JP2021525773A - Tlr7ペプチドコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年6月4日に出願された米国仮特許出願第62/680,332号に対する利益を主張するものである。
しかしながら、非共有結合的に結合したペプチド抗原とアジュバントの同時投与は、注射後の分離をもたらし得る。ペプチド抗原とアジュバントが異なる組織で濃縮し、アジュバントの免疫原性増強利益が減少する可能性がある。これにより、ペプチド抗原の有効性が減少する。ワクチンの抗原特異的応答を増強し、同時投与したアジュバントの利益を改善する化合物および方法が必要である。
ペプチドは、ペプチドであって、(C=O)が(i)前記ペプチドのN末端、または(ii)前記ペプチドの側鎖に結合しているペプチドであり、C=Oが結合している前記側鎖の官能基はNH2であり、
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OHおよび−C(CH3)2OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)。
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OZ、−NHZ、−NHAc、−COOZ、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OZおよび−C(CH3)2OZからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
各Zは独立にHまたは保護基であり、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)
の化合物とコンジュゲートするステップを含む方法を提供する。
用語
ペプチドコンジュゲート
ペプチドは、ペプチドであって、(C=O)が(i)前記ペプチドのN末端、または(ii)前記ペプチドの側鎖に結合しているペプチドであり、C=Oが結合している前記側鎖の官能基はNH2であり、
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OHおよび−C(CH3)2OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)を提供する。
各AAは独立にアミノ酸であり、(AA)qは、(C=O)がペプチドのN末端に結合している前記ペプチドであり、
qは8〜40の整数であり、
Dは、Hまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドであり、
Eは、OHまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドであり、および
R1a、X、Y、pおよびoは式Iについて定義される通りである)
を有する、式1の構造を有するペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1a、X、Y、pおよびoは式Iについて定義される通りである)
を有する式1aのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1a、X、Y、pおよびoは式Iについて定義される通りである)
を有する式2aのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XがC1〜C4アルキルであり;
Yが−CH2−である、
式I、式1a、式2a、式1bもしくは式2bのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a)R1aがC1〜C4アルキルであり、アルキルが、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
b)XがC1〜C4アルキルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;
f)pが3である;および
g)ペプチドが抗原またはワクチンである
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、式I、式1a、式2a、式1bもしくは式2bのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a)R1aがC1〜C4アルキルであり、アルキルが−SO2CH3で置換されている;
b)XがC1〜C4アルキルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;
f)pが3である;および
g)ペプチドが抗原またはワクチンである
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、式I、式1a、式2a、式1bもしくは式2bのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a)R1aが
b)Xがメチルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;
f)pが3である;および
g)ペプチドが抗原またはワクチンである
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、式I、式1a、式2a、式1bもしくは式2bのペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ペプチド
ペプチドコンジュゲートの調製
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、アルキルは、必要に応じて、−OZ、−NHZ、−NHAc、−COOZ、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、アルキルは、必要に応じて、A2、−OZおよび−C(CH3)2OZからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
各Zは独立にHまたは保護基であり;
mは0〜4の整数であり;
nおよびpは独立に1〜4の整数であり;
oは0〜4の整数である)
の化合物とコンジュゲートするステップを含む方法を提供する。
XがC1〜C4アルキルであり;
Yが−CH2−である
式3または式3bの化合物とコンジュゲートするステップを含む方法を提供する。
a)R1aがC1〜C4アルキルであり、アルキルが、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
b)XがC1〜C4アルキルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;および
f)pが3である
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、方法を提供する。
a)R1aがC1〜C4アルキルであり、アルキルが−SO2CH3で置換されている;
b)XがC1〜C4アルキルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;および
f)pが3である
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、方法を提供する。
a)R1aが
b)Xがメチルである;
c)Yが−CH2−である;
d)C1〜3アルコキシがCH3O−である;
e)oが1である;および
f)pが3である
のうちの1つ、2つもしくは3つまたはそれよりも多くを有する、方法を提供する。
医薬組成物
使用方法
例示的な実施形態
ペプチドは、ペプチドであって、(C=O)が(i)前記ペプチドのN末端、または(ii)前記ペプチドの側鎖に結合しているペプチドであり、C=Oが結合している前記側鎖の官能基はNH2であり、
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OHおよび−C(CH3)2OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
mは0〜4の整数であり、
n、oおよびpは独立に1〜4の整数である)。
各AAは独立にアミノ酸であり、(AA)qは、(C=O)がペプチドのN末端に結合している前記ペプチドであり、
qは8〜40の整数であり、
Dは、Hまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドであり、
Eは、OHまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドである)
を有する、実施形態I−1に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
XがC1〜C4アルキルであり、
Yが−CH2−である、
実施形態I−1からI−3のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OZ、−NHZ、−NHAc、−COOZ、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OZおよび−C(CH3)2OZからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
各Zは独立にHまたは保護基であり、
mは0〜4の整数であり、
n、oおよびpは独立に1〜4の整数である)
の化合物とコンジュゲートするステップを含む方法。
ペプチドは、ペプチドであって、(C=O)が(i)前記ペプチドのN末端、または(ii)前記ペプチドの側鎖に結合しているペプチドであり、C=Oが結合している前記側鎖の官能基はNH2であり、
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OHおよび−C(CH3)2OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)。
各AAは独立にアミノ酸であり、(AA)qは、(C=O)がペプチドのN末端に結合している前記ペプチドであり、
qは8〜40の整数であり、
Dは、Hまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドであり、
Eは、OHまたはアミノ酸または2〜40個のアミノ酸を含むペプチドである)
を有する、実施形態II−1に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
XがC1〜C4アルキルであり、
Yが−CH2−である、
実施形態II−1からII−3のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OZ、−NHZ、−NHAc、−COOZ、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OZおよび−C(CH3)2OZからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
各Zは独立にHまたは保護基であり、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)
の化合物とコンジュゲートするステップを含む方法。
(合成実施例1)
ペプチドコンジュゲートにおける使用のための、TLR7アゴニスト、化合物1の合成
(実施例1a)
TLR7アゴニスト、化合物1の合成
ステップ2:メチル2−(5−(シアノメチル)−2−メトキシベンジル)−3−オキソブタノエート
ステップ3:2−(3−((2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル
ステップ4:2−(3−((2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル
ステップ5:(S)−2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−((1−(メチルチオ)ヘプタン−3−イル)アミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル
ステップ6:(S)−2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−((1−(メチルスルホニル)ヘプタン−3−イル)アミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセトニトリル
ステップ7:(S)−2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−((1−(メチルスルホニル)ヘプタン−3−イル)アミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)酢酸
LCMS:[M+H]+=479.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.56-1.05 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例1b)
化合物中間体(S)−1−(メチルチオ)ヘプタン−3−アミンの合成
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−(ベンジル((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ヘプタノエート
ステップ3:(S)−3−(ベンジル((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ヘプタン−1−オール
ステップ4:(S)−3−アミノヘプタン−1−オール
ステップ5:tert−ブチル(S)−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イル)カルバメート
ステップ6:(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプチルメタンスルホネート
ステップ7:tert−ブチル(S)−(1−(メチルチオ)ヘプタン−3−イル)カルバメート
ステップ8:(S)−1−(メチルチオ)ヘプタン−3−アミン
(合成実施例2)
TLR7アゴニストとアミノ酸のコンジュゲーション
LCMS:[M+1]+=550
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.01-2.80 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.32-1.05 (m, 7H) , 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(合成実施例3)
TLR7アゴニストとアミノ酸側鎖のコンジュゲーション
LCMS:[M+1]+=649
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (dd, J = 8.4 Hz 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.20-2.80 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.15-201 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 3H), 1.62-1.05 (m, 10H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(合成実施例4)
ペプチドコンジュゲーション
1.ペプチド配列
2) 3つのMHCクラスI遺伝子座: H-2D、H-2KおよびH-2Lが存在する
3) 2つのMHCクラスII遺伝子座: H-2IAおよびH-2IEが存在する
4) 遺伝子が多型であるので、対立遺伝子は上付き文字で示される(例えば、Balb/cのH-2Dd)
5) 近交系マウスは、全ての遺伝子座について同じ対立遺伝子名を有する(例えば、Balb/cについてH-2d)
6) 全ての系統が全ての遺伝子座を有するわけではない(例えば、C57 Black/6はH-2Db、H-2KbおよびH-2IEbのみを有する)。これらは他の対立遺伝子についてヌルである
7) 最小エピトープは太字で強調される(クラスIIエピトープは通常、クラスIエピトープよりも長い)
2.ペプチドコンジュゲーション
・1〜2当量の合成実施例1からの化合物1
・等しい当量のHBTU
・溶媒はDMFである
・反応はr.t.で一晩行われる
・樹脂切断後の純度は80%超である。
b分析的HPLCはC18カラムで構成さ、移動相勾配0〜80%、0.05%TFA/H2Oにおける0.05%TFA/MeCN
c質量分析データはApplied Biosystem Voyager 1099(正極性)で収集した
生物学的実施例
(生物学的実施例1)
HEK TLR7アッセイ
1.細胞を製品情報シートに従って培養した。
2.DMSO中10mM化合物ストックを最初に3mMに希釈し、次いで、DMSOを使用して3倍段階希釈して、10pt希釈を得た。
3.さらなる20倍希釈のために3μlの希釈DMSOを57μlのHEK−Blue(商標)検出培地に添加した。
4.10μlのアッセイ培地中希釈化合物を、384ウェルプレート中の40μlの細胞培養物(HEK−Blue(商標)検出培地中)に添加した。最終細胞濃度=細胞8000個/ウェル。
5.プレートを、37℃、5%CO2で16時間インキュベートした。620〜655nmで分光光度計を使用してSEAPを決定した。
(生物学的実施例2)
免疫原性試験
均等物
Claims (27)
- 式Iの構造を有するペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩
ペプチドは、ペプチドであって、(C=O)が(i)前記ペプチドのN末端、または(ii)前記ペプチドの側鎖に結合しているペプチドであり、C=Oが結合している前記側鎖の官能基はNH2であり、
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OH、−NH2、−NHAc、−COOH、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OHおよび−C(CH3)2OHからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)。 - R1aがC1〜C4アルキルであり、アルキルが−SO2CH3で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- Xがメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- pが3である、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- oが1である、請求項1から8のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- Yが−CH2−である、請求項1から9のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ペプチドが抗原である、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記抗原が細菌抗原またはウイルス抗原である、請求項11に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記抗原がエピトープである、請求項11に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記抗原が共有される腫瘍抗原である、請求項11に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記抗原が個別化新生抗原である、請求項11に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ペプチドがワクチンである、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記ペプチドが固相合成によって調製される、請求項1から16のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 腫瘍の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物を、前記それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 腫瘍に対してのワクチン接種をそれを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物を、前記それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項19または20に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法であって、ペプチドを、式(3a)
R1aはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、−OZ、−NHZ、−NHAc、−COOZ、−SO2CH3、−SCH3、−OCH3、
XはHまたはC1〜C4アルキルであり、前記アルキルは、必要に応じて、A2、−OZおよび−C(CH3)2OZからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
Yは、結合、−CH2−、−CF2−、
A1は、
L1は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
A2は、
L2は、結合、−(CH2)n−、−C(O)NH(CH2)n−、
各Zは独立にHまたは保護基であり、
mは0〜4の整数であり、
nおよびpは独立に1〜4の整数であり、
oは0〜4の整数である)
の化合物とコンジュゲートするステップを含む方法。 - 前記ペプチドが固相に結合させられる、請求項22に記載の方法。
- 前記固相から前記コンジュゲートを切断するステップをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療における使用のための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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