JP2023552790A - 抗ｐｄ－ｌ１イムノコンジュゲート、及びそれらの使用 - Google Patents

抗ｐｄ－ｌ１イムノコンジュゲート、及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む式（Ｉ）のイムノコンジュゲートを提供する。本発明はまた、反応性官能基を含む８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン誘導体中間体組成物を提供する。かかる中間体組成物は、リンカーまたは連結部分を介したイムノコンジュゲートの形成に好適な基質である。本発明は上記イムノコンジュゲートによるがんの治療方法をさらに提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１１日出願の米国仮出願第６３／１２４，３９６号の優先権の利益を主張するものであり、上記出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１２月６日作成の上記ＡＳＣＩＩコピーは、１７０１９ ０１３ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、サイズは２４４，８０９バイトである。
技術分野
本発明は概括的には、１つ以上の８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン分子にコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
アクセスできない腫瘍に到達するため、ならびに／またはがん患者及び他の対象のための治療選択肢を拡大するために、抗体及び免疫アジュバントを送達するための新規な組成物及び方法が必要である。本発明はそのような組成物及び方法を提供する。
本発明は、概括的には、１つ以上の８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体へのコンジュゲーションによって連結された抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートを対象とする。本発明はさらに、反応性官能基を含む８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン誘導体中間体組成物に関する。かかる中間体組成物は、抗体が、リンカーＬにより式：
Figure 2023552790000001
 （式中、Ｃｙｃは、フェニルジイル、ヘテロシクリルジイル、及びヘテロアリールジイルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはＬに結合しており、Ｒ１－４及びＸ１－４置換基は本明細書中で定義される）
を有する８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン（ＣｙｃＢｚ）部分に共有結合し得る、イムノコンジュゲートの形成に好適な基質である。
本発明は、疾病、詳細にはがんの治療における、かかるイムノコンジュゲートの使用をさらに対象とする。
本発明の一態様は、１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合している抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートである。
本発明の別の態様は、８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物である。
本発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療有効量のイムノコンジュゲートを投与することを含む、がんの治療方法である。
本発明の別の態様は、がんを治療するための１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分へのコンジュゲーションによって連結された抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートの使用である。
本発明の別の態様は、１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とのコンジュゲーションによるイムノコンジュゲートの調製方法である。
ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～１０の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１１～２３の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤２４～３４の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤３５～４２の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～１０の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１１～２２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤２３～３４の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤３５～４２の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～１０の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１１～２２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤２３～３４の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤３５～４２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～１１の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１２～２３の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤２４～３５の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤３６～４２の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～１６の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１７～３４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤３５～４２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１～１７の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１８～２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１～１７の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１８～２１の第１（ＨＦＷ１）、第２（ＨＦＷ２）、第３（ＨＦＷ３）、及び第４（ＨＦＷ４）の重鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１～１２の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１３～２１の第１（ＬＦＷ１）、第２（ＬＦＷ２）、第３（ＬＦＷ３）、及び第４（ＬＦＷ４）の軽鎖フレームワーク領域ポリペプチドを示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１～１１の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１２～２１の重鎖可変領域（ＶＨ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１～１２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 ＰＤ－Ｌ１ Ｂ型結合剤１３～２１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を示す。 同系ＭＢ４９腫瘍モデルにおいてイムノコンジュゲートＰＤ－Ｌ１ ＩＣ－５１と非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効性を比較する、インビボでの治療後の経時的な腫瘍体積の試験のグラフを示す。大きな（約２００ｍｍ３）同系ＭＢ４９腫瘍を有するマウスを、表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用い、１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（ＩＰ）、３日に１回を４サイクル（Ｑ３Ｄ×４）で治療した（群当たりｎ＝６）。 再負荷試験において免疫記憶を評価する、インビボでのＭＢ４９腫瘍細胞の移植後の経時的な腫瘍体積の試験のグラフを示す。図９ａの試験において表３ｂに記載のイムノコンジュゲートＰＤ－Ｌ１ ＩＣ－５１による治療後にＭＢ４９腫瘍が完全に退縮した６頭のマウスすべてに、腫瘍消失の約１ヶ月後（最終投与から約７週間後）にＭＢ４９腫瘍細胞を再負荷した。 表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用いた、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ、Ｑ３Ｄ×４での、親の同系ＭＢ４９腫瘍の治療後の経時的な腫瘍体積のグラフを示す。 表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用いた、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ、Ｑ３Ｄ×４での、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１発現が欠失したＰＤ－Ｌ１ノックアウト（ＰＤ－Ｌ１ ＫＯ）同系ＭＢ４９腫瘍の治療後の経時的な腫瘍体積のグラフを示す。
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例が添付の構造及び式で説明されている。本発明は列挙される実施形態と組み合わせて記載されるが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、すべての代替形、修正形、及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載される方法及び材料に類似するまたは同等である多くの方法及び材料を理解しよう。本発明は記載される方法及び材料に何ら限定されるものではない。
定義
「イムノコンジュゲート」または「免疫刺激抗体コンジュゲート」という用語は、リンカーを介してアジュバント部分に共有結合している抗体コンストラクトを指す。「アジュバント」という用語は、該アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「アジュバント部分」という句は、本明細書に記載される、例えばリンカーを介して、抗体コンストラクトに共有結合されるアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体コンストラクトに結合している間、または対象へのイムノコンジュゲートの投与後の抗体コンストラクトからの切断（例えば、酵素的切断）後に、免疫応答を誘発することができる。
「アジュバント」は、該アジュバントに曝露された対象において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体」及び「ＴＬＲ」という用語は、病原体関連分子パターンを認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳動物タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及びＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む特徴的な構造を共有している。
「Ｔｏｌｌ様受容体７」及び「ＴＬＲ７」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９９０２６、またはマウスＴＬＲ７ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７６に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「Ｔｏｌｌ様受容体８」及び「ＴＬＲ８」という用語は、公開されているＴＬＲ７配列、例えば、ヒトＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＺ９５４４１、またはマウスＴＬＲ８ポリペプチドの場合はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ６２６７７、に対して、少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の配列同一性を共有する核酸またはポリペプチドを指す。
「ＴＬＲアゴニスト」は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８）に直接的または間接的に結合して、ＴＬＲシグナル伝達を誘導する物質である。ＴＬＲシグナル伝達の任意の検出可能な差は、アゴニストがＴＬＲを刺激または活性化することを示し得る。シグナル伝達の差は、例えば、標的遺伝子の発現における変化、シグナル伝達成分のリン酸化における変化、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）などの下流要素の細胞内局在における変化、ある特定の成分（ＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）など）と他のタンパク質もしくは細胞内構造体との会合における変化、またはキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）など）などの成分の生化学的活性における変化として、明らかにすることができる。
「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントからの抗原結合領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む）を含むポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、具体的には、所望される生物学的活性を呈する、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを包含する。例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対は、ジスルフィド結合によって接続された１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖は、免疫グロブリンドメインと呼ばれる構造ドメインで構成されている。これらのドメインは、サイズ及び機能によって異なるカテゴリー、例えば、軽鎖及び重鎖上の可変ドメインまたは領域（それぞれ、ＶＬ及びＶＨ）ならびに軽鎖及び重鎖上の定常ドメインまたは領域（それぞれ、ＣＬ及びＣＨ）、に分類されている。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識に関与する、パラトープと呼ばれる、約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域、すなわち、抗原結合ドメインを画定する。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、また、これらの重鎖によって、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという免疫グロブリンクラスが定義される。ＩｇＧ抗体は、４つのペプチド鎖で構成される約１５０ｋＤａの大分子である。ＩｇＧ抗体は、約５０ｋＤａの２つの同一のクラスγ重鎖と約２５ｋＤａの２つの同一の軽鎖を含み、したがって四量体の四次構造を含む。２つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いにかつそれぞれ軽鎖に連結している。得られた四量体は２つの半分の同一部分を有し、これらが一緒になってＹ字形状を形成する。フォークの各端部は、同一の抗原結合ドメインを含有する。ヒトには４つのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）があり、血清中の存在量の順に名付けられている（つまり、ＩｇＧ１が最も豊富である）。典型的には、抗体の抗原結合ドメインは、がん細胞への結合の特異性及び親和性において最も重要である。
「抗体コンストラクト」は、（ｉ）抗原結合ドメイン及び（ｉｉ）Ｆｃドメインを含む抗体または融合タンパク質を指す。
いくつかの実施形態において、結合剤は、抗原結合抗体「フラグメント」であり、これは、抗体の少なくとも抗原結合領域を、単独で、または共に抗原結合コンストラクトを構成する他の成分と共に含むコンストラクトである。多くの異なるタイプの抗体「フラグメント」が当技術分野で知られており、例えば、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む２価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）抗体の単群のＶＬ及びＶＨドメインで構成されたＦｖフラグメント、（ｉｖ）穏やかな還元条件を使用してＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を切断した結果生じるＦａｂ’フラグメント、（ｖ）ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント（ｄｓＦｖ）、及び（ｖｉ）２つのドメインを単一のポリペプチド鎖として合成できるようにする合成リンカーによって結合されたＦｖフラグメントの２つのドメイン（すなわち、ＶＬ及びＶＨ）で構成された一価の分子である、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられる。
抗体または抗体フラグメントは、より大きなコンストラクト、例えば、付加領域への抗体フラグメントのコンジュゲートまたは融合コンストラクトの一部であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、Ｆｃ領域に融合され得る。他の実施形態において、抗体フラグメント（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）は、例えば、膜貫通ドメイン（任意選択で介在するリンカーまたは「ストーク」（例えば、ヒンジ領域）を伴う）及び任意の細胞間シグナル伝達ドメインに融合することによって、キメラ抗原受容体またはキメラＴ細胞受容体の一部であり得る。
「エピトープ」は、抗原結合ドメインが結合する（すなわち、抗原結合ドメインのパラトープで）抗原の任意の抗原決定基またはエピトープ決定基を意味する。抗原決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面分類からなり、通常、特定の３次元構造特性ならびに特定の電荷特性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。Ｆｃ受容体には３つの主要なクラス：（１）ＩｇＧに結合するＦｃγＲ、（２）ＩｇＡに結合するＦｃαＲ、及び（３）ＩｇＥに結合するＦｃεＲ、がある。ＦｃγＲファミリーには、ＦｃγＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６Ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６Ｂ）などのいくつかのメンバーが含まれる。Ｆｃγ受容体はＩｇＧに対する親和性が異なり、ＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４など）に対する親和性も異なる。
本明細書で参照される核酸またはアミノ酸配列の「同一性」は、目的の核酸またはアミノ酸配列を参照核酸またはアミノ酸配列と比較することによって決定することができる。同一性パーセントは、最適に整列された目的の配列と参照配列との間のものと同じである（すなわち、同一である）ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の数を最長の配列の長さ（つまり、目的の配列または参照配列のいずれか長い方の長さ）で割ったものである。配列のアラインメント及び同一性パーセントの計算は、利用可能なソフトウェアプログラムを使用して実行することができる。そのようなプログラムの例としては、ＣＬＵＳＴＡＬ－Ｗ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、及びＡＬＩＧＮ（核酸及びアミノ酸配列のアラインメント用）、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、ＢＬＡＳＴｐ、ＢＬＡＳＴｎなど）及びＦＡＳＴＡプログラム（例えば、ＦＡＳＴＡ３ｘ、ＦＡＳＴＭ、及びＳＳＥＡＲＣＨ）（配列アラインメント及び配列類似性検索用）が挙げられる。配列アラインメントアルゴリズムはまた、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３－４１０（１９９０）、Ｂｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６（１０）：３７７０－３７７５（２００９）、Ｄｕｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｂａｌｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２００９）、Ｓｏｄｉｎｇ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２１（７）：９５１－９６０（２００５）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）、及びＧｕｓｆｉｅｌｄ，Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｏｎ Ｓｔｒｉｎｇｓ，Ｔｒｅｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ（１９９７））に開示されている。配列の同一性パーセント（％）は、例えば、１００×［（同一位置）／最小（ＴＧＡ，ＴＧＢ）］として計算することもでき、ＴＧＡ及びＴＧＢは、ＴＧＡ及びＴＧＢを最小化するアラインメントのペプチド配列Ａ及びＢの残基数と内部ギャップ位置数の合計である。例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２４４：３３２－３５０（１９９４）を参照のこと。
結合剤は、共に抗原結合部位を形成するＩｇ重鎖及び軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。重鎖及び軽鎖可変領域のそれぞれは、フレームワーク領域によって接続された３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含むポリペプチドである。結合剤は、Ｉｇ重鎖及び軽鎖を含む、当技術分野で知られているさまざまなタイプの結合剤のいずれかであり得る。例えば、結合剤は、抗体、抗原結合抗体「フラグメント」、またはＴ細胞受容体であり得る。
「バイオシミラー」は、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブなどのＰＤ－Ｌ１標的化抗体と同様の活性特性を有する、認可された抗体コンストラクトを指す。
「バイオベター」は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブなどの既認可の抗体コンストラクトの改良品である、認可された抗体コンストラクトを指す。バイオベターは、既認可の抗体コンストラクトに対して、１つ以上の修飾（例えば、変更されたグリカンプロファイル、または固有のエピトープ）を有することができる。バイオベターは、既存のバイオ医薬品と同類の組換えタンパク質医薬品であるが、同一ではなく、先発医薬品よりも優れている。バイオベターは全くの新薬ではなく、またある医薬品のジェネリック版でもない。バイオシミラーとバイオベターはどちらも生物学的製剤の変化形であり、前者は先発医薬品に酷似したコピーである一方、後者は有効性、安全性、忍容性、または投与レジメンの点で改良がなされている。
「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込むことができる任意のモノマー単位を指す。アミノ酸には、天然に存在するα－アミノ酸及びその立体異性体、ならびに非天然型（天然に存在しない）アミノ酸及びその立体異性体が含まれる。所与のアミノ酸の「立体異性体」は、同じ分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の三次元配列が異なる異性体を指す（例えば、Ｌ－アミノ酸及び対応するＤ－アミノ酸）。アミノ酸は、グリコシル化（例えば、Ｎ－結合型グリカン、Ｏ－結合型グリカン、ホスホグリカン、Ｃ－結合型グリカン、もしくはグリピエーション（ｇｌｙｐｉｃａｔｉｏｎ））または脱グリコシル化することができる。アミノ酸は、本明細書では、広く知られている３文字の記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字の記号のいずれかによって表されていることがある。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびにそれらのアミノ酸が後で修飾されたもの、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート及びＯ－ホスホセリンである。天然に存在するα－アミノ酸には、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するα－アミノ酸の立体異性体としては、Ｄ－アラニン（Ｄ－Ａｌａ）、Ｄ－システイン（Ｄ－Ｃｙｓ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－Ａｓｐ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－Ｇｌｕ）、Ｄ－フェニルアラニン（Ｄ－Ｐｈｅ）、Ｄ－ヒスチジン（Ｄ－Ｈｉｓ）、Ｄ－イソロイシン（Ｄ－Ｉｌｅ）、Ｄ－アルギニン（Ｄ－Ａｒｇ）、Ｄ－リジン（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｄ－ロイシン（Ｄ－Ｌｅｕ）、Ｄ－メチオニン（Ｄ－Ｍｅｔ）、Ｄ－アスパラギン（Ｄ－Ａｓｎ）、Ｄ－プロリン（Ｄ－Ｐｒｏ）、Ｄ－グルタミン（Ｄ－Ｇｌｎ）、Ｄ－セリン（Ｄ－Ｓｅｒ）、Ｄ－スレオニン（Ｄ－Ｔｈｒ）、Ｄ－バリン（Ｄ－Ｖａｌ）、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－Ｔｒｐ）、Ｄ－チロシン（Ｄ－Ｔｙｒ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
天然に存在するアミノ酸には、シトルリン（Ｃｉｔ）などの翻訳後修飾によってタンパク質に形成されるアミノ酸が含まれる。
非天然型（天然に存在しない）アミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸と類似して機能する、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、Ｎ－置換グリシン、及びＬ－またはＤ－配置のいずれかのＮ－メチルアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「アミノ酸アナログ」は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素に結合している炭素、カルボキシル基、アミノ基）を有するが、修飾された側鎖基または修飾されたペプチド骨格を有する非天然型アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムであり得る。「アミノ酸模倣体」とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の形で機能する化学化合物を指す。
「リンカー」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体コンストラクトに共有結合するように機能することができる。
「連結部分」は、化合物または材料の２つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、アジュバント部分をイムノコンジュゲート中の抗体に共有結合するように機能することができる。連結部分をタンパク質及び他の材料に接続するための有用な結合には、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、及びチオ尿素が含まれるが、これらに限定されない。
「二価」は、２つの官能基を連結するための２つの結合点を含有する化学部分を指し、多価結合部分は、さらなる官能基を連結するための追加の結合点を有することができる。二価ラジカルは、接尾辞「ジイル」で示すことができる。例えば、二価連結部分には、二価ポリ（エチレングリコール）、二価シクロアルキル、二価ヘテロシクロアルキル、二価アリール、及び二価ヘテロアリール基などの二価ポリマー部分が含まれる。「二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基」は、分子または材料中の２つの部分を共有結合させるための２つの結合点を有するシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を指す。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換もしくは非置換であり得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
波線
Figure 2023552790000002
 は、指定された化学部分の結合点を表す。指定された化学部分に２本の波線が存在する場合、その化学部分を両側的に、すなわち、左から右または右から左に読み取るように使用することができることが理解されよう。
「アルキル」は、示された炭素原子の数を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルには、任意の数、例えば１～１２個の炭素を含めることができる。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換することができる。
「アルキルジイル」という用語は、二価のアルキルラジカルを指す。アルキルジイル基の例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基と呼ばれる場合もある。
「アルケニル」は、示された炭素原子の数と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合ｓｐ２を有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニルは、２～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、「シス」及び「トランス」配向、または「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルである。例として、エチレニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニル、及びそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニルジイル」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指す。例として、エチレニレンまたはビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、示された炭素原子の数及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合ｓｐを有する、直鎖（線状）または分岐鎖の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニルは、２個～約１２個またはそれ以上の炭素原子を含み得る。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルには、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びそれらの異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニルジイル」という用語は、二価のアルキニルラジカルを指す。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「環状炭素」及び「シクロアルキル」は、３～１２個の環原子、または示された数の原子を含有する、飽和もしくは部分的不飽和、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環集合体を指す。飽和単環式炭素環式環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式炭素環式環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。炭素環式基は部分的に不飽和であり、環中に１つ以上の二重結合または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルジイル」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを指す。
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式もしくは三環式基を形成するか、または結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン結合基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基、例としてフェニル、ナフタレン、またはビフェニルは、６～１２個の環員を有する。他のアリール基、例としてフェニルやナフチルは、６～１０個の環員を有する。
「アリーレン」または「アリールジイル」という用語は、親芳香環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリールジイル基は、例示的な構造では「Ａｒ」として表される。アリールジイルは、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の環状炭素に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。一般的なアリールジイル基として、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールジイル基は「アリーレン」とも呼ばれ、任意選択で、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」という用語は、本明細書中では同じ意味で使用され、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重及び／または三重結合を有する）の３～約２０個の環原子の炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が、任意選択で、独立して、以下に記載する１つ以上の置換基で置換される。複素環は、３～７個の環員（２～６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子）を有する単環、または７～１０個の環員（４～９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に第１３、１４、１６、１９、及び２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが飽和環、部分的不飽和環、または芳香族の炭素環もしくはヘテロ環と融合しているラジカルも含まれる。ヘテロ環の例として、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、ピペラジン－４－イル－３－オン、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル、Ｓ－ジオキソチオモルホリン－４－イル、アゾカン－１－イル、アゼチジン－１－イル、オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル及びＮ－ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、この定義の範囲に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例として、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが挙げられる。２つの環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３～約２０個の環原子の二価、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）炭素環ラジカルを指し、その場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子は、記載するように、任意選択で、独立して１つ以上の置換基で置換される。５員及び６員のヘテロシクリルジイルの例として、モルホリニルジイル、ピペリジニルジイル、ピペラジニルジイル、ピロリジニルジイル、ジオキサニルジイル、チオモルホリニルジイル、及びＳ－ジオキソチオモルホリニルジイルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択で、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５、６、または７員環の二価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５～２０原子の縮合環系（それらの少なくとも１つは芳香族である）を含む。５員及び６員のヘテロアリールジイルの例として、ピリジルジイル、イミダゾリルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、トリアゾリルジイル、ピラジニルジイル、テトラゾリルジイル、フリルジイル、チエニルジイル、イソキサゾリルジイルジイル、チアゾリルジイル、オキサジアゾリルジイル、オキサゾリルジイル、イソチアゾリルジイル、及びピロリルジイルが挙げられる。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合）または窒素（窒素結合）で結合され得る。例として、限定されないが、炭素で結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。
例として、限定されないが、窒素で結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、またはβ－カルボリンの９位で結合する。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
「カルボニル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）また－Ｃ（＝Ｏ）－を指し、すなわち、炭素原子は酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分の他の２つの基に結合する。
本明細書で使用される場合、「第四級アンモニウム塩」という句は、アルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどのＣ１－Ｃ４アルキル）で四級化された第三級アミンを指す。
「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、軽減、寛解、症状の軽減、または症状、傷害、病状、もしくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること、症状の進行速度の低下、症状もしくは状態の頻度または期間を低減すること、あるいは、状況によっては、症状の発症を予防することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病状、状態（例えば、がん）、または症状（例えば、認知障害）の治療または改善における成功の兆候を指す。症状の治療または改善は、例えば、身体検査の結果を含む、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では、細胞が細胞増殖に勝る制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示すような、自律的な、未制御の成長を示す細胞を指すために使用される。本発明の文脈における検出、分析、及び／または治療の対象となる細胞としては、がん細胞（例えば、がんを有する個体からのがん細胞）、悪性がん細胞、前転移性がん細胞、転移性がん細胞、及び非転移がん細胞が挙げられる。実質的にすべての組織のがんは、既知である。「がん負荷量」という句は、対象中のがん細胞量またはがん体積を指す。したがって、がん負荷量を減少させることは、対象中のがん細胞数またはがん細胞体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞である（例えば、個体を治療することができる任意のがんに由来するもの、例えば、がんを有する個体から単離されたもの）か、またはがん細胞に由来するもの、例えば、がん細胞のクローンである、任意の細胞を指す。例えば、がん細胞は、確立されたがん細胞株に由来することができ、がんを有する個体から単離された初代細胞であり得、がんを有する個体から単離された初代細胞からの子孫細胞等であり得る。いくつかの実施形態において、この用語はまた、細胞内部分、細胞膜部分、またはがん細胞の細胞溶解物などのがん細胞の一部を指すことができる。多くのタイプのがんは、当業者に知られており、細胞腫、肉腫、膠芽腫、メラノーマ、リンパ腫、及び骨髄腫などの固形腫瘍、ならびに白血病などの循環癌を含む。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍癌（例えば、皮膚、肺、前立腺、乳房、胃、膀胱、結腸、卵巣、膵臓、腎臓、肝臓、神経膠芽腫、髄芽腫、平滑筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、及び神経内分泌）及び液体のがん（例、血液癌）、癌腫、軟部組織腫瘍、肉腫、奇形腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、及び脳癌、例えば、微小残存病変、例として、原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含むがこれらに限定されない、任意の形態のがんを含む。
がんの「病理」には、患者の健康状態を損なうすべての現象が含まれる。これには、異常または制御不能な細胞成長、転移、隣接細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫応答の抑制または悪化、新生物、前悪性腫瘍、悪性腫瘍、及びリンパ節などの周囲または遠隔の組織または臓器への浸潤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という句、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍性またはがん性細胞のさらなる成長を指す。特に、がん性組織においてさらなるがん性細胞成長が起こると、再発が起こり得る。同様に、「腫瘍の広がり」は、腫瘍の細胞が局所または遠隔の組織や臓器に広がるときに発生し、したがって、腫瘍の広がりは腫瘍の転移を包含する。「腫瘍浸潤」は、腫瘍成長が局所的に広がり、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または抑制によって関与する組織の機能を損なうときに発生する。
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない、器官または身体部分におけるがん性腫瘍の成長を指す。転移は、元のがん性腫瘍の器官に直接接続されていない器官または身体部分における検出不可能な量のがん性細胞の存在である微小転移を含むと理解されるであろう。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、及び体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義することができる。
「有効量」及び「治療有効量」という句は、それが投与される治療効果を生み出すイムノコンジュゲートなどの物質の用量または量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、また既知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００６）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２）を参照のこと）。がんの場合、治療有効量のイムノコンジュゲートは、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。イムノコンジュゲートが、既存のがん細胞の成長を予防及び／またはそれらを殺滅し得る程度に、このイムノコンジュゲートは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」は互換的に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳動物対象（例えば、ヒト）を指す。治療目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、競技用、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダ等を含む哺乳動物に分類される任意の動物を指す。ある特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明の文脈における「相乗的アジュバント」または「相乗的組み合わせ」という句は、受容体アゴニスト、サイトカイン、及びアジュバントポリペプチドなどの２つの免疫モジュレーターの組み合わせを含み、これらは、いずれかの単独投与と比較して、組み合わせて、免疫に対する相乗効果を誘発する。特に、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートは、特許請求されたアジュバント及び抗体コンストラクトの相乗的組み合わせを含む。投与時のこれらの相乗的組み合わせは、例えば、抗体コンストラクトまたはアジュバントが他の部分の非存在下で投与される場合と比較して、免疫に対してより大きな効果を誘発する。さらに、抗体コンストラクトまたはアジュバントのいずれかが単独で投与される場合と比較して、（抗体コンストラクトの総数またはイムノコンジュゲートの一部として投与されるアジュバントの総数によって測定される）イムノコンジュゲートの量を減らして投与することができる。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、病巣内、鼻腔内、または皮下投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、髄腔内投与、または例えば、小型浸透圧ポンプなどの緩徐放出デバイスの対象への移植を指す。
本明細書で数値を修正するために使用される「約」及び「およそ」という用語は、数値を取り巻く接近範囲を示す。したがって、「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「およそＸ」は、０．９Ｘ～１．１Ｘの値、例えば０．９５Ｘ～１．０５Ｘまたは０．９９Ｘ～１．０１Ｘの値を示す。「約Ｘ」または「およそＸ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」及び「およそＸ」は、例えば「０．９８Ｘ」のクレーム限定についての書面による説明の支持を教示及び提供することを意図している。
ＰＤ－Ｌ１抗体
例示的な実施形態において、本発明のイムノコンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１を特異的に認識して結合する抗原結合ドメインを含む抗体コンストラクトを含む。
プログラム死－リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １）（ＰＤ－Ｌ１、分化クラスター２７４、ＣＤ２７４、Ｂ７ホモログ１、またはＢ７－Ｈ１）は、Ｂ７タンパク質スーパーファミリーに属し、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１、ＰＤＣＤ１、分化クラスター２７９、またはＣＤ２７９）のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１は、Ｂ７．１（ＣＤ８０）とも相互作用する可能性があり、そのような相互作用はＴ細胞のプライミングを阻害すると考えられている。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１軸は、適応免疫応答の抑制に大きな役割を果たす。より具体的には、ＰＤ－Ｌ１とその受容体であるＰＤ－１との結合により、Ｔ細胞の活性化と増殖を阻害するシグナルが伝達されると考えられている。ＰＤ－Ｌ１に結合し、リガンドがＰＤ－１受容体に結合するのを防止する薬剤は、この免疫抑制を防止し、したがって、がんまたは感染症の治療の場合などの、所望の場合に免疫応答を高めることができる。上記ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路は、自己免疫の防止にも寄与するため、ＰＤ－Ｌ１に対するアゴニスト剤、または免疫抑制性ペイロードを送達する薬剤が自己免疫障害の治療に役立つ場合がある。
アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、及びアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））を含む、ＰＤ－Ｌ１を標的とするいくつかの抗体が、がんの治療用に開発されている。それにもかかわらず、ＰＤ－Ｌ１に高い親和性で結合し、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル伝達を効果的に防止する薬剤、及びＰＤ－Ｌ１発現細胞に治療用ペイロードを送達できる薬剤など、新しいＰＤ－Ｌ１結合剤が引き続き必要とされている。さらに、自己免疫疾患及び感染症を治療するための新しいＰＤ－Ｌ１結合剤が必要である。
１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分に共有結合しているリンカーに共有結合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むイムノコンジュゲートを、細胞または細胞を含む哺乳動物に投与することを含む、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞への８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン誘導体ペイロードの送達方法が提供される。
また、哺乳動物の免疫応答の増強または低減もしくは阻害方法、及び哺乳動物におけるＰＤ－Ｌ１阻害に応答する疾患、障害、または疾病の治療方法であって、そのＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートを上記哺乳動物に投与することを含む、上記方法も提供される。
本発明は、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤を提供する。
上記ＰＤ－Ｌ１結合剤はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。上記結合剤の結合特異性により、ＰＤ－Ｌ１発現細胞を標的にして、例えば、かかる細胞に治療用ペイロードを送達することができる。
いくつかの実施形態において、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型またはＢ型）は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、配列番号３０７を含むタンパク質に結合する。但し、任意のＰＤ－Ｌ１ホモログまたはパラログに結合する結合剤も含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、配列番号３０７に対して少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、上記結合剤は、ヒトＰＤ－Ｌ１及びカニクイザルＰＤ－Ｌ１、またはヒト、カニクイザル、及びマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ 配列番号３０７
いくつかの実施形態において、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ＰＤ－Ｌ１がその受容体であるＰＤ－１に結合することを実質的に阻害または防止することなくＰＤ－Ｌ１に結合する。但し、他の実施形態において、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ＰＤ－Ｌ１がその受容体であるＰＤ－１に結合することを完全にまたは部分的に遮断（阻害または防止）することができ、したがって、上記抗体を使用してＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル伝達を阻害することができる（例えば、治療目的で）。
上記抗体または抗原結合抗体フラグメントは、ＰＤ－Ｌ１に対して単一特異的であってもよく、または二重特異的もしくは多重特異的であってもよい。例えば、二価もしくは多価抗体または抗体フラグメントにおいて、複数の結合ドメインは、同じ抗原の異なるエピトープを標的とするか、または異なる抗原を標的とするように、異なっている可能性がある。多価結合コンストラクトの構築方法は当技術分野で公知である。二重特異性及び多重特異性抗体は当技術分野で公知である。さらに、同じポリペプチド鎖上のＶＨとＶＬの間のペアリングを可能にするには短すぎるペプチドリンカーによってＶＬに接続されたＶＨをそれぞれ含み、それにより、異なるＶＨ－ＶＬポリペプチド鎖上の相補的ドメイン間のペアリングを駆動して、２つ、３つ、または４つの機能的な抗原結合部位を有する多量体分子を生成する、ポリペプチド鎖の二量体、三量体、または四量体である、ダイアボディ、トリアボディ、またはテトラボディを提供することができる。また、２つの異なる可変ドメインを有する小型ｓｃＦｖフラグメントであるｂｉｓ－ｓｃＦｖフラグメントを生成させ、２つの異なるエピトープに結合できる二重特異性ｂｉｓ－ｓｃＦｖフラグメントを生成させることができる。Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）及びＦａｂ三量体（Ｆａｂ３）を、遺伝子工学的方法を使用して生成させ、Ｆａｂフラグメントに基づく多重特異性コンストラクトを創出することができる。
上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は抗体複合体であってもよい。この点において、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、（１）抗体、代替足場、またはそのフラグメント、及び（２）タンパク質または非タンパク質部分の複合体であってよい。例えば、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ペプチド、蛍光分子、化学療法剤もしくは他の細胞傷害性ペイロード、免疫活性化剤、または免疫抑制剤にコンジュゲートさせることができる。
上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ヒト抗体、非ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体、または対応する抗体フラグメントであってもよく、またはそれらから得ることができる。「キメラ」抗体は、典型的にはヒト定常領域及び非ヒト可変領域を含む抗体またはそのフラグメントである。「ヒト化」抗体は、典型的にはヒト抗体足場を含むが、少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、または６つすべてのＣＤＲ）に非ヒト起源のアミノ酸または配列を有するモノクローナル抗体である。
ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）
本明細書では、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤が提供される。いくつかの実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲを含む。他の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。さらに他の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）において、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号１～２３のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２４～５７のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号５８～９５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号９６～１２８のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１２９～１５１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１５２～１５５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。また、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤、またはその個々の重鎖及び軽鎖をコードする核酸、上記核酸を含むベクター及び細胞、ならびに上記結合剤または核酸を含む組成物も提供される。
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に結合すると、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ１結合剤複合体の細胞内部移行を引き起こす。いかなる特定の理論または作用機序にも拘束されることを望むものではないが、この実施形態に係るＰＤ－Ｌ１結合剤は、結合時にＰＤ－Ｌ１の内部移行を引き起こし、内部移行の間にＰＤ－Ｌ１との結合を維持し、その結果、上記結合剤がＰＤ－Ｌ１と共に内部移行すると考えられる。ＰＤ－Ｌ１及び結合したＰＤ－Ｌ１結合剤の細胞内部移行は、細胞表面上の残存のアッセイ及び／または内部移行した抗体の検出などの任意且つ適宜の方法によって判定することができる。いくつかの実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に結合した該ＰＤ－Ｌ１結合剤の少なくとも約２５％（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％）が内部移行するのに十分な程度に強力に内部移行する（例えば、表面残存アッセイを使用して、該アッセイの開始時に細胞表面上のＰＤ－Ｌ１に結合したＰＤ－Ｌ１結合剤分子のうち、アッセイ終了時に結合維持しているのは、約７５％以下、約６５％以下、約５０％以下、約２５％以下、または約１０％以下である）。
一実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、配列番号２２３～２６４と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列、または少なくともそのＣＤＲ、及び／あるいは配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、配列番号２６５～３０６と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列、または少なくともそのＣＤＲを含む。
さらなる例として、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、
（１）配列番号２２３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２）配列番号２２４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３）配列番号２２５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（４）配列番号２２６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（５）配列番号２２７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２６９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（６）配列番号２２８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（７）配列番号２２９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（８）配列番号２３０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（９）配列番号２３１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１０）配列番号２３２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１１）配列番号２３３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１２）配列番号２３４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１３）配列番号２３５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１４）配列番号２３６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１５）配列番号２３７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２７９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１６）配列番号２３８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１７）配列番号２３９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１８）配列番号２４０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１９）配列番号２４１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２０）配列番号２４２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２１）配列番号２４３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２２）配列番号２４４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２３）配列番号２４５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２４）配列番号２４６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２５）配列番号２４７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２８９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２６）配列番号２４８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２７）配列番号２４９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２８）配列番号２５０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２９）配列番号２５１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３０）配列番号２５２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３１）配列番号２５３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３２）配列番号２５４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３３）配列番号２５５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３４）配列番号２５６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３５）配列番号２５７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号２９９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３６）配列番号２５８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３００の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３７）配列番号２５９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３８）配列番号２６０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３９）配列番号２６１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（４０）配列番号２６２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（４１）配列番号２６３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（４２）配列番号２６４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号３０６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、ならびに／あるいは
（４３）図４Ａ～Ｄの免疫グロブリン重鎖可変領域及び／または図４Ｅ～Ｇの免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ
を含んでいてもよい。
所定の重鎖または軽鎖Ｉｇ配列のＣＤＲは、さまざまな公知のＩｇ番号付けスキーム（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、ＡｂＭ）のいずれかに従って決定することができる。特定の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ａ型）は、以下のＣＤＲ：
配列番号１～２３のいずれか１つ、または配列番号１～２３と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ１と、
配列番号２４～５７のいずれか１つ、または配列番号２４～５７と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ２と、
配列番号５８～９５のいずれか１つ、または配列番号５８～９５と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ３と
の１種以上を含み、且つ／あるいは上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、
配列番号９６～１２８のいずれか１つ、または配列番号９６～１２８と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ１と、
配列番号１２９～１５１のいずれか１つ、または配列番号１２９～１５１と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ２と、
配列番号１５２～１５５のいずれか１つ、または配列番号１５２～１５５と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ３と
を含む。
特定の実施形態では、上記結合剤（Ａ型）は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、
（１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号５８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号５９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１００を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号２５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１１９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号６０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号８９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１０９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１５０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１５１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１２９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（４０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１４２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（４１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号４３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号７６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１７６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（４２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号５７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号９５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号１２８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号１３７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、且つ／あるいは
（４３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ１ Ａ型結合剤１～４２の図１Ａ～Ｄに列挙されるＣＤＲの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態では、上記結合剤は免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／もしくは第４のフレームワーク領域を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／もしくは第４のフレームワーク領域を含み、且つ／または上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、それぞれ図２Ａ～Ｄ及び図３Ａ～Ｄに列挙されるフレームワーク領域の任意の組み合わせを含む。
ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ｂ型）
本明細書では、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含むＰＤ－Ｌ１結合剤（Ｂ型）が提供される。いくつかの実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ｂ型）は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号４５１～４７１のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、または少なくともそのＣＤＲを含む。他の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号４５１～４７１のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含む。さらに他の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤において、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号３０８～３２１のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３２２～３３８のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３３９～３５９のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドは、配列番号３６０～３７４のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１３１及び３７５～３８６のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号３８７～３９８のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。また、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤、またはその個々の重鎖及び軽鎖をコードする核酸、上記核酸を含むベクター及び細胞、ならびに上記結合剤または核酸を含む組成物も提供される。
一実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ｂ型）は、配列番号４３０～４５０のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域、配列番号４３０～４５０と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列、または少なくともそのＣＤＲ、及び／あるいは配列番号４５１～４７１のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域、配列番号４５１～４７１と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列、または少なくともそのＣＤＲを含む。
さらなる例として、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤（Ｂ型）は、
（１）配列番号４３０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２）配列番号４３０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（３）配列番号４３１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（４）配列番号４３２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（５）配列番号４３３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（６）配列番号４３４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（７）配列番号４３５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（８）配列番号４３６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（９）配列番号４３７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１０）配列番号４３８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４５９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１１）配列番号４３９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１２）配列番号４４０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１３）配列番号４４１の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６２の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１４）配列番号４４２の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６３の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１５）配列番号４４３の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６４の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１６）配列番号４４４の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６５の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１７）配列番号４４５の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６６の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１８）配列番号４４６の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６７の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（１９）配列番号４４７の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６８の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２０）配列番号４４８の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４６９の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２１）配列番号４４９の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４７０の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、
（２２）配列番号４５０の免疫グロブリン重鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、及び／または配列番号４７１の免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ、ならびに／あるいは
（２３）図８Ａ～Ｂの免疫グロブリン重鎖可変領域及び／または図８Ｃ～Ｄの免疫グロブリン軽鎖可変領域、もしくは少なくともそのＣＤＲ
を含んでいてもよい。
所定の重鎖または軽鎖Ｉｇ配列のＣＤＲは、さまざまな公知のＩｇ番号付けスキーム（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、ＡｂＭ）のいずれかに従って決定することができる。特定の実施形態では、上記ＰＤ－Ｌ１結合剤は、以下のＣＤＲ：
配列番号３０８～３２１のいずれか１つ、または配列番号３０８～３２１と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ１と、
配列番号３２２～３３８のいずれか１つ、または配列番号３２２～３３８と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ２と、
配列番号３３９～３５９のいずれか１つ、または配列番号３３９～３５９と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＨＣＤＲ３と
の１種以上を含み、且つ／あるいは上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、
配列番号３６０～３７４のいずれか１つ、または配列番号３６０～３７４と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ１と、
配列番号３７５～３８６のいずれか１つ、または配列番号３７５～３８６と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ２と、
配列番号３８７～３９８のいずれか１つ、または配列番号３８７～３９８と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である配列を含むか、またはそれからなるＬＣＤＲ３と
を含む。
特定の実施形態では、上記結合剤は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、
（１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３３９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３４９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３０９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１３）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３２３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１４）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１５）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３２を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１６）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３３を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１７）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３４を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７１を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１８）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３５を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３６０を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８５を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（１９）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３１９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３６を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７２を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３８６を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９７を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２０）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３２０を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３７を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７３を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３９８を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、
（２１）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号３２１を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ１、配列番号３３８を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ２、及び配列番号３５９を含むもしくはそれからなるＨＣＤＲ３を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号３７４を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ１、配列番号３７９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ２、及び配列番号３８９を含むもしくはそれからなるＬＣＤＲ３を含み、且つ／あるいは
（２２）上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、図５Ａ～Ｂ（Ｂ型）に列挙されるＣＤＲの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態では、上記結合剤は免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／もしくは第４のフレームワーク領域を含み、且つ／または上記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、第１のフレームワーク領域、第２のフレームワーク領域、第３のフレームワーク領域、及び／もしくは第４のフレームワーク領域を含み、且つ／または上記免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは、それぞれ図６Ａ～Ｂ及び／または図７Ａ～Ｂ（Ｂ型）に列挙されるフレームワーク領域の任意の組み合わせを含む。
本発明のイムノコンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１を標的とする、ＰＤ－Ｌ１に結合する、またはＰＤ－Ｌ１を認識する抗体を含む。本発明の実施形態の範囲に含まれるのは、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの機能的バリアントである。本明細書で使用される「機能的バリアント」という用語は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと実質的または有意な配列同一性または類似性を有する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトを指し、この機能的バリアントは、それがバリアントである抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインの生物学的活性を保持する。機能的バリアントは、ＰＤ－Ｌ１を、親抗体コンストラクトもしくは抗原結合ドメインと同様の程度、同程度、またはより高い程度に発現する標的細胞を認識する能力を保持する、本明細書に記載の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン（親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン）のバリアントを包含する。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインに関して、機能的バリアントは、例えば、少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上、アミノ酸配列が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと同一であり得る。
機能的バリアントは、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含むことができる。代替的または追加的に、機能的バリアントは、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含み得る。この場合、非保存的アミノ酸置換が機能的バリアントの生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。非保存的アミノ酸置換は、機能的バリアントの生物学的活性を増強することができ、その結果、機能的バリアントの生物学的活性は、親抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインと比較して増加する。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、Ｆｃ操作バリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦｃ受容体への結合調節をもたらすＦｃ領域における変異は、以下の変異：ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）のうちの１つ以上、及び／または、以下のアミノ酸：Ｅ３４５Ｒ、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８及びＡ３３０における１つ以上の変異を含み得る。Ｆｃ受容体結合を調節するための追加のＦｃ領域修飾は、例えば、米国特許出願公開２０１６／０１４５３５０及び米国特許７，４１６，７２６及び５，６２４，８２１に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のイムノコンジュゲートを含む抗体には、アフコシル化などのグリカンバリアントが含まれる。いくつかの実施形態において、結合剤のＦｃ領域は、ネイティブ非修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンの変更を有するように修飾される。
本発明の抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインのアミノ酸置換は、好ましくは保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は当技術分野で知られており、ある特定の物理的及び／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されるアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、酸性／負に帯電した極性アミノ酸を別の酸性／負に帯電した極性アミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）で置換すること、非極性側鎖を有するアミノ酸を別の非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌなど）で置換すること、塩基性／正に帯電した極性アミノ酸を別の塩基性／正に帯電した極性アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇなど）で置換すること、極性側鎖を有する非荷電アミノ酸を別の極性側鎖を有する非荷電アミノ酸（例えば、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）で置換すること、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸を別のベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、及びＶａｌ）で置換すること、芳香族側鎖を有するアミノ酸を別の芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒ）で置換することなどであり得る。
抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、他の成分、例えば他のアミノ酸が抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメイン機能的バリアントの生物学的活性を実質的に変化させないように、本明細書に記載の特定のアミノ酸配列または複数の配列から本質的になり得る。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾Ｆｃ領域を含み、修飾は、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合を調節する。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体（例えば、少なくとも２つのアジュバント部分にコンジュゲートした抗体）は、Ｆｃ領域内に１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含み、これにより、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、１つ以上のＦｃ受容体（例えば、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、及び／またはＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ））への結合が調節される（例えば、結合が増加または減少する）。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を減少させるＦｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、Ｆｃ領域に変異を有さない天然抗体と比較して、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体の結合を減少させる一方で、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、及び／またはＦｃＲγＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）に対して、同じ結合を維持するか、または結合を増加させる抗体のＦｃ領域内の１つ以上の修飾（例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び／または置換）を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート中の抗体は、ＦｃγＲＩＩＢへの抗体のＦｃ領域の結合を増加させるＦｃ領域内の１つ以上の修飾を含む。
いくつかの実施形態では、調節された結合は、抗体の天然のＦｃ領域と比較した抗体のＦｃ領域における変異によって提供される。変異は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそれらの組み合わせに存在させることができる。「天然Ｆｃ領域」は、「野生型Ｆｃ領域」と同義であり、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるか、または天然抗体（例えば、セツキシマブ）に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然のバリアントが含まれる。天然配列Ｆｃには、Ｆｃｓのさまざまなアロタイプが含まれる（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ｍＡｂｓ，１（４）：３３２－３３８）。
いくつかの実施形態では、１種以上のＦｃ受容体への結合の調節を起こすＦｃ領域中の変異としては、以下の変異、すなわち、ＳＤ（Ｓ２３９Ｄ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＥ（Ｓ２６７Ｅ）、ＳＥＬＦ（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）、ＳＤＩＥ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ）、ＳＤＩＥＡＬ（Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ）、ＧＡ（Ｇ２３６Ａ）、ＡＬＩＥ（Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、ＧＡＳＤＡＬＩＥ（Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ）、Ｖ９（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、及びＶ１１（Ｇ２３７Ｄ／Ｐ２３８Ｄ／Ｈ２６８Ｄ／Ｐ２７１Ｇ／Ａ３３０Ｒ）、ならびに／または以下のアミノ酸、すなわち、Ｅ２３３、Ｇ２３７、Ｐ２３８、Ｈ２６８、Ｐ２７１、Ｌ３２８、及びＡ３３０における１つ以上の変異を挙げることができる。Ｆｃ受容体結合を調節するためのさらなるＦｃ領域修飾は、例えば、ＵＳ２０１６／０１４５３５０、ＵＳ７４１６７２６、及びＵＳ５６２４８２１に記載されており、上記特許文献は、本記述をもって、それらの全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートの抗体のＦｃ領域を、天然の未修飾Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃ領域のグリコシル化パターンを変化させるように修飾する。
ヒト免疫グロブリンは、各重鎖のＣγ２ドメインのＡｓｎ２９７残基でグリコシル化されている。このＮ－結合型オリゴ糖は、コアの七糖であるＮ－アセチルグルコサミン４マンノース３（ＧｌｃＮＡｃ４Ｍａｎ３）からなる。エンドグリコシダーゼまたはＰＮＧａｓｅＦによる七糖の除去は、抗体Ｆｃ領域のコンフォメーション変化を引き起こすことが知られており、活性化ＦｃγＲに対する抗体結合親和性を有意に低下させ、エフェクター機能を低下させ得る。コア七糖は、多くの場合、ガラクトース、二分岐ＧｌｃＮＡｃ、フコース、またはシアル酸で修飾されており、活性化及び阻害性ＦｃγＲへのＦｃ結合に差次的影響を与える。さらに、α２，６－シアル化はインビボで抗炎症活性を増強し、一方、脱フコシル化はＦｃγＲＩＩＩａ結合の改善ならびに抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用の１０倍の増加をもたらすことが示されている。したがって、特定のグリコシル化パターンを使用して、炎症性エフェクター機能を制御することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシル化パターンを変化させるための修飾は変異である。例えば、上記変異はＡｓｎ２９７での置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ａｓｎ２９７を、グルタミンに変異させる（Ｎ２９７Ｑ）。ＦｃγＲ調節性シグナル伝達を調節する抗体を用いて免疫応答を制御する方法は、例えば、ＵＳ７４１６７２６、ＵＳ２００７／００１４７９５、及びＵＳ２００８／０２８６８１９に記載されており、上記特許文献は、本記述をもって、それらの全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲートの抗体を、非天然のグリコシル化パターンを有する操作されたＦａｂ領域を含むように修飾する。例えば、ハイブリドーマを遺伝子操作して、ＦｃＲγＩＩＩａ結合及びエフェクター機能を増加させ得る特定の変異を有する脱フコシル化ｍＡｂ、脱シアル化ｍＡｂまたは脱グリコシル化Ｆｃを分泌させることができる。いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲートの抗体を脱フコシル化されるように操作する。
いくつかの実施形態では、上記イムノコンジュゲート中の抗体の全Ｆｃ領域を異なるＦｃ領域と交換し、その結果、抗体のＦａｂ領域を非天然のＦｃ領域に結合させる。例えば、通常はＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むセツキシマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＡに結合させることができ、あるいは、通常はＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含むニボルマブのＦａｂ領域を、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、またはＩｇＧ２に結合させることができる。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体も、記載されるＦｃドメインの安定性を調節する、ＩｇＧ４ Ｆｃ内のＳ２２８Ｐ変異などの１つ以上のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、非天然Ｆｃドメインを有するＦｃ修飾抗体も、ＦｃＲへのＦｃ結合を調節する、本明細書に記載の１つ以上のアミノ酸修飾を含む。
いくつかの実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する上記修飾は、天然の未修飾抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合を変化させない。他の実施形態では、ＦｃＲへのＦｃ領域の結合を調節する上記修飾は、天然の未改変抗体と比較した場合、抗体のＦａｂ領域のその抗原への結合も増加させる。
いくつかの実施形態において、抗体コンストラクトは、Ｆｃドメインをさらに含む。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは抗体である。ある特定の実施形態において、抗体コンストラクトは、融合タンパク質である。抗原結合ドメインは、単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）であり得る。単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）は、合成ペプチドを介して抗体軽鎖の可変（Ｖ）ドメインに連結した抗体重鎖のＶドメインを含む短縮化Ｆａｂフラグメントであり、通常の組換えＤＮＡ技術技法を使用して生成することができる。同様に、ジスルフィド安定化可変領域フラグメント（ｄｓＦｖ）は、組換えＤＮＡ技術によって調製することができる。抗体コンストラクトまたは抗原結合ドメインは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗原結合ドメインの１つ以上の可変領域（例えば、２つの可変領域）を含んでもよく、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、修飾されたＦｃ領域を含み、修飾により、１つ以上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合が調節される。
いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦβ１）に結合することができるＴＧＦβ１受容体またはそのフラグメントを含めることによって修飾される。例えば、受容体はＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）であってもよい。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体はヒトＴＧＦβ受容体である。いくつかの実施形態において、ＵＳ９６７６８６３（本明細書にその全体が組み込まれる）に記載されるように、ＩｇＧは、ＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）へのＣ末端融合を有する。「Ｆｃリンカー」を使用して、ＩｇＧをＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメインに結合させることができる。Ｆｃリンカーは、標的への結合特異性を維持しながら、分子の適切な三次元折り畳みが可能になる、短くかつ柔軟なペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβ受容体のＮ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）抗体コンストラクトのＦｃに融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端は、（Ｆｃリンカーの有無にかかわらず）ＴＧＦβ受容体に融合されている。いくつかの実施形態において、抗体コンストラクト重鎖のＣ末端リジン残基は、アラニンに変異している。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体はグリコシル化されている。
いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲート中の抗体は、操作されたシステインがコンジュゲーションに利用可能である部位でのシステイン置換を通して抗体へのアジュバント、標識、または薬物部分の部位特異的コンジュゲーションを提供するが、免疫グロブリンの折り畳み及び集合を乱さないか、または抗原結合及びエフェクター機能を改変しない、システイン操作抗体である（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；及び以下の特許（それぞれ、その全体が参照により組み込まれる）、すなわち、ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＵＳ２０１２／０１２１６１５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。「システイン操作抗体」または「システイン操作抗体バリアント」は、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されている抗体である。システイン操作抗体を、均一な化学量論により８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物として８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント部分にコンジュゲートさせることができる（例えば、単一の操作システイン部位を有する抗体では、抗体あたり最大２つの８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分）。
いくつかの実施形態において、表３のイムノコンジュゲートを調製するために使用されるシステイン操作抗体は、軽鎖（ＬＣ Ｋ１４９Ｃ）の１４９－リジン部位に導入されたシステイン残基を有する。他の実施形態において、システイン操作抗体は、重鎖（ＨＣ Ａ１１８Ｃ）の１１８－アラニン部位（ＥＵ番号付け）に導入されたシステイン残基を有する。この部位には、順次付番で１２１、Ｋａｂａｔ付番で１１４が付番されている。他の実施形態において、システイン操作抗体は、Ｋａｂａｔ付番に従ってＧ６４ＣまたはＲ１４２Ｃで軽鎖に、またはＫａｂａｔ付番に従ってＤ１０１Ｃ、Ｖ１８４ＣまたはＴ２０５Ｃで重鎖に導入されたシステイン残基を有する。
８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピンアジュバント部分を含む。本明細書に記載のアジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物（すなわち、免疫刺激剤）である。一般に、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲは、脊椎動物の自然免疫応答の開始に関与するＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、細菌、ウイルス、及び真菌からのさまざまな病原体関連分子パターンを認識し、侵入する病原体に対する防御の第一線として機能する。ＴＬＲは、細胞発現及びそれらが開始するシグナル伝達経路の違いにより、重複しているが異なる生物学的応答を誘発する。一旦関与すると（例えば、自然刺激または合成ＴＬＲアゴニストによって）、ＴＬＲはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）及びＩＬ－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員を介して核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化をもたらす。ＩＲＡＫのリン酸化は、ＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の動員につながり、そうして、ＮＦ－κＢ阻害剤Ｉ－κＢがリン酸化される。その結果、ＮＦ－κＢは細胞核に入り、そのプロモーターが、ＮＦ－κＢ結合部位を含有する遺伝子、例としてサイトカインなどの転写を開始する。ＴＬＲシグナル伝達の追加の制御様式には、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導インターフェロン－β（ＴＲＩＦ）依存性のＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）の誘導、及びＴＲＩＦ及びＴＲＡＦ３を介したＭｙＤ８８非依存性経路の活性化が含まれ、これによりインターフェロン応答因子３（ＩＲＦ３）のリン酸化がもたらされる。同様に、ＭｙＤ８８依存性経路はまた、ＩＲＦ５及びＩＲＦ７を含むいくつかのＩＲＦファミリーメンバーを活性化し、一方、ＴＲＩＦ依存性経路はまた、ＮＦ－κＢ経路を活性化する。
一般的には、本明細書に記載のアジュバント部分は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニストである。ＴＬＲ７とＴＬＲ８は両方とも、単球及び樹状細胞で発現している。ヒトでは、ＴＬＲ７は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞でも発現している。ＴＬＲ８は主に骨髄由来の細胞、すなわち単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞で発現している。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ウイルスの侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することができる。ＴＬＲ８アゴニストによるＴＬＲ８発現細胞の治療は、高レベルのＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。同様に、ＴＬＲ７アゴニストによるｐＤＣなどのＴＬＲ７発現細胞の刺激は、高レベルのＩＦＮ－α及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす可能性がある。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８関与及びその結果としてのサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な自然免疫応答メカニズム及び獲得免疫応答メカニズムを促進する。
本発明の例示的な８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン化合物（ＣｙｃＢｚ）を表１ａ及び１ｂに示す。各化合物は合成され、精製され、質量分析によってキャラクタライズされ、表示された質量を有することが明らかになった。実施例にさらなる実験手順が記載されている。ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３ ＮＦＫＢレポーター細胞に対する活性を、実施例２０２に従って測定した。表１ａ及び１ｂの８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン化合物は、がん及び他の障害を治療するのに有用な治療活性を予測できる場合がある、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき且つ予想外の特性を示している。
８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物
本発明のイムノコンジュゲートは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物、ＣｙｃＢｚとコンジュゲートすることによって調製される。上記８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物は、リンカーユニットに共有結合した８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン（Ｃｙｃ）部分を含む。上記リンカーユニットは、上記イムノコンジュゲートの安定性、透過性、溶解性、及び他の薬物動態、安全性、及び有効性の特性に影響を与える官能基及びサブユニットを含む。上記リンカーユニットは、抗体の反応性官能基と反応する、すなわちコンジュゲートする反応性官能基を含む。例えば、抗体のリジン側鎖アミノなどの求核基は、ＣｙｃＢｚ－リンカー化合物の求電子反応性官能基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。また、例えば、抗体のシステインチオールは、Ｈｘ－リンカー化合物のマレイミドまたはブロモアセトアミド基と反応して、イムノコンジュゲートを形成する。
ＣｙｃＢｚ－リンカー化合物に好適な求電子反応性官能基としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル及びＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル（スルホ－ＮＨＳ）エステル（アミン反応性）、カルボジイミド（アミン及びカルボキシル反応性）、ヒドロキシメチルホスフィン（アミン反応性）、マレイミド（チオール反応性）、Ｎ－ヨードアセトアミドなどのハロゲン化アセトアミド（チオール反応性）、アリールアジド（一級アミン反応性）、フッ素化アリールアジド（炭素－水素（Ｃ－Ｈ）挿入を介して反応性）、ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（アミン反応性）、テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル（アミン反応性）、イミドエステル（アミン反応性）、イソシアネート（ヒドロキシル反応性）、ビニルスルホン（チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性）、ピリジルジスルフィド（チオール反応性）、及びベンゾフェノン誘導体（Ｃ－Ｈ結合挿入を介して反応性）、が含まれるが、これらに限定されない。さらなる試薬としては、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００８に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、イムノコンジュゲートの設計、調製及び使用に対する制限及び課題に対する解決策を提供する。一部のリンカーは、血流中で不安定であり、それにより、標的細胞内での内在化前に許容できない量のアジュバント／薬物を放出することがある（Ｋｈｏｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ７（１３）：１６３３－１６４８）。他のリンカーは、血流中では安定性を提供し得るが、細胞内放出の有効性に悪影響が及ぼされ得る。所望の細胞内放出を提供するリンカーは典型的には、血流中での安定性に乏しい。換言すると、血流安定性及び細胞内放出は典型的には、反比例関係にある。さらに、標準的なコンジュゲーションプロセスにおいて、抗体上に負荷されたアジュバント／薬物部分、すなわち薬物負荷の量、コンジュゲーション反応において形成される凝集体の量、及び得ることができる最終精製コンジュゲートの収率は、相互に関係する。例えば、凝集体の形成は一般に、抗体にコンジュゲートされるアジュバント／薬物部分及びその誘導体の当量数に正相関する。高薬物負荷下では、形成された凝集体は、治療用途では除去されなければならない。結果として、薬物負荷媒介凝集体形成は、イムノコンジュゲートの収率を減少させ、プロセスの規模拡大を困難にする場合がある。
例示的な実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2023552790000020
 （式中、
Ｃｙｃは、フェニルジイル、ヘテロシクリルジイル、及びヘテロアリールジイルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されているか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、＊
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で置換されている）、
またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合しており、
Ｌは、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
Ｑ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
Ｑ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－
からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃは、式：
Figure 2023552790000021
 を有し、
ＰＥＰは、式：
Figure 2023552790000022
 を有し、
式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
波線は結合点を示し、
Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び：
Figure 2023552790000023
 の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
ｙは２～１２の整数であり、
ｚは０または１であり、
Ｑは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、及びＳＯ３ －から選択される１つ以上の基で置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミジル、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジル、マレイミド、及びフェノキシからなる群から選択され、
但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される）
の８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが
から選択された、上記リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが１つ以上のＦで置換されたフェノキシである、上記リンカー化合物を含む。
式ＩＩの８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンリンカー化合物の例示的な実施形態は、Ｑが２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシである、上記リンカー化合物を含む。
８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー（ＣｙｃＢｚＬ）化合物の例示的な実施形態は表２ａ及び２ｂから選択される。各化合物は合成され、精製され、質量分析によってキャラクタライズされ、表示された質量を有することが明らかになった。実施例にさらなる実験手順が記載されている。表２ａ及び２ｂの８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物は、がん及び他の障害を治療するのに有用な治療活性を予測できる場合がある、ＴＬＲ８アゴニスト選択性の驚くべき且つ予想外の特性を示している。８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体である表２の式ＩＩの化合物は、実施例２０１の方法によって抗体とのコンジュゲーションに使用され、表３ａ及び３ｂのイムノコンジュゲートを形成する。
ＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲート
免疫刺激抗体コンジュゲート、すなわちイムノコンジュゲートは、ＴＬＲ７／８アゴニストを腫瘍中に誘導して腫瘍浸潤骨髄細胞を活性化し、広範な自然抗腫瘍免疫応答及び適応抗腫瘍免疫応答を開始する（Ａｃｋｅｒｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， （２０２１） Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ ２：１８－３３）。
ＰＤ－Ｌ１は、抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する膜貫通タンパク質である免疫チェックポイントであり、多くの腫瘍の種類にわたって腫瘍細胞ならびに腫瘍浸潤免疫細胞上で発現する。免疫刺激抗体コンジュゲート（ＩＳＡＣ）は、免疫刺激剤とコンジュゲートした腫瘍標的化抗体から構成され、全身投与後に腫瘍細胞に対する自然免疫系及び適応免疫系を活性化するように設計されている。ＰＤ－Ｌ１標的化ＴＬＲ７／８イムノコンジュゲートは、前臨床腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－Ｌ１治療と比較して抗腫瘍応答の改善につながる、強固な骨髄細胞活性化を誘発する。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体パネルをファージディスプレイスクリーニングによって特定し、続いてＰＤ－Ｌ１結合親和性及び結合特異性、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断、骨髄細胞による抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、ならびに抗腫瘍有効性に関して試験を行った。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、骨髄エフェクター細胞による強固なＡＤＣＰを誘導し、インビトロで中程度から強力なＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断を誘導した。選択された抗体は、インビボで同系ＭＣ３８－ｈＰＤ－Ｌ１腫瘍の増殖を阻害し、効率的な免疫チェックポイント遮断が確認された。
特定の抗体をリンカーによって８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン（ＣｙｃＢｚ）ＴＬＲ７／８アゴニストにコンジュゲートし、得られたＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートを、インビトロでの骨髄細胞活性化、ならびに同系及び異種移植腫瘍に対するインビボでの有効性（実施例２０３）について評価した。特定のＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートは、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞と共培養した場合に、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＦＮａ、及びＴＮＦａなどのサイトカインの分泌の増加によって測定される、骨髄細胞の強固な標的依存性の活性化を誘導した。ヒト腫瘍で観測されるＰＤ－Ｌ１発現の範囲内の、さまざまなレベルの内因性ＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍細胞との共培養後に、骨髄活性化が観測された。全身投与された代替薬であるＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートは、マウスにおいて良好な忍容性を示し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも抗腫瘍有効性の改善を示し、同系（例えば、ＭＢ４９、ＭＣ３８－ｈＰＤ－Ｌ１）ならびに異種移植（例えば、ＨＣＣ１９５４－ｈＰＤ－Ｌ１）腫瘍モデルにおいて有意な腫瘍増殖遅延または完全奏効が高頻度で観測された。これらのデータは、３種の作用機序、すなわち、ＴＬＲ媒介性骨髄細胞活性化、免疫チェックポイント阻害を介するＴ細胞活性化、ならびにＡＤＣＰを単一の分子中に統合することによって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害の有効性を改善する可能性がある多機能治療薬としての、ＰＤ－Ｌ１標的化イムノコンジュゲートの潜在能力を示している。
図９ａは、同系ＭＢ４９腫瘍モデルにおいて、表３ｂの、イムノコンジュゲートＰＤ－Ｌ１ ＩＣ－５１と非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効性を比較する、インビボでの治療後の経時的な腫瘍体積の試験のグラフを示す。大きな（約２００ｍｍ３）同系ＭＢ４９腫瘍を有するマウスを、表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用い、１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与（ＩＰ））、３日に１回を４サイクル（Ｑ３Ｄ×４）で治療した（群当たりｎ＝６）。抗ｍＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートＩＣ－５１による治療により、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１に対して抗腫瘍効果が改善され、６頭の動物すべてにおいて完全奏効（ＣＲ）が得られた。
図９ｂは、再負荷試験において免疫記憶を評価する、インビボでのＭＢ４９腫瘍細胞の移植後の経時的な腫瘍体積の試験のグラフを示す。図９ａの試験において表３ｂのイムノコンジュゲートＰＤ－Ｌ１ ＩＣ－５１による治療後にＭＢ４９腫瘍が完全に退縮した６頭のマウスすべてに、腫瘍消失の約１ヶ月後（最終投与から約７週間後）にＭＢ４９腫瘍細胞を再負荷した。過去に治癒したマウスはいずれも腫瘍を発症しなかった一方で、すべてのナイーブマウス（ｎ＝５）は腫瘍を発症し、このことは、抗ＰＤ－Ｌ１イムノコンジュゲートＩＣ－５１による治療後には免疫記憶の発達を示唆した。
図１０ａは、表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用いた、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ、Ｑ３Ｄ×４での、親の同系ＭＢ４９腫瘍の治療後の経時的な腫瘍体積のグラフを示す。
図１０ｂは、表３ｂの、ＣｙｃＢｚＬ－２４（表２ｂ）を含むイムノコンジュゲートＩＣ－５１、ＣｙｃＢｚＬ－２４を含むラットＩｇＧ２ｂイソ型対照イムノコンジュゲート、非コンジュゲート抗ＰＤ－Ｌ１、及び非コンジュゲートＩｇＧ２ｂイソ型抗体を用いた、５ｍｇ／ｋｇ ＩＰ、Ｑ３Ｄ×４での、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１発現が欠失したＰＤ－Ｌ１ノックアウト（ＰＤ－Ｌ１ ＫＯ）同系ＭＢ４９腫瘍の治療後の経時的な腫瘍体積のグラフを示す。
ＰＤ－Ｌ１ ＩＣ－５１による治療により、腫瘍細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現が存在しない場合でも抗腫瘍有効性が改善され、本発明のイムノコンジュゲートが免疫細胞上のＰＤ－Ｌ１を介して抗腫瘍応答を誘発することができることが実証された。
イムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、リンカーによって１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン（ＣｙｃＢｚ）部分に共有結合し、式Ｉ：
Figure 2023552790000035
 またはその薬学的に許容される塩を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＡｂはＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであり、
ｐは１～８の整数であり、
ＣｙｃＢｚは式：
Figure 2023552790000036
 （Ｃｙｃは、フェニルジイル、ヘテロシクリルジイル、及びヘテロアリールジイルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されているか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、＊
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリール）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
－Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
から選択される１つ以上の基で置換されている）、
またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、上記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合している）
を有する上記８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分であり、
Ｌは、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
－スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
Ｇｌｕｃは、式：
Figure 2023552790000037
 を有し、
ＰＥＰは、式：
Figure 2023552790000038
 を有し、
式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
波線は結合点を示し、
Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び
Figure 2023552790000039
 の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基は共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
ｙは２～１２の整数であり、
ｚは０または１であり、
但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、上記抗体が、選択されたアテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、ならびに／またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３が
Figure 2023552790000040
 からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ４が結合であり、Ｒ４がＨである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ１がＬに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ２またはＲ３がＬに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
Figure 2023552790000041
 （式中、波線はＮへの結合点を示す）
からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ４がＣ１－Ｃ１２アルキルである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｒ４が－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、アスタリスク＊がＬの結合部位を示す、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ある、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが抗体のシステインチオールに結合している、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＧについて、ｍが１または２であり、ｎが２～１０の整数である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＧについて、ｎが１０である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがジペプチドであり、式：
Figure 2023552790000042
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１とＡＡ２が５員環のプロリンアミノ酸を形成する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＰＥＰが、式：
Figure 2023552790000043
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は独立に、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される）
を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがトリペプチドであり、式：
Figure 2023552790000044
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがテトラペプチドであり、式：
Figure 2023552790000045
 有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、
ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
ＡＡ３がＡｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ（配列番号４７３）、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（配列番号４７４）、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａ（配列番号４７５）からなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが構造：
Figure 2023552790000046
 から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｌが構造：
Figure 2023552790000047
 （式中、波線はＲ５への結合を示す）
から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉａ：
Figure 2023552790000048
 を有する、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ４が結合でありＲ４がＨである、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｃｙｃが、ピリジルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、ピペラジニルジイル、ピペリジニルジイル、及びピラジニルジイルからなる群から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉｂ～Ｉｉ：
Figure 2023552790000049
Figure 2023552790000050
Figure 2023552790000051
 から選択される。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、式Ｉｊ～Ｉｎ：
Figure 2023552790000052
Figure 2023552790000053
 から選択される。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
式Ｉａのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、上記イムノコンジュゲートを含む。
本発明は、式Ｉの実施形態のすべての合理的な組み合わせ、及び特徴の順列を含む。
ある特定の実施形態において、本発明のイムノコンジュゲート化合物は、免疫刺激活性を有するものを含む。本発明の抗体－薬物コンジュゲートは、有効用量の８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピン薬物を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、非コンジュゲート８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンと比較して治療指数（「治療濃度域」）を増加させながら、より高い選択性（すなわち、より低い効果的用量）が達成され得る。
薬物負荷は、ｐによって表される、式Ｉのイムノコンジュゲートにおける１抗体当たりのＣｙｃ部分の数である。薬物（ＣｙｃＢｚ）負荷は、１抗体当たり１～８個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉのイムノコンジュゲートは、１～約８個の範囲の薬物部分にコンジュゲートされた抗体の混合物または集合体を含む。いくつかの実施形態において、抗体にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、リジン及びシステインなどの反応性または利用可能なアミノ酸側鎖残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。そのような態様において、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、または８、及びその範囲、例として、１～８または２～５であり得る。そのような態様において、ｐ及びｎは等しい（すなわち、ｐ＝ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、もしくは８、またはその間の範囲）。式Ｉの例示的なイムノコンジュゲートとしては、１、２、３、または４つの操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が挙げられるが、これらに限定されない（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）。いくつかの実施形態において、１つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在して、鎖内ジスルフィド結合を形成する。その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーション前に還元条件に曝露される。
一部の抗イムノコンジュゲートについて、ｐは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、本明細書に記載されるある特定の例示的な実施形態におけるように、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１つのみもしくは限定された数のシステインチオール基を有し得るか、または１つのみもしくは限定された数の反応性が十分なチオール基を有し得、それに、薬物が結合され得る。他の実施形態において、抗体中の１つ以上のリジンアミノ基が利用可能であり、式ＩＩのＣｙｃＢｚ－リンカー化合物とのコンジュゲーションに対して反応性であり得る。ある特定の実施形態において、より高い薬物負荷、例えば、５超のｐは、ある特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失を引き起こし得る。ある特定の実施形態において、イムノコンジュゲートの平均薬物負荷は、１～約８、約２～約６、または約３～約５の範囲である。ある特定の実施形態において、抗体は、リジンまたはシステインなどの反応性求核基を明らかにするために変性条件に供される。
イムノコンジュゲートの負荷（薬物／抗体比）は、異なる方式で、ならびに例えば、（ｉ）抗体と比較してモル過剰のＣｙｃＢｚ－リンカー中間体化合物を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）最適化された抗体反応性のための部分的または限定的な還元的変性条件によって制御され得る。
抗体の２つ以上の求核性基が薬物と反応する場合、結果として生じる生成物は、抗体に結合した１つ以上の薬物部分が分布するイムノコンジュゲート化合物の混合物であることを理解されたい。１抗体当たりの薬物平均数は、抗体に特異的かつ薬物に特異的である、二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々のイムノコンジュゲート分子は、質量分析法によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水相互作用クロマトグラフィーによって、分離されてもよい（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ， Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照されたい）。ある特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種のイムノコンジュゲートが、電気泳動またはクロマトグラフィーによってコンジュゲーション混合物から単離されてもよい。
式Ｉのイムノコンジュゲートの例示的な実施形態は、表３ａ及び３ｂのイムノコンジュゲートから選択される。インビボでのイムノコンジュゲート活性の評価は、実施例２０３の方法に従って実施された。
イムノコンジュゲートの組成物
本発明は、本明細書に記載の複数のイムノコンジュゲートと、任意選択で上記イムノコンジュゲートのための担体、例えば、薬学的もしくは薬理学的に許容される担体とを含む組成物、例えば、薬学的または薬理学的に許容される組成物あるいは製剤を提供する。上記イムノコンジュゲートは、組成が同一であっても異なっていてもよい、すなわち、上記組成物は、抗体コンストラクト上の同一の位置に連結された同一の数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、及び／または抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された同一の数のＣｙｃＢｚアジュバントを有するイムノコンジュゲート、抗体コンストラクト上の同一の位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲートか、もしくは抗体コンストラクト上の異なる位置に連結された異なる数のアジュバントを有するイムノコンジュゲート、を含み得る。
例示的な実施形態において、上記イムノコンジュゲート化合物を含む組成物は上記イムノコンジュゲート化合物の混合物を含み、イムノコンジュゲート化合物の上記混合物中の抗体当たりの平均薬物（Ｈｘ）負荷は、約２～約５である。
本発明のイムノコンジュゲートの組成物は、約０．４～約１０の平均アジュバント対抗体コンストラクト比（ＤＡＲ）を有することができる。当業者であれば、抗体コンストラクトにコンジュゲートした８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンアジュバントの数が、本発明の複数種のイムノコンジュゲートを含む組成物中のイムノコンジュゲートよって異なる場合があることを認識しよう。したがって、アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比を、平均として測定することができ、これは、薬物対抗体比（ＤＡＲ）と呼ばれることがある。アジュバント対抗体コンストラクト（例えば、抗体）比は任意且つ好適な手段によって評価することができ、該手段の多くは当技術分野で公知である。
コンジュゲーション反応によるイムノコンジュゲートの調製における抗体当たりのアジュバント部分の平均数（ＤＡＲ）は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣなどの従来の手段によってキャラクタライズすることができる。ｐから見た組成物中のイムノコンジュゲートの定量的分布も測定することができる。いくつかの事例において、ｐがある特定の値である同種のイムノコンジュゲートの、他の薬物負荷を有するイムノコンジュゲートからの分離、精製、及び特性評価は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって実現することができる。
いくつかの実施形態において、上記組成物は１種以上の薬学的または薬理学的に許容される賦形剤をさらに含む。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、静脈内投与または体腔または臓器の内腔への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。あるいは、イムノコンジュゲートを腫瘍内に注射することができる。注射用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解したイムノコンジュゲートの溶液を含む。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水及び塩化ナトリウムなどの１種以上の塩の等張液、例えば、リンゲル液がある。加えて、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。これらの組成物は、望ましくは無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物を、従来の、周知の減菌技術によって減菌することができる。上記組成物は、生理学的条件に近似させるために必要とされる、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、浸透圧調整剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などの薬学的に許容可能な補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。
上記組成物は、任意且つ好適な濃度のイムノコンジュゲートを含有することができる。組成物中のイムノコンジュゲートの濃度は大幅に異なる可能性があり、選択された特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に流体量、粘度、体重などに基づいて選択される。ある特定の実施形態において、注射用の溶液製剤中のイムノコンジュゲートの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
イムノコンジュゲートによるがんの治療方法
本発明はがんの治療方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象、例えば、がんを有し、がんの治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のイムノコンジュゲートを（例えば、本明細書に記載の組成物として）投与することを含む。上記方法は、治療有効量の、表３から選択されるイムノコンジュゲート（ＩＣ）を投与することを含む。
本発明のイムノコンジュゲートを使用して、種々の過剰増殖性疾患または障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療することができることが企図される。例示的な過剰増殖性障害には、良性または悪性の固形腫瘍、ならびに白血病及びリンパ系腫瘍などの血液学的疾患が含まれる。
別の態様において、医薬として使用するためのイムノコンジュゲートが提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、有効量の上記イムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、個体の治療方法における使用のためのイムノコンジュゲートを提供する。かかる一実施形態において、上記方法は、例えば、有効量の、少なくとも１種の本明細書に記載のさらなる治療剤を上記個体に投与することをさらに含む。
さらなる態様において、本発明は、医薬の製造または調製におけるイムノコンジュゲートの使用を提供する。一実施形態において、上記医薬はがんの治療用であり、この方法は、がんを有する個体に有効量の医薬を投与することを含む。そのような一実施形態において、この方法は、例えば、本明細書に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
癌腫は上皮組織に由来する悪性腫瘍である。上皮細胞は体の外面を覆い、内部の空洞の内壁を形成し、腺組織の内壁を形成する。癌腫の例としては、腺癌（乳癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、胃食道接合部癌、及び結腸癌などの腺（分泌）細胞で発生するがん）副腎皮質癌、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、上皮内癌、腺管癌、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、結腸癌、鼻咽頭癌、多房性嚢胞状腎細胞癌、燕麦細胞癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌などが挙げられるが、これらに限定されない。癌腫は、前立腺、膵臓、結腸、脳（通常は二次転移として）、肺、乳房、及び皮膚に見られることがある。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌の治療方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラー、もしくはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
軟部組織腫瘍は、結合組織に由来する非常に多様な希少腫瘍の群である。軟部組織腫瘍の例としては、胞巣状軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｏｘｉｄ ｆｉｂｒｏｍａ）、骨系統軟骨肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、明細胞肉腫、維形成性小円形細胞腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、子宮内膜間質腫瘍、ユーイング肉腫、線維腫症（デスモイド）、乳児線維肉腫、消化管間質腫瘍、骨巨細胞腫瘍、腱鞘巨細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、子宮平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪芽細胞腫、典型脂肪腫、紡錘細胞脂肪腫または多形性脂肪腫、異型脂肪腫、軟骨性脂肪腫、高分化型脂肪肉腫、粘液性／円形細胞脂肪肉腫、多形性脂肪腫、粘液性悪性線維性組織球腫、高悪性度悪性線維性組織球腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、中皮腫、神経芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、胞巣状横紋筋肉腫、胎児型横紋筋肉腫、良性または悪性シュワン腫、滑膜肉腫、エバンス腫瘍、結節性筋膜炎、デスモイド型線維腫症、孤立性線維性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、線維性骨異形成症、粘液線維肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維腫、軟部組織の多形性腺腫、ならびに線維芽細胞、筋線維芽細胞、組織球、血管細胞／内皮細胞、及び神経鞘細胞に由来する新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
肉腫は、間葉系由来の細胞、例えば、軟骨、脂肪、筋肉、血管、線維組織、または他の結合組織もしくは支持組織を含む骨または体の軟組織で発生する希少なタイプのがんである。さまざまなタイプの肉腫は、がんが発生する場所に基づいている。例えば、骨肉腫は骨に、脂肪肉腫は脂肪に、横紋筋肉腫は筋肉に発生する。肉腫の例としては、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、及び軟部肉腫（例えば、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（より一般的には「血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）」と呼ばれる）、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、滑膜肉腫、及び未分化多形性肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
奇形腫は、例えば、毛髪、筋肉、及び骨など、いくつかの異なるタイプの組織を含有する場合がある胚細胞腫瘍の一種である（例えば、３つの胚葉：内胚葉、中胚葉、及び外胚葉のいずれか及び／またはすべてに由来する組織を含めることができる）。奇形腫は、女性において卵巣で、男性において睾丸で、及び子供において尾骨で最も頻繁に発生する。
黒色腫はメラノサイト（色素メラニンを作る細胞）で始まるがんの一形態である。黒色腫はほくろ（皮膚黒色腫）で始まる場合があるが、目や腸などの他の色素性組織で始まる場合もある。
メルケル細胞癌は希少なタイプの皮膚癌であり、通常、顔、頭、もしくは首に肌色または青みがかった赤色の結節として現れる。メルケル細胞癌は皮膚の神経内分泌癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌の治療方法は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体コンストラクト（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、それらのバイオシミラー、またはそれらのバイオベター）を含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。いくつかの実施形態において、メルケル細胞癌は投与が行われるときには転移している。
白血病は骨髄などの造血組織で発生し、多数の異常な血球を生成させ、これが血流に入るがんである。例えば、白血病は、通常は血流で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。白血病は、疾患の発症及び進行の速さ（例えば、急性と慢性）、及び影響を受ける白血球の種類（例えば、骨髄とリンパ球）にちなんで名付けられている。骨髄性白血病は骨髄白血病または骨髄芽球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病はリンパ芽球性白血病またはリンパ球性白血病とも呼ばれる。リンパ性白血病細胞はリンパ節に集合し、腫脹する場合がある。白血病の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
リンパ腫は免疫系の細胞で始まるがんである。例えば、リンパ腫は、通常はリンパ系で成熟する骨髄由来細胞において発生する可能性がある。リンパ腫には２つの基本的なカテゴリーがある。リンパ腫の１つのカテゴリーはホジキンリンパ腫（ＨＬ）であり、リードシュテルンベルク細胞と呼ばれるタイプの細胞が存在することを特徴とする。現在、６種の認識されているタイプのＨＬが存在する。ホジキンリンパ腫の例としては、結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、及び結節性リンパ球優位型ＨＬが挙げられる。
リンパ腫の他のカテゴリーは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、これには免疫系細胞のがんの大規模で多様な群を含む。非ホジキンリンパ腫は、緩徐な（成長の遅い）経過を有するがんと、攻撃的な（増殖の速い）経過を有するがんにさらに分けることができる。現在、６１種の認識されているタイプのＮＨＬが存在する。非ホジキンリンパ腫の例としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞性リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫（小型非開裂細胞性リンパ腫）、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、鼻Ｔ細胞リンパ腫、小児リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、形質転換リンパ腫、治療関連Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられるが、これらに限定されない。
脳癌には、脳組織の任意のがんが含まれる。脳癌の例としては、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、下垂体腺腫、及び前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のイムノコンジュゲートは、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用することができる。例えば、イムノコンジュゲートは、化学療法剤などの少なくとも１つのさらなる治療剤と共に同時投与され得る。かかる併用療法は、組み一つにまとめた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、イムノコンジュゲートの投与は、さらなる治療剤及び／またはアジュバントの投与の前、それと同時、及び／またはその後に行われ得る。イムノコンジュゲートはまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明のイムノコンジュゲート（及び任意の追加の治療剤）は、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、ならびに局所治療のために所望される場合、病変内投与を含む、任意且つ好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投薬は、投与が短期であるか、または長期であるかに部分的に依存し、任意且つ好適な経路、例として、静脈内または皮下注射などの注射によるものであってよい。種々の時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス点滴を含む、但しこれらに限定されない、種々の投薬スケジュールが本明細書において企図される。
イムノコンジュゲートは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、それらのバイオシミラー、及びそれらのバイオベターに利用される投薬レジメンなどの任意且つ好適な投薬レジメンを使用して、治療有効量でそれを必要とする対象に投与される。例えば、方法は、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するためのイムノコンジュゲートを投与することを含むことができる。イムノコンジュゲートの用量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１００、２００、３００、４００、または５００μｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇであり得る。イムノコンジュゲートの用量は、特定のコンジュゲート、ならびに治療されるがんのタイプ及び重症度に応じて、これらの範囲外になってもよい。投与の頻度は、週あたり単回投与から複数回投与までの範囲、またはより頻繁であってもよい。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、月に約１回～週に約５回投与される。いくつかの実施形態において、イムノコンジュゲートは、週に１回投与される。
別の態様において、本発明は、がんの予防方法を提供する。この方法は、治療有効量のイムノコンジュゲートを（例えば、上記のような組成物として）対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、対象は、予防されるべきある特定のがんに感受性である。
本発明のいくつかの実施形態は、がんが乳癌である、上記のようながんの治療方法を提供する。乳癌は、乳房のさまざまな領域から発生する可能性があり、さまざまなタイプの複数の乳癌が特徴付けられる。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌（例えば、乳房の管状癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、または篩状癌）、非浸潤性小葉癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、及び三種陰性（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査で陰性）乳癌などの他の形態の乳癌を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、乳癌の治療方法は、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ１を過剰発現する腫瘍（例えば、そのアベルマブ）に結合することができる抗体コンストラクトを含有するイムノコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、上記がんは、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８によって誘発される炎症誘発性応答に感受性である。
いくつかの実施形態では、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、または乳癌を治療する必要がある患者に、治療有効量のイムノコンジュゲートを投与する。上記メルケル細胞癌は転移性メルケル細胞癌であってもよい。上記乳癌は三種陰性乳癌であってもよい。上記食道癌は胃食道接合部腺癌であってもよい。
実施例Ｌ－９ １－（１－（（３－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－３－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２－アザヘキサトリアコンタン－３６－酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル、ＣｙｃＢｚＬ－９の合成
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４］－［エトキシ［（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－９ｂの調製
２－アミノ－８－［３－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニルフェニル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミドの溶液に、ＣｙｃＢｚＬ－９ａ（２７０ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（３２９ｍｇ、４３１ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。この混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５７％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－９ｂ（２７０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、収率５６．４５％）を無色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［３－［２－アミノ－４－［エトキシ］［（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］フェニル］スルホニルアゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－９ｃの調製
ＣｙｃＢｚＬ－９ｂ（２７０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（２２２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１４４ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に添加することによって水相のｐＨを約５に調整し、ＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃｌ８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－９ｃ（５０ｍｇ、４７．５２ｕｍｏｌ、収率１９．５１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ８．１６－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６－３．４９ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＣｙｃＢｚＬ－９の調製
ＣｙｃＢｚＬ－９ｃ（５０ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（９５ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、８等量）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣＩ、ＣＡＳ登録番号１８９２－５７－５（１４０ｍｇ、７００ｕｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－９（０．０４６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２００．５０（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２００．８０（実測値）。
実施例Ｌ－１０ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４］－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１０の合成
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル）－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１０ａの調製
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＥＡＤ（０．８９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、０．９４ｍＬ、１当量）を０℃で添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１０ａ（３．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率８９．０４％）を黄色油状物として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１０ｂの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１０ａ（６２５ｍｇ、８１９ｕｍｏｌ、２．５当量）、２－アミノ－８－ブロモ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６９．５ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、２当量）の水（０．３ｍＬ）溶液、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．９ｍｇ、３２．８ｕｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を脱気し、次いでＮ２下、１２０℃で５時間加熱した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１０ｂ（３００ｍｇ、２９０ｕｍｏｌ、収率８８．４％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［４－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピラゾール－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１０ｃの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１０ｂ（３００ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、１当量）の水（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４０７ｕＬ、１５当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１０ｃ（２００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、収率６８．１％、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。
ＣｙｃＢｚＬ－１０の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１０ｃ（８０．０ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（１１９ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８４．９ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１０（３０ｍｇ、２４．８ｕｍｏｌ、収率２８．０１％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５２ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０９４．４（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０９４．３（実測値）。
実施例Ｌ－１１ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４］－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１１の合成
５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｂの調製
（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタノール、ＣｙｃＢｚＬ－１１ａ（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＰＰｈ３（４９９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣＢｒ４（６３１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、８／１）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｂ（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）。
Ｎ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｃの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１ｌｂ（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、この混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、５／１）によって精製し、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｃ（３５０ｍｇ、９０１ｕｍｏｌ、収率７８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）。
Ｎ－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｄの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１１ｃ（１８４ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ、１．０当量）及び２－アミノ－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）－２－イル）－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド（１９５ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９．３ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に添加し、この混合物を脱気し、Ｎ２下、９０℃で２時間加熱した。ジオキサン（１０ｍＬ）を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／ｌ、０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／ｌ）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｄ（２８０ｍｇ、４７０．８３ｕｍｏｌ、収率９９．３５％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， １８Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－１ｌｅの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１１ｄ（２０．０ｍｇ、３３．６ｕｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下２０℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、８．４１ｕＬ、１．０当量）を一度に添加し、この混合物２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３０％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｅ（６．２ｍｇ、９．８４ｕｍｏｌ、収率２９．２％、純度９８．８％、２ＴＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３９５．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３９５．１（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｆの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１１ｅ（７０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１２７ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ、１．２当量））のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＤＩＥＡ（７７．４ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、１０４ｕＬ、４．０当量）を一度に添加し、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～３９％、５．５分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１１ｆ（５０．０ｍｇ、５３．４ｕｍｏｌ、収率３５．７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＣｙｃＢｚＬ－１１の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１１ｆ（６０ｍｇ、６１．７ｕｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（９９．３ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、６．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（７１．０ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、６．０当量）を一度に添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１１（３８．０ｍｇ、３０．５ｕｍｏｌ、収率４９．３％、純度９３．３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６３．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １１６３．３（実測値）。
実施例Ｌ－１２ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシ－カルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１２の合成
Ｎ－［２－［［２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］（プロピル）アミノ］オキシエチル］カルバミン酸シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－１５ｂの調製
２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１５ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０）及びＮ－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］カルバミン酸シクロブチル（２０１ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４．０当量））を一度に添加し、これを２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（４ｍＬ）を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、０／１から酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製して、ＣｙｃＢｚ－１５ｂ（１９０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、収率５１．２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－［２－［［２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］（プロピル）アミノ］オキシエチルカルバミン酸シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－１５の調製
ＣｙｃＢｚ－１５ｂ（１９０ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＣＦ３ＣＯＯＨ（５３５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、３４７ｕＬ、１５当量）を一度に添加し、次いで、２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を真空中で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＭＴＢＥ（５ｍＬ×４）で抽出して過剰なＴＦＡを除去し、次いで水相を凍結乾燥して、ＣｙｃＢｚ－１５（１３０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ、収率５４．１％、純度９５．７％、２ＴＦＡ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０８．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０８．１（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブトキシカルボニルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１２ａの調製
ＣｙｃＢｚ－１５（１０５ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びＥｔ３Ｎ（７３．２ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ、１００ｕＬ、４．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、０℃で３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＰＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（１３１ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加し、これを０℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃でさらに０．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出－これを廃棄し、次いで水相をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝３／１（５ｍＬ×３）でさらに抽出し、一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１２ａ（１００ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ、収率５２．７％）を黄色油状物として得た。
ＣｙｃＢｚＬ－１２の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１２ａ（１００ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ、１．０当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（１２８ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＥＤＣＩ（９１．４ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、５．０当量）を一度に添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１２（３５．１ｍｇ、２５．６ｕｍｏｌ、収率２６．９％、純度９３．３％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ９．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７６．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７６．６（実測値）。
実施例Ｌ－１３ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１３の合成
Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－１４の調製
２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸、ＣｙｃＢｚ－１４ａ（０．２５ｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２５５ｕＬ、３．０当量）、Ｎ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバミン酸シクロブチル（１７０ｍｇ、６７８ｕｍｏｌ、１．１１当量、ＨＣｌ）及びヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、これを０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）によって精製して、ＣｙｃＢｚ－１４（０．２８ｇ、４６２ｕｍｏｌ、収率７５．７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６０６．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６０６．２（実測値）。
Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバミン酸シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－１３の調製
ＣｙｃＢｚ－１４（０．２６ｇ、４２９ｕｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、２５℃でＴＦＡ（４８９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３１８ｕＬ、１０．０当量）を一度に添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。次にこの混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出して、過剰のＴＦＡを除去した。水層を凍結乾燥して、ＣｙｃＢｚ－１３（０．２ｇ、３２３ｕｍｏｌ、収率７５．２０％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０６．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０６．２（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１３ａの調製
ＣｙｃＢｚ－１３（０．１ｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、０℃でＥｔ３Ｎ（４８．９ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ、６７．４ｕＬ、３．０当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（１１４ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。この混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡを用いて５～６に調整した。次いで、この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。次に水層をさらにＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、ＣｙｃＢｚ－１３ａ（０．１５ｇ、１２９ｕｍｏｌ、収率８０．１１％、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。
ＣｙｃＢｚＬ－１３の調製
ＣｙｃＢｚ－１３ａ（０．１５ｇ、１２９ｕｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の混合物に、２５℃で２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゼンスルホニルオキシナトリウム（１３９ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ、４．０当量）及びＥＤＣＩ（１４９ｍｇ、７７６ｕｍｏｌ、６．０当量）を一度に添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ろ過した。次いで残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１３（７５．３ｍｇ、５９．１ｕｍｏｌ、収率４５．７１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４８ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７４．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７４．３（実測値）。
実施例Ｌ－１４ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（ジメチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１４の合成
（（５－（２－アミノ－４－（（２－（３，３－ジメチルウレイド）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１４ａの調製
２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸、ＣｙｃＢｚ－１４ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１）及び１，１－ジメチル－３－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］尿素（１６５ｍｇ、７３３ｕｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮してＤＣＭを除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、この混合物のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で約８に調整した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１、酢酸エチル／メタノール＝１／０、３／１）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１４ａ（２６０ｍｇ、４４７．７５ｕｍｏｌ、収率７３．３３％）を黄色固体として得た。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－［２－（ジメチルカルバモイルアミノ）エトキシ］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－１４ｂの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１４ａ（１３０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．００ｍＬ、５３．６０当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１４ｂ（１１５ｍｇ、２０７．７７ｕｍｏｌ、収率９２．８１％、２ＨＣｌ）を淡赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．８３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８１．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ４８１．１（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（ジメチルカルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１４ｃの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１４ｂ（６５．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４８．０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ、４当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（８３．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡを徐々に添加することによってこの混合物のｐＨを約６に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出－これを廃棄し、水層をＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）でさらに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１４ｃ（９５ｍｇ、９３．０３ｕｍｏｌ、収率７９．２２％）を淡黄色油状物として得た。
ＣｙｃＢｚＬ－１４の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１４ｃ（９０．０ｍｇ、８８．１ｕｍｏｌ、１当量）及び（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（９５．０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１０ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６８．０ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ろ過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１４（５１ｍｇ、３７．４１ｕｍｏｌ、収率４２．４５％、ＴＦＡ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， ３６Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４９．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２４９．６（実測値）。
実施例Ｌ－１５ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロ－ベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１５の合成
２－アミノ－８－（５－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－３－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチル、ＣｙｃＢｚ－３２ｂの調製
Ｎ－［［１－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚ－３２ａ（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－アミノ－８－ブロモ－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸エチル（３．４１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５０ｍｂ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＫ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０３ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次いで９０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、濃縮して残渣を得た。この残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮してＣｙｃＢｚ－３２ｂを得て、これをＣＨ３ＣＮを用い、２５℃で１５分間粉体化して、ＣｙｃＢｚ－３２ｂ（５．５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率８９．７５％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．３０ （ｍ， １２Ｈ）。
２－アミノ－８－（５－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピリジン－３－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸、ＣｙｃＢｚ－３２ｃの調製
ＣｙｃＢｚ－３２ｂ（３．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで６０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。この混合物のｐＨを０℃でＨＣｌ（１２Ｍ）で約５に調整し、次いでろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥して粗生成物を得て、これをＣＨ３ＣＮを用い、２５℃で２０分間粉体化して、ＣｙｃＢｚ－３２ｃ（２．７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率８８．８６％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［５－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アゼチジン－１－イル］スルホニル－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバミン酸シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－３２ｄの調製
ＣｙｃＢｚ－３２ｃ（４００ｍｇ、７５８ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、８３４ｕｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、６６０ｕＬ、５当量）、及びＮ－［３－（プロピルアミノ）プロピル］カルバミン酸シクロブチル（３８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／ＭｅＯＨの溶離液（３５ｍＬ／分））によって精製して、ＣｙｃＢｚ－３２ｄ（３４０ｍｇ、４６９．６９ｕｍｏｌ、収率６１．９５）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５－０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｎ－［３－［［２－アミノ－８－［５－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］スルホニル－３－ピリジル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボニル］－プロピル－アミノ］プロピル］カルバミン酸シクロブチル、ＣｙｃＢｚ－３２の調製
ＣｙｃＢｚ－３２ｄ（３４０ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２７８ｕＬ、８当量）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ろ過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚ－３２（４００ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ、収率９９．９８％、２ＴＦＡ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６２４．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ６２４．２（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［１－［［５－［２－アミノ－４－［３－（シクロブトキシカルボニルアミノ）プロピル－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］－３－ピリジル］スルホニル］アゼチジン－３－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１５ａの調製
ＣｙｃＢｚ－３２（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１．０ｍｇ、７０４ｕｍｏｌ、９８．０ｕＬ、３当量）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（１６６ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡを徐々に添加することによってこの混合物のｐＨを約６に調整し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出－これを廃棄し、水相をＤＣＭ：ｉ－ＰｒＯＨ＝３：１（２０ｍＬ×３）でさらに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１５ａ（２１０ｍｇ、１８０．３６ｕｍｏｌ、収率７６．８１％）を淡黄色油状物として得た。
ＣｙｃＢｚＬ－１５の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１５ａ（２１０ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸（１７８ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２０ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ろ過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分間）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１５（９８ｍｇ、６８．１３ｕｍｏｌ、収率３７．７７％、ＦＡ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５５ （ｍ， ４０Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２５－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３９２．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １３９２．３（実測値）。
実施例Ｌ－１６ ４－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブチルカルバモイルアミノ）エトキシ（プロピル）カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルオキシ］－２，３，５，６－テトラフルオロベンゼンスルホン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１６の合成
（（５－（２－アミノ－４－（（２－（３－シクロブチルウレイド）エトキシ）（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－１６ｂの調製
２－アミノ－８－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１６ａ（２５０ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、１）当量）及び１－シクロブチル－３－［２－（プロピルアミノオキシ）エチル］尿素（２３１ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、これを２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１６ｂ（２３０ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ、収率６２．１％）を褐色固体として得た。
２－アミノ－８－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－Ｎ－［２－（シクロブチルカルバモイルアミノ）エトキシ］－Ｎ－プロピル－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－１６ｃの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１６ｂ（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の水（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（４３２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１０当量）を添加し、次いで８０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ×３）で抽出－これを廃棄し、水相を減圧下で濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－１６ｃ（２３０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ、収率９７．８％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．２（実測値）。
３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－［［５－［２－アミノ－４－［２－（シクロブチル）カルバモイルアミノ）エトキシ－プロピル－カルバモイル］－３Ｈ－１－ベンゾアゼピン－８－イル］ピリミジン－２－イル］メチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＣｙｃＢｚＬ－１６ｄの調製
ＣｙｃＢｚＬ－１６ｃ（１００ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）及び３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸、ＴＦＰ－ＰＥＧ１０－ＣＯ２Ｈ（９６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４１．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５６．８ｕＬ、３当量）を添加し、次いで２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物のｐＨを、０℃でＴＦＡで約６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出（５ｍＬで３回）－これを廃棄し、水層をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ×３、３／１）でさらに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物のＣｙｃＢｚＬ－１６ｄ（１２０ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ、収率８４．２％）を黄色油状物として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＣｙｃＢｚＬ－１６の調製
ＣｙｃＢｚＬ－１６ｄ（７０ｍｇ、６６．９ｕｍｏｌ、１当量）及び２，３，５，６－テトラフルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（７１．７ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、４当量）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５１．３ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、４当量）を添加し、これを２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、８分間）によって精製した。次いで、上記残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、８分間）によって精製して、ＨｘＢｚＬ－１３（２０ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ、収率１９．９％、２ＴＦＡ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５７ （ｍ， ３８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７５．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １２７５．２（実測値）。
実施例Ｌ－１８ ２－アミノ－８－（２－（３８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３７－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－２，３６－ジアザオクタトリアコンチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－１８の合成
２－アミノ－８－（２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－１８ａ（０．０２８３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザヘキサトリアコンタン－３６－オイック酸、ＣｙｃＢｚＬ－１８ｂ（０．０４７８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０７５ｍｏｌ、０．４３ｍｍｏｌ、６当量）、続いて（（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート）、ＰｙＡＯＰ、ＣＡＳ登録番号１５６３１１－８３－０（０．０９１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－１８（０．０３４６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４３．５３（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４３．８４（実測値）。
実施例Ｌ－２０ ２－アミノ－８－（２－（（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキサ－３－アザドトリアコンタン－３２－イル）カルバモイル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－２０の合成
２－アミノ－８－（２－（（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバモイル）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エトキシ－Ｎ－プロピル－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－２０ｂの調製
５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－カルボン酸、ＣｙｃＢｚＬ－２０ａ（０．０１０６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）及び（２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン、ＴＥＡ（３６ｕｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート、ＰｙＡＯＰ、ＣＡＳ登録番号１５６３１１－８３－０（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１－（５－（２－アミノ－４－（エトキシ（プロピル）カルバモイル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イル）ピリミジン－２－イル）－１－オキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルを得て、次いでこれをＴＦＡに溶解し、濃縮してＣｙｃＢｚＬ－２０ｂ（１７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８４８．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ８４８．８実測値）。
ＣｙｃＢｚＬ－２０の調製
ＣｙｃＢｚＬ－２０ｂ（１７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．３３当量）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液にＴＥＡ（２８ｕｌ、０．２０ｍｍｏｌ、１３．３当量）、続いてＮ－（α－マレイミドアセトキシ）スクシンイミドエステル（３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－２０（８．５ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９８５．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ９８５．６（実測値）。
実施例Ｌ－２３ （２－（（２－アミノ－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバミン酸１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル、ＣｙｃＢｚＬ－２３の合成
２－アミノ－Ｎ－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド、ＣｙｃＢｚＬ－２３ｂの調製
（２－（（２－アミノ－Ｎ－プロピル－８－（ピリミジン－５－イル）－３Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボキサミド）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＣｙｃＢｚＬ－２３ａ（５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｕｌのＴＦＡに懸濁させた。３０分後にこの溶液を濃縮して、ＣｙｃＢｚＬ－２３ｂをＴＦＡ塩として得た（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．２（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ３８１．３（実測値）。
ＣｙｃＢｚＬ－２３の調製
ＣｙｃＢｚＬ－２３ｂ（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３．５ｕｌ、０．０９７ｍｍｏｌ、８当量）及び（４－ニトロフェニル）炭酸１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３－デカオキサ－３－アザペンタトリアコンタン－３５－イル、Ｍａｌ－ＰＥＧ１０－ＰＮＣ（１５．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この溶液を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。アミン出発物質が消費されたところで、この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣｙｃＢｚＬ－２３を得た。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４５．５（計算値）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ １０４５．８（実測値）。
実施例２０１ イムノコンジュゲート（ＩＣ）の調製
リシンをコンジュゲートしたイムノコンジュゲートを調製するためには、抗体を、Ｇ－２５ ＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）脱塩カラム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ｐＨ８．３で、１００ｍＭホウ酸、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有するコンジュゲーション緩衝液にバッファー交換する。次いで、溶離液を、緩衝液を使用してそれぞれ約１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整し、次に滅菌ろ過する。抗体を、２０～３０℃に予熱し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に５～２０ｍＭの濃度に溶解させた、２～２０（例えば、７～１０）モル当量のテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）またはスルホン酸テトラフルオロフェニル（ｓｕｌｆｏ ＴＦＰ）エステル、式ＩＩの８－シクリル－２－アミノベンゾアゼピンリンカー（ＣｙｃＢｚＬ）化合物と急速に混合する。反応を３０℃で約１６時間進行させ、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で平衡化させた２つの連続するＧ－２５脱塩カラムまたはＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを通すことにより、イムノコンジュゲート（ＩＣ）を反応剤から分離し、表３ａ及び３ｂのイムノコンジュゲート（ＩＣ）が得られる。アジュバント－抗体比（ＤＡＲ）を、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）のＣ４逆相カラムを使用した液体クロマトグラフィー質量分析によって測定する。
システインコンジュゲートイムノコンジュゲートを調製するには、Ｚｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、抗体を２ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ、ｐＨ７．２を含有するコンジュゲーションバッファーにバッファー交換する。鎖間ジスルフィドを、２～４倍モル過剰のトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）またはジチオスレイトール（ＤＴＴ）を使用して、３７℃で３０分～２時間還元する。過剰なＴＣＥＰまたはＤＴＴは、上記コンジュゲーションバッファーで事前に平衡化したＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して除去した。バッファー交換した抗体の濃度は、上記コンジュゲーションバッファーを使用して約５～２０ｍｇ／ｍｌに調整し、滅菌ろ過した。マレイミド－ＣｙｃＢｚＬ化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に５～２０ｍＭの濃度で溶解させる。コンジュゲーションには、抗体を１０～２０モル当量のマレイミド－ＨｘＢｚＬと混合する。場合によって、コンジュゲーションバッファー中のマレイミド－ＣｙｃＢｚＬの溶解度を向上させるために、最大２０％（ｖ／ｖ）の追加のＤＭＡまたはＤＭＳＯを添加した。反応は２０℃で約３０分～４時間進行させる。得られるコンジュゲートを、２つの連続するＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラムを使用して、未反応のマレイミド－ＣｙｃＢｚＬから精製する。上記カラムはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．２であらかじめ平衡化されている。アジュバント対抗体比（ＤＡＲ）は、ＸＥＶＯ（商標）Ｇ２－ＸＳ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に接続されたＡＣＱＵＩＴＹ（商標）ＵＰＬＣ Ｈクラス（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｉｌｆｏｒｄ， ＭＡ）のＣ４逆相カラムを使用する液体クロマトグラフィー質量分析によって見積る。
コンジュゲーションの場合、抗体を、抗体の安定性または抗原結合特異性に悪影響を及ぼさない、当技術分野で公知の水性緩衝液系に溶解してもよい。リン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。ＣｙｃＢｚＬ化合物を、本明細書の別の箇所に記載される少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含む溶媒系に溶解する。いくつかのかかる態様において、ＣｙｃＢｚＬを、ｐＨ８のトリス緩衝液（例えば、５０ｍＭのトリス）中に、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭ、及びこれらの範囲、例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭまたは約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度になるまで溶解する。いくつかの態様において、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、アセトニトリル中、または別の好適な双極性非プロトン溶媒中に溶解させる。
あるいは、コンジュゲーション反応において、当量過剰のＣｙｃＢｚＬ溶液を希釈し、抗体溶液と混合してもよい。ＣｙｃＢｚＬ溶液を、少なくとも１種の極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１種の極性プロトン性溶媒で好適に希釈することができ、これらの例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、及び酢酸が挙げられる。８－Ｈｅｔ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体の抗体に対するモル当量は、約１．５：１、約３：１、約５：１、約１０：１、約１５：１または約２０：１、及びこれらの範囲内、例えば、約１．５：１～約２０：１、約１．５：１～約１５：１、約１．５：１～約１０：１、約３：１～約１５：１、約３：１～約１０：１、約５：１～約１５：１、または約５：１～約１０：１であり得る。反応は、ＬＣ－ＭＳなどの当技術分野で知られている方法によって完了について好適にモニタリングされ得る。コンジュゲーション反応は、一般的には、約１時間～約１６時間の範囲で完了する。反応が完了した後、試薬を反応混合物に加えて反応をクエンチしてもよい。抗体のチオール基が、８－Ｈｅｔ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー中間体のマレイミドなどのチオール反応性基と反応している場合、未反応の抗体チオール基は、キャッピング試薬と反応し得る。好適なキャッピング試薬の一例は、エチルマレイミドである。
コンジュゲーション後に、イムノコンジュゲートを、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、限外ろ過、遠心限外ろ過、タンジェンシャルフローろ過、及びこれらの組み合わせなどの、但しこれらに限定されない、当技術分野で公知の精製方法によって精製し、未コンジュゲート反応剤及び／またはコンジュゲート凝集体から分離することができる。例えば、精製の前に、イムノコンジュゲートを２０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｐＨ５などで希釈してもよい。希釈した溶液をカチオン交換カラムに適用し、続いて、例えば、少なくとも１０カラム体積の２０ｍＭコハク酸ナトリウム、ｐＨ５で洗浄する。コンジュゲートはＰＢＳなどのバッファーで好適に溶離することができる。
実施例２０２ ＨＥＫレポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を発現するＨＥＫ２９３レポーター細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入し、供給元のプロトコルに従って細胞増殖及び実験を行った。要約すると、細胞を、１０％ＦＢＳ、ゼオシン、及びブラストサイジンを補充したＤＭＥＭ中で５％ＣＯ２にて、８０～８５％のコンフルエンスまで増殖させた。次に、細胞を、ＨＥＫ検出培地及び免疫刺激分子を含有する基質を含む４×１０４細胞／ウェルの９６ウェル平底プレートに播種した。プレートリーダーを使用して、６２０～６５５ｎｍの波長で活性を測定した。
実施例２０３ インビトロでのイムノコンジュゲート活性の評価
この実施例は、本発明のイムノコンジュゲートが、免疫活性化を誘発するのに有効であり、したがってがんの治療に有用であることを示している。
ａ）ヒト抗原提示細胞の単離：健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手したヒト末梢血から、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含むＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ， Ｃａｎａｄａ）を使用した密度勾配遠心分離により、ヒト骨髄性抗原提示細胞（ＡＰＣ）を負に選択した。続いて、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ４０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、及びＨＬＡ－ＤＲに対するモノクローナル抗体を含む、ＣＤ１６を枯渇させていないＥＡＳＹＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した負の選択により、未成熟ＡＰＣを９０％を超える純度まで精製した。
ｂ）骨髄性ＡＰＣ活性化アッセイ：２×１０５のＡＰＣを、１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ（ミリリットル当たりマイクログラム）ストレプトマイシン、２ｍＭＬ Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、ならびに、表示される場合には、種々の濃度の非コンジュゲート（裸の）抗体、及び本発明のイムノコンジュゲート（上記の実施例に従って調製）を添加したイスコブ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（Ｌｏｎｚａ）が入った９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）中でインキュベートする。１８時間後に無細胞上清をＥＬＩＳＡによって分析し、炎症誘発性反応の読み取り値としてＴＮＦα分泌を測定する。
ｃ）ＰＢＭＣ活性化アッセイ：ヒト末梢血単核球を、健康な献血者（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手したヒト末梢血から密度勾配遠心分離により単離した。ＰＢＭＣを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）中、１０：１のエフェクターと標的細胞の比で、ＣＥＡ発現腫瘍細胞（例えば、ＭＫＮ－４５、ＨＰＡＦ－ＩＩ）との共培養でインキュベートした。細胞を種々の濃度の非コンジュゲート（裸の）抗体、及び本発明のイムノコンジュゲート（上記の実施例に従って調製）で刺激した。製造元の指針（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に従い、ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ（商標）キットを使用して、無細胞上清をサイトカインビーズアレイにより分析した。
ｄ）ヒト従来型樹状細胞の単離：ヒト従来型樹状細胞（ｃＤＣ）を、密度勾配遠心分離によって、健康な血液ドナー（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から得られたヒト末梢血から負に選択した。簡潔に述べると、細胞を最初に、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）Ｈｕｍａｎ ＣＤ３ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用することによって濃縮して、細胞調製物からＴ細胞を除去する。次いで、ＥＡＳＹＳＥＰ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｍｙｅｌｏｉｄ ＤＣ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した負の選択により、ｃＤＣをさらに濃縮する。
ｅ）ｃＤＣ活性化アッセイ：８×１０４ＡＰＣを、ＩＳＡＣ標的抗原を発現する腫瘍細胞と、１０：１のエフェクター（ｃＤＣ）－標的（腫瘍細胞）比で共培養した。細胞を、１０％ＦＢＳ、及び示される場合、種々の濃度の示された本発明のイムノコンジュゲート（上記の例に従って調製されたもの）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中でインキュベートした。約１８時間の一晩インキュベーション後、無細胞上清を回収し、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ ＬＥＧＥＮＤＰＬＥＸ サイトカインビーズアレイを使用して、サイトカイン（ＴＮＦαを含む）分泌を分析した。
異なる骨髄細胞集団を利用する記載したアッセイに加えて、さまざまなスクリーニングアッセイを使用して、骨髄細胞型の活性化を測定することができる。これらには、以下が含まれる：健康なドナー血液から分離された単球、Ｍ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ分化マクロファージ、ＧＭ－ＣＳＦ＋ＩＬ－４単球由来樹状細胞、健康なドナー血液から分離された従来型樹状細胞（ｃＤＣ）、及び免疫抑制状態に極性化された骨髄細胞（骨髄由来サプレッサー細胞またはＭＤＳＣとも呼ばれる）。ＭＤＳＣ極性化細胞の例として、Ｍ２ａ ＭΦ（ＩＬ４／ＩＬ１３）、Ｍ２ｃ ＭΦ（ＩＬ１０／ＴＧＦｂ）、ＧＭ－ＣＳＦ／ＩＬ６ ＭＤＳＣ、及び腫瘍によって教育された単球（ＴＥＭ）などの免疫抑制状態に分化した単球が挙げられる。ＴＥＭ分化は、腫瘍馴化培地（例えば、７８６．Ｏ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＨＣＣ１９５４）を使用して実行することができる。原発腫瘍関連骨髄細胞には、解離させた腫瘍細胞懸濁液（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に存在する原発細胞も含まれ得る。
記載した骨髄細胞集団の活性化の評価は、単培養として、またはイムノコンジュゲートが抗体のＣＤＲ領域を介して結合し得る目的の抗原を発現する細胞との共培養として実施してもよい。１８～４８時間のインキュベーション後、フローサイトメトリーを使用した細胞表面共刺激分子のアップレギュレーションによって、または分泌された炎症性サイトカインを測定することによって、活性化を評価してもよい。サイトカイン測定では、無細胞上清を回収し、フローサイトメトリーを使用してサイトカインビーズアレイ（例えば、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製のＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘ）により分析する。
本明細書で引用される出版物、特許出願、及び特許を含むすべての参考文献は、各々の参考文献が参照によって個々に具体的に組み込まれるものと示され、その全体が本明細書で示されているのと同じ程度に参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (62)

  1. リンカーによって１つ以上の８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分に共有結合した抗体を含み、式Ｉ：
    Figure 2023552790000068
     を有するイムノコンジュゲートあるいはその薬学的に許容される塩であって、
    ＡｂがＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合ドメインを有する抗体コンストラクトであり、
    ｐが１～８の整数であり、
    ＣｙｓＢｚが式：
    Figure 2023552790000069
     （Ｃｙｃは、フェニルジイル、ヘテロシクリルジイル、及びヘテロアリールジイルからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル、及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択されているか（但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立に且つ任意選択で、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、
    －（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）ＮＲ５－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－ＮＲ５－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリル）－（Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－ＮＲ５－Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－ＮＲ５（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－＊、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイル）－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５ａ）Ｒ５、
    －Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｎ（Ｒ５）－（Ｃ２－Ｃ５ヘテロアリール）、
    －Ｎ（Ｒ５）－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－＊、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）２、
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＮＲ５－＊、及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリルジイル）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＨ
    から選択される１つ以上の基で置換されている）、
    またはＲ２及びＲ３が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
    Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６－Ｃ２０アリールジイル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及びＣ１－Ｃ１２アルキルジイルからなる群から選択されるか、または２つのＲ５基が共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ５ａは、Ｃ６－Ｃ２０アリール及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つがＬに結合している）
    を有する前記８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン部分であり、
    Ｌが、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｎ＋（Ｒ６）２－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｇｌｕｃ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－ＰＥＧ－ＳＳ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＣ（＝Ｏ）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－、
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－、及び
    －スクシンイミジル－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＰ－Ｎ（Ｒ６）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ５モノヘテロシクリルジイル）－からなる群から選択されるリンカーであり、
    Ｒ６は独立にＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＰＥＧは式：－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－を有し、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、
    Ｇｌｕｃは、式：
    Figure 2023552790000070
     を有し、
    ＰＥＰは、式：
    Figure 2023552790000071
     を有し、
    式中、ＡＡは独立に、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖から選択されるか、または１つ以上のＡＡと近接する窒素原子が５員環プロリンアミノ酸を形成し、
    波線は結合点を示し、
    Ｃｙｃは、任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び：
    Figure 2023552790000072
     の構造を有するグルクロン酸から選択される１つ以上の基で置換されたＣ６－Ｃ２０アリールジイル及びＣ１－Ｃ２０ヘテロアリールジイルから選択され、
    Ｒ７は、－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）－、及び－ＣＨ（Ｒ８）Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群から選択され、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨからなる群から選択され、ｍは１～５の整数であり、ｎは２～５０の整数であり、または２つのＲ９基は共に５員もしくは６員のヘテロシクリル環を形成し、
    ｙは２～１２の整数であり、
    ｚは０または１であり、
    但し、アルキル、アルキルジイル、アルケニル、アルケニルジイル、アルキニル、アルキニルジイル、アリール、アリールジイル、カルボシクリル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルジイル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールジイルは、独立に且つ任意選択で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）３Ｈから選択される１つ以上の基で置換される、
    前記イムノコンジュゲートあるいはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくはバイオベターからなる群から選択される、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  3. 前記抗体コンストラクトがＡ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドが、Ａ型配列番号１～２３のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２４～５７のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号５８～９５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含むか、
    または前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号９６～１２８のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１２９～１５１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号１５２～１５５のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み、
    但し、前記配列は図１～４に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  4. 前記抗体コンストラクトがＡ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号２２３～２６４のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲを含み、
    但し、前記配列は図１～４に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  5. 前記抗体コンストラクトがＡ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号２２３～２６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号２６５～３０６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    但し、前記配列は図１～４に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  6. 前記抗体コンストラクトがＡ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、図１Ａ～１ＤのＰＤ－Ｌ１結合剤の重鎖及び軽鎖免疫グロブリンポリペプチド、または少なくともそのＣＤＲを含む、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  7. 前記抗体コンストラクトがＢ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    前記免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号１～１４のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号１５～３１のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３２～５２のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含むか、
    または前記免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドが、配列番号５３～６７のいずれか１つを含む相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号６８～７９のいずれか１つを含む相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号８０～９１のいずれか１つを含む相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み、
    但し、前記配列は図５～８に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  8. 前記抗体コンストラクトがＢ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号１２３～１４３のいずれか１つの免疫グロブリン重鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲ、及び配列番号１４４～１６４のいずれか１つの免疫グロブリン軽鎖可変領域または少なくともそのＣＤＲを含み、
    但し、前記配列は図５～８に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  9. 前記抗体コンストラクトがＢ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、配列番号１２３～１４３のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変領域ポリペプチド、及び配列番号１４４～１６４のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、
    但し、前記配列は図５～８に記載のものである、
    請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  10. 前記抗体コンストラクトがＢ型ＰＤ－Ｌ１抗体であり、図５Ａ～ＢのＰＤ－Ｌ１結合剤の重鎖及び軽鎖免疫グロブリンポリペプチド、または少なくともそれらのＣＤＲを含む、請求項１に記載のイムノコンジュゲート。
  11. Ｘ１が結合であり、Ｒ１がＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  12. Ｘ２が結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  13. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  14. Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５である、請求項１３に記載のイムノコンジュゲート。
  15. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（シクロブチル）、から選択される、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
  16. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１３に記載のイムノコンジュゲート。
  17. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
  18. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
  19. Ｘ３－Ｒ３が、
    Figure 2023552790000073
     からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  20. Ｘ４が結合であり、Ｒ４がＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  21. Ｒ１がＬに結合している、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  22. Ｒ２またはＲ３がＬに結合している、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  23. Ｘ３－Ｒ３－Ｌが、
    Figure 2023552790000074
     （式中、波線はＮへの結合点を示す）
    からなる群から選択される、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
  24. Ｒ４がＣ１－Ｃ１２アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  25. Ｒ４が－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）－＊であり、但し、前記アスタリスク＊はＬの結合部位を示す、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  26. Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－または－Ｃ（＝Ｏ）－ＰＥＧ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  27. Ｌが前記抗体のシステインチオールに結合している、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  28. 前記ＰＥＧに関して、ｍが１または２であり、ｎが２～１０の整数である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  29. ｎが１０である、請求項２８に記載のイムノコンジュゲート。
  30. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがジペプチドであり、式：
    Figure 2023552790000075
     を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  31. ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか、またはＡＡ１とＡＡ２が５員環のプロリンアミノ酸を形成する、請求項３０に記載のイムノコンジュゲート。
  32. ＡＡ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＡＡ２が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３０に記載のイムノコンジュゲート。
  33. ＡＡ１及びＡＡ２が独立に、ＧｌｃＮＡｃアスパラギン酸、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、及び－ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈから選択される、請求項３０に記載のイムノコンジュゲート。
  34. ＰＥＰが、式：
    Figure 2023552790000076
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は独立に、天然に存在するアミノ酸の側鎖から選択される）
    を有する、請求項３０に記載のイムノコンジュゲート。
  35. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがトリペプチドであり、式：
    Figure 2023552790000077
     を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  36. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰがテトラペプチドであり、式：
    Figure 2023552790000078
     を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  37. ＡＡ１が、Ａｂｕ、Ａｌａ、及びＶａｌからなる群から選択され、
    ＡＡ２が、Ｎｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）、Ｏｉｃ、及びＰｒｏからなる群から選択され、
    ＡＡ３がＡｌａ及びＭｅｔ（Ｏ）２からなる群から選択され、
    ＡＡ４が、Ｏｉｃ、Ａｒｇ（ＮＯ２）、Ｂｐａ、及びＮｌｅ（Ｏ－Ｂｚｌ）からなる群から選択される、
    請求項３６に記載のイムノコンジュゲート。
  38. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ（配列番号４７３）、Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ（配列番号４７４）、及びＡｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｎｖａ（配列番号４７５）からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  39. ＬがＰＥＰを含み、ＰＥＰが構造：
    Figure 2023552790000079
     から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  40. Ｌが構造：
    Figure 2023552790000080
     （式中、波線はＲ５への結合を示す）
    から選択され、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  41. 式Ｉａ：
    Figure 2023552790000081
     を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
  42. Ｘ４が結合でありＲ４がＨである、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  43. Ｃｙｃが、ピリジルジイル、ピリミジルジイル、ピラゾリルジイル、ピペラジニルジイル、ピペリジニルジイル、及びピラジニルジイルからなる群から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  44. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  45. Ｘ２がＯである、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  46. 式Ｉｂ～Ｉｉ：
    Figure 2023552790000082
    Figure 2023552790000083
    Figure 2023552790000084
     から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  47. 式Ｉｊ～Ｉｎ：
    Figure 2023552790000085
    Figure 2023552790000086
     から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  48. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ１２アルキルジイル）－ＯＲ５、－（Ｃ１－Ｃ８アルキルジイル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５、及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  49. Ｘ２及びＸ３がそれぞれ結合であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）及び－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ５から選択される、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
  50. 表２ａ及び２ｂから選択される８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物。
  51. 表２ａ及び２ｂから選択される８－Ｃｙｃ－２－アミノベンゾアゼピン－リンカー化合物を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体のコンジュゲーションによって調製されるイムノコンジュゲート。
  52. 治療有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート、及び１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、ビヒクル、担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  53. がんの治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートを投与することを含み、前記がんが、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記方法。
  54. 前記がんがＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８アゴニズムによって誘発される炎症誘発性応答に感受性である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記がんがＰＤ－Ｌ１発現がんである、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記乳癌が三種陰性乳癌である、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記メルケル細胞癌が転移性メルケル細胞癌である、請求項５３に記載の方法。
  58. 前記がんが胃食道接合部腺癌である、請求項５３に記載の方法。
  59. 前記イムノコンジュゲートが、静脈内投与、腫瘍内投与、または皮下投与で前記患者に投与される、請求項５３に記載の方法。
  60. 前記イムノコンジュゲートが、体重のｋｇ当り約０．０１～２０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項５３に記載の方法。
  61. 請求項１～４９のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートのがんの治療への使用であって、前記がんが、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、尿路癌、尿路上皮癌、肺癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、及び乳癌から選択される、前記使用。
  62. 表２ａ及び２ｂに記載の８－Ｃｙｃ－２－アミノ－チエノアゼピン－リンカー化合物を前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体とコンジュゲートする、請求項１に記載の式Ｉのイムノコンジュゲートの調製方法。
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