CN108299532B - 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途 - Google Patents

一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108299532B
CN108299532B CN201711460836.XA CN201711460836A CN108299532B CN 108299532 B CN108299532 B CN 108299532B CN 201711460836 A CN201711460836 A CN 201711460836A CN 108299532 B CN108299532 B CN 108299532B
Authority
CN
China
Prior art keywords
radical
group
butyl
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711460836.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN108299532A (zh
Inventor
张英俊
谢洪明
方清洪
罗明
蒋海港
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of CN108299532A publication Critical patent/CN108299532A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108299532B publication Critical patent/CN108299532B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途，具体的涉及抗丙肝病毒的核苷类似物前药。其作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂和用于治疗哺乳动物中的丙型肝炎感染。

Description

一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途，具体的涉及抗丙肝病毒的核苷类似物前药。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂和用于治疗哺乳动物中的丙型肝炎感染。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题，感染个体估计占世界人口的2-15％。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿受感染人口，并且每年有至少300-400万人被感染。一旦被感染，约20％的人可清除病毒，但其余的人在其余生中将携带HCV。10-20％的慢性受感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。通过污染的血液和血液制品、污染的针或性行为以及从受感染的母亲或携带者母亲垂直地到其后代，胃肠外地传播该病毒性疾病。
发明内容
一方面，本发明提供了一种化合物，具有如式(I’)所示的结构，或式(I’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000011
其中，
G为烷基，芳基取代的烷基，烷氧基羰基取代的烷基，芳基或烷基羰基；
Y为芳基、杂芳基或烷基；其中芳基或杂芳基可任意的被卤素或烷基取代；
X为F，Cl或Br；
R1为H、氘或烷基；
R2为-C(＝O)-(CR6R7)n-R3、-C(＝O)-(CH2OCH2)n-R3、-P(＝O)(OR4)OR5；
或R2为
Figure BDA0001530122190000012
R3为-NR8R9、-M-R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)OH、-O-N＝CR14R15或-N＝CR14R15；
R4和R5各自独立地为烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基；
R8为H或烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
R10为烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂环基；
M为
Figure BDA0001530122190000021
W为3-8元含氮杂环、含氮C5-12稠合杂双环或含氮C5-12螺杂双环；
R11为H、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳氧基、羟基取代的烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)-或羟基取代的烷基-S(＝O)2-；
R14和R15各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各n独立地为1、2、3、4或5；和
m为0、1、2、3或4；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14或R15中所述的烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂环基任选地被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基所取代。
在一些实施例中，G为C1-10烷基，C6-12芳基取代的C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基取代的C1-10烷基，C6-12芳基或C1-10烷基羰基；
Y为C6-12芳基、C1-9杂芳基或C1-10烷基；其中C6-12芳基或C1-9杂芳基可任意的被卤素、C1-6烷基取代；
R1为H、氘或C1-10烷基；
R4和R5各自独立地为C1-10烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C1-10杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基；
R8为H或C1-10烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-8杂环基或含氮C1-9杂芳基；
R10为C1-10烷基、C1-10杂烷基、C6-12芳基、C3-10环烷基、C6-12芳基C1-10烷基、C1-9杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C2-8杂环基C1-10烷基、C1-9杂芳基或C2-8杂环基；
R11为H、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、C1-10卤代烷氨基、C1-10烷硫基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C6-12芳氧基、C6-12芳氨基、C1-9杂芳氧基、羟基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-10烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-10烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-10烷基-S(＝O)2-；
R14和R15各自独立地为C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C1-9杂芳基；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14或R15中所述的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C6-12芳基、C3-10环烷基、C6-12芳基C1-10烷基、C1-9杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C2-8杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、C1-9杂芳基或C2-8杂环基任选地被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C1-10杂环基、C1-10芳基和C1-10杂芳基中的取代基所取代。
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)或(IXa’)所式的结构、或式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)或(IXa’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000041
Figure BDA0001530122190000051
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(I)所示的结构，或式(I)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000052
其中，
R1为H、氘或烷基；
R2为-C(＝O)-(CR6R7)n-R3、-C(＝O)-(CH2OCH2)n-R3、-P(＝O)(OR4)OR5；
或R2为
Figure BDA0001530122190000053
R3为-NR8R9、-M-R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)OH、-O-N＝CR14R15或-N＝CR14R15；
R4和R5各自独立地为烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基；
R8为H或烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
R10为烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂环基；
M为
Figure BDA0001530122190000061
W为3-8元含氮杂环、含氮C5-12稠合杂双环或含氮C5-12螺杂双环；
R11为H、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳氧基、羟基取代的烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)-或羟基取代的烷基-S(＝O)2-；
R14和R15各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各n独立地为1、2、3、4或5；和
m为0、1、2、3或4；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14或R15中所述的烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、杂芳基、杂环基任选地被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基所取代。
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(Ia)所示的结构，或式(Ia)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000062
在一些实施例中，其中，
R1为H、氘或C1-6烷基；
R4和R5各自独立地为C1-6烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基；
R8为H或C1-6烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-6杂环基或含氮C1-9杂芳基；
R10为C1-6烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基；和
R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14或R15中所述的C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基任选被1、2、3或4个选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷氧基C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氨基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基中的取代基所取代。
在一些实施例中，其中，
R1为H、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R4和R5各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
R6和R7各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基；
R8为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基；
R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure BDA0001530122190000081
R14和R15各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基乙基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0001530122190000082
Figure BDA0001530122190000083
Figure BDA0001530122190000091
和
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14或R15中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、苯甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基任选被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基和四氢呋喃基中的取代基所取代。
在一些实施例中，其中
Figure BDA0001530122190000092
其中，
t1为1、2、3或4；
t2、t3和t4各自独立地为1、2或3；
t5和t6各自独立地为1、2、3、4或5；
t7为1或2；
k1、k2、k3和k4各自独立地为0、1或2；其中k1和k2不同时为0；k3和k4不同时为0；和
各R13独立地为H、氘、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施例中，其中
W为
Figure BDA0001530122190000093
Figure BDA0001530122190000101
其中，各R13独立地为H、氘、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施例中，其中，
R11为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、杂C1-9芳氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)2-。
在一些实施例中，其中，
R11为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、吗啉基或哌嗪基。
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所式的结构、或式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000111
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)或(IXa)所式的结构、或式(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)或(IXa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000112
Figure BDA0001530122190000121
在一些实施例中，
各R1独立地为H、氘或C1-6烷基；
各R6独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基；
各R8独立地为H或C1-6烷基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-9杂环基或含氮C1-9杂芳基
各R10独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基；
各R11独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)2-；
其中各R1、R6、R8、R9、R10、R11或R12中的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基独立任选地被1、2、3或4个羟基、氨基、F、Cl、Br、氰基、羧基、硝基取代。
在一些实施例中，
各R1独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基；
各R6独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基甲基、苯基乙基、2-噻唑基乙基、2-噻吩基乙基、2-噁唑基乙基、2-咪唑基乙基、2呋喃基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-四氢呋喃基乙基、2-吗啉基乙基、2-硫代吗啉基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；
各R8独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基；
各R10独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure BDA0001530122190000141
Figure BDA0001530122190000142
各R11独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、吗啉基或哌嗪基；
其中R1、R6、R8、R9、R10、R11或R12中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基甲基、苯基乙基、2-噻唑基乙基、2-噻吩基乙基、2-噁唑基乙基、2-咪唑基乙基、2呋喃基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-四氢呋喃基乙基、2-吗啉基乙基、2-硫代吗啉基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基各自独立任选被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基或硝基。
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有如下结构之一，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000151
Figure BDA0001530122190000161
Figure BDA0001530122190000171
Figure BDA0001530122190000181
Figure BDA0001530122190000191
Figure BDA0001530122190000201
Figure BDA0001530122190000211
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含其他抗HCV的药物，其中所述抗HCV的药物为干扰素利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、西鲁瑞韦、丹诺普韦、雷迪帕韦、硝唑尼特、奈韦拉平、阿拉泊韦、依米他韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、sovaprevir、grazoprevir、elbasvir、vedroprevir、narlaprevir、ombitasvir、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、alisporivir、modithromycin、mericitabine、nesbuvir、lomibuvir、setrobuvir、dasabuvir、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、multiferon、pibrentasvir、glecaprevir、procvax、miravirsen、EDP239、ANA975、MK-8325、BZF-961、GS-9256、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、TMC-649128、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-371、VCH-916、MK-3281、ABT-072、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、WF-10、ACH-3422、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其任意组合。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV病毒蛋白的功能；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种本发明所述化合物或药物组合物用于抑制HCV病毒蛋白的功能；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
另一方面，本发明提供了一种预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述化合物或药物组合物；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制HCV病毒蛋白的功能的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述化合物或药物组合物；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
本发明另一方面涉及式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(Ia’)、(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)、(IXa’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、或(IXa)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考＂Organic Chemistry＂,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和＂March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所提到的盐为药学上可接受的盐，其中“药学上可接受的盐”在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable saltsin detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐，如有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、硫羧酸盐等，具体的如，但不限于，甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐或草酸，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。此外，药学上可接受的盐还包括通过适当的碱得到的盐，如碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
可药用的盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物的盐或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I’)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(Ia’)、(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)、(IXa’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、或(IXa)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代(＝O)，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“烷基”表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中间可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，CH3SCH2CH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及烷基，如本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巯基，硝基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂
Figure BDA0001530122190000301
基，二氮杂
Figure BDA0001530122190000302
基，硫氮杂
Figure BDA0001530122190000303
基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基，2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧代硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
具体的，杂环基还可以是以下结构：
Figure BDA0001530122190000304
Figure BDA0001530122190000305
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基，等等。
术语“杂芳基”表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，羧基烷氧基等等。
另外一些实施方案是，杂芳基包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明所述的“卤代”表示用卤素取代其后接的基团，取代地个数可以是一个或多个。
本发明所述的“羟基取代的”表示用羟基取代其后接的基团，取代地个数可以是一个或多个。
本发明所述的“取代的”用于两个基团之间时，则其前面为取代基，如“芳基取代的烷基”表示烷基上具有芳基取代基，“烷氧基羰基取代的烷基”表示烷基上具有烷氧基羰基取代基。
当本发明多个基团联合使用时，从左到右，依次为取代关系，如“芳基烷基”，表示芳基取代的烷基，“烷氧基烷氧基”，表示烷氧基取代的烷氧基。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示结构部分含有一个或多个不饱和度。
本发明化合物的描述
一方面，本发明提供了一种化合物，具有如式(I’)所示的结构，或式(I’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000311
其中，
G为烷基，芳基取代的烷基，烷氧基羰基取代的烷基，芳基或烷基羰基；
Y为芳基、杂芳基或烷基；其中芳基或杂芳基可任意的被卤素或烷基取代；
X为F，Cl或Br；
R1为H、氘或烷基；
R2为-C(＝O)-(CR6R7)n-R3、-C(＝O)-(CH2OCH2)n-R3、-P(＝O)(OR4)OR5；
或R2为
Figure BDA0001530122190000321
R3为-NR8R9、-M-R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)OH、-O-N＝CR14R15或-N＝CR14R15；
R4和R5各自独立地为烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基；
R8为H或烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
R10为烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂环基；
M为
Figure BDA0001530122190000322
W为3-8元含氮杂环、含氮C5-12稠合杂双环或含氮C5-12螺杂双环；
R11为H、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳氧基、羟基取代的烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)-或羟基取代的烷基-S(＝O)2-；
R14和R15各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各n独立地为1、2、3、4或5；和
m为0、1、2、3或4；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14或R15中所述的烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂环基任选被1、2、3或4个选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基所取代。
在一些实施例中，G为C1-10烷基，C6-12芳基取代的C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基取代的C1-10烷基，C6-12芳基或C1-10烷基羰基。
在一些实施例中，G为C1-6烷基，C6-10芳基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，C6-10芳基或C1-6烷基羰基。
在一些实施例中，G为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、1-乙氧基羰基乙基、1-丙氧基羰基乙基、1-异丙氧基羰基乙基、苯基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基或异丙基羰基。
在一些实施例中，Y为C6-12芳基、C1-9杂芳基或C1-10烷基；其中C6-12芳基或C1-9杂芳基可任意的被卤素、C1-6烷基取代。
在一些实施例中，Y为C6-10芳基、C2-9杂芳基或C1-6烷基；其中C6-10芳基或C2-9杂芳基可任意的被卤素、C1-4烷基取代。
在一些实施例中，Y为苯基，萘基、间氯苯基、对氯苯基、间氟苯基、対氟苯基、对甲基苯基。
在一些实施例中，X为F，Cl或Br。
在一些实施例中，R1为H、氘或C1-10烷基。
在一些实施例中，R1为H、氘或C1-6烷基。
在一些实施例中，R1为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为C1-10烷基。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为C1-6烷基。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地为H、氘、C1-10烷基、C1-10杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-4烷基、C2-9杂芳基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基或C2-9杂环基C1-4烷基。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基。
在一些实施例中，其中
R8为H或C1-10烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-8杂环基或含氮C1-9杂芳基。
在一些实施例中，其中
R8为H或C1-6烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-8杂环基或含氮C1-9杂芳基。
R8为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基。
在一些实施例中，R10为C1-10烷基、C1-10杂烷基、C6-12芳基、C3-10环烷基、C6-12芳基C1-10烷基、C1-9杂芳基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C2-8杂环基C1-10烷基、C1-9杂芳基或C2-8杂环基。
在一些实施例中，R10为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-12芳基、C3-6环烷基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-8杂环基。
在一些实施例中，R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure BDA0001530122190000351
Figure BDA0001530122190000352
在一些实施例中，R11为H、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基。
在一些实施例中，R11为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C1-9杂芳基或C6-12芳基。
在一些实施例中，R11为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、C1-10卤代烷氨基、C1-10烷硫基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C6-12芳氧基、C6-12芳氨基、C1-9杂芳氧基、羟基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷基-C(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)-、C1-10烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-10烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-10烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-10烷基-S(＝O)2-。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-10烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)2-。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、萘基、苯氨基、苯氧基、吡咯基、吗啉基或哌嗪基。
在一些实施例中，R14和R15各自独立地为C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施例中，R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施例中，R14和R15各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基乙基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0001530122190000361
Figure BDA0001530122190000362
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)或(IX’)所式的结构、或式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)或(IX’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000371
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(II’)、(V’)、(VIII’)或(IX’)所式的结构、或式(II’)、(V’)、(VIII’)或(IX’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000372
Figure BDA0001530122190000381
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)或(IXa’)所式的结构、或式(IIa’)、(IIIa’)、(IVa’)、(Va’)、(VIa’)、(VIIa’)、(VIIIa’)或(IXa’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000382
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(IIa’)、(Va’)、(VIIIa’)或(IXa’)所式的结构、或式(IIa’)、(Va’)、(VIIIa’)或(IXa’)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000391
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物，具有如式(I)或(Ia)所示的结构，或式(I)或(Ia)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000392
其中，
R1为H、氘或烷基；
R2为-C(＝O)-(CR6R7)n-R3、-C(＝O)-(CH2OCH2)n-R3、-P(＝O)(OR4)OR5；
或R2为
Figure BDA0001530122190000393
R3为-NR8R9、-M-R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)OH、-O-N＝CR14R15或-N＝CR14R15；
R4和R5各自独立地为烷基；
R6和R7各自独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环基烷基；
R8为H或烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
R10为烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基或杂环基；
M为
Figure BDA0001530122190000401
W为3-8元含氮杂环、含氮C5-12稠合杂双环或含氮C5-12螺杂双环；
R11为H、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳氧基、羟基取代的烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-C(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)-或羟基取代的烷基-S(＝O)2-；
R14和R15各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各n独立地为1、2、3、4或5；和
m为0、1、2、3或4；
其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14或R15中所述的烷基、杂烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或杂环基任选被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的取代基所取代。
在一些实施例中，W为
Figure BDA0001530122190000402
Figure BDA0001530122190000403
其中，
t1为1、2、3或4；
t2、t3和t4各自独立地为1、2或3；
t5和t6各自独立地为1、2、3、4或5；
t7为1或2；
k1、k2、k3和k4各自独立地为0、1或2；其中k1和k2不同时为0；k3和k4不同时为0；和
各R13独立地为H、氘、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施例中，R1为H、氘或C1-6烷基。
在一些实施例中，R4和R5各自独立地为C1-6烷基。
在一些实施例中，R6和R7各自独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基。
在一些实施例中，R8为H或C1-6烷基。
在一些实施例中，R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-6杂环基或含氮C1-9杂芳基。
在一些实施例中，R10为C1-6烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基。
在一些实施例中，R11为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、杂C1-9芳氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)2-。
在一些实施例中，R14和R15各自独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施例中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14或R15中所述的C1-4烷基、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基任选被1、2、3或4个选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷氧基C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氨基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基中的取代基所取代。
在另一些实施例中，R1为H、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施例中，R4和R5各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基。
在另一些实施例中，R6和R7各自独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基。
在另一些实施例中，R8为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基。
在另一些实施例中，R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基。
在另一些实施例中，R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure BDA0001530122190000421
Figure BDA0001530122190000422
Figure BDA0001530122190000431
在另一些实施例中，R11为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基。
在另一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、萘基、苯氨基、苯氧基、吡咯基、吗啉基或哌嗪基。
在另一些实施例中，R14和R15各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基乙基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0001530122190000432
Figure BDA0001530122190000433
在另一些实施例中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14或R15中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、苯甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基任选被1、2、3或4个选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基和四氢呋喃基中的取代基所取代。
在另一些实施例中，W为
Figure BDA0001530122190000434
Figure BDA0001530122190000441
在另一些实施例中，各R13独立地为H、氘、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在另一些实施例中，各R13独立地为H、氘、羧基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、苯基或吡啶基。
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(II)所式的结构、或式(II)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000442
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IIa)所式的结构、或式(IIa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000443
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(III)所示的结构、或式(III)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000451
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IIIa)所示的结构、或式(IIIa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000452
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IV)所示的结构、或式(IV)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000453
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IVa)所示的结构、或式(IVa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000454
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(V)所示的结构、或式(V)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000461
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(Va)所示的结构、或式(Va)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000462
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VI)所示的结构、或式(VI)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000463
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VIa)所示的结构、或式(VIa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000464
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VII)所示的结构、或式(VII)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000465
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VIIa)所示的结构、或式(VIIa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000471
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VIII)所示的结构、或式(VIII)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000472
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(VIIIa)所示的结构、或式(VIIIa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000473
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IX)所示的结构、或式(IX)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000474
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(IXa)所示的结构、或式(IXa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000481
在一些实施例中，本发明提供了一种化合物具有式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)或(IXa)所式的结构、或式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)或(IXa)所示结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001530122190000482
Figure BDA0001530122190000491
在一些实施例中，各R1独立地为H、氘或C1-6烷基。
在一些实施例中，各R6独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基。
在一些实施例中，
各R8独立地为H或C1-6烷基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-9杂环基或含氮C1-9杂芳基。
在一些实施例中，各R10独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基。
在一些实施例中，各R11独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氨基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳氨基、C1-9杂芳氧基、羟基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、羟基取代的C1-6烷基-C(＝O)-、羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)-或羟基取代的C1-6烷基-S(＝O)2-。
在一些实施例中，其中各R1、R6、R8、R9、R10、R11或R12中的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基独立任选地被1、2、3或4个羟基、氨基、F、Cl、Br、氰基、羧基、硝基取代。
在一些实施例中，各R1独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基；
在一些实施例中，各R6独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基甲基、苯基乙基、2-噻唑基乙基、2-噻吩基乙基、2-噁唑基乙基、2-咪唑基乙基、2呋喃基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-四氢呋喃基乙基、2-吗啉基乙基、2-硫代吗啉基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基。
在一些实施例中，
各R8独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基。
在一些实施例中，各R10独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure BDA0001530122190000511
Figure BDA0001530122190000512
在一些实施例中，各R11独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基。
在一些实施例中，各R12独立地为H、氘、＝O、羟基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基氨基、苯氧基、吡咯基、吗啉基或哌嗪基。
在一些实施例中，其中R1、R6、R8、R9、R10、R11或R12中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基甲基、苯基乙基、2-噻唑基乙基、2-噻吩基乙基、2-噁唑基乙基、2-咪唑基乙基、2呋喃基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-四氢呋喃基乙基、2-吗啉基乙基、2-硫代吗啉基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基各自独立任选被1、2、3或4个独立选自羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、羧基或硝基。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白(CivacirTM)、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、达卡他韦(daclatasvir)、司美匹韦(simeprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹诺普韦(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、依米他韦、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装、释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指本发明化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供了本发明的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5B蛋白有很好的抑制作用。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白(CivacirTM)、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、达卡他韦(daclatasvir)、司美匹韦(simeprevir)、阿那匹韦(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹诺普韦(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、依米他韦、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其组合。其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物的同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和其组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。本发明化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
HPLC制备的工艺条件为：
(1).取含有化合物(II)的非对映异构体混合物适量，用流动相溶解；
(2).设置流动相的流速、检测波长和柱温；
(3).取步骤(1)中的样品溶液适量注入高效液相色谱仪，记录色谱图，完成异构体的分离和分析；
色谱柱：表面含有多糖衍生物的硅胶作为固定相的正相手性色谱柱；更具体地，所用的色谱柱为大赛璐AD-H(10*250nm，5um)或大赛璐AD(20*250nm，5um)。
流动相：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、正己烷、正戊烷、异己烷、正庚烷、二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸中的两种以上的混合物；更具体地，流动相的混合物中正己烷、正戊烷、异己烷、正庚烷的体积比例为10～20％，甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈的体积比例为20～95％，二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸的体积比例为0～2％，流动相中各成分的总和为100％；更具体地，其中所述的流动相的混合物中正己烷的体积比为15～20％，异丙醇的体积比例为80～90％，二乙胺、三乙胺的体积比例为0.5～1％，流动相中各成分的总和为100％。
检测波长：250nm～320nm；
流速：0.5～10mL/min；更具体地为2～5mL/min；
柱温：10～35℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Ac2OH：醋酸
Boc2O，BOC酸酐：二碳酸二叔丁酯
Boc：叔丁基氧羰基
Bu4NHSO4：四丁基硫酸氢铵
CH3CN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EA：乙酸乙酯
HCl：氯化氢
HCl/EA：氯化氢的乙酸乙酯溶液
H2O：水
NaOH：氢氧化钠
NaI：碘化钠
K2CO3：碳酸钾
rt，r.t.：室温
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，G、Y、X、R1、R2具有如本发明所述的定义。
合成方案
方案一
Figure BDA0001530122190000591
式I′所示的化合物可通过方案一所示的过程合成。化合物I′-1可与羟基保护试剂反应，得到呋喃环上羟基保护的化合物I′-2；化合物I′-2与化合物I′-3可在碱作用下反应生成化合物I′-4；化合物I′-4脱保护后得到目标化合物I′。
方案二
Figure BDA0001530122190000601
式I所示的化合物可通过方案二所示的过程合成。化合物I-1可与羟基保护试剂反应，得到呋喃环上羟基保护的化合物I-2；化合物I-2与化合物I-3可在碱作用下反应生成化合物I-4；化合物I-4脱保护后得到目标化合物I。
实施例
中间体的制备
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基-3-((三乙基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(M-2)
Figure BDA0001530122190000602
合成路线：
Figure BDA0001530122190000603
将(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(M-1)(100.0g，188.9mmol，1.0eq)加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，在氮气保护下，依次加入咪唑(32.2g,472.2mmol,2.5eq)、4-二甲氨基吡啶(2.3g,19.0mmol，0.1eq)以及三乙基氯硅烷(48mL,286.0mmol，1.5eq)，室温反应过夜。TLC监控反应完成后，将反应液倒入乙酸乙酯(1500mL)中，依次用水(1000mL×3)和饱和食盐水(1000mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色油状粗产品，后再溶于无水乙腈(800mL)，并用正庚烷洗涤(800mL×3)后收集乙腈层，减压浓缩得到化合物M-2，白色泡沫状固体74.2g。
MS-ESI:m/z 644.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.6Hz,1H),5.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.09–4.94(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.31–4.23(m,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.00–3.98(m,1H),3.90(t,J＝9.9Hz,1H),1.78(s,1H),1.37(t,J＝13.5Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.69(q,J＝7.9Hz,6H)。
实施例1
(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基4-氨基丁酸酯盐酸盐
Figure BDA0001530122190000611
合成路线：
Figure BDA0001530122190000621
1)化合物1-2的合成
Figure BDA0001530122190000622
将氢氧化钠(10g,250mmol,2.5eq)溶于150mL水中，降温到0℃，再加入化合物1-1(10.3g,100mmol,1eq)，0℃下搅拌10分钟，再滴加BOC酸酐(30mL,130mmol,1.3eq)，滴加完后，移到室温反应18h。加硫酸氢钾的水溶液调pH到2-3，再用乙酸乙酯(250mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到20.3g淡黄色油液，收率100％。
2)化合物1-3的合成
Figure BDA0001530122190000623
将化合物1-2(10g,39.7mmol,1eq)、碳酸钾(22g,158.9mmol,4eq)和四丁基硫酸氢铵(1.35g,3.97mmol,0.1eq)加入到80mL二氯甲烷和80mL水中，降温到0℃，再滴加氯甲基氯磺酸酯(8mL,79.5mmol,2eq)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，室温反应3h。TLC检测反应完全。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析纯化，流动相：PE:EA＝8:1，得到9.6g无色油液，收率96％。
3)化合物1-5的合成
Figure BDA0001530122190000631
将化合物M-2(1.70g,2.64mmol,1eq)、化合物1-3(1.0g,3.96mmol,1.5eq)、碘化钠(1.58g,10.6mmol,4eq)和DIPEA(0.7mL,3.96mmol,1.5eq)加入到15mL乙腈中，室温下反应40h。TLC检测，还有一点点的原料，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析纯化，流动相：DCM:MeOH＝100:1-80:1，得到2.3g黄色油液，收率100％。
LC-MS:[M+Na]+＝881.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.20(dd,J＝17.1,8.0Hz,3H),6.18(d,J＝18.4Hz,1H),5.99–5.91(m,2H),5.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.00(hept,J＝6.2Hz,1H),4.74(s,1H),4.67–4.56(m,1H),4.26(ddd,J＝12.0,5.3,2.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.03–3.90(m,2H),3.81–3.71(m,1H),3.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.37(t,J＝7.4Hz,2H),1.87(s,1H),1.81(p,J＝7.0Hz,2H),1.43(s,9H),1.35(dd,J＝19.2,8.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H),0.99(dd,J＝9.6,6.2Hz,9H),0.73–0.63(m,6H).
4)化合物1-6的合成
Figure BDA0001530122190000632
将化合物1-5(2.3g,2.7mmol,1eq)加入到7mL丙酮和6mL水中，室温下加入7mL醋酸和1.5mL三氟乙酸，室温反应2h。TLC检测，反应完全，加入60mL乙酸乙酯，并用水洗涤(20mL×3)、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析纯化，流动相：DCM:MeOH＝50:1，得到1.12g白色固体，收率56％。
LC-MS:[M+Na]+＝767.3。
5)化合物1的合成
Figure BDA0001530122190000641
将化合物1-6(500mg,0.67mmol,1eq)溶于5mL乙酸乙酯中，室温下加入2mL 4N的HCl/EA，室温下反应。瓶底析出一些油状物，减压浓缩溶剂。加入10mL石油醚，过滤。得到400mg淡黄色固体，收率87％。
LC-MS:[M+1]+＝645.3；
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(dd,J＝19.9,7.7Hz,3H),6.09(d,J＝19.5Hz,1H),5.87–5.80(m,2H),5.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(dp,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.51(dd,J＝10.9,6.3Hz,1H),4.37–4.29(m,1H),4.13(t,J＝9.5Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,1H),3.88(td,J＝14.3,7.1Hz,1H),2.94(t,J＝7.7Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(d,J＝5.7Hz,1H),1.94–1.81(m,2H),1.32–1.24(m,6H),1.13(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例2
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-3-羟基-5-(3-(((R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190000642
合成路线：
Figure BDA0001530122190000643
Figure BDA0001530122190000651
1)化合物2-2的合成
Figure BDA0001530122190000652
将化合物2-1(5g，24mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.8g，2.4mmol，0.1eq)，碳酸钾(13g，95.6mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(50mL+50mL)中，在0℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(4.8mL，47.8mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，PE/EA＝10/1做洗脱剂，得白色固体产品4.30g，收率69.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,5H),5.73(m,3H),5.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.71(s,3H)。
MS-ESI:m/z＝258.10[M+1]+。
2)化合物2-3的合成
Figure BDA0001530122190000653
将化合物M-2(2.5g，3.9mmol，1.0eq)和化合物2-2(1.5g，5.8mmol，1.5eq)溶于乙腈(25mL)中，室温下加入碘化钠(2.3g，16mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1mL，5.8mmol，1.5eq)，室温下反应过夜。TLC检测反应完成后直接减压浓缩反应溶剂，剩余物加入100mL乙酸乙酯和30mL水搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(30mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色泡沫状固体1.7g，收率50.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.29(m,7H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,3H),6.17–5.90(m,3H),5.85–5.57(m,2H),5.44–5.35(m,1H),5.00(dq,J＝12.7,6.3Hz,1H),4.61(dd,J＝10.4,6.5Hz,1H),4.25(ddd,J＝11.7,5.2,2.6Hz,1H),4.14(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),4.04–3.70(m,3H),3.68(d,J＝7.5Hz,3H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H),1.29–1.22(m,9H),1.01(t,J＝7.9Hz,9H),0.68(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝865.30[M+1]+。
3)化合物2的合成
Figure BDA0001530122190000661
将化合物2-3(1.7g，2.0mmol，1eq)溶于丙酮(5mL)，室温下依次加入水(4mL)、三氟乙酸(1mL)和冰乙酸(4mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入30mL二氯甲烷，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体0.6g,收率40.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.27(m,7H),7.20(t,J＝8.1Hz,3H),6.05(dt,J＝20.5,17.3Hz,3H),5.71(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.4Hz,1H),5.01(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.47(dt,J＝19.2,10.6Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.97–3.70(m,4H),3.67(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(dt,J＝26.9,13.4Hz,9H)。
MS-ESI:m/z＝751.10[M+1]+。
实施例3
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-((甲氧基羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯
Figure BDA0001530122190000671
1)化合物3-2的合成
Figure BDA0001530122190000672
将化合物3-1(5g，33.5mmol，1.0eq)和氢氧化钠(4g，100.0mmol，3eq)溶于80mL水中，在-10℃下缓慢滴加氯甲酸甲酯(3.4mL，43.6mmol，1.3eq)，滴完后移至室温反应，TLC监测反应。反应完毕后加入水(100mL)稀释，浓盐酸调pH值至2左右，乙酸乙酯(200mL)萃取后分液，有机相用水(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得透明油状产品4.4g。
MS-ESI:m/z 208.20[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),5.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(d,J＝4.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.66–2.39(m,2H),2.18(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),2.10(s,3H),2.03–1.93(m,1H)。
2)化合物3-3的合成
Figure BDA0001530122190000681
将化合物3-2(4.4g，21mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.72g，2.1mmol，0.1eq)，碳酸氢钠(14.4g，170mmol，8.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(40mL+40mL)中，在0℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(4.5mL，42mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应，TLC监测。反应完毕后静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后硅胶柱层析，PE/EA＝5/1做洗脱剂，得透明油状液体2.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85(d,J＝6.0Hz,1H),5.76–5.61(m,1H),5.43(t,J＝20.4Hz,1H),4.54(t,J＝16.9Hz,1H),3.70(d,J＝7.6Hz,3H),2.68–2.48(m,2H),2.18(dt,J＝12.3,6.8Hz,1H),2.10(d,J＝7.3Hz,3H),2.07–1.95(m,1H)。
3)化合物3-6的合成
Figure BDA0001530122190000682
将化合物M-2(2.75g，4.3mmol，1.0eq)和化合物3-3(1.66g，6.4mmol，1.5eq)溶于乙腈(25mL)中，室温下加入碘化钠(2.56g，17.1mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.1mL，6.4mmol，1.5eq)，-10℃下反应过夜。TLC检测反应完成后直接减压除去反应溶剂，剩余物加入100mL乙酸乙酯和30mL水搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(30mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂。以DCM/MeOH＝100/1为洗脱剂柱层析纯化，得到淡黄色油状液体2.7g。
MS-ESI:m/z 863.30[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(dd,J＝13.0,5.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.10(d,J＝16.8Hz,1H),5.96(d,J＝10.0Hz,2H),5.63(dd,J＝24.5,7.8Hz,2H),4.94(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.55(dd,J＝11.2,6.3Hz,1H),4.43(d,J＝4.9Hz,1H),4.21(ddd,J＝11.9,5.2,2.6Hz,1H),4.08(d,J＝8.6Hz,1H),3.97–3.85(m,3H),3.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.07–1.99(m,4H),1.90(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),1.33–1.25(m,6H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H),0.93(t,J＝8.0Hz,9H),0.62(q,J＝8.0Hz,6H)。
4)化合物3的合成
Figure BDA0001530122190000691
将化合物3-6(3.63g，4.2mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)，室温下依次加入水(9mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(12mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入30mL二氯甲烷，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，以DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2.8g。
MS-ESI:m/z 748.8[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.16(m,3H),6.19(d,J＝17.3Hz,1H),6.07–5.94(m,2H),5.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.41(d,J＝7.4Hz,1H),5.07–4.95(m,1H),4.58–4.39(m,3H),4.12(d,J＝8.6Hz,1H),4.02–3.80(m,4H),3.67(s,3H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),2.14–1.90(m,5H),1.37(dd,J＝18.4,14.3Hz,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例4
(S)-2-((3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基)1-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯
Figure BDA0001530122190000692
合成路线：
Figure BDA0001530122190000693
Figure BDA0001530122190000701
1)化合物4-2的合成
Figure BDA0001530122190000702
将氢氧化钠(10.5g，263mmol，3eq)溶于水(250mL)中，在0℃下加入化合物4-1(10g，86.9mmol，1.0eq)，在此温度下，缓慢滴加氯甲酸甲酯(8.7mL，110mmol，1.3eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。12h后反应完毕，反应液加入浓盐酸调pH值至大约2，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有机相减压浓缩后真空干燥1h得到淡红色透明粘稠液体13.7g，收率91.1％。无进一步纯化投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),4.47–4.17(m,1H),3.74(d,J＝20.8Hz,3H),3.64–3.29(m,2H),2.45–1.70(m,4H)
2)化合物4-3的合成
Figure BDA0001530122190000703
将化合物4-2(5g，28.9mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.98g，2.9mmol，0.1eq),碳酸钾(16g，115.8mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(90mL+90mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(5.85mL，57.8mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应2小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.2g，收率50％，无进一步纯化直接投下一步反应。
3)化合物4-4的合成
Figure BDA0001530122190000711
将化合物M-2(6g，9.3mmol，1.0eq)和化合物4-3(3.2g，14.3mmol，1.5eq)溶于乙腈(70mL)中，室温下加入碘化钠(5.6g，37mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(2.12mL，14.0mmol，1.5eq)，50℃下反应过夜。13h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(200mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到乳白色粘稠泡沫固体7.3g，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(dd,J＝16.0,7.8Hz,3H),6.21(d,J＝18.4Hz,1H),6.08–5.96(m,2H),5.71(d,J＝8.3Hz,1H),5.02(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.63(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.42–4.24(m,2H),4.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.04–3.91(m,2H),3.68(d,J＝11.0Hz,3H),3.59(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),3.53–3.41(m,1H),2.23(dd,J＝19.9,8.9Hz,1H),2.10–1.85(m,4H),1.37(t,J＝15.4Hz,6H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H),1.06–0.97(m,9H),0.69(dt,J＝8.0,5.7Hz,6H)。
4)化合物4的合成
Figure BDA0001530122190000712
将化合物4-4(7.3g，8.8mmol，1eq)溶于丙酮(20mL)，室温下依次加入水(15mL)、三氟乙酸(5mL)和冰乙酸(20mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(100mL)和(100mL)水，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体4.3g，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.47(m,1H),7.39(s,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,3H),6.32–6.17(m,1H),6.04(s,2H),5.81–5.74(m,1H),5.11–4.98(m,1H),4.61–4.43(m,2H),4.42–4.28(m,1H),4.16–4.12(m,1H),4.03–3.88(m,2H),3.81–3.73(m,1H),3.70(d,J＝12.1Hz,3H),3.66–3.36(m,3H),2.29–2.15(m,1H),2.06–1.82(m,3H),1.41(dd,J＝21.1,14.8Hz,6H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)。
MS-ESI:m/z 715.20[M+1]+。
实施例5
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-3-羟基-5-(3-((2-((甲氧基羰基)氨基)乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190000721
合成路线：
Figure BDA0001530122190000722
1)化合物5-2的合成
Figure BDA0001530122190000723
将氢氧化钠(10.5g，263mmol，3eq)溶于水(250mL)中，在0℃下加入化合物5-1(6.5g，87mmol，1.0eq)，在此温度下，缓慢滴加氯甲酸甲酯(8.7mL，110mmol，1.3eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。12h后反应完毕，反应液加入浓盐酸调pH值至大约2，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有机相减压浓缩后真空干燥1h得无色透明粘稠液体8.5g，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.55(s,1H),7.40(t,J＝5.9Hz,1H),3.63(d,J＝6.1Hz,2H),3.54(s,3H)。
2)化合物5-3的合成
Figure BDA0001530122190000731
将化合物5-2(3g，22.5mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.77g，2.2mmol，0.1eq)，碳酸钾(12.5g，90.2mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(70mL+70mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(4.6mL，45.1mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应2小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色泡沫固体2.3g，收率56％，无进一步纯化直接投下一步反应。
3)化合物5-4合成
Figure BDA0001530122190000732
将化合物M-2(2.3g，3.6mmol，1.0eq)和化合物5-3(0.85g，4.6mmol，1.3eq)溶于乙腈(30mL)中，室温下加入碘化钠(2.1g，14mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(0.81mL，5.4mmol，1.5eq)，50℃下反应过夜。15h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到乳白色粘稠泡沫固体2.1g，收率75％。
4)化合物5合成
Figure BDA0001530122190000741
将化合物5-4(2.12g，2.7mmol，1eq)溶于丙酮(8mL)，室温下依次加入水(6mL)、三氟乙酸(2mL)和冰乙酸(8mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体1.3g，收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.24(dd,J＝8.3,3.2Hz,3H),6.32–6.13(m,1H),6.05(s,2H),5.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.30–5.15(m,1H),5.09–4.96(m,1H),4.61–4.41(m,2H),4.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.04–3.82(m,6H),3.71(s,3H),1.40(dd,J＝18.1,14.6Hz,6H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝675.10[M+1]+。
实施例7
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐
Figure BDA0001530122190000742
合成路线：
Figure BDA0001530122190000743
Figure BDA0001530122190000751
1)化合物7-2的合成
Figure BDA0001530122190000752
将化合物7-1(3g，13.9mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.47g，1.4mmol，0.1eq)，碳酸钾(7.7g，56mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(40mL+40mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(5.85mL，57.8mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应3小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.09g，收率84.1％，无进一步纯化直接投下一步反应。
2)化合物7-3合成
Figure BDA0001530122190000753
将化合物M-2(5g，7.8mmol，1.0eq)和化合物7-2(3.1g，11.7mmol，1.5eq)溶于乙腈(50mL)中，室温下加入碘化钠(4.6g，31mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.8mL，11.7mmol，1.5eq)，50℃下反应过夜。13h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(200mL×2)，饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到乳白色粘稠泡沫固体5.5g，收率81％。
3)化合物7-4合成
Figure BDA0001530122190000761
将化合物7-3(5.5g，6.3mmol，1eq)溶于丙酮(16mL)，室温下依次加入水(12mL)、三氟乙酸(4mL)和冰乙酸(16mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体4.3g，收率80％。纯度98.03％。4)化合物7合成
Figure BDA0001530122190000762
将化合物7-4(2.5g，0.13mmol，1eq)溶于盐酸异丙醇溶液(1N，2mL)，室温下搅拌反应，TLC监控。2小时反应完毕，减压浓缩反应溶剂，乙酸乙酯打浆，抽滤得白色固体2.2g，收率96％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55–7.47(m,1H),7.39(s,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,3H),6.32–6.17(m,1H),6.04(s,2H),5.81–5.74(m,1H),5.11–4.98(m,1H),4.61–4.43(m,2H),4.42–4.28(m,1H),4.16–4.12(m,1H),4.03–3.88(m,2H),3.81–3.73(m,1H),3.66–3.36(m,3H),2.29–2.15(m,1H),2.06–1.82(m,4H),1.41(dd,J＝21.1,14.8Hz,6H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)。
MS-ESI:m/z 657.2[M+1]+。
实施例8
4-((3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0001530122190000771
合成路线：
Figure BDA0001530122190000772
1)化合物8-2的合成
Figure BDA0001530122190000773
在100mL单口瓶中加入化合物8-1(5.0g,50.0mmol,1.0eq)和二氯甲烷(40mL)，室温下依次加入苄醇(5.7mL,55.0mmol,1.1eq)，三乙胺(7.6mL,55.0mmol,1.1eq)和4-二甲氨基吡啶(0.6g,0.5mmol,0.1eq)。室温反应过夜，加二氯甲烷(40mL)稀释反应液，有机相用5％的碳酸氢钠(40mL×2)洗涤，收集水相。水相用浓盐酸酸化至pH＝2左右，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体10.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.31(m,5H),5.17(s,2H),2.75–2.67(m,4H)。
MS-ESI:m/z 231.0[M+Na]+。
2)化合物8-3的合成
Figure BDA0001530122190000781
在100mL单口瓶中依次加入化合物8-2(2.1g,8.0mmol,1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(0.33g,0.97mmol,0.1eq)，碳酸氢钠(6.45g,76.8mmol,8.0eq)，二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，在-10℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(2.0mL，19.2mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应。5h后TLC监测原料基本反应完全，向反应瓶中加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，静置分液，有机相用水(20mL×3)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，PE/EA＝5/1做洗脱剂，得无色油状液体2.06g。
3)化合物8-4合成
Figure BDA0001530122190000782
在100mL单口瓶中加入化合物M-2(2.8g，4.3mmol，1.0eq)，化合物8-3(2.06g，8.0mmol，1.5eq)和乙腈(30mL)，搅拌溶解。室温下依次加入碘化钠(3.1g，21mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.3mL，7.9mmol，1.5eq)，50℃反应过夜，22h后TLC检测原料反应完全。减压浓缩溶剂后残渣加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，有机相依次用水洗(25mL×3)，饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤后经无水硫酸钠干燥，粗产品用DCM/MeOH＝50/1为洗脱剂柱层析纯化，得到淡黄色油状液体2.85g，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.31(m,7H),7.24–7.15(m,3H),6.18(d,J＝18.4Hz,1H),5.97(d,J＝2.2Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(s,2H),5.05–4.94(m,1H),4.59(s,1H),4.26(s,1H),3.95(dd,J＝15.3,6.9Hz,2H),3.73–3.64(m,1H),2.68(d,J＝6.5Hz,5H),1.34(t,J＝14.2Hz,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),1.01–0.96(m,9H),0.66(dt,J＝8.0,6.1Hz,6H)。
MS-ESI:m/z 864.30[M+1]+。
4)化合物8-5合成
Figure BDA0001530122190000791
在25mL单口瓶中依次加入化合物8-4(1.2g，1.4mmol，1.0eq)，4ml丙酮，3ml水，4ml冰乙酸和1ml三氟乙酸，室温下搅拌反应。3小时后TLC检测原料反应完全，向反应瓶中加入二氯甲烷(40mL)稀释，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠(20mL)洗涤后旋除溶剂，粗产品用DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色发泡固体0.7g,收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.38–7.32(m,7H),7.25–7.17(m,3H),6.30–6.11(m,1H),5.98(d,J＝4.4Hz,2H),5.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.13(s,2H),5.02(s,1H),4.59–4.38(m,2H),4.14–4.07(m,1H),3.82(s,3H),2.68(d,J＝5.4Hz,5H),1.38(dd,J＝18.5,14.7Hz,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝750.3[M+1]+。
5)化合物8合成
Figure BDA0001530122190000792
在25mL单口瓶中依次加入化合物8-5(0.65g,0.87mmol,1.0eq)，钯碳(0.06g)和乙酸乙酯(10mL)，氢气氛围下，室温反应过夜。TLC检测原料反应完，向反应瓶中加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相饱和碳酸氢钠洗涤(15mL×2)，收集水相。水相用浓盐酸酸化至pH＝2左右，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到的有机相依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得灰白色固体0.5g，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.41(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,3H),6.02(s,2H),5.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.10–4.96(m,1H),4.61–4.40(m,2H),4.14(d,J＝7.2Hz,3H),4.07–3.88(m,2H),2.67(d,J＝11.6Hz,5H),1.40(dd,J＝19.8,14.8Hz,6H),1.26(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝660.3[M+1]+。
实施例9
(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190000801
合成路线：
Figure BDA0001530122190000802
1)化合物9-2的合成
Figure BDA0001530122190000803
在100mL单口瓶中依次加入氢氧化钠(3g,73.3mmol,3eq)和水(60mL)，置于-10℃下搅拌10分钟。再加入4-氨基丁酸(2.52g,24.4mmol,1eq)，滴加氯甲酸甲酯(2.5mL,31.8mmol,1.3eq)。继续低温搅拌半小时，转移至室温反应过夜。加水稀释，水相浓盐酸酸化至PH＝2左右，乙酸乙酯萃取3次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得透明油状液体2.2g,收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94(s,1H),3.68(s,3H),3.27(m,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.86(m,2H)。
2)化合物9-3的合成
Figure BDA0001530122190000811
将化合物9-2(2.2g,14mmol,1eq)和四丁基硫酸氢铵(0.45g,1.3mmol,0.1eq),碳酸钾(7.26g，52.6mmol，4eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(20mL+20mL)中，在0℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(2.8mL,27mmol,2eq)，滴完后移至室温反应，3小时后TLC监测原料反应完全。静置分层，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，PE/EA＝5/1做洗脱剂，得透明油状液体2.13g，收率74％。
3)化合物9-4的合成
Figure BDA0001530122190000812
在100mL单口瓶中加入化合物M-2(4.1g,6.4mmol,1.0eq)，化合物9-3(2.13g,10.2mmol,1.5eq)，碘化钠(3.8g,25mmol,4eq)和二异丙基乙基胺(1.6mL,9.6mmol,1.5eq)和乙腈(30mL)，50℃油浴下反应过夜。16h后TLC检测原料反应完，减压浓缩大部分溶剂，残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(20mL×3)后无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物以DCM/MeOH＝100/1为洗脱剂柱层析纯化，得到淡黄色油状液体4.2g。
MS-ESI:m/z＝817.30[M+1]+。
4)化合物9的合成
Figure BDA0001530122190000813
将化合物9-6(2.6g,3.2mmol,1eq)溶于丙酮(8mL)，室温下依次加入水(6mL)、三氟乙酸(2mL)和冰乙酸(8mL)，搅拌反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到淡黄色泡沫状固体1.7g，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(dd,J＝13.1,7.5Hz,3H),6.18(d,J＝17.4Hz,1H),6.01–5.87(m,2H),5.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.98(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.63–4.37(m,2H),4.31–4.04(m,3H),4.02–3.82(m,2H),3.62(s,3H),3.23–3.11(m,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.40–1.31(m,6H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝703.20[M+1]+。
实施例10
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(3-((2-氨基乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯盐酸盐
Figure BDA0001530122190000821
合成路线：
Figure BDA0001530122190000822
Figure BDA0001530122190000831
1)化合物10-2的合成
Figure BDA0001530122190000832
将化合物10-1(3g，17.1mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.58g，1.7mmol，0.1eq)，碳酸钾(9.5g，68.9mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(50mL+50mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(7.2mL，71.1mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应3小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.3g，收率86.0％，无进一步纯化直接投下一步反应。
2)化合物10-3的合成
Figure BDA0001530122190000833
将化合物M-2(3.2g，5mmol，1.0eq)和化合物10-2(1.7g，7.6mmol，1.5eq)溶于乙腈(25mL)中，室温下加入碘化钠(3g，20mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.2mL，7.3mmol，1.5eq)，50℃下反应过夜。18h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(200mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到乳白色粘稠泡沫固体3.1g，收率75％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.15(m,3H),6.23–6.09(m,1H),6.02(d,J＝1.8Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.08–4.92(m,2H),4.64–4.55(m,1H),4.30–4.20(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.95(dd,J＝15.6,6.7Hz,4H),3.73–3.60(m,1H),1.44(s,9H),1.34(t,J＝14.5Hz,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H),0.98(t,J＝7.9Hz,9H),0.67(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z 853.2[M+Na]+
3)化合物10-4的合成
Figure BDA0001530122190000841
将化合物10-3(3.1g，3.7mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)，室温下依次加入水(9mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(12mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2g，收率75％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.27–7.20(m,3H),6.22(d,J＝19.2Hz,1H),6.09–6.00(m,2H),5.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.04(dt,J＝12.4,6.2Hz,2H),4.60–4.51(m,1H),4.51–4.40(m,1H),4.14(d,J＝9.3Hz,1H),3.90(ddd,J＝47.5,17.9,9.4Hz,6H),1.47(s,9H),1.46–1.35(m,6H),1.28–1.25(m,6H)。
MS-ESI:m/z＝739.2[M+Na]+
4)化合物10的合成
Figure BDA0001530122190000842
将化合物10-4(1.4g，1.3mmol，1eq)溶于盐酸异丙醇(1N，20mL)，室温下搅拌反应，TLC监控。2小时反应完毕，减压浓缩反应溶剂，乙酸乙酯打浆，抽滤得白色固体1.2g，收率95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.27–7.20(m,3H),6.22(d,J＝19.2Hz,1H),6.09–6.00(m,2H),5.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.04(dt,J＝12.4,6.2Hz,2H),4.60–4.51(m,1H),4.51–4.40(m,1H),4.14(d,J＝9.3Hz,1H),3.90(ddd,J＝47.5,17.9,9.4Hz,7H),1.46–1.35(m,6H),1.28–1.25(m,6H)。
MS-ESI:m/z＝739.2[M+Na]+
实施例11
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-((甲氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸酯
Figure BDA0001530122190000851
合成路线：
Figure BDA0001530122190000852
1)化合物11-2的合成
Figure BDA0001530122190000853
在250mL单口瓶中依次加入氢氧化钠(5.63g,141.0mmol,3eq)和水(120mL)，置于-10℃下搅拌10分钟。再加入L-苯丙氨酸(7.75g,46.9mmol,1eq)，滴加氯甲酸甲酯(4.76mL,61.0mmol,1.3eq)。继续低温搅拌半小时，转移至室温反应过夜。反应液用浓盐酸酸化至pH＝2左右，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得透明油状液体8.6g，收率82％。无进一步纯化直接投下一步反应。
2)化合物11-3的合成
Figure BDA0001530122190000861
在250mL单口瓶中依次加入化合物11-2(4.1g,18.0mmol,1eq)，四丁基硫酸氢铵(0.62g,1.8mmol,0.1eq)，碳酸氢钠(12g，143mmol，8eq)，二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，在0℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(4.0mL,38.7mmol,2eq)，滴完后移至室温反应，3小时后TLC检测原料反应完全。静置分层，有机相用水(20mL×3)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，PE/EA＝5/1做洗脱剂，得白色晶体4.0g，收率80％。
3)化合物11-4的合成
Figure BDA0001530122190000862
在100mL单口瓶中依次加入化合物M-2(5.8mL,9.0mmol,1.0eq)，化合物11-3(3.7g,14mmol,1.5eq)，碘化钠(5.4g,36mmol,4eq)，二异丙基乙基胺(2.2mL,14mmol,1.5eq)和乙腈(50mL)，50℃油浴下反应过夜。12h后TLC检测原料反应完，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相水洗后经无水硫酸钠干燥，旋除溶剂。粗产物以DCM/MeOH＝50/1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色发泡油状物6.9g，收率87％。
4)化合物11的合成
Figure BDA0001530122190000863
在250mL单口瓶中依次加入化合物11-4(6.9g,8.0mmol,1eq)，丙酮(24mL)，水(6mL)，三氟乙酸(2mL)和冰乙酸(8mL)，室温搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃灭反应，向反应瓶中加入二氯甲烷(50mL)，静置分层，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠(20mL)洗涤后经无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，粗产品用DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色发泡固体4.5g，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(dd,J＝10.4,3.5Hz,2H),7.18(dd,J＝28.6,7.6Hz,6H),6.30–6.11(m,1H),6.00(s,2H),5.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(d,J＝8.2Hz,1H),5.08–4.95(m,1H),4.72–4.61(m,1H),4.60–4.39(m,2H),4.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.05–3.82(m,3H),3.65(s,3H),3.08(t,J＝5.6Hz,2H),2.07(s,1H),1.38(t,J＝14.7Hz,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝765.2[M+1]+。
实施例12
(丁酰氧基)甲基((3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基)琥珀酸酯
Figure BDA0001530122190000871
合成路线：
Figure BDA0001530122190000872
Figure BDA0001530122190000881
1)化合物12-4的合成
Figure BDA0001530122190000882
将化合物12-3(10g，113.5mmol，1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(3.85g，11.35mmol，0.1eq)，碳酸氢钠(38g，454mmol，4.0eq)混合于DCM(100mL)和水(100mL)中，降温至0℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(23mL，227mmol，2.0eq)，滴完后室温反应。5h后反应完后，反应液静置分液，有机相用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色液体4g，收率26％。
2)化合物12-5的合成
Figure BDA0001530122190000883
将化合物8-2(3g，14.4mmol，1.0eq)、化合物12-4(2.9g，21.6mmol，1.5eq)溶于乙腈中(30mL)，室温下加入碘化钠(8.6g，57.6mmol，4.0eq)和DIPEA(3.6mL，21.6mmol，1.5eq)，加热至50℃反应；TLC监测，12h后基本反应完全，减压浓缩大部分乙腈，剩余物加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，摇匀，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂PE:EA＝10:1，得到淡黄色油状物3.4g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.30(m,5H),5.76(s,2H),5.15(s,2H),2.71(s,4H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.61(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
3)化合物12-6的合成
Figure BDA0001530122190000891
将化合物12-5(3.3g，11mmol，1eq)溶于乙酸乙酯中，加入钯碳(330mg)置换氢气，室温反应；TLC监测，反应完全，反应液过滤，滤渣用EA(20mL)洗涤，滤液减压浓缩，直接投下一步。
4)化合物12-7的合成
Figure BDA0001530122190000892
将化合物12-6(2.3g，11mmol，1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(0.36g，1.1mmol，0.1eq)，碳酸钾(5.8g，42mmol，4.0eq)混合于DCM(20mL)和水(20mL)中，降温至0℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(2.1mL，21mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应；TLC监测。3h后反应基本完全，反应液加入DCM(50mL)和水(10mL)，静置分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析纯化PE:EA＝10:1，得到无色油状物2.5g。
5)化合物12-8的合成
Figure BDA0001530122190000893
将化合物M-2(4g，6.2mmol，1.0eq)、化合物12-7(2.5g，9.3mmol，1.5eq)溶于乙腈(20mL)中，室温下加入碘化钠(3.7g，24.9mmol，4.0eq)和DIPEA(1.6mL，9.3mmol，1.5eq)，加热至50℃反应；TLC监测，有少量原料剩余，直接后处理，反应液降至室温，减压浓缩乙腈，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)搅拌至固体完全溶解，静置分液，有机相继续用水(20mL)洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝100:1，得到淡黄色油状物4.8g，收率88％。6)化合物12的合成
Figure BDA0001530122190000901
将化合物12-8(4.8g，5.5mmol，1eq)溶于丙酮(15mL)中，室温下依次加入水(10mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(10mL)，室温反应；TLC监测，反应完全，往反应液中加入EA(100mL)，搅拌均匀，静置分液，有机相用水(20mL×3)继续洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝70:1，得到淡黄色油状物2.9g，纯度94.76％，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.41(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,3H),6.02(s,2H),5.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(s,2H)，5.10–4.96(m,1H),4.61–4.40(m,2H),4.14(d,J＝7.2Hz,3H),4.07–3.88(m,2H),2.67(d,J＝11.6Hz,5H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.61(m,2H),1.40(dd,J＝19.8,14.8Hz,6H),1.26(d,J＝6.2Hz,6H)，0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝760.3[M+1]+。
实施例13
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190000902
合成路线：
Figure BDA0001530122190000911
1)化合物13-2的合成
Figure BDA0001530122190000912
将化合物13-1(10g，57mmol，1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(1.9g，5.7mmol，0.1eq)，碳酸氢钠(19g，228mmol，4.0eq)混合于DCM(100mL)和水(100mL)中，降温至0℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(11.5mL，114mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应；TLC监测，反应完全，反应液静置分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化PE:EA＝10:1，得到无色油状物12.5g，收率98％。纯度97.27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85(d,J＝6.0Hz,1H),5.64(d,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝7.0Hz,1H),4.33(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.21(td,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H)。
2)化合物13-3合成
Figure BDA0001530122190000921
将化合物M-2(5g，7.8mmol，1.0eq)、化合物13-2(2.6g，11.6mmol，1.5eq)溶于乙腈(50mL)中，室温下加入碘化钠(4.7g，31mmol，4.0eq)和DIPEA(2mL，11.6mmol，1.5eq)，加热至50℃反应。12h后TLC监测，反应基本完全，直接后处理，减压浓缩乙腈，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)搅拌至固体完全溶解，静置分液，有机相继续用水(80mL)洗涤，饱和氯化钠(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝70:1，得到黄色油状物6.4g，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(dd,J＝10.8,4.9Hz,2H),7.17–7.06(m,3H),6.06(dd,J＝17.3,11.9Hz,1H),5.91(s,1H),5.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.41(t,J＝13.4Hz,1H),4.95–4.85(m,1H),4.52(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),4.19(ddd,J＝8.2,6.8,3.8Hz,2H),4.09–3.83(m,5H),3.58(s,3H),2.12–1.97(m,1H),1.27(dd,J＝14.4,11.3Hz,6H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H),0.89(dt,J＝11.2,7.5Hz,12H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.64–0.54(m,6H)。
MS-ESI:m/z＝831.3[M+1]+。
3)化合物13的合成
Figure BDA0001530122190000922
将化合物13-3(6.4g，7.7mmol，1eq)溶于丙酮(20mL)中，室温下依次加入水(15mL)、三氟乙酸(4mL)和冰乙酸(17mL)，室温反应；TLC监测，反应完全，往反应液中加入DCM(100mL)，搅拌均匀，静置分液，有机相用水(20mL×3)继续洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝70:1，得到白色泡沫状固体4.3g，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.25–7.15(m,3H),6.30–6.11(m,1H),6.00(d,J＝3.9Hz,2H),5.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.28–5.15(m,1H),5.07–4.96(m,1H),4.59–4.38(m,2H),4.37–4.22(m,1H),4.12(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(dd,J＝9.6,5.2Hz,4H),3.67(s,3H),2.19–2.05(m,1H),1.37(dd,J＝17.8,14.3Hz,6H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝717.2[M+1]+。
实施例14
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸酯
合成路线：
Figure BDA0001530122190000932
1)化合物14-2的合成
Figure BDA0001530122190000941
将NaOH(6.7g，168.4mmol，3eq)溶于水(170mL)，降温至0℃，加入化合物14-1(5g，56mmol，1eq)，缓慢滴加氯甲酸甲酯(5.65mL，73mmol，1.3eq)，滴完后继续搅拌20min，移至室温反应；TLC监测，用溴甲酚绿显色，有产物点，反应液用浓盐酸调pH至到3左右，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物3g。
MS-ESI:m/z＝148.1[M+1]+。
2)化合物14-3的合成
Figure BDA0001530122190000942
将化合物14-2(3g，20.4mmol，1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(0.7g，2.0mmol，0.1eq)，碳酸钾(11.3g，81mmol，4.0eq)混合于DCM(20mL)和水(20mL)中，降温至0℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(4.1mL，40.8mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应；TLC监测，16h反应基本完全，反应液加入DCM(50mL)和水(10mL)，静置分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化PE:EA＝10:1，得到无色油状物1.7g，收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(d,J＝6.0Hz,1H),5.65(d,J＝6.0Hz,1H),5.27(s,1H),4.52–4.29(m,1H),3.68(s,3H),1.43(d,J＝7.3Hz,3H)。
3)化合物14-4的合成
Figure BDA0001530122190000943
将化合物M-2(3.8g，5.9mmol，1.0eq)、化合物14-3(1.7g，8.9mmol，1.5eq)溶于乙腈中(20mL)，室温下加入碘化钠(3.5g，24mmol，4.0eq)和DIPEA(1.5mL，8.9mmol，1.5eq)，加热至50℃反应。3h后TLC监测，有少量原料剩余，直接后处理，反应液降至室温，减压浓缩乙腈，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)搅拌至固体完全溶解，静置分液，有机相继续用水(20mL)洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝100:1，得到淡黄色油状物4.7g，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(dd,J＝16.7,7.9Hz,3H),6.15(d,J＝18.4Hz,1H),5.99(t,J＝5.9Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.02–4.94(m,1H),4.59(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),4.37(s,1H),4.24(ddd,J＝12.0,5.4,2.7Hz,1H),4.01–3.88(m,2H),3.79–3.66(m,3H),3.66(d,J＝4.8Hz,3H),1.39–1.29(m,9H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),0.97(t,J＝7.9Hz,9H),0.66(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝803.2[M+1]+。
4)化合物14的合成
Figure BDA0001530122190000951
将化合物14-4(4.7g，5.9mmol，1eq)溶于丙酮(15mL)中，室温下依次加入水(10mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(10mL)，室温反应；TLC监测，20h反应完全，往反应液中加入EA(100mL)，搅拌均匀，静置分液，有机相用水(60mL×3)、饱和氯化钠(60mL)洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝70:1，得到白色泡沫状固体2.3g，收率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.27–7.19(m,3H),6.23(d,J＝16.1Hz,1H),6.04(q,J＝9.4Hz,2H),5.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.04(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.61–4.52(m,1H),4.52–4.35(m,2H),4.14(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(td,J＝16.3,7.1Hz,2H),3.86–3.76(m,1H),3.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.67(s,1H),1.51–1.33(m,9H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝689.3[M+1]+。
实施例15
3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基3-((丙-2-亚基氨基)氧基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190000961
合成路线：
Figure BDA0001530122190000962
1)化合物15-2的合成
Figure BDA0001530122190000963
将碳酸钠(4.0g，38mmol，1.5eq)，丙酮(1.8mL,25mmol，1.0eq)，盐酸羟胺(2.6g，37.5mmol，1.5eq)溶于水(10mL)中，室温反应16h。反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体产品1.3g，收率71.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89(s,3H),1.87(s,3H)。
2)化合物15-4的合成
Figure BDA0001530122190000971
将化合物15-2(1.2g，16.4mmol，1.0eq)和化合物15-3(1.32g，13.2mmol，0.8eq)加入到无水乙醇(20mL)中，再加入氢氧化钾(0.147g，2.6mmol，0.16eq)的无水乙醇溶液(3mL)，加完室温反应24h，反应完毕，减压浓缩，剩余物用乙醚(20mL)溶解，依次用的氢氧化钠溶液(10％，10mL)和水(10mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱分离，PE:EA＝10：1做洗脱剂，得无色液体产品0.52g，收率22.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.6(t,J＝7.2Hz,2H),4.13(m,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),1.90(s,3H),1.88(s,3H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H)。
3)化合物15-5的合成
Figure BDA0001530122190000972
将化合物15-4(0.50g，2.9mmol，1.0eq)加入到10mL氢氧化钾(0.243g，4.35mmol，1.5eq)的无水乙醇溶液,加完室温反应24h，反应完毕，减压浓缩，剩余物用水(10mL)溶解，用20％的磷酸溶液调节pH在4-5，再用乙醚萃取(10mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状产品0.40g，收率95.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.92(s,3H),1.90(s,3H)。
4)化合物15-6的合成
Figure BDA0001530122190000973
将化合物15-5(0.40g，2.8mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.094g，0.28mmol，0.1eq)，碳酸钾(1.54g，11.2mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(15mL+15mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(0.924g，5.6mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体0.35g，收率64.8％，无进一步纯化，直接投下一步反应。
5)化合物15-7的合成
Figure BDA0001530122190000981
将化合物M-2(0.89g，1.4mmol，1.0eq)和化合物15-6(0.35g，1.8mmol，1.3eq)溶于丙酮(10mL)中，室温下加入碘化钠(0.96g，6.4mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(0.27g，2.1mmol，1.5eq)，-10℃下反应过夜。TLC检测反应完成后直接减压浓缩反应溶剂，剩余物加入20mL乙酸乙酯和15mL水搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(30mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM/MeOH＝100/1为洗脱剂柱层析纯化，得到淡黄色油状液体0.85g，收率75.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.6Hz,1H),5.90(s,2H)5.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.09–4.94(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.56(t,J＝8.2Hz,2H),4.31–4.23(m,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.00–3.98(m,1H),3.90(t,J＝9.9Hz,1H),2.16(t,J＝8.2Hz,2H),1.90(s,3H),1.88(s,3H),1.78(s,1H),1.37(t,J＝13.5Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.69(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝801.33[M+1]+。
6)化合物15合成
Figure BDA0001530122190000982
将化合物15-7(0.84g，1.05mmol，1eq)溶于水(2mL)和冰乙酸(6mL)，室温反应5小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(15mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到无色油状物0.56g，收率77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.6Hz,1H),5.90(s,2H)5.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.09–4.94(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.56(t,J＝8.2Hz,2H)4.31–4.23(m,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.00–3.98(m,1H),3.90(t,J＝9.9Hz,1H),3.57(d,J＝8.3Hz,1H)2.16(t,J＝8.2Hz,2H),1.90(s,3H),1.88(s,3H),1.78(s,1H),1.37(t,J＝13.5Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝687.24[M+1]+。
实施例16
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-3-羟基-5-(3-(((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190000991
合成路线：
Figure BDA0001530122190000992
1)化合物16-2的合成
Figure BDA0001530122190001001
将化合物16-1(3g，14.34mmol，1.0eq)，四丁基硫酸氢铵(486mg，1.4mmol，0.1eq)，碳酸钾(8g，57.4mmol，4.0eq)混合于DCM(30mL)和水(30mL)中，降温至0℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(2.9mL，28.7mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应；TLC监测，3h反应基本完全，反应液加入DCM(50mL)和水(10mL)，静置分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，减压浓缩，柱层析纯化PE:EA＝10:1，得到淡黄色油状物3g,收率81.2％。
2)化合物16-3的合成
Figure BDA0001530122190001002
将化合物M-2(5g，7.8mmol，1.0eq)、化合物16-2(3g，11.7mmol，1.5eq)溶于丙酮中(50mL)，室温下加入碘化钠(4.6g，31mmol，4.0eq)和DIPEA(2mL，11.7mmol，1.5eq)，加完后室温反应。TLC监测20h两个原料都有少量剩余，停止反应直接后处理，减压浓缩丙酮，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)搅拌至固体完全溶解，静置分液，有机相继续用水(60mL)洗涤，饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝100:1，得到黄色油状物3.8g，收率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.29(m,7H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,3H),6.17–5.90(m,3H),5.85–5.57(m,2H),5.44–5.35(m,1H),5.00(dq,J＝12.7,6.3Hz,1H),4.61(dd,J＝10.4,6.5Hz,1H),4.25(ddd,J＝11.7,5.2,2.6Hz,1H),4.14(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),4.04–3.70(m,3H),3.68(d,J＝7.5Hz,3H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H),1.29–1.22(m,9H),1.01(t,J＝7.9Hz,9H),0.68(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝865.30[M+1]+。
3)化合物16的合成
Figure BDA0001530122190001011
将化合物16-3(3.8g，4.4mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)中，室温下依次加入水(8mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(9mL)，室温反应；TLC监测，反应完全，往反应液中加入DCM(50mL)，搅拌均匀，静置分液，有机相用水(10mL×3)继续洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝70:1，得到浅绿色泡沫状固体1.7g，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.27(m,7H),7.20(t,J＝8.1Hz,3H),6.05(dt,J＝20.5,17.3Hz,3H),5.71(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.4Hz,1H),5.01(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.47(dt,J＝19.2,10.6Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.97–3.70(m,4H),3.67(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(dt,J＝26.9,13.4Hz,9H)。
MS-ESI:m/z＝751.2[M+1]+。
实施例17
(2S,3S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基3-甲氧基-2-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190001012
合成路线：
Figure BDA0001530122190001013
Figure BDA0001530122190001021
1)化合物17-2的合成
Figure BDA0001530122190001022
将氢氧化钠(4.5g，110.0mmol，3eq)溶于80mL水中，加入化合物17-1(5g，37.5mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸甲酯(3.8mL，48.8mmol，1.3eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。20h后反应完毕，反应液加入浓盐酸调pH值至大约2，二氯甲烷萃取(150mL×3)，有机相减压减压浓缩后真空干燥1h得到透明油状液体4.3g，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),5.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),3.96(tt,J＝17.3,8.6Hz,1H),3.67(d,J＝4.9Hz,3H),3.30(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝192.1[M+1]+。
2)化合物17-3的合成
Figure BDA0001530122190001023
将化合物17-2(4.3g，22mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.76g，2.2mmol，0.1eq)，碳酸钾(12g，86.8mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(40mL+40mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(4.6mL，45mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体5.2g，收率96％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.86(d,J＝6.1Hz,1H),5.65(d,J＝6.1Hz,1H),5.44(d,J＝8.9Hz,1H),4.35(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),3.94(qd,J＝6.2,2.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.27(s,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝240.10[M+1]+。
3)化合物17-4的合成
Figure BDA0001530122190001031
将化合物M-2(4g，6.2mmol，1.0eq)和化合物17-3(2.4g，10mmol，1.6eq)溶于丙酮(40mL)中，室温下加入碘化钠(3.73g，24.8mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.85mL，11.2mmol，1.8eq)，-5℃下反应过夜。16h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体3.8g，收率72.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.21–7.05(m,3H),6.12(d,J＝18.2Hz,1H),5.95(dd,J＝21.4,9.3Hz,2H),5.66(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(d,J＝9.5Hz,1H),4.94(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.55(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),4.32–4.13(m,2H),4.08(d,J＝8.3Hz,1H),3.88(ddd,J＝22.5,13.7,5.5Hz,3H),3.62(s,3H),3.22(s,3H),2.16(s,1H),1.30(dd,J＝14.4,9.8Hz,6H),1.17(d,J＝6.2Hz,6H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.9Hz,9H),0.62(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝847.30[M+1]+。
4)化合物17合成
Figure BDA0001530122190001032
将化合物17-4(3.7g，4.4mmol，1eq)溶于丙酮(10mL)，室温下依次加入水(7.5mL)、三氟乙酸(2.5mL)和冰乙酸(10mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(400mL)和水(400mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(400mL×3)，饱和氯化钠(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2.2g，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(dd,J＝11.4,7.8Hz,3H),6.29–6.10(m,1H),6.01(dd,J＝26.5,9.4Hz,2H),5.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(d,J＝9.6Hz,1H),5.06–4.94(m,1H),4.48(dd,J＝25.3,8.2Hz,2H),4.32(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.05–3.80(m,4H),3.67(s,3H),3.27(s,3H),2.65(s,1H),1.37(dd,J＝18.6,14.7Hz,6H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝733.1[M+1]+。
实施例18
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-((乙氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190001041
合成路线：
Figure BDA0001530122190001042
Figure BDA0001530122190001051
1)化合物18-2的合成
Figure BDA0001530122190001052
将氢氧化钠(5.1g，130.0mmol，3eq)溶于水(80mL)中，加入化合物18-1(5g，42.7mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸乙酯(5.3mL，55.5mmol，1.3eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。20h后反应完毕，反应液加入浓盐酸调pH值至大约2，二氯甲烷萃取(150mL×3)，有机相减压减压浓缩后真空干燥1h得到透明油状液体4.7g，收率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),5.26(d,J＝8.9Hz,1H),4.30(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.16–4.08(m,2H),2.21(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),1.27–1.21(m,3H),0.96(dd,J＝27.5,6.8Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝190.10[M+1]+。
2)化合物18-3的合成
Figure BDA0001530122190001053
将化合物18-2(4.7g，25mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.84g，2.5mmol，0.1eq)，碳酸钾(14g，101.3mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(40mL+40mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(5mL，49.4mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.5g，收率59％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(d,J＝6.0Hz,1H),5.64(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),4.17–4.10(m,2H),2.22(td,J＝13.0,6.6Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(dd,J＝30.6,6.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝238.30[M+1]+。
3)化合物18-4的合成
Figure BDA0001530122190001061
将化合物M-2(4g，6.2mmol，1.0eq)和化合物18-3(2.4g，10mmol，1.6eq)溶于丙酮(40mL)中，室温下加入碘化钠(3.73g，25mmol，4.0eq)、DMAP(0.075g，0.61mmol，0.1eq)和二异丙基乙基胺(1.85mL，11.2mmol，1.8eq)，-5℃下反应过夜。15h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体3.98g，收率75.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(dd,J＝17.0,8.0Hz,3H),6.15(d,J＝18.3Hz,1H),5.98(d,J＝4.5Hz,2H),5.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.18(d,J＝9.0Hz,1H),5.04–4.92(m,1H),4.59(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),4.32–4.19(m,2H),4.11(t,J＝7.0Hz,3H),4.00–3.88(m,2H),3.72(t,J＝9.9Hz,1H),2.24–1.96(m,1H),1.32(d,J＝21.6Hz,6H),1.22(dd,J＝6.7,2.8Hz,9H),1.00–0.93(m,12H),0.89–0.85(m,3H),0.72–0.57(m,6H)。
4)化合物18的合成
Figure BDA0001530122190001062
将化合物18-4(3.7g，4.4mmol，1eq)溶于丙酮(10mL)，室温下依次加入水(7.5mL)、三氟乙酸(2.5mL)和冰乙酸(10mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(400mL)和水(400mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(400mL×3)，饱和氯化钠(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2.2g，收率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(dd,J＝12.3,7.8Hz,3H),6.29–6.07(m,1H),6.05–5.92(m,2H),5.73(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(d,J＝9.1Hz,1H),4.99(hept,J＝6.2Hz,1H),4.61–4.34(m,2H),4.28(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),4.10(dd,J＝6.9,3.2Hz,4H),3.90(dt,J＝15.9,7.9Hz,2H),3.04(s,1H),2.10(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),1.35(dd,J＝14.4,12.8Hz,6H),1.23(dd,J＝8.9,3.5Hz,9H),0.90(dd,J＝27.5,6.8Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝731.2[M+1]+。
实施例19
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(3-(((S)-2-环己基-2-((乙氧基甲氧基羰基)氨基)乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001071
合成路线：
Figure BDA0001530122190001072
1)化合物19-2的合成
Figure BDA0001530122190001081
将化合物19-1(1.5g，7.0mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.24g，0.7mmol，0.1eq)，碳酸钾(3.9g，28.0mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(10mL+10mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(1.4mL，14mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色透明油状液体1.72g，收率94％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.73(dd,J＝80.5,6.0Hz,2H),5.19(d,J＝8.2Hz,1H),4.31(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),3.68(s,3H),1.69(ddd,J＝32.1,22.3,14.3Hz,7H),1.31–1.13(m,4H)。
2)化合物19-3的合成
Figure BDA0001530122190001082
将化合物M-2(2.4g，3.7mmol，1.0eq)和化合物19-2(1.6g，6.1mmol，1.6eq)溶于丙酮(25mL)中，室温下加入碘化钠(2.2g，15mmol，4.0eq)、DMAP(0.046g，0.38mmol，0.1eq)和二异丙基乙基胺(1.1mL，6.7mmol，1.8eq)，-5℃下反应过夜。15h后TLC检测反应基本完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体2.6g，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.23–7.14(m,3H),6.15(d,J＝17.3Hz,1H),5.98(dd,J＝30.3,9.3Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.23(d,J＝8.9Hz,1H),4.98(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.59(dd,J＝11.0,6.3Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),4.12–4.08(m,2H),4.00–3.89(m,2H),3.73(dd,J＝11.4,8.4Hz,1H),3.65(s,3H),1.86–1.52(m,10H),1.34(dd,J＝19.6,14.5Hz,6H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H),0.97(t,J＝8.0Hz,9H),0.66(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z 871.8[M+1]+。
3)化合物19合成
Figure BDA0001530122190001091
将化合物19-3(2.6g，3.0mmol，1eq)溶于丙酮(7mL)，室温下依次加入水(5.5mL)、三氟乙酸(1.7mL)和冰乙酸(7mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(100mL×2)，饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体1.8g，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.12(m,3H),6.28–6.08(m,1H),5.99(dd,J＝22.9,9.4Hz,2H),5.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.24(d,J＝9.0Hz,1H),5.00(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.48(dd,J＝26.6,8.2Hz,2H),4.27(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),3.92(dd,J＝16.2,9.0Hz,2H),3.66(s,3H),1.79–1.53(m,6H),1.37(t,J＝14.7Hz,6H),1.25–0.98(m,12H)。
MS-ESI:m/z 756.8[M+1]+。
实施例20
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基3-甲基-2-((苯氧基羰基)氨基)丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190001092
合成路线：
Figure BDA0001530122190001093
Figure BDA0001530122190001101
1)化合物20-2的合成
Figure BDA0001530122190001102
将碳酸氢钾(12.8g，128.0mmol，1.5eq)溶于60mL水中，加入化合物18-1(10g，85.4mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸苯酯(11.8mL，94.1mmol，1.1eq)，同时滴加50％NaOH水溶液(6.5mL)以控制反应pH值为8-9之间，保持在10min滴加完毕后移至室温。3.5h后反应完毕，反应液加甲基叔丁基醚(100mL)，过滤掉不溶物，滤液有机相丢弃，水相用浓盐酸调pH值至大约2，甲基叔丁基醚(100mL)萃取，分层后有机相水洗，无水硫酸钠干燥后减压减压浓缩得到无色透明油状液体12.5g，收率61.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝10.1Hz,2H),5.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.39(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),2.29(td,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.08–0.95(m,6H)。
MS-ESI:m/z＝238.10[M+1]+。
2)化合物20-3的合成
Figure BDA0001530122190001103
将化合物20-2(6.5g，27mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.93g，2.7mmol，0.1eq),碳酸钾(15g，108.5mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(45mL+45mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(5.5mL，54.0mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应4.5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相减压减压浓缩得到淡黄色油状物，乙酸乙酯(100mL)溶解，水洗(100mL×2)，饱和食盐水(100mL)洗涤，分液后有机相减压浓缩，真空干燥得到淡黄色透明油状物5.1g，收率为65％。无进一步纯化后直接投反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),5.92–5.61(m,2H),5.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),2.28(dt,J＝11.9,6.8Hz,1H),1.02(dq,J＝6.8,3.8Hz,6H)。
3)化合物20-4的合成
Figure BDA0001530122190001111
将化合物M-2(3g，4.7mmol，1.0eq)和化合物20-3(2.1g，7.4mmol，1.6eq)溶于丙酮(30mL)中，室温下加入碘化钠(2.8g，19mmol，4.0eq)、DMAP(0.056g，0.46mmol，0.1eq)和二异丙基乙基胺(1.4mL，8.5mmol，1.8eq)，-5℃下反应过夜。15h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体1.43g，收率34.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,3.6Hz,4H),7.23–7.11(m,6H),6.22–6.11(m,1H),6.04(q,J＝9.4Hz,2H),5.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.59(d,J＝9.1Hz,1H),5.06–4.90(m,1H),4.65–4.54(m,1H),4.38(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),4.25(dd,J＝7.3,4.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.02–3.89(m,2H),3.75–3.60(m,1H),2.21(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),1.34(t,J＝14.9Hz,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),1.02–0.93(m,15H),0.66(q,J＝7.9Hz,6H)。
4)化合物20的合成
Figure BDA0001530122190001112
将化合物20-4(1.43g，1.6mmol，1eq)溶于丙酮(4mL)，室温下依次加入水(3mL)、三氟乙酸(1mL)和冰乙酸(4mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体0.93g，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.36–7.29(m,4H),7.18(dd,J＝14.6,7.5Hz,4H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.18(d,J＝15.5Hz,1H),6.09–5.95(m,2H),5.72(t,J＝9.0Hz,2H),4.98(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.55–4.38(m,2H),4.36(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),4.30–4.17(m,1H),4.10–4.05(m,1H),3.90(dt,J＝16.1,8.0Hz,2H),3.47(s,1H),2.18(dt,J＝13.7,5.9Hz,1H),1.38–1.30(m,6H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),0.96(dd,J＝26.6,6.8Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝778.80[M+1]+。
实施例21
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(3-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001121
合成路线：
Figure BDA0001530122190001122
Figure BDA0001530122190001131
1)化合物21-2的合成
Figure BDA0001530122190001132
将氢氧化钠(4.8g，120.0mmol，3eq)溶于水(80mL)中，加入化合物5-1(3g，40mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(7.3mL，52mmol，1.3eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。20h后反应完毕，反应液加100ml乙酸乙酯，分层后水相用浓盐酸调pH值至大约2，乙酸乙酯(100mL)萃取分层后有机相水洗，无水硫酸钠干燥后减压减压浓缩，真空干燥1h得到无色透明油状液体12.5g，收率61.7％。
MS-ESI:m/z＝209.95[M+1]+。
2)化合物21-3的合成
Figure BDA0001530122190001133
将化合物21-2(6.5g，7.9mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(1.1g，3.2mmol，0.1eq)，碳酸钾(17g，123mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(45mL+45mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(6.3mL，62mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体6.75g，收率84％，无进一步纯化直接投下一步反应。
3)化合物21-4合成
Figure BDA0001530122190001134
将化合物M-2(3g，4.7mmol，1.0eq)和化合物21-3(1.9g，7.5mmol，1.6eq)溶于丙酮(45mL)中，室温下加入碘化钠(2.8g，8.4mmol，4.0eq)、DMAP(0.056g,0.47mmol,0.1eq)和二异丙基乙基胺(1.4mL，8.4mmol，1.8eq)，室温下反应过夜。12h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(100mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体2.25g，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dt,J＝8.6,4.1Hz,7H),7.18(dd,J＝18.4,7.9Hz,3H),6.15(d,J＝18.3Hz,1H),6.00(d,J＝9.5Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.11(s,2H),4.98(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.58(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),4.24(ddd,J＝12.0,5.3,2.6Hz,1H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.03–3.87(m,4H),3.76(dd,J＝18.7,7.9Hz,1H),1.33(t,J＝14.3Hz,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),0.98(t,J＝7.9Hz,9H),0.66(q,J＝7.9Hz,6H)。
4)化合物21合成
Figure BDA0001530122190001141
将化合物21-4(2.25g，2.6mmol，1eq)溶于丙酮(6mL)，室温下依次加入水(4.5mL)、三氟乙酸(1.5mL)和冰乙酸(6mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入100mL二氯甲烷和100mL水，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(100mL×3)，饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体1.2g，收率60.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dt,J＝9.8,4.2Hz,7H),7.16(dd,J＝16.5,7.9Hz,3H),6.15(d,J＝17.0Hz,1H),6.00(d,J＝10.3Hz,2H),5.72(d,J＝8.3Hz,1H),5.56(t,J＝5.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.96(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.56–4.26(m,3H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.98–3.89(m,3H),3.49(d,J＝33.0Hz,1H),1.37–1.28(m,6H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝750.8[M+1]+。
实施例22
(S)-(3-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((((S)-(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)甲基2-(((环戊氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure BDA0001530122190001151
合成路线：
Figure BDA0001530122190001152
1)化合物22-2的合成
Figure BDA0001530122190001153
将氢氧化钠(8.2g，204.8mmol，3eq)溶于水(120mL)中，加入化合物18-1(8g，68.3mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸环戊酯(9.4mL，75.1mmol，1.1eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。20h后反应完毕，反应液加甲基叔丁基醚(100mL)，分层后水相用浓盐酸调pH值至大约2，甲基叔丁基醚(100mL)萃取分层后有机相水洗，无水硫酸钠干燥后减压减压浓缩，真空干燥1h得到无色透明油状液体3.2g，收率20％。
MS-ESI:m/z＝228.20[M-1]+。
2)化合物22-3的合成
Figure BDA0001530122190001161
将化合物22-2(3.0g，13mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.44g，1.3mmol，0.1eq)，碳酸钾(7.2g，52mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(30mL+30mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(2.6mL，26mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.1g，收率85％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.73(dd,J＝92.3,5.9Hz,2H),5.07(s,1H),4.31(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),2.18(dt,J＝12.8,6.5Hz,1H),1.90–1.43(m,9H),1.01–0.89(m,6H)。
MS-ESI:m/z＝300.50[M+Na]+。
3)化合物22-4合成
Figure BDA0001530122190001162
将化合物M-2(4.5g，7.0mmol，1.0eq)和化合物22-3(3.1g，11mmol，1.6eq)溶于丙酮(45mL)中，室温下加入碘化钠(4.2g，28mmol，4.0eq)、DMAP(0.085g,0.70mmol,0.1eq)和二异丙基乙基胺(2.1mL，13mmol，1.8eq)，室温下反应过夜。18h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体4.36g，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(dd,J＝16.5,8.0Hz,3H),6.16(d,J＝18.3Hz,1H),5.98(q,J＝9.2Hz,2H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.13–5.02(m,2H),4.98(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.59(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),4.34–4.19(m,2H),4.12(d,J＝8.9Hz,1H),4.02–3.86(m,2H),3.71(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),2.10(d,J＝5.6Hz,1H),1.85–1.79(m,2H),1.69(s,4H),1.55(s,2H),1.33(t,J＝14.3Hz,6H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H),0.97(t,J＝7.9Hz,9H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.88–0.85(m,3H),0.66(q,J＝7.9Hz,6H)。
4)化合物22合成
Figure BDA0001530122190001171
将化合物22-4(4.6g，5.2mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)，室温下依次加入水(9mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(12mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2.8g，收率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(dd,J＝11.6,7.9Hz,3H),6.17(d,J＝16.1Hz,1H),6.03–5.88(m,2H),5.71(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(t,J＝11.7Hz,1H),5.05(s,1H),4.98(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.56–4.36(m,2H),4.27(d,J＝6.7Hz,3H),4.10(d,J＝9.3Hz,1H),3.97–3.83(m,2H),2.07(dt,J＝15.4,6.7Hz,1H),1.79(s,2H),1.68(s,4H),1.54(s,2H),1.39–1.30(m,6H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
MS-ESI:m/z＝770.8[M+1]+。
实施例23
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3-(((R)-2-苯基-2-(((噻唑-5-基乙氧基甲氧基)羰基)氨基)乙酰氧基)甲基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001172
合成路线：
Figure BDA0001530122190001181
1)化合物23-2的合成
Figure BDA0001530122190001182
250mL单口瓶装依次加入DCM(100mL),吡啶(4.2mL,52mmol,1.5eq)，化合物23-1(3mL,34.88mmol,1eq)，0℃搅拌下缓慢加入三光气(11.4g,38.4mmol,1.1eq)，加完后此温度下反应10min，再移至室温下继续反应，TLC监控。3h后原料基本反应完毕，加入的盐酸(100mL，1N)淬灭反应，水相再用DCM(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕褐色固体3.2g，收率51.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.86(s,1H),4.84(s,2H)。
2)化合物23-3的合成
Figure BDA0001530122190001183
将NaOH(1.9g,48mmol,3eq)溶解在水(30mL)中，-5℃加入依次加入THF(30mL)、R-苯甘氨酸(2.6g,17.6mmol,1eq)，化合物23-2(3.2g,17.6mmol,1.0eq)，0℃下搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯(100mL)萃取，分液后水相用浓盐酸调pH值至大约2，乙酸乙酯(100mL)萃取，分层后有机相水饱和氯化钠(50mL)洗，无水硫酸钠干燥后减压减压浓缩，得到2.5g棕黑色固体，收率50.1％，无进一步纯化直接投下一步反应。3)化合物23-4的合成
Figure BDA0001530122190001191
将化合物23-3(2.4g，8.2mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.27g，0.8mmol，0.1eq)，碳酸钾(4.5g，95.6mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(30mL+30mL)中，在0℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(1.6mL，16.4mmol，2.0eq)，滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，PE/EA＝10/1做洗脱剂，得白色固体产品2.1g,收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.86(s,1H),7.45–7.33(m,5H),5.73(m,3H),5.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.84(s,2H)。
4)化合物23-5的合成
Figure BDA0001530122190001192
将化合物M-2(2.5g，3.9mmol，1.0eq)和化合物23-5(2.0g，5.8mmol，1.5eq)溶于丙酮(25mL)中，室温下加入碘化钠(2.3g，16mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1mL，5.8mmol，1.5eq)，室温下反应过夜。TLC检测反应完成后直接减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(30mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色泡沫状固体2.88g，收率85％。
5)化合物23的合成
Figure BDA0001530122190001201
将化合物23-5(2g，2.6mmol，1eq)溶于丙酮(5mL)，室温下依次加入水(4mL)、三氟乙酸(1mL)和冰乙酸(4mL)后反应3小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入30mL二氯甲烷，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝70:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体1.4g，收率80.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.86(s,1H)，7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.27(m,7H),7.20(t,J＝8.1Hz,3H),6.05(dt,J＝20.5,17.3Hz,3H),5.71(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.4Hz,1H),5.01(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.84(s,2H)，4.47(dt,J＝19.2,10.6Hz,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.97–3.70(m,4H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(dt,J＝26.9,13.4Hz,9H)。
MS-ESI:m/z＝834.2[M+1]+。
实施例24
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(3-((2-乙酰胺基乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001202
合成路线：
Figure BDA0001530122190001203
Figure BDA0001530122190001211
1)化合物24-2的合成
Figure BDA0001530122190001212
将化合物5-1(5g，66.6mmol，3eq)溶于水(20mL)中，加入乙酸酐(12.6mL，133mmol，2.0eq)，室温下搅拌反应。4h后，反应置于低温下搅拌5min，趁冷抽滤，滤饼用少量冷水洗涤后加入到水(10mL)中低温打浆，抽滤，滤饼55℃下减压蒸出残留溶剂，得到4.4g白色粉末固体，收率55％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.90(s,2H),2.00(s,3H)。
MS-ESI:m/z＝118.2[M+1]+。
2)化合物24-3的合成
Figure BDA0001530122190001213
将化合物24-2(2g，17.1mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.47g，1.7mmol，0.1eq),碳酸钾(7.6g，68.3mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(15mL+15mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(2.8mL，34.1mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体2.1g，收率74％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(d,J＝6.0Hz,1H),5.64(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,2H),2.00(s,3H)。
MS-ESI:m/z＝166.2[M+1]+。
3)化合物24-4的合成
Figure BDA0001530122190001221
将化合物M-2(4.6g，7.2mmol，1.0eq)和化合物24-3(0.76g，4.6mmol，1.3eq)溶于丙酮(60mL)中，室温下加入碘化钠(4.2g，28mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(1.6mL，10.8mmol，1.5eq)，50℃下反应过夜。15h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入200mL乙酸乙酯和200mL水搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到乳白色粘稠泡沫固体4.3g，收率75％。
4)化合物24的合成
Figure BDA0001530122190001222
将化合物24-4(4.0g，5.2mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)，室温下依次加入水(9mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(12mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体2.45g，收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.24(dd,J＝8.3,3.2Hz,3H),6.32–6.13(m,1H),6.05(s,2H),5.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.30–5.15(m,1H),5.09–4.96(m,1H),4.61–4.41(m,2H),4.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.04–3.82(m,6H),1.84(s,3H),1.40(dd,J＝18.1,14.6Hz,6H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝659.1[M+1]+。
实施例25
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(3-(((R)-2-(((环己基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001231
合成路线：
Figure BDA0001530122190001232
1)化合物25-2的合成
Figure BDA0001530122190001233
将氢氧化钠(5.1g，130.0mmol，3eq)溶于水(80mL)中，加入化合物25-1(6.5g，43.3mmol，1.0eq)，在-5℃下缓慢滴加氯甲酸环己酯(6mL，48.1mmol，1.1eq)，保持在10min滴加完毕后移至室温。20h后反应完毕，反应液加甲基叔丁基醚(100mL)，分层后水相用浓盐酸调pH值至大约2，甲基叔丁基醚(100mL)萃取分层后有机相水洗，无水硫酸钠干燥后减压减压浓缩，真空干燥1h得到无色透明油状液体4.32g，收率36％。
2)化合物25-3的合成
Figure BDA0001530122190001241
将化合物25-2(3.6g，13mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.44g，1.3mmol，0.1eq)，碳酸钾(7.2g，52mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(30mL+30mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(2.6mL，26mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.6g，收率85.4％，无进一步纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,5H),5.73(m,3H),5.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.31(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H)，1.90–1.43(m,10H)。
MS-ESI:m/z＝326.2[M+1]+。
3)化合物25-4的合成
Figure BDA0001530122190001242
将化合物M-2(4.5g，7.0mmol，1.0eq)和化合物25-3(3.58g，11mmol，1.6eq)溶于丙酮(45mL)中，室温下加入碘化钠(4.2g，28mmol，4.0eq)、DMAP(0.085g,0.70mmol,0.1eq)和二异丙基乙基胺(2.1mL，13mmol，1.8eq)，室温下反应过夜。18h后TLC检测反应完成，减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(80mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM:MeOH＝100:1为洗脱剂柱层析纯化，得到黄色粘稠液体4.83g，收率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.29(m,7H),7.21(dd,J＝14.5,7.5Hz,3H),6.17–5.90(m,3H),5.85–5.57(m,2H),5.44–5.35(m,1H),5.00(dq,J＝12.7,6.3Hz,1H),4.61(dd,J＝10.4,6.5Hz,1H),4.31(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H)，4.25(ddd,J＝11.7,5.2,2.6Hz,1H),4.14(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),4.04–3.70(m,3H),1.90–1.43(m,10H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H),1.29–1.22(m,9H),1.01(t,J＝7.9Hz,9H),0.68(q,J＝7.9Hz,6H)。
4)化合物25的合成
Figure BDA0001530122190001251
将化合物25-4(4.6g，4.9mmol，1eq)溶于丙酮(12mL)，室温下依次加入水(9mL)、三氟乙酸(3mL)和冰乙酸(12mL)后反应2小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(40mL×3)，饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝60:1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色泡沫状固体3.1g，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.27(m,7H),7.20(t,J＝8.1Hz,3H),6.05(dt,J＝20.5,17.3Hz,3H),5.71(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.4Hz,1H),5.01(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.47(dt,J＝19.2,10.6Hz,2H),4.31(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H)，4.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.97–3.70(m,4H),1.90–1.43(m,10H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(dt,J＝26.9,13.4Hz,9H)。
MS-ESI:m/z＝819.8[M+1]+。
实施例26
(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3-((2-(丙-2-亚基氨基)乙酰氧基)甲基)-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)乙氧基甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯
Figure BDA0001530122190001252
合成路线：
Figure BDA0001530122190001261
1)化合物26-2的合成
Figure BDA0001530122190001262
将化合物5-1(5.0g，66.7mmol，1.0eq)，氢氧化钠(5.34g，133.4mmol，2.0eq)和丙酮(3.87g,66.7mmol，1.0eq)加入到乙醇(50mL)中，回流反应6h。停止反应，冷却到室温，旋除溶剂，剩余物加入水(30mL)溶解，用20％的磷酸调节pH在4-5，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体产品5.6g，收率73.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(s,2H),1.89(s,3H),1.87(s,3H)。
2)化合物26-3的合成
Figure BDA0001530122190001263
将化合物26-2(3.22g，28mmol，1.0eq)和四丁基硫酸氢铵(0.94g，2.8mmol，0.1eq)，碳酸钾(15.4g，112mmol，4.0eq)混合于二氯甲烷和水的混合溶液(20mL+20mL)中。在-5℃下缓慢滴加氯甲基氯磺酸酯(9.24g，56mmol，2.0eq)，15min滴完后移至室温反应5小时。TLC监测反应完毕，反应液静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体3.0g，收率65.8％，无进一步纯化，直接投下一步反应。
3)化合物26-4的合成
Figure BDA0001530122190001271
将化合物M-2(0.89g，1.4mmol，1.0eq)和化合物26-3(0.29g，1.8mmol，1.3eq)溶于丙酮(10mL)中，室温下加入碘化钠(0.96g，6.4mmol，4.0eq)和二异丙基乙基胺(0.27g，2.1mmol，1.5eq)，-10℃下反应过夜。TLC检测反应完成后直接减压浓缩反应溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)搅拌至固体完全溶解后静置分液，有机相依次用水(30mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。以DCM/MeOH＝100/1为洗脱剂柱层析纯化，得到白色固体0.70g，收率64.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.6Hz,1H),5.92(s,2H)5.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.09–4.94(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.37(s,2H),4.31–4.23(m,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.00–3.98(m,1H),3.90(t,J＝9.9Hz,1H),1.90(s,3H),1.88(s,3H),1.78(s,1H),1.37(t,J＝13.5Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.69(q,J＝7.9Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝771.33[M+1]+。
4)化合物26的合成
Figure BDA0001530122190001272
将化合物26-4(0.60g，0.78mmol，1eq)溶于水(2mL)和冰乙酸(6mL)，室温反应5小时。TLC监控反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷(15mL)，搅拌均匀静置分层，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，以DCM:MeOH＝50:1为洗脱剂柱层析纯化，得到无色油状物0.45g，收率88.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝18.6Hz,1H),5.90(s,2H),5.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.09–4.94(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.37(s,2H),4.31–4.23(m,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.12(d,J＝8.6Hz,1H),4.00–3.98(m,1H),3.90(t,J＝9.9Hz,1H),1.90(s,3H),1.88(s,3H),1.78(s,1H),1.37(t,J＝13.5Hz,6H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS-ESI:m/z＝657.23[M+1]+。
实施例27-实施例35
Figure BDA0001530122190001281
Figure BDA0001530122190001291
Figure BDA0001530122190001301
Figure BDA0001530122190001311
Figure BDA0001530122190001321
Figure BDA0001530122190001331
Figure BDA0001530122190001341
Figure BDA0001530122190001351
Figure BDA0001530122190001361
Figure BDA0001530122190001371
生物测试实例
HCV复制子活性测试
用DMSO将化合物作3倍稀释11个浓度(200倍最终测试浓度)，双复孔，然后使用Echo 550移液系统加样1μL至96孔板或0.25μL至384孔板。将GT1b、GT2a及GT3a复制子细胞分别稀释至5×104/mL和1×105/mL浓度，分别加入200μL或50μL稀释好的细胞至含待测化合物的测试板。同时设置HPE和ZPE组，HPE:100％抑制效应,加入100nM HCV-796；ZPE:0％抑制效应,0.5％DMSO。37℃，5％CO2培养箱孵育2天。GT1b细胞株用萤火虫荧光素酶试剂盒检测活性，GT2a细胞株用海肾荧光素酶试剂盒检测活性，GT13a细胞株用萤火虫荧光素酶试剂盒检测活性。化合物对复制子活性的抑制百分比可通过以下公式计算：
％inhibition＝100-(检测孔-HPE平均值)/(ZPE平均值-HPE平均值)*100
然后使用GraphPad Prism 5计算化合物对复制子的EC50值，测试结果如表2。
表2：
Figure BDA0001530122190001381
同时，本发明化合物1、7-10、12、15、17-70具有50-120nM的EC50值。
结论：
针对GT1b、GT2a及GT3a复制子，本发明化合物具有与索菲布韦相当的活性。
药代动力学参数测试
雄性SD大鼠，禁食过夜后，分为2组，每组3只，分别静脉注射和灌胃给予本发明化合物，利用LC-MS/MS测定给药后不同时间点大鼠血浆中PSI6206药物浓度，利用WinNonlin6.3计算药物在SD大鼠中PK参数(表3)。
Figure BDA0001530122190001382
表3：
Figure BDA0001530122190001383
同时，本发明化合物1、7-10、12、15、17-70的代谢产物的暴露量(AUClast)具有2000-5000h*ng/ml，优选地具有3000-5000h*ng/ml，更优选地具有4000-5000h*ng/ml；它们的T1/2具有3-10h，优选地具有5-10h，更优选地具有6-10h；它们的生物利用度具有30％-70％，优选地具有40-70％，更优选地具有50-70％。
结论：
通过对代谢产物PSI6206的检测，本发明化合物具有很好的药代动力学性质，特别是在暴露量、半衰期、生物利用度方面达到了不可预料的效果。
化合物稳定性研究
高温环境稳定性测试：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃±2℃、40℃±2℃温度下放置，于第5天和第13天取样进行检测。考察外观变化及通过HPLC考察其纯度变化(表4)。
高湿环境稳定性测试：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在25℃，RH 90％±5％、RH 75％±5％条件下放置，于第5天和第13天取样进行检测。考察外观变化及通过HPLC考察其纯度变化(表5)。
高效液相(HPLC)检测条件：色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18，4.6*150mm，5μm；流动相：A:0.1％磷酸；B:乙腈；柱温：35℃；流速：1.0mL/min；检测波长：260nm；运行时间：25min，后运行：6min；洗脱程序：梯度洗脱。
表4：
Figure BDA0001530122190001391
表5
Figure BDA0001530122190001392
同时，本发明化合物1，4-70在高温或高湿环境下，具有较为稳定的性质，优选地为化合物4、5、7、9-11、13、14、16-25、28-35、37、46-70；进一步优选地为化合物4、5、9、11、13、14、16-25、28-33、37、46-70；更优选地为化合物11、13、14、16-19、28、33、37、56-70。
结论：
本发明化合物具有较为稳定的性质，对于成药性起着不可估量的影响。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本发明内容的化合物可通过除NS5B抑制以外或不同于NS5B抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制NS5B。本发明内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“另一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (12)

1.一种化合物，具有如式(I)所示的结构，或式(I)所示结构的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002665810030000011
其中，
R1为H、氘或C1-6烷基；
R2为-C(＝O)-(CR6R7)n-R3；
或R2为
Figure FDA0002665810030000012
R3为-NR8R9；
R6独立地为H、氘、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂芳基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基；
R7独立地为H、氘或C1-4烷基；
R8为H或C1-6烷基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-6杂环基或含氮C1-9杂芳基；
R10为C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C6-12芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-8杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基；
W为
Figure FDA0002665810030000013
Figure FDA0002665810030000014
Figure FDA0002665810030000021
其中，各R13独立地为H、氘、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R11为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O；
各n独立地为1、2、3、4或5；和
m为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有如式(Ia)所示的结构，或式(Ia)所示结构的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002665810030000022
3.根据权利要求1或2所述化合物，其中，
R1为H、氘、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R6独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯甲基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基或四氢呋喃基；
R7独立地为H、氘、甲基或乙基；
R8为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
R9为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基；
R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure FDA0002665810030000031
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R11为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基；和
各R12独立地为H、氘、＝O。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)、(V)、(VIII)、或(IX)所式的结构、或式(II)、(V)、(VIII)或(IX)所示结构的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002665810030000041
6.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIa)、(Va)、(VIIIa)或(IXa)所式的结构、或式(IIa)、(Va)、(VIIIa)或(IXa)所示结构的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002665810030000042
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中
各R1独立地为H、氘或C1-6烷基；
各R6独立地为H、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基或C2-9杂环基C1-6烷基；
各R8独立地为H或C1-6烷基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成含氮C2-9杂环基或含氮C1-9杂芳基；
各R10独立地为C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C2-9杂环基；
各R11独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基或C6-10芳基；
各R12独立地为H、氘、＝O。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，
各R1独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基；
各R6独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基甲基、苯基乙基、2-噻唑基乙基、2-噻吩基乙基、2-噁唑基乙基、2-咪唑基乙基、2呋喃基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-四氢呋喃基乙基、2-吗啉基乙基、2-硫代吗啉基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；
各R8独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基或仲己基；
各R9独立地为H、氘、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-异噁唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯基或萘基；
或R8和R9与其相连的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、咪唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、哒嗪并咪唑基、嘌呤基或嘧啶并吡唑基；
各R10独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、正己基、异己基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、苄基、萘甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢呋喃基甲基、
Figure FDA0002665810030000061
Figure FDA0002665810030000062
各R11独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基或苯基；
各R12独立地为H、氘、＝O。
9.一种化合物，其具有如下结构之一，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002665810030000063
Figure FDA0002665810030000071
Figure FDA0002665810030000081
Figure FDA0002665810030000091
Figure FDA0002665810030000101
Figure FDA0002665810030000111
Figure FDA0002665810030000121
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物，及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含其他抗HCV的药物，其中所述抗HCV的药物为干扰素利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、西鲁瑞韦、丹诺普韦、雷迪帕韦、硝唑尼特、奈韦拉平、阿拉泊韦、依米他韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、sovaprevir、grazoprevir、elbasvir、vedroprevir、narlaprevir、ombitasvir、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、alisporivir、modithromycin、mericitabine、nesbuvir、lomibuvir、setrobuvir、dasabuvir、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、multiferon、pibrentasvir、glecaprevir、procvax、miravirsen、EDP239、ANA975、MK-8325、BZF-961、GS-9256、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、TMC-649128、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-371、VCH-916、MK-3281、ABT-072、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、WF-10、ACH-3422、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其任意组合。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10-11中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
CN201711460836.XA 2016-12-29 2017-12-28 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途 Active CN108299532B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016112473522 2016-12-29
CN201611247352 2016-12-29
CN201710169479 2017-03-21
CN2017101694795 2017-03-21
CN2017105839401 2017-07-18
CN201710583940 2017-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108299532A CN108299532A (zh) 2018-07-20
CN108299532B true CN108299532B (zh) 2020-12-22

Family

ID=62710240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711460836.XA Active CN108299532B (zh) 2016-12-29 2017-12-28 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN108299532B (zh)
WO (1) WO2018121678A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
CN110636884B (zh) 2017-05-01 2022-10-04 吉利德科学公司 新结晶形式
CN110003171B (zh) * 2019-04-12 2020-11-06 清华大学 治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性btk抑制剂
EP3771711A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 Bayer Animal Health GmbH Pyrazole derivatives for controlling arthropods
CN111118073B (zh) * 2019-12-27 2022-02-15 宜昌东阳光生化制药有限公司 酶法合成依米他韦中间体的方法
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
AU2021251689A1 (en) 2020-04-06 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
US11939347B2 (en) 2020-06-24 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN117586329A (zh) * 2022-08-11 2024-02-23 广东东阳光药业股份有限公司 丙型肝炎抑制剂的晶型及其在药物中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105348345A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 杭州和正医药有限公司 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途
CN105829333A (zh) * 2013-10-11 2016-08-03 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN106188193A (zh) * 2015-05-07 2016-12-07 苏州旺山旺水生物医药有限公司 (2`r)-2`-脱氧-2`-卤代-2`-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829333A (zh) * 2013-10-11 2016-08-03 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN106188193A (zh) * 2015-05-07 2016-12-07 苏州旺山旺水生物医药有限公司 (2`r)-2`-脱氧-2`-卤代-2`-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途
CN105348345A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 杭州和正医药有限公司 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN108299532A (zh) 2018-07-20
WO2018121678A1 (zh) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108299532B (zh) 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途
US9309231B2 (en) Bridged ring compounds as hepatitis C virus (HCV) inhibitors and pharmaceutical applications thereof
US9303007B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
EP2730572B1 (en) Spiro compounds as hepatitis c virus inhibitors
JP2021001214A (ja) 抗ウイルス化合物
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
WO2015197028A1 (en) Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
US9416139B2 (en) Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
CN103249731A (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
KR20120034603A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 억제제
CN103880823A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
EP2900656B1 (en) Spiro ring compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors
TWI703141B (zh) 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用
TW201439084A (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用
WO2016127859A1 (en) Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine
CN105384792B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN103848820A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
TWI600653B (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的並環化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用
TW201439060A (zh) 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20180720

Assignee: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023980034495

Denomination of invention: An antiviral nucleoside analogue prodrug, its composition, and use

Granted publication date: 20201222

License type: Exclusive License

Record date: 20230410

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address