BE1024865B1 - Derives d'imidazoquinoleine - Google Patents
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Abstract
Cette invention concerne entre autres de nouveaux dérivés d'imidazoquinoléine et leur utilisation en thérapie, particulièrement en tant qu'adjuvants vaccinaux.
Description
(73) Titulaire(s) :
GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA
1330, RIXENSART
Belgique (72) Invente u r(s) :
BAZIN-LEE Helene G. 59840-3607 HAMILTON États-Unis
BURKHART David 59840-3607 HAMILTON États-Unis
COCHRAN Michael 59840-3607 HAMILTON États-Unis
EVANS JayT. 59840-3607 HAMILTON États-Unis
JOHNSON David A. 59840-3607 HAMILTON États-Unis (54) DERIVES D'IMIDAZOQUINOLEINE (57) Cette invention concerne entre autres de nouveaux dérivés d'imidazoquinoléine et leur utilisation en thérapie, particulièrement en tant qu'adjuvants vaccinaux.
fcxemple comparatif 2 <· Exemple comparatif 3 A Exemple 1 H' Exempte comparatif 1
MÎT
FIG 1
BREVET D'INVENTION BELGE
SPF Economie, PME, Classes
Moyennes & Energie
Office de la Propriété intellectuelle
Numéro de publication : 1024865
Numéro de dépôt : BE2017/5621
Classification Internationale : C07D 487/14 A61K 31/4745 C07F
9/6561A61P 37/04
Date de délivrance : 31/07/2018
Le Ministre de l'Economie,
Vu la Convention de Paris du 20 mars 1883 pour la Protection de la propriété industrielle ;
Vu la loi du 28 mars 1984 sur les brevets d'invention, l'article 22, pour les demandes de brevet introduites avant le 22 septembre 2014 ;
Vu le Titre 1er “Brevets d’invention” du Livre XI du Code de droit économique, l'article XI.24, pour les demandes de brevet introduites à partir du 22 septembre 2014 ;
Vu l'arrêté royal du 2 décembre 1986 relatif à la demande, à la délivrance et au maintien en vigueur des brevets d'invention, l'article 28 ;
Vu la demande de brevet d'invention reçue par l'Office de la Propriété intellectuelle en date du 05/09/2017.
Considérant que pour les demandes de brevet tombant dans le champ d'application du Titre 1er, du Livre XI du Code de Droit économique (ci-après CDE), conformément à l'article XI. 19, §4, alinéa 2, du CDE, si la demande de brevet a fait l'objet d'un rapport de recherche mentionnant un défaut d'unité d'invention au sens du §ler de l'article XI.19 précité et dans le cas où le demandeur n'effectue ni une limitation de sa demande ni un dépôt d'une demande divisionnaire conformément aux résultats du rapport de recherche, le brevet délivré sera limité aux revendications pour lesquelles le rapport de recherche a été établi.
Arrête :
Article premier. - Il est délivré à
GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA, Rue de l'Institut 89, 1330 RIXENSART Belgique;
représenté par
PRONOVEM - Office Van Malderen, Avenue Josse Goffin 158, 1082, BRUXELLES;
un brevet d'invention belge d'une durée de 20 ans, sous réserve du paiement des taxes annuelles visées à l’article XI.48, §1 du Code de droit économique, pour : DERIVES D'IMIDAZOQUINOLEINE.
INVENTEUR(S) :
BAZIN-LEE Helene G„ c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road , 59840-3607, HAMILTON;
BURKHART David, c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road, 59840-3607, HAMILTON;
COCHRAN Michael, c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road , 59840-3607, HAMILTON;
EVANS Jay T., c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road, 59840-3607, HAMILTON;
JOHNSON David A., c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road, 59840-3607, HAMILTON;
PRIORITE(S) :
07/09/2016 US 62384618;
DIVISION :
divisé de la demande de base : date de dépôt de la demande de base :
Article 2. - Ce brevet est délivré sans examen préalable de la brevetabilité de l'invention, sans garantie du mérite de l'invention ou de l'exactitude de la description de celle-ci et aux risques et périls du (des) demandeur(s).
Bruxelles, le 31/07/2018, Par délégation spéciale :
BE2017/5621
DERIVES D'IMIDAZOQUINOLEINE
Domaine de 11 invention
La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'imidazoquinoléine, des procédés pour leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation en thérapie spécialement en tant qu'adjuvants de vaccins.
Contexte de 1'invention
L'amélioration et la simplification des vaccins microbiens et l'utilisation d'antigènes sous-unitaires synthétiques et recombinants pour améliorer la fabricabilité et l'innocuité ont eu pour résultat une diminution de la puissance des vaccins. Ceci a mené à des études sur la coadministration d'adjuvants avec des antigènes pour potentialiser l'activité des vaccins et la faible immunogénicité des épitopes synthétiques et recombinants. Les adjuvants sont des additifs qui amplifient les réponses immunitaires humorales et/ou à médiation cellulaire à un antigène vaccinal. Toutefois, la conception d'adjuvants vaccinaux a été historiquement difficile à cause de la nature complexe des mécanismes moléculaires impliqués dans la fonction du système
BE2017/5621 immunitaire. Bien que l'addition de composants microbiens soit connue depuis longtemps comme amplifiant les réponses immunitaires adaptatives, ce n'est que récemment qu'il a été montré que les récepteurs de type Toll (TLR) sur les cellules impliquées dans la surveillance immunitaire, telles que les cellules épithéliales et dendritiques, impliquent un grand nombre de ces produits microbiens par 1'intermédiaire des dits « motifs moléculaires associés aux pathogènes » ou PAMP. De nombreux adjuvants vaccinaux et immunomodulateurs indépendants semblent interagir avec des membres de la famille des TLR.
Parmi les 10 TLR connus qui ont été identifiés chez les êtres humains, cinq sont associés à la reconnaissance de composants bactériens (TLR 1, 2, 4, 5, 6) et quatre autres (TLR 3, 7, 8, 9) semblent être restreints aux compartiments cytoplasmiques et sont impliqués dans la détection de l'ARN viral (TLR 3, 7, 8) et de l'ADN non méthylé (TLR9) (Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987) . L'activation des TLR régule les voies de signalisation intracellulaire et mène à l'expression de gènes par 1'intermédiaire de 1 ' interaction avec des molécules adaptatrices intracellulaires telles que MyD88, TRIF, TIRAP, et TRAM (Akira, S. Nat Rev Immunol 2004, 4, 499 ; Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3). Ces molécules adaptatrices peuvent réguler de façon différentielle l'expression des cytokines/chimiokines inflammatoires et des interférons de type I (IFNa/ß), ce qui peut mener à l'amplification préférentielle des réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire spécifiques de l'antigène (Zughaier, S. Infect Immun 2005, 73, 2940).
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L'immunité humorale est la ligne de défense principale contre les pathogènes bactériens, tandis que l'induction des lymphocytes T cytotoxiques (LTC) semble être cruciale pour l'immunité protectrice dans le cas d'une maladie virale et du cancer.
Dans le cas de l'activation des TLR7 et des TLR8, il a été identifié quelques classes différentes de mimétiques à petite molécule des ligands viraux d'ARNsb (riches en U et/ou G)naturels. Ceux-ci comprennent certains composés antiviraux apparentés à des métabolites de guanosines oxydées (oxoguanosines), qui interagissent principalement avec le TLR7 (Heil, F. Eur J Immunol 2003, 33, 2987 ; Hemmi, 2002) et à des dérivés d'adénine qui impliquent le TLR7 et/ou le TLR8. La capacité d'immunostimulation de ces composés a été attribuée aux voies de signalisation dépendantes de TLR/MyD88 et à la production de cytokines, y compris l'IL-6 et des interférons de type I (particulièrement l'interféron a) et II. L'activation du TLR7 ou du TLR8 mène à la régulation positive de molécules costimulantes (par exemple, CD-40, CD-80, CD-86) et de molécules du
CMH de classe I et II sur les cellules dendritiques (DC) . Les DC sont les cellules principales du système immunitaire impliquées dans la capture et présentation des antigènes aux lymphocytes T. cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), expriment de façon préférentielle le TLR7, sont des cellules professionnelles productrices d'interféron a ; tandis que les mDC expriment seulement le TLR8. L'activation du TLR8 sur les mDC mène à la production préférentielle de cytokines proinflammatoires telles que la
Les qui
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1'IL-12, le TNF-α, et l'IFN-γ et à l'immunité à médiation cellulaire (IMC) . Il a été montré que les agonistes du TLR7 sont plus efficaces dans la production d' IFN-a et de cytokines régulées par l'IFN, tandis que les agonistes du TLR8, qui mènent à l'inversion de la fonction des cellules régulatrices CD4+ (Treg), sont plus efficaces dans l'induction des cytokines proinflammatoires telles que le TNF-α et 1'IL-12, suggérant que l'activation du TLR7 peut être plus importante pour les réponses en anticorps (réponses de type Th2) alors que l'activation du TLR8 induira une IMC ou des réponses immunitaires de type Thl (Gordon J Immunol 2005, 1259) .
Une classe de dérivés d'adénine actifs sur les TLR qui a suscité une vive attention consiste en les 1Himidazo[4,5-c]quinoléines. Il a été trouvé que le membre prototype de cette classe, 1'imiquimod, est efficace contre les infections génitales à papillomavirus, la kératose actinique et le carcinome à cellules basales lorsqu'il est appliqué par voie topique sous forme de crème. Toutefois, 1'imiquimod, présente une activité d'induction d'interféron relativement basse dans des préparations à la fois orales et topiques et les préparations à la fois orales et topiques ne sont pas sans effets secondaires. En fait, il a été rapporté de sérieux effets secondaires dans un essai clinique sur le VHC avec 1'imiquimod. « L'empreinte » immunologique importante des agonistes du TLR7 en général a conduit à des inquiétudes concernant la toxicité : des essais cliniques avec un autre agoniste du TLR7 ANA-975, un dérivé d'oxoguanosine, ont été suspendus à cause de problèmes de toxicité.
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Un autre membre de la classe des lH-imidazo[ 4,5-c]quinolones des ligands de TLR7/8 est le résiquimod. Le résiquimod active également le TLR7 dans les macrophages et les DC de façon dépendante de MyD88 soit directement soit indirectement par l'intermédiaire d'une molécule accessoire et régule positivement les molécules costimulantes et le CMH-I/II dans les DC. A la différence de 1'imiquimod, le résiquimod plus puissant et plus toxique est également un ligand pour la signalisation du TLR8, ce qui mène à l'inversion de la fonction des cellules régulatrices CD4+ (Treg).
Les conjugués lipidiques des médicaments nucléosidiques sont connus dans l'art pour amplifier la biodisponibilité orale en général ainsi que pour permettre l'incorporation du « nucléolipide » résultant dans les membranes lipidiques des liposomes (Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063). L'incorporation de molécules sensibles et/ou hautement actives dans des liposomes établit un système de support à libération lente ou un dépôt moléculaire qui protège la molécule contre la dégradation et diminue les effets secondaires toxiques. Toutefois, il a été souvent découvert que les conjugués lipidiques sont moins biologiquement actifs que la molécule parente.
Certains dérivés lipidés d'imidazoquinoléine ont été décrits dans le brevet US 8 624 029 (Johnson) et ces composés présentent des avantages sur les analogues non lipidés correspondants.
Il demeure un objectif de découvrir d'autres adjuvants vaccinaux efficaces et sans risque.
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Brève description de 11 invention
Nous décrivons ici de nouveaux dérivés lipidés d'imidazoquinoléine. Il a été montré que les composés de l'invention sont des inducteurs de cytokines telles que 1'IFN-a, l'IFN-γ et le TNF-a et sont des agonistes du TLR7 et/ou du TLR8. On s'attend à ce que ces composés soient utiles en tant qu'adjuvants vaccinaux dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies infectieuses et du cancer entre autres.
Brève description des figures
La figure 1 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR7 dans des cellules HEK293.
La figure 2 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR8 dans des cellules HEK293.
La figure 3 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR7 dans des cellules HEK293.
La figure 4 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR8 dans des cellules HEK293.
La figure 5 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR7 dans des cellules HEK293.
La figure 6 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR8 dans des cellules HEK293.
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La figure 7 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR7 dans des cellules HEK293.
La figure 8 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test rapporteur d'agonistes du hTLR8 dans des cellules HEK293.
La figure 9 représente un tracé de courbes de divers
| composés testés dans le test d | . ' indi | jction de 1'IFN-γ dans |
| des hPBMC. | ||
| La figure 10 représente | un | tracé de courbes de |
| divers composés testés dans le | test | d'induction de l'IFN- |
| a dans des hPBMC. | ||
| La figure 11 représente | un | tracé de courbes de |
| divers composés testés dans le | test | d'induction de l'IFN- |
| γ dans des hPBMC. | ||
| La figure 12 représente | un | tracé de courbes de |
| divers composés testés dans le | test | d'induction de l'IFN- |
| a dans des hPBMC. | ||
| La figure 13 représente | un | tracé de courbes de |
divers composés testés dans le test induction du TNF-a dans des hPBMC.
La figure 14 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test d'induction de l'IFNα dans des hPBMC.
La figure 15 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test d'induction du TNF-a dans des hPBMC.
La figure 16 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test induction de 1'IFN-a dans des hPBMC.
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La figure 17 représente un tracé de courbes de divers composés testés dans le test d'induction du TNF-a dans des hPBMC.
La figure 18 montre une représentation schématique de procédés de salage, tels que décrits ici.
Description détaillée de l'invention
Dans toute cette demande, les références sont faites à divers modes de réalisation concernant des composés, des compositions, et des procédés. Les divers modes de réalisation décrits sont censés fournir divers exemples illustratifs et ne devront pas être interprétés comme des descriptions de variantes d'espèces. Il faudra plutôt noter que les descriptions des divers modes de réalisation fournies ici peuvent se chevaucher dans leur étendue. Les modes de réalisation discutés ici sont simplement illustratifs et ne sont pas censés limiter l'étendue de la présente invention.
Il faut comprendre que la terminologie utilisée ici est dans l'objectif de la description de modes de réalisation particuliers uniquement et n'est pas censée limiter l'étendue de la présente invention. Dans ce mémoire et dans les revendications qui suivent, une référence sera faite à un certain nombre de termes qui seront définis comme ayant les définitions suivantes.
« Alkyle » se rapporte à des groupes hydrocarbyle aliphatique saturé monovalent comportant, selon divers modes de réalisation, jusqu'à 24 atomes de carbone et, dans certains modes de réalisation, de 1 à 6 atomes de carbone et, dans d'autres modes de réalisation de 2 à 6 atomes de carbone. « Alkyle (en Cx à Cy) » se rapporte
BE2017/5621 à des groupes alkyle comportant de x à y atomes de carbone. Ce terme comprend, à titre d'exemple, des groupes hydrocarbyle linéaire et ramifié tels que des groupes méthyle (CH3-) , éthyle (CH3CH2-) , n-propyle n-butyle sec-butyle n-pentyle (CH3CH2CH2-) , isopropyle ( (CH3) 2CH-) , (CH3CH2CH2CH2-) , isobutyle ( (CH3) 2CHCH2-) , ( (CH3) (CH3CH2) CH-) , t-butyle ((CH3)3C-), (CH3CH2CH2CH2CH2-) , et néopentyle ( (CH3) 3CCH2-) .
« Alkylène » signifie un groupe hydrocarbyle aliphatique saturé bivalent comportant, selon divers modes de réalisation, de 2 à 6 atomes de carbone. Ce terme comprend, à titre d'exemple, des groupes hydrocarbyle linéaire et ramifié tels que des groupes éthylène (-CH2CH2-) , n-propylène (-CH2CH2CH2-) , isopropylène (-CH (CH3) CH-) , n-butylène (-CH2CH2CH2CH2-) , isobutylène (-CH (CH3) CHCH2-) , sec-butylène (CH (CH3CH2) CH-) et n-pentylène (-CH2CH2CH2CH2CH2-) .
« Alcoxy » se rapporte au groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est défini ici. Alcoxy comprend, à titre d'exemple, des groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy, et n-pentoxy.
« Amino » se rapporte au groupe -NHR6 où R6 est choisi indépendamment parmi un atome d'hydrogène, des groupes alkyle en Ci à C6 et alcényle en C2 à C6, et représente généralement H ou Me. Toutefois, l'expression alkyl en Ci à C6-amino signifie (alkyl en Ci à Cs)HN-, l'expression cycloalkyl en C3 à C6-alkyl en Ci à C6-amino signifie (cycloalkyl en C3 à C6) (alkyl en Ci à Cs)N- et l'expression alcoxy en Ci à C6-alkyl en Ci à C6-amino signifie (alcoxy en Ci à C6) (alkyl en Ci à Cs)N-.
BE2017/5621 « Cycloalkyle » se rapporte à un groupe carbocyclique saturé de 3 à 14 atomes de carbone (par exemple, de 3 à 8 atomes de carbone, particulièrement 3 à 6 atomes de carbone) et aucun hétéroatome de cycle.
« Cycloalcényle » se rapporte à un groupe carbocyclique insaturé de 5 à 14 atomes de carbone (par exemple, de 6 à 8 atomes de carbone, comme 6 ou 7 atomes de carbone) et aucun hétéroatome de cycle et contenant au moins une double liaison carbone-carbone de cycle.
« Alcényle » se rapporte à un groupe alkyle insaturé qui contient au moins une double liaison carbone-carbone. Par exemple, il peut contenir une, deux ou trois doubles liaisons mais plus généralement il contiendra 2 ou le plus habituellement une double liaison
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis ici est déduite en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point de fixation. Par exemple, le substituant « cycloalkyl en C3 à C6-alcoxy en Ci à C6 » se rapporte au groupe (cycloalkyl en C3 à C6) (alcoxy en Ci à C6)-. Il faut comprendre que les définitions ci-dessus ne sont pas prévues pour comprendre des profils de substitution inacceptables (par exemple, méthyle substitué par 5 groupes fluoro). De tels profils de substitution inadmissibles sont bien connus de l'homme du métier.
Les composés de l'invention sujette sont décrits de façon générale par la formule (I) :
BE2017/5621
dans lesquels :
Ri représente -O-Z-(P(=0)-OH)-O-Y-A
R2 représente H, un groupe alkyle en Ci à C6, alkyl en Ci à C6-amino, alcoxy en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyle en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyl en Ci à C6-amino, cycloalkyl en C3 à C6-alcoxy en Ci à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyle en Ci à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyl en Ci à C6-amino, alcoxy en Ci à C6-alcoxy en Ci à C6 ; et éventuellement substitué à l'extrémité par un groupe hydroxyle, amino, -NHNH2, N3, -C^CH, -COOH, ou maléimido ;
Z représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)q ;
Y représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)r ;
q représente un nombre entier 1 à 6 ;
r représente 0 ou un nombre entier 1 à 20 ;
R3 représente un groupe alkylène en C2 à C6-OH, alkylène en C2 à C6-NH2, alcényl en C2 à C5-CH2-OH ou alcényl en C2 à C5-CH2-NH2 ;
Y î
X·.^' V
Xi
A représente dans laquelle :
R4 représente H, un groupe alkyle en C4 à C24, alcényle en C4 à C24, —CO-alkyle en C3 à C23, ou —COalcényle en C3 à C23 ;
BE2017/5621
Rs représente un groupe alkyle en C4 à C24, alcényle en C4 à C24, —CO-alkyle en C3 à C23, ou —alcényle en C3 à p représente 0 ou un nombre entier 1 à 6 ; ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De façon appropriée, R2 représente H, un groupe alkyle en Ci à Cl ou alcoxy en Ci à d-alkyle en Ci à Cl, spécialement H, un groupe alkyle en Ci à Cl ou alcoxy en Ci à Cl-alkyle en Ci à C3. Par exemple, R2 représente H, un groupe n-butyle ou -CH2OCH2CH3 spécialement n-butyle.
De façon appropriée, q représente un nombre entier 1 à 3, particulièrement 1 ou 3 et spécialement 1.
De façon appropriée, r représente 0 ou un nombre entier 1 à 6, par exemple, 0 ou un nombre entier 1 à 3, comme 0 ou 3 spécialement 0.
De façon appropriée, R3 représente un groupe alkylène en C2 à d-OH ou alkylène en d à d-NER, particulièrement alkylène en d à d-OH et spécialement CH2CH2OH.
De façon appropriée, p représente un nombre entier 1 à 3 .
De façon appropriée, A représente '
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l'invention sujette sont décrits de façon générale par la formule (IA) :
BE2017/5621
dans lesquels :
Ri représente -O-Z-(P(=0)-OH)-O-Y-A
R2 représente H, un groupe alkyle en Ci à CA ou alcoxy en Ci à C3-alkyle en Ci à C3 ;
Z représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)q ;
Y représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)r ;
q représente un nombre entier 1 à 6 ;
r représente 0 ou un nombre entier 1 à 20 ;
R3 représente un groupe alkylène en C2 à CA-OH ;
A représente iiiiiiiiiiiiiyii dans laquelle :
R4 représente H, un groupe —CO-alkyle en CA à C23, ou —CO-alcényle en CA à C23 ;
R5 représente un groupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou — alcényle en C3 à C23 ;
ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
De façon appropriée, R2 représente H, un groupe nbutyle ou CH3CH2OCH2- spécialement n-butyle.
De façon appropriée, Z représente ((CH2)2O)q spécialement CH2CH2O ou Z représente CH2CH2CH2CH2O, spécialement CH2CH2O.
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De façon appropriée, Y représente ((CH2)2O)r.
De façon appropriée, q représente un nombre entier 1 à 3, particulièrement 1 ou 3 et spécialement 1.
De façon appropriée, r représente 0 ou un nombre entier 1 à 6, par exemple, 0 ou un nombre entier 1 à 3, comme 0 ou 3 spécialement 0.
De façon appropriée, R3 représente -CH2CH2OH.
Dans un mode de réalisation, R4 représente H et R5 représente un groupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou -alcényle en C3 à C23. Dans une variante de mode de réalisation, R4 et R5 représentent indépendamment un groupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou -alcényle en C3 à C23.
De façon appropriée, R4 et Rs représentent indépendamment un groupe lauroyle, myristoyle, palmitoyle, oléoyle ou linoléoyle, de préférence oléoyle ou palmitoyle, spécialement oléoyle. De façon appropriée, R4 et Rs sont identiques.
Les composés de l'invention sujette peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (II) :
dans lesquels :
Ria représente -O-Z-H ;
et Z, R2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) ;
BE2017/5621 ou l'un de leurs dérivés protégés ; avec un composé de formule (III)
Pg-OP (N-iPr2)-O-Y-A (III) dans laquelle A est défini comme pour les composés de formule (I) et Pg représente un groupe protecteur, généralement CNCH2CH2-, suivie de l'oxydation de P (III) à P(V) et de l'élimination des groupes protecteurs.
Les conditions appropriées pour effectuer cette réaction comprennent la combinaison des composants en présence de triflate d'imidazolium (Imid-OTf) dans un solvant organique inerte tel que le CH2CI2. Le produit réactionnel peut être purifié ou oxydé directement, ceci suivi de l'élimination des groupes protecteurs.
De façon appropriée, le groupe hydroxyle de R3 est protégé par un groupe acyle, comme un groupe lévulinoyle. La déprotection peut être obtenue par traitement avec de 1'hydrazine.
Lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, il peut être protégé sous la forme d'un éther, par exemple, avec du tétrahydropyrane (THP). Ce groupe peut être éliminé au stade souhaité par traitement avec un acide (par exemple, HCl).
Les composés de formule (II) ou l'un de leurs dérivés protégés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV)
BE2017/5621
dans laquelle :
R.2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) ;
ou l'un de leurs dérivés protégés ; avec un composé de formule (V)
Li-ZH (V) dans laquelle Z est tel que défini comme pour les composés de formule (I) et Li représente un groupe libérable ou l'un de ses dérivés protégés.
Les exemples de groupes libérables Li comprennent un atome d'halogène tel que Br, les groupes mésylate, tosylate et analogues, spécialement Br.
Généralement, le composé de formule (V) sera employé sous une forme dans laquelle le groupe hydroxyle terminal du groupe Z est protégé. Les groupes hydroxyprotecteurs appropriés comprennent des groupes acyle comme un groupe acétyle ou sous la forme d'éthers de silyle comme l'éther de t-butyldiméthyl-silyle (TBS), ou sous la forme d'un éther tel que l'éther de benzyle (Bn) .
Les conditions pour la réaction des composés des formules (IV) et (V) comprennent la combinaison des réactifs en présence de carbonate de césium dans un
BE2017/5621 solvant organique tel que le DMF suivie d'un traitement aqueux et d'une purification.
En variante, les composés de formule (II) ou leurs dérivés protégés peuvent être préparés par chauffage d'un composé de formule (VI)
dans laquelle :
Ria représente -O-Z-H ;
et Z, R2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) ou l'un de leurs dérivés protégés avec un agent oxydant tel que CH2CO3H ou l'acide 3-chloroperoxybenzoïque dans un solvant inerte tel que l'éthanol ou le chlorure de méthylène pour former un N-oxyde, ceci suivi d'une réaction pour former un ester activé, par exemple, avec du pTsCl ou du chlorure de méthanesulfonyle dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, ceci suivi d'une amination avec de l'ammoniac ou un dérivé d'ammoniac tel que NH4OH dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. La réaction se déroule également si le N-oxyde est traité avec de l'ammoniac ou un dérivé d'ammoniac avant le pTsCl ou le chlorure de méthanesulfonyle (ou un autre réactif pour former un ester activé).
De façon appropriée, le groupe hydroxyle de R3 est protégé par un groupe acyle, comme un groupe lévulinoyle.
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La déprotection peut être obtenue par traitement avec de 1'hydrazine. D'autres détails de cette conversion peuvent être glanés par référence au document WO 05/020999 (dont le contenu est incorporé ici en référence dans son intégralité) et particulièrement le schéma réactionnel 1 où des traitements similaires sont décrits.
Les composés de formule (VI) ou l'un de leurs dérivés protégés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VII)
dans laquelle :
R.2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) ;
ou l'un de leurs dérivés protégés ; avec un composé de formule (V)
Ll-ZH (V)
| dans | laquelle Z | est | tel que | défini comme pour les | |
| composés | de formule | (I) | et Li | représente | un groupe |
| libérable | ou l'un de | ses | dérivés | protégés. | |
| Généralement, le | composé | de formule | (V) sera |
employé sous une forme dans laquelle le groupe hydroxyle terminal du groupe Z est protégé. Les groupes hydroxy19
BE2017/5621 protecteurs appropriés comprennent des esters formés à partir de groupes acyle, comme acétyle ou sous la forme d'éthers de silyle tels que l'éther de tbutyldiméthylsilyle (TBS) ou sous la forme d'un éther tel que l'éther de benzyle (Bn).
Un groupe libérable Li approprié est un atome d'halogène tel que Br, les groupes mésylate, tosylate et analogues, spécialement Br.
Les exemples de conditions pour cette réaction sont 10 les mêmes que celles pour la réaction des composés de formule (IV) et (V).
De façon appropriée, le groupe hydroxyle de R3 est protégé par un groupe acyle, comme un groupe lévulinoyle. La déprotection peut être obtenue par traitement avec de
1'hydrazine.
De façon appropriée, le groupe hydroxyle phénolique est protégé sous la forme d'un groupe éther, par exemple, sous la forme de l'éther de benzyle. La déprotection peut être obtenue par réduction, par exemple, avec du gaz H2 sur Pd/C.
La synthèse des composés de formule (IV) et (VII) et de leurs dérivés protégés est illustrée sur le schéma 1 ci-dessous :
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Schéma 1
De façon appropriée, L2 représente un atome d'halogène, spécialement Cl.
D'autres détails des conversions représentées sur le schéma 1 peuvent être glanés par référence au document WO 05/020999 (dont le contenu est incorporé ici en référence dans son intégralité) et particulièrement le schéma réactionnel 1 où des procédés similaires sont décrits.
Les composés de formule (III) ou l'un de leurs dérivés protégés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VIII)
H-O-Y-A (VIII) avec un composé de formule (IX)
PgOP (N-iPr2) 2 (IX) et Pg représente un groupe protecteur, généralement CNCH2CH2- .
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Les conditions pour la réaction des composés de formule (VIII) et (IX) comprennent la combinaison des réactifs dans un solvant inerte tel que le CH2CI2 en présence de tétrazole ou d'un autre réactif de couplage connu dans l'art.
Les composés intermédiaires de formule (II) et (VI) sont nouveaux et sont revendiqués comme un aspect de l'invention. Comme il est noté dans les exemples, les composés de formule (II) et (IV) peuvent posséder au moins un peu de l'activité biologique des composés de formule ( I ) .
Ainsi, l'invention fournit un composé de formule (II) :
dans laquelle :
Ria représente -O-Z-H ;
et Z, R2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) et (IA) ;
ou l'un de ses dérivés protégés.
L'invention fournit également un composé de formule (VI)
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dans laquelle :
Ria représente -O-Z-H ;
et Z, R2 et R3 sont définis comme pour les composés de formule (I) et (IA) ;
ou l'un de ses dérivés protégés.
Dans les composés de formule (II), (IV), (VI) et (VII), les groupes alcool peuvent être protégés sous la forme d'un ester, par exemple, par réaction avec un groupe acyle (par exemple, acétyle ou lévulinoyle) ou ils peuvent être protégés sous la forme d'un éther, par exemple, sous la forme d'un éther formé avec du THP ou un groupe benzyle. Dans les composés de formule (II), (IV), (VI) et (VII), les groupes amine peuvent être protégés sous la forme d'un amide, par exemple, par réaction avec un groupe acyle (par exemple, acétyle ou lévulinoyle) .
Les composés de formule (V), (VIII) et (IX) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
Les composés de départ et les autres réactifs représentés sur le schéma 1 sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention peuvent comprendre des sels d'acides formés avec des cations de métaux du groupe 1 (tels que des ions sodium et potassium) et des cations
BE2017/5621 de métaux du groupe 2 (tels que des ions calcium et magnésium) ainsi qu'avec des cations inorganiques tels que l'ion ammonium ou d'autres ions ammonium quaternaire (tels que la choline) et des sels basiques formés avec des anions inorganiques tels qu'un halogénure (par exemple, chlorure, bromure), des anions phosphate, sulfate et organiques (par exemple, mésylate, succinate, maléate et acétate) . Les sels préférés sont des sels formés avec de la choline. Dans des modes de réalisation spécifiques, le sel est un sel bicarbonate de choline ou un sel hydroxyde de choline.
L'invention fournit également des procédés de fabrication de sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé dérivé d'imidazoquinoléine lipidé. Dans un mode de réalisation, de tels procédés de salage comprennent un procédé de préparation d'un sel de choline d'un dérivé imidazoquinoléine lipidé, comprenant :
| (a) | la | dissolution du composé dans | un véhicule |
| aqueux ; | |||
| (b) | l'addition du sel de choline ; et | ||
| (c) | le | mélange du composé et du sel de | choline, |
| dans | lequel, le procédé ne comprend pas |
l'utilisation d'un solvant organique. Dans certains modes de réalisation, le procédé ne comprend pas d'étape de séchage.
Dans un autre mode de réalisation, les procédés de salage de 1'invention comprennent un procédé de préparation d'un sel de choline d'un dérivé d'imidazoquinoléine lipidé, comprenant :
(a) la dissolution du composé dans un solvant organique ;
BE2017/5621 (b) l'addition du sel de choline ;
(c) le mélange du composé et du sel de choline, (d) l'élimination du solvant organique pour produire un sel séché, et (e) la dissolution du sel séché dans un véhicule aqueux ;
dans lequel le procédé ne comprend pas d'étape de séchage sous vide. Dans un mode de réalisation, le solvant organique utilisé dans le procédé de salage est le tétrahydrofurane (THF) . Dans un mode de réalisation supplémentaire, le sel de choline est choisi parmi le bicarbonate de choline et 1'hydroxyde de choline.
Dans certains modes de réalisation, le dérivé d'imidazoquinoléine lipidé est un dérivé d'imidazoquinoléine lipidé décrit ici. Dans certains modes de réalisation, le véhicule aqueux utilisé dans les procédés de salage de l'invention est l'eau, contenant éventuellement du glycérol (par exemple, 1 %, %, 5 % de glycérol) . Dans certains modes de réalisation, le sel de choline est choisi parmi le bicarbonate de choline et 1'hydroxyde de choline.
Dans certains modes de réalisation, les procédés de salage impliquent un mélange par sonication ou rupture mécanique. Le mélange est effectué pendant 10 à 120 minutes ; de préférence 15 à 90 minutes ; de façon davantage préférée pendant au moins 30 minutes. Le mélange est réalisé à une température située entre environ 20 °C et environ 80 °C ; comme entre environ 20, 30 ou 40 °C et environ 60, 70, ou 80 °C.
Les procédés de salage de 1 'invention comprennent éventuellement une étape de stérilisation par filtration.
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La stérilisation par filtration peut s'accomplir, par exemple, en utilisant un filtre de 0,22 pm, comme un filtre de seringue de 0,22 pm.
Les composés de l'invention sujette sont utiles en tant que substance pharmaceutique et particulièrement en tant qu'adjuvants vaccinaux (c'est-à-dire, en tant qu'immunostimulants) . L'invention fournit une composition pharmaceutique ou une composition vaccinale ou une composition immunogène comprenant un composé de l'invention. De telles compositions comprennent généralement un diluant ou un support approprié, tel que l'eau. La composition peut être préparée sous forme sèche pour une reconstitution avec de l'eau avant administration. De telles compositions peuvent être à base de liposome ou d'une autre composition nanoparticulaire dans laquelle le composé de l'invention est dispersé ou une composition d'huile dans l'eau dans laquelle le composé de l'invention est dispersé. De telles compositions peuvent contenir d'autres immunostimulants y compris des saponines telles que QS21, des lipopolysaccharides y compris le MPL et le 3D-MPL, des oligonucléotides à CpG, d'autres agonistes du TLR7 et du TLR8 (tels que 1 ' imiquimod ou le résiquimod) et leurs combinaisons.
De telles compositions contiennent généralement un antigène vaccinal (ou plus d'un). Les exemples d'antigènes comprennent des antigènes pathologiques y compris des antigènes dérivés de pathogènes y compris des virus (tels que le VIH, le VHA, le VHB, le VHC, le HPV, le virus de la grippe, le rhinovirus humain, le virus syncytial humain), des bactéries (telles que
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Corynebacterium diphtheriae, Bordetella pertussis, Clostridium tetani et des toxines sécrétées de cette façon, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp. , Meningococcus spp., Chlamydia spp.), et des protozoaires (tels que Plasmodium spp.) qui provoquent des maladies infectieuses et des antigènes cancéreux (tels que MAGE).
Dans un mode de réalisation spécifique, l'antigène est un antigène du virus de la grippe, par exemple, un antigène de virus grippal fractionné tel qu'un antigène de virus grippal pandémique.
Dans un mode de réalisation spécifique, l'antigène est un antigène polysaccharidique ou un antigène contenant un polysaccharide.
Dans d'autres modes de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale sous la forme de capsules. Dans d'autres modes de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie topique à une peau ou une surface mucosale. Dans de tels modes de réalisation, les composés de l'invention peuvent être combinés avec des diluants traditionnels topiquement acceptables.
L'invention fournit un procédé d'induction d'une réponse immunitaire chez un mammifère qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé de l'invention ou d'une composition le contenant (par exemple, une composition décrite ci-dessus). L'invention fournit également un composé de l'invention ou une composition le contenant (par exemple, une composition décrite cidessus) pour une utilisation dans l'induction d'une réponse immunitaire chez un mammifère. L'invention
BE2017/5621 fournit également l'utilisation d'un composé de l'invention ou d'une composition le contenant (par exemple, une composition décrite ci-dessus) dans la fabrication d'un médicament pour l'induction d'une réponse immunitaire chez un mammifère.
La réponse immunitaire induite peut comprendre l'induction d'une réponse en interféron de type 1 et/ou l'induction de cytokines proinflammatoires telles que 1'IFN-a et 1'IFN-γ ainsi que l'IL-12 et le TNF-a.
L'invention fournit également un procédé d'induction d'une immunité protectrice contre une maladie chez un mammifère qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé de l'invention antigène pathologique. Les comprennent des antigènes dérivés de pathogènes y compris des virus, des bactéries et des protozoaires qui provoquent des maladies infectieuses susmentionnées. L'invention fournit également une composition comprenant un composé de 1'invention et un antigène pathologique pour une utilisation dans l'induction d'une immunité protectrice contre une maladie chez un mammifère.
fournit également l'utilisation d'une comprenant un composé de 1'invention et un antigène pathologique dans la fabrication d'un médicament pour l'induction d'une immunité protectrice contre une maladie chez un mammifère.
L'invention fournit également un procédé de traitement ou de prophylaxie du cancer chez un mammifère qui comprend l'administration à un mammifère en ayant conjointement avec un antigènes pathologiques
L'invention composition
BE2017/5621 besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé de l'invention conjointement avec un antigène cancéreux. Les antigènes cancéreux comprennent des antigènes associés à ou dérivés de cancers susmentionnés. L'invention fournit également une composition comprenant un composé de 1'invention et un antigène cancéreux pour une utilisation dans le traitement ou la prophylaxie du cancer chez un mammifère. L'invention fournit également l'utilisation d'une composition comprenant un composé de 1'invention et un antigène cancéreux dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie du cancer chez un mammifère.
Une quantité immunostimulante d'un composé de l'invention peut se situer entre 1 pg et 2 mg, bien que cette quantité soit illustrative et non limitante. Ainsi, une composition vaccinale peut comprendre, par exemple, l'antigène et 1 pg à 2 mg d'un composé de l'invention.
On s'attend à ce que les composés de l'invention présentent un ou plusieurs des attributs favorables suivants : une bonne activité agoniste au niveau du hTLR7 et/ou du hTLR8 (de préférence du hTLR7 et du hTLR8) ; un rapport favorable d'activité agoniste du TLR7/8 ; une bonne activité dans l'induction de cytokines par exemple, 1'IFN-a, l'IFN-γ et/ou le TNF-a, une faible toxicité ; et une bonne stabilité chimique et physique.
Dans toute la description et les revendications qui suivent, sauf si le contexte requiert le contraire, le terme « comprendre », et des variations telles que « comprend » et « comprenant », seront compris comme impliquant l'inclusion d'un nombre entier, d'une étape, d'un groupe de nombres entiers ou d'un groupe d'étapes
BE2017/5621 indiqué mais pas l'exclusion de tout autre nombre entier, étape, groupe de nombres entiers ou groupe d'étapes.
| Abréviations | |
| p-TsOH | acide p-toluènesulfonique |
| p-TsCl | chlorure de p-toluènesulfonyle |
| THP | tétrahydropyrane |
| TBS | t-butyldiméthylsilyle |
| VIH | virus de l'immunodéficience humaine |
| VHA | virus de l'hépatite A |
| VHB | virus de l'hépatite B |
| VHC | virus de l'hépatite C |
| HPV | papillomavirus humain |
| IFN | interféron |
| tet | lH-tétrazole |
| Lev | lévulinoyle |
| TEA | triéthylamine |
| CE | cyanoéthyle |
| Imid | imidazolium |
| OTf | triflate |
| nBu | n-butyle |
| i-Pr | isopropyle |
| Bn | benzyle |
| t-Bu | t-butyle |
| MeCN | acétonitrile |
| Eg | équivalent |
| M | molaire |
| h | heure |
| TA | température ambiante |
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Procédure générale pour la synthèse des composés de
Exemples formule (I)
Les composés de formule (I) suivant la procédure générale schéma 2 ont été préparés en représentée sur le
Schéma 2
Un composé de formule (VIII) (2,0 équivalents) et du 2-cyanoéthyl-N, N, N’,N’-tétraisopropylphosphorodiamidite (2,1 équivalents) ont été dissous dans du chlorure de méthylène anhydre (0,4 M) à TA. Du 1Htétrazole (2,1 équivalents) a été ajouté en quatre parties sur 20 min et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C, de 1'imidazoquinoléine de formule (II) (1,0 équivalent) (1,5 équivalent) et du triflate d'imidazolium ont été ajoutés, et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à TA. La réaction a été habituellement complétée après 1 h à TA et le mélange réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice (après réduction du volume par concentration sous vide). Le phosphite (I*) résultant a été dissous dans du chloroforme (0,07 M) et oxydé par
BE2017/5621 °C et agité (10,0 équivalents) traitement aqueux, l'addition d'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 équivalent) .
Après agitation à TA pendant 30 min, le mélange réactionnel a été concentré sous vide. Le groupe lévulinoyle a été ensuite déprotégé par réaction de (I*) dans un mélange pyridine/acide acétique 4/1 (0,05 M) avec de 1'hydrazine hydratée (5,0 équivalents). Après 5 à 10 min à TA, le mélange réactionnel a été refroidi à avec de la 2,4-pentanedione à 0 °C pendant 5 min. Après le produit brut séché a été dissous dans de 1'acétonitrile (0,06 M). De la triéthylamine (acétonitrile/TEA 1/0,35 v/v) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 6 à 18 h. Une fois la déprotection complète, le mélange réactionnel a été filtré sur un filtre Büchner et le solide isolé a été rincé avec de 1'acétonitrile et séché sous vide poussé, ou purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le composé de formule I.
Exemple 1 «% $
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Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 3.
BE2017/5621 a ·ν- 3 iilii/ÈI jis'V s5«M,«,*âS!Easfo raiwir
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Schéma 3
Cl a été couplé avec du 1,2-dioléoyl-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 66 %. (I*) a été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 1 dans un rendement de 84 %. RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,84 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 5,33 (m, 4H), 5,27 (m, 1H),
| 4, | 8 | (m, 2H), 4,43 (dd, 1H) , | 4,39 | (m, | 2H) , | 4,22 | (dd, | 1H) , |
| 4, | 10 | (t, 2H) , 3,99 (t, 2H) , | 2, 92 | (t, | 2H) , | 2,32 | (m, | 4H) , |
| 2, | 00 | (m, 8H), 1,84 (m, 2H), | 1, 60 | (m, | 4H) , | 1,51 | (m, | 2H) , |
1,30 (m, 40H) 1,02 (t, 3H) , 0,88 (m, 6H) ; TOF-MS ES négative, calculé pour [M-H]~ 1025,67, trouvé 1025,72.
BE2017/5621
Exemple 2
x.... ....
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Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 4.
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Schéma 4
Cl a été couplé avec du 1,2-dipalmitoyl-3triéthylèneglycol-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant n'a pas été isolé propre. Le (I*) brut a
BE2017/5621 été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et le (I*) oxydé résultant, obtenu dans un rendement de 51 % après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à % de méthanol dans du chloroforme), a été déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 2 dans un rendement de 61 % après chromatographie sur gel de silice (0 à 40 % de méthanol
| dans du chloroforme | ) . RMN !H | (400 | MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,79 | ||
| 10 (d, 1H), 7,11 (bs, | 2H) , | 5,21 | (m, | 1H) , 4,49 | (t, 2H), 4,34 |
| (m, 5H), 4,07-4,16 | (m, | 3H) , | 4,01 | (t, 2H), | 3,72 (t, 2H), |
1107,6374.
3, 60-3, 66 (m, 11H) , 2,91 (t, 2H) , 2,30 (dd, 4H) , 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 45H), 1,01 (t, 3H),0,88 (t, 6H) ; TOF-MS ES positive, calculé pour [M+H]+ 1107,7338, trouvé
Exemple 3
Ms.
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 5.
BE2017/5621 ,->..Αγ inr iâ®8W5î » SSsSWî« ''xh'Ks
Schéma 5
1-palmitoyl-2C1 a été couplé avec du tétrahydropyranyl-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 34 % . (I*) a été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner 1'intermédiaire protégé par un groupe THP correspondant dans un rendement de 85 %. Le groupe protecteur THP a été éliminé par réaction dans du chloroforme/méthanol (1/1, 0,02 M) avec du
HCl 4 N/dioxane (2,5 équivalents) à 0 °C pendant 3 h. Après 3 h, le mélange réactionnel a été séché sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 25 % de méthanol/eau 95/5 dans du chloroforme) pour donner l'Exemple 3 dans un rendement de 92 %. RMN :Η (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,85 (d, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 5,34 (m, 2H) , 4,50 (m, 4H) , 4,39 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 4,02
BE2017/5621
| 5H) , | 2, 91 | (t, 2H), | 2,32 | (t |
| 2H) , | 1, 60 | (m, 2H), | 1,50 | (m, |
| 3H) , | 0,88 | (t, 3H) ; | TOF- | MS |
[M-Η]- 761,91, trouvé 761,71
Exemple 4 ί x- /» S * SSI ’SS'
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 6.
>;-Ηί·πΕΗΗ
HKj - /s ίΓ; i f,xi] < AjA
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SSSSSSSSSSSSI1 .
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Schéma 6
Cl a été couplé avec du cholestérol triéthylène glycol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 37 %. (I*) a été ensuite oxydé avec du
BE2017/5621 peroxyde de t-butyle et après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite oxydé (obtenu dans un rendement de 53 %) a été déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 4 dans un rendement de 71 %. RMN :Η (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,71 (d, 1H) , 6,95 (bs, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 4,47 (m,
2H) , 4,24 (bs, 4H), 4,07 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,71 (t,
2 H) , 3, 63-3, 66 (m, 9H contient H2O) , 3,15 (m, 1H) , 2,91 (t, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,18 (t, 1H), 1,77-2,00 (m, 7H) , 1,20-1,68 (m, 20H), 0,81-1,15 (m, 23H), 0,65 (s, 3H) ;
TOF-MS ES négative, calculé pour [M-H]~ 923,5663, trouvé 923, 6067 .
Exemple 5 ? its
V' s
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 7.
BE2017/5621
SSE' YSKHSSBiTS îbjiîum'es î T'V-«® âi..< .•-’’'χ. : .•’“χ, • «' i vJCR
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Tallin HR!
Schéma 7
C2 a été couplé avec du 1,2-dioléoyl-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 74 %. (I*) a été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 5 dans un rendement de 79 % après chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol/eau 95/5 dans du chloroforme). RMN iH (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,90 (d,
| 1H) , | 7, 65 | (s, | 1H) , | 7,02 | (d, 1H), 5,34 | (m, 4H) , 5,26 | (m, |
| 1H) , | 4,58 | (t, | 2H) , | 4,41 | (dd, 1H), 4,29 | (t, 2H), 4,19 | (dd, |
| 1H) , | 4,1 | (m, | 4H) , | 4,00 | (t, 2H) , 2,98 | (t, 2H), 2,30 | (m, |
| 4H) , | 2,00 | (m, | 10H) | , 1,89 | (m, 2H) , 1,80 | (m, 2H) , 1,58 | (m, |
| 4H) , | 1,51 | (m, | 2H) , | 1,29 | (m, 40H), 1,03 | (t, 3H), 0,88 | (m, |
6H) ; TOF-MS ES négative, calculé pour [M-H]~ 1053,7027, trouvé 1053,7857.
BE2017/5621
Exemple 6
NH<5 >;u • I y-n&s
I 1 >
AA a \ i X < sa/ & Ur PCe composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 8.
HC''’ ' xj' xCr-üléoyle D-ûléoylé ;///// tétrazole «v-irjx·
.....I..........
I ij-olerv-le O-oléoyle
d. xivCjÇ? . 2. :-.&&<&{ ί ϊ£·ί......
Olèoyi-O
O-oléoyle
Exemple. 6
Schéma 8
C3 a été couplé avec du 1,2-dioléoyl-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 75 %. (I*) a été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 6 dans un rendement de 80 % après chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol/eau 9/1 dans du
BE2017/5621
| chlo: | rotor: | me) . RMN :H (4 | 00 M | Hz, CDCls/ | CD3OD) δ | 7, 91 | (d, |
| 1H) , | 7,4 | 7(s, 1H), 7,07 | (d, | 1H), 5,34 | (m, 4H), | 5,27 | (m, |
| 1H) , | 4,58 | (t, 2H), 4,42 | (dd, | 1H), 4,35 | (t, 2H), | 4,21 | (dd, |
| 1H) , | 4,10 | (m, 4H) , 4,01 | (t, | 2H) , 3,94 | (t, 2H), | 3,76 | (t, |
| 2H) , | 3,72 | (t, 2H) , 3,64 | (t, | 2H) , 2,98 | (t, 2H), | 2,31 | (m, |
| 4H) , | 2,01 | (m, 8H), 1,88 | (m, | 2H) , 1,50 | (m, 6H) , | 1,29 | (m, |
40H), 1,03 (t, 3H), 0,88 (m, 6H) ; TOF-MS ES négative, calculé pour [M-H]- 1113,7232, trouvé 1113,8110.
Exemple 7
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 9.
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Schéma 9
BE2017/5621
Cl a été couplé avec du 1,2-dipalmitoyl-sn-glycérol en suivant la procédure décrite dans la procédure générale 1. Après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 12 % de méthanol dans du chloroforme), le phosphite (I*) correspondant a été isolé dans un rendement de 67 %. (I*) a été ensuite oxydé avec du peroxyde de t-butyle et déprotégé séquentiellement avec de 1'hydrazine hydratée et de la TEA comme il est décrit dans la procédure générale 1 pour donner l'Exemple 7 dans un rendement de 68 % après purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol/eau 9/1 dans du chloroforme) . RMN :Η (400 MHz,
| CDCI3/CD3OD) δ | 7,83 | (d, | 1H) , | 7,26 | (m, 2H) , 5,26 | (m, | 1H) , |
| 4,50 (m, 7H) , | 4,21 | (dd, | 1H) , | 4,09 | (t, 2H), 4,00 | (t, | 2H) , |
| 2,91 (t, 2H) , | 2,31 | (m, | 4H) , | 1,83 | (m, 2H) , 1,5 | (m, | 6H) , |
| 1,25 (m, 48H) | , 1,02 (t | , 3H) | , 0,8 | 8 (m, 6H) ; TOF- | MS ES |
négative, calculé pour [M-H]~ 973,64, trouvé 963,65.
Exemple comparatif 1
Os î'
Ce composé a été préparé en suivant une procédure connue de la littérature (Gerster et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3481).
BE2017/5621
Exemple comparatif 2
| vYk | ||
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| M |
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 10.
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Schéma 10
Du di-oléoyl-sn-glycérol (2,0 équivalents) et du 2cyanoéthyl-N, N,N’,N’-tétraisopropylphosphorodiamidite (1,5 équivalent) ont été dissous dans du chloroforme anhydre (0,4 M) à TA. Du lH-tétrazole (1,5 équivalent) a été ajouté en quatre parties sur 20 min et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C, de l'Exemple
BE2017/5621 comparatif 1 (1,0 équivalent) et du triflate d' imidazolium (2,0 équivalents) ont été ajoutés, et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à TA. La réaction a été complète après 1 h à TA et le mélange réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner le phosphite correspondant dans un rendement de 92 %. Le phosphite a été dissous dans du chloroforme (0,07 M) et oxydé par l'addition d'hydroperoxyde de tbutyle (2,0 équivalents). Après agitation à TA pendant 30 min, le mélange réactionnel a été concentré sous vide. Le produit brut séché a été dissous dans de 1'acétonitrile (0,08 M). De la triéthylamine (acétonitrile/TEA 1/0,35 v/v) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 15 h puis séché sous vide. La purification par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol dans du chloroforme) a donné l'Exemple comparatif 2 dans un rendement de 75 %. RMN :Η (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,18 (bs, 1H) , 7,39 (bs, 1H) , 7,18 (bs, 1H) , 6,92 (bs, 1H) , 5,33 (m, 4H) , 5,25
| (m, | 1H) , | 4,80 | (bs, 2H) , | 4,60 (bs, 2H) , 4,41 | (dd, J | = 3,2, |
| 12, | 0 Hz, | 1H) , | 4,19 (dd, | J = 6,4, 12,0 Hz, | 1H), 4, | 03 (t, |
| J = | : 6, 0 | Hz, 2 | H) , 3,01 | (bs, 2H) , 2,30 (m, | 4H), 1, | 98 (m, |
| 4H) | , 1,5 | 7 (m, | 6H), 1,27 | (m, 40H), 1,05 (t, | J = 7,2 | , 3H) , |
| 0,8 | 8 (m, | 6H) | ; TOF-MS | ES négative, calcul | .é pour | [M-H] - |
965,6497, trouvé 965,6498.
Exemple comparatif 3
BE2017/5621 fis f I 5......
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MI.
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 11.
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Schéma 11
De l'acide nitrique concentré (teneur de 70 %, 1,5 équivalent) a été ajouté très lentement à une solution de C4 dans de l'acide propionique (0,37 M)
| chauffée à 125 | °C. Le | mélange réactionnel | a | été | agité |
| pendant 3 h à | 125 °C, | laissé refroidir à | TA | et | filtré |
| sur du papier | filtre. | Le solide recueilli | a | été | rincé |
avec de l'eau et séché sous vide pour donner C5 dans un rendement de 74 %.
Une solution de POCI3 (1,2 équivalent) dans du DMF (1,6 M) , préparée par l'addition goutte à goutte de POCI3 à du DMF froid (0 °C) et agitation pendant 30 min à 0 °C,
BE2017/5621 a été ajoutée lentement à une suspension de C5 dans du DMF (0,45 M). A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été chauffé à 100 °C pendant 5 min, refroidi à TA et versé dans de l'eau glacée. Le précipité résultant a été filtré et séché sous vide pendant une nuit. Le solide séché a été dissous dans du chloroforme (0,4 M) et de la TEA (1,4 équivalent) et de 1'éthanolamine (1,2 équivalent) ont été ajoutées et le mélange réactionnel a été agité à 40 °C pendant 1 h puis à TA pendant 4 h. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, et le solide séché a été lavé avec de l'eau, filtré, séché, trituré avec de l'acétate d'éthyle brûlant pour donner C6 dans un rendement de 94 %. RMN (400 MHz, CDsOD) δ 9,31 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,3 (m, 6H) , 7,17 (dd, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,85 (t, 2H) .
C6 a été dissous dans une solution 1/1 de chloroforme/méthanol (0,01 M) et hydrogéné avec 10 % de Pd/C en utilisant un H-Cube de ThalesNano (H2 total, 40 à 60 °C). La solution hydrogénée a été concentrée, séchée sous vide et purifiée par chromatographie sur gel de silice pour donner C7 et C7a dans un rendement de 21 % et 41 %, respectivement. C7 : LC-MS [M+H]+310,13 ; C7a : LC-MS [M+H]+ 220,08.
Du p-TsOH (0,2 équivalent) a été ajouté à une suspension de C7a dans du toluène (0,15 M) et la suspension a été chauffée à 60 °C. De 1'orthovalérate de triméthyle (2 équivalents) a été ajouté goutte à goutte et le mélange a été agité à 60 °C pendant 5 h refroidissement à TA, le mélange réactionnel
Après a été concentré, séché sous vide et purifié par
BE2017/5621
Chromatographie sur gel de silice (5 à 40 % de méthanol dans du chloroforme). Les fractions contenant le produit souhaité ont été séchées et recristallisées à partir de chloroforme/méthanol/acétate d'éthyle pour donner C8 dans un rendement de 42 %.
Du carbonate de césium (3 équivalents) a été ajouté à une solution de C8 dans du DMF (0,18 M) à 0 °C. Une solution de bromoéthanol protégé par un groupe acétyle dans du DMF (1,2 équivalent, 1,3 M) a été ensuite ajoutée goutte à goutte et le mélange réactionnel a été agité à 0 °C pendant 10 min puis laissé se réchauffer à TA. Après agitation pendant une nuit à TA et traitement aqueux, le produit brut séché a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner C9 dans un rendement de 77 %.
De l'acide peracétique (1,2 équivalent) a été ajouté à une suspension de C9 dans du réactif éthanol (0,08 M) et le mélange réactionnel a été chauffé à 60 °C pendant 2,5 h. De l'acide peracétique supplémentaire (0,1 équivalent) a été ajouté et le mélange réactionnel a été chauffé à 60 °C pendant encore 6 h. Après concentration et séchage sous vide, le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 35 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner 1'intermédiaire N-oxyde correspondant dans un rendement de 73 %. Du p-TsCl (1,1 équivalent) a été ajouté lentement à une suspension de N-oxyde dans de l'ammoniac concentré aqueux (0,3 M) et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 30 min. Davantage de p-TsCl (0,9) a été ajouté et après 30 min à TA, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de l'eau. Après traitement aqueux,
BE2017/5621 le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 25 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner l'Exemple comparatif 3 sous la forme d'un solide blanc cassé dans un rendement de 46 %. RMN
| 5 (400 | MHz, | CDsOD) δ 8,25 | (d, | 1H), 7,28 | (m, | 2H) , | 4,78 (t, |
| 2H) , | 4,21 | (t, 2H) , 4,03 | (t, | 2H) , 3,95 | (t, | 2H) , | 3,16 (t, |
| 2H) , | 1, 98 | (m, 2H) , 1,56 | (m, | 2H) , 1,05 | (t, | 3H) | ; TOF-MS |
| ES | positive, calculé | pour [M+H]+ | 345, | 1927, | trouvé |
345,2241.
Exemple comparatif 4
A.
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Λ
Ce composé a été préparé en schéma 12.
suivant le procédé du
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Schéma 12
BE2017/5621
Du p-TsOH (0,2 équivalent) a été ajouté à une suspension de C7 dans du toluène (0,15 M) et la suspension a été chauffée à 60 °C. De 1'orthovalérate de triméthyle (2 équivalents) a été ajouté goutte à goutte et le mélange a été agité à 60 °C pendant 5 h. Davantage d'orthovalérate de triméthyle a été ajouté selon les besoins pour pousser la réaction a son terme. Après refroidissement à TA, le mélange réactionnel a été filtré, le précipité a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour donner CIO sous la forme d'un solide brun clair dans un rendement de 97 %.
De l'acide lévulininque (1,2 équivalent) a été ajouté à une suspension de CIO dans du chlorure de méthylène anhydre (0,27 M). Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C et de la DMAP (0,02 équivalent) et du DCC (1,05 équivalent) ont été ajoutés. Après 10 min à 0 °C suivies de 40 min à TA, le mélange réactionnel a été adsorbé sur du gel de silice et purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 8 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner Cil dans un rendement de 66 %.
De l'acide peracétique (1,2 équivalent) a été ajouté à une suspension de Cil dans du réactif éthanol (0,16 M) et le mélange réactionnel a été chauffé à 60 °C pendant 3 h. Après concentration et séchage sous vide, le produit brut a été trituré avec de l'acétate d'éthyle brûlant, filtré et séché pour donner l'intermédiaire Dioxyde correspondant dans un rendement de 83 %. De l'ammoniac aqueux (ammoniac/chlorure de méthylène 1/3) a été ajouté à une solution de N-oxyde dans du chlorure
BE2017/5621 de méthylène (0,2 M). Du p-TsCl (1,1 équivalent) a été ajouté lentement et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 30 min puis neutralisé avec de l'eau. Après traitement aqueux, le produit brut dissous dans du chloroforme/méthanol 1/1 à été hydrogéné sur 10 % de Pd/C en utilisant un H-Cube de ThalesNano (60 °C, mode H2 total) . La solution hydrogénée a été concentrée, séchée sous vide, et purifiée par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner C12 dans un rendement de 88 %.
Du carbonate de césium (3 équivalents) a été ajouté à une solution de C12 dans du DMF (0,2 M) à 0 °C. Une solution de bromobutanol protégé par du TBS dans du DMF (1,2 équivalent, 1,3 M) a été ensuite ajoutée goutte à goutte et le mélange réactionnel a été agité à 0 °C pendant 10 min puis à TA pendant 7 h puis neutralisé avec de l'eau. Après traitement aqueux, le produit brut séché a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 10 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner C13 dans un rendement de 78 %.
Une solution de C13 dans du chloroforme/méthanol 1/1 (0,016 M) a été hydrogénée sur 10 % de Pd/C en utilisant un H-Cube de ThalesNano (TA, mode H2 total) . La solution hydrogénée a été concentrée, séchée sous vide, et purifiée par chromatographie sur gel de silice (0 à 15 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner C14 dans un rendement de 66 %.
Une solution de C14 dans un mélange de pyridine/ acide acétique 4/1 (0,05 M) a été mise à réagir avec de 1'hydrazine hydratée (5,0 équivalents) . Après 5 à 10 min à TA, le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C et
BE2017/5621 agité avec de la 2,4-pentanedione (10,0 équivalents) à °C pendant 5 min. Après traitement aqueux, le solide séché a été salé avec du HCl concentré et recristallisé à partir de méthanol/ acétate d'éthyle pour donner l'Exemple comparatif 4 dans un rendement de 78 %. RMN :Η (400 MHz, CDsOD) δ 8,20 (d, 1H) , 7,21 (m, 2H), 4,70 (t,
2H) , 4,17 (t, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 3,05 (t,
2H) , 1,93 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,54 (hex, 2H) , 1,04 (t, 3H), TOF-MS ES positive, calculé pour [M+H]+345,1927, trouvé 345,2241.
Exemple comparatif 5
A-**
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 13.
f γΛ AA'' sssa
Schéma 13
BE2017/5621
Du carbonate de césium (3 équivalents) a été ajouté à une solution de C12 dans du DMF (0,1 M) à 0 °C. Une solution de bromure de triéthylène glycol dans du DMF (1,2 équivalent, 1,3 M) a été ensuite ajoutée goutte à goutte et le mélange réactionnel a été agité à 0 °C pendant 10 min puis à TA pendant 17 h puis neutralisé avec de l'eau. Après traitement aqueux, le produit brut séché a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 à 30 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner l'Exemple comparatif 5 dans un rendement de 13 %. RMN :Η
| (400 | MHz, | CDsOD) δ 8,20 (d, 1H) , | 7,21 (m, 2H), 4,70 (t, |
| 2H) , | 4, 17 | (t, 2H) , 4,01 (t, 2H) , | 3,65 (t, 2H) , 3,05 (t, |
| 2H) , | 1, 93 | (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) | , 1,54 (hex, 2H), 1,04 |
| (t, | 3H) ; | TOF-MS ES positive, | calculé pour [M+H]+ |
| 433, | 2451, | trouvé 433,2816. |
Intermédiaire Cl
Ce composé a été préparé en suivant le procédé du schéma 14.
Schéma 14
Du carbonate de césium (6 équivalents) a été ajouté à une solution de C12 dans du DMF (0,11 M) à 0 °C. Une solution de bromoéthanol protégé par un groupe TBS dans du DMF (1,2 équivalent, 0,4 M) a été ensuite ajoutée goutte à goutte et le mélange réactionnel a été agité à
BE2017/5621 °C pendant 10 min puis laissé se réchauffer à TA. Après agitation à TA ou 5 h et traitement aqueux, le produit brut séché a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 to 5 % de méthanol dans du chloroforme) pour donner C14 dans un rendement de 59 %. LC-MS : [M+H] + 557,3.
équivalents de TFA ont été ajoutés à une solution de C14 dans du chlorure de méthylène (0,18 M) et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 4 h. Après
| séchage sous sur gel de chloroforme) rendement de | ; vide et purification par chromatographie silice (0 à 20 % de méthanol dans du , Cl (sel de TFA) a été obtenu dans un 83 %. | ||||
| Formulations | aqueuses | ||||
| I. Criblage Pour | des sels améliorer | la | solubilité | des | dérivés |
d'imidazoquinoléine (IQ) lipidés décrits ici, une étude de criblage des sels a été effectuée. Pour cette étude, les sels d'acides testés comprenaient l'acide naphtalène-1,5-disulfonique ; l'acide benzènesulfonique ; HCl ; l'acide 2-naphtalènesulfonique. Les sels basiques testés comprenaient le bicarbonate de choline, 1'hydroxyde de choline, TRIS ; l'éthylène diamine ; et la N-méthylglucamine.
A l'exception des sels de choline, aucun des sels testés n'a eu un effet significatif sur la solubilité du composé IQ. En outre, la LCMS a révélé que les formes de sels de choline d'IQ ont présenté généralement moins de dégradation durant le procédé de séchage que les autres
BE2017/5621 sels testés. En se basant sur les résultats du criblage des sels, les sels bicarbonate de choline et hydroxyde de choline ont été choisis pour le développement d'un autre procédé de formulation.
II. Procédé de salage avec de la choline
Durant les expériences de criblage des sels décrites ci-dessus, il a été observé que les étapes d'élimination des solvants pouvaient altérer la récupération du composé IQ salé. De façon spécifique, l'augmentation des temps de séchage a eu pour conséquence une solubilité inférieure et une augmentation de la dégradation du composé IQ. Il a été découvert, de façon surprenante, qu'une solubilité et une stabilité acceptables pouvaient être obtenues soit en évitant l'utilisation de solvants organiques (procédé de salage aqueux direct), soit en diminuant le temps de séchage requis pour éliminer le solvant (procédé de salage à sec) . La figure 18 est une représentation schématique du procédé de salage de l'art antérieur (A), et des deux nouveaux procédés de salage (B - Procédé aqueux direct ; C - Procédé de salage à sec).
A. Procédé de salage initial
Les sels des composés IQ ont été préparés selon des procédés connus dans l'art. En bref, les dérivés d'imidazoquinoléine lipidés (IQ) sont dissous dans du tétrahydrofurane (THF). Les sels d'acide ou de base sont dissous dans du méthanol, et ajoutés aux IQ dissous. Les solvants sont ensuite éliminés par évaporation en utilisant un évaporateur rotatif, ceci suivi d'un séchage supplémentaire sous vide poussé à température
BE2017/5621 ambiante pendant 1 à 19,5 heures. Après l'évaporation des solvants, une solution à 2 % de glycérol dans de l'eau est ajoutée au composé salé et soniquée pendant 15 minutes avec un sonicateur à sonde. La formulation salée est ensuite stérilisée par filtration avec un filtre de seringue de 0,22 pm. La concentration des sels d'IQ est déterminée par RP-HPLC, et l'identité du produit est confirmée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LCMS).
B. Procédé de salage aqueux direct
Les sels des composés des exemples 1 à 7 ont été préparés selon les procédés suivants. En premier, le dérivé d'imidazoquinoléine lipidé (IQ) a été dissous directement dans un véhicule aqueux (2 % de glycérol dans de l'eau). Un sel de choiine, soit le bicarbonate de choiine soit 1'hydroxyde de choiine, a été ajouté directement au composé IQ dissous dans des quantités de 0,6, 0,8, 1 et 1,2 équivalent molaire (EQ). La solution a été ensuite soniquée pendant 15 à 90 minutes avec un sonicateur à sonde à une température de 60 à 80 °C. La formulation salée a été stérilisée par filtration avec un filtre de seringue de 0,22 pm.
Les sels de choiine des composés des exemples 1 à 7 ont été au moins aussi solubles que les composés préparés par la procédure de salage de l'art antérieur, mais, de façon surprenante, ils ont présenté significativement moins de dégradation que les sels d'IQ préparés par le procédé de l'art antérieur. En outre, le procédé aqueux direct peut être réalisé en moins de temps que le procédé de l'art antérieur, et évite l'utilisation de solvants organiques. Des résultats similaires ont été
BE2017/5621 observés pour les composés salés fabriqués avec 0,6, 0,8 et 1,2 EQ de sels de choline. Ces résultats indiquent que le salage aqueux direct est un procédé avantageux pour une utilisation avec les composés IQ décrits ici.
C. Procédé de salage à sec
Les sels des composés des exemples 1 à 7 ont été préparés selon les procédés suivants. En premier, le dérivé d'imidazoquinoléine lipidé (IQ) a été dissous dans du tétrahydrofurane (THF). Un sel de choline, soit le bicarbonate de choline soit 1'hydroxyde de choline, a été ajouté directement au composé IQ dissous dans des quantités allant jusqu'à 4 équivalents molaires (EQ) . Le solvant THF a été ensuite éliminé par évaporation en utilisant un évaporateur rotatif. Il n'a pas été effectué de séchage sous vide. Après évaporation du solvant, une solution à 2 % de glycérol dans de l'eau a été ajoutée au composé salé et soniquée pendant 15 minutes avec un sonicateur à sonde. La formulation salée a été ensuite stérilisée par filtration avec un filtre de seringue de 0,22 pm.
Il a été trouvé que les sels bicarbonate de choline et hydroxyde de choline des composés des exemples 1 à 7 présentent une meilleure solubilité et une meilleure stabilité comparativement à la formulation non salée, indiquant que le procédé de salage à sec est un procédé avantageux pour une utilisation avec les composés IQ décrits ici.
BE2017/5621
Données biologiques
Procédés
Analyse de l'activité agoniste du hTLR7 et du hTLR8 dans des cellules HEK-293
La détermination de l'activité agoniste des TLR a été effectuée en utilisant le test de liaison des HEK293. Ce test mesure la sélectivité et la puissance pour le TLR7 et le TLR8 des composés testés. Des cellules HEK293 exprimant le TLR7 ou le TLR8 humain et le gène rapporteur de la phosphatase alcaline embryonnaire sécrétée (SEAP) sensible au NFkB ont été obtenus chez InvivoGen (San Diego, CA) . Ces cellules ont été maintenues dans du milieu de culture, le milieu de Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Grand Island, NY), 10 % de sérum bovin fœtal (FBS) (Sigma, St. Louis, Missouri) et des antibiotiques de sélection (Invitrogen, et Invivogen) . Des HEK293 transfectées de façon stable avec le TLR7 humain (hTLR7) ou le TLR8 humain (hTLR8) ont été stimulées pendant 24 h avec des formulations aqueuses des composés à tester et les surnageants des cultures ont été analysés pour l'activation du NFkB en utilisant le kit de détection colorimétrique de la SEAP QuantBlue ( InvivoGen) .
Tests pour mesurer 1'induction de cytokines
Les composés à tester ont été évalués pour l'induction de cytokines dans des cellules mononucléées du sang périphérique humain (hPBMC).
Préparation des hPBMC
Des PBMC humaines primaires ont été isolées du sang frais de donneurs en bonne santé par l'intermédiaire
BE2017/5621 d'une séparation à gradient Ficoll et déposées à
0,5 x 106 cellules/puits dans des plaques de culture tissulaire de 96 puits (RPMI-1640 plus 10 % de FBS). Les hPBMC ont été maintenues avec le milieu de culture RPMI5 1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), des antibiotiques (Invitrogen) et 10 % de FBS (Sigma).
Incubation et tests pour l'IFN-γ, 1'IFN-α et le TNFa
Les hPBMC ont été stimulées pendant 24 h avec des 10 formulations aqueuses des composés à tester. Les surnageants des cultures ont été analysés pour l'induction du TNF-α et de l'IFN-γ en utilisant des kits multiplex (kits multiplex FluoroKine de R&D Systems, Minneapolis, MN) et pour l'induction de 1'IFN-α en utilisant le kit ELISA pour 1'IFN-α VeriKine (Pestka Biomédical Laboratories, Inc., Piscataway, NJ).
Résultats
Les exemples comparatifs 1, 2 et 3 et l'exemple 1 ont été testés pour leur activité agoniste du hTLR7 et du hTLR8 et les résultats sont présentés sur les figures 1 et 2 et résumés dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1
| Ex. comp. 1 | Ex. comp. 2 | Ex. comp. 3 | Ex. 1 | |
| DE50 pour le hTLR7 (μΜ) | 0,58 | 34,58 | 1,56 | 1,06 |
| DE50 pour le hTLR8 (μΜ) | 0,19 | 25, 99 | 0,10 | 0,10 |
| rapport hTLR7/8 | 3,1 | 1,3 | 15,5 | 11,0 |
BE2017/5621
Les résultats montrent que l'exemple 1 démontre une sélectivité importante pour le hTLR8/hTLR7 et est significativement plus puissant en tant qu'agoniste du hTLR7 et du hTLR8 que l'exemple comparatif 2 dans ce test rapporteur.
A une autre occasion, les exemples comparatifs 1, 2 et 3 et les exemples 1, 3 et 4 ont été testés pour leur activité agoniste du hTLR7 et du hTLR8 et les résultats sont présentés sur les figures 3 et 4 et résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
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Tableau 2
| Ex. comp. 1 | Ex. comp. 2 | Ex. comp. 3 | Ex. 1 | Ex. 3 | Ex. 4 | |
| DE50 pour le hTLR7 (μΜ) | 1,0 | 55,4* | 2,4 | 7,0 | 3,4 | |
| DE50 pour le hTLR8 (μΜ) | 0,4 | 39,2* | 0,8 | 0,8 | 2,8 | 31,9 |
| rapport hTLR7/8 | 2,3 | 1,4 | 2,9 | 8,9 | 1,2 |
*seuls des taux très bas d'activation du NFkB ont été détectés
Les résultats confirment que l'exemple 1 est plus 5 actif que l'exemple comparatif 2 en tant qu'agoniste du hTLR7 et du hTLR8. L'exemple 3 est également un agoniste puissant du hTLR7 et du hTLR8, approximativement puissant de façon égale au niveau des deux récepteurs dans ce test rapporteur. L'exemple 4 a été un agoniste plus faible du hTLR8 et n'a pas eu d'effet agoniste sur le hTLR7 dans ce test rapporteur.
A une autre occasion, les exemples comparatifs 1, 3, 4 et 5 et les exemples 1, 5, et 6 ont été testés pour leur activité agoniste du hTLR7 et du hTLR8 et les résultats sont présentés sur les figures 5 et 6 et résumés dans le tableau 3 ci-dessous.
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Tableau 3
| Ex. comp. 1 | Ex. comp. | 3 | Ex. comp. 4 | Ex. comp. 5 | Ex | . 1 | Ex. 5 | Ex. 6 | |
| DE50 pour le hTLR7 (μΜ) | 1,1 | 2,2 | 1,6 | 13,2 | 4, | 1 | 10,5* | 8,7* | |
| DE50 pour le hTLR8 (μΜ) | 0,72 | 1,1 | 2,2 | 16,3 | 0, | 59 | 6,6* | 5, 8 | |
| rapport hTLR7/8 | 1,5 | 1,9 | 0,7 | 0,8 | 6, | 9 | 1,6 | 1,5 |
*seuls des taux très bas d'activation du NFkB ont été détectés
Les résultats confirment que l'exemple 1 est un 5 agoniste à la fois du TLR7 et du TLR8.
L'exemple 5 a été un agoniste très faible du hTLR7 ou du hTLR8 dans ce test rapporteur. L'exemple comparatif 4 a été un bon agoniste du hTLR7 et du hTLR8 mais l'exemple comparatif 5 a été un agoniste plutôt faible du hTLR7 et du hTLR8 dans ce test rapporteur. L'exemple 6 a été un agoniste raisonnablement puissant du hTLR8 dans ce test rapporteur mais il a été un agoniste très faible du hTLR7 dans ce test rapporteur.
A une autre occasion, l'exemple comparatif 1 et les exemples 1, 2, et 7 ont été testés pour leur activité agoniste du TLR7 et du TLR8 et les résultats sont présentés sur les figures 7 et 8 et résumés dans le tableau 4 ci-dessous.
BE2017/5621
Tableau 4
| Ex. comp. 1 | Ex. 1 | Ex. 2 | Ex. 7 | |
| DE50 pour le hTLR7 (μΜ) | 1,5 | 7,0 | 6,1 | 14,6 |
| DE50 pour le hTLR8 (μΜ) | 0,61 | 0,71 | 0,81 | 3, 81 |
| rapport hTLR7/8 | 2,4 | 9, 9 | 7,5 | 3, 8 |
Les résultats pour l'exemple 1 ont été similaires à ceux présentés dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessus. L'exemple 2 a montré un profil similaire à celui de l'exemple 1 en ce qu'il a été significativement plus puissant en tant qu'agoniste du hTLR8 que du hTLR7. L'exemple 7 a été également un agoniste du hTLR7 et du hTLR8 mais moins puissant que les exemples 1 et 2, particulièrement au niveau du hTLR8.
Les exemples comparatifs 1, 2 et 3 et l'exemple 1 ont été testés pour leur activité dans 1 ' induction de 1'IFN-γ et de 1'IFN-a dans des hPBMC et les résultats sont présentés sur les figures 9 et 10.
L'exemple 1 a été plus puissant que l'exemple comparatif 3 mais moins puissant que l'exemple comparatif 1 dans l'induction de 1'IFN-γ dans ce test. L'exemple comparatif 2 n'a induit aucun IFN-γ dans ce test.
L'exemple 1 et l'exemple comparatif 3 ont été équivalents dans l'induction de 1'IFN-a et ceux-ci ont été plus puissants que l'exemple comparatif 1 et l'exemple comparatif 2 dans ce test à une dose inférieure
A une autre occasion, les exemples comparatifs 1, 2 et 3 et les exemples 1, 3 et 4 ont été testés pour
BE2017/5621 leur activité dans l'induction de 1'IFN-γ, de 1'IFN-α et du TNF-a dans des hPBMC et les résultats sont présentés sur les figures 11, 12 et 13.
Les exemples 1 et 3 ont été puissants dans l'induction de 1'IFN-γ et chacun a été plus puissant que l'exemple comparatif 3 dans ce test. L'exemple comparatif 1 a été le plus puissant dans l'induction de 1'IFN-γ dans ce test. L'exemple 4 et l'exemple comparatif 2 n'ont pas induit d'IFN-γ dans ce test.
L'exemple 4 a été très puissant dans l'induction de 1'IFN-α à une dose supérieure, étant significativement plus puissant que les exemples 1 et 3 dans ce test. Ces trois composés des exemples ont tous étés plus puissants dans l'induction de 1'IFN-α que les exemples comparatifs 1, 2 et 3 dans ce test. Les résultats pour l'exemple 4 ont été intéressants en considérant que ce composé n'était pas actif dans le test rapporteur pour le hTLR7 dans des HEK. Ce peut être que ce composé transmet des signaux de façon préférentielle par la voie IRF-7.
Les exemples 1 et 3 et l'exemple comparatif 3 ont tous été puissants dans l'induction du TNF-α dans ce test. L'exemple comparatif 1 a été également puissant dans l'induction du TNF-α dans ce test. L'exemple comparatif 2 et l'exemple 4 n'ont pas été significativement efficaces dans l'induction du TNF-a dans ce test.
A une autre occasion, les exemples comparatifs 1, 3, 4 et 5 et les exemples 1, 5 et 6 ont été testés pour leur activité dans l'induction de 1'IFN-α et du TNF-a
BE2017/5621 dans des hPBMC et les résultats sont présentés sur les figures 14 et 15.
L'exemple 1 a été très efficace dans l'induction de 1'IFN-α dans ce test, et l'exemple 6 a été aussi puissant, mais moins que l'exemple 1. L'exemple 5 a été puissant mais à une dose supérieure. Les effets plus faibles sont démontrés pour les exemples comparatifs 1 et 3. Les exemples comparatifs 4 et 5 n'ont pas induit d'IFN-a dans ce test.
L'exemple 1 et les exemples comparatifs 1, 3 et 4 ont été efficaces dans l'induction du TNF-α dans ce test. L'exemple comparatif 5 et l'exemple 6 ont été efficaces mais moins puissants. L'exemple 5 a montré un effet très faible dans ce test.
A une autre occasion, l'exemple comparatif 1 et les exemples 1, 2 et 7 ont été testés pour leur activité dans l'induction de 1'IFN-α et du TNF-a dans des hPBMC et les résultats sont présentés sur les figures 16 et 17 .
Les exemples 1, 2 et 7 ont démontré une bonne activité dans l'induction de 1'IFN-α avec l'exemple 2 étant le plus puissant inducteur d'IFN-α. L'exemple comparatif 1 a induit peu d'IFN-a.
Les exemples 1 et 7 et l'exemple comparatif 1 ont montré une puissance similaire dans l'induction du TNF-a. L'exemple 2 a été un inducteur plus faible de TNF-a.
Les résultats décrits ici montrent que les composés de l'invention sont efficaces en tant qu'agonistes du hTLR7 et/ou du hTLR8 et dans l'induction de cytokines et on s'attend ainsi à ce qu'ils possèdent une activité
BE2017/5621 immunostimulante potentiellement vaccinaux .
utile in vivo. appropriés en
Ils tant sont ainsi qu'adj uvants
BE2017/5621
Claims (39)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) :dans lequel :Ri représente -O-Z-(P(=0)-OH)-O-Y-A10 R2 représente H, un groupe alkyle en Ci à CV, alkyl en Ci à CR-amino, alcoxy en Ci à CV, cycloalkyl en C3 à C6-alkyle en Ci à CV, cycloalkyl en C3 à CR-alkyl en Ci à C6-amino, cycloalkyl en C3 à CR-alcoxy en Ci à CV, alcoxy en Ci à CR-alkyle en Ci à CV, alcoxy en Ci à CR-alkyl en15 Ci à C6-amino, alcoxy en Ci à CR-alcoxy en Ci à CV ; et éventuellement substitué à l'extrémité par un groupe hydroxyle, amino, -NHNH2, N3, -C^CH, -COOH, ou maléimido ;Z représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)q ;Y représente un groupe (alkylène en C2 à C6-0)r ;20 q représente un nombre entier 1 à 6 ;r représente 0 ou un nombre entier 1 à 20 ;R3 représente un groupe alkylène en C2 à CR-OH, alkylène en C2 à C6-NH2, alcényl en C2 à C5-CH2-OH ou alcényl en C2 à C5-CH2-NH2 ;BE2017/5621Hâëï^ /'•S,. „Z < XA représente dans laquelle :R4 représente H, un groupe alkyle en C4 à C24, alcényle en C4 à C24, —CO-alkyle en C3 à C23, ou —COalcényle en C3 à C23 ;R5 représente un groupe alkyle en C4 à C24, alcényle en C4 à C24, —CO-alkyle en C3 à C23, ou —alcényle en C3 à C23 ;p représente 0 ou un nombre entier 1 à 6 ; ou l'un de leurs sels pharmàceutiquement acceptables.
- 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 représente H, un groupe alkyle en Ci à Ch ou alcoxy en Ci à C6-alkyle en Ci à Ch.
- 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel r représente 0 ou un nombre entier 1 à 3.
- 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R3 représente un groupe alkylène en C2 à Cb-OH.
- 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel p représente un nombre entier 1 à 3.
- 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel A représentei........i —BE2017/5621
- 7. Composé selon la revendication 1, qui est un composé de formule (IA) :dans lequel :Ri représente -O-Z-O-(P(=0)-OH)-O-Y-A R2 représente H, un qroupe alkyle en Ci à C6 ou alcoxy en Ci à C3-alkyle en Ci à C3 ;Z représente un qroupe (alkylène en C2 à C6-0)q ;Y représente un qroupe (alkylène en C2 à C6-0)r ;q représente un nombre entier 1 à 6 ;r représente 0 ou un nombre entier 1 à 20 ;R3 représente un qroupe alkylène en C2 à C6-OH ;A représente ’ * dans laquelle :R4 représente H, un qroupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou —CO-alcényle en C3 à C23 ;R5 représente un qroupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou — alcényle en C3 à C23 ;ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R2 représente H, un qroupe n-butyle ou CH3CH2OCH2-.BE2017/5621
- 9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R2 représente un groupe n-butyle.
- 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel Z représente CH2CH2O.
- 11. Composé selon revendications 1 à 10, ((CH2)2O)r.
- 12. Composé selon l'une quelconque des dans lequel Y représente l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel q représente un nombre entier 1 à 3, particulièrement 1 ou 3 et spécialement 1.
- 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel r représente 0 ou un nombre entier 1 à 6.
- 14. Composé selon la revendication 13, dans lequel r représente 0.
- 15. Composé revendications 1CH2CH2OH.
- 16. Composé selon l'une quelconque des 14, dans lequel R3 représente quelconque des selon 1'une revendications 1 à 15, dans lequel R4 représente H et R5 représente un groupe —CO-alkyle en C3 à C23, ou —COalcényle en C3 à C23.
- 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel R4 et R5 représentent indépendamment un groupe —CO-alkyle en C3 à C23 ou — COalcényle en C3 à C23.
- 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel R4 et R5 représentent indépendamment un groupe lauroyle, myristoyle, palmitoyle, oléoyle ou linoléoyle, de préférence oléoyle ou palmitoyle, spécialement oléoyle.BE2017/5621
- 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, 17 ou 18, dans lequel R4 et R5 sont identiques.
- 20. Composé selon la revendication 1 choisi parmi les exemples 1 à 7 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 21. Composé selon la revendication 20 choisi parmi l'exemple 1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- 22. Composition pharmaceutique ou composition vaccinale ou composition immunogène comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21
- 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 qui comprend un antigène vaccinal.
- 24. Composition selon la revendication 23, dans laquelle l'antigène est un antigène cancéreux.
- 25. Composition selon la revendication 23, dans laquelle l'antigène est un antigène dérivé d'un pathogène.
- 26. Procédé d'induction d'une réponse immunitaire chez un mammifère qui comprend l'administration au dit mammifère en ayant besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 25.
- 27. Composé de l'invention ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 pour une utilisation dans l'induction d'une réponse immunitaire chez un mammifère.
- 28. Procédé d'induction d'une immunité protectrice contre une maladie chez un mammifère qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé selon l'uneBE2017/5621 quelconque des revendications 1 à 21 conjointement avec un antigène pathologique.
- 29. Procédé de traitement ou de prophylaxie du cancer chez un mammifère qui comprend l'administration à un mammifère en ayant besoin d'une quantité immunostimulante d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 conjointement avec un antigène cancéreux.
- 30. Composé de formule (II) :dans lequel :Ria représente -O-Z-H ;et Z, R2 et R3 sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ;ou l'un de ses dérivés protégés.
- 31. Composé de formule (VI) dans lequel :BE2017/5621Ria représente -O-Z-H ;et Z, R2 et R3 sont définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 ;ou l'un de ses dérivés protégés.
- 32. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, 27, 30 ou 31, qui est un sel de choline.
- 33. Composé selon la revendication 32, où le sel de choline est choisi parmi le bicarbonate de choline et 1'hydroxyde de choline.
- 34. Procédé de préparation d'un sel de choline d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, 27, 30 ou 31, comprenant :
(a) la dissolution du composé dans un véhicule aqueux ; (b) l'addition du sel de choline ; et (c) le mélange du composé et du sel de choline ; dans lequel le procédé ne comprend pas l'utilisation d'un solvant organique. - 35. Procédé selon la revendication 34, dans lequel le véhicule aqueux est du glycérol dans de l'eau.
- 36. Procédé selon la revendication 34, dans lequel le sel de choline est choisi parmi le bicarbonate de choline et 1'hydroxyde de choline.
- 37. Procédé de préparation d'un sel de choline d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, 27, 30 ou 31, comprenant :(a) la dissolution du composé dans un solvant organique ;(b) l'addition du sel de choline ;(c) le mélange du composé et du sel de choline ; etBE2017/5621 (d) l'élimination du solvant organique ; dans lequel le procédé ne comprend pas d'étape de séchage sous vide.
- 38. Procédé selon la revendication 37, dans lequel 5 le solvant organique est le THF.
- 39. Procédé selon la revendication 37, dans lequel le sel de choline est choisi parmi le bicarbonate de choline et 1'hydroxyde de choline.BE2017/5621Rapport de l'activité du NFkB (SEAP) / Rapport de l'activité du NFkB (SEAP) /Témoin véhicule Témoin véhiculeConcentration (M)
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