CN117586329A - 丙型肝炎抑制剂的晶型及其在药物中的用途 - Google Patents

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CN117586329A CN202311004313.XA CN202311004313A CN117586329A CN 117586329 A CN117586329 A CN 117586329A CN 202311004313 A CN202311004313 A CN 202311004313A CN 117586329 A CN117586329 A CN 117586329A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种丙型肝炎抑制剂的晶型及其在药物中的用途。具体涉及式(I)所示化合物的晶型A、其药物组合以及它们在制备用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或/和丙型肝炎疾病相关的疾病的药物中的用途。本发明所述的化合物晶型的稳定性好，且具有较好的药代动力学性质等，从而具有更优良的成药性。

Description

丙型肝炎抑制剂的晶型及其在药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种丙型肝炎抑制剂化合物的晶型、其药物组合物及它们在制备用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题，感染个体估计占世界人口的2-15％。一旦被感染，约20％的人可清除病毒，但其余的人在其余生中将携带HCV。通过污染的血液和血液制品、污染的针或性行为以及从受感染的母亲或携带者母亲垂直地到其后代，胃肠外地传播该病毒性疾病。HCV感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。HCV感染相关的死亡率将继续增加，对患者的健康和生命危害极大。
中国专利CN108299532A中实施例3公开了以下式(I)化合物，该化合物为一种抗丙型肝炎病毒感染的核苷类似物前药，该化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、用作HCV复制的抑制剂，其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病具有显著效果。
然而，后续研究发现专利CN108299532A中制备得到的式(I)化合物为无定型，其稳定性、溶解性和药物动力学数据较差，影响药物的有效性。这些给后续的药物开发带来诸多不便。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的晶型A，其具有较好稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型A，以及包含所述晶型A的药物组合物，还涉及它们在制备用于治疗或预防HCV感染或/和丙型肝炎疾病相关的疾病的药物中的用途。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A：
其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：10.35±0.2°,10.56±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,6.69±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,23.50±0.2°,24.73±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,5.58±0.2°,6.69±0.2°,8.23±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.45±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,18.93±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,21.99±0.2°,23.17±0.2°,23.50±0.2°,23.78±0.2°,24.73±0.2°,25.71±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°,33.17±0.2°,34.80±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,5.58±0.2°,6.69±0.2°,8.23±0.2°,8.52±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.17±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.45±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,18.93±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,21.99±0.2°,23.17±0.2°,23.50±0.2°,23.78±0.2°,24.10±0.2°,24.42±0.2°,24.73±0.2°,25.71±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,26.88±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.00±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°,33.17±0.2°,33.95±0.2°,34.80±0.2°,36.50±0.2°。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A的差示扫描量热图包含135℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A在TGA图(热重分析图)在200℃之前无显著失重。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A在TGA图(热重分析图)如图3所示，在200℃之前无显著失重。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
在另一些实施方案中，本发明所述药物组合物进一步地包含其他的抗HCV的药物。
在一些实施方案中，本发明所述的其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韦、替拉瑞韦、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、西鲁瑞韦、丹诺普韦、雷迪帕韦、硝唑尼特、奈韦拉平、阿拉泊韦、依米他韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、sovaprevir、grazoprevir、elbasvir、vedroprevir、narlaprevir、ombitasvir、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、alisporivir、modithromycin、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、multiferon、pibrentasvir、glecaprevir、procvax、miravirsen、EDP239、ANA975、MK-8325、BZF-961、GS-9256、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、HCV-371、JKT-109、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、WF-10、ACH-3422、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、AL-335、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12，或其任意组合。
另一方面，本发明提供了本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病相关的疾病。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV病毒蛋白的功能；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。
另一方面，本发明提供了一种本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物用于抑制HCV病毒蛋白的功能；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
另一方面，本发明提供了一种预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制HCV病毒蛋白的功能的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物；所述的HCV病毒蛋白为NS5B。
本发明所述的晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备实验在实施例部分进行了详细描述。同时，本发明提供了所述式(I)所示化合物的晶型A的药理测试实验(如药代动力学实验)等。经实验证明，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A具有良好的稳定性和药代性质。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2o的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.5％的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃。
本发明所述化合物的晶型的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的晶型A，任选地包括药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中式(I)所示化合物的晶型A能有效地可探测地治疗或减轻患者HCV感染或丙型肝炎疾病相关相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物的晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液；可以通过如下途径给药：口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。
口服给药可以用如下形式给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂等；外用方式给药可以通过如下形式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等。
本发明的晶型优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明式(I)化合物的晶型、或本发明的药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的晶型的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的晶型的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物的晶型联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
在本发明提供了本发明的式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。
包含本发明式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韦、替拉瑞韦、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、西鲁瑞韦、丹诺普韦、雷迪帕韦、硝唑尼特、奈韦拉平、阿拉泊韦、依米他韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、sovaprevir、grazoprevir、elbasvir、vedroprevir、narlaprevir、ombitasvir、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、alisporivir、modithromycin、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、multiferon、pibrentasvir、glecaprevir、procvax、miravirsen、EDP239、ANA975、MK-8325、BZF-961、GS-9256、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、HCV-371、JKT-109、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、WF-10、ACH-3422、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、AL-335、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12，或其任意组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装、释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
并且包含本发明式(I)所示化合物的晶型A或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6h、12h、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的式(I)所示化合物的晶型A或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，式(I)所示化合物的晶型A和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。式(I)所示化合物的晶型A或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的晶型A的差示扫描量热(DSC)图。
图3为式(I)所示化合物的晶型A的热失重分析(TGA)图。
图4为式(I)所示化合物的无定型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为式(I)所示化合物的晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图6为式(I)所示化合物的无定型的动态蒸汽吸附(DVS)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα2/>1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在2θ为3～40°±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScorePlus分析和展示。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用TA Instruments差示扫描量热计Q2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品(约1mg～3mg)放入铝盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接，并将样品转移至仪器中进行测量。将样品池在30℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至300℃的最终温度。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用TAInstruments热重分析仪Q500进行热重分析，将适量样品放置在铂样品盘中，在氮气氛下，以10℃/分钟速率升温，温度范围为30至300℃。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight,％)。
本发明所用动态蒸汽吸附分析(DVS)分析方法为：DVS测试等温吸附平衡曲线测试方法，使用英国SMS动态蒸汽吸附分析仪DVSINT-Std测试，25.0℃条件下随着相对湿度(0％-95.0％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。
实施例
实施例1式(I)所示化合物的无定型的制备
参照专利申请CN108299532A中实施例3的方法制备得到式(I)所示化合物为白色泡沫状固体，约187.3mg，通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析为无定型，具体XRPD图谱基本上如附图4所示。
实施例2式(I)所示化合物的晶型A的制备
反应釜中投入43.35kg式(I-1)化合物(专利申请CN108299532A中实施例3的3-6)，加入91.4kg的冰乙酸和87.2kg饮用水，开启搅拌，控反应釜内温40±5℃，反应6h。反应液降温至20±5℃，加入75.0kg丙酮，缓缓滴加配制好的碳酸氢钠水溶液(91.04kg碳酸氢钠和867.0kg水)，搅拌下控釜内温度25±5℃，调pH＝5，继续搅拌8h大部分固体析出后，离心，50±5℃干燥16h，得到式(I)化合物粗品。反应釜中加入26.8kg丙酮，控制夹套温度30±5℃，缓缓加入式(I)化合物粗品，搅拌0.5h后加入15.2kg水，控制釜内温度45±5℃，溶清后加入250.6kg甲基叔丁基醚(控制釜内温度20±5℃)，搅拌降温至釜内温度-10±5℃，保温搅拌5h后离心，用预冷好的37.4kg甲基叔丁基醚淋洗得湿品，50±5℃干燥20h，得33.29kg白色固体粉末，经XRPD检测为晶型A。
式(I)所示化合物的晶型A的表征：
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.28,5.58,6.69,8.23,8.52,10.35,10.56,11.17,11.83,12.78,13.39,15.68,15.82,16.45,16.79,17.59,17.83,18.93,20.00,20.42,20.84,21.71,21.99,23.17,23.50,23.78,24.10,24.42,24.73,25.71,26.36,26.52,26.88,27.38,28.18,29.00,29.95,31.30,33.17,33.95,34.80,36.50,存在±0.2°的误差容限，所得X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析：升温速率为10℃/分钟，所得DSC曲线基本上如图2所示，包含135℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线基本上如图3所示，在200℃之前无显著失重，说明晶型A为无水晶型。
实施例3
DVS测试等温吸附平衡曲线测试方法如下，25.0℃条件下随着相对湿度(0％-95.0％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测东安强晶型A和无定型产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。
式(I)所示化合物的晶型A和无定型的DVS结果基本上如附图5和附图6所示。其中，晶型A在相对湿度为95％时引湿增重达到最大为0.27％，而无定型在相对湿度为95％时引湿增重达到了3.31％，这表明晶型A对比无定型具有明显低的引湿性。
实施例4
实验动物口服定量给予式(I)所示化合物晶型A和无定型后代谢产物的药代动力学评价
实验方法：比格犬(每组3只)经胶囊口服给予30mg/kg受试样品；给药后按时间点(0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)前肢静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在高效液相串联质谱仪(超高效液相色谱仪(岛津LC30A)，质谱仪(AB SCIEXAPI 5500))上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析代谢产物GS331007的血药浓度。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算AUC和Cmax等药动学参数。试验结果如表2所示。
表2：本发明所述晶型A和无定型口服给药后在比格犬体内的药代动力学参数
实验结果显示，相同剂量下，式(I)所示化合物的晶型A相比式(I)所示化合物的无定型，在比格犬体内药代动力学性质更好，体现在吸收更好，吸收后产生的代谢物GS331007的暴露量更高，血药浓度更高。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物的晶型A，
其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：10.35±0.2°,10.56±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,6.69±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,23.50±0.2°,24.73±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,5.58±0.2°,6.69±0.2°,8.23±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.45±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,18.93±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,21.99±0.2°,23.17±0.2°,23.50±0.2°,23.78±0.2°,24.73±0.2°,25.71±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°,33.17±0.2°,34.80±0.2°。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：4.28±0.2°,5.58±0.2°,6.69±0.2°,8.23±0.2°,8.52±0.2°,10.35±0.2°,10.56±0.2°,11.17±0.2°,11.83±0.2°,12.78±0.2°,13.39±0.2°,15.68±0.2°,15.82±0.2°,16.45±0.2°,16.79±0.2°,17.59±0.2°,17.83±0.2°,18.93±0.2°,20.00±0.2°,20.42±0.2°,20.84±0.2°,21.71±0.2°,21.99±0.2°,23.17±0.2°,23.50±0.2°,23.78±0.2°,24.10±0.2°,24.42±0.2°,24.73±0.2°,25.71±0.2°,26.36±0.2°,26.52±0.2°,26.88±0.2°,27.38±0.2°,28.18±0.2°,29.00±0.2°,29.95±0.2°,31.30±0.2°,33.17±0.2°,33.95±0.2°,34.80±0.2°,36.50±0.2°。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热图包含135℃±3℃的吸热峰。
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任意一项所述的式(I)所示化合物的晶型A；任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；任选地，所述其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韦、替拉瑞韦、达卡他韦、司美匹韦、阿那匹韦、西鲁瑞韦、丹诺普韦、雷迪帕韦、硝唑尼特、奈韦拉平、阿拉泊韦、依米他韦、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、sovaprevir、grazoprevir、elbasvir、vedroprevir、narlaprevir、ombitasvir、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、alisporivir、modithromycin、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、multiferon、pibrentasvir、glecaprevir、procvax、miravirsen、EDP239、ANA975、MK-8325、BZF-961、GS-9256、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、VBY-376、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、HCV-371、JKT-109、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、WF-10、ACH-3422、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、CB-5300、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、AL-335、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12，或其任意组合。
10.权利要求1-7任意一项所述的式(I)所示化合物的晶型A或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病相关的疾病。
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