JP2018522535A - 乳癌の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
IRF9発現の変化を示すことができるイメージングプローブまたは試薬の投与後に、分子イメージングを使用することができる。
分子イメージング(Mooreら、BBA,1402:239−249,1988;Weisslederら、Nature Medicine 6:351−355,2000)は、「古典的」診断画像技術、例えば、X線、コンピュータ断層撮影(CT)、MRI、ポジトロン放出断層撮影法(PET)または内視鏡検査などを使用して現在視覚化されているマクロな特徴と相関する、分子発現のインビボイメージングである。
「マイクロアレイ」は、好ましくは、固体支持体の表面上に形成された画定された領域をそれぞれ有する、好ましくは個別領域の線状または多次元配列である。マイクロアレイ上の個別領域の密度は、単一の固相支持体の表面上で検出される標的ポリヌクレオチドの総数によって決定される。本明細書において使用される場合、DNAマイクロアレイは、複合核酸混合物から相補的オリゴヌクレオチドを検出するために使用される、チップまたは他の表面上に配置されたオリゴヌクレオチドプローブのアレイである。アレイ中の各特定のプローブ群の位置は既知なので、標的ポリヌクレオチドの同一性は、マイクロアレイ中の特定の位置へのそれらの結合に基づいて決定することができる。
生体サンプル中のタンパク質性新生物マーカー発現産物に関する試験は、当業者に周知の多数の適切な方法のいずれか1つによって行うことができる。適切な方法の例としては、組織切片、生検標本または体液サンプルの抗体スクリーニングが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)免疫賦活剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;または
(ii)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および新生細胞の増殖をダウンレギュレートする毒素、
の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
(i)I型IFNタンパク質またはこの機能的断片;
(ii)I型IFNまたはこの機能的断片をコードする核酸分子;
(iii)I型IFN遺伝子の転写または翻訳制御を調節するなどして、I型IFNの発現をアップレギュレートするタンパク質性または非タンパク質性の分子;
(iv)例えば、TLR7/8アゴニストイミキモドまたはTLR3アゴニストポリI:C、ポリA:U、PolyI:C:L:CまたはTLR9アゴニストCpGを含むToll様受容体などのパターン認識受容体と相互作用するタンパク質性または非タンパク質性の分子;
を含む、当業者に周知の任意の適切な分子であってよい。
(i)ポリI:Cおよび抗PD1もしくは抗PD−L1;
(ii)放射線療法および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(iii)化学療法および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(iv)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(v)化学療法およびポリI:C;
(vi)化学療法およびI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤;
(vii)放射線療法およびポリI:C;
(viii)放射線療法およびI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤;
から選択される併用治療を施す工程を含む。
(i)免疫賦活剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;または
(ii)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および新生細胞の増殖をダウンレギュレートする毒素;
の、対応する新生物コホートによって発現される中央値と比較して低いIRF9の発現レベルを特徴とするトリプルネガティブ乳房腫瘍を個体において治療するための医薬の製造における使用が提供される。
(i)ポリI:Cと抗PD1もしくは抗PD−L1との併用;
(ii)放射線療法と抗PD1もしくは抗PD−L1との併用;
(iii)化学療法と抗PD1もしくは抗PD−L1との併用;
(iv)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤、例えばIFNと抗PD1もしくは抗PD−L1との併用;
(v)化学療法とポリI:Cとの併用;
(vi)化学療法とI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤との併用;
(vii)放射線療法とポリI:Cとの併用;
(viii)放射線療法とI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤との併用;
から選択される併用治療を施す工程を含む。
479人の患者のコホートにおける原発腫瘍のIRF9発現の測定により、トリプルネガティブ乳癌サブタイプにおいて発現が有意に減少することが明らかにされた。トリプルネガティブ乳癌腫瘍の10−15%のみがIRF9の発現を保持し、これは非常に良好な転帰と関連していた(図1)。実際、Irf9発現の喪失は転移のリスクが8倍高く、IRF9の原発腫瘍発現を保持したトリプルネガティブ乳癌患者で転移はほとんど観察されなかった(図1)。
トリプルネガティブ乳癌のモデルを用いて得られたデータは、NK細胞抗腫瘍応答におけるIFNシグナル伝達の重要な役割を裏付ける。ナイーブマウス(図3A、B)と比較して、4T1細胞を保有するマウスは末梢血中のNK細胞の蓄積および活性化を上昇させ、Rae1などのストレスリガンドを発現し、MHCクラスI発現が低下したこれらの腫瘍系統に対する先天性免疫応答を示唆している。WTおよびIfnar1−/−マウスにおいてNK細胞活性化を比較すると、CD69およびIFNγ発現NK細胞の数の有意な減少が観察され、IFNシグナル伝達が腫瘍特異的NK細胞の活性化および機能において重要な役割を果たし(図3)、4T1腫瘍細胞は、NK細胞媒介殺傷に感受性であり、細胞傷害性はインタクトなI型IFNシグナル伝達に依存していることを示唆している(図3C)。
図1のデータを生成するために使用された最初の乳癌コホートは、トリプルネガティブ乳癌サブタイプを有する53人の患者を含んでいた。この分析は、163人の患者の原発腫瘍の独立したトリプルネガティブ乳癌コホートに拡大されている。IRF7およびIRF9の発現を測定し、転移までの時間および乳癌特異的生存を含むパラメータと相関させた。IRFタンパク質の発現と、TILならびにCD4+およびCD8+T細胞、NK細胞およびFoxP3+調節性T細胞(Treg)を含む特異的免疫浸潤物とは相関があり、MICA/BおよびULBP1−6などのNK細胞ストレスリガンドの腫瘍細胞発現を測定し、IRF発現および/または予後との相関を判定する。
balb/c(66cl4、4T1)およびC57 Bl/6(EO771、PyMT)マウス細胞系においてIrf9の発現をノックアウトし、インビボでの腫瘍細胞増殖および同所性腫瘍成長および転移への影響を求める。腫瘍浸潤および循環免疫細胞における関連する変化、インビトロでの免疫エフェクター細胞に対する腫瘍細胞感受性への影響およびIFNシグナル伝達のNK細胞特異的喪失の影響を測定する。
腫瘍を有するマウスを、ポリ(I:C)、ポリ(I:C)の安定した誘導体:現在臨床試験中であるポリICLC(Hiltonol(商標)、Oncovir)または組換えIFNα1によって早期および後期治療の設定で処置し、免疫活性化および機能、原発腫瘍成長および転移に対するこのような処置の影響を測定する。次いで、トリプルネガティブ乳癌患者を治療するために一般的に使用される化学療法と併用して、治療上の付加価値を評価する。BALB/c(4T1、4T1.2)およびC57 BL/6(EO771)同系腫瘍を有するマウスを、poly(I:C)またはIFNα1により2つのアプローチを用いて処置する、1)原発腫瘍が触診可能になったら(だいたい3日目〜5日目)投与し、原発腫瘍の切除の日からその後転移を検出するまで処置を中止し、2)原発腫瘍(0.4gになったら)を切除し、生物発光によって転移量が認められたら、処置を開始する。
Irf9を喪失した腫瘍がNK細胞ストレスリガンドの発現を保持する場合、および活性IFN経路の測定が全身的に治療応答の可能性を予測する場合、IRF9が欠損した腫瘍を有するマウスにおいて転移を減少させるかどうかに関して、ポリ(I:C)療法を試験する。
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Claims (22)
- トリプルネガティブ乳房新生物を有する患者の生存を予後判定する方法であって、前記新生物をIRF9の発現レベルについてスクリーニングする工程を含み、対応する新生物コホートによって発現される中央値と比較して低いIRF9の発現レベルが低い生存率の予後(poor survival prognosis)を示し、前記中央値レベル以上のIRF9の発現レベルが、長期生存予後(prolonged survival prognosis)を示す方法。
- 前記新生物が原発腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記生存転帰(survival outcome)が転移拡散のリスクである、請求項1または2に記載の方法。
- 転移拡散の高いリスクの予後が、生存転帰不良(poor survival outcome)を示す、請求項3に記載の方法。
- 前記低い生存率の予後が3年未満である、請求項4に記載の方法。
- 前記スクリーニング方法が、IRF9のmRNAまたはcDNAのスクリーニングに関する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スクリーニング方法が、IRF9発現産物のスクリーニングに関する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スクリーニング方法が、PD−L1の発現レベルの低下をスクリーニングする工程をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるトリプルネガティブ乳房新形成の治療方法であって、前記個体においてI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤を含む組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
- 対応する新生物コホートによって発現される中央値と比較して低いIRF9の発現レベルを特徴とするトリプルネガティブ乳房新生物を治療する方法であって、
(i)免疫賦活剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;または
(ii)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および新生細胞の増殖をダウンレギュレートする毒素、
の有効量を投与する工程を含む方法。 - 個体におけるトリプルネガティブ乳房新生物の治療のための医薬の製造における、I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤の使用。
- トリプルネガティブ乳房腫瘍を個体において治療するための医薬の製造における使用であって、
(i)免疫賦活剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;または
(ii)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および新生細胞の増殖をダウンレギュレートする毒素;
の、対応する新生物コホートによって発現される中央値と比較して低いIRF9の発現レベルを特徴とする、使用。 - 前記新生物が原発腫瘍である、請求項9もしくは10に記載の方法、または請求項11もしくは12に記載の使用。
- 前記新生物が転移拡散のリスクがあるか、または転移拡散している、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 前記I型IFNがIFN−αである、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 前記I型IFNがIFN−βである、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 前記薬剤が、
(i)I型IFNタンパク質またはこの機能的断片;
(ii)I型IFNまたはこの機能的断片をコードする核酸分子;
(iii)I型IFN遺伝子の転写または翻訳制御を調節するなどして、I型IFNの発現をアップレギュレートするタンパク質性または非タンパク質性の分子;および
(iv)例えば、TLR7/8アゴニストイミキモドまたはTLR3アゴニストポリI:C、ポリA:U、PolyI:C:L:CまたはTLR9アゴニストCpGを含む、Toll様受容体などのパターン認識受容体と相互作用する、タンパク質性または非タンパク質性の分子;
から選択される、請求項9から14のいずれか一項に記載の方法または使用。 - 前記方法が、
(i)ポリI:Cおよび抗PD1もしくは抗PD−L1;
(ii)放射線療法および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(iii)化学療法および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(iv)I型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤および抗PD1もしくは抗PD−L1;
(v)化学療法およびポリI:C;
(vi)化学療法およびI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤;
(vii)放射線療法およびポリI:C;
(viii)放射線療法およびI型IFNのレベルをアップレギュレートする薬剤;
から本質的になるリストから選択される併用を施す工程を含む、請求項10または12から14のいずれか一項に記載の方法または使用。 - 前記化学療法剤が、アクチノマイシンD、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、プロカルビジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンである、請求項18に記載の方法または使用。
- 前記化学療法剤がドキソルビシンである、請求項19に記載の方法または使用。
- 前記抗PD1または抗PD−L1が抗体である、請求項18に記載の方法または使用。
- 治療対象がヒトである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法または使用。
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