TWI703141B - 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用 - Google Patents

作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI703141B
TWI703141B TW105107625A TW105107625A TWI703141B TW I703141 B TWI703141 B TW I703141B TW 105107625 A TW105107625 A TW 105107625A TW 105107625 A TW105107625 A TW 105107625A TW I703141 B TWI703141 B TW I703141B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
hcv
group
alkoxy
Prior art date
Application number
TW105107625A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201632514A (zh
Inventor
張英俊
謝洪明
方清洪
劉志強
胡柏林
健存 張
Original Assignee
大陸商廣東東陽光藥業有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 filed Critical 大陸商廣東東陽光藥業有限公司
Publication of TW201632514A publication Critical patent/TW201632514A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI703141B publication Critical patent/TWI703141B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用，具體地提供如式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發明還揭露了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物用於製備治療HCV感染或丙型肝炎疾病之藥物的用途。

Description

作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用
本發明屬於藥物領域，具體涉及用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的組合物及其用途和使用方法。
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非轉譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的轉譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列記憶體在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因型，並且披露了50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被轉譯為多聚蛋白，並分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，E1和E2緊隨其後。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命週期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分佈不同，雖然進行了大量基因型對發病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。
單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開 放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3(本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的後續切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因數的作用，並可能協助NS3和其他病毒複製酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A複合物的形成似乎是加工事件，在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV複製的依賴於RNA的RNA聚合酶。
本發明化合物是用於治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的複製。
本發明涉及抗HCV感染的方法。本發明提供的化合物或藥物組合物對HCVGT1a、GT1b、GT2a、GT3a、GT4b、GT5a、GT6a均具有很好的抑制效果，同時本發明提供的化合物或藥物組合物對HCVGT1b L31V、GT1b Y93H耐藥株也具有很好的抑制效果。因此，本發明提供了具有抗耐藥的全基因性HCV抑制藥物，並具有較好的生物利用度。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
Figure 105107625-A0305-02-0004-2
 其中，A為-(CR7R7a)m-、-CR7=CR7a-、-(CH2)nO-、-N=CR7-、-NR7-CR7R7a-、-CR7R7a-NR7-、-O(CH2)n-、-CR7=N-、-S(CH2)n-、-(CH2)nS-或-NR9a-； X和X1各自獨立地為N或CR7b；Y和Y1各自獨立地為H、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10或α-氨基酸基團；其中α-氨基酸基團選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、谷氨酸、穀醯胺、脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪氨酸、間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團；R1、R2、R3和R4各自獨立地為H、氘、烷基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；或R1、R2與X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環或螺雜雙環；或R3、R4與X1-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環或螺雜雙環；各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R7、R7a、R7b、R8、R8a和R9a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氘代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷氧基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-OS(=O)rO-、烷基-S(=O)r-、雜環基烷氨基或芳氧基；各R9和R10獨立地為H、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各f、n和t獨立地為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；以及 各r獨立地為0、1或2；其中每一個以下基團：烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10、α-氨基酸基團、3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環、螺雜雙環、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、芳氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基獨立任選地被1、2、3或4個選自羥基、氘、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、芳基氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、氧代(=O)、羧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。
在一些實施例，各R1、R2、R3和R4獨立地為H、C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C1-9雜芳基或C6-10芳基；或R1、R2與X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3、R4與X1-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；其中所述的3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環獨立任選地被1、2、3或4個選自H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基的取代基所取代。
在一些實施例，其中R1、R2與Y-X-CH所形成的雜環、稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
Figure 105107625-A0305-02-0006-4
Figure 105107625-A0305-02-0007-5
 其中R3、R4與Y1-X1-CH所形成的雜環、稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
Figure 105107625-A0305-02-0007-6
 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基；各R9b獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；以及各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在另一些實施例，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、 Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基；以及各R9b獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基。
在另一些實施例，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、嗎啉基或呱嗪基；以及各R9b獨立地為氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯基甲基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例，各R7、R7a、R7b和R9a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；以及各r獨立地為0、1或2。
在一些實施例，Y和Y1各自獨立地為H、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷 基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；R9和R10各自獨立地為H、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；t為0、1、2、3或4；以及各r獨立地為0、1或2。
在另一些實施例，R9和R10各自獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、叔丁基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、正丁基-C(=O)-、異丁基-C(=O)-、氨基甲醯基、甲氨基甲醯基、乙氨基甲醯基、甲基-OS(=O)2-、環丙基-OS(=O)2-、甲基-S(=O)2O-、環丙基-S(=O)2O-或氨基磺醯基。
在一些實施例，本發明化合物具有式(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示的結構，或式(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示的結構立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
Figure 105107625-A0305-02-0009-7
Figure 105107625-A0305-02-0010-8
Figure 105107625-A0305-02-0010-9
Figure 105107625-A0305-02-0010-10
 其中，A為-O-、-S-、-NH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-；其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基；以及各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在另一些實施例，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基 C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
在另一些實施例，其中各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、嗎啉基或呱嗪基。
在一些實施例，各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
在另一些實施例，各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯基氧基、苯基氨基、巰基或硝基。
在一些實施例，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、苯基、吡喃基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、嗎啉基、巰基、硝基、苯甲基或苯胺基。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述任何一個化合物。
在一些實施方案中，該藥物組合物還可以進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
在另一些實施方案中，其更進一步地包含其他的抗HCV的藥物，其中所述其他的抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗、丙型肝炎免疫球蛋白、CivacirTM、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、伐尼瑞韋(vaniprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、丹諾普韋、沙普瑞韋(sovaprevir)、格佐普韋(grazoprevir)、維多普韋(vedroprevir)、BZF-961、GS-9256、那拉瑞韋(narlaprevir)、ANA975、翁比他韋(ombitasvir)、EDP239、拉維達韋(ravidasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、艾爾巴韋(elbasvir)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、TMC-649128、索非布韋、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-371、VCH-916、絡米布韋(lomibuvir)、MK-3281、達塞布韋(dasabuvir)、ABT-072、非利布韋(filibuvir)、得利奧布韋(deleobuvir)、替格布韋(tegobuvir)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋、伏拉瑞韋(furaprevir)、賽戳布韋(setrobuvir)、阿拉泊韋(alisporivir)、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125、納武單抗(nivolumab)、WF-10、硝唑尼特、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、哌侖他韋(pibrentasvir)、RG-101、格卡瑞韋(glecaprevir)、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、MK-1075、ACH-0143422、 WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12或其組合；所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
在另外一些實施方案中，其中所述其他的抗HCV的藥物用於抑制HCV複製過程及/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV轉譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核醣體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明提供本發明化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制HCV複製過程及/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV轉譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核醣體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明提供本發明化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、處理、治療或減輕HCV感染或丙型肝炎疾病。
本發明另一方面涉及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和(III)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
【定義和一般術語】
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式或化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均 包括在如申請專利範圍所定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)受詞的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型的所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並 不排除其他方面的內容。
本發明中技術特徵定義前使用“在一些實施例”或“在另一些實施例”，表示此處定義的技術特徵可以與其他的由“在一些實施例”或“在另一些實施例”引出的技術特徵任意的組合成完整的技術方案。
“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映 體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法及/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得的終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能量障壁(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2- 酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
環內互變異構(Annular tautomerism)是質子轉移互變異構的一種，其中質子可以占雜環中的兩個或多個位置，這兩個異構體共存於一個平衡體系中，以相當高的速率互相變換著。例如：1H-和3H-咪唑；1H,2H-和4H-1,2,4-三唑；1H-和2H-異吲哚。本發明所涉及的結構片段，如下結構片段Aa和Ab，或Ba和Bb，為環內互變異構體；由於兩個異構體共存，為敘述簡便，本發明只提及其中一種異構體的結構，即在任何處提及環內互變異構體其中任何一種結構，則表示也同時提及另一種結構，如雖然本發明中只給出含Aa結構片段的化合物，但該化合物的互變異構體含有結構片段Ab的化合物實質也是同時給出的；如雖然本發明中只出現含Ba結構片段的化合物，但該化合物的互變異構體含有結構片段Bb的化合物實質也是同時給出的。
Figure 105107625-A0305-02-0017-11
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。當取代基被描述為“獨立選自”基團，則每個取代基彼此獨立地選擇，因此每個取代基可以彼此相同或不同。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各...獨立地為”與“...各自獨立地為”和“...獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所 表達的具體選項之間互相不影響。
在本說明書的各部分，本發明化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
術語“鹵代烷基”，或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基、三氟甲氧基等。
術語“羥基烷基”或“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基乙基等。
術語“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“烷氧基烷基”表示烷氧基基團通過烷基與分子其餘部分相連，其中烷氧基和烷基基團具有如本發明所述的含義。烷氧基烷基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，甲氧基丙基、乙氧基甲基，乙氧基乙基，1-丙氧基甲基，2-丙氧基乙基，1-丁氧基甲基，2-甲基-1-丙氧基乙基，2-丁氧基甲基，等等。
術語“烷基醯基”或“烷氧基醯基”表示烷基或烷氧基通過醯基與分子其餘部分相連，其中烷基、烷氧基與醯基具有如本發明所述的含義。在一些實施例中，這類實施例可以為烷基-OC(=O)-、烷基-OS(=O)r-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)r-。
術語“烷基醯氧基”或“烷氧基醯氧基”表示烷基或烷氧基通過醯氧基與分子其餘部分相連，其中烷氧基、烷基與醯氧基具有如本發明所述的含義。在一些實施例中，這類實施例可以為烷基-C(=O)O-、烷基-OC(=O)O-、烷基-S(=O)rO-、烷基-OS(=O)rO-。
術語“醯基”指的是有機或無機含氧酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通式為R-M(=O)-。通常醯基中的M原子都為碳，硫。術語“醯氧基”是指醯基通過氧原子與分子其餘部分相連的基團通式為R-M(=O)O-。
術語“鹵代烷氧基烷基”表示鹵代烷氧基通過烷基與分子其餘部分相連的基團，其中鹵代烷氧基與烷基具有如本發明所述的含義。
術語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-3烷基連接到氮原子上的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基烷基”表示烷氨基通過烷基與分子其餘部分相連的基團，其中烷氨基與烷基具有如本發明所述的含義。
術語“烷硫基”表示烷基基團通過硫原子與分子其餘部分相連的基團，其中烷基具有如本發明所述的含義。
術語“烷硫基烷基”表示烷硫基通過烷基與分子其餘部分相連的基團，其中烷硫基與烷基具有如本發明所述的含義。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
術語“環烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單 環，雙環或三環體系。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。
術語“環烷基烷基”表示環烷基通過烷基與分子其餘部分相連的基團，其中環烷基與烷基具有如本發明所述的含義。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子，但其中至少一個環不屬於芳香族類。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0021-198
基、二氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0021-199
基、硫氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0021-200
基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯並二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。雜環基中-CH2-基團被-C(O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在一實施方案中，雜環基為3-8個原子組成的雜環基，是指包含3-8個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，3-8個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4-7個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊 基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0022-195
基、二氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0022-196
基、硫氮雜
Figure 105107625-A0305-02-0022-197
基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的3-8個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為4個原子組成的雜環基，是指包含4個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子所取代。除非另外說明，4個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基。所述的4個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為5個原子組成的雜環基，是指包含5個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，5個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。5個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基。所述的5個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為6個原子組成的雜環基，是指包含6個環原子的飽和或部分不飽和的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，6個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且- CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。6個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的6個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
還在一實施方案中，雜環基為7-12個原子組成的雜環基，是指包含7-12個環原子的飽和或部分不飽和的螺雙環或稠合雙環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯並二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基氧基”或“雜環基氨基”表示雜環基通過氧原子或氮原子與分子其餘部分相連的基團，其中雜環基具有本發明所述的含義。
術語“雜環基烷基”包括雜環基取代的烷基；術語“雜環基烷氧基”包括雜環基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“雜環基烷氨基”包括雜環基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜環基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-基甲基、嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基乙氧基、呱嗪-4-基乙氧基、呱啶-4-基乙基氨基等。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或 多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳氧基”表示芳基通過氧原子與分子其餘部分相連的基團，其中芳基具有本發明所述的含義。
術語“芳氨基”“芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-苯氨基。其中一些實施例是，芳氨基上的芳環可以進一步被取代。
術語“芳基烷基”包括芳基取代的烷基，其中烷基與分子的其餘部分相連；術語“芳基烷氧基”包括芳基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“芳基烷氨基”包括芳基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中芳基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子。雜芳基基團的實例包括，但並不限於，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三 唑並[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基，等等。
術語“雜芳氧基”表示雜芳基通過氧原子與分子其餘部分相連的基團，其中雜芳基具有本發明所述的含義。
術語“雜芳氨基”“雜芳基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜芳基基團所取代。
術語“雜芳基烷基”包括雜芳基取代的烷基，其中烷基與分子的其餘部分相連；術語“雜芳基烷氧基”包括雜芳基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“雜芳基烷氨基”包括雜芳基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜芳基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義。
術語“碳環基”和“碳環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個碳原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，但其中至少一個環不屬於芳香族類。除非另外說明，碳環上的-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。在一些實施例中碳環基包含3-8個碳原子。在一些實施例中，碳環基包含5個碳原子。在一些實施例中，碳環基包含6個碳原子。
術語“稠合雙環”，“稠合雙環基”在此處可交換使用，都是指單價或多價的飽和或部分不飽和的並環體系，所述並環體系是指非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和體系，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族基團可以作為其上的取代基)。在一些實施例中，稠合雙環含有5-12個碳原子。
術語“螺環基”，“螺雙環基”在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和環體系，其中一個環起源於另一個環上特定的環碳原子。在一些實施例中，螺合雙環含有5-12個碳原子。
例如，像下面所描述的，一個飽和的並環體系(環B和B’)被稱為“稠合雙環”，而環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，被稱為“螺環”或“螺雙環”。
當“稠合雙環”或“螺雙環”中的環原子含有至少一個雜原子時，“稠合雙環基”或“螺雙環基”被稱為“稠合雜雙環”或“螺雜雙環”，其中每個環都可以是碳環基或雜環基。在一些實施例中，稠合雜雙環或螺合雜雙環含有 5-12個碳原子。
Figure 105107625-A0305-02-0026-12
術語“氧代”表示被=O取代。
術語“羥基”表示-OH。
術語“氨基”表示-NH2。
術語“氰基”表示-CN。
術語“巰基”表示-SH。
術語“硝基”表示-NO2。
術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“n個原子組成的”，其中n是整數，典型的描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是n。例如，呱啶基是6個原子組成的雜環烷基，而1,2,3,4-四氫萘是10個原子組成的碳環基基團。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。
如本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式(b1)、(b2)、(b3)所示)代表取代基(R5)n、R6、(R15)n1可以在環上任何可取代的位置進行取代。
Figure 105107625-A0305-02-0026-13
 術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基(BOC,Boc)、苄氧羰基 (CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和(III)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery, 2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry, 2008,51,2328-2345。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有 機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨、季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩 方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可藥用鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的遊離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的遊離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
另外，本發明公開的化合物，包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括溶劑化的與未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和(III)化合物的取代基。可以用同位素富集因數 來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
另一方面，本發明涉及製備式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和(III)所包含的化合物的中間體。
另一方面，本發明涉及式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和(III)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物，藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，溶媒，或它們的組合。在一些實施方案，藥物組合物可以是液體，固體，半固體，凝膠或噴霧劑型。
“聯合”表示在單個劑量單位形式中的固定組合或用於組合施用的部分的藥盒，其中本發明公開化合物和組合伴侶可以在同一時間獨立施用或者可以在一定的時間間隔內分別施用，特別是使聯合伴侶表現出合作、例如協同作用。如本文所用的術語“共同給藥”或“聯合給藥”等意欲囊括將所選的組合夥伴施用於需要其的單個個體(例如患者)，並且意欲包括其中物質不必通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。如本文所用的術語“藥物組合產品”表示將一種以上活性成分混合或組合所得到的產品，並且既包括活性成分的固定組合也包括非固定組合。術語“固定聯合”表示活性成分如本發明公開化合物和組合夥伴以單一實體或劑量的形式同時施用於患者。術語“非固定聯合”表示活性成分如本發明公開化合物和組合夥伴均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先後施用於患者，其中該施用在患者體內提供了兩種化合物的治療有效量。後者還適用於雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。
需要說明的是，本發明中的術語“抑制HCV病毒蛋白”應做廣義理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表達量，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性量，病毒的組裝和釋放量。其中，HCV蛋白表達量包括但不限於：病毒蛋白基因的轉譯量、蛋白的轉譯後修飾量、子代遺傳物質的複製量等等。
本發明化合物的描述
本發明涉及抗HCV感染的方法。本發明化合物或藥物組合物對HCV感染有很好的抑制作用。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
Figure 105107625-A0305-02-0032-14
 其中，A為-(CR7R7a)m-、-CR7=CR7a-、-(CH2)nO-、-N=CR7-、-NR7-CR7R7a-、-CR7R7a-NR7-、-O(CH2)n-、-CR7=N-、-S(CH2)n-、-(CH2)nS-或-NR9a-；X和X1各自獨立地為N或CR7b；Y和Y1各自獨立地為H、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10或α-氨基酸基團；其中α-氨基酸基團選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、谷氨酸、穀醯胺、脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪氨酸、間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團；R1、R2、R3和R4各自獨立地為H、氘、烷基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；或R1、R2與X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環或螺雜雙環；或R3、R4與X1-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環或螺雜雙環； 各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R7、R7a、R7b、R8、R8a和R9a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氘代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷氧基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-OS(=O)rO-、烷基-S(=O)r-、雜環基烷氨基或芳氧基；各R9和R10獨立地為H、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各f、n和t獨立地為0、1、2、3或4；m為1、2、3或4；以及各r獨立地為0、1或2；其中每一個以下基團：烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10、α-氨基酸基團、3-8元雜環、3-8元碳環、稠合雙環、稠合雜雙環、螺雙環、螺雜雙環、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、芳氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基獨立任選地被1、2、3或4個選自羥基、氘、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、芳基氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、氧代(=O)、羧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、 烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。
在一些實施例中，A為-O-、-S-、-NH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-S-CH2-或-CH2-CH2-。
在一些實施例中，各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
在一些實施例中，各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-8雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-9雜芳基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氧基、C2-8雜環基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯氧基、C1-3烷氧基醯基、C2-8雜環基C1-3烷氨基或C6-10芳氧基。
在一些實施例中，各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯基氧基、苯基氨基、巰基或硝基。
在一些實施例中，各R1、R2、R3和R4獨立地為H、C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C1-9雜芳基或C6-10芳基；或R1、R2與X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3、R4與X1-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12 螺雙環或C5-12螺雜雙環；其中所述的3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環獨立任選地被1、2、3或4個選自H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基的取代基所取代。
在一些實施例中，R1、R2與Y-X-CH所形成的雜環、稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
Figure 105107625-A0305-02-0035-16
在一些實施例中，其中R3、R4與Y1-X1-CH所形成的雜環、稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
Figure 105107625-A0305-02-0035-17
Figure 105107625-A0305-02-0036-15
在一些實施例中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基。
在一些實施例中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基。
在一些實施例中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、嗎啉基或呱嗪基。
在一些實施例中，各R9b獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基。
在一些實施例中，各R9b獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基。
在一些實施例中，各R9b獨立地為氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯基甲基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，各R7、R7a、R7b和R9a獨立地為H、氘、氧 代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；以及各r獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，各R7、R7a、R7b和R9a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-8雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C2-8雜環基C1-3烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-9雜芳基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氧基、C2-8雜環基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氨基、C1-3烷基-OC(=O)-、C1-3烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-3烷基-OS(=O)r-、C1-3烷基-S(=O)rO-、C1-3烷基-OS(=O)rO-、C1-3烷基-S(=O)r-、C2-8雜環基C1-3烷氨基或C6-10芳氧基；以及各r獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，各R7、R7a、R7b和R9a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基或苯基；以及各r獨立地為1或2。
在一些實施例中，其中Y和Y1各自獨立地為H、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基或-C(=O)-(CR8R8a)t-N(R9)-R10。
在一些實施例中，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6 烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
在一些實施例中，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-8雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C2-8雜環基C1-3烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基C1-3烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-3烷氧基、C1-9雜芳基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氧基、C2-8雜環基C1-3烷氧基、C2-8雜環基氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯氧基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷氧基磺醯基、C1-3烷基亞磺醯基、C1-3烷基磺醯基氧基、C1-3烷基亞磺醯基氧基、C1-4烷基-OC(=O)-、C1-4烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-4烷基-OS(=O)r-、C1-4烷基-S(=O)rO-、C1-4烷基-OS(=O)rO-、C1-4烷基-S(=O)r-、C2-8雜環基C1-3烷氨基或C6-10芳氧基。
在一些實施例中，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、苯基、吡喃基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、嗎啉基、巰基、硝基、苯甲基或苯胺基。
在一些實施例中，R9和R10各自獨立地為H、氘、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6 烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基。
在一些實施例中，R9和R10各自獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、叔丁基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、正丁基-C(=O)-、異丁基-C(=O)-、氨基甲醯基、甲氨基甲醯基、乙氨基甲醯基、甲基-OS(=O)2-、環丙基-OS(=O)2-、甲基-S(=O)2O-、環丙基-S(=O)2O-或氨基磺醯基。
在一些實施例中，t為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，各r獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明化合物具有式(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示的結構，或式(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示的結構立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
Figure 105107625-A0305-02-0039-18
Figure 105107625-A0305-02-0039-19
Figure 105107625-A0305-02-0040-20
Figure 105107625-A0305-02-0040-21
在一些實施例中，本發明化合物其具有如下所示的結構：
Figure 105107625-A0305-02-0040-24
Figure 105107625-A0305-02-0040-25
Figure 105107625-A0305-02-0040-26
Figure 105107625-A0305-02-0041-27
Figure 105107625-A0305-02-0041-28
Figure 105107625-A0305-02-0041-29
Figure 105107625-A0305-02-0041-30
Figure 105107625-A0305-02-0041-31
Figure 105107625-A0305-02-0041-32
Figure 105107625-A0305-02-0042-33
Figure 105107625-A0305-02-0042-34
Figure 105107625-A0305-02-0042-35
Figure 105107625-A0305-02-0042-36
Figure 105107625-A0305-02-0042-37
Figure 105107625-A0305-02-0042-38
Figure 105107625-A0305-02-0042-39
Figure 105107625-A0305-02-0043-40
Figure 105107625-A0305-02-0043-41
Figure 105107625-A0305-02-0043-42
Figure 105107625-A0305-02-0043-43
Figure 105107625-A0305-02-0043-44
Figure 105107625-A0305-02-0043-45
Figure 105107625-A0305-02-0043-46
Figure 105107625-A0305-02-0044-47
Figure 105107625-A0305-02-0044-48
Figure 105107625-A0305-02-0044-49
Figure 105107625-A0305-02-0044-50
Figure 105107625-A0305-02-0044-51
Figure 105107625-A0305-02-0044-52
Figure 105107625-A0305-02-0045-53
Figure 105107625-A0305-02-0045-54
Figure 105107625-A0305-02-0045-55
Figure 105107625-A0305-02-0045-56
Figure 105107625-A0305-02-0045-57
Figure 105107625-A0305-02-0045-58
Figure 105107625-A0305-02-0046-59
Figure 105107625-A0305-02-0046-60
Figure 105107625-A0305-02-0046-61
Figure 105107625-A0305-02-0046-62
Figure 105107625-A0305-02-0046-63
Figure 105107625-A0305-02-0046-64
Figure 105107625-A0305-02-0047-65
Figure 105107625-A0305-02-0047-66
Figure 105107625-A0305-02-0047-67
Figure 105107625-A0305-02-0047-68
Figure 105107625-A0305-02-0047-69
Figure 105107625-A0305-02-0047-70
Figure 105107625-A0305-02-0048-71
Figure 105107625-A0305-02-0048-72
Figure 105107625-A0305-02-0048-73
Figure 105107625-A0305-02-0048-74
Figure 105107625-A0305-02-0048-75
Figure 105107625-A0305-02-0048-76
Figure 105107625-A0305-02-0049-77
Figure 105107625-A0305-02-0049-78
Figure 105107625-A0305-02-0049-79
Figure 105107625-A0305-02-0049-80
Figure 105107625-A0305-02-0049-81
，或它的立體異構體、幾何異 構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。
本發明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示的化合物或式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示化合物 的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物以及藥學上可接受的鹽或前藥”)，可以用於生產醫藥產品治療急慢性HCV感染，包括那些本發明所描述的。進一步地，本發明的化合物可以用於生產抗HCV的製品。由此，本發明的化合物可以用於生產一種醫藥品用來減輕、阻止、控制或治療HCV所介導的病症。由此，本發明的化合物可以用作藥物組合物的活性成分，該藥物組合物可以包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所代表的化合物，還可以進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑或稀釋劑。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”的含義是，所採用的物質或組合物必須是適合化學或毒理上與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物匹配的。本領域技術人員可以根據所採用其他組分和所用於治療的物件例如人，來具體選擇“藥學上可以接受的”的物質或組合物。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示化合物的中間體、或式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸或者有機酸。其中，無機酸的例子包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有機酸的例子包括但不限於乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸、乙磺酸等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物的組合物，製劑和給藥
所述藥物組合物包含任何一種本發明的化合物。該藥物組合物還可以進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。所述藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。
所述藥物組合物進一步包含抗HCV的藥物。所述抗HCV的藥物可以為任何已知的不同於本發明化合物的其他用於抗HCV的藥物。例如，可以為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗、丙型肝炎免疫球蛋白、CivacirTM、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、丹諾普韋、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、sovaprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、索非布韋、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋、odalasvir、ritonavir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12或其組合；在一些實 施例中，所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。所述藥物組合物，進一步包含至少一種HCV抑制劑，所述HCV抑制劑用於抑制HCV複製過程及/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV轉譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核醣體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
當可用於治療時，治療有效量的本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合，依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物及/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
藥物製劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預定量的活性成分。本發明內容的化合物的劑量介於約0.01毫克/千克(mg/kg)體重/天和約250毫克/千克體重/天之間，較佳介於約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg 體重/天之間，常常以單一療法用於預防或治療HCV介導的疾病。通常可按每天約1至約5次或者作為連續輸注給予本發明內容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的排泄速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。較佳的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度是通常可在抗病毒方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
當本發明內容的組合物包含本發明內容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量約10-150%，更佳占正常給藥劑量約10-80%。藥物製劑適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方法製備這類製劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。較佳口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、 碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過製成粉狀混合物，製粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓製成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)及/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用黏合劑(例如糖漿、澱粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物製粒。製粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓製成片。本發明內容的化合物還可與自由流動的惰性載體混合，無需通過製粒或預壓片步驟便可壓製成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包覆材料。可將染料加到這些包覆材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位製劑微膠囊化。也可將製劑製成延時或持續釋放，例如通過包覆或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物及其藥學上可接受的鹽還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基 胺或磷脂醯膽鹼)構成。
本發明化合物，尤其是式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物及其藥學上可接受的鹽也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
適於經皮給藥的藥物製劑可作為離散的貼劑(discrete patch)以在長時間內保持與接受者表皮密切接觸。例如，活性成分可由通過離子導入貼劑遞藥，通常可參見Pharmaceutical Research 1986, 3(6),318。
適於局部給藥的藥物製劑可製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、油製劑或透皮貼劑。
適於直腸給藥的藥物製劑可作為栓劑或作為灌腸劑提供。
適於經鼻給藥的藥物製劑(其中載體為固體)包括粒徑為例如20-500微米範圍的粗粉劑，通過以鼻吸方式給藥，即通過鼻通道從接近鼻子的粗粉劑容器中快速吸入。其中載體為液體、適於作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適製劑包括活性成分的水性溶液劑或油性溶液劑。
適於通過吸入給藥的藥物製劑包括微細粒子粉劑(dust)或細霧劑(mist)，可用不同類型計量的劑量壓縮氣溶膠、霧化吸入器、吹入器或其他事宜遞送氣溶膠噴霧劑的裝置中製備。
適於陰道給藥的藥物製劑可以陰道栓、陰道塞、乳膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑提供。
適於胃腸外給藥的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑及水性和非水性無菌混懸劑，水性和非水性無菌注射溶液劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使所述製劑與待接受者血液等滲的溶質，水性和非水性無菌混懸劑可包括懸浮劑和增稠劑。製劑可以單位劑量或多劑量容器提供，例如密封的安凱和小瓶，並可保存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，只需在 臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨用時配置的注射溶液劑和混懸劑可由無菌粉針劑、顆粒劑和片劑製備。
應當瞭解的是，除了以上特別提到的成分以外，製劑還包括與所述製劑類型有關的本領域常用的其它成分，例如適於口服給藥的這類製劑可包括矯味劑。
本發明化合物和藥物組合物的用途
在本發明提供了本發明的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物可以用於抑制HCV複製過程及/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV轉譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核醣體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。本發明所述任一化合物或藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者給藥其他HCV藥物，由此，可以將本發明的化合物與其他抗HCV藥物進行聯合治療，其中所述的抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗、丙型肝炎免疫球蛋白、CivacirTM、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、丹諾普韋、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、sovaprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、索非布韋、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD- 2795、TMC647055、雷迪帕韋、odalasvir、ritonavir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12或其組合。其中所述的干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
並且包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發明化合物或其藥物組合物聯合給藥，本發明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發明化合物同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6h、12h、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月進行。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3、DMSO-d 6 、CD3OD或丙酮-d 6 為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，兩個雙峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源 應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
Figure 105107625-A0305-02-0059-85
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
Figure 105107625-A0305-02-0059-82
Figure 105107625-A0305-02-0060-83
Figure 105107625-A0305-02-0061-84
合成方法 合成方法1
Figure 105107625-A0305-02-0061-87
Figure 105107625-A0305-02-0062-88
化合物s-10可以通過合成方法1製備得到，其中R15、R8a如本發明所定義。化合物s-1在鹼的作用下和三氟甲磺酸酐反應得到化合物s-2，化合物s-2溴化得到化合物s-3，化合物s-3在鹼的作用下與化合物s-4反應得到化合物s-5，化合物s-5和醋酸銨關環得到化合物s-6，化合物s-6氧化得到化合物s-7，化合物s-7脫保護得到化合物s-8，化合物s-8與化合物s-9通過縮合反應得到化合物s-10。
合成方法2
Figure 105107625-A0305-02-0062-89
化合物s-23可以通過合成方法2製備得到，其中R15、R8如本發明所定義。化合物s-11在還原劑的作用下得到化合物s-12，化合物s-12乙醯化得到化合物s-13，化合物s-13脫甲基得到化合物s-14，化合物s-14在鹼的作用下和三氟甲磺酸酐反應得到化合物s-15，化合物s-15溴化得到化合物 s-16，化合物s-16和化合物s-17在鹼的作用下成酯得到化合物s-18，化合物s-18和醋酸銨反應得到化合物s-19，化合物s-19在鈀的催化下反應得到化合物s-20，化合物s-20脫保護後再與化合物s-22反應得到化合物s-23。
合成方法3：
Figure 105107625-A0305-02-0063-91
化合物s-27可以通過合成方法3製備得到，其中R15、R8各自獨立地如本發明所定義。化合物s-8和化合物s-20在鈀的催化下偶聯得到化合物s-24，化合物s-24經過脫保護後，與化合物s-26縮合得到化合物s-27。
合成方法4：
Figure 105107625-A0305-02-0063-92
化合物s-28可以通過合成方法4製備得到，其中R15、R8、R8a各自獨立地如本發明所定義。化合物s-20和化合物s-23在鈀的催化下偶聯反應得到化合物s-28。
實施例 實施例1
Figure 105107625-A0305-02-0063-93
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0064-90
合成步驟 步驟1)化合物1-2A的合成
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(10.44g,37.0mmol)滴加到化合物1-1A(5.0g,30.83mmol)和吡啶(3.0g,37.0mmol)的二氯甲烷(60mL) 溶液中，加完後室溫反應8h，反應結束加入30mL水洗，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=10：1)，得到產物8.5g，產率94.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.10-2.03(m,2H)ppm。
步驟2)化合物1-3A的合成
將化合物1-2A(3.0g,10.2mmol)，溴化銅(4.5g,20.4mmol)加入到EtOH(30mL)溶劑中60℃反應2h，反應結束後用矽藻土過濾，濾液旋乾，再用DCM(40mL×2)溶解，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到棕紅色油狀物3.6g，產率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),4.75(t,J=4.1Hz,1H),3.47-3.33(m,1H),2.99(dt,J=17.4,4.2Hz,1H),2.65-2.45(m,2H)ppm。
步驟3)化合物1-4A的合成
將化合物1-3A(2.5g,6.7mmol)，DIPEA(1.3g,10.0mmol)，乙腈(20mL)置於瓶中加熱至50℃，然後緩慢滴加化合物1-7(1.6g,7.4mmol)的乙腈(10mL)溶液，加完後繼續反應，反應完全後旋乾反應液，加入水，EtOAc萃取，有機相乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到產物3.0g，產率88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.22(m,2H),5.08(t,1H),4.85(t,1H),3.47(t,2H),3.17(t,2H),2.99(t,4H),2.65(m,2H),1.25(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：508.10[M+H]+。
步驟4)化合物1-5A的合成
將化合物1-4A(2.7g,5.3mmol)，醋酸銨(2.5g,31.8mmol)加入到甲苯(30mL)溶劑中115℃反應12h，反應結束後加入水(10mL)，再用EtOAc(30mL×2)萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到灰色固體1.8g，產率69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.32(m,2H),5.18(t, 1H),3.85(t,2H),3.27(t,2H),2.99(t,2H),2.45(m,4H),1.28(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：488.8[M+H]+。
步驟5)化合物1-6A的合成
將二氧化錳(3.2g,37mmol)分批加入到化合物1-5A(1.8g,3.7mmol)，二氯甲烷(40mL)溶液中室溫攪拌反應，反應4天，反應完全後用矽藻土過濾，濾液水洗，乾燥，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=3：1)，得到產物1.6g，產率88.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.32(m,2H),5.18(t,1H),3.37(t,2H),2.59(t,2H),2.35(m,2H),1.26(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：485.9[M+H]+。
步驟6)化合物1-2的合成
將化合物1-1(15.0g,92.49mmol)、三乙基矽烷(70.0g,601mmol)、TFA(300mL)加入到二口瓶中回流反應，TLC監測反應過程，6h反應完全，反應完全後倒入冰水中，再用EtOAc(100mL×2)萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液中和，水洗，乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE)，得到產物12.2g，產率88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.97(d,J=15.4,7.5Hz,4H),2.20-2.11(m,2H)ppm。
步驟7)化合物1-3的合成
在0℃下，將乙醯氯(6.4g,82mmol)慢慢滴加到化合物1-2(10g,67.5mmol)三氯化鋁(11.7g,87.8mmol)的DCM(80mL)的溶液中，加完後室溫繼續反應4h，反應完全後倒入冰水中，用DCM(60mL×2)萃取，有機相乾燥，減壓旋乾，用矽膠柱層析純化(PE：DCM(V：V)=5：1)，得到產物8.9g，收率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.97(t,J=15.4,7.5Hz,4H),2.20-2.11(m,2H)ppm。
步驟8)化合物1-4的合成
在0℃下，將三溴化硼(8.7g,35mmol)慢慢滴加到化合物1- 3(5.5g,29mmol)的DCM(50mL)的溶液中，加完後繼續反應，反應完全後倒入冰水中，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物2.1g，收率41%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.66(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),3.13(t,J=7.5Hz,2H),2.72(t,J=7.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.01-1.94(m,2H)ppm。
步驟9)化合物1-5的合成
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(1.3g,4.7mmol)滴加到化合物1-4(0.75g,4.3mmol)和吡啶(0.5g,6.0mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應4h，TLC監測反應，反應完全後加入水洗，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE)，得到產物1.2g，產率91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),3.35(t,J=7.5Hz,2H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.23-2.11(m,2H)ppm。
步驟10)化合物1-6的合成
將化合物1-5(1.2g,3.9mmol)和溴化銅(1.7g,7.6mmol)加入到EtOH(20mL)溶劑中60℃反應2h，反應結束後用矽藻土過濾，濾液旋乾，再用DCM(20mL×2)稀釋，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到化合物1.25g，產率80.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.36(t,J=7.6Hz,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),2.29-2.14(m,2H)ppm。
步驟11)化合物1-8的合成
在0℃下，將三乙胺(0.6g,6mmol)滴加到化合物1-6(1.4g,3.6mmol)和化合物1-7(1.0g,4.6mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入水洗，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物1.5g，產率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.43(s,2H),3.36(t,2H),3.16(t,2H),3.07(t,4H),2.29 (m,4H),1.36(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：522.8[M+H]+。
步驟12)化合物1-9的合成
將化合物1-8(1.1g,2.1mmol)，醋酸銨(0.81g,10.5mmol)加入到甲苯(20mL)溶劑中115℃反應12h，反應結束後加入水(10mL)，再用EtOAc(30mL×2)萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到灰色固體0.8g，產率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.83(s,1H),3.36(t,4H),3.16(t,2H),2.86(t,4H),2.29(m,2H),1.35(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：502.8[M+H]+。
步驟13)化合物1-11的合成
將化合物1-9(0.4g,0.8mmol)，頻哪醇硼酸酯1-10(0.24g,0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.07g,0.086mmol)和AcOK(0.23g,2.0mmol)懸浮於20mL的DME中，氮氣保護下加熱至100℃反應4h。反應液冷卻到室溫，加入10mL的水，EtOAc(30mL×2)萃取，有機相再用水洗2次，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到產物0.3g，產率78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.83(s,1H),3.36(t,4H),3.16(t,2H),2.86(t,4H),2.29(m,2H),1.35(t,9H),1.25(t,12H)ppm；MS-ESI,m/z：480.4[M+H]+。
步驟14)化合物1-12的合成
將化合物1-11(0.8g,1.7mmol)，化合物1-6A(0.73g,1.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和K2CO3(0.69mg,5.0mmol)懸浮於EtOH/H2O(30mL,V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，旋出大部分溶液，再用DCM萃取(20mL×2)，合併有機相，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=2：1)，得到灰色固體0.5g，產率40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(s,1H),7.52(d,2H),7.32(m,2H),7.22(m,2H),5.33(s,1H),4.93(s,2H),3.26(m,4H),3.10(m,4H),2.76(m,4H),2.19(m,6H),1.25(m,9H),1.29(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：689.2[M+H]+。
步驟15)化合物1-13的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物1-12(0.5g,0.7mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應6h。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯打漿純化得到棕色固體0.4g，產率87%。
MS-ESI,m/z：489.3[M+H]+。
步驟16)化合物1的合成
化合物1-13(0.40g,0.82mmol)、化合物1-14(0.316g,1.8mmol)、EDCI(0.377g,1.97mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.07g,0.49mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(0.530g,4.1mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.35g，產率53%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,4H),2.56(m,2H),2.36(m,4H),2.09(m,6H),1.05(m,12H)ppm；MS-ESI,m/z：802.7[M+H]+。
實施例2
Figure 105107625-A0305-02-0069-95
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0070-96
合成步驟： 步驟1)化合物2-4A的合成
將化合物1-3A(2.5g,6.7mmol)、DIPEA(1.3g,10.0mmol)、乙腈(20mL)置於瓶中加熱至50℃，然後緩慢滴加5-甲基-Boc-脯氨酸2-7(1.38g,6.04mmol)的乙腈(10mL)溶液，加完後繼續反應，反應完全後旋乾反應液，加入水，EtOAc萃取，有機層乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到產物1.5g，產率44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.22(m,2H),5.08(t,1H),4.85(t,1H),3.47(t,2H),3.17(t,1H),2.99(t,4H),2.65(m,2H),1.35(t,3H),1.25(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：522.1M+H]+。
步驟2)化合物2-5A的合成
將化合物2-4A(1.5g,2.9mmol)，醋酸銨(1.6g,21mmol)加入到甲苯(30mL)溶劑中115℃反應12h，反應結束後加入水，再用EtOAc(30mL×2)萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，再用矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到灰色固體1.0g，產率69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.32(m,2H),5.18(t,1H),3.85(t,2H),3.27(t,1H),2.99(t,2H),2.45(m,4H),1.35(t,3H),1.28(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：502.8[M+H]+。
步驟3)化合物2-6A的合成
將二氧化錳(1.7g,20mmol)分批加入到化合物2-5A(1.0g,2.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室溫攪拌反應4天，反應完全後用矽藻土過濾，濾液水洗，乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=3：1)，得到產物0.8g，產率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.32(m,2H),5.18(t,1H),3.37(t,1H),2.59(t,2H),2.35(m,2H),1.35(t,3H),1.26(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：500.8[M+H]+。
步驟4)化合物2-8的合成
在0℃下，將三乙胺(0.9g,8.9mmol)滴加到化合物1-6(2.3g,5.95mmol)，化合物2-7(1.23g,5.36mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入10mL水洗，飽和氯 化鈉洗，有機相乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物1.6g，產率50.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.43(s,2H),3.36(t,2H),3.16(t,2H),3.07(t,3H),2.29(m,4H),1.45(t,3H),1.36(t,9H)ppm,MS-ESI,m/z：535.8[M+H]+。
步驟5)化合物2-9的合成
將化合物2-8(1.6g,3.0mmol)，醋酸銨(1.4g,18mmol)加入到甲苯(20mL)溶劑中115℃反應12h，反應結束後加入水，再用EtOAc(30mL×2)萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到灰色固體1.0g，產率65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.83(s,1H),3.36(t,4H),3.16(t,1H),2.86(t,4H),2.29(m,2H),1.39(t,3H),1.35(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：516.2[M+H]+。
步驟6)化合物2-11的合成
將化合物2-9(1.0g,1.94mmol)，頻哪醇聯硼酸酯1-10(0.6g,2.1mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.17g,0.19mmol)和AcOK(0.57g,5.82mmol)懸浮於20mL的DMF中，氮氣保護下加熱至100℃反應4h。反應液冷卻到室溫，加入10mL的水，再用EtOAc萃取2次，合併有機相再用水洗2次，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到產物0.9g，產率90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.83(s,1H),3.36(t,4H),3.16(t,1H),2.86(t,4H),2.29(m,2H),1.35(t,12H),1.25(t,12H)ppm；MS-ESI,m/z：494.4[M+H]+。
步驟7)化合物2-12的合成
將化合物2-11(1.0g,2.0mmol)、化合物2-6A(0.9g,1.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g,0.2mmol)和K2CO3(0.84mg,6.1mmol)懸浮於30mL的EtOH/H2O(V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，減壓旋出大部分溶液，再用DCM萃取(20mL×2)，合併有機相，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=2：1)，得到灰色固體1.0g，產率69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(s,1H),7.52(d,2H),7.32(m,2H),7.22(m,2H),5.33(s,1H),4.93(s,2H),3.26(m,4H),3.10(m,2H),2.76(m,4H),2.19(m,6H),1.35(t,6H),1.29(m,9H),1.25(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：717.8[M+H]+。
步驟8)化合物2-13的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,5mL)滴加到化合物2-12(1.1g,1.5mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應6h。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯重結晶純化得到棕色固體0.7g，產率68.6%。
MS-ESI,m/z：517.9[M+H]+。
步驟9)化合物2的合成
將化合物2-13(0.60g,0.905mmol)、化合物1-14(0.349g,1.99mmol)、EDCI(0.417g,2.17mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.077g,0.543mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(0.585g,4.525mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.6g，產率79.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,2H),2.36(m,4H),2.09(m,6H),1.35(m,6H),1.05(m,12H)ppm；MS-ESI,m/z：832.4[M+H]+。
實施例3
Figure 105107625-A0305-02-0073-97
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0074-98
合成步驟： 步驟1)化合物3-7的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,6mL)滴加到化合物1-6A(1.8g,3.7mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯重結晶純化得到棕色固體0.8g，產率47%。
MS-ESI,m/z：385.8[M+H]+。
步驟2)化合物3-9的合成
將化合物3-7(1.5g,3.27mmol)、化合物1-14(0.687g,3.92mmol)、EDCI(0.752g,3.92mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.186g,1.31mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(1.27g,9.82mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾反應液，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體1.4g，產率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.32(m, 2H),5.18(t,1H),4.18(t,1H),3.37(t,3H),3.07(t,1H),2.85(m,2H),2.59(m,2H),2.45(m,2H),1.01(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：543.2[M+H]+。
步驟3)化合物3-12的合成
將化合物1-11(0.7g,1.5mmol)、化合物3-9(0.873g,1.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g,0.15mmol)和K2CO3(0.61mg,4.4mmol)懸浮於30mL的EtOH/H2O(V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，減壓旋出大部分溶液，再用DCM萃取(20mL×2)，合併有機相，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=2：1)，得到灰色固體0.8g，產率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,4H),2.56(m,3H),2.36(m,4H),2.09(m,6H),1.05(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：747.5[M+H]+。
步驟4)化合物3-13的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物3-12(0.7g,0.9mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯重結晶純化得到棕色固體0.6g，產率89%。
MS-ESI,m/z：647.4[M+H]+。
步驟5)化合物3的合成
將化合物3-13(0.60g,0.835mmol)、化合物3-14(0.21g,1.0mmol)、EDCI(0.192g,1.0mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.048g,0.334mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(0.324g,2.505mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾反應液，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.45g，產率64%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,4H),7.36(m,4H),7.21(m,3H),5.43(s,2H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,4H),2.36(m,4H),2.09(m,6H),1.05(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：837.7[M+H]+。
實施例4
Figure 105107625-A0305-02-0076-100
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0076-101
合成步驟： 步驟1)化合物4-7的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物2-6A(0.8g,2mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯重結晶純化得到棕色固體0.56g，產率90%。
MS-ESI,m/z：400.2[M+H]+。
步驟2)化合物4-9的合成
將化合物4-7(0.9g,2.3mmol)、化合物1-14(0.47g,2.7mmol)、EDCI(0.52g,2.7mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.13g,0.91mmol)懸浮於二氯甲烷(10mL)中，在0℃條件下將DIPEA(0.87g,6.7mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.8g，產率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.32(m,2H),5.18(t,1H),4.18(t,1H),3.37(t,3H),2.85(m,2H),2.59(m,2H),2.45(m,2H),1.25(m,3H),1.01(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：557.3[M+H]+。
步驟3)化合物4-12的合成
將化合物1-11(0.731g,1.5mmol)、化合物4-9(0.853g,1.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g,0.15mmol)和K2CO3(0.61mg,4.4mmol)懸浮於EtOH/H2O(30mL,V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，減壓旋出大部分溶液，再用DCM(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=2：1)，得到灰色固體0.7g，產率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,4H),2.56(m,2H),2.36(m,4H),2.09(m,6H),1.35(m,3H),1.05(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：792.3[M+H]+。
步驟4)化合物4-13的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物4-12(0.8g,1.0mmol)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯重結晶純化得到棕色固體0.6g，產率90%。
MS-ESI,m/z：661.5[M+H]+。
步驟5)化合物4的合成
將化合物4-13(0.60g,0.92mmol)、化合物3-14(0.23g,1.1mmol)、EDCI(0.21g,1.1mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.06g,0.37mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(0.360g,2.8mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.40g，產率50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,4H),7.36(m,4H),7.21(m,3H),5.43(s,2H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.10(m,4H),2.66(m,4H),2.36(m,3H),2.09(m,6H),1.59(m,3H),1.05(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：852.5[M+H]+。
實施例5
Figure 105107625-A0305-02-0078-102
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0078-103
Figure 105107625-A0305-02-0079-104
合成步驟： 步驟1)化合物5-3的合成
在0℃下，將三乙胺(0.98g,9.68mmol)滴加到化合物1-6(2.5g,5.81mmol)和化合物5-2(1.5g,5.81mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入水(10mL)清洗，飽和氯化鈉清洗，有機相乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物2.0g，產率55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),5.28(ddd,J=60.3,53.6,16.3Hz,2H),4.43(dt,J=15.2,8.0Hz,1H),3.82-3.66(m,1H),3.46-3.34(m,5H),3.32(t,J=7.5Hz,2H),3.23(dd,J=10.7,7.7Hz,1H),3.05(t,J=7.4Hz,2H),2.61-2.46(m,2H),2.25-2.12(m,2H),1.77(s,1H),1.45(d,J=10.3Hz,9H)ppm；MS-ESI,m/z：566.2[M+H]+。
步驟2)化合物5-4的合成
將化合物5-3(2.1g,3.71mmol)、醋酸銨(1.72g,22.3mmol)加入到甲苯(20mL)溶劑中115℃反應12h，反應結束後加入水，再用EtOAc萃取(30mL×2)，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到灰色固體1.5g，產率74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.16(s,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),5.00(t,J=7.1Hz,1H),3.81(s,1H),3.52(d,J=4.9Hz,1H),3.41-3.32(m,4H),3.11(dt,J=15.1,6.8Hz,5H),2.78(d,J=47.9Hz,1H),2.63-2.39(m,2H),2.25-2.15(m,2H),1.51(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：546.3[M+H]+。
步驟3)化合物5-6的合成
將化合物5-4(1.55g,2.84mmol)、頻哪醇硼酸酯1-10(0.866g,3.41mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.232g,0.284mmol)和AcOK(0.835g,8.52mmol)懸浮於20mL的DMF中，氮氣保護下加熱至100℃反應4h。反應液冷卻到室溫，加入10mL的水，再用EtOAc萃取2次，有機相再用水洗2次，乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=3：1)，得到產物1.3g，產率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.16(s,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),5.00(t,J=7.1Hz,1H),3.81(s,1H),3.52(d,J=4.9Hz,1H),3.41-3.32(m,4H),3.11(m,5H),2.78(d,1H),2.63-2.39(m,2H),2.25-2.15(m,2H),1.51(s,9H),1.25(m,12H)ppm；MS-ESI,m/z：524.3[M+H]+。
步驟4)化合物5-7的合成
將化合物5-6(0.500g,0.955mmol)、化合物4-9(0.53g,0.955mmol)、Pd(PPh3)4(0.110g,0.095mmol)和K2CO3(0.391mg,2.87mmol)懸浮於30mL的EtOH/H2O(V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，減壓旋出大部分溶液，再用DCM(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc(V：V)=1：2)，得到灰色固體0.5g，產率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.16(m,4H),3.11(m,5H),3.00(m,4H),2.66(m,4H),2.56(m,2H),2.36(m,3H),2.09(m,6H),1.35 (m,3H),1.05(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：804.8[M+H]+。
步驟5)化合物5-8的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物5-7(0.6g,0.7mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯洗滌純化得到棕色固體0.45g，產率84%。
MS-ESI,m/z：705.4[M+H]+。
步驟6)化合物5的合成
將化合物5-8(0.55g,0.72mmol)、化合物3-14(0.178g,0.852mmol)、EDCI(0.163g,0.852mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.04g,0.284mmol)懸浮於10mL二氯甲烷中，在0℃條件下將DIPEA(0.275g,2.13mmol)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：3)，得到灰色固體0.35g，產率55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.52(d,4H),7.36(m,4H),7.31(m,3H),5.43(s,2H),5.10(s,2H),3.56(m,4H),3.21(m,5H),3.09(m,4H),3.01(m,4H),2.66(m,4H),2.26(m,2H),2.09(m,6H),1.59(m,3H),1.05(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：896.0[M+H]+。
實施例6
Figure 105107625-A0305-02-0081-105
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0081-106
Figure 105107625-A0305-02-0082-107
合成步驟 步驟1)化合物7-2A的合成
將6-溴2-萘胺鹽酸鹽7-1A(2.00g,7.73mmol,1.00eq)加入DMF(15mL)中，再加入DMAP(0.02g,0.16mmol,0.02eq),Et3N(3.70mL,2.70mmol,3.50eq)，降至0℃，滴加乙酸酐(1.09mL,11.60mmol,1.50eq)，滴畢室溫反應3h。反應完全後，將反應液倒入30mL水中，有白色固體析出，攪拌0.5h後，直接過濾，濾餅用水洗滌三次，乾燥得到產物1.78g白色固體，產率87.46%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.20(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.56(dd, J =8.7,1.5Hz,1H),2.11(s,3H)ppm。
步驟2)化合物7-3A的合成
將化合物7-2A(5.0g,18.93mmol,1.00eq)，KNO3(2.30g,22.71mmol,1.20eq)加入到AcOH(35mL)溶劑溶解，在20℃條件下，滴加H2SO4(5.14mL,94.65mmol,5.00eq)，滴加完畢後，30℃反應7h。反應結束後直接倒入水(50mL)中，有棕黃色固體析出，直接過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，乾燥得到5.34g棕黃色固體，產率91.31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(s,1H),8.49(d,J=9.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(t,J=8.0Hz,2H),7.72(dd,J=9.2,1.4Hz,1H),2.31(s,3H)ppm。
步驟3)化合物7-4A的合成
將化合物7-3A(3.78g,12.23mmol,1.00eq)加入THF(20mL)置於瓶中溶解，再加入6N HCl(10.5mL,61.10mmol,5.00eq)，加熱至80℃，反應7h。反應完全後，冷至室溫，將反應液倒入50mL冰水中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水(15mL×3)洗滌，乾燥，得到產物3.00g棕黃色固體，產率91.90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=9.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(t,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),6.46(s,2H)ppm；MS-ESI,m/z：267.1[M+H]+。
步驟4)化合物7-5A的合成
將化合物7-4A(4.00g,14.97mmol,1.00eq)加入1,4-二氧六環(30mL)中溶解，冰浴條件下滴加Na2S2O4(8.68g,44.93mmol,3.00eq)、Na2CO3(1.58g,14.97mmol,1.00eq)的水溶液(30mL)，滴加完畢後室溫反應5h。反應完全後直接倒入水(30mL)中，有青灰色固體析出，過濾，濾餅用水(15mL×3)洗滌，乾燥，得到產物3.2g青灰色固體，產率91.01%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(d,J=1.4Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.49(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),3.70(d,J=18.9Hz,4H)ppm；MS-ESI,m/z：237.2[M+H]+。
步驟5)化合物7-6A的合成
將(S)-N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸(9.06g,42.17mmol,1.00eq)、氯甲酸乙酯(4.58g,42.17g,1.00eq)溶於DCM(100mL)中，於-10℃下，緩慢滴加Et3N(8.8mL,63.26mmol,1.50eq)，滴加完畢後，保溫10min，過濾，濾餅用DCM(10mL×2)洗滌，濾液備用。將化合物7-5A(10g,42.17mmol,1.00eq)溶於DCM(80mL)中，降溫至-5℃，滴加上述濾液，滴加完畢後直接放置室溫反應2h。反應完全後，直接加入水(100mL)，萃取分液，水相繼續DCM(50mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，旋乾得到粗產物18.00g棕黑色固體，產率95.18%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),4.61-4.34(m,3H),4.00(d,J=5.1Hz,1H),2.43(s,2H),2.13(dd,J=12.8,7.1Hz,2H),1.90-1.63(m,2H),1.54(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：434.2[M+H]+。
步驟6)化合物7-7A的合成
將化合物7-6A(18.00g,43.27mmol,1.00eq)加入乙酸(80mL)中，直接加熱至50℃，反應5h。反應完全後除去部分乙酸，加入EtOAc(100mL)、水(50mL)攪拌，用碳酸鈉除去剩餘乙酸，至pH=8，然後萃取分液，水相繼續用EtOAc(20mL×2)萃取，合併有機相；有機相繼續用水(50mL)洗滌，分液，有機相乾燥，旋出得到產物16.03g棕色固體，產率93.06%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.32(m,2H),5.18(t,1H),3.37-3.21(t,2H),2.59-2.30(t,2H),2.35-2.11(m,2H),1.26(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：416.2[M+H]+。
步驟7)化合物7-1的合成
將化合物5-6(600mg,1.15mmol,1.0eq)，化合物7-7A(477mg,1.15mmol,1.0eq)，碳酸鉀(316mg,2.29mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(29mg,0.034mmol,0.03eq)加入到10mL乙醇和3mL水中，90℃反應18h。將反應液倒入50mL水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.68g，收率80.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.61-10.64(m,2H),8.67(s,1H),7.79(dd,J=98.4,31.8Hz,5H),7.39(d,J=7.2Hz,1H),7.21(s,1H),5.26(d,J=4.3Hz,1H),5.06(t,J=7.3Hz,1H),3.93-3.78(m,1H),3.62-3.47(m,2H),3.43-3.29(m,4H),3.27-3.04(m,5H),2.90-2.70(m,1H),2.51(ddd,J=19.3,13.9,6.6Hz,2H),2.29(d,J=4.2Hz,2H),2.17-2.03(m,4H),1.54(d,J=11.0Hz,18H)ppm；MS-ESI,m/z：733.20[M+H]+。
步驟8)化合物7-2的合成
將化合物7-1(0.68g,0.93mmol,1.0eq)加入到DCM(15mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N,3mL)溶液，滴完室溫反應12h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品320mg，收率63.1%。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J=50.0Hz,1H),7.73-7.51(m,3H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.24(s,1H),4.46(t,J=7.0Hz,1H),4.20(t,J=7.7Hz,1H),3.32(d,J=7.2Hz,4H),3.25(s,3H),3.08(dt,J=24.6,6.9Hz,4H),3.01-2.91(m,2H),2.74(dd,J=10.1,5.5Hz,1H),2.40(dd,J=13.6,7.1Hz,1H),2.29-2.15(m,2H),2.05(dd,J=13.7,6.8Hz,2H),1.82(td,J=13.5,6.3Hz,2H),1.69-1.52(m,1H)ppm；MS-ESI,m/z：533.3[M+H]+。
步驟9)化合物7的合成
將化合物7-2(250mg,0.469mmol,1.0eq)，化合物7-3(209mg,1.03mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(61mg,0.43mmol,0.8eq)和DIPEA(35mg,0.27mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(227mg,1.19mmol,2.2eq)，室溫反應5h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc：MeOH(V：V：V)=5：10：1)，得到白色固體產品300mg，收率72.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.35-10.31(m,2H),8.65(s,1H),7.91(d,J=45.9Hz,2H),7.69(d,J=23.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.36(d,J=6.2Hz,1H),7.15(d,J=19.1Hz,1H),5.93-5.71(m,2H),5.70-5.54(m,1H),5.38 (t,J=7.7Hz,1H),4.83-4.31(m,2H),4.14-3.98(m,1H),3.88(d,J=20.9Hz,2H),3.73(d,J=5.9Hz,6H),3.66-3.54(m,2H),3.45(d,J=8.8Hz,1H),3.39(t,J=22.3Hz,6H),3.24-2.88(m,7H),2.79(dd,J=10.1,9.2Hz,1H),2.72-2.58(m,1H),2.51(dd,J=12.3,7.7Hz,1H),2.36(dd,J=23.8,11.5Hz,1H),2.22-2.11(m,2H),1.99(s,2H),1.17(dd,J=18.8,5.7Hz,4H),0.89(dd,J=6.9,4.0Hz,2H)ppm；MS-ESI,m/z：879.3[M+H]+。
實施例7
Figure 105107625-A0305-02-0086-108
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0086-109
合成步驟： 步驟1)化合物10-1的合成
將化合物2-12(1.25g,1.74mmol,1.0eq)加入到DCM(15mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(3mL)溶液，滴完室溫反應6h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品800mg，收率89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J=12.3Hz,4H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.21(s,1H),4.71(dd,J=8.5,5.9Hz, 1H),4.58-4.43(m,1H),3.43(ddd,J=30.0,14.4,6.3Hz,2H),3.25-3.00(m,4H),2.42(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),2.30(dt,J=20.9,8.3Hz,1H),2.24-2.08(m,4H),1.99(dd,J=12.6,5.9Hz,2H),1.52-1.37(m,2H),1.34-1.25(m,6H)ppm；MS-ESI,m/z：517.3[M+H]+。
步驟2)化合物10的合成
將化合物10-1(280mg,0.54mmol,1.0eq)，化合物10-2(294mg,1.36mmol,2.5eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(61mg,0.43mmol,0.8eq)和DIPEA(35mg,0.27mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(227mg,1.19mmol,2.2eq)，室溫反應6h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc(V：V)=1：2)，得到淡黃色固體產品368mg，收率74.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.21-10.33(m,2H),8.80-8.46(m,1H),8.07-7.85(m,2H),7.82-7.62(m,2H),7.51(dd,J=42.1,33.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.26-7.04(m,1H),5.49(dt,J=14.2,7.7Hz,2H),5.28-5.16(m,1H),4.75-4.62(m,1H),4.41-4.29(m,2H),4.03(dd,J=16.4,9.9Hz,2H),3.90-3.68(m,6H),3.54-2.94(m,10H),2.42(ddd,J=33.7,17.1,9.5Hz,2H),2.20-2.08(m,3H),1.90(ddd,J=52.2,26.1,7.8Hz,10H),1.68-1.49(m,3H),1.40-1.27(m,6H),1.17(d,J=5.8Hz,2H)ppm；MS-ESI,m/z：915.5[M+H]+。
實施例8
Figure 105107625-A0305-02-0087-110
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0087-111
Figure 105107625-A0305-02-0088-112
合成步驟： 步驟1)化合物11-2的合成
將化合物4-7(1.27g,2.7mmol)、化合物7-3(0.62g,3mmol)、EDCI(0.62g,3.3mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.15g,1.1mmol)懸浮於二氯甲烷(20mL)中，在0℃條件下，將DIPEA(1.1g,8.2mmol)滴加入反應液中，滴完後，室溫反應2h。旋出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯(100mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=3：1)，得到棕色固體0.93g，產率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.71-10.69(m,1H),8.57-8.34(m,1H),7.94(dd,J=70.9,22.8Hz,2H),7.59(dd,J=24.5,15.0Hz,1H),7.43(s,1H),5.96(dd,J=87.7,33.4Hz,1H),5.46(dd,J=38.5,30.6Hz,1H),4.73-4.23(m,2H),3.70(s,3H),3.36(s,3H),2.55-2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.44-1.35(m,3H),1.13(d,J=5.9Hz,3H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：572.2[M+H]+。
步驟2)化合物11-3的合成
將化合物5-6(0.65g,1.2mmol)、化合物11-2(0.69g,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g,0.12mmol)和K2CO3(0.6g,3.6mmol)懸浮於EtOH(20mL)和水(4mL)的混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應。過矽藻土，旋出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯(200mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析(PE：EtOAc (V：V)=1：3)純化，得到棕色固體0.45g，產率44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.55-10.67(m,1H),8.05-7.82(m,2H),7.75-7.59(m,3H),7.41-7.29(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),6.21-5.87(m,1H),5.67-5.36(m,1H),5.05(t,J=7.3Hz,1H),4.46(ddd,J=76.6,33.7,27.1Hz,2H),3.92-3.80(m,3H),3.75-3.66(m,2H),3.54(s,1H),3.37(s,6H),3.30(s,2H),3.20-3.04(m,6H),2.64-2.42(m,3H),2.30-1.95(m,6H),1.51(s,9H),1.26(m,6H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：820.4[M+H]+。
步驟3)化合物11-4的合成
將化合物11-3(0.45g,0.54mmol)溶於DCM(10mL)中，0℃條件下，緩慢滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(4M/L,3mL)，滴加完後，室溫反應3h。旋出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯打漿，過濾。濾餅用水(10mL)溶解，加碳酸鉀調pH值至8-9，抽濾，得到產物0.35g，產率90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.55-10.67(m,1H),8.05-7.82(m,2H),7.75-7.59(m,3H),7.41-7.29(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),6.21-5.87(m,1H),5.67-5.36(m,1H),5.05(t,J=7.3Hz,1H),4.46(ddd,J=76.6,33.7,27.1Hz,2H),3.92-3.80(m,3H),3.75-3.66(m,2H),3.54(s,1H),3.37(s,6H),3.30(s,1H),3.20-3.04(m,6H),2.64-2.42(m,3H),2.30-1.95(m,7H),1.26(m,6H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：720.2[M+H]+。
步驟4)化合物11的合成
將化合物11-4(0.35g,0.49mmol)、化合物11-5(0.1g,0.53mmol)、EDCI(0.11g,0.58mmol)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.028g,0.19mmol)懸浮於二氯甲烷(20mL)中，在0℃條件下，將DIPEA(0.19g,1.5mmol)滴加入反應液中，滴完後，室溫反應2h。旋出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯(100mL)溶解，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析(DCM：EtOAc(V：V)=2：1)，得到白色固體0.3g，產率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,1H),7.98(d,J=13.6Hz,1H),7.68(dd,J=20.5,8.0Hz,3H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=6.7Hz,1H),5.98-5.68(m,1H),5.56(dd,J=20.1,6.7Hz,2H),5.36-5.24(m,2H),4.70-4.28(m,3H),4.19-3.82(m,3H),3.79-3.56(m,6H),3.40(s,6H),3.29(d,J= 11.8Hz,2H),3.14-3.04(m,6H),2.34-1.97(m,5H),1.83-1.40(m,4H),1.39-1.22(m,7H),1.13(d,J=6.0Hz,2H),0.91-0.71(m,6H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：891.5[M+H]+。
實施例9
Figure 105107625-A0305-02-0090-113
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0090-116
合成步驟：
將化合物10-0(280mg,0.54mmol,1.0eq)，化合物11-5(256mg,1.36mmol,2.5eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(61mg,0.43mmol,0.8eq)和DIPEA(35mg,0.27mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(227mg,1.19mmol,2.2eq)，室溫反應18h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc(V：V)=1：2)，得到淡黃色固體產品150mg，收率32.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.96-10.36(m,2H),8.83-8.50(m,1H),7.94(dd,J=39.4,12.5Hz,2H),7.83-7.62(m,2H),7.46(dd,J=92.2,12.5Hz,2H),7.21(d,J=17.5Hz,1H),5.60-5.40(m,2H),5.26(dd,J=20.5,11.7Hz,1H),4.82-4.63(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.72(d,J=6.9Hz,6H),3.25-3.01(m,4H),2.57-2.25(m,2H),2.14(dd,J=20.5,14.8Hz,3H),2.05- 1.95(m,1H),1.94-1.77(m,3H),1.66(dd,J=7.2,4.4Hz,3H),1.30(d,J=5.2Hz,6H),1.20(t,J=13.7Hz,4H),1.05(dd,J=15.6,6.7Hz,2H),0.99-0.94(m,2H),0.89(dd,J=13.8,6.3Hz,6H),0.77(dd,J=12.2,6.6Hz,2H)ppm；MS-ESI,m/z：859.5[M+H]+。
實施例10
Figure 105107625-A0305-02-0091-117
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0091-118
合成步驟： 步驟1)化合物15-2的合成
將化合物15-1(0.664g,2.73mmol,1.05eq)和化合物1-6(1.0g,2.6mmol,1.0eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.39g,3.9 mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋乾溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.42g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),5.54-5.35(m,1H),5.20(dd,J=25.2,13.6Hz,1H),4.62(dt,J=21.6,8.3Hz,1H),4.06-3.52(m,3H),3.40-3.22(m,1H),3.06(t,J=7.5Hz,2H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.33(m,1H),2.20(dt,J=14.2,7.3Hz,2H),1.48(m,13H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm。
步驟2)化合物15-3的合成
將化合物15-2(1.42g,2.6mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.31g，收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(d,J=188.0Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,1H),3.12(dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,1H),2.29-2.14(m,2H),1.52(m,12H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：530.2[M+H]+。
步驟3)化合物15-4的合成
將化合物15-3(1.26g,2.37mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.49mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.70g,7.1mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水(60mL)中，抽濾得到灰色固體，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.85g，收率71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(d,J=186.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.38-2.88(m,4H),2.80-2.59(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.52-1.34(m,12H),1.36(s,12H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：508.3[M+H]+。
步驟4)化合物15-6的合成
將化合物15-4(558mg,1.10mmol,1.0eq)，化合物2-6A(473g,1.10mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.21mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.70g，收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.30-3.11(m,4H),2.44-2.21(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.55-1.34(m,21H),1.32-1.18(m,3H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：731.3[M+H]+。
步驟5)化合物15-7的合成
將化合物15-6(0.70g,0.95mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N,3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品428mg，收率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.15(m,1H),3.15-2.85(m,6H),2.28(ddd,J=39.8,14.5,9.4Hz,3H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,5H),1.32-1.18(m,3H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：531.4[M+H]+。
步驟6)化合物15的合成
將化合物15-6(265mg,0.5mmol,1.0eq)，化合物1-14(193mg,1.1mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(57mg,0.4mmol,0.8eq)和DIPEA(32mg,0.25mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(211mg,1.1mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM： MeOH(V：V)=10：1)，得到白色固體產品232mg，收率55%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,2H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,1H),3.06(s,3H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,1H),2.59-2.07(m,4H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,3H),1.32-1.18(m,4H)0.89(m,15H)ppm；MS-ESI,m/z：845.4[M+H]+。
實施例11
Figure 105107625-A0305-02-0094-120
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0094-119
Figure 105107625-A0305-02-0095-121
合成步驟： 步驟1)化合物16-2的合成
將化合物16-1(0.81g,2.73mmol,1.05eq)和化合物1-6(1.0g,2.6mmol,1.0eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.39g,3.9mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋出溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.56g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.50(t,1H),5.54-5.35(m,1H),5.20(dd,J=25.2,13.6Hz,1H),4.62(dt,J=21.6,8.3Hz,1H),4.06-3.52(m,3H),3.40-3.22(m,4H),3.06(t,J=7.5Hz,2H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.33(m,1H),2.20(dt,J=14.2,7.3Hz,2H),1.48(m,10H)ppm。
步驟2)化合物16-3的合成
將化合物16-2(1.56g,2.6mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.38g，收率91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(d,J=188.0Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.50(t,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,4H),3.12(dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,1H),2.29-2.14(m,2H),1.52(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：582.2[M+H]+。
步驟3)化合物16-4的合成
將化合物16-3(1.38g,2.37mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯 (0.63g,2.49mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.70g,7.1mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水(60mL)中，抽濾得到灰色固體，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.95g，收率72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(d,J=186.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),6.5(t,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48(dd,J=35.4,12.0Hz,1H),3.38-2.88(m,7H),2.80-2.59(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.52(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS-ESI,m/z：560.3[M+H]+。
步驟4)化合物16-5的合成
將化合物16-4(615mg,1.10mmol,1.0eq)，化合物2-6A(473g,1.10mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.21mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.82g，收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),6.50(t,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.30-3.11(m,7H),2.44-2.21(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,18H),1.32-1.18(m,3H)ppm；MS-ESI,m/z：783.3[M+H]+。
步驟5)化合物16-6的合成
將化合物16-5(0.82g,1.05mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品543mg，收率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),6.50(t,1H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.15(m,4H),3.15-2.85(m, 6H),2.28(ddd,J=39.8,14.5,9.4Hz,3H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,2H),1.32-1.18(m,3H)ppm；MS-ESI,m/z：583.4[M+H]+。
步驟6)化合物16的合成
將化合物16-6(291mg,0.5mmol,1.0eq)，化合物1-14(193mg,1.1mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(57mg,0.4mmol,0.8eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(211mg,1.1mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱，矽膠柱層析純化(DCM：MeOH(V：V)=10：1)，得到白色固體產品256mg，收率57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,3H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,3H),3.06(s,4H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,1H),2.59-2.07(m,4H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,1H),1.32-1.18(m,3H)0.89(dd,J=16.3,5.8Hz,12H)ppm；MS-ESI,m/z：897.4[M+H]+。
實施例12
Figure 105107625-A0305-02-0097-124
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0097-122
Figure 105107625-A0305-02-0098-125
合成步驟： 步驟1)化合物22-2的合成
將化合物22-1(0.63g,2.7mmol,1.05eq)和化合物1-6(1.0g,2.6mmol,1.0eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.39g,3.9mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋出溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.43g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),5.54-5.35(m,1H),5.20(dd,J=25.2,13.6Hz,1H),4.62(dt,J=21.6,8.3Hz,1H),4.06-3.52(m,3H),3.31(t,J=7.4Hz,2H),3.06(t,J=7.5Hz,2H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.33(m,1H),2.20(dt,J=14.2,7.3Hz,2H),1.48(d,J=10.1Hz,10H)ppm。
步驟2)化合物22-3的合成
將化合物22-2(1.40g,2.59mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.23g，收率91.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(d,J=188.0Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,2H),3.12 (dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,1H),2.29-2.14(m,2H),1.52(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：520.2[M+H]+。
步驟3)化合物22-4的合成
將化合物22-3(1.23g,2.37mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.49mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.70g,7.1mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水中，抽濾得到灰色固體，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.74g，收率63%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(d,J=186.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48(dd,J=35.4,12.0Hz,1H),3.38-2.88(m,5H),2.80-2.59(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.52(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS-ESI,m/z：498.4[M+H]+。
步驟4)化合物22-5的合成
將化合物22-4(550mg,1.10mmol,1.0eq)，化合物7-7A(460g,1.10mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.21mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.765g，收率97.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.14(dd,J=20.9,13.7Hz,5H),2.81-2.62(m,1H),2.44-2.21(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,18H)ppm；MS-ESI,m/z：707.4[M+H]+。
步驟5)化合物22-6的合成
將化合物22-5(0.76g,1.1mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N，3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水 (10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品500mg，收率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.15-2.85(m,7H),2.28(ddd,J=39.8,14.5,9.4Hz,3H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,2H)ppm；MS-ESI,m/z：507.4[M+H]+。
步驟6)化合物22的合成
將化合物22-6(280mg,0.552mmol,1.0eq)，化合物1-14(213mg,1.22mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(62mg,0.44mmol,0.8eq)和DIPEA(35mg,0.27mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(232mg,1.22mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc：MeOH(V：V：V)=5：10：1)，得到白色固體產品270mg，收率59.50%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,2H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,1H),3.06(s,4H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,1H),2.59-2.07(m,5H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,1H),0.89(dd,J=16.3,5.8Hz,12H)ppm；MS-ESI,m/z：821.2[M+H]+。
實施例13
Figure 105107625-A0305-02-0100-126
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0101-127
合成步驟： 步驟1)化合物31-1的合成
將化合物1-11(0.8g,1.7mmol,1eq)，化合物1-5A(0.73g,1.5mmol,0.9eq)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol,0.1eq)和K2CO3(0.69mg,5.0mmol,3eq)懸浮於的EtOH/H2O(30mL,V：V=3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，旋出大部分溶液，再用DCM(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EA(V：V)=2：1)，得到灰色固體0.5g，產率40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(s,1H),7.52(d,2H),7.22(m,2H),5.33(s,1H),4.93(s,2H),3.26(m,4H),3.20(m,2H),3.10(m,4H),2.76-2.62(m,4H),2.19-1.95(m,6H),1.25(m,9H),1.29(m,9H)ppm；MS-ESI,m/z：691.5[M+H]+。
步驟2)化合物31-2的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物31-1(0.5g,0.7mmol,1eq)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應6h。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯打漿純化得到棕色固體0.4g，產率87%。
MS-ESI,m/z：491.6[M+H]+。
步驟3)化合物31的合成
將化合物31-2(0.40g,0.82mmol,1eq)、化合物1-14(0.316g,1.8mmol,2.2eq)、EDCI(0.377g,1.97mmol,2.4eq)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.07g,0.49mmol,0.6eq)懸浮於二氯甲烷(10mL)中，在0℃條件下將DIPEA(0.530g,4.1mmol,5eq)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.35g，產率53%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.62(d,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56-3.42(m,4H)3.31(m,2H),3.16-2.83(m,4H),2.72-2.63(m,4H),2.56-2.41(m,4H),2.38(m,2H),2.36-2.21(m,4H),2.09-1.82(m,6H),1.05(m,12H)ppm；MS-ESI,m/z：806.3[M+H]+。
實施例14
Figure 105107625-A0305-02-0102-128
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0102-129
Figure 105107625-A0305-02-0103-130
合成步驟： 步驟1)化合物32-2的合成
將化合物1-6(1.45g,2.65mmol,1.0eq)和(3S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸32-1(0.82g,0.34mmol,1.1eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.39g,3.9mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋出溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.45g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74-7.61(m,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),5.28(ddd,J=62.1,49.1,16.3Hz,2H),4.32(d,J=51.5Hz,1H),3.95(d,J=29.9Hz,1H),3.32(t,J=6.0Hz,2H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),2.97-2.82(m,1H),2.27-2.11(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.56(dd,J=11.3,6.9Hz,1H),1.46(d,J=18.4Hz,9H),1.36-1.30(m,1H)ppm。
步驟2)化合物32-3的合成
將化合物32-2(1.45g,2.65mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.22g,15.9mmol,6.0eq)加入到甲苯(10mL)中，115℃反應15h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.1g，收率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.73(d,J=211.3Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.12(t,J=13.6Hz,2H),4.43(d,J=8.5Hz,1H),4.16(s,1H),3.41(d,J=18.3Hz,1H),3.11(dt,J=23.2,7.3Hz,4H),2.19(dt,J=15.0,7.6Hz,2H),2.00(d,J=10.0Hz,1H),1.87(td,J=11.1,5.1Hz,1H),1.77-1.67(m,4H),1.53(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：528.10[M+H]+。
步驟3)化合物32-4的合成
將化合物32-3(1.03g,1.95mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯 (0.52g,2.05mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.57g,5.86mmol,3.0eq)，Pd(dppt)2Cl2(57mg,0.078mmol,0.04eq)，加入到DMF(10mL)中，氮氣保護下100℃反應11h。將反應液倒入水中，抽濾得到灰色固體，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.96g，收率97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.67(d,J=221.7Hz,1H),7.79(s,0.5H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.25(s,0.5H),7.19(s,1H),4.45(s,1H),4.17(s,1H),3.42(d,J=20.6Hz,1H),3.19(t,J=7.5Hz,2H),3.10-3.02(m,2H),2.11(dd,J=14.6,7.3Hz,2H),2.02(d,J=9.9Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.74(dd,J=15.4,10.4Hz,4H),1.53(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS-ESI,m/z：506.25[M+H]+。
步驟4)化合物32-5的合成
將化合物32-4(0.6g,1.2mmol,1eq)，化合物7-7A(0.49g,1.2mmol,1eq)，Pd(PPh3)4(0.14g,0.12mmol,0.1eq)和K2CO3(0.49mg,3.6mmol,3eq)懸浮於EtOH/H2O(30mL,3：1)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3h。反應完全後，旋出大部分溶液，再用DCM(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=2：1)，得到灰色固體0.6g，產率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(s,1H),7.72(d,2H),7.32(m,2H),7.22(m,2H),5.53(s,1H),4.63(s,2H),3.26(m,4H),3.10-2.85(m,4H),2.76-2.51(m,4H),2.23-2.09(m,6H),1.82-1.69(m,2H),1.25(m,9H),1.29(m,9H)ppm。
步驟5)化合物32-6的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物32-5(0.5g,0.7mmol,1eq)的二氯甲烷溶劑(15mL)中，滴完後室溫攪拌反應6h。反應完全後旋乾反應液，乙酸乙酯打漿純化得到棕色固體0.36g，產率79%。
步驟6)化合物32的合成
將化合物32-6(0.67g,1.02mmol,1eq)、化合物1-14(0.429g,2.45mmol,2.4eq)、EDCI(0.472g,2.45mmol,2.4eq)和2-肟氰基乙酸乙酯(0.116g,0.817mmol,0.8eq)懸浮於二氯甲烷(10mL)中，在0℃條件下將DIPEA(0.792g,6.13mmol,6eq)滴加入反應液中，滴完後，移入室溫攪拌2 h。反應完全後，加入氨水(2mL)攪拌1h，分液，有機相用飽和氯化銨水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾反應液，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到灰色固體0.4g，產率51%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),7.72(d,2H),7.46(m,2H),7.21(m,2H),5.43(s,1H),5.10(s,2H),3.56-3.45(m,4H)3.16-3.01(m,4H),3.10-2.87(m,4H),2.66-2.51(m,4H),2.56-2.39(m,2H),2.36(m,4H),2.09-1.93(m,6H),1.81-1.72(m,2H)1.23-1.05(m,12H)ppm。
實施例15
Figure 105107625-A0305-02-0105-132
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0105-131
Figure 105107625-A0305-02-0106-133
合成步驟： 步驟1)化合物33-2的合成
將鋰(0.56g,80mmol,4eq)加入到四氫呋喃(20mL)中，0℃下加入TMSCl(7.67mL,60mmol,3eq)，再滴加化合物33-1(2.08g,20mmol,1eq)，滴加完後，室溫反應6天。0℃下加入甲醇(10mL)淬滅反應，再加入水(25mL)，並用石油醚萃取(40mL×3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，25℃下濃縮。得到4.9g黃色油液，收率98%。
GC/MS：[M+]=250.2。
步驟2)化合物33-3的合成
將化合物33-2(4.9g,19.6mmol,1eq)溶於四氫呋喃(50mL)中，40℃下滴加DDQ(2.22g,9.8mmol,0.5eq)的四氫呋喃溶液(15mL)。40℃下反應1h，加入水(100mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取(40mL×4)。合併有機相，分別用水(50mL)、飽和碳酸鈉水溶液(80mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，25℃下濃縮，得到5.0g粗產品，收率103%。
GC/MS：[M+]=248.1。
步驟3)化合物33-4的合成
將化合物33-3(4.96g,20mmol,1eq)溶於甲醇(50mL)中，0℃下滴加溴素(3.1mL,60mmol,3eq)的甲醇溶液(10mL)，滴加完後室溫反應過夜。加入水(100mL)淬滅反應，再用石油醚萃取(100mL×3)，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。得到的殘餘物矽膠柱層析純化(PE)，得到2.5g產品，產率48%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.17(s,2H),3.09(s,4H)ppm。
步驟4)化合物33-5的合成
將化合物33-4(2.5g,9.54mmol,1eq)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(2.93mL,8.60mmol,0.9eq)和二氯二三苯基膦鈀(0.35g,0.48mmol,0.05eq)溶於二氧六環(25mL)中，氮氣保護，100℃下微波反應1h。矽藻土過濾，濾液加入二氯甲烷(20mL)和鹽酸(1.5N,20mL)，室溫下攪拌2h，再用二氯甲烷(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，25℃下濃縮。殘餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=30：1-20：1)，得到1.2g白色固體，產率56%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.62(d,J=8.4,1H),7.40(d,J=8.4,1H),3.41(t,J=7.6Hz,2H),3.21(t,J=7.6Hz,2H),2.49(s,3H)ppm。
步驟5)化合物33-6的合成
將化合物33-5(1.2g,5.33mmol,1eq)，溴化銅(2.38g,10.7mmol,2eq)加入到EtOH(20mL)溶劑中60℃反應2h，反應結束後用矽藻土過濾，濾液旋乾，再加入DCM(40mL)，並用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到棕紅色油狀物1.38g，產率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.36(t,J=7.6Hz,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H)ppm。
步驟6)化合物33-8的合成
在0℃下，將三乙胺(0.6g,6mmol,1.5eq)滴加到化合物33-6(1.1g,3.6mmol,1eq)，化合物1-7(1.0g,4.6mmol,1.3eq)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入水洗(10mL)，飽和氯化鈉洗，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物1.29g，產率82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.13(m,1H),4.43(s,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),3.07(m,4H),2.29(m,2H),1.36(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：438.1[M+H]+。
步驟7)化合物33-9的合成
將化合物33-8(1.13g,2.6mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6 mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.01g，收率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(s,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,2H),3.12(dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,2H),1.52(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：418.2[M+H]+。
步驟8)化合物33-11的合成
將化合物33-9(1.0g,2.4mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.5mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.71g,7.2mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水中，抽濾得到灰色固體，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.78g，收率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48(dd,J=35.4,12.0Hz,1H),3.38-2.88(m,5H),2.80-2.59(m,2H),1.52(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS-ESI,m/z：466.4[M+H]+。
步驟9)化合物33-13的合成
將化合物33-11(512mg,1.1mmol,1.0eq)，化合物7-7A(460mg,1.1mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.2mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.727g，收率98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.14(dd,J=20.9,13.7Hz,5H),2.81-2.62(m,2H),2.44-2.21(m,2H),2.00-1.86(m,2H), 1.55(d,J=6.7Hz,18H)ppm；MS-ESI,m/z：675.4[M+H]+。
步驟10)化合物33-14的合成
將化合物33-13(0.72g,1.07mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品471mg，收率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.15-2.85(m,8H),2.28(m,1H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,2H)ppm；MS-ESI,m/z：475.4[M+H]+。
步驟11)化合物33的合成
將化合物33-14(238mg,0.5mmol,1.0eq)，化合物1-14(193mg,1.1mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(57mg,0.4mmol,0.8eq)和DIPEA(32mg,0.25mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(211mg,1.1mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：MeOH(V：V)=10：1)，得到白色固體產品241mg，收率61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,2H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,1H),3.06(s,4H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,2H),2.59-2.07(m,3H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,1H),0.89(dd,J=16.3,5.8Hz,12H)ppm；MS-ESI,m/z：789.3[M+H]+。
實施例16
Figure 105107625-A0305-02-0110-134
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0110-138
合成步驟： 步驟1)化合物34-1的合成
將化合物1-1(8.1g,50mmol,1eq)、正丁胺(4.38g,60mmol,1.2eq)和TFA(1.14g,10mmol,0.2eq)加入到甲苯(100mL)中，120℃下回流反應過夜。旋出溶劑，再加入乙酸乙酯(100mL)，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。得到的殘餘物用乙腈(100mL)溶解，並加入Selectfluor(35.4g,100mmol,2eq)，85℃下回流反應3h。再降溫到室溫，緩慢滴加濃鹽酸(30mL)，攪拌10分鐘，再加入乙酸乙酯(200mL)，並用水洗滌(50mL×2)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=10：1)，得到4.0g黃色油液，收率40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.06(t,J=12.3Hz,2H)ppm。
步驟2)化合物34-2的合成
將化合物34-1(4.0g,20mmol,1eq)，三乙基矽烷(11.6g,100mmol,5eq)，TFA(40mL)加入到二口瓶中回流反應，TLC監測反應過程，6h反應完全，反應完全後倒入冰水中，再用EtOAc(40mL×2)萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液中和，水洗，乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE)，得到產物3.35g，產率91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.23(t,J=12.3,4H)ppm。
步驟3)化合物34-3的合成
在0℃下，將乙醯氯(1.7g,21.6mmol,1.2eq)慢慢滴加到化合物34-2(3.32g,18mmol,1eq)，三氯化鋁(3.11g,23.4mmol,1.3eq)的DCM(20mL)溶液中，加完後室溫繼續反應，反應完全後倒入冰水中，用DCM(2×20mL)萃取，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：DCM(V：V)=5：1)，得到產物3.38g，收率83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.23(t,J=12.3,4H),2.55(s,3H)ppm。
步驟4)化合物34-4的合成
在0℃下，將三溴化硼(4.51g,18mmol,1.2eq)慢慢滴加到化合物34-3(3.38g,15mmol,1eq)的DCM(50mL)溶液中，加完後繼續反 應，反應完全後倒入冰水中，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物2.23g，收率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),3.23(t,J=12.3,4H),2.55(s,3H)ppm。
步驟5)化合物34-5的合成
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(3.4g,12mmol,1.2eq)滴加到化合物34-4(2.12g,10mmol,1eq)，吡啶(1.96g,20mmol,2eq)的二氯甲烷(40mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入水(10mL)洗，飽和氯化鈉洗，乾燥，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE)，得到產物3.27g，產率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),3.23(t,J=12.3,2H),3.03(t,J=12.3,2H),2.55(s,3H)ppm。
步驟6)化合物34-6的合成
將化合物34-5(1.84g,5.33mmol,1eq)，溴化銅(2.38g,10.7mmol,2eq)加入到EtOH(20mL)溶劑中60℃反應2h，反應結束後用矽藻土過濾，濾液旋乾，再加入DCM(40mL)，並用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到棕紅色油狀物1.38g，產率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.36(t,J=12.3Hz,2H),3.07(t,J=12.3Hz,2H)ppm。
步驟7)化合物34-7的合成
在0℃下，將三乙胺(0.6g,6mmol,1.5eq)滴加到化合物34-6(1.52g,3.6mmol,1eq)，L-Boc-脯氨酸(1.0g,4.6mmol,1.3eq)的二氯甲烷(20mL)混合液中，加完後室溫反應，TLC監測反應，反應完全後加入水(10mL)洗，飽和氯化鈉洗，有機相乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到產物1.63g，產率81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),5.13(m,1H),4.43(s,2H),3.36(m,2H),3.16(m,2H),3.07(m,4H), 2.29(m,2H),1.36(t,9H)ppm；MS-ESI,m/z：558.1[M+H]+。
步驟8)化合物34-8的合成
將化合物34-7(1.45g,2.6mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.33g，收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(s,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,2H),3.12(dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,2H),1.52(s,9H)ppm；MS-ESI,m/z：538.2[M+H]+。
步驟9)化合物34-9的合成
將化合物34-8(1.29g,2.4mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.5mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.71g,7.2mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水中，抽濾得到灰色固體，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.89g，收率72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48(dd,J=35.4,12.0Hz,1H),3.38-2.88(m,5H),2.80-2.59(m,2H),1.52(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS-ESI,m/z：516.4[M+H]+。
步驟10)化合物34-10的合成
將化合物34-9(567mg,1.1mmol,1.0eq)，化合物7-7A(460mg,1.1mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.2mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.757g，收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J= 8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.14(dd,J=20.9,13.7Hz,5H),2.81-2.62(m,2H),2.44-2.21(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,18H)ppm；MS-ESI,m/z：725.4[M+H]+。
步驟11)化合物34-11的合成
將化合物34-10(0.725g,1.0mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N,3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品483mg，收率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.15-2.85(m,8H),2.28(m,1H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,2H)pm；MS-ESI,m/z：525.4[M+H]+。
步驟12)化合物34的合成
將化合物34-11(263mg,0.5mmol,1.0eq)，化合物1-14(193mg,1.1mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(57mg,0.4mmol,0.8eq)和DIPEA(32mg,0.25mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(211mg,1.1mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：MeOH(V：V)=10：1)，得到白色固體產品239mg，收率57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,2H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,1H),3.06(s,4H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,2H),2.59-2.07(m,3H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,1H),0.89(dd,J=16.3,5.8Hz,12H)ppm；MS-ESI,m/z：839.3[M+H]+。
實施例17
Figure 105107625-A0305-02-0115-139
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0115-140
合成步驟： 步驟1)化合物35-2的合成
將化合物1-6(1.2g,3.1mmol,1.0eq)和化合物35-1(0.82g,0.34mmol,1.1eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.47g,4.6mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋出溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.72g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J= 8.2Hz,1H),5.45(dd,J=63.1,16.2Hz,1H),5.12(dd,J=55.0,16.2Hz,1H),4.58(ddd,J=26.2,8.5,3.4Hz,1H),3.51-3.34(m,2H),3.32(d,J=7.0Hz,2H),3.05(t,J=7.1Hz,2H),2.39(dd,J=12.6,8.8Hz,1H),2.26-2.12(m,2H),2.09(d,J=12.7Hz,1H),1.46(d,J=3.4Hz,9H),0.63(dd,J=13.4,8.3Hz,4H)ppm。
步驟2)化合物35-3的合成
將化合物35-2(1.70g,3.1mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.4g,19mmol,6.0eq)加入到甲苯(10mL)中，115℃反應15h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.33g，收率81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.88(d,J=214.7Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.13(s,1H),3.53(d,J=10.0Hz,1H),3.20-3.07(m,5H),2.80(d,J=10.6Hz,1H),2.37(s,1H),2.21(d,J=6.8Hz,2H),1.52(s,9H),0.89(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),0.63(ddd,J=18.6,11.0,4.9Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：528.20[M+H]+。
步驟3)化合物35-4的合成
將化合物35-3(1.25g,2.37mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.49mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.69g,7.11mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(52mg,0.071mmol,0.03eq)，加入到DMF(10mL)中，氮氣保護下100℃反應16h。將反應液倒入水中，抽濾得到灰色固體，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.0g，收率83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.83(d,J=222.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.22(s,1H),5.14(d,J=6.2Hz,1H),3.52(d,J=10.3Hz,1H),3.38-2.97(m,5H),2.79(s,1H),2.56-2.28(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.52(s,9H),1.36(s,12H),0.90(s,1H),0.73-0.52(m,3H)ppm；MS-ESI,m/z：506.4[M+H]+。
步驟4)化合物35-5的合成
將化合物35-4(600mg,1.19mmol,1.0eq)，化合物7-7A(494g,1.19mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.33g,2.37mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(41 mg,0.035mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應10h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.80g，收率94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.56-10.55(m,2H),8.68(d,J=13.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=7.1Hz,1H),7.72(d,J=25.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),5.32-5.09(m,2H),3.56(dd,J=37.5,26.4Hz,3H),3.15(dd,J=26.7,3.2Hz,4H),2.84(dd,J=13.4,10.1Hz,1H),2.46-2.25(m,2H),2.20-2.08(m,2H),1.79-170(m,4H),1.61-1.44(m,18H),0.86(d,J=2.9Hz,1H),0.79-0.43(m,3H)ppm；MS-ESI,m/z：715.4[M+H]+。
步驟5)化合物35-6的合成
將化合物35-5(0.80g,1.1mmol,1.0eq)加入到DCM(15mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N,3mL)溶液，滴完室溫反應15h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品590mg，收率100%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J=11.0Hz,3H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.43(dt,J=14.8,7.2Hz,2H),3.45(d,J=7.0Hz,2H),3.09(dd,J=16.1,7.5Hz,4H),3.01-2.90(m,2H),2.82(d,J=9.9Hz,1H),2.21(dt,J=14.2,7.8Hz,1H),2.12-1.98(m,4H),1.81(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),1.06(t,J=7.0Hz,1H),0.56(t,J=13.3Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：515.2[M+H]+。
步驟6)化合物35的合成
將化合物35-6(280mg,0.54mmol,1.0eq)，化合物1-14(209mg,1.20mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(61mg,0.43mmol,0.8eq)和DIPEA(35mg,0.27mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(227mg,1.19mmol,2.2eq)，室溫反應18h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc：MeOH(V：V：V)=5：10：1)，得到白色固體產品243 mg，收率53.88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.97-10.31(m,2H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),7.90(dd,J=45.6,19.8Hz,2H),7.68(dd,J=21.5,8.3Hz,2H),7.39(d,J=32.9Hz,2H),7.19(s,1H),5.64(dd,J=83.6,38.2Hz,4H),4.48-4.26(m,1H),4.15(dd,J=6.0,4.1Hz,1H),4.00-3.87(m,1H),3.83(s,1H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.13(dd,J=18.7,11.1Hz,4H),2.51(dd,J=27.9,23.1Hz,2H),2.40-2.26(m,1H),2.26-1.96(m,5H),1.79-1.69(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.05-0.83(m,12H),0.84-0.56(m,4H)ppm；MS-ESI,m/z：829.4[M+H]+。
實施例18
Figure 105107625-A0305-02-0118-142
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0118-141
Figure 105107625-A0305-02-0119-143
合成步驟： 步驟1)化合物36-2的合成
將5-甲氧基-3,4-四氫萘-1(2H)-酮36-1(12g,68mmol)、三乙基矽烷(26.3g,272mmol)、氟化銨(8.3g,272mmol)溶於三氟乙酸(100mL)中，72℃反應6h。旋出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯(300mL×2)溶解，有機相用碳酸氫鈉溶液中和，水洗，乾燥，旋乾，剩餘物矽膠柱層析純化(PE)，得到無色油狀物10g，產率90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.15(t,J=7.9Hz,1H),6.75(dd,J=21.5,7.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.84(t,J=5.6Hz,2H),2.74(t,J=5.9Hz,2H),1.91-1.80(m,4H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：163.2[M+H]+。
步驟2)化合物36-3的合成
將化合物36-2(11g,67.8mmol)、三氯化鋁(13.7g,100mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃條件下滴加乙醯氯(7g,88mmol)，滴加完畢後，室溫反應24h。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，水洗，乾燥，旋乾，剩餘物矽膠柱層析純化(PE)，得到淡黃色油狀物4g，產率28%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(d,J=8.6Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.04(t,J=5.8Hz,2H),2.75-2.57(m,2H),2.55(s,3H),1.75(td,J=7.3,3.6Hz,4H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：205.1[M+H]+。
步驟3)化合物36-4的合成
將化合物36-3(9g,44mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(90mL)中，加入吡啶氫溴酸鹽(28g,176mmol)，180℃條件下反應4h。將反應液加入到水(400mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水(150mL)洗滌，乾燥，剩餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=10：1)，得到白色固體4g，產率47.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),3.10(t,J=6.1Hz,2H),2.82-2.60(m,2H),2.57(s,3H),1.98-1.70(m,4H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：191.2[M+H]+。
步驟4)化合物36-5的合成
在0℃下，將三氟甲磺酸酐(6.5g,23mmol)滴加到化合物36-4(4g,21mmol)、吡啶(2.2g,27mmol)的二氯甲烷(120mL)混合液中，加完後室溫反應3h。將反應液用水(30mL)洗滌，有機相乾燥，旋乾，剩餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=10：1)，得到無色油狀物2.8g，產率40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),3.10(t,J=6.1Hz,2H),2.82-2.60(m,2H),2.57(s,3H),1.98-1.70(m,4H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：323.2[M+H]+。
步驟5)化合物36-6的合成
將化合物36-5(2.6g,8mmol)、溴化銅(3.6g,16mmol)加入到乙醇(50mL)中，60℃反應2h。反應液用矽藻土過濾，濾液旋乾，用DCM(50mL×2)溶解，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到黃色固體2.8g，產率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.10(t,J=6.1Hz,2H),2.82-2.60(m,2H),1.98-1.70(m,4H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：401.3[M+H]+。
步驟6)化合物36-7的合成
在0℃下，將三乙胺(1.1g,10mmol)滴加到化合物36-6(2.8g,7mmol)、N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸(2.0g,9mmol)的二氯甲烷(60mL)中，加完後室溫反應8h。反應液用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋 乾，剩餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=6：1)，得到無色油狀物3g，產率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),5.05(ddd,J=63.0,51.9,16.7Hz,2H),4.48-4.26(m,1H),3.64-3.22(m,2H),2.98-2.65(m,4H),2.13-1.67(m,8H),1.43(d,J=13.2Hz,9H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：536.0[M+H]+。
步驟7)化合物36-8的合成
將化合物36-7(3g,5.6mmol)、醋酸銨(2.6g,33mmol)加入到甲苯(60mL)中，110℃反應12h。反應結束後加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸，剩餘物矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到棕黃色油狀物0.8g，產率30%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(s,1H),7.21-7.07(m,1H),7.04(s,1H),4.99(d,J=5.2Hz,1H),3.43(s,2H),3.00-2.75(m,4H),2.24-1.95(m,5H),1.78(dt,J=48.8,24.0Hz,4H),1.58-1.41(m,9H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：516.1[M+H]+。
步驟8)化合物36-9的合成
將化合物36-8(0.8g,1.6mmol)、頻哪醇聯硼酯(0.5g,1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.25g,0.3mmol)、AcOK(0.5g,4.7mmol)懸浮於DMF(20mL)中，氮氣保護下加熱至100℃反應4h。反應液冷卻到室溫，加入水(60mL)，抽濾，固體用二氯甲烷溶解後，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=4：1)，得到棕黃色油狀物0.65g，產率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.76(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.03(s,2H),5.00(d,J=5.4Hz,1H),3.43(d,J=5.3Hz,2H),2.84(s,3H),2.10(dd,J=60.9,20.7Hz,3H),1.86-1.69(m,6H),1.51(s,9H),1.36(s,12H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：494.3[M+H]+。
步驟9)化合物36-10的合成
將化合物36-9(0.65g,1.3mmol)、化合物4-9(0.64g,1.03mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g,0.2mmol)、K2CO3(0.54g,4mmol)溶於乙醇(16mL)和水(4mL)中，氮氣保護下，90℃反應3h。旋出溶劑，剩餘物用 DCM(80mL)萃取兩次，有機層用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc(V：V)=2：1)，得到黃色固體0.7g，產率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.87-9.99(m,2H),8.62(d,J=8.5Hz,1H),8.05-7.77(m,2H),7.68(t,J=8.6Hz,1H),7.63-7.48(m,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),5.49(dd,J=45.6,22.5Hz,1H),5.03(d,J=5.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.98-3.68(m,3H),3.57-3.38(m,3H),2.94(t,J=30.7Hz,3H),2.70(s,2H),2.19(s,3H),2.05(s,2H),1.90-1.66(m,9H),1.52(s,9H),1.34-1.22(m,4H),1.19-1.09(m,5H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：774.6[M+H]+。
步驟10)化合物36-11的合成
在0℃下將HCl/EtOAc(4N,4mL)滴加到化合物36-10(0.7g,0.9mmol)的二氯甲烷(16mL)中，滴完後室溫反應3h。旋出反應液，剩餘物用乙酸乙酯打漿，過濾。濾餅用水(10mL)溶解，加碳酸鉀調pH值至8-9，抽濾，得到黃色固體0.58g，產率92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.87-9.99(m,2H),8.62(d,J=8.5Hz,1H),8.05-7.77(m,2H),7.68(t,J=8.6Hz,1H),7.63-7.48(m,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),5.49(dd,J=45.6,22.5Hz,1H),5.03(d,J=5.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.98-3.68(m,3H),3.57-3.38(m,4H),2.94(t,J=30.7Hz,3H),2.70(s,2H),2.19(s,3H),2.05(s,2H),1.90-1.66(m,9H),1.34-1.22(m,4H),1.19-1.09(m,5H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：674.3[M+H]+。
步驟11)化合物36的合成
化合物36-11(0.28g,0.41mmol)、(S)-2-((甲氧甲醯基)氨基)-3-甲基丁酸1-14(0.09g,0.5mmol)、2-肟氰基乙酸乙酯(0.024g,0.165mmol)溶於DCM(10mL)中，室溫條件下加EDCI(0.1g,0.5mmol)，室溫反應2h。加水淬滅反應，加DCM(50mL)萃取，旋出溶劑，剩餘物用甲醇(20mL)溶解，加氨水(1mL)，攪拌5min後，旋乾，用DCM(50mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc：MeOH(V：V：V)=20：10：1)，得到白色固體0.2g，產率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.80(m,2H),8.78-8.40(m,1H), 8.02-7.80(m,2H),7.73-7.48(m,3H),7.19(m,2H),7.05(s,1H),5.63-5.38(m,3H),5.32(s,1H),4.48-4.24(m,3H),3.94(s,1H),3.85(s,1H),3.77-3.63(m,4H),3.50-3.22(m,2H),3.09-2.78(m,4H),2.69(s,1H),2.52-2.25(m,1H),2.20(s,1H),2.04(s,3H),1.45(s,1H),1.28(t,J=7.1Hz,4H),1.18(d,J=6.0Hz,2H),1.12(m,4H),1.02-0.76(m,11H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：831.6[M+H]+。
實施例19
Figure 105107625-A0305-02-0123-144
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0123-146
合成步驟：
將化合物36-11(0.28g,0.41mmol)、(S)-2-環己基-2-((甲氧甲醯基)氨基)乙酸37-1(0.102g,0.46mmol)、2-肟氰基乙酸乙酯(0.024g,0.16mmol)溶於DCM(10mL)中，室溫條件下加EDCI(0.098g,0.5mmol)，室溫反應2h。加水淬滅反應，加DCM(50mL)萃取，旋出溶劑，剩餘物用甲醇(20mL)溶解，加氨水(1mL)，攪拌5min後，旋乾，用DCM(50mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋出溶劑，剩餘物矽膠柱層析純化(DCM：EtOAc：MeOH(V：V：V)=20：10：1)，得到白色固體0.2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.82-10.07(m,2H),8.86-8.40(m,1H),7.86(dd,J=22.5,12.4Hz,2H),7.53(m,3H),7.18(s,2H),7.05(s,1H), 5.65-5.41(m,3H),5.31(d,J=6.7Hz,1H),4.32(m,3H),3.97-3.80(m,3H),3.78-3.61(m,6H),2.87(m,6H),2.48-2.15(m,4H),2.06(s,1H),1.45(s,3H),1.28(m,6H),1.21-1.07(m,6H),0.99(t,J=6.7Hz,3H),0.95-0.78(m,6H)ppm；MS(ESI,pos.ion)m/z：871.8[M+H]+。
實施例20
Figure 105107625-A0305-02-0124-148
合成路線：
Figure 105107625-A0305-02-0124-147
合成步驟： 步驟1)化合物38-2的合成
將化合物38-1(0.664g,2.73mmol,1.05eq)和化合物1-6(1.0g, 2.6mmol,1.0eq)加入到乙腈(10mL)中，在0℃下滴加三乙胺(0.39g,3.9mmol,1.5eq)，滴完室溫反應2h。旋出溶劑，加入水(20mL)，再用DCM萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到棕色油狀產品1.42g，收率100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),5.54-5.35(m,1H),5.20(dd,J=25.2,13.6Hz,1H),4.62(dt,J=21.6,8.3Hz,1H),4.06-3.52(m,3H),3.40-3.22(m,2H),3.06(t,J=7.5Hz,2H),2.83-2.64(m,1H),2.58-2.33(m,1H),2.20(dt,J=14.2,7.3Hz,2H),1.48(m,12H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm。
步驟2)化合物38-3的合成
將化合物38-2(1.42g,2.6mmol,1.0eq)和乙酸銨(1.2g,15.6mmol,6.0eq)加入到甲苯(15mL)中，115℃反應20h。將甲苯旋乾，加入水(50mL)，再用DCM萃取(15mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體1.28g，收率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.97(d,J=188.0Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=52.9Hz,1H),5.19(t,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=21.0,13.0Hz,1H),3.61-3.22(m,2H),3.12(dt,J=15.0,7.1Hz,4H),2.85-2.59(m,1H),2.29-2.14(m,2H),1.52(m,11H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：530.2[M+H]+。
步驟3)化合物38-4的合成
將化合物38-3(1.26g,2.37mmol,1.0eq)，聯頻哪醇硼酸酯(0.63g,2.49mmol,1.05eq)，乙酸鉀(0.70g,7.1mmol,3.0eq)，Pd(dppf)2Cl2(69mg,0.094mmol,0.04eq)，加入到DMF(15mL)中，氮氣保護下100℃反應10h。將反應液倒入水(60mL)中，抽濾得到灰色固體，再矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=5：1)，得到淡黃色固體0.82g，收率68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.89(d,J=186.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.27(dd,J=42.7,30.3Hz,2H),3.97(dd,J=20.7,13.3Hz,1H),3.48(dd,J=35.4,12.0Hz,1H),3.38-2.88(m,5H),2.80-2.59(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.52(m,11H),1.36(s,12H),0.9(t,J= 5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：508.3[M+H]+。
步驟4)化合物38-5的合成
將化合物38-4(558mg,1.10mmol,1.0eq)，化合物15-5(473g,1.10mmol,1.0eq)，碳酸鉀(0.30g,2.21mmol,2.0eq)，四三苯基磷鈀(38mg,0.033mmol,0.03eq)加入到乙醇(10mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，90℃反應6h。將反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(V：V)=1：1)，得到白色固體產品0.75g，收率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.88-10.35(m,2H),8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.22-7.30(m,6H),7.18(d,J=23.9Hz,1H),5.51-5.11(m,3H),4.00(dd,J=21.1,13.2Hz,1H),3.57(dd,J=32.1,9.6Hz,3H),3.30-3.11(m,5H),2.44-2.21(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.55(m,20H),1.32-1.18(m,3H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：731.3[M+H]+。
步驟5)化合物38-6的合成
將化合物38-5(0.75g,1.03mmol,1.0eq)加入到DCM(10mL)中，在0℃滴加HCl/EtOAc(4N,3mL)溶液，滴完室溫反應10h。將溶劑旋乾，加入EtOAc(20mL)，室溫打漿1h，抽濾得到淡黃色固體，用水(10mL)溶解，再用碳酸鈉溶液遊離，析出固體，抽濾，乾燥得到黃色固體產品502mg，收率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.10(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.96-7.49(m,4H),7.45-7.08(m,2H),5.37(d,J=55.4Hz,1H),4.70-4.18(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.15-2.85(m,6H),2.28(ddd,J=39.8,14.5,9.4Hz,3H),2.04(d,J=5.5Hz,2H),1.94-1.65(m,4H),1.32-1.18(m,3H),0.9(t,J=5.6Hz,3H)ppm；MS-ESI,m/z：531.4[M+H]+。
步驟6)化合物38的合成
將化合物38-6(265mg,0.5mmol,1.0eq)，化合物1-14(193mg,1.1mmol,2.2eq)，2-肟氰基乙酸乙酯(57mg,0.4mmol,0.8eq)和DIPEA(32mg,0.25mmol,0.5eq)加入到DCM(15mL)中，再加入EDCI(211mg,1.1mmol,2.2eq)，室溫反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，用DCM(15mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(DCM： MeOH(V：V)=10：1)，得到白色固體產品296mg，收率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.09-10.24(m,2H),8.63(s,1H),8.19-7.54(m,4H),7.42(d,J=39.2Hz,1H),7.13(dd,J=75.7,30.2Hz,2H),6.47-5.62(m,2H),5.62-5.26(m,3H),4.38(dd,J=23.1,15.4Hz,3H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,1H),3.76(d,J=27.7Hz,6H),3.46-3.19(m,1H),3.06(s,4H),2.72(dd,J=26.7,14.6Hz,1H),2.59-2.07(m,4H),1.94(d,J=1.3Hz,2H),1.80-1.58(m,3H),1.32-1.18(m,3H)0.89(m,15H)ppm；MS-ESI,m/z：845.4[M+H]+。
生物實驗 生物實施例1：HCV亞基因組複製子分析 實驗目的：
評價化合物對HCV野生型複製子GT1a、GT1b和GT2a，以及HCV複製子嵌合體GT3a、GT 4a、GT5a和GT6a，以及GT1b L31V、GT1b Y93H耐藥株的抑制作用。
實驗方法：
GT1a、GT1b和GT2a複製子活性測試：將帶有G418抗性基因NEO和螢光素酶報告基因的HCV GT 1a H77複製子、GT1b Con1b複製子和GT2a JFH1複製子的RNA點擊法分別暫態轉染到Huh-7細胞，加入G418篩選3~4周，構建穩定轉染細胞株。將Huh7-H77和Huh7-JFH1穩轉細胞株稀釋為5×104/mL，接種200μL至96孔板，將Huh7-Con1b穩轉細胞株稀釋為1×105/mL，接種50μL至384孔板。16-24h後，採用3倍梯度稀釋，11個稀釋點的稀釋方法將化合物稀釋至合適的濃度，用PODTM 810微孔板預處理系統將稀釋後的化合物加到96孔板中，各孔的DMSO終濃度為0.5%。在37℃，5% CO2的CO2恆溫培養中孵育72h後，向每孔中加入40μL的螢光素酶檢測試劑(Promega Bright-Glo)，5min後，用化學發光檢測系統(Envision)進行檢測。採用GraphPad Prism軟體對實驗結果進行處理，計算化合物對HCV各複製子抑制的EC50。
GT3a、GT4a、GT5a、GT6a嵌合型複製子和GT1b L31V、GT1b Y93H耐藥株活性測試：通過電擊方法將HCV GT1b/GT3a-NS5A、HCV GT1b/GT4a-NS5A、HCV GT1b/GT5a-NS5A、HCV GT1b/GT6a-NS5A 嵌合複製子RNA和HCV GT1b L31V、HCV GT1b Y93H耐藥複製子RNA分別轉入Huh7細胞，隨後將細胞以每孔10000個的密度接種到含有相應濃度化合物的96孔實驗板中。對化合物DMSO母液進行稀釋，加入96孔實驗板中，DMSO終濃度為0.5%。將細胞在5% CO2，37℃條件下培養72小時。向細胞孔中加入螢光素酶發光底物Bright-Glo，等5分鐘後用化學發光檢測系統Envision檢測Luminescence信號值，原始資料(RLU)用於計算化合物抑制活性。將抑制百分數導入GraphPad Prism軟體進行非線性擬合計算得出化合物對應的曲線及其對丙肝病毒複製子的抑制活性(EC50)數值。
化合物對HCV各基因型複製子的EC50結果如表2所示。
表2
Figure 105107625-A0305-02-0129-149
Figure 105107625-A0305-02-0130-150
結論：表中結果顯示本發明化合物對HCVGT1a、GT1b、GT2a、GT3a、GT4b、GT5a、GT6a複製子均具有很好的抑制活性，同時對HCVGT1b L31V、GT1b Y93H耐藥株也具有很好的抑制活性，即本發明化合物為抗耐藥性的全基因型HCV抑制劑。
生物實施例2：SD大鼠PK篩選試驗 實驗方法：
取雄性SD大鼠分為兩組，每組3隻，一組靜脈注射本發明化合物，劑量為1.0mg/kg，另一組口服給予所述化合物5.0mg/kg。給藥後在24h內採血8~9個時間點。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣品中所述化合物的濃度。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數。結果如表3所示。
Figure 105107625-A0305-02-0130-151
結論：表3結果顯示本發明化合物具有較好的生物利用度。
對於本領域技術人員顯而易見的是，本發明內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且為非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前述這些實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描 述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，本發明的範圍由申請專利範圍及其等同物限定。
Figure 105107625-A0101-11-0002-2

Claims (11)

  1. 一種化合物，其具有式(II)所示的結構，或式(II)所示的結構立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽：
    Figure 105107625-A0305-02-0132-152
     其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳基氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基、C3-8環烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1或2；n為0、1或2；f為1或2；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷 氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-OS(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0、1或2；各R5和R6獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C1-9雜芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基C1-6烷氨基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氧基、C2-10雜環基C1-6烷氧基、C2-10雜環基氨基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C2-10雜環基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項所示的化合物，其中各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、嗎啉基或呱嗪基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中各R5和R6獨立地為H、 氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯基氧基、苯基氨基、巰基或硝基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、苯基、吡喃基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、嗎啉基、巰基、硝基、苯甲基、苯胺基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如下所示的結構或如下所示的結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、對映異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽：
    Figure 105107625-A0305-02-0134-153
    Figure 105107625-A0305-02-0134-154
    Figure 105107625-A0305-02-0135-155
    Figure 105107625-A0305-02-0135-156
    Figure 105107625-A0305-02-0135-157
    Figure 105107625-A0305-02-0135-158
    Figure 105107625-A0305-02-0135-159
    Figure 105107625-A0305-02-0135-160
    Figure 105107625-A0305-02-0136-161
    Figure 105107625-A0305-02-0136-162
    Figure 105107625-A0305-02-0136-163
    Figure 105107625-A0305-02-0136-164
    Figure 105107625-A0305-02-0136-165
    Figure 105107625-A0305-02-0136-166
    Figure 105107625-A0305-02-0136-167
    Figure 105107625-A0305-02-0137-168
    Figure 105107625-A0305-02-0137-169
    Figure 105107625-A0305-02-0137-170
    Figure 105107625-A0305-02-0137-171
    Figure 105107625-A0305-02-0137-172
    Figure 105107625-A0305-02-0137-173
    Figure 105107625-A0305-02-0138-174
    Figure 105107625-A0305-02-0138-175
    Figure 105107625-A0305-02-0138-176
    Figure 105107625-A0305-02-0138-177
    Figure 105107625-A0305-02-0138-178
    Figure 105107625-A0305-02-0138-179
    Figure 105107625-A0305-02-0139-180
    Figure 105107625-A0305-02-0139-181
    Figure 105107625-A0305-02-0139-182
    Figure 105107625-A0305-02-0139-183
    Figure 105107625-A0305-02-0139-184
    Figure 105107625-A0305-02-0140-185
    Figure 105107625-A0305-02-0140-186
    Figure 105107625-A0305-02-0140-187
    Figure 105107625-A0305-02-0140-188
    Figure 105107625-A0305-02-0140-189
    Figure 105107625-A0305-02-0140-190
    Figure 105107625-A0305-02-0141-191
    Figure 105107625-A0305-02-0141-192
    Figure 105107625-A0305-02-0141-193
    Figure 105107625-A0305-02-0141-194
  6. 一種藥物組合物，其中所述的藥物組合物包含如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物更進一步地包含其他的抗HCV的藥物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中所述其他的抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、 促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗、丙型肝炎免疫球蛋白、CivacirTM、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、伐尼瑞韋(vaniprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、丹諾普韋、沙普瑞韋(sovaprevir)、格佐普韋(grazoprevir)、維多普韋(vedroprevir)、BZF-961、GS-9256、那拉瑞韋(narlaprevir)、ANA975、翁比他韋(ombitasvir)、EDP239、拉維達韋(ravidasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、艾爾巴韋(elbasvir)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、TMC-649128、索非布韋、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-371、VCH-916、絡米布韋(lomibuvir)、MK-3281、達塞布韋(dasabuvir)、ABT-072、非利布韋(filibuvir)、得利奧布韋(deleobuvir)、替格布韋(tegobuvir)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋、伏拉瑞韋(furaprevir)、賽戳布韋(setrobuvir)、阿拉泊韋(alisporivir)、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125、納武單抗(nivolumab)、WF-10、硝唑尼特、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、哌侖他韋(pibrentasvir)、RG-101、格卡瑞韋(glecaprevir)、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、 CB-5300、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12或其組合；所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
  9. 如申請專利範圍第7項中所述的藥物組合物，其中所述其他的抗HCV的藥物用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV翻譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  10. 一種如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物或如申請專利範圍第6項至第9中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV複製過程包括HCV進入、HCV脫殼、HCV翻譯、HCV複製、HCV組裝或HCV釋放；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  11. 一種如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物或如 申請專利範圍第6項至第9項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、處理、治療或減輕HCV感染或丙型肝炎疾病。
TW105107625A 2015-03-12 2016-03-11 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用 TWI703141B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510108484.6 2015-03-12
CN201510108484 2015-03-12
CN201510422786.0 2015-07-18
CN201510422786 2015-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201632514A TW201632514A (zh) 2016-09-16
TWI703141B true TWI703141B (zh) 2020-09-01

Family

ID=56878945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105107625A TWI703141B (zh) 2015-03-12 2016-03-11 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN105968101B (zh)
TW (1) TWI703141B (zh)
WO (1) WO2016141890A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
US10004719B1 (en) * 2017-05-30 2018-06-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
WO2021197880A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Basf Se Process for preparation of optically enriched isoxazolines
CN117417327A (zh) * 2022-07-19 2024-01-19 广东东阳光药业股份有限公司 Hcv抑制剂的盐、盐的晶型、其药物组合物及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102143959A (zh) * 2008-02-13 2011-08-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102741242A (zh) * 2009-12-16 2012-10-17 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190140486A (ko) * 2010-11-17 2019-12-19 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102143959A (zh) * 2008-02-13 2011-08-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102741242A (zh) * 2009-12-16 2012-10-17 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN105968101A (zh) 2016-09-28
WO2016141890A1 (en) 2016-09-15
CN105968101B (zh) 2019-03-01
TW201632514A (zh) 2016-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108299532B (zh) 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途
TWI610916B (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TWI703141B (zh) 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用
JP6209600B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスの大環状阻害剤
TWI585082B (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途
TWI482766B (zh) As a spiro compound for hepatitis C virus inhibitors
CN111801331A (zh) 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
WO2018073753A1 (en) Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
CN111433210A (zh) 作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物
PT2861604T (pt) Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae
CN105884779B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN103420991B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
TW201439084A (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用
TW201446771A (zh) 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法
CN103880823A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
TW201412709A (zh) 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用
CN103459399A (zh) 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物
CN105384792B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
TWI600653B (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的並環化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用
CN103848820A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
TW201439060A (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途
WO2023207447A1 (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途
JP2014524448A (ja) Ｃ型肝炎阻害化合物
CN107722014B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐