチルアミン（２．１ｇ、２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量））を含有するジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノキノリン（５．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で撹拌しながら、原液の塩化バレロイル（２．０ｍＬ、２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）キノリン−３−イル）ペンタンアミドを茶色の固体（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、８４％）として得た。該化合物を更に精製することなく用いた。
実施例７：化合物８の合成
Figure 2021524447
１００ｍＬビーカーにおいて、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）キノリン−３−イル）ペンタンアミド（５．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）及び２−クロロ安息香酸（０．９０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を５０ｍＬのトルエン中で２時間煮沸した。体積が２５ｍＬに達するたびに、トルエンを５０ｍＬに追加した。２，４−ジメトキシベンジルアミン（９．５ｇ、５７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応を１２０℃で２時間維持した。反応物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）、次いで酢酸（３．５ｍＬ）を加えた。上澄みを静かに注ぎ、粗生成物を水（８０ｍＬ）で洗浄した。含水固体をメタノール（１００ｍＬ）で粉砕して、８−ブロモ−２−ブチル−Ｎ，１−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．８０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。該化合物を更に精製することなく用いた。
実施例８：化合物９の合成
Figure 2021524447
８−ブロモ−２−ブチル−Ｎ，１−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物をトルエン（２ｍＬ）中で混合し、次いでアルゴンで脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスフィンテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を蓋付きバイアル内で１１０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２０ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS [M+H] 725.40（計算値）; LC/MS [M+H] 725.67（測定値）.
実施例９：化合物１０の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解し、５分間加熱還流した。ＴＦＡを真空で除去し、粗生成物をアセトニトリル中に溶解し、濾過し、次いで濃縮して、２−ブチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＴＦＡ塩（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS [M+H] 325.21（計算値）; LC/MS [M+H] 325.51（測定値）.
実施例１０：化合物１１の合成
Figure 2021524447
塩化オキサリル（１２７ｍｇ、８６μＬ、１ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、８０℃で、ＤＭＳＯ（１５６ｍｇ、１４２μＬ、２ｍｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を８０℃で１５分間撹拌した。混合物に、ヒドロキシル−ＰＥＧ１０−ｔ−ブチルエステル（６０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。１５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、４１８μＬ）を加え、混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次いで冷浴から取り出し、３０分かけて２０℃に昇温させた。２−ブチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＦＡ塩のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、前の混合物を２０℃で徐々に加えた。混合した混合物を２０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残りに３ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３を加え、１５分間激しく撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、２〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ３Ｎの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５］−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートを５６％の収率で得た。LC/MS [M+H] 893.55（計算値）; LC/MS [M+H] 893.79（測定値）.
実施例１１：化合物１２の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートをジオキサンと３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の１：１混合物中に溶解し、次いで９０分間６０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）で４回共沸させた。結果生じる１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸塩酸塩を更に精製することなく用いた。
実施例１２：化合物１３の合成
Figure 2021524447
１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸塩酸塩（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）に、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解した、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）及びジイソプロピルカルボジイミド（５１ｍｇ、６２μＬ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、３０〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡの勾配溶離液を用いる逆相クロマトグラフィーで１０分間かけて精製した。プールした画分を減圧下で濃縮し、ガラス状フィルムをアセトニトリルで４回（２０ｍＬ）共沸して、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートを５４％の収率で得た。LC/MS [M+H] 985.49（計算値）; LC/MS [M+H] 985.71（測定値）.
実施例１３：化合物１５の合成
Figure 2021524447
Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（２．６２ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、１．３当量）の混合物に、エチル ２−クロロ−２−オキソ−アセテート（４．１８ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、１．２当量）をＮ２下０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＨ２Ｏで２０℃で２０分間粉砕して、エチル ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセテート（５．４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、収率７１．５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１４：化合物１６の合成
Figure 2021524447
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセテート（５．４ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びブチルヒドラジン（３．４１ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＡｃＯＨ（１０．９５ｇ、１８２．３６ｍｍｏｌ、１０．４３ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、１／２）で精製して、７−ブロモ−２−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、収率５１．３８％）を茶色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
実施例１５：化合物１７の合成
Figure 2021524447
ＰＯＣｌ３（１３．４１ｇ、８７．４５ｍｍｏｌ、８．１３ｍＬ、１０当量）中の７−ブロモ−２−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール（２．８ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰＣ１５（９１０．５２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応完了を示した。混合物を濃縮した。残渣を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）で精製して、７−ブロモ−２−ブチル−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、収率８７．８０％）を黄色油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 0.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１６：化合物１８の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２．６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６．４２ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ、５．７８ｍＬ、５当量））の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。水相を濾過して、７−ブロモ−２−ブチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、収率８０．４７％）を黄色固体として得た。これを更に精製することなく次の段階に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 6H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７：化合物１９の合成
Figure 2021524447
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−ブチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４５ｇ、９５８．７３μｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（５３５．６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．９０ｍｇ、４７．９４μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２４．７４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２当量）及びＲｕＰｈｏｓ（４４．７４ｍｇ、９５．８７μｍｏｌ、０．１当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応完了を示した。混合物を２５℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−ブチル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、７８３．００μｍｏｌ、収率８１．６７％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１８：化合物２０の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−ブチル−４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、３４８．００μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（１．９８ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、５０当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を５０℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣが、反応完了を示した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５５％、１０分）により精製し、２−ブチル−７−ピペラジン−１−イル−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．０８８ｇ、２００．７１μｍｏｌ、収率５７．６７％、ＴＦＡ）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.01 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.44 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): C18H24N6についての質量（計算値）324.21, m/z（実測値）325.3 [M+H]+.
実施例１９：化合物２１の合成
Figure 2021524447
２−ブチル−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例１０に記載の手順を用いて、収率６５％で、ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 893.56（計算値）; LC/MS [M+H] 893.82（測定値）.
実施例２０：化合物２２の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートを、実施例１１に記載の手順を用いて、収率９２％で１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸に変換した。化合物を更に精製せずに用いた。
実施例２１：化合物２３の合成
Figure 2021524447
１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸を、実施例１２に記載の手順を用いて、収率４６％で２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 985.49（計算値）; LC/MS [M+H] 985.73（測定値）.
実施例２２：化合物２５の合成
Figure 2021524447
５−ブロモ−１Ｈ−インドールを、実施例１３〜２１に記載の経路を用いて、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 985.49（計算値）; LC/MS [M+H] 985.73（測定値）.
実施例２３：化合物２７の合成
Figure 2021524447
７−ブロモキノリン−４−オール（９．６６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ、１当量）を、実施例２に記載の手順に従って７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（７．４６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、６４％）に変換した。LC/MS [M+H] 268.96/270.95（計算値）; LC/MS [M+H] 268.99/271.02（測定値）.
実施例２４：化合物２８の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（７．４６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１当量）を、実施例３に記載の手順に従って７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（６．８８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、８６％）に変換した。LC/MS [M+H] 286.92/288.92（計算値）; LC/MS [M+H] 286.98/288.97（測定値）.
実施例２５：化合物２９の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、２０℃で（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１００ｍｍｏｌ、１０当量）に加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、１０ｇ、ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／ｍｉｎでの０〜約５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、７−ブロモ−Ｎ−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。LC/MS [M+H] 418.04/420.04（計算値）; LC/MS [M+H] 418.19/420.16（測定値）.
実施例２６：化合物３０の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（２４ｍｌ）に懸濁した。水（４ｍｌ）を加え、続いて塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、４当量）を緑色の懸濁液に加え、発熱反応を３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（２．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。LC/MS [M+H] 388.07/390.06（計算値）; LC/MS [M+H] 388.22/390.21（測定値）.
実施例２７：化合物３１の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−Ｎ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（２．１５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解した。撹拌溶液にオルト吉草酸トリエチル（２．５７ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いてヨウ素（０．１４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。出発物質がＬＣＭＳによって観察されなくなるまで、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中で希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．４３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。LC/MS [M+H] 454.11/456.11（計算値）; LC/MS [M+H] 454.28/456.23（測定値）.
実施例２８：化合物３２の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．７ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。撹拌反応物に４−クロロペルオキシ安息香酸（４．３９ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。出発物質が消費され次第、反応を１０％炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（０．８８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。LC/MS [M+H] 470.11/472.11（計算値）; LC/MS [M+H] 470.27/472.25（測定値）.
実施例２９：化合物３３の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（０．８８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、氷上で冷却した。塩化ホスホリル（０．２１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を急速に撹拌している溶液に滴下して加え、続いてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７２ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。５分後、反応物を周囲温度に加温し、ＬＣＭＳでモニターした。出発物質が消費され次第、溶液を氷と１０％炭酸ナトリウム水溶液との混合物で洗浄した。有機層と水層を分離し、水層をジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−２−ブチル−４−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを茶色の泡（１．０２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１００％）として得た。LC/MS [M+H] 488.07/490.07（計算値）; LC/MS [M+H] 488.22/490.21（測定値）.
実施例３０：化合物３４の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−４−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）と（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２０ｍｍｏｌ、１０当量）との混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物に２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ約４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜０：１）で精製して、７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６９４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。LC/MS [M+H] 619.19/621.32（計算値）; LC/MS [M+H] 619.37/621.32（測定値）.
実施例３１：化合物３５の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．１５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＰＰＨ３）４（２８．７ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を乾燥二窒素下で混合した。シアノブチル亜鉛ブロミド（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ、５当量）を乾燥二窒素下で加え、反応物を７５℃に加熱した。３０分後、別の一部のシアノブチル亜鉛ブロミドを加え（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ、５当量）、反応物を更に９０分間撹拌させた。溶液をシロップに濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］キノリン−４−アミンと共に、所望の５−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンタンニトリルと、粗混合物として持ち越された残留溶媒との混合物を得た（０．２８８ｇ）。LC/MS [M+H] 622.34（計算値）; LC/MS [M+H] 622.96（測定値）.
実施例３２：化合物３６の合成
Figure 2021524447
５−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンタンニトリル（０．６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、氷上で冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（０．０５３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＢｏｃ無水物（０．５１ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を撹拌混合物に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２３．８当量）を小分けにし、１時間かけて徐々に加えた。反応物を加温し、周囲温度で１時間放置させ、次いで濃縮した。粗物質を酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンチル）カルバメート（０．２６５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。LC/MS [M+H] 726.42（計算値）; LC/MS [M+H] 726.64（測定値）.
実施例３３：化合物３７の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２−ブチル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンチル）カルバメート（９４．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量））のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．６５ｍｍｏｌ、５当量）を小分けして、Ｎ２下、２５℃で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物に０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２ｍＬ）を加え、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２−ブチル−Ｎ，１−ビス（３，４−ジメチルベンジル）−７−（５−（メチルアミノ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。LC/MS [M+H] 640.39（計算値）; LC/MS [M+H] 640.55（測定値）.
実施例３４：化合物３８の合成
Figure 2021524447
２−ブチル−Ｎ，１−ビス（３，４−ジメチルベンジル）−７−（５−（メチルアミノ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３４８．５７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２４．５６ｍｍｏｌ、７０．４５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を４５℃で減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ（商標）Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｉｎｃ．）；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜２５％、１０分）で精製し、２−ブチル−７−（５−（メチルアミノ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。LC/MS [M+H] 340.25（計算値）; LC/MS [M+H] 340.36（測定値）.
実施例３５：化合物３９の合成
Figure 2021524447
２−ブチル−７−（５−（メチルアミノ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を、実施例１０に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタノエートに変換した。LC/MS [M+H] 908.60（計算値）; LC/MS [M+H] 908.75（測定値）.
実施例３６：化合物４０の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル ３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタノエートを、実施例１１に記載の手順を用いて、３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタン酸（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、化合物３８から３３％）に変換した。LC/MS [M+H] 852.53（計算値）; LC/MS [M+H] 852.75（測定値）.
実施例３７：化合物４１の合成
Figure 2021524447
３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタン酸（４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を、実施例１２に記載の手順に従って、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］キノリン−７−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタノエート（２８．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５４％）に変換した。LC/MS [M+H] 1000.53（計算値）; LC/MS [M+H] 1000.72（測定値）.
実施例３８：化合物４３の合成
Figure 2021524447
５−ブロモキノリン−４−オールを、実施例２３〜３７に記載の経路を用いて、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−９−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタノエートに変換した。LC/MS [M+H] 1000.53（計算値）; LC/MS [M+H] 1000.94（測定値）.
実施例３９：化合物４４の合成
Figure 2021524447
化合物８を、実施例３１〜３７に記載の経路を用いて、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル ３９−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）−３４−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキサ−３４−アザノナトリアコンタノエートに変換した。LC/MS [M+H] 1000.53（計算値）; LC/MS [M+H] 1000.92（測定値）.
実施例４０：化合物４５の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−ブチル−Ｎ，１−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例８〜１０に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 893.56（計算値）; LC/MS [M+H] 893.79.
実施例４１：化合物４６の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートを、実施例１１に記載の手順に従って、１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸に変換した。LC/MS [M+H] 837.49（計算値）; LC/MS [M+H] 837.84（測定値）.
実施例４２：化合物４７の合成
Figure 2021524447
１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−酸を、実施例１２に記載の手順に従って、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 985.49（計算値）; [M+H] 985.71（測定値）.
実施例４３：化合物４８の合成
Figure 2021524447
２−ブチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例１０に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 717.45（計算値）; LC/MS [M+H] 717.75（測定値）.
実施例４４：化合物４９の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−オエートを、実施例１１に記載の手順に従って、１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−酸に変換した。LC/MS [M+H] 661.39（計算値）; LC/MS [M+H] 661.60（測定値）.
実施例４５：化合物５０の合成
Figure 2021524447
１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−酸を、実施例１２に記載の手順に従って、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 809.39（計算値）; LC/MS [M+H] 809.62（測定値）.
実施例４６：化合物５１の合成
Figure 2021524447
２−ブチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例１０に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オエート）に変換した。LC/MS [M+H] 981.61（計算値）; LC/MS [M+H] 981.86（測定値）.
実施例４７：化合物５２の合成
Figure 2021524447
ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オエートを、実施例１１に記載の手順に従って、１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−酸に変換した。該化合物を更に精製することなく用いた。
実施例４８：化合物５３の合成
Figure 2021524447
１−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−酸を、実施例１２に記載の手順に従って、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル １−（４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オエートに変換した。LC/MS [M+H] 1073.54（計算値）; LC/MS [M+H] 1073.81（測定値）.
実施例４９：化合物５５の合成
Figure 2021524447
７−ブロモ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（国際公開第２００６／９３５１４号に従って調製）（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、４−シアノブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０ｍＬ、５当量）の溶液を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を６０℃又は９０分間撹拌した。混合物を室温で冷却し（ｃｏｏｌｅｄ ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、固体の重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１１．９当量）を加えた。この撹拌懸濁液に水（０．８ｍＬ）を加え、懸濁液を２０分間激しく撹拌した。セライトのプラグを通して懸濁液を濾過し、固体のケーキ（ｃａｋｅ ｃａｋｅ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、次いでブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンタンニトリル（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８２％）を、濃縮後黄色固体として得た。LC/MS: [M+H] 計算値325.14; [M+H] 測定値325.26.
実施例５０：化合物５６の合成
Figure 2021524447
無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の５−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ペンタンニトリル）（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、固体水素化リチウムアルミニウム（１１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、４当量）を小分けにして加えた。ガスの発生が止まった後、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温で冷却し（ｃｏｏｌｅｄ ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、固体の重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１４．８当量）を加えた。この撹拌した懸濁液に水（０．３ｍＬ）を加え、懸濁液を２０分間激しく撹拌した。セライトのプラグを通して懸濁液を濾過し、固体のケーキ（ｃａｋｅ ｃａｋｅ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、７−（５−アミノペンチル）−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、８２％）を濃縮後黄色固体として得た。LC/MS: [M+H] 計算値329.17; [M+H] 測定値329.31.
実施例５１：化合物５８の合成
Figure 2021524447
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサドコサンジオン酸（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、アセトニトリル（３ｍＬ）中のジイソプロピルカルボジイミド（２８３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．３当量）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド−３−スルホン酸ナトリウムとの混合物を加えた。混合物を１分間超音波処理し、５０℃で１０分間加熱した。得られた粗製の１，１’−（４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサドコサンジオイルビス（オキシ））ビス（２，５−ジオキソピロリジン−３−スルホン酸）を更に精製することなく用いた。
実施例５２：化合物５９の合成
Figure 2021524447
アセトニトリル（６ｍＬ）中の、上記反応で得られた粗製１，１’−（４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサドコサンジオイルビス（オキシ））ビス（２，５−ジオキソピロリジン−３−スルホン酸）を、７−（５−アミノペンチル）−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２８−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−２２−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２３−アザオクタコサン酸スルホ−ＮＨＳエステル（１４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２５％）を溶媒蒸発後淡黄色フィルムとして得た。LC/MS: [M+H] 計算値870.32; [M+H] 測定値870.53.
実施例５３：イムノコンジュゲートＡの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＡの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、７モル当量の化合物１３と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＡを反応物から分離した。アジュバント−抗体比（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＡのＤＡＲは２．５であった。
実施例５４：イムノコンジュゲートＢの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＢの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、７．４モル当量の化合物４４と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＢを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＢのＤＡＲは２．５６であった。
実施例５５：イムノコンジュゲートＣの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＣの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、７．５モル当量の化合物２５と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＣを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＣのＤＡＲは２．６５であった。
実施例５６：イムノコンジュゲートＤの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＤの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、８．５モル当量の化合物４７と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＤを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＤのＤＡＲは２．２６であった。
実施例５７：イムノコンジュゲートＥの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＥの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、８モル当量の化合物４３と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＥを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＥのＤＡＲは２．８であった。
実施例５８：イムノコンジュゲートＦの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＦの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、７．８モル当量の化合物２３と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＦを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＦのＤＡＲは２．３９であった。
実施例５９：イムノコンジュゲートＧの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＧの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、８．５モル当量の化合物５０と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＧを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＧのＤＡＲは２．３７であった。
実施例６０：イムノコンジュゲートＨの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＨの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、６モル当量の化合物４１と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＨを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＨのＤＡＲは１．９８であった。
実施例６１：イムノコンジュゲートＩの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＩの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、６モル当量の化合物１３と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＩを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＩのＤＡＲは２．１５であった。
実施例６２：イムノコンジュゲートＪの合成
Figure 2021524447
本実施例は、抗体コンストラクトとしてトラスツズマブ（Ｔｒａｓ）を有するイムノコンジュゲートＪの合成を実例で示す。
トラスツズマブを、Ｇ−２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するｐＨ８．３の結合緩衝液に緩衝液交換した。次いで、溶出液を緩衝液を用いてそれぞれ６ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌濾過した。６ｍｇ／ｍｌのトラスツズマブを３０℃に予熱し、６モル当量の化合物５９と急速に混合した。反応を３０℃で１６時間進行させ、ｐＨ７．２のＰＢＳ中で平衡化した２の連続するＧ−２５脱塩カラムに流し、イムノコンジュゲートＪを反応物から分離した。ＤＡＲは、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２−ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈ−ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）におけるＣ４逆相カラムを用いた液体クロマトグラフィー質量分析によって決定した。イムノコンジュゲートＪのＤＡＲは２．０７であった。
実施例６３。インビトロでのイムノコンジュゲート活性の評価。
本実施例は、イムノコンジュゲートＡ〜Ｊが骨髄活性化を誘発するのに効果的であり、従ってがんの治療に有用であることを示す。
ヒト抗原提示細胞の単離。ヒト骨髄抗原提示細胞（ＡＰＣ）を、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ−ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）を用いる密度勾配遠心分離により、健康な血液ドナー（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られたヒト末梢血からネガティブ選択した。続いて、未成熟ＡＰＣを、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ−ＤＲに対するモノクローナル抗体を含有するＥＡＳＹＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＣＤ１６枯渇なしで用いるネガティブセレクションにより、＞９７％の純度に精製した。
腫瘍細胞の調製。３の腫瘍細胞株：ＨＣＣ１９５４、ＪＩＭＴ−１、及びＣＯＬＯ ２０５を用いた。ＨＣＣ１９５４（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）は、リンパ節転移のない原発性ステージＩＩＡ、グレード３の浸潤性乳管がん由来であった。ＨＣＣ１９５４は、上皮細胞特異的マーカーである上皮糖タンパク質２及びサイトケラチン１９に対して陽性であり、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現について陰性である。ＨＣＣ１９５４は、ＨＥＲ２を、（酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定する）過剰発現の比較的「高」レベルで過剰発現する。ＪＩＭＴ−１（ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、術後放射線照射後の乳管がん（グレード３浸潤性、ステージＩＩＢ）の女性の胸水由来であった。ＪＩＭＴ−１は、過剰発現の「中」レベルと考えられるレベルでＨＥＲ２を過剰発現するが、ＨＥＲ２阻害薬（例、トラスツズマブ）に非感受性である。ＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣＣ）は、結腸がんの男性の腹水に由来する。ＣＯＬＯ ２０５は、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ケラチン、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）を発現し、過剰発現の比較的「低」レベルでＨＥＲ２を過剰発現すると考えられている。
各細胞株由来の腫瘍細胞を、０．１％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＰＢＳに１〜１０×１０６細胞／ｍＬで別々に再懸濁した。続いて、細胞を２μＭのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）とともにインキュベーションして、１μＭの最終濃度を得た。２分後、１０％ＦＢＳを含む１０ｍＬの完全培地を添加することにより反応をクエンチし、完全培地で２回洗浄した。細胞を、使用前に２％パラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで３回洗浄するか、又は生存させておくかのいずれかにした。
ＡＰＣ−腫瘍共培養。２×１０５のＡＰＣを、ＣＦＳＥ標識腫瘍細胞有り（例、図２Ａ〜２Ｉ）又は無し（例、図３Ａ〜１１Ｃ）で、５：１〜１０：１のエフェクター対標的（腫瘍）細胞比で、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及び表示した場合、様々な濃度の本発明の非結合ＨＥＲ２抗体及び（上記の実施例に従って調製した通りの）イムノコンジュゲートＡを添加したｉｓｃｏｖｅの改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中でインキュベーションした。細胞及び無細胞上清を１８時間後にフローサイトメトリー又はＥＬＩＳＡを介して分析した。
本アッセイの結果は、図、例えば、ＨＣＣ１９５４細胞株に対するイムノコンジュゲートＡについて図２Ａ（ＣＤ４０）及び図２Ｂ（ＣＤ８６）、ＪＩＭＴ−１細胞株に対するイムノコンジュゲートＡについて図２Ｄ（ＣＤ４０）及び図２Ｅ（ＣＤ８６）、並びにＣＯＬＯ ２０５細胞株に対するイムノコンジュゲートＡについて図２Ｇ（ＣＤ４０）及び図２Ｈ（ＣＤ８６）に示す。
ＣＤ４０及びＣＤ８６等のＴ細胞刺激分子の発現は、効果的なＴ細胞活性化に必要であるが、ＡＰＣも、炎症誘発性サイトカインの分泌を介して、その後の免疫応答の性質に影響を与える。従って、刺激後のヒトＡＰＣにおいてサイトカイン分泌を誘発するイムノコンジュゲートの能力を調査した。データは、イムノコンジュゲートで刺激した細胞が高レベルのＴＮＦαを分泌したことを示す。ＨＣＣ１９５４細胞株と共培養したイムノコンジュゲートＡについては図２Ｃを、ＪＩＭＴ−１細胞株と共培養したイムノコンジュゲートＡについては図２Ｆを、及びＣＯＬＯ２０５細胞株と共培養したイムノコンジュゲートＡについては図２Ｉを参照。
イムノコンジュゲートＢ〜Ｊについての同様のデータを、図３Ａ〜１１Ｃに示す（共培養なし）。
実施例６４。イムノコンジュゲートＫとイムノコンジュゲートＬとの比較
本実施例は、少なくとも１の炭素原子を有する疎水性置換基を更に含むアジュバント部分を含むイムノコンジュゲートによって証明される、イムノコンジュゲート活性の増加を示す。
Figure 2021524447
ＤＡＲを決定するために、イムノコンジュゲートＫ及びＬを酸性化し（水中で５倍以上に希釈、０．２％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｈ−ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣに接続されたＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ−Ｃ４逆相カラム（製品番号１８６０４４９５）に注入し、１〜９０％アセトニトリル、０．１％ギ酸の線形勾配を用いて分離する。Ｃ４カラム溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２−ＸＳ飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計へのエレクトロスプレーイオン化を介して継続的に分析する。コンジュゲートについてのＤＡＲを決定するために、まず、Ｃ４カラムからの抗体コンジュゲートについての溶出ウィンドウに対応するトータルイオンカレントクロマトグラム（ＴＩＣ）における時間ウィンドウを特定する必要がある。選択時に、ある特定の時間ウィンドウ内の質量／電荷（ｍ／ｚ）種のいくつかの共溶出ファミリー（各タンパク質分子種について１のファミリー）を表す観測イオンを、Ｗａｔｅｒ’ｓ ＭａｓｓＬｙｎｘｖ４．１ソフトウェアを用いて、存在する各ＤＡＲ種についての正確な質量にデコンボリューションする。次いで、各ＤＡＲ種のピークの強度を、式１：
Figure 2021524447
（式中、ｉＤＡＲはある特定のＤＡＲ種についての観測ピーク強度（観測イオン）に等しく、観測した種の総数は５である（４のＤＡＲ種＋非標識抗体））を用いて統合する。該方程式は、存在する種の数に応じて調整され得る。この式は、ＬＣ−ＭＳ分析の前に脱グリコシル化されている抗体コンジュゲート用である。グリコシル化抗体の分析のためには、各ＤＡＲ種は、デコンボリューションした時間ウィンドウ内の複数のピークで表され得る。この場合は、ｉＤＡＲｎ＝［ｎｘ（ｉＤＡＲｎｇｌｙ１＋ｉＤＡＲｎｇｌｙ２＋ｉＤＡＲｎｇｌｙ３）］（式中、ｎはＤＡＲ種であり、観測したグリコシル化変異体の数は、例えば３である）。
抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＫ、及び抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＬを、本明細書に記載のアジュバント活性及びイムノコンジュゲート活性の手順を用いて分析する。
イムノコンジュゲートＫは、イムノコンジュゲートＬと比較して、骨髄活性化によって証明されるインビトロでの活性を増加させた。従って、少なくとも１の炭素原子を有する疎水性置換基を更に含むアジュバント部分は、イムノコンジュゲートの活性を増強する。
実施例６５。イムノコンジュゲートＫとイムノコンジュゲートＭとの比較
本実施例は、２−アミノ部分に対して異なる位置で連結した２のイムノコンジュゲートによって示される、リンカーの結合点の位置の重要性を示す。
Figure 2021524447
イムノコンジュゲートＫ及びＭのＤＡＲは、実施例６４に示す手順に従って決定した。
抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＫ、及び抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＭを、本明細書に記載のアジュバント活性及びイムノコンジュゲート活性の手順を用いて分析した。
イムノコンジュゲートＫは、イムノコンジュゲートＭと比較して、骨髄活性化によって証明されるインビトロでの活性を増加させた。従って、２−アミノ部分からより遠い、リンカーの結合点を有するアジュバント部分は、イムノコンジュゲートの活性を増強することができ、それにより、リンカーの結合点の重要性が実証される。
実施例６６。イムノコンジュゲートＫとイムノコンジュゲートＮとの比較
本実施例は、少なくとも１の炭素原子を有する疎水性置換基とリンカーの好ましい結合点とを更に含むアジュバント部分を含むイムノコンジュゲートの、骨髄活性化によって証明される相乗効果を示す。
Figure 2021524447
イムノコンジュゲートＫ及びＮのＤＡＲは、実施例６４に示す手順に従って決定した。
抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＫ、及び抗体としてトラスツズマブを有し、ＤＡＲ２であるイムノコンジュゲートＮを、本明細書に記載のアジュバント活性及びイムノコンジュゲート活性の手順を用いて分析した。
イムノコンジュゲートＫは、骨髄活性化によって証明されるインビトロでの活性を、イムノコンジュゲートＮと比較して増加させた。イムノコンジュゲートＮに対するイムノコンジュゲートＫの活性の増加は、イムノコンジュゲートＬ及びＭに関連して達成された利益の合計よりも大きい（実施例６４及び６５を参照）。従って、本実施例は、少なくとも１の炭素原子を有する疎水性置換基とリンカーの好ましい結合点とを更に含むアジュバント部分を含むイムノコンジュゲートの、骨髄活性化によって証明される相乗効果を実証する。
実施例６７。アジュバント１とアジュバント２との比較
本実施例は、ヒトＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞によって証明されるアジュバントの活性の維持のための２−アミノ窒素部分のペンダント窒素の重要性を示す。
Figure 2021524447
アジュバント１及び２の活性は、ＮＦ−ＫＢ活性を測定するＨＥＫ２９３レポーターアッセイを用いて測定した。アッセイの詳細は以下のとおりである。
ヒトＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞を、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入し、細胞増殖及び実験のために、販売業者のプロトコルに従った。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ゼオシン、及びブラストサイジンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、５％ＣＯ２で８０〜８５％コンフルエンスまで増殖させた。次いで、細胞を、ＨＥＫ検出培地及びアジュバント１又はアジュバント２を含有する基質とともに、図１２に特定した量で４×１０４細胞／ウェルで９６ウェルのフラットプレートに播種した。プレートリーダーを用いて６２０〜６５５ｎｍで活性を測定した。結果を図１２に示す。
図１２は、アジュバント２が、アジュバント１と比較して、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８レポーター細胞の両方において完全に不活性であったことを示す。この結果は、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素が、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８に対するアジュバント活性の維持のために必要であることを実証する。
実施例６８。イムノコンジュゲートＯとイムノコンジュゲートＰとの比較
本実施例は、イムノコンジュゲート活性及び樹状細胞分化によって証明されるイムノコンジュゲートの活性維持のための２−アミノ窒素部分のペンダント窒素の重要性を示す。
Figure 2021524447
イムノコンジュゲートＯ及びＰのＤＡＲを、実施例６４に示す手順に従って決定した。
抗体としてリツキシマブを有し、ＤＡＲ１．９であるイムノコンジュゲートＯ及び抗体としてリツキシマブを有し、ＤＡＲ２．２であるイムノコンジュゲートＰを、本明細書に記載のアジュバント活性及びイムノコンジュゲート活性の手順を用いて分析し、結果を図１３及び１４に示す。
図１３は、イムノコンジュゲートＰにおけるＴＬＲ活性の消失（実施例６７を参照）が、共刺激分子ＣＤ４０及びＣＤ８６のアップレギュレーションによって測定される活性化の完全な停止をもたらしたことを示す。図１３は、イムノコンジュゲートＰによる共刺激分子ＣＤ４０及びＣＤ８６のアップレギュレーションは抗体対照と同等であり、イムノコンジュゲートＯと比較して有意に減少したことを更に示す。これらの結果は、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素が、共刺激分子ＣＤ４０及びＣＤ８６のアップレギュレーションによって測定されるイムノコンジュゲート活性の維持のために必要であることを示す。
図１４は、イムノコンジュゲートＰにおけるＴＬＲ活性の消失（実施例６７を参照）が、ＣＤ１４、ＣＤ１６、及びＣＤ１２３の発現によって測定される樹状細胞分化の完全な停止をもたらしたことを示す。イムノコンジュゲートＯ、ＣＤ１４及びＣＤ１６で処理した場合、単球に見られる両方のマーカーがダウンレギュレートされた。対照的に、炎症性骨髄由来樹状細胞で発現するマーカーであるＣＤ１２３は、イムノコンジュゲートＯでの処理後にアップレギュレートされた。しかし、イムノコンジュゲートＰで処理した場合、結果は抗体コントロールと同等であり、ＣＤ１４、ＣＤ１６、及びＣＤ１２３の発現によって測定される樹状細胞分化は生じなかった。これらの結果は、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素が、ＣＤ１４、ＣＤ１６、及びＣＤ１２３の発現によって測定される樹状細胞分化を誘導するために必要であることを実証する。
刊行物、特許出願及び特許を含む、本明細書に引用したすべての参考文献は、それぞれの参考文献が参照によって組込まれることが個々に且つ具体的に示されているのと同程度及びその全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照によって本明細書に組込まれる。
本発明の説明に関して（特に、以下の特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に特記しないか文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。１以上の事項の列挙の後での用語「少なくとも１」の使用（例えば、「Ａ及びＢのうち少なくとも１」）は、本明細書に特記しないか又は文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙した事項から選択された１の事項（Ａ若しくはＢ）又は列挙した事項のうち２以上の任意の組合せ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈すべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特記しない限り、オープンエンドの用語（即ち、「〜を含むがそれらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書の値の範囲の記述は、本明細書に特記しない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する省略方法として働くことのみを意図しており、各個別の値は、それが本明細書に個々に記述されているかのように本明細書に組込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に特記しないか又は文脈と特に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書に提供される任意の及びすべての例又は例示的語句（例、「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、特段特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のすべての語句は、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須のものとして示していると解釈すべきではない。
発明を実施するための、発明者が知る最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載される。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、上述の説明を読めば当業者に明らかとなり得る。本発明者らは、当業者がかかるバリエーションを適宜用いることを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されたのとは異なる方法で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用法によって許容されるとおり、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載の主題のすべての改変及び均等物を含む。更に、そのすべての可能なバリエーションでの上記要素の任意の組合せが、本明細書に特記しないか又は文脈と特に明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。

Claims (35)

  1. （ａ）（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体コンストラクト、並びに
    （ｂ）１〜８のアジュバントコア
    を含むイムノコンジュゲートであって、各アジュバントコアが、リンカーを介して抗体コンストラクトに共有結合し、各アジュバントコアが、ペンダント窒素原子を有する２−アミノ窒素部分及び、リンカーの、該アジュバントコアへの結合点を含み、ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５Å超である、イムノコンジュゲート。
  2. ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約５．５Å超である、請求項１のイムノコンジュゲート。
  3. ペンダント窒素原子とリンカーの結合点との間の距離が約６Å超である、請求項２のイムノコンジュゲート。
  4. イムノコンジュゲートが、式：
    Figure 2021524447
    （式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａ及びＢは存在し、Ｃは場合により存在し、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項１〜３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  5. イムノコンジュゲートが式：
    Figure 2021524447
    （式中、アジュバントコアは、縮合環Ａｒ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａｒ及びＢは存在し、Ｃは場合により存在し、Ａｒは２−アミノ窒素部分を含有し、場合により更なる窒素原子を含み、場合により置換された芳香環を示し、Ｂ及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項４のイムノコンジュゲート。
  6. イムノコンジュゲートが式：
    Figure 2021524447
    （式中、Ｂは存在し、Ｃは場合により存在し、Ｂ及びＣは、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＢ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項４のイムノコンジュゲート。
  7. イムノコンジュゲートが式：
    Figure 2021524447
    （式中、アジュバントコアは、縮合環Ａ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａ、Ｂ、及びＣは存在し、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項１〜３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  8. イムノコンジュゲートが式：
    Figure 2021524447
    （式中、アジュバントコアは、縮合環Ａｒ、Ｂ、及びＣによって表され、Ａｒ及びＣは存在し、Ｂは場合により存在し、Ａｒは２−アミノ窒素部分を含有し、場合により更なる窒素原子を含み、場合により置換された芳香環を示し、Ｂ及びＣは、独立して、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項１〜３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  9. イムノコンジュゲートが式：
    Figure 2021524447
    （式中、Ｃは存在し、Ｂは場合により存在し、Ｂ及びＣは、場合により二重結合を含み、場合により２−アミノ窒素部分に加えてヘテロ原子を含み、場合により置換された５、６、７、８、又は９員環を示し、ＰはリンカーのＣ環への結合点を表し、並びにｎは１〜８の整数である）のものである、請求項１〜３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  10. アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子がアスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満である、請求項１〜９のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  11. アスパラギン酸残基がＡｓｐ５４３である、請求項１０のイムノコンジュゲート。
  12. ２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子が、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である、請求項１０又は１１のイムノコンジュゲート。
  13. アスパラギン酸残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子がアスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約５Å未満である、請求項１〜１２のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  14. アスパラギン酸残基がＡｓｐ５５５である、請求項１３のイムノコンジュゲート。
  15. 前記２−アミノ窒素部分のペンダント窒素原子が、アスパラギン酸残基の酸性側鎖のカルボニル酸素から約３Å未満である、請求項１３又は１４のイムノコンジュゲート。
  16. アルギニン及びセリン残基を含むＴＬＲ８の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約１０Åである、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである、請求項１〜１６のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  17. リンカーのアジュバントコアへの結合点が、セリン残基の側鎖の酸素原子から約３Å〜約７Åであり、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、アルギニン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約７Åである、請求項１６のイムノコンジュゲート。
  18. セリン残基がＳｅｒ３５２であり、アルギニン残基がＡｒｇ４２９である、請求項１６又は１７のイムノコンジュゲート。
  19. リジン及びバリン残基を含むＴＬＲ７の結合ドメインに結合する場合、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約１０Åである、及び／又は、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約１０Åである、請求項１〜１８のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  20. リンカーのアジュバントコアへの結合点が、バリン残基の側鎖のメチン炭素原子から約３Å〜約７Åであり、リンカーのアジュバントコアへの結合点が、リジン残基の側鎖の窒素原子から約３Å〜約７Åである、請求項１９のイムノコンジュゲート。
  21. バリン残基がＶａｌ３５５であり、リジン残基がＬｙｓ４３２である、請求項１９又は２０のイムノコンジュゲート。
  22. 抗体コンストラクトが標的化結合ドメインを更に含む、請求項１〜２１のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  23. 抗体コンストラクトが抗体である、請求項１〜２２のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  24. 抗原結合ドメインががん細胞の抗原に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  25. 抗原結合ドメインが、ＣＤＨ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＥｐＣＡＭ、ＳＬＡＭＦ７、ＰＤＧＦＲａ、ｇｐ７５、ＭＳＬＮ、ＣＡ６、ＣＡ９、ＣＤＨ６、ＣＴＡＧ１Ｂ／ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＭＰ１、ＬｅＹ、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、Ｐ−カドヘリン、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＨＬＡ−ＤＲ、ＲＯＲ１、ＷＴ１、ＧＦＲＡ１、ＦＲ−アルファ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＬＲＲＣ１５、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＰＳＭＡ、ＳＬＣ３４Ａ２、ＴＲＯＰ２、ＧＰＣ３、ＣＣＲ８、及びＶＥＧＦからなる群から選択される抗原に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  26. 抗原結合ドメインがＨＥＲ２に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  27. 抗原結合ドメインがＥＧＦＲに結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  28. 抗原結合ドメインがＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  29. 抗原結合ドメインがＣＥＡに結合する、請求項１〜２３のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  30. 抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項２３〜２９のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  31. 抗体が、オララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、及びエロツズマブからなる群から選択される、請求項２３〜２９のいずれか１項のイムノコンジュゲート。
  32. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の複数のイムノコンジュゲートを含む組成物。
  33. がんの治療をする方法であって、治療有効量の、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項３２に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  34. がんの予防をする方法であって、治療有効量の、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項３２に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  35. がんが、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８によって誘導される抗炎症応答に感受性である、請求項３３又は３４の方法。
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