JP2024501453A - 抗ｃｅａイムノコンジュゲート、及びそれらの使用 - Google Patents

抗ｃｅａイムノコンジュゲート、及びそれらの使用 Download PDF

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マルチン コワネッツ，
ロマス クディルカ，
アーサー リー，
ウィリアム マレット，
ブライアン サフィナ，
マシュー チョウ，
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Abstract

本発明は、１つ以上の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗ＣＥＡ抗体を含む式（Ｉ）のイムノコンジュゲートを提供する。本発明はまた、反応性官能基を含む８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体中間体組成物も提供する。かかる中間体組成物は、リンカーまたは連結部分を介したイムノコンジュゲートの形成に好適な基質である。本発明は上記イムノコンジュゲートによるがんの治療方法をさらに提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１１日出願の米国仮出願第６３／１２４，３５３号の優先権の利益を主張するものであり、上記出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１２月６日作成の上記ＡＳＣＩＩコピーは、１７０１９ ０１１ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、サイズは５５，２４８バイトである。
技術分野
本発明は概括的には、１つ以上の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン分子にコンジュゲートされた抗がん胎児性抗原（ＣＥＡ）抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
アクセスできない腫瘍に到達するため、ならびに／またはがん患者及び他の対象のための治療選択肢を拡大するために、抗体及び免疫アジュバントを送達するための新規な組成物及び方法が必要である。本発明はそのような組成物及び方法を提供する。
本発明は、概括的には、１つ以上の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗ＣＥＡ抗体を含むイムノコンジュゲートを対象とする。本発明はさらに、反応性官能基を含む８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体中間体組成物に関する。かかる中間体組成物は、抗体が、リンカーＬにより式：
Figure 2024501453000001
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはＬに結合しており、Ｒ１－４及びＸ１－４置換基は本明細書中で定義される）
を有する８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン（ＰｈＢｚ）部分に共有結合し得る、イムノコンジュゲートの形成に好適な基質である。
本発明は、疾病、詳細にはがんの治療における、かかるイムノコンジュゲートの使用をさらに対象とする。
本発明の一態様は、１つ以上の８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合している抗ＣＥＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである。
本発明の別の態様は、８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物である。
本発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗ＣＥＡ抗体を含む治療有効量のイムノコンジュゲートを投与することを含む、がんの治療方法である。
本発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗ＣＥＡ抗体を含むイムノコンジュゲートの、がんの治療への使用である。
本発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン部分と抗ＣＥＡ抗体とのコンジュゲーションによるイムノコンジュゲートの調製方法である。
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例が添付の構造及び式で説明されている。本発明は列挙される実施形態と組み合わせて記載されるが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、すべての代替形、修正形、及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載される方法及び材料に類似するまたは同等である多くの方法及び材料を理解しよう。本発明は記載される方法及び材料に何ら限定されるものではない。
定義
「イムノコンジュゲート」または「免疫刺激抗体コンジュゲート」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合している抗体コンストラクトを指す。「アジュバント」という用語は、該アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「アジュバント部分」という句は、本明細書に記載される、例えばリンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体コンストラクトに結合している間、または対象へのイムノコンジュゲートの投与後の抗体コンストラクトからの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
「アジュバント」は、該アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体」及び「ＴＬＲ」という用語は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳動物タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む特徴的な構造を共有している。
「Ｔｏｌｌ様受容体７」及び「ＴＬＲ７」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはマウスＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体８」及び「ＴＬＲ８」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはマウスＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７、に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８）に直接的または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達の任意の検出可能な差は、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示し得る。シグナル伝達の差は、例えば、標的遺伝子の発現における変化、シグナル伝達成分のリン酸化における変化、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における変化、ある特定の成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）など）と他のタンパク質もしくは細胞内構造体との会合における変化、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）など）などの成分の生化学的活性における変化として、明らかにすることができる。
「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントからの抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、具体的には、所望される生物学的活性を呈する、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを包含する。例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対は、ジスルフィド結合によって接続された１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖は、免疫グロブリンドメインと呼ばれる構造ドメインで構成されている。これらのドメインは、サイズ及び機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖及び重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬ及びＶＨ）ならびに軽鎖及び重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬ及びＣＨ）、に分類されている。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する、パラトープと呼ばれる、約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域、すなわち、抗原結合ドメインを画定する。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、また、これらの重鎖によって、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという免疫グロブリンクラスが定義される。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスγ重鎖と約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖を含み、したがって四量体の四次構造を含む。２つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いにかつそれぞれ軽鎖に連結している。得られた四量体は２つの半分の同一部分を有し、これらが一緒になってＹ字形状を形成する。フォークの各端部は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトには４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）があり、血清中の存在量の順に名付けられている（つまり、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、がん細胞への結合の特異性及び親和性において最も重要である。
「抗体コンストラクト」は、（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合タンパク質を指す。
いくつかの実施形態において、結合剤は、抗原結合抗体「フラグメント」であり、これは、抗体の少なくとも抗原結合領域を、単独で、または共に抗原結合コンストラクトを構成する他の成分と共に含むコンストラクトである。多くの異なるタイプの抗体「フラグメント」が当技術分野で知られており、例えば、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む２価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）抗体の単群のＶＬ及びＶＨドメインで構成されたＦｖフラグメント、（ｉｖ）穏やかな還元条件を使用してＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を切断した結果生じるＦａｂ’フラグメント、（ｖ）ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、及び（ｖｉ）２つのドメインを単一のポリペプチド鎖として合成できるようにする合成リンカーによって結合されたＦｖフラグメントの２つのドメイン（すなわち、ＶＬ及びＶＨ）で構成された一価の分子である、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられる。
抗体または抗体フラグメントは、より大きなコンストラクト、例えば、付加領域への抗体フラグメントのコンジュゲートまたは融合コンストラクトの一部であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、Ｆｃ領域に融合され得る。他の実施形態において、抗体フラグメント（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）は、例えば、膜貫通ドメイン（任意選択で介在するリンカーまたは「ストーク」（例えば、ヒンジ領域）を伴う）及び任意の細胞間シグナル伝達ドメインに融合することによって、キメラ抗原受容体またはキメラＴ細胞受容体の一部であり得る。
「エピトープ」は、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面分類からなり、通常、特定の３次元構造特性ならびに特定の電荷特性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、及び（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲ、がある。ＦｃγＲファミリーには、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーが含まれる。Ｆｃγ受容体はＩｇＧに対する親和性が異なり、ＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４など）に対する親和性も異なる。
本明細書で参照される核酸またはアミノ酸配列の「同一性」は、目的の核酸またはアミノ酸配列を参照核酸またはアミノ酸配列と比較することによって決定することができる。同一性パーセントは、最適に整列された目的の配列と参照配列との間のものと同じである（すなわち、同一である）ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の数を最長の配列の長さ（つまり、目的の配列または参照配列のいずれか長い方の長さ）で割ったものである。配列のアラインメント及び同一性パーセントの計算は、利用可能なソフトウェアプログラムを使用して実行することができる。そのようなプログラムの例としては、ＣＬＵＳＴＡＬ－Ｗ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、及びＡＬＩＧＮ（核酸及びアミノ酸配列のアラインメント用）、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、ＢＬＡＳＴｐ、ＢＬＡＳＴｎなど）及びＦＡＳＴＡプログラム（例えば、ＦＡＳＴＡ３ｘ、ＦＡＳＴＭ、及びＳＳＥＡＲＣＨ）（配列アラインメント及び配列類似性検索用）が挙げられる。配列アラインメントアルゴリズムはまた、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３－４１０（１９９０）、Ｂｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６（１０）：３７７０－３７７５（２００９）、Ｄｕｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｂａｌｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２００９）、Ｓｏｄｉｎｇ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２１（７）：９５１－９６０（２００５）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）、及びＧｕｓｆｉｅｌｄ，Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｏｎ Ｓｔｒｉｎｇｓ，Ｔｒｅｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ（１９９７））に開示されている。配列の同一性パーセント（％）は、例えば、１００×［（同一位置）／最小（ＴＧＡ，ＴＧＢ）］として計算することもでき、ＴＧＡ及びＴＧＢは、ＴＧＡ及びＴＧＢを最小化するアラインメントのペプチド配列Ａ及びＢの残基数と内部ギャップ位置数の合計である。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照のこと。
結合剤は、共に抗原結合部位を形成するＩｇ重鎖及び軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。重鎖及び軽鎖可変領域のそれぞれは、フレームワーク領域によって接続された３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含むポリペプチドである。結合剤は、Ｉｇ重鎖及び軽鎖を含む、当技術分野で知られているさまざまなタイプの結合剤のいずれかであり得る。例えば、結合剤は、抗体、抗原結合抗体「フラグメント」、またはＴ細胞受容体であり得る。
「バイオシミラー」は、例えば、ラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（商標）、ＭＮ－１４、ｈＭＮ１４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）ＣＡＳ登録番号２１９６４９－０７－７などのＣＥＡ標的化抗体と同様の活性特性を有する、認可された抗体コンストラクトを指す。
「バイオベター」は、ラベツズマブなどの既認可の抗体コンストラクトの改良品である、認可された抗体コンストラクトを指す。バイオベターは、既認可の抗体コンストラクトに対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有することができる。バイオベターは、既存のバイオ医薬品と同類の組換えタンパク質医薬品であるが、同一ではなく、先発医薬品よりも優れている。バイオベターは全くの新薬ではなく、またある医薬品のジェネリック版でもない。バイオシミラーとバイオベターはどちらも生物学的製剤の変化形であり、前者は先発医薬品に酷似したコピーである一方、後者は有効性、安全性、忍容性、または投与レジメンの点で改良がなされている。
「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込むことができる任意のモノマー単位を指す。アミノ酸には、天然に存在するα－アミノ酸及びその立体異性体、ならびに非天然型（天然に存在しない）アミノ酸及びその立体異性体が含まれる。所与のアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の三次元配列が異なる異性体を指す（例えば、Ｌ－アミノ酸及び対応するＤ－アミノ酸）。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－結合型グリカン、Ｏ－結合型グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－結合型グリカン、もしくはグリピエーション（ｇｌｙｐｉｃａｔｉｏｎ））または脱グリコシル化することができる。アミノ酸は、本明細書では、広く知られている３文字の記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字の記号のいずれかによって表されていることがある。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびにそれらのアミノ酸が後で修飾されたもの、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート及びＯ－ホスホセリンである。天然に存在するα－アミノ酸には、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体としては、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リシン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
天然に存在するアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）などの翻訳後修飾によってタンパク質に形成されるアミノ酸が含まれる。
非天然型（天然に存在しない）アミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸と類似して機能する、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、及びＬ－またはＤ－配置のいずれかのＮ－メチルアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「アミノ酸アナログ」は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素に結合している炭素、カルボキシル基、アミノ基）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然型アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の形で機能する化学化合物を指す。
「リンカー」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体コンストラクトに共有結合するように機能することができる。
「連結部分」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体に共有結合するように機能することができる。連結部分をタンパク質及び他の材料に接続するための有用な結合には、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、及びチオ尿素が含まれるが、これらに限定されない。
「二価」は、２つの官能基を連結するための２つの結合点を含有する化学部分を指し、多価結合部分は、さらなる官能基を連結するための追加の結合点を有することができる。二価ラジカルは、接尾辞「ジイル」で示すことができる。例えば、二価連結部分には、二価ポリ（エチレングリコール）、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、及び二価ヘテロアリール基などの二価ポリマー部分が含まれる。「二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」は、分子または材料中の２つの部分を共有結合させるための２つの結合点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換もしくは非置換であり得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
波線
Figure 2024501453000002
 は、指定された化学部分の結合点を表す。指定された化学部分に２本の波線が存在する場合、その化学部分を両側的に、すなわち、左から右または右から左に読み取るように使用することができることが理解されよう。
「アルキル」は、示された炭素原子の数を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルには、任意の数、例えば１～１２個の炭素を含めることができる。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
「アルキルジイル」という用語は、二価のアルキルラジカルを指す。アルキルジイル基の例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれる場合もある。
「アルケニル」は、示された炭素原子の数と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合ｓｐ２を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニルは、２～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、「シス」及び「トランス」配向、または「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルである。例として、エチレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニル、及びそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニルジイル」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。例として、エチレニレンまたはビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、示された炭素原子の数及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合ｓｐを有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニルは、２個～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルには、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びそれらの異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニルジイル」という用語は、二価のアルキニルラジカルを指す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「環状炭素」及び「シクロアルキル」は、３～１２個の環原子、または示された数の原子を含有する、飽和もしくは部分的不飽和、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環集合体を指す。飽和単環式炭素環式環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式炭素環式環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。炭素環式基は部分的に不飽和であり、環中に１つ以上の二重結合または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルジイル」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式もしくは三環式基を形成するか、または結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン結合基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基、例としてフェニル、ナフタレン、またはビフェニルは、６～１２個の環員を有する。他のアリール基、例としてフェニルやナフチルは、６～１０個の環員を有する。
「アリーレン」または「アリールジイル」という用語は、親芳香環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリールジイル基は、例示的な構造では「Ａｒ」として表される。アリールジイルは、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の環状炭素に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。一般的なアリールジイル基として、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールジイル基は「アリーレン」とも呼ばれ、任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」という用語は、本明細書中では同じ意味で使用され、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）の３～約２０個の環原子の炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が、任意選択で、独立して、以下に記載する１つ以上の置換基で置換される。複素環は、３～７個の環員（２～６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）を有する単環、または７～１０個の環員（４～９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の炭素環もしくはヘテロ環と融合しているラジカルも含まれる。ヘテロ環の例として、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル及びＮ－ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、この定義の範囲に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例として、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが挙げられる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３～約２０個の環原子の二価、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子は、記載するように、任意選択で、独立して１つ以上の置換基で置換される。５員及び６員のヘテロシクリルジイルの例として、モルホリニルジイル、ピペリジニルジイル、ピペラジニルジイル、ピロリジニルジイル、ジオキサニルジイル、チオモルホリニルジイル、及びＳ－ジオキソチオモルホリニルジイルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５、６、または７員環の二価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。５員及び６員のヘテロアリールジイルの例として、ピリジルジイル、イミダゾリルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、トリアゾリルジイル、ピラジニルジイル、テトラゾリルジイル、フリルジイル、チエニルジイル、イソキサゾリルジイルジイル、チアゾリルジイル、オキサジアゾリルジイル、オキサゾリルジイル、イソチアゾリルジイル、及びピロリルジイルが挙げられる。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）で結合され得る。例として、限定されないが、炭素で結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。
例として、限定されないが、窒素で結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、またはβ－カルボリンの９位で結合する。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「カルボニル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）また－Ｃ（＝Ｏ）－を指し、すなわち、炭素原子は酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分の他の２つの基に結合する。
本明細書で使用される場合、「第四級アンモニウム塩」という句は、アルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのＣ１－Ｃ４アルキル）で四級化された第三級アミンを指す。
「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、軽減、寛解、症状の軽減、または症状、傷害、病状、もしくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること、症状の進行速度の低下、症状もしくは状態の頻度または期間を低減すること、あるいは、状況によっては、症状の発症を予防することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病状、状態（例えば、がん）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では、細胞が細胞増殖に勝る制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示すような、自律的な、未制御の成長を示す細胞を指すために使用される。本発明の文脈における検出、分析、及び／または治療の対象となる細胞としては、がん細胞（例えば、がんを有する個体からのがん細胞）、悪性がん細胞、前転移性がん細胞、転移性がん細胞、及び非転移がん細胞が挙げられる。実質的にすべての組織のがんは、既知である。「がん負荷量」という句は、対象中のがん細胞量またはがん体積を指す。したがって、がん負荷量を減少させることは、対象中のがん細胞数またはがん細胞体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞である（例えば、個体を治療することができる任意のがんに由来するもの、例えば、がんを有する個体から単離されたもの）か、またはがん細胞に由来するもの、例えば、がん細胞のクローンである、任意の細胞を指す。例えば、がん細胞は、確立されたがん細胞株に由来することができ、がんを有する個体から単離された初代細胞であり得、がんを有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞等であり得る。いくつかの実施形態において、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、またはがん細胞の細胞溶解物などのがん細胞の一部を指すことができる。多くのタイプのがんは、当業者に知られており、細胞腫、肉腫、膠芽腫、メラノーマ、リンパ腫、及び骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍癌（例えば、皮膚、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、及び神経内分泌）及び液体のがん（例、血液癌）、癌腫、軟部組織腫瘍、肉腫、奇形腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、及び脳癌、例えば、微小残存病変、例として、原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含むがこれらに限定されない、任意の形態のがんを含む。
がんの「病理」には、患者の健康状態を損なうすべての現象が含まれる。これには、異常または制御不能な細胞成長、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫応答の抑制または悪化、新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍、及びリンパ節などの周囲または遠隔の組織または臓器への浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という句、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍性またはがん性細胞のさらなる成長を指す。特に、がん性組織においてさらなるがん性細胞成長が起こると、再発が起こり得る。同様に、「腫瘍の広がり」は、腫瘍の細胞が局所または遠隔の組織や臓器に広がるときに発生し、したがって、腫瘍の広がりは腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍成長が局所的に広がり、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または抑制によって関与する組織の機能を損なうときに発生する。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない、器官または身体部分におけるがん性腫瘍の成長を指す。転移は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない器官または身体部分における検出不可能な量のがん性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、及び体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義することができる。
「有効量」及び「治療有効量」という句は、それが投与される治療効果を生み出すイムノコンジュゲートなどの物質の用量または量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、また既知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照のこと）。がんの場合、治療有効量のイムノコンジュゲートは、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。イムノコンジュゲートが、既存のがん細胞の成長を予防及び／またはそれらを殺滅し得る程度に、このイムノコンジュゲートは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は互換的に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。ある特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明の文脈における「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」という句は、受容体アゴニスト、サイトカイン、及びアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組み合わせを含み、これらは、いずれかの単独投与と比較して、組み合わせて、免疫に対する相乗効果を誘発する。特に、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートは、特許請求されたアジュバント及び抗体コンストラクトの相乗的組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体コンストラクトまたはアジュバントが他の部分の非存在下で投与される場合と比較して、免疫に対してより大きな効果を誘発する。さらに、抗体コンストラクトまたはアジュバントのいずれかが単独で投与される場合と比較して、（抗体コンストラクトの総数またはイムノコンジュゲートの一部として投与されるアジュバントの総数によって測定される）イムノコンジュゲートの量を減らして投与することができる。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、または皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、髄腔内投与、または例えば、小型浸透圧ポンプなどの緩徐放出デバイスの対象への移植を指す。
本明細書で数値を修正するために使用される「約」及び「およそ」という用語は、数値を取り巻く接近範囲を示す。したがって、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「およそＸ」は、０．９Ｘ～１．１Ｘの値、例えば０．９５Ｘ～１．０５Ｘまたは０．９９Ｘ～１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「およそＸ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」及び「およそＸ」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定についての書面による説明の支持を教示及び提供することを意図している。
ＣＥＡ抗体
本発明のイムノコンジュゲートは、がん胎児性抗原（ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡＣＡＭ５）を標的とする、それに結合する、またはそれを認識する抗体を含む。本発明の実施形態の範囲に含まれるのは、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの機能的バリアントである。本明細書で使用される「機能的バリアント」という用語は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトを指し、この機能的バリアントは、それがバリアントである抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的バリアントは、ＣＥＡを、親抗体コンストラクトもしくは抗原結合ドメインと同様の程度、同程度、またはより高い程度に発現する標的細胞を認識する能力を保持する、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン（親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン）のバリアントを包含する。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインに関して、機能的バリアントは、例えば、少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上、アミノ酸配列が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと同一であり得る。
機能的バリアントは、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。代替的または追加的に、機能的バリアントは、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合、非保存的アミノ酸置換が機能的バリアントの生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的バリアントの生物学的活性を増強することができ、その結果、機能的バリアントの生物学的活性は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと比較して増加する。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、Ｆｃ操作バリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦｃ受容体への結合調節をもたらすＦｃ領域における変異は、以下の変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）のうちの１つ以上、及び／または、以下のアミノ酸：Ｅ３４５Ｒ、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８及びＡ３３０における１つ以上の変異を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開２０１６／０１４５３５０及び米国特許７，４１６，７２６及び５，６２４，８２１に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、アフコシル化などのグリカンバリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、結合剤のＦｃ領域は、ネイティブ非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンの変更を有するように修飾される。
本発明の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は当技術分野で知られており、ある特定の物理的及び／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されるアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、酸性／負に帯電した極性アミノ酸を別の酸性／負に帯電した極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）で置換すること、非極性側鎖を有するアミノ酸を別の非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌなど）で置換すること、塩基性／正に帯電した極性アミノ酸を別の塩基性／正に帯電した極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇなど）で置換すること、極性側鎖を有する非荷電アミノ酸を別の極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）で置換すること、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸を別のベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ）で置換すること、芳香族側鎖を有するアミノ酸を別の芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒ）で置換することなどであり得る。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、他の成分、例えば他のアミノ酸が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン機能的バリアントの生物学的活性を実質的に変化させないように、本明細書に記載の特定のアミノ酸配列または複数の配列から本質的になり得る。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾Ｆｃ領域を含み、修飾は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分にコンジュゲートした抗体）は、Ｆｃ領域内に１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含み、これにより、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への結合が調節される（例えば、結合が増加または減少する）。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を減少させるＦｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体の結合を減少させる一方で、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、及び／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）に対して、同じ結合を維持するか、または結合を増加させる抗体のＦｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を増加させるＦｃ領域内の１つ以上の修飾を含む。
いくつかの実施形態では、調節された結合は、抗体の天然のＦｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における変異によって提供される。変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組み合わせに存在させることができる。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、セツキシマブ）に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然のバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃｓのさまざまなアロタイプが含まれる（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８）。
いくつかの実施形態では、１種以上のＦｃ受容体への結合の調節を起こすＦｃ領域中の変異としては、以下の変異、すなわち、ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、ならびに／または以下のアミノ酸、すなわち、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８、及びＡ３３０における１つ以上の変異を挙げることができる。Ｆｃ受容体結合を調節するためのさらなるＦｃ領域修飾は、例えば、ＵＳ２０１６／０１４５３５０ならびにＵＳ７４１６７２６及びＵＳ５６２４８２１に記載されており、上記特許文献は、本記述をもって、それらの全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートの抗体のＦｃ領域を、天然の未修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンを変化させるように修飾する。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合型オリゴ糖は、コアの七糖であるＮ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）からなる。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅＦによる七糖の除去は、抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化を引き起こすことが知られており、活性化ＦｃγＲに対する抗体結合親和性を有意に低下させ、エフェクター機能を低下させ得る。コア七糖は、多くの場合、ガラクトース、二分岐ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾されており、活性化及び阻害性ＦｃγＲへのＦｃ結合に差次的影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はインビボで抗炎症活性を増強し、一方、脱フコシル化はＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善ならびに抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用の１０倍の増加をもたらすことが示されている。したがって、特定のグリコシル化パターンを使用して、炎症性エフェクター機能を制御することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシル化パターンを変化させるための修飾は変異、例えば、Ａｓｎ２９７での置換である。いくつかの実施形態では、Ａｓｎ２９７を、グルタミンに変異させる（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節性シグナル伝達を調節する抗体を用いて免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許７，４１６，７２６ならびに米国特許出願公開２００７／００１４７９５及び２００８／０２８６８１９に記載されており、上記特許文献は、本記述をもって、それらの全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲートの抗体を、非天然のグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含むように修飾する。例えば、ハイブリドーマを遺伝子操作して、ＦｃＲγＩＩＩａ結合及びエフェクター機能を増加させ得る特定の変異を有する脱フコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌させることができる。いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲートの抗体を脱フコシル化されるように操作する。
いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲート中の抗体の全Ｆｃ領域を異なるＦｃ領域と交換し、その結果、抗体のＦａｂ領域を非天然のＦｃ領域に結合させる。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むセツキシマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに結合させることができ、あるいは、通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に結合させることができる。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体も、記載されるＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ変異などの１つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体も、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書に記載の１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する上記修飾は、天然の未修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する上記修飾は、天然の未改変抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合も増加させる。
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、ＣＥＡを特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。
がん胎児性抗原（ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡＣＡＭ５）の発現上昇は、腫瘍形成のさまざまな生物学的側面、特に腫瘍細胞の接着、転移、細胞性免疫機序の遮断、及び抗アポトーシス作用を有することに関係するとされている。ＣＥＡは細胞表面抗原であり、多くの癌腫の血液マーカーとしても使用されている。ラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ（商標）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＣＡＳ登録番号２１９６４９－０７－７）（ＭＮ－１４及びｈＭＮ１４としても知られる）はヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、結腸直腸癌の治療に関して検討が行われている（Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ， Ｒ． ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ５４（４）：３１５－３２７）。カンプトテシン類似体にコンジュゲートしたラベツズマブ（ラベツズマブ・ゴビテカン、ＩＭＭＵ－１３０）はＣＥＡを標的とし、再発性または難治性の転移性結腸直腸癌の患者において治験が行われている（Ｓｈａｒｋｅｙ， Ｒ． ｅｔ ａｌ（２０１８）， Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １７（１）：１９６－２０３；Ｄｏｔａｎ， Ｅ． ｅｔ ａｌ （２０１７）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３５（９）：３３３８－３３４６）。また、１３１Ｉにコンジュゲートしたラベツズマブが、結腸癌及び他の固形悪性腫瘍の治療に関する治験で評価されている（Ｓｈａｒｋｅｙ， Ｒ． ｅｔ ａｌ （１９９５）， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｓｕｐｐｌ．） ５５（２３）：５９３５ｓ－５９４５ｓ；Ｌｉｅｒｓｃｈ， Ｔ． ｅｔ ａｌ （２００５）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２３（２７）：６７６３－６７７０；Ｓａｈｌｍａｎｎ， Ｃ．－Ｏ． ｅｔ ａｌ （２０１７）， Ｃａｎｃｅｒ １２３（４）：６３８－６４９）。
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ６６７６９２４に開示のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号１）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＴＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＳＬＹＲＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号１
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＭＮ－１４／ラベツズマブの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ６６７６９２４）（配列番号２～８）を含む。
Figure 2024501453000003
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ６６７６９２４に開示のｈＭＮ－１４／ラベツズマブの可変重鎖（ＶＨ）（配列番号９）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＳＳＳＧＦＤＦＴＴＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＳＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳ 配列番号９
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＭＮ－１４／ラベツズマブの重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（ＵＳ６６７６９２４）（配列番号１０～１６）を含む。
Figure 2024501453000004
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ８６４２７４２に開示のｈＰＲ１Ａ３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号１７）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＡＡＶＧＴＹＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＫＲＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＴＹＰＬＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号１７
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＰＲ１Ａ３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ８６４２７４２）（配列番号１８～２４）を含む。
Figure 2024501453000005
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＰＲ１Ａ３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（ＵＳ８６４２７４２）（配列番号２５～３１）を含む。
Figure 2024501453000006
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ７２３２８８８に開示のｈＭＦＥ－２３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号３２）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＥＮＶＬＴＱＳＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＮＩＡＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＳＭＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号３２
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＭＦＥ－２３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ７２３２８８８）（配列番号３３～４０）を含む。上記実施形態は、ＬＦＲ１の２種の変異体、配列番号３３及び配列番号３４を含む。
Figure 2024501453000007
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＭＦＥ－２３の可変重鎖（ＶＨ）（ＵＳ７２３２８８８）（配列番号４１）を含む。
ＱＶＫＬＥＱＳＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＦＮＩＫＤＳＹＭＨＷＬＲＱＧＰＧＱＲＬＥＷＩＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＫＡＴＦＴＴＤＴＳＡＮＴＡＹＬＧＬＳＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号４１
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＭＦＥ－２３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（ＵＳ７２３２８８８）（配列番号４２～４９）を含む。上記実施形態は、ＨＦＲ１の２種の変異体、配列番号４２及び配列番号４３を含む。
Figure 2024501453000008
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＳＭ３Ｅの可変軽鎖（ＶＬカッパ）（ＵＳ７２３２８８８）（配列番号５０）を含む。
ＥＮＶＬＴＱＳＰＳＳＭＳＶＳＶＧＤＲＶＴＩＡＣＳＡＳＳＳＶＰＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＳＬＴＩＳＳＶＱＰＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号５０
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＳＭ３Ｅの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ７２３２８８８）（配列番号５１～５６及び３８～３９）を含む。上記実施形態は、ＬＦＲ１の２種の変異体、配列番号５１及び配列番号５２を含む。
Figure 2024501453000009
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＮＰ－４／アルシツモマブの可変軽鎖（配列番号５７）を含む。
ＱＴＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＴＹＩＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＳＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＷＳＳＫＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号５７
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＮＰ－４／アルシツモマブの軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（配列番号５８～６４）を含む。
Figure 2024501453000010
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＮＰ－４／アルシツモマブの可変重鎖（ＶＨ）（配列番号６５）を含む。
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＴＤＹＹＭＮＷＶＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＦＩＧＮＫＡＮＧＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＫＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＳＡＴＹＹＣＴＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ 配列番号６５
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＮＰ－４の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（配列番号６６～７２）を含む。
Figure 2024501453000011
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ７７７６３３０に開示のＭ５Ａ／ｈＴ８４．６６の可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号７３）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＧＥＳＶＤＩＦＧＶＧＦＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＡＳＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＴＮＥＤＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号７３
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ｍ５Ａ／ｈＴ８４．６６の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ７７７６３３０）（配列番号７４～８０）を含む。
Figure 2024501453000012
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ｍ５Ａ／ｈＴ８４．６６の可変重鎖（ＶＨ）（ＵＳ７７７６３３０）（配列番号８１）を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＤＰＡＮＧＮＳＫＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＰＦＧＹＹＶＳＤＹＡＭＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号８１
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ｍ５Ａ／ｈＴ８４．６６の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（ＵＳ７７７６３３０）（配列番号８２～８８）を含む。
Figure 2024501453000013
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ９６１７３４５に開示のｈＡｂ２－３の可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号８９）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＦＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＫＬＬＶＹＮＴＲＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＨＹＧＴＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号８９
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＡｂ２－３の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ９６１７３４５）（配列番号９０～９６）を含む。
Figure 2024501453000014
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号９７（ＵＳ９６１７３４５）の可変重鎖（ＶＨ）を含む。
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＧＧＳＬＳＬＳＣＡＡＳＧＦＶＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＴＰＥＲＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＧＧＧＩＴＹＡＰＳＴＶＫＧＲＦＴＶＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号９７
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ｈＡｂ２－３の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（配列番号９８～１０４）を含む。
Figure 2024501453000015
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＵＳ９９８２０６３に開示のＡ２４０ＶＬ－Ｂ９ＶＨ／ＡＭＧ－２１１の可変軽鎖（ＶＬカッパ）（配列番号１０５）を含み、上記特許文献は、この目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ＱＡＶＬＴＱＰＡＳＬＳＡＳＰＧＡＳＡＳＬＴＣＴＬＲＲＧＩＮＶＧＡＹＳＩＹＷＹＱＱＫＰＧＳＰＰＱＹＬＬＲＹＫＳＤＳＤＫＱＱＧＳＧＶＳＳＲＦＳＡＳＫＤＡＳＡＮＡＧＩＬＬＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＭＩＷＨＳＧＡＳＡＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ 配列番号１０５
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ａ２４０ＶＬ－Ｂ９ＶＨ／ＡＭＧ－２１１の軽鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または軽鎖フレームワーク（ＬＦＲ）配列（ＵＳ９９８２０６３）（配列番号１０６～１１２）を含む。
Figure 2024501453000016
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ｂ９ＶＨの可変重鎖（ＶＨ）（ＵＳ９９８２０６３）（配列番号１１３）を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＳＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＲＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号１１３
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号１１４～１２１の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列（ＵＳ９９８２０６３）を含む。上記実施形態は、ＣＤＲ－Ｈ２の２種の変異体、配列番号１１７及び配列番号１１８を含む。
Figure 2024501453000017
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、Ｅ１２ＶＨの可変重鎖（ＶＨ）（ＵＳ９９８２０６３）（配列番号１２２）を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＶＳＳＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＦＩＬＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号１２２
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、配列番号１２３～１２９（ＵＳ９９８２０６３）の重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）配列または重鎖フレームワーク（ＨＦＲ）配列を含む。
Figure 2024501453000018
本発明の一実施形態において、上記ＣＥＡ標的化抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、ＰＲ１Ａ３ ＶＨの可変重鎖（ＶＨ）（ＵＳ８６４２７４２）（配列番号１３０）を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＥＦＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＴＫＴＧＥＡＴＹＶＥＥＦＫＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＤＦＡＹＹＶＥＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号１３０
いくつかの実施形態において、抗体コンストラクトは、Ｆｃドメインをさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは抗体である。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは、融合タンパク質である。抗原結合ドメインは、単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）であり得る。単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）は、合成ペプチドを介して抗体軽鎖の可変（Ｖ）ドメインに連結した抗体重鎖のＶドメインを含む短縮化Ｆａｂフラグメントであり、通常の組換えＤＮＡ技術技法を使用して生成することができる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域フラグメント（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製することができる。抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、抗ＣＥＡ抗体の抗原結合ドメインの１つ以上の可変領域（例えば、２つの可変領域）を含んでもよく、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含み、修飾により、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合が調節される。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦβ１）に結合することができるＴＧＦβ１受容体またはそのフラグメントを含めることによって修飾される。例えば、受容体はＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）であってもよい。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体はヒトＴＧＦβ受容体である。いくつかの実施形態において、ＵＳ９６７６８６３（本明細書に組み込まれる）に記載されるように、ＩｇＧは、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）へのＣ末端融合を有する。「Ｆｃリンカー」を使用して、ＩｇＧをＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインに結合させることができる。Ｆｃリンカーは、標的への結合特異性を維持しながら、分子の適切な三次元折り畳みが可能になる、短くかつ柔軟なペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体のＮ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）抗体コンストラクトのＦｃに融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）ＴＧＦβ受容体に融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端リシン残基は、アラニンに変異している。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体はグリコシル化されている。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、操作されたシステインがコンジュゲーションに利用可能である部位でのシステイン置換を通して抗体へのアジュバント、標識、または薬物部分の部位特異的コンジュゲーションを提供するが、免疫グロブリンの折り畳み及び集合を乱さないか、または抗原結合及びエフェクター機能を改変しない、システイン操作抗体である（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＵＳ２０１２／０１２１６１５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。「システイン操作抗体」または「システイン操作抗体バリアント」は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている抗体である。システイン操作抗体を、均一な化学量論により８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物として８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント部分にコンジュゲートさせることができる（例えば、単一の操作システイン部位を有する抗体では、抗体あたり最大２つの８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン部分）。
いくつかの実施形態において、表３のイムノコンジュゲートを調製するために使用されるシステイン操作抗体は、軽鎖（ＬＣ Ｋ１４９Ｃ）の１４９－リシン部位に導入されたシステイン残基を有する。他の実施形態において、システイン操作抗体は、重鎖（ＨＣ Ａ１１８Ｃ）の１１８－アラニン部位（ＥＵ番号付け）に導入されたシステイン残基を有する。この部位には、順次付番で１２１、Ｋａｂａｔ付番で１１４が付番されている。他の実施形態において、システイン操作抗体は、Ｋａｂａｔ付番に従ってＧ６４ＣまたはＲ１４２Ｃで軽鎖に、またはＫａｂａｔ付番に従ってＤ１０１Ｃ、Ｖ１８４ＣまたはＴ２０５Ｃで重鎖に導入されたシステイン残基を有する。
８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント部分を含む。本明細書に記載のアジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物（すなわち、免疫刺激剤）である。一般に、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲは、脊椎動物の自然免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、及び真菌からのさまざまな病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能する。ＴＬＲは、細胞発現及びそれらが開始するシグナル伝達経路の違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を誘発する。一旦関与すると（例えば、自然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）、ＴＬＲはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）及びＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員を介して核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化をもたらす。ＩＲＡＫのリン酸化は、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員につながり、そうして、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢがリン酸化される。その結果、ＮＦ－κＢは細胞核に入り、そのプロモーターが、ＮＦ－κＢ結合部位を含有する遺伝子、例としてサイトカインなどの転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達の追加の制御様式には、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導インターフェロン－β（ＴＲＩＦ）依存性のＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の誘導、及びＴＲＩＦ及びＴＲＡＦ３を介したＭｙＤ８８非依存性経路の活性化が含まれ、これによりインターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化がもたらされる。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路はまた、ＩＲＦ５及びＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化し、一方、ＴＲＩＦ依存性経路はまた、ＮＦ－κＢ経路を活性化する。
一般的には、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７とＴＬＲ８は両方とも、単球及び樹状細胞で発現している。ヒトでは、ＴＬＲ７は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞でも発現している。ＴＬＲ８は主に骨髄由来の細胞、すなわち単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞で発現している。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストによるＴＬＲ８発現細胞の治療は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。同様に、ＴＬＲ７アゴニストによるｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－α及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８関与及びその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な自然免疫応答メカニズム及び獲得免疫応答メカニズムを促進する。
本発明の例示的な８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン化合物（ＰｈＢｚ）を表１に示す。各化合物は合成され、精製され、質量分析によってキャラクタライズされ、表示された質量を有することが明らかになった。実施例にさらなる実験手順が記載されている。ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３ ＮＦＫＢレポーター細胞に対する活性を、実施例２０２に従って測定した。表１の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン化合物は、がん及び他の障害を治療するのに有用な治療活性を予測できる場合がある、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき且つ予想外の特性を示している。
Figure 2024501453000019
Figure 2024501453000020
Figure 2024501453000021
Figure 2024501453000022
Figure 2024501453000023
Figure 2024501453000024
８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、抗ＣＥＡ抗体を８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物、ＰｈＢｚＬとコンジュゲートすることによって調製される。上記８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合した８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン（ＰｈＢｚ）部分を含む。上記リンカーユニットは、上記イムノコンジュゲートの安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基及びサブユニットを含む。上記リンカーユニットは、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリシン側鎖アミノなどの求核基は、Ｈｘ－リンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、Ｈｘ－リンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。
Ｈｘ－リンカー化合物に好適な求電子反応性官能基としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル及びＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ－ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）、カルボジイミド（アミン及びカルボキシル反応性）、ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）、マレイミド（チオール反応性）、Ｎ－ヨードアセトアミドなどのハロゲン化アセトアミド（チオール反応性）、アリールアジド（一級アミン反応性）、フッ素化アリールアジド（炭素－水素（Ｃ－Ｈ）挿入を介して反応性）、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）、テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）、イミドエステル（アミン反応性）、イソシアネート（ヒドロキシル反応性）、ビニルスルホン（チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性）、ピリジルジスルフィド（チオール反応性）、及びベンゾフェノン誘導体（Ｃ－Ｈ結合挿入を介して反応性）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる試薬としては、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、イムノコンジュゲートの設計、調製及び使用に対する制限及び課題に対する解決策を提供する。一部のリンカーは、血流中で不安定であり、それにより、標的細胞内での内在化前に許容できない量のアジュバント／薬物を放出することがある（Ｋｈｏｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ７（１３）：１６３３－１６４８）。他のリンカーは、血流中では安定性を提供し得るが、細胞内放出の有効性に悪影響が及ぼされ得る。所望の細胞内放出を提供するリンカーは典型的には、血流中での安定性に乏しい。換言すると、血流安定性及び細胞内放出は典型的には、反比例関係にある。さらに、標準的なコンジュゲーションプロセスにおいて、抗体上に負荷されたアジュバント／薬物部分、すなわち薬物負荷の量、コンジュゲーション反応において形成される凝集体の量、及び得ることができる最終精製コンジュゲートの収率は、相互に関係する。例えば、凝集体の形成は一般に、抗体にコンジュゲートされるアジュバント／薬物部分及びその誘導体の当量数に正相関する。高薬物負荷下では、形成された凝集体は、治療用途では除去されなければならない。結果として、薬物負荷媒介凝集体形成は、イムノコンジュゲートの収率を減少させ、プロセスの規模拡大を困難にする場合がある。
例示的な実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2024501453000025
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されているか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で置換されている）、
またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合しており、
Ｌは、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃは、式：
Figure 2024501453000026
 を有し、
ＰＥＰは、式：
Figure 2024501453000027
 を有し、
式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
波線は結合点を示し、
Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び：
Figure 2024501453000028
 の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
ｙは２～１２の整数であり、
ｚは０または１であり、
Ｑは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、及びＳＯ３ －から選択される１つ以上の基で置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され、
但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される）
の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが
Figure 2024501453000029
 から選択された、上記リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが１つ以上のＦで置換されたフェノキシである、上記リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシである、上記リンカー化合物を含む。
８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー（ＰｈＢｚＬ）化合物の例示的な実施形態は表２から選択される。各化合物は合成され、精製され、質量分析によってキャラクタライズされ、表示された質量を有することが明らかになった。実施例にさらなる実験手順が記載されている。表２の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物は、がん及び他の障害を治療するのに有用な治療活性を予測できる場合がある、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき且つ予想外の特性を示している。８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体である表２の式ＩＩの化合物は、実施例２０１の方法によって抗体とのコンジュゲーションに使用され、表３ａ及び３ｂのイムノコンジュゲートを形成する。
Figure 2024501453000030
Figure 2024501453000031
Figure 2024501453000032
Figure 2024501453000033
Figure 2024501453000034
Figure 2024501453000035
Figure 2024501453000036
Figure 2024501453000037
Figure 2024501453000038
Figure 2024501453000039
Figure 2024501453000040
Figure 2024501453000041
Figure 2024501453000042
Figure 2024501453000043
Figure 2024501453000044
ＣＥＡイムノコンジュゲート
免疫刺激抗体コンジュゲート、すなわちイムノコンジュゲートは、ＴＬＲ７／８アゴニストを腫瘍中に誘導して腫瘍浸潤骨髄細胞を活性化し、広範な自然抗腫瘍免疫応答及び適応抗腫瘍免疫応答を開始する（Ａｃｋｅｒｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， （２０２１） Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ ２：１８－３３）。
ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）は多様な固形腫瘍において高度に発現される、十分に検証された細胞表面抗原である。細胞表面発現が強固であること、内部移行速度が低いこと、正常組織における発現が限定的であることなどを含むＣＥＡの好都合な特性は、この抗原がＣＥＡ発現癌を治療するための多機能的な手法におけるイムノコンジュゲートの好適な標的となる可能性があることを示唆している。
イムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、リンカーによって１つ以上の８－Ｐｈｅ－２－アミノベンゾアゼピン（ＰｈＢｚ）部分に共有結合し、式Ｉ：
Figure 2024501453000045
 またはその薬学的に許容される塩を有する抗ＣＥＡ抗体を含み、
ＡｂはＣＥＡに結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであり、
ｐは１～８の整数であり、
ＰｈＢｚは式：
Figure 2024501453000046
 （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されているか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で置換されている）、
またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、上記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合している）
を有する上記８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン部分であり、
Ｌは、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃは、式：
Figure 2024501453000047
 を有し、
ＰＥＰは、式：
Figure 2024501453000048
 を有し、
式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
波線は結合点を示し、
Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び
Figure 2024501453000049
 の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基は共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
ｙは２～１２の整数であり、
ｚは０または１であり、
但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体が、ラベツズマブ及びアルシツモマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターから選択された上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体コンストラクトが、
ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｄ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｅ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｆ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｇ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
ｈ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７もしくは１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または、
ｉ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体コンストラクトが、配列番号１、１７、３２、５０、５７、７３、８９、及び１０５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号９、４１、６５、８１、９７、１１３、１２２、及び１３０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体コンストラクトが、配列番号１、１７、３２、５０、５７、７３、８９、及び１０５から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号９、４１、６５、８１、９７、１１３、１２２、及び１３０から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体コンストラクトが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）ＣＤＲ－Ｈ２を含む、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体コンストラクトが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３が
Figure 2024501453000050
 からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ４が結合であり、Ｒ４がＨである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１がＬに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２またはＲ３がＬに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
Figure 2024501453000051
 （式中、波線はＮへの結合点を示す）
からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ４がＣ１－Ｃ１２アルキルである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ４が－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、アスタリスク＊がＬの結合部位を示す、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ある、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが抗体のシステインチオールに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＧについて、ｍが１または２であり、ｎが２～１０の整数である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ｎが１０である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがジペプチドであり、式：
Figure 2024501453000052
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１とＡＡ２が５員環のプロリンアミノ酸を形成する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＰが、式：
Figure 2024501453000053
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は独立に、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される）
を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがトリペプチドであり、式：
Figure 2024501453000054
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがテトラペプチドであり、式：
Figure 2024501453000055
 有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、
ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
ＡＡ３がＡｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ（配列番号１３１）、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（配列番号１３２）、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａ（配列番号１３３）からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが構造：
Figure 2024501453000056
 から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが構造：
Figure 2024501453000057
 （式中、波線はＲ５への結合を示す）
から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉａ：
Figure 2024501453000058
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ４が結合でありＲ４がＨである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉｂ～Ｉｆ：
Figure 2024501453000059
Figure 2024501453000060
 から選択される。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
本発明は、式Ｉの実施形態のすべての合理的な組み合わせ、及び特徴の順列を含む。
ある特定の実施形態において、本発明のイムノコンジュゲート化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。本発明の抗体－薬物コンジュゲートは、有効用量の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン薬物を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、非コンジュゲート８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピンと比較して治療指数（「治療濃度域」）を増加させながら、より高い選択性（すなわち、より低い効果的用量）が達成され得る。
薬物負荷は、ｐによって表される、式Ｉのイムノコンジュゲートにおける１抗体当たりのＰｈＢｚ部分の数である。薬物（ＰｈＢｚ）負荷は、１抗体当たり１～８個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉのイムノコンジュゲートは、１～約８個の範囲の薬物部分にコンジュゲートされた抗体の混合物または集合体を含む。いくつかの実施形態において、抗体にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、リシン及びシステインなどの反応性または利用可能なアミノ酸側鎖残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。そのような態様において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、または８、及びその範囲、例として、１～８または２～５であり得る。そのような態様において、ｐ及びｎは等しい（すなわち、ｐ＝ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、もしくは８、またはその間の範囲）。式Ｉの例示的なイムノコンジュゲートとしては、１、２、３、または４つの操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在して、鎖内ジスルフィド結合を形成する。その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーション前に還元条件に曝露される。
一部の抗イムノコンジュゲートについて、ｐは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、本明細書に記載されるある特定の例示的な実施形態におけるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１つのみもしくは限定された数のシステインチオール基を有し得るか、または１つのみもしくは限定された数の反応性が十分なチオール基を有し得、それに、薬物が結合され得る。他の実施形態において、抗体中の１つ以上のリシンアミノ基が利用可能であり、式ＩＩのＨｘ－リンカー化合物とのコンジュゲーションに対して反応性であり得る。ある特定の実施形態において、より高い薬物負荷、例えば、５超のｐは、ある特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。ある特定の実施形態において、イムノコンジュゲートの平均薬物負荷は、１～約８、約２～約６、または約３～約５の範囲である。ある特定の実施形態において、抗体は、リシンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために変性条件に供される。
イムノコンジュゲートの負荷（薬物／抗体比）は、異なる方式で、ならびに例えば、（ｉ）抗体と比較してモル過剰のＨｘ－リンカー中間体化合物を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）最適化された抗体反応性のための部分的または限定的な還元的変性条件によって制御され得る。
抗体の２つ以上の求核性基が薬物と反応する場合、結果として生じる生成物は、抗体に結合した１つ以上の薬物部分が分布するイムノコンジュゲート化合物の混合物であることを理解されたい。１抗体当たりの薬物平均数は、抗体に特異的かつ薬物に特異的である、二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々のイムノコンジュゲート分子は、質量分析法によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水相互作用クロマトグラフィーによって、分離されてもよい（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ， Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照されたい）。ある特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種のイムノコンジュゲートが、電気泳動またはクロマトグラフィーによってコンジュゲーション混合物から単離されてもよい。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、表３ａ及び３ｂの抗ＣＥＡ、ＰｈＢｚイムノコンジュゲートから選択される。インビボでのイムノコンジュゲート活性の評価は、実施例２０３の方法に従って実施された。
Figure 2024501453000061
Figure 2024501453000062
イムノコンジュゲートの組成物
本発明は、本明細書に記載の複数のイムノコンジュゲートと、任意選択で上記イムノコンジュゲートのための担体、例えば、薬学的もしくは薬理学的に許容される担体とを含む組成物、例えば、薬学的または薬理学的に許容される組成物あるいは製剤を提供する。上記イムノコンジュゲートは、組成が同一であっても異なっていてもよい、すなわち、上記組成物は、抗体コンストラクト上の同一の位置に連結された同一の数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、及び／または抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された同一の数のＨｘアジュバントを有するイムノコンジュゲート、抗体コンストラクト上の同一の位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲートか、もしくは抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、を含み得る。
例示的な実施形態において、上記イムノコンジュゲート化合物を含む組成物は上記イムノコンジュゲート化合物の混合物を含み、イムノコンジュゲート化合物の上記混合物中の抗体当たりの平均薬物（Ｈｘ）負荷は、約２～約５である。
本発明のイムノコンジュゲートの組成物は、約０．４～約１０の平均アジュバント対抗体コンストラクト比（ＤＡＲ）を有することができる。当業者であれば、抗体コンストラクトにコンジュゲートした８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピンアジュバントの数が、本発明の複数種のイムノコンジュゲートを含む組成物中のイムノコンジュゲートよって異なる場合があることを認識しよう。したがって、アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比を、平均として測定することができ、これは、薬物対抗体比（ＤＡＲ）と呼ばれることがある。アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比は任意且つ好適な手段によって評価することができ、該手段の多くは当技術分野で公知である。
コンジュゲーション反応によるイムノコンジュゲートの調製における抗体当たりのアジュバント部分の平均数（ＤＡＲ）は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によってキャラクタライズすることができる。ｐから見た組成物中のイムノコンジュゲートの定量的分布も測定することができる。いくつかの事例において、ｐがある特定の値である同種のイムノコンジュゲートの、他の薬物負荷を有するイムノコンジュゲートからの分離、精製、及び特性評価は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって実現することができる。
いくつかの実施形態において、上記組成物は１種以上の薬学的または薬理学的に許容される賦形剤をさらに含む。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、静脈内投与または体腔または臓器の内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。あるいは、イムノコンジュゲートを腫瘍内に注射することができる。注射用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解したイムノコンジュゲートの溶液を含む。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水及び塩化ナトリウムなどの１種以上の塩の等張液、例えば、リンゲル液がある。加えて、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。これらの組成物は、望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物を、従来の、周知の減菌技術によって減菌することができる。上記組成物は、生理学的条件に近似させるために必要とされる、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、浸透圧調整剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などの薬学的に許容可能な補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。
上記組成物は、任意且つ好適な濃度のイムノコンジュゲートを含有することができる。組成物中のイムノコンジュゲートの濃度は大幅に異なる可能性があり、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重などに基づいて選択される。ある特定の実施形態において、注射用の溶液製剤中のイムノコンジュゲートの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
イムノコンジュゲートによるがんの治療方法
本発明はがんの治療方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のイムノコンジュゲートを（例えば、本明細書に記載の組成物として）投与することを含む。上記方法は、治療有効量の、表３ａ及び３ｂから選択されるイムノコンジュゲート（ＩＣ）を投与することを含む。
本発明のイムノコンジュゲートを使用して、種々の過剰増殖性疾患または障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療することができることが企図される。例示的な過剰増殖性障害には、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに白血病及びリンパ系腫瘍などの血液学的疾患が含まれる。
別の態様において、医薬として使用するためのイムノコンジュゲートが提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、有効量の上記イムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、個体の治療方法における使用のためのイムノコンジュゲートを提供する。かかる一実施形態において、上記方法は、例えば、有効量の、少なくとも１種の本明細書に記載のさらなる治療剤を上記個体に投与することをさらに含む。
さらなる態様において、本発明は、医薬の製造または調製におけるイムノコンジュゲートの使用を提供する。一実施形態において、上記医薬はがんの治療用であり、この方法は、がんを有する個体に有効量の医薬を投与することを含む。そのような一実施形態において、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
癌腫は上皮組織に由来する悪性腫瘍である。上皮細胞は体の外面を覆い、内部の空洞の内壁を形成し、腺組織の内壁を形成する。癌腫の例としては、腺癌（乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、胃食道接合部癌、及び結腸癌などの腺（分泌）細胞で発生するがん）副腎皮質癌、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、上皮内癌、腺管癌、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、結腸癌、鼻咽頭癌、多房性嚢胞状腎細胞癌、燕麦細胞癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌などが挙げられるが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、及び皮膚に見られることがある。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌の治療方法は、ＣＥＡに結合することができる抗体コンストラクト（例えば、ラベツズマブ、またはそのバイオシミラー、もしくはそのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する非常に多様な希少腫瘍の群である。軟部組織腫瘍の例としては、胞巣状軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｏｘｉｄ ｆｉｂｒｏｍａ）、骨系統軟骨肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、明細胞肉腫、維形成性小円形細胞腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、子宮内膜間質腫瘍、ユーイング肉腫、線維腫症（デスモイド）、乳児線維肉腫、消化管間質腫瘍、骨巨細胞腫瘍、腱鞘巨細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、子宮平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪芽細胞腫、典型脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫または多形性脂肪腫、異型脂肪腫、軟骨性脂肪腫、高分化型脂肪肉腫、粘液性／円形細胞脂肪肉腫、多形性脂肪腫、粘液性悪性線維性組織球腫、高悪性度悪性線維性組織球腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、中皮腫、神経芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、胞巣状横紋筋肉腫、胎児型横紋筋肉腫、良性または悪性シュワン腫、滑膜肉腫、エバンス腫瘍、結節性筋膜炎、デスモイド型線維腫症、孤立性線維性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、線維性骨異形成症、粘液線維肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維腫、軟部組織の多形性腺腫、ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞、及び神経鞘細胞に由来する新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系由来の細胞、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合組織もしくは支持組織を含む骨または体の軟組織で発生する希少なタイプのがんである。さまざまなタイプの肉腫は、がんが発生する場所に基づいている。例えば、骨肉腫は骨に、脂肪肉腫は脂肪に、横紋筋肉腫は筋肉に発生する。肉腫の例としては、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、及び軟部肉腫（例えば、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（より一般的には「血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）」と呼ばれる）、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、滑膜肉腫、及び未分化多形性肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、毛髪、筋肉、及び骨など、いくつかの異なるタイプの組織を含有する場合がある胚細胞腫瘍の一種である（例えば、３つの胚葉：内胚葉、中胚葉、及び外胚葉のいずれか及び／またはすべてに由来する組織を含めることができる）。奇形腫は、女性において卵巣で、男性において睾丸で、及び子供において尾骨で最も頻繁に発生する。
黒色腫はメラノサイト（色素メラニンを作る細胞）で始まるがんの一形態である。黒色腫はほくろ（皮膚黒色腫）で始まる場合があるが、目や腸などの他の色素性組織で始まる場合もある。
メルケル細胞癌は希少なタイプの皮膚癌であり、通常、顔、頭、もしくは首に肌色または青みがかった赤色の結節として現れる。メルケル細胞癌は皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌の治療方法は、ＣＥＡに結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌は投与が行われるときには転移している。
白血病は骨髄などの造血組織で発生し、多数の異常な血球を生成させ、これが血流に入るがんである。例えば、白血病は、通常は血流で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。白血病は、疾患の発症及び進行の速さ（例えば、急性と慢性）、及び影響を受ける白血球の種類（例えば、骨髄とリンパ球）にちなんで名付けられている。骨髄性白血病は骨髄白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病はリンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞はリンパ節に集合し、腫脹する場合がある。白血病の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫は免疫系の細胞で始まるがんである。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。リンパ腫には２つの基本的なカテゴリーがある。リンパ腫の１つのカテゴリーはホジキンリンパ腫（ＨＬ）であり、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれるタイプの細胞が存在することを特徴とする。現在、６種の認識されているタイプのＨＬが存在する。ホジキンリンパ腫の例としては、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、及び結節性リンパ球優位型ＨＬが挙げられる。
リンパ腫の他のカテゴリーは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、これには免疫系細胞のがんの大規模で多様な群を含む。非ホジキンリンパ腫は、緩徐な（成長の遅い）経過を有するがんと、攻撃的な（増殖の速い）経過を有するがんにさらに分けることができる。現在、６１種の認識されているタイプのＮＨＬが存在する。非ホジキンリンパ腫の例としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞性リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小型非開裂細胞性リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
脳癌には、脳組織の任意のがんが含まれる。脳癌の例としては、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、及び前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のイムノコンジュゲートは、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、イムノコンジュゲートは、化学療法剤などの少なくとも１つのさらなる治療剤と共に同時投与され得る。かかる併用療法は、組み一つにまとめた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、イムノコンジュゲートの投与は、さらなる治療剤及び／またはアジュバントの投与の前、それと同時、及び／またはその後に行われ得る。イムノコンジュゲートはまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明のイムノコンジュゲート（及び任意の追加の治療剤）は、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、ならびに局所治療のために所望される場合、病変内投与を含む、任意且つ好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短期であるか、または長期であるかに部分的に依存し、任意且つ好適な経路、例として、静脈内または皮下注射などの注射によるものであってよい。種々の時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス点滴を含む、但しこれらに限定されない、種々の投薬スケジュールが本明細書において企図される。
上記イムノコンジュゲートは、ラベツズマブ、そのバイオシミラー、及びそのバイオベターに利用される投薬レジメンなどの任意且つ好適な投薬レジメンを使用して、治療有効量でそれを必要とする対象に投与される。例えば、方法は、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するためのイムノコンジュゲートを投与することを含むことができる。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、ならびに治療されるがんのタイプ及び重症度に応じて、これらの範囲外になってもよい。投与の頻度は、週あたり単回投与から複数回投与までの範囲、またはより頻繁であってもよい。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、月に約１回～週に約５回投与される。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、週に１回投与される。
別の態様において、本発明は、がんの予防方法を提供する。この方法は、治療有効量のイムノコンジュゲートを（例えば、上記のような組成物として）対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、対象は、予防されるべきある特定のがんに感受性である。
本発明のいくつかの実施形態は、がんが乳癌である、上記のようながんの治療方法を提供する。乳癌は、乳房のさまざまな領域から発生する可能性があり、さまざまなタイプの複数の乳癌が特徴付けられる。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌（例えば、乳房の管状癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、または篩状癌）、非浸潤性小葉癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、及び三種陰性（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査で陰性）乳癌などの他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、乳癌の治療方法は、ＣＥＡ、またはＣＥＡを過剰発現する腫瘍に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、ラベツズマブ、そのバイオシミラー、またはバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８によって誘発される炎症誘発性応答に感受性である。
いくつかの実施形態では、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、または乳癌を治療する必要がある患者に、治療有効量のイムノコンジュゲートを投与する。上記メルケル細胞癌は転移性メルケル細胞癌であってもよい。上記乳癌は三種陰性乳癌であってもよい。上記食道癌は胃食道接合部腺癌であってもよい。
実施例Ｌ－７ １－（１－（（３－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－オイック酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル、ＰｈＢｚＬ－７の合成
Figure 2024501453000063
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４］－［エトキシ［（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－７ｂの調製
２－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミドの溶液に、ＰｈＢｚＬ－７ａ（２７０ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（３２９ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。この混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５７％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－７ｂ（２７０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、収率５６．４５％）を無色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４－［エトキシ］［（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－７ｃの調製
ＰｈＢｚＬ－７ｂ（２７０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２２２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１４４ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加することによって水相のｐＨを約５に調整し、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－７ｃ（５０ｍｇ、４７．５２ｕｍｏｌ、収率１９．５１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１６－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．４９ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＰｈＢｚＬ－７の調製
ＰｈＢｚＬ－７ｃ（５０ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（９５ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、８当量）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、７００ｕｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、ＰｈＢｚＬ－７（０．０４６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２００．５０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２００．８０（実測値）。
実施例Ｌ－１１ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４］－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－１１の合成
Figure 2024501453000064
 ４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］安息香酸メチル、ＰｈＢｚ－４の調製
２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド、ＰｈＢｚ－４ａ（０．２ｇ、５４６ｕｍｏｌ、１当量）、（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（９８．３ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、５４．６ｕｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚ－４（０．２５ｇ、粗生成物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ： ９８．７７６ ％ （２２０ ｎｍ）， ９９．８１３ ％ （２５４ ｎｍ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２２．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４２２．１（実測値）。
４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］安息香酸、ＰｈＢｚＬ－１１ａの調製
ＰｈＢｚ－４（０．２ｇ、４７４ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、次いで２０℃で１２時間撹拌した。この混合物のｐＨをＨＣｌ（４Ｍ）で約７に調整し、次いで減圧下で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－１１ａ（０．１６ｇ、３９３ｕｍｏｌ、収率８２．７５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚ－１１ｂの調製
ＰｈＢｚ－１１ａ（０．１１ｇ、２７０ｕｍｏｌ、１当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５ｕＬ、５当量）を添加し、次いで２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～４０％、１０分間）によって精製して、ＰｈＢｚ－１１ｂ（０．０９ｇ、９２．２９ｕｍｏｌ、収率３４．１９％）を白色固体として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－１１ｃの調製
ＰｈＢｚＬ－１１ｂ（０．０９ｇ、９２．３ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５３ｕＬ、２０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－１１ｃ（０．０６ｇ、６５．３ｕｍｏｌ、収率７０．７４％）を白色固体として得た。
ＰｈＢｚＬ－１１の調製
ＰｈＢｚＬ－１１ｃ（０．０６ｇ、６５．３ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（８７．５ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６２．６ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、１０分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－１１（０．００５ｇ、４．３６ｕｍｏｌ、収率６．６８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５３ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９５．４７１ ％ （２２０ ｎｍ）， ９４．９８８ ％ （２５４ ｎｍ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４７．４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４７．４（実測値）。
実施例Ｌ－１７ （３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（１５－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル））－３，１３－ジオキソ－６，９－ジオキサ－２，１２－ジアザペンタデシル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－１７の合成
Figure 2024501453000065
 （３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－１７ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（２－（２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の２：１のＡＣＮ：ＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液に、２，４，６－コリジン（２１μｌ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後にＰｈＢｚＬ－１７（３９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９３５．４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９３５．８（実測値）。
実施例Ｌ－１８ （３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（３９－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル））－３，３７－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２，３６－ジアザノナトリアコンチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－１８の合成
Figure 2024501453000066
 （３－（２－アミノ－８－（３－（（３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－１７ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４－デカオキサ－４－アザヘプタトリアコンタン－３７－オイック酸（５２．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．９７当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＰｈＢｚＬ－１８（２８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ ］１２８７．６（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２８８．１（実測値）。
実施例Ｌ－１９ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－１９の合成
Figure 2024501453000067
 Ｎ－［２－［［２－アミノ－８－［３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバミン酸シクロブチル、ＰｈＢｚ－１２ｂの調製
Ｎ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバミン酸シクロブチル（２８８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）及び２－アミノ－８－［３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸、ＰｈＢｚ－１２ａ（４００ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（５８２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、次いで２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を真空中で除去し、水（１５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）によって精製して、ＰｈＢｚ－１２ｂ（３４０ｍｇ、４６９ｕｍｏｌ、収率６１．７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１２－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－［２－［［２－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］オキシエチル］カルバミン酸シクロブチル、ＰｈＢｚ－１２の調製
ＰｈＢｚ－１２ｂ（２９０ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＴＦＡ（４５６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２９６ｕＬ、１０当量）を一度に添加し、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を真空中で除去し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ×３）で抽出して過剰なＴＦＡを除去し、次いで水相を凍結乾燥してＰｈＢｚ－１２（２８０ｍｇ、３７９ｕｍｏｌ、収率９４．７％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－１９ａの調製
ＰｈＢｚ－１２（１００ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（４８．６ｍｇ、４８０ｕｍｏｌ、６６．８ｕＬ、３．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃で３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（１１３ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、さらに０．５時間撹拌した。この反応混合物を、０℃でｐＨが６になるまでＴＦＡでクエンチし、次いで水（５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル相を廃棄し、次に水相をＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ／３：１（５ｍＬ×３）でさらに抽出し、一つにまとめた有機相を真空中で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－１９ａ（１６０ｍｇ、１３７ｕｍｏｌ、収率８５．７％）を黄色油状物として得た。
ＰｈＢｚＬ－１９の調製
ＰｈＢｚＬ－１９ａ（８０．０ｍｇ、６８．６ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（９２．０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（６５．８ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、５．０当量）を一度に添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－１９（４５．０ｍｇ、２５．２ｕｍｏｌ、収率３６．６％、純度７８．０％）を黄色油状物として得て、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、８分間）によってさらに精製して、ＰｈＢｚＬ－１９（１３．８ｍｇ、９．３７ｕｍｏｌ、収率２９．０％、純度９４．６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１６－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５０ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３９３．５計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３９３．２（実測値）。
実施例Ｌ－２１ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－２１の合成
Figure 2024501453000068
 （２Ｒ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボン酸メチル、ＰｈＢｚ－１６ｂの調製
（２Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（３３４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸、ＰｈＢｚ－１６ａ（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７６６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（７８１ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、３当量）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ＰｈＢｚ－１６ｂ（１．５ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。
（２Ｒ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボン酸メチル、ＰｈＢｚ－１６の調製
ＰｈＢｚ－１６ｂ（０．７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド（７１４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４３ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚ－１６（０．５ｇ、９６４ｕｍｏｌ、収率４９．４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．８６－７．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１９．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５１９．２（実測値）。
（Ｒ）－１－（４－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ベンゾイル）ピロリジン－２－カルボン酸、ＰｈＢｚＬ－２１ａの調製
ＰｈＢｚ－１６（０．５ｇ、９６４ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物のｐＨをＨＣｌ（４Ｍ）で約５に調整し、次いでろ過して、ＰｈＢｚＬ－２１ａ（０．２ｇ、３９６ｕｍｏｌ、収率４１．１１％）を褐色固体として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２１ｂの調製
ＰｈＢｚＬ－２１ａ（０．２ｇ、３９６ｕｍｏｌ、１当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４５ｕＬ、５当量）及びＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２１ｂ（０．１５ｇ、１３９．８９ｕｍｏｌ、収率３５．２９％）を黄色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｒ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－２１ｃの調製
ＰｈＢｚＬ－２１ｂ（０．１５ｇ、１４０ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２３３ｕＬ、２０当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２１ｃ（０．１１ｇ、１０８ｕｍｏｌ、収率７７．３８％）を黄色油状物として得た。
ＰｈＢｚＬ－２１の調製
ＰｈＢｚＬ－２１ｃ（０．１１ｇ、１０８ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（１１６ｍｇ、４３３ｕｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８３．０ｍｇ、４３３ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２１（５３．８ｍｇ、４３．２４ｕｍｏｌ、収率３９．９４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ， ４００ ＭＨｚ） δ７．８５－７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９－３．４９ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４９－３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４４．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４４．４ （実測値）。
実施例Ｌ－２２ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［３－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－２２の合成
Figure 2024501453000069
 ３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（３－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２２ｂの調製
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、１当量）及び３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ＰｈＢｚＬ－２２ａ（２１８ｍｇ、８５４ｕｍｏｌ、１２３ｕＬ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３ｕＬ、２当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２２ｂ（４００ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［３－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２２ｃの調製
ＰｈＢｚＬ－２２ｂ（２００ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド（１０３ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（６８．７ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ、２当量）の水（０．５ｍＬ）溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．０９ｍｇ、１２．４ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を９０℃で５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５３％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２２ｃ（５０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ、収率１９．９０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５２ （ｍ， ３４Ｈ）， ３．５１－３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［３－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－２２ｄの調製
ＰｈＢｚＬ－２２ｃ（５０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、６１．８ｕＬ、１５当量）を添加し、次いで８０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２２ｄ（４５ｍｇ、４５．４ｕｍｏｌ、収率９１．８％、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
ＰｈＢｚＬ－２２の調製
ＰｈＢｚＬ－２２ｄ（４５ｍｇ、４５．４ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（４８．７ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３４．８ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２２（２２ｍｇ、１８．６ｕｍｏｌ、収率４０．９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３－７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４６ （ｍ， ４２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１８３．４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１８３．６（実測値）。
実施例Ｌ－２６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－２６の合成
Figure 2024501453000070
 （２Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボン酸メチル、ＰｈＢｚ－１１ｂの調製
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル、ＰｈＢｚ－１１ａ（３６７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＤＩＥＡ（１．０４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（７６６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ＰｈＢｚ－１１ｂ（７００ｍｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。
１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボン酸メチル、ＰｈＢｚ－１１の調製
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体ＰｈＢｚ－１１ｂ（６５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド（６６３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を脱気し、次いでＮ２下、９５℃で２時間加熱した。ジオキサンを真空中で除去し、次いで水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１）によって精製して、ＰｈＢｚ－１１（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を黄色固体として得た。
１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボン酸、ＰｈＢｚＬ－２６ａの調製
ＰｈＢｚ－１１（３００ｍｇ、５７８ｕｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、次いで２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝７になるまでクエンチし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を真空中で除去し、次いで水相をＤＣＭ／ｉＰｒ－ＯＨ＝３／１（５ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２６ａ（２８０ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、収率９５．９％）を褐色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２６ｂの調製
ＰｈＢｚＬ－２６ａ（２００ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ、１．０当量）、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４８ｍｇ、５９４ｕｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、７９３ｕｍｏｌ、１３８ｕＬ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃でＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、３９６ｕｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、これを０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加熱し、さらに０．５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～５５％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２６ｂ（２５０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、収率５８．８％）を黄色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［［（２Ｓ）－１－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－２６ｃの調製
ＰｈＢｚＬ－２６ｂ（１２０ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＨＣｌ（１２Ｍ、２８０ｕＬ、３０当量）を一度に添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２６ｃ（１１０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、収率９６．７％）を黄色油状物として得た。
ＰｈＢｚＬ－２６の調製
ＰｈＢｚＬ－２６ｃ（１１０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（１４５ｍｇ、５４１ｕｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、５４１ｕｍｏｌ、５．０当量）を一度に添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２６（２６．３ｍｇ、２０．１ｕｍｏｌ、収率１８．５％、純度９４．９％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ７．８６－７．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７１－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１－３．５５ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４４．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１４４．３（実測値）。
実施例Ｌ－２７ ４－（（３－（２－（２－（２－（（３－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－）イル）フェニル）スルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）オキシ）－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＰｈＢｚＬ－２７の合成
Figure 2024501453000071
 ３－［２－［２－［２－［（３－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２７ｃの調製
３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２７ｂ（０．４７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（５１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、７０８ｕＬ、３当量）及び３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ＰｈＢｚＬ－２７ａ（４３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２４５ｕＬ、１当量）を添加し、次いで２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２７ｃ（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９５．１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６０－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）。
３－［２－［２－［２－［［３－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＰｈＢｚＬ－２７ｅの調製
ＰｈＢｚＬ－２７ｃ（３００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド、ＰｈＢｚＬ－２７ｄ（２５０ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．１ｍｇ、３０．２ｕｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いでＮ２下、１００℃で１時間撹拌した。この混合物をセライトによりろ過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２７ｅ（０．２ｇ、２８５ｕｍｏｌ、収率４７．０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０３．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ７０３．２（実測値）。
３－［２－［２－［２－［［３－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰｈＢｚＬ－２７ｆの調製
ＰｈＢｚＬ－２７ｅ（２４０ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ、１当量）の水（１０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌ（１２Ｍ、５６９ｕＬ、２０当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、ＰｈＢｚＬ－２７ｆ（０．２ｇ、３０９ｕｍｏｌ、収率９０．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６４７．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６４７．３（実測値）。
ＰｈＢｚＬ－２７の調製
ＰｈＢｚＬ－２７ｆ（０．２ｇ、３０９ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（４１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ、ＣＡＳ登録番号１８９２－５７－５（２９６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間）によって精製して、ＰｈＢｚＬ－２７（８０．７ｍｇ、８７．４ｕｍｏｌ、収率２８．３％、純度９４．７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１－７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９－３．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．１６－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８７５．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８７５．３（実測値）。
実施例２０１ イムノコンジュゲート（ＩＣ）の調製
リシンをコンジュゲートしたイムノコンジュゲートを調製するためには、抗体を、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ｐＨ８．３で、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するコンジュゲーション緩衝液にバッファー交換する。次いで、溶離液を、緩衝液を使用してそれぞれ約１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整し、次に滅菌ろ過する。抗体を２０～３０℃に予熱し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に５～２０ｍＭの濃度に溶解させた、２～２０（例えば、７～１０）モル当量の式ＩＩの８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー（ＰｈＢｚＬ）化合物と急速に混合する。反応を３０℃で約１６時間進行させ、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で平衡化させた２つの連続するＧ－２５脱塩カラム、Ｚｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを通すことにより、イムノコンジュゲート（ＩＣ）を反応剤から分離し、表３のイムノコンジュゲート（ＩＣ）が得られる。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって測定する。
システインコンジュゲートイムノコンジュゲートを調製するには、Ｚｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、抗体を２ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ、ｐＨ７．２を含有するコンジュゲーションバッファーにバッファー交換する。鎖間ジスルフィドを、２～４倍モル過剰のトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）またはジチオスレイトール（ＤＴＴ）を使用して、３７℃で３０分～２時間還元する。過剰なＴＣＥＰまたはＤＴＴは、上記コンジュゲーションバッファーで事前に平衡化したＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して除去した。バッファー交換した抗体の濃度は、上記コンジュゲーションバッファーを使用して約５～２０ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌ろ過した。マレイミド－ＰｈＢｚＬ化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に５～２０ｍＭの濃度で溶解させる。コンジュゲーションには、抗体を１０～２０モル当量のマレイミド－ＰｈＢｚＬと混合する。場合によって、コンジュゲーションバッファー中のマレイミド－ＰｈＢｚＬの溶解度を向上させるために、最大２０％（ｖ／ｖ）の追加のＤＭＡまたはＤＭＳＯを添加した。反応は２０℃で約３０分～４時間進行させる。得られるコンジュゲートを、２つの連続するＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して、未反応のマレイミド－ＰｈＢｚＬから精製する。上記カラムはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．２であらかじめ平衡化されている。アジュバント対抗体比（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｉｌｆｏｒｄ， ＭＡ）のＣ４逆相カラムを使用する液体クロマトグラフィー質量分析によって見積る。
コンジュゲーションの場合、抗体を、抗体の安定性または抗原結合特異性に悪影響を及ぼさない、当技術分野で公知の水性緩衝液系に溶解してもよい。リン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。ＰｈＢｚＬ化合物を、本明細書の別の箇所に記載される少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系に溶解する。いくつかのかかる態様において、ＰｈＢｚＬを、ｐＨ８のトリス緩衝液（例えば、５０ｍＭのトリス）中に、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭ、及びこれらの範囲、例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭまたは約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度になるまで溶解する。いくつかの態様において、８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、またはアセトニトリル中、あるいは別の好適な双極性非プロトン溶媒中に溶解させる。
あるいは、コンジュゲーション反応において、当量過剰の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー（ＰｈＢｚＬ）中間体溶液を希釈し、抗体溶液と混合してもよい。上記８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体溶液を、少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１種の極性プロトン性溶媒で好適に希釈することができ、これらの例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、及び酢酸が挙げられる。８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体の抗体に対するモル当量は、約１．５：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１、及びこれらの範囲内、例えば、約１．５：１～約２０：１、約１．５：１～約１５：１、約１．５：１～約１０：１、約３：１～約１５：１、約３：１～約１０：１、約５：１～約１５：１、または約５：１～約１０：１であり得る。反応は、ＬＣ－ＭＳなどの当技術分野で知られている方法によって完了について好適にモニタリングされ得る。コンジュゲーション反応は、一般的には、約１時間～約１６時間の範囲で完了する。反応が完了した後、試薬を反応混合物に加えて反応をクエンチしてもよい。抗体のチオール基が、８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体のマレイミドなどのチオール反応性基と反応している場合、未反応の抗体チオール基は、キャッピング試薬と反応し得る。好適なキャッピング試薬の一例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーション後に、イムノコンジュゲートを、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、限外ろ過、遠心限外ろ過、タンジェンシャルフローろ過、及びこれらの組み合わせなどの、但しこれらに限定されない、当技術分野で公知の精製方法によって精製し、未コンジュゲート反応剤及び／またはコンジュゲート凝集体から分離することができる。例えば、精製の前に、イムノコンジュゲートを２０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｐＨ５などで希釈してもよい。希釈した溶液をカチオン交換カラムに適用し、続いて、例えば、少なくとも１０カラム体積の２０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５で洗浄する。コンジュゲートはＰＢＳなどのバッファーで好適に溶離することができる。
実施例２０２ ＨＥＫレポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）レポーター細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を、供給元のプロトコルで使用して細胞増殖及び実験を行った。要約すると、細胞を、１０％ ＦＢＳ、ＺＥＯＣＩＮ（商標）、及びブラストサイジンを補充したＤＭＥＭ中で５％ ＣＯ２にて、８０～８５％のコンフルエンスまで増殖させた。次に、細胞を、ＨＥＫ検出培地及び免疫刺激分子を含有する基質を含む４×１０４細胞／ウェルの９６ウェル平底プレートに播種した。プレートリーダーを使用して、６２０～６５５ｎｍの波長で活性を測定した。
実施例２０３ インビトロでのイムノコンジュゲート活性の評価
この実施例は、本発明のイムノコンジュゲートが、免疫活性化を誘発するのに有効であり、したがってがんの治療に有用であることを示している。
ａ）ヒト抗原提示細胞の単離：健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手したヒト末梢血から、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含むＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， Ｃａｎａｄａ）を使用した密度勾配遠心分離により、ヒト骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）を負に選択した。続いて、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含む、ＣＤ１６を枯渇させていないＥＡＳＹＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した負の選択により、未成熟ＡＰＣを９０％を超える純度まで精製した。
ｂ）骨髄性ＡＰＣ活性化アッセイ：２×１０５のＡＰＣを、１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ（ミリリットル当たりマイクログラム）ストレプトマイシン、２ｍＭＬ Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、ならびに、表示される場合には、種々の濃度の非コンジュゲート（裸の）抗体、及び本発明のイムノコンジュゲート（上記の実施例に従って調製）を添加したイスコブ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｌｏｎｚａ）が入った９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）中でインキュベートする。１８時間後に無細胞上清をＥＬＩＳＡによって分析し、炎症誘発性反応の読み取り値としてＴＮＦα分泌を測定する。
ｃ）ＰＢＭＣ活性化アッセイ：ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手したヒト末梢血から密度勾配遠心分離により単離した。ＰＢＭＣを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）中、１０：１のエフェクターと標的細胞の比で、ＣＥＡ発現腫瘍細胞（例えば、ＭＫＮ－４５、ＨＰＡＦ－ＩＩ）との共培養でインキュベートした。細胞を種々の濃度の非コンジュゲート（裸の）抗体、及び本発明のイムノコンジュゲート（上記の実施例に従って調製）で刺激した。製造元の指針（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に従い、ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ（商標）キットを使用して、無細胞上清をサイトカインビーズアレイにより分析した。
ｄ）ヒト従来型樹状細胞の単離：ヒト従来型樹状細胞（ｃＤＣ）を、密度勾配遠心分離によって、健康な血液ドナー（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られたヒト末梢血から負に選択した。簡潔に述べると、細胞を最初に、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ３ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用することによって濃縮して、細胞調製物からＴ細胞を除去する。次いで、ＥＡＳＹＳＥＰ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｍｙｅｌｏｉｄ ＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した負の選択により、ｃＤＣをさらに濃縮する。
ｅ）ｃＤＣ活性化アッセイ：８×１０４ＡＰＣを、ＩＳＡＣ標的抗原を発現する腫瘍細胞と、１０：１のエフェクター（ｃＤＣ）－標的（腫瘍細胞）比で共培養した。細胞を、１０％ＦＢＳ、及び示される場合、種々の濃度の示された本発明のイムノコンジュゲート（上記の例に従って調製されたもの）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中でインキュベートした。約１８時間の一晩インキュベーション後、無細胞上清を回収し、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＬＥＧＥＮＤＰＬＥＸ サイトカインビーズアレイを使用して、サイトカイン（ＴＮＦαを含む）分泌を分析した。
異なる骨髄細胞集団を利用する記載したアッセイに加えて、さまざまなスクリーニングアッセイを使用して、骨髄細胞型の活性化を測定することができる。これらには、以下が含まれる：健康なドナー血液から分離された単球、Ｍ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４単球由来樹状細胞、健康なドナー血液から分離された従来型樹状細胞（ｃＤＣ）、及び免疫抑制状態に極性化された骨髄細胞（骨髄由来サプレッサー細胞またはＭＤＳＣとも呼ばれる）。ＭＤＳＣ極性化細胞の例として、Ｍ２ａ ＭΦ（ＩＬ４／ＩＬ１３）、Ｍ２ｃ ＭΦ（ＩＬ１０／ＴＧＦｂ）、ＧＭ－ＣＳＦ／ＩＬ６ ＭＤＳＣ、及び腫瘍によって教育された単球（ＴＥＭ）などの免疫抑制状態に分化した単球が挙げられる。ＴＥＭ分化は、腫瘍馴化培地（例えば、７８６．Ｏ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＨＣＣ１９５４）を使用して実行することができる。原発腫瘍関連骨髄細胞には、解離させた腫瘍細胞懸濁液（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に存在する原発細胞も含まれ得る。
記載した骨髄細胞集団の活性化の評価は、単培養として、またはイムノコンジュゲートが抗体のＣＤＲ領域を介して結合し得る目的の抗原を発現する細胞との共培養として実施してもよい。１８～４８時間のインキュベーション後、フローサイトメトリーを使用した細胞表面共刺激分子のアップレギュレーションによって、または分泌された炎症性サイトカインを測定することによって、活性化を評価してもよい。サイトカイン測定では、無細胞上清を回収し、フローサイトメトリーを使用してサイトカインビーズアレイ（例えば、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ）により分析する。
本明細書で引用される出版物、特許出願、及び特許を含むすべての参考文献は、本記述をもって、各々の参考文献が、個別に且つ具体的に参照によって本明細書に組み込まれていると表示され、且つその全体が本明細書に記載されているのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (56)

  1. リンカーによって１つ以上の８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン部分に共有結合した抗体を含み、式Ｉ：
    Figure 2024501453000072
     を有するイムノコンジュゲートあるいはその薬学的に許容される塩であって、
    ＡｂがＣＥＡに結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであり、
    ｐが１～８の整数であり、
    ＰｈＢｚが式：
    Figure 2024501453000073
     （Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されるか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
    から選択される１つ以上の基で置換されている）、
    またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
    Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合している）
    を有する前記８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン部分であり、
    Ｌが、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
    からなる群から選択されるリンカーであり、
    Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
    Ｇｌｕｃは、式：
    Figure 2024501453000074
     を有し、
    ＰＥＰは、式：
    Figure 2024501453000075
     を有し、
    式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
    波線は結合点を示し、
    Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び：
    Figure 2024501453000076
     の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
    Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基は共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    ｙは２～１２の整数であり、
    ｚは０または１であり、
    但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される、
    前記イムノコンジュゲートあるいはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記抗体が、ラベツズマブ及びアルシツモマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターから選択される、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  3. 前記抗体コンストラクトが、
    ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｄ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｅ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｆ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｇ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    ｈ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７もしくは１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または、
    ｉ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
    を含む、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  4. 前記抗体コンストラクトが、配列番号１、１７、３２、５０、５７、７３、８９、及び１０５から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号９、４１、６５、８１、９７、１１３、１２２、及び１３０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  5. 前記抗体コンストラクトが、配列番号１、１７、３２、５０、５７、７３、８９、及び１０５から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号９、４１、６５、８１、９７、１１３、１２２、及び１３０から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  6. 前記抗体コンストラクトが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ（相補性決定領域）ＣＤＲ－Ｈ２を含む、請求項５に記載のイムノコンジュゲート。
  7. 前記抗体コンストラクトが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項６に記載のイムノコンジュゲート。
  8. Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  9. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  10. Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５である、請求項９に記載のイムノコンジュゲート。
  11. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）から選択される、請求項１０に記載のイムノコンジュゲート。
  12. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項９に記載のイムノコンジュゲート。
  13. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
  14. Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３がＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２に記載のイムノコンジュゲート。
  15. Ｘ３－Ｒ３が、
    Figure 2024501453000077
     からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  16. Ｘ４が結合であり、Ｒ４がＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  17. Ｒ１がＬに結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  18. Ｒ２またはＲ３がＬに結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  19. Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
    Figure 2024501453000078
     （式中、波線はＮへの結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
  20. Ｒ４がＣ１－Ｃ１２アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  21. Ｒ４が－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示す、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  22. Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  23. Ｌが前記抗体のシステインチオールに結合している、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  24. 前記ＰＥＧに関して、ｍが１または２であり、ｎが２～１０の整数である、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  25. ｎが１０である、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
  26. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがジペプチドであり、式：
    Figure 2024501453000079
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  27. ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１とＡＡ２が５員環のプロリンアミノ酸を形成する、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
  28. ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２７に記載のイムノコンジュゲート。
  29. ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択される、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
  30. ＰＥＰが、式：
    Figure 2024501453000080
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は独立に、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される）
    を有する、請求項２６に記載のイムノコンジュゲート。
  31. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがトリペプチドであり、式：
    Figure 2024501453000081
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  32. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがテトラペプチドであり、式：
    Figure 2024501453000082
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  33. ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
    ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
    ＡＡ３がＡｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
    ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択される、
    請求項３２に記載のイムノコンジュゲート。
  34. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ（配列番号１３１）、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（配列番号１３２）、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａ（配列番号１３３）からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  35. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが構造：
    Figure 2024501453000083
     から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  36. Ｌが構造：
    Figure 2024501453000084
     （式中、波線はＲ５への結合を示す）
    から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  37. 式Ｉａ：
    Figure 2024501453000085
     を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  38. Ｘ４が結合でありＲ４がＨである、請求項３７に記載のイムノコンジュゲート。
  39. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項３７に記載のイムノコンジュゲート。
  40. Ｘ２がＯである、請求項３７に記載のイムノコンジュゲート。
  41. 式Ｉｂ～Ｉｆ：
    Figure 2024501453000086
    Figure 2024501453000087
     から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  42. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  43. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  44. 表２ａ及び２ｂから選択される８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物。
  45. 抗ＣＥＡ抗体の、表２から選択される８－フェニル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物とのコンジュゲーションによって調製される、イムノコンジュゲート。
  46. 治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート、及び１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、ビヒクル、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物。
  47. がんの治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートを投与することを含み、前記がんが、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記方法。
  48. 前記がんがＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性応答に感受性である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんがＣＥＡ発現がんである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記メルケル細胞癌が転移性メルケル細胞癌である、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記がんが胃食道接合部腺癌である、請求項４７に記載の方法。
  53. 前記イムノコンジュゲートが、静脈内投与、腫瘍内投与、または皮下投与で前記患者に投与される、請求項４７に記載の方法。
  54. 前記イムノコンジュゲートが、体重のｋｇ当り約０．０１～２０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項４７に記載の方法。
  55. 請求項１～４５のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートのがんの治療への使用であって、前記がんが、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記使用。
  56. 請求項４４に記載の８－フェニル－２－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物を前記抗ＣＥＡ抗体とコンジュゲートする、請求項１に記載の式Ｉのイムノコンジュゲートの調製方法。
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