JP2018529717A - アデニンコンジュゲート化合物およびそのワクチンアジュバントとしての使用 - Google Patents

アデニンコンジュゲート化合物およびそのワクチンアジュバントとしての使用 Download PDF

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Abstract

本明細書は、式（１）
Figure 2018529717

［式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは明細書に定義したとおりである］で表されるアデニンコンジュゲート化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。式（１）の化合物は免疫賦活特性を有し、例えばワクチンアジュバントとして治療において有用である。本明細書はまた、アデニンコンジュゲート化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法、ならびにアデニンコンジュゲート化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

Description

本明細書は、アデニンコンジュゲート化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は免疫賦活特性を有し、例えばワクチンアジュバントとして、治療において有用である。本明細書はまた、アデニンコンジュゲート化合物およびその薬学上許容され塩の製造方法、ならびにアデニンコンジュゲート化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
微生物に由来するタンパク質もしくはその部分ペプチドからなるワクチン（サブユニットワクチン）は、化学合成または組換え技術により便利に製造でき、生ワクチンや不活化ワクチンよりもワクチンの安全性が高いことから、有利である。しかし、このようなサブユニットワクチンは、生ワクチンや不活化ワクチンに比べて免疫賦活活性が低い傾向がある。サブユニットワクチンの免疫賦活活性を向上させるために、ワクチンアジュバントを抗原と組み合わせて投与し得る。
ワクチンアジュバントは、抗原に対する哺乳類の免疫応答および／または細胞性免疫応答を強化する添加剤である。アラム（Alum）、サポニン（saponin）等がワクチンアジュバントとして用いられている。
最近になって、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）が微生物に対する宿主の防御機構の一つである、自然免疫の賦活に重要な役割を果たしていることが見出された。モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）、ＣＰＧ ＯＤＮ等の免疫調節剤は、ＴＬＲを介して免疫賦活作用を示し得る。
ヒトで特定されている既知の１３のＴＬＲのうち、いくつかは細菌の構成成分（ＴＬＲ１、２、４、５および６）、ウイルスＤＮＡ（ＴＬＲ３、７および８）および非メチル化ＤＮＡ（ＴＬＲ９）の認識に関与している（非特許文献１を参照）。
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性化因子（Activator）として、目的とする受容体の天然リガンドであるウイルスの一本鎖ＲＮＡの低分子模倣体が知られている。例えば、ウイルスＲＮＡを模倣する、８−オキソアデニン化合物（特許文献１、２および３を参照）やイミダゾキノリン化合物（特許文献４を参照）等の合成化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を活性化することが報告されている。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８が活性化されると、ＴＬＲ／ＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介してＴｈ１細胞が誘導され、樹状細胞（ＤＣ）が活性化される。その結果、Ｔ細胞共刺激分子群（ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０）の発現が増大しＩ型インターフェロン（特にＩＦＮα）、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ−６またはＩＬ−１２を含む炎症性サイトカインが産生される。
また、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８活性化因子は、ＤＣ活性化に加えて、Ｂ細胞を活性化し、さらにＮＫ細胞を刺激してＩＦＮγ産生を促すことが知られている。これらの経路はワクチンアジュバント活性に寄与すると期待される。実際に、レシキモドやイミキモドなどのＴＬＲ７／ＴＬＲ８活性化剤のアジュバント活性が報告されている（非特許文献２および３を参照）。
しかしながら、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を活性化する、新たなワクチンアジュバントの開発が求められている。
スクアレンは、水中油型もしくは油中水型エマルジョン製剤における成分として用いられている油状物質である。抗原を含む油中水型または水中油型のエマルジョンにおいて界面活性剤として使用したときに、抗原の免疫賦活活性が増大することが知られている。実際に、スクアレンは、インフルエンザワクチンとして有用な既知のワクチンアジュバントＭＦ５９の基剤として用いられている（非特許文献４、５および６を参照）。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８活性化因子と他の物質との複合体が知られている。例えば、脂肪酸をイミダゾキノリン化合物と共有結合で連結させて調製したワクチンアジュバントは、ＴＬＲ７活性化因子を標的組織へ局在化させ、ＴＬＲ７活性化因子の代謝や毒性を軽減することが可能であることが報告されている（特許文献５、６、７および非特許文献７を参照）。さらに、脂肪酸グリセリドとイミダゾキノリン化合物の複合体（特許文献８を参照）、脂肪酸グリセリドとアデニン化合物の複合体（特許文献９を参照）、リン脂質とアデニン化合物の複合体（特許文献１０を参照）が知られている。また、脂肪酸グリセリドとアデニン化合物のポリエチレングリコールを介した複合体（特許文献１１を参照）も知られている。
しかしながら、ＴＬＲ７/8活性化因子とスクアレンの複合体はこれまで報告されていない。
Iwasaki, A., Nat. Immunol. 2004, 5, 987 Steinhagen, F. et al., Vaccine 2011, 29, 3341 M. A. Tomai et al, Exp. Rev. Vaccine, 6, 835 G. Ott et al. Methods in Molecular Medicine, 2000, 42, 211-228 D. T. O'Hagan et al. Vaccine 2012, 4341-4348 C.B. Fox, molecules 2009, 14, 3286 Smirnov, D. et al., Vaccine 2011, 29, 5434
国際公開第９９／２８３２１号パンフレット 国際公開第０２／８５９０５号パンフレット 国際公開第２００８／１１４８１７号パンフレット 米国特許公報第４６８９３３８号 国際公開第２００５／００１０２２号パンフレット 国際公開第２００５／０１８５５５号パンフレット 国際公開第２０１２／０２４２８４号パンフレット 国際公開第２０１０／０４８５２０号パンフレット 国際公開第２０１１／０１７６１１号パンフレット 国際公開第２０１１／１３９３４８号パンフレット 国際公開第２０１０／０９３４３６号パンフレット
本発明が解決しようとする課題は、治療において、特にワクチンアジュバントの適用において有用な特性を有する新規化合物を提供することである。
発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行ない、スペーサーを介して油状物質に結合させたアデニンＴＬＲ７モジュレーターを含んでなるコンジュゲート化合物を調製した。産業上の利用可能性の節に示すとおり、これらのコンジュゲート化合物は、抗原物質の免疫賦活活性を増大するワクチンアジュバント活性を示す。意外にも、本発明のコンジュゲート化合物は、当該アデニン化合物および油状物質の各々と比べ、より高いアジュバント活性を示す。このように、本発明のコンジュゲート化合物は、記載した技術的課題を解決するものであることが見出された。
多くの実施形態が本明細書を通じて詳細に説明されており、当業者には明らかであろう。本明細書に記載する発明は、その特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。要するに、本明細書は以下の実施形態に関する。
[１]式（１）：
Figure 2018529717
 ［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｘ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
Ｒ４は水素原子またはアルキルであり、
Ａは、単環の芳香族炭素環、または、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族ヘテロ環であり、
ｍは０または１であり、
Figure 2018529717
 で示される結合は、独立して単結合もしくは二重結合を表す］
で示される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］Ｌ１は、Ｃ１−４アルキレンであり、
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であって、該アルキル基が置換されている場合には、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、１もしくは２個の同一もしくは異なるＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、およびカルボキシから選択される同一もしくは異なっていてもよい１〜４個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−4アルキルまたはＣ１−4アルコキシであり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−４アルキルである、［１］に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシから選択される、同一もしくは異なる１〜３の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、［１］または［２］に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］Ａが、ベンゼン環またはピリジン環である、［１］〜［３］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ａがベンゼン環である、［４］に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ｌ２がメチレンである、［１］〜［５］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ−アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］Ｌ１は、Ｃ１−３アルキレンであり、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−３アルキルである、
［１］〜［７］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［９］
Figure 2018529717
 で示される結合がすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合がすべて二重結合である、［１］〜［８］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０］Ｒ１が水素原子またはメチルである、［１］〜［９］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１１］Ｌ１はメチレンであり、
Ｌ２は、メチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、または１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキルであり、ここで２以上のヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキルであり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
［１］に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［１３］医薬組成物が、油成分としてのスクアレン、Ｓｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）およびポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］医薬組成物が、油成分としてのスクアレン、Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］水中油型エマルジョンが含んでなる液滴の平均粒径が１０〜１０００ｎｍ±１０ｎｍである、［１３］または［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］更に抗原を含む、［１２］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］抗原が、病原体由来抗原または腫瘍抗原である、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］抗原が、ペプチドまたはタンパク質である、［１６］または［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。
［２０］治療において使用するための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２１］ワクチンアジュバントとして使用するための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２２］癌の治療または予防において使用するための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２３］抗原の免疫賦活活性を向上させる方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［２４］ワクチンアジュバントの製造のための、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施例６、７、８のエマルジョンによる増大した抗原特異的Ｔ細胞応答の誘導。 実施例６、７、８のエマルジョンによる増大した抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞応答の誘導。 実施例６、７、８のエマルジョンによる高頻度の抗原特異的多機能性ＣＤ４ Ｔ細胞の誘導。Ｇ＋はＧＭ−ＣＳＦ＋、ｇ＋はＩＦＮ−γ＋、２＋はＩＬ−２＋、Ｔ＋はＴＮＦ−ａ＋、Ｇ−はＧＭ−ＣＳＦ−、ｇ−はＩＦＮ−γ−、２−はＩＬ−２−、Ｔ−はＴＮＦ−ａ−を示す。 実施例６、７、８のエマルジョンによる抗原特異的多機能性ＣＤ４ Ｔ細胞の高頻度の誘導。Ｇ＋はＧＭ−ＣＳＦ＋、ｇ＋はＩＦＮ−γ＋、２＋はＩＬ−２＋、Ｔ＋はＴＮＦ−ａ＋、Ｇ−はＧＭ−ＣＳＦ−、ｇ−はＩＦＮ−γ−、２−はＩＬ−２−、Ｔ−はＴＮＦ−ａ−を示す。 マウスにおける実施例６、７、８のエマルジョンによる強い抗原特異的ＩｇＧおよびＩｇＧ２ｃ力価の誘導。 実施例９のエマルジョンによる増大した抗原特異的Ｔ細胞応答の誘導。 実施例９のエマルジョンによる増大した抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞応答の誘導。 実施例９のエマルジョンによる高頻度の抗原特異的多機能性ＣＤ４ Ｔ細胞の誘導。 実施例９のエマルジョンによる高頻度の抗原特異的多機能性ＣＤ８ Ｔ細胞の誘導。Ｇ＋はＧＭ−ＣＳＦ＋、ｇ＋はＩＦＮ−γ＋、２＋はＩＬ−２＋、Ｔ＋はＴＮＦ−ａ＋、Ｇ−はＧＭ−ＣＳＦ−、ｇ−はＩＦＮ−γ−、２−はＩＬ−２−、Ｔ−はＴＮＦ−ａ−を示す。 マウスにおける実施例９のエマルジョンによる強い抗原特異的ＩｇＧ力価の誘導。 マウスにおける実施例９のエマルジョンによる強い抗原特異的ＩｇＧ２ａ力価の誘導。 マウスにおける実施例９のエマルジョンによる強い抗原特異的細胞傷害性応答の誘導。
上で定義した式（１）の化合物が、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、光学活性体としてまたはラセミ体として存在する場合、本発明には、後述の生理活性を有する任意の光学活性体およびラセミ体が包含される。このような光学活性な化合物の製造は、当分野でよく知られた有機化学の標準的な技術（例えば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ体の分割）によって行うことができる。本発明において生理活性は、以下に記載する標準的な実験技術を用いて評価することができる。
一実施形態では、９５％以上、９８％以上または９９％以上のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の単一の光学異性体である式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、単一の光学異性体は、９９％以上のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で存在する。
式（１）で示される化合物は、溶媒和されていない形態でも溶媒和された形態（例えば水和物）であってもよい。
式（１）で示される化合物の形態に特に限定はなく、アモルファスの形態であっても特定の結晶形態であってもよい
本明細書において用いられる「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられ、例えば、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。
本明細書において用いられる「アルキレン」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基が挙げられる。具体的なアルキレンとしては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において用いられる「アルキル」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において用いられる「ハロアルキル」は、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味する。具体的なハロアルキル基としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において用いられる「アルコキシ」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基が挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において用いられる「ハロアルコキシ」は、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基を意味する。具体的なハロアルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において用いられる「芳香族炭素環」としては、単環の芳香族炭素環（例えばベンゼン環）が挙げられる。
本明細書において用いられる「芳香族ヘテロ環」としては、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５〜６員の単環の芳香族ヘテロ環が挙げられる。具体的な芳香族ヘテロ環としては、ピロール環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、ピリミジン環等が挙げられるがこれらに限定されない。
式（１）における置換基は、以下に記載する置換基であってよい。このような置換基を、以下の定義、請求項（例えば請求項１）、または本明細書に記載した実施形態と任意に組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができる。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ１はＣ１−４アルキレンである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ１はＣ１−３アルキレンである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ１はメチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ１はメチレンである。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ２はＣ１−４アルキレンである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ２はメチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＬ２はメチレンである。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＸ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４（ここでＲ４は水素原子またはＣ１−４アルキル基である）である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＸ１は単結合、酸素原子、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＸ１は酸素原子である。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ4は水素原子またはＣ1−3アルキル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ4は水素原子またはメチル基である。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるｍは１である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるｍは０である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2018529717
 で表される結合は、独立して単結合または二重結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2018529717
 で表される結合は、すべて単結合であるかまたはすべて二重結合である。いくつかの実施形態では、
Figure 2018529717
 で表される結合は、すべて単結合である。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ１は水素原子またはＣ１−３アルキル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ１は水素原子またはメチル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ１はメチルである。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ2は炭素数１〜６の置換もしくは無置換のアルキル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は炭素数１〜４の置換もしくは無置換のアルキル基である。
アルキル基が置換されている任意の実施形態では、該アルキルは、以下の群から選択される同一または異なる１〜４個の置換基で置換されていてもよい：
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、およびカルボキシ基。
アルキル基が置換されている任意の実施形態では、該アルキルは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシ基またはＣ１−４アルコキシ基、から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２はＣ１−６アルキル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は、１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシル基は異なる炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、または２,３−ジヒドロキシプロパン−１−イルである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は２−メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ２は、２,３−ジヒドロキシプロパン−１−イルである。
いくつかの実施形態では、式（１）における「Ａ」は、ベンゼン環、または１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を環内に含む単環の芳香族ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、式（１）における「Ａ」は、ベンゼン環、ピリジン環、ピロール環、チオフェン、フラン環、またはピリミジン環である。いくつかの実施形態では、式（１）における「Ａ」は、ベンゼン環またはピリジン環である。いくつかの実施形態では、式（１）における「Ａ」はベンゼン環である。
いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ３は、水素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基である。いくつかの実施形態では、式（１）におけるＲ３は、水素原子である。
いくつかの実施形態では、式（１）中、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシル基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、またはＮＲ４（ここでＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（１）中、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシル基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、またはＮＲ４（ここでＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（１）中、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンであり、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシル基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｘ１は、酸素原子であり、
Ａは、ベンゼン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合である、
式（１）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（１）中、
Ｌ１およびＬ２は、メチレンであり、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、または２，３−ジヒドロキシプロパン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｘ１は、酸素原子であり、
Ａは、ベンゼン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合である、
式（１）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態では、６−アミノ−２−ブトキシ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−８−オールである式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、６−アミノ−２−ブトキシ−９−［４−（［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−８−オールである、式（１）で示される化合物が提供される。一実施形態では、６−アミノ−２−ブトキシ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−８−オールの薬学的に許容される塩である、式（１）で示される化合物が提供される。
一実施形態では、６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オールである式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オールである、式（１）で示される化合物が提供される。一実施形態では、６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−８−オールの薬学的に許容される塩である、式（１）で示される化合物が提供される。
一実施形態では、３−（｛６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−２−イル]−オキシ）プロパン−１,２−ジオールである式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、３−（｛６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−２−イル]−オキシ）プロパン−１,２−ジオールである、式（１）で示される化合物が提供される。一実施形態では、３−（｛６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキセン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−２−イル]−オキシ）プロパン−１,２−ジオールの薬学的に許容される塩である、式（１）で示される化合物が提供される。
式（１）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸）との塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。
一実施形態では、式（１）で示される化合物または、その塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはアンモニウム塩である薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、式（１）で示される化合物または、その塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩もしくはマレイン酸塩である薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、式（１）で示される化合物または、そのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはアンモニウム塩である薬学的に許容される塩が提供される。
式（１）で表される化合物の製造法
式（１）で表される化合物は、公知化合物を原料として、以下の製造方法で製造することができる。
原料化合物は塩の形態で用いてもよい。以下の製造方法は単なる例示であり、本願化合物は当業者の知識に基づき、他の方法で製造することもできる。
製造法１
式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法に従って製造することができる。
Figure 2018529717
 式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、前記と同義であり、ＬＧ１は脱離基である。
工程１
化合物（１−１）は、国際公開第２００８／１１４８１７号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。具体的には、化合物（１−５）［２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（式（１−４））より製造］を塩基の存在下、化合物（１−６）と反応させることにより製造することができる。
Figure 2018529717
上記反応式において、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同義であり、ＬＧ２は脱離基である。化合物（１−３）は、化合物（１−１）を不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物（１−２）と反応させることにより製造することができる。
ここで用いられる塩基としては、当業者が入手可能な有機の塩基または無機の塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。本発明で用いられる塩基の量としては、化合物（１−１）１モルに対して通常０．１〜１００モル、あるいは、１〜３モルである。
ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、これらの任意の適当な混合物が挙げられる。反応温度は、例えば約０℃〜１２０℃の範囲である。
工程１で用いる式（１−２）の化合物における脱離基ＬＧ１としては、ハロゲン原子またはアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。式（１−２）の化合物は、例えば、ＬＧ１がメタンスルホニルオキシ基の場合、文献（Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4367）に従い製造できる。ＬＧ１がハロゲンまたは他の脱離基である場合、式（１−２）の化合物は、例えば、当業者に周知の慣用の条件下で、文献（Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1l, Organic and Bio-Organic Chemistry, (7), 889-93(1995））に記載されている中間体から調製することもできる。例えば、ＬＧ１が臭素である式（１−２）の化合物（式（１−７））は、ジクロロメタンまたはエーテル溶媒中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用い、以下の反応式に示すように、式（１−６）のヒドロキシ化合物から合成することができる。
Figure 2018529717
 式（１−６）の化合物中の脱離基ＬＧ２は、例えば、ハロゲン、アルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基である。
工程２
式（１）の化合物は、式（１−３）の化合物を酸性条件下で反応させることで製造することができる。用いられる酸は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸であってよい。酸の使用量は、例えば、式（１−３）の化合物１モルに対して０．１モル当量から２０モル過剰量であってよい。塩酸は水溶液としてか、またはメタノール、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中の溶液として用いることができる。工程２で用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、好ましくは約０℃〜６０℃の範囲から選択されるが、これに限定されない。
製造法２
式（１−３）の化合物またはその塩は以下の方法で製造することもできる。
Figure 2018529717
 式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、前記と同義であり、ＬＧ３は脱離基である。
工程１
式（２−１）の化合物は、国際公開第２００８／１１４８１７号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。式（２−２）の化合物の脱離基ＬＧ３としては、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。式（２−２）の化合物は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、式（２−１）の化合物を塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等と反応させることにより、製造することができる。
工程２
製造法１の工程１と同様の条件を用い、式（２−２）の化合物と式（２−３）の化合物から式（１−３）の化合物を製造することができる。
ｍが０である式（２−３）の化合物は、例えば１，１’，２−トリス−ノル−スクアレンアルデヒドの還元的アミノ化を含む当業者に周知の合成法（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1508; Lipids, 2005, 40, 729; J. Org. Chem. 1996, 61,3849）に従って製造することができる。ｍが１である式（２−３）の化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4367）に従って製造することができる。
また、Ｒ１がアルキル基である式（２−３）の化合物（即ち、下記反応式における式（２−５）の化合物）は、例えば以下の反応式に示す製造法により製造することができる。
Figure 2018529717
 式中、ｍは前記と同義であり、Ｒ１’ＣＨ２は上で定義したＲ１に対応する。
式（２−５）の化合物は、当業者に周知の還元的アミノ化の条件下、式（２−４）の化合物とアルデヒド化合物（Ｒ１’ＣＨＯ）から製造することができる。
さらに、以下の反応式に従い、即ち、式（２−４）の化合物のアミノ基を保護して式（２−６）の化合物に変換し、次いで、得られた式（２−６）の化合物を当業者に周知の条件下でアルキル化して式（２−７）の化合物を得、次いで、得られた式（２−７）の化合物を脱保護することにより、式（２−３）の化合物を製造することができる。
Figure 2018529717
 式中、Ｒ１は前記と同義であり、ＰＧはアミノ基の保護基である。
保護基ＰＧは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ等の当業者に周知の任意の保護基であってよく、保護および脱保護の工程は、当業者に知られている条件に従って行うことができ、または適当な参考書（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. 2002)）の記載に従って行うことができる。
製造法３
式（１−３）の化合物またはその塩は、以下の方法にしたがって製造することもできる。
Figure 2018529717
式中、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、前記と同義であり、（１）Ｑ１は−Ｌ１ＮＨＲ１でありＱ２はＣＨＯであるか、または（２）Ｑ１は−Ｌ１’−ＣＨＯ（ここで、Ｌ１’は不在またはアルキレンであり、−Ｌ１’−ＣＨ２−は−Ｌ１−に対応する）でありＱ２が−ＣＨ２ＮＨＲ１である。
式（１−３）の化合物は、当業者に周知の還元的アミノ化の条件下、式（３−１）の化合物と式（３−２）の化合物を縮合することにより製造することができる。
式（３−１）の化合物は、慣用の製造法（例えば国際公開第２００８／１１４８１７号パンフレットに記載の）に従い製造することができる。また、Ｑ１が−Ｌ１’−ＣＨＯである式（３−１）の化合物は、製造法２で調製した式（２−１）の化合物を二酸化マンガン等の酸化剤で酸化することにより製造することができる。
本明細書に記載した任意の製造工程において、特定の官能基（ヒドロキシル基またはアミノ基等）を保護する必要があれば、当業者に周知の方法に従い（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) や"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されているように）、適宜、その官能基を１以上の適当な保護基で保護し、その後、脱保護することができる。
上記の中間体は、式（１）の化合物の製造に有用であり、更なる実施形態を構成する。
一実施形態では、式（１−３）：
Figure 2018529717
 ［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｘ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
Ｒ４は水素原子またはアルキルであり、
Ａは、単環の芳香族炭素環または、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族ヘテロ環であり、
ｍは０または１であり、
Figure 2018529717
 で示される結合は、独立して単結合または二重結合を表す］
で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシル基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｘ１は、単結合、酸素原子またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−３アルキル基である）であり、
Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合であるか、または
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて二重結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されたＣ２−４アルキル基、または１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキル基であり、該Ｃ２−６アルキル基が複数のヒドロキシル基で置換されているとき、ヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｘ１は、酸素原子であり、
Ａは、ベンゼン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、
Ｌ１およびＬ２はメチレンであり、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、ｎ−ブチル、２−メトキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロパン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｘ１は、酸素原子であり、
Ａは、ベンゼン環であり、
Figure 2018529717
 で示される結合はすべて単結合である、
式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
一実施形態では、２−ブトキシ−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミンまたはその塩が提供される。一実施形態では、２−ブトキシ−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミンが提供される。一実施形態では、２−ブトキシ−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミンの塩が提供される。
一実施形態では、９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−６−アミンまたはその塩が提供される。一実施形態では、９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−６−アミンが提供される。一実施形態では、９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−６−アミンの塩が提供される。
一実施形態では、（２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミン）またはその塩が提供される。一実施形態では、（２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミン）が提供される。一実施形態では、（２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミン）の塩が提供される。
式（１−３）の化合物またはその塩に関する実施形態のいずれにおいても、そのような塩は薬学的に許容される塩である必要はないことが理解される。式（１−３）の化合物の塩としては、例えば、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩などの無機または有機酸との塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられる。
一実施形態では、塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である、式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。一実施形態では、塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩である式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。一実施形態では、塩がナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である式（１−３）で示される化合物またはその塩が提供される。
式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共にその化合物または塩を含む医薬組成物として投与することができる。
医薬組成物の製剤としては、水溶液と油性の組成物とを混合することによって調製されるエマルジョンを含み得る注射可能な液体が挙げられ、場合により注射可能な液体は滅菌してもよい。
この水溶液としては、注射用蒸留水、場合により緩衝液（ｐＨ調整剤）、安定化剤および等張剤、を含んでなる水溶液が含まれる。適当な油性組成物としては、スクアレンおよびスクアランが挙げられる。
本発明の組成物は、例えば、界面活性剤、ｐＨ調整剤および酸化防止剤を含む、他の添加剤をさらに含むことができる。
したがって、一実施形態では、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分としてのスクアレンを含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、この水中油型エマルジョンは、０．１〜１０％ｗ／ｗのスクアレンを含む。一実施形態では、この水中油型エマルジョンは、１〜５％ｗ／ｗのスクアレンを含む。一実施形態では、この水中油型エマルジョンは２〜３％ｗ／ｗスクアレンを含む。一実施形態では、この水中油型エマルジョンは、２．５％±０．１％ｗ／ｗスクアレンを含む。一実施形態では、この水中油型エマルジョンは２．５％ｗ／ｗスクアレンを含む。
一実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、Ｓｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）、ポロキサマー１８８およびＬ−α−ホスファチジルコリンから選択される同一または異なる１つ以上の界面活性剤を含む。一実施形態では、界面活性剤は、０．０１〜５％ｗ／ｗのＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）および０．０１〜５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８から選択される同一または異なる１つ以上の界面活性剤を含む。
一実施形態では、Ｌ−α−ホスファチジルコリンは卵由来である。
一実施形態では、油成分としてのスクアレン、Ｓｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）およびポロキサマー１８８を含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分として０．１〜１０％ｗ／ｗのスクアレン、０．０１〜５％ｗ／ｗのＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）および０．０１〜５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８を含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分として２．５％ｗ／ｗのスクアレン、０．２３％ｗ／ｗのＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）および０．３％ｗ／ｗのポロキサマー１８８を含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分としてのスクアレン、Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびポロキサマー１８８を含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分として０．１〜１０％ｗ／ｗのスクアレン、０．０１〜５％ｗ／ｗのＬ−α−ホスファチジルコリンおよび０．０１〜５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８を含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、油成分として２．５％ｗ／ｗのスクアレン、０．２３％ｗ／ｗのＬ−α−ホスファチジルコリンおよび０．０５％ｗ／ｗのポロキサマーを含む水中油型エマルジョンである、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
任意の実施形態において、医薬組成物は抗原をさらに含む。一実施形態では、抗原はペプチドまたはタンパク質である。一実施形態では、抗原は、病原体に由来する抗原であるか、または腫瘍抗原である。一実施形態では、抗原は、本明細書に記載した抗原のいずれかである。
一実施形態では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分、スクアレンである油成分、Ｓｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）およびポロキサマー１８８を含んでなる、水中油型エマルジョンが提供される。
一実施形態では、０．０１〜５％ｗ／ｗの式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分、２．５％ｗ／ｗのスクアレンである油成分、０．２３％ｗ／ｗのＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）および０．３％ｗ／ｗのポロキサマー１８８を含んでなる、水中油型エマルジョンが提供される。
一実施形態では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分、スクアレンである油成分、Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンが提供される。
一実施形態では、０．０１〜５％ｗ／ｗの式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分、２．５％ｗ／ｗのスクアレンである油成分、０．２３％ｗ／ｗのＬ−α−ホスファチジルコリンおよび０．０５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンが提供される。
一実施形態では、０．０１〜５％ｗ／ｗの式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分と、２．５％ｗ／ｗのスクアレンである油成分、０．２３％ｗ／ｗのＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）および０．３％ｗ／ｗポロキサマー１８８を含み、エマルジョン液滴の平均粒径が１２０ｎｍ±１０ｎｍである、水中油型エマルジョンが提供される。
一実施形態では、０．０１〜５％ｗ／ｗの式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１Ｘ ＰＢＳである水性成分、２．５％ｗ／ｗのスクアレンである油成分、０．２３％ｗ／ｗのＬ−α−ホスファチジルコリンおよび０．０５％ｗ／ｗポロキサマー１８８を含み、エマルジョン液滴の平均粒径が１２０ｎｍ±１０ｎｍである、水中油型エマルジョンが提供される。
任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）である水性成分を含む。任意の実施形態では、ＰＢＳは１Ｘ ＰＢＳである。
任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、平均粒径が１０〜１０００ｎｍ±１０ｎｍであるエマルジョンの液滴を含んでなる。任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、平均粒径が２０〜５００ｎｍ±１０ｎｍであるエマルジョンの液滴を含んでなる。任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、平均粒径が５０〜２５０ｎｍ±１０ｎｍであるエマルジョンの液滴を含んでなる。任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、平均粒径が１００〜１４０ｎｍ±１０ｎｍであるエマルジョンの液滴を含んでなる。任意の実施形態では、水中油型エマルジョンは、平均粒径が１２０ｎｍ±１０ｎｍであるエマルジョンの液滴を含んでなる。
任意の実施形態では、水中油型エマルジョンはさらに抗原を含む。一実施形態では、抗原はペプチドまたはタンパク質である。一実施形態では、抗原は、病原体に由来する抗原であるか、または腫瘍抗原である。一実施形態では、抗原は、本明細書（例えば段落［０１３９］または段落［０１４７］）に記載した抗原のいずれかである。
式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそのいずれかの医薬組成物は、抗原と組み合わせて同時に、または抗原と組み合わせて順次に投与することができる。温血動物のための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、一般に５〜５０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）であるか、あるいは式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療有効量であり得る約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与することができる。錠剤、注射用デバイスおよびカプセル等の単位投与形態は、一般に、例えば１〜２５０ｍｇの式（１）の化合物を含有する。一実施形態では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与することができる。但し、１日用量は、治療される患者、具体的な投与経路、および治療される疾患の重篤度に応じて変更することができる。したがって、最適化された各用量は、各患者を治療する医師が決定し得る。
既述のとおり、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそのような化合物または塩を含む医薬組成物は、抗原の抗原性を保持または増強するためのワクチンアジュバントとして使用することができる。
このような抗原としては、腫瘍抗原タンパク質、または腫瘍抗原タンパク質由来の腫瘍抗原ペプチド（例えばNY-ESO-1、MAGE-3、WT1またはHer2/neu）、抗原の超可変領域、またはウイルスもしくは細菌由来の抗原タンパク質またはその部分ペプチドが挙げられる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の免疫学的な治療方法において免疫賦活活性を補助するためのアジュバントとして用いることができる。具体的な治療方法としては、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex vivoおよびin vivoアプローチ（例えばインターロイキン２、インターロイキン４、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインでのトランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞（例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞）を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチ、免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、骨髄由来抑制細胞またはＩＤＯ（インドールアミン２，３−デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞）の機能を減少させるためのアプローチ等が挙げられる。
本明細書において用いられる「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患の症状の１またはそれ以上、あるいはすべてを全体的にまたは部分的に緩和すること、または疾患の進行を阻害もしくは遅延させることを意味する。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」または「予防」は、一次予防（疾患の発症を防ぐ）または二次予防（疾患の発症後、症状が緩和されたまたは病気が治癒した患者に対して再発を防ぐこと）を意味する。
in vitroもしくはin vivoで免疫アジュバント活性を有する本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ワクチンアジュバントとして有用である。免疫アジュバント活性としては、抗体産生の誘導、リンパ球の活性化等が挙げられる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、疾患の治療または予防のための医薬である抗原の免疫賦活活性を維持もしくは増強するために用いられる。抗原としては、特に限定はないが、抗原タンパク質または該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）が挙げられる。
より具体的には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌免疫療法のための腫瘍抗原タンパク質または腫瘍抗原ペプチドと組合せて投与することにより、癌の治療もしくは予防に有用である。癌としては、例えば、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、生殖器癌、胃癌、皮膚癌（例えば、転移性メラノーマ）、肝臓癌および脳腫瘍などの一般的な癌；骨髄（白血病を含む）やリンパ増殖系に影響を及ぼす悪性疾患（ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫、またはバーキットリンパ腫等）等が挙げられる。ここで癌の治療または予防としては、転移性疾患および腫瘍再発防止、並びに腫瘍随伴症候群の予防および治療が含まれる。
したがって、癌または腫瘍が一般的な意味で言及される任意の実施形態では、癌または腫瘍は、上に列挙した状態のいずれかであり得る。
このような治療に用いることができる具体的な抗原としては、例えばＭＡＧＥ（Science, 254: p1643 (1991))、ｇｐ１００（J. Exp. Med., 179: p1005(1994))、ＭＡＲＴ−１（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: p3515 (1994)）、チロシナーゼ（J. Exp. Med., 178: p489 (1993))、ＭＡＧＥ関連タンパク質群（J. Exp. Med., 179: p921 (1994)）、β−カテニン（J. Exp. Med., 183: p1185(1996)）、ＣＤＫ４（Science, 269 : p1281(1995)）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（J. Exp. Med., 181: p2109(1995)）、変異型ｐ５３（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: p14704(1996)）、ＣＥＡ（J. Natl. Cancer. Inst., 87: p982 (1995)）、ＰＳＡ（J. Natl. Cancer. Inst., 89: p293(1997)）、ＷＴ１（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: p13885 (2004)）、ＨＰＶ由来抗原（J. Immunol., 154: p5934(1995)）、ＭＵＣ−１、ＨＰＶ−Ｅ６、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、Ｔｒｐ１、Ｔｒｐ２、ＥＢＶ−ｇｐ３５０、およびＥＢＶ由来抗原（Int. Immunol., 7: p653(1995)）等が挙げられる。
癌抗原に由来する腫瘍抗原ペプチドとしては、例えば、ＭＡＧＥＡ３ペプチド１６８−１７６（Coulie PG et al.,Immunol. Rev. 188:33 (2002)）、ｇｐ１００ペプチド２０９−２１７（Rosenberg SA et al., Nat. Med. 4:321 (1998)）、ｇｐ１００ペプチド２８０−２８８（Phan GQ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:8372 (2003)）、Ｍｅｌａｎ−Ａペプチド２７−３５（Cormier JN et al., Cancer J. Sci. Am. 3:37 (1997)）、Ｍｅｌａｎ−Ａペプチド２６−３５、チロシナーゼペプチド１−９、チロシナーゼペプチド３６８−３７６、ｇｐ１００ペプチド２８０−２８８、ｇｐ１００ペプチド４５７−４６６（Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54 (1996)）、ＨＥＲ−２ペプチド３６９−３８４、ＨＥＲ−２ペプチド６８８−７０３、ＨＥＲ−２ペプチド９７１−９８４（Knutson KL et al., J. Clin. Invest. 107:477 (2001)）、ＭＡＧＥ−Ａ１２ペプチド１７０−１７８（Bettinotti MP et al., Int. J. Cancer 105:210 (2003)）等が挙げられる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、感染症の治療用または予防用ワクチンの有効成分と組合せて投与することで、種々の感染症、例えば、生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザおよびパラインフルエンザなどのウイルス疾患；結核、マイコバクテリウム・アビウム、黄色ブドウ球菌感染およびハンセン病などの細菌性疾患；クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、マラリアおよびリーシュマニア症などの真菌症、を予防することができる。感染症予防ワクチンの有効成分としては、感染症の原因となる細菌、真菌、原虫、ウイルス等の微生物・病原体由来の物質が挙げられ、例えば、抗原タンパク質、該タンパク質由来の抗原ペプチド（部分ペプチド）、多糖類、脂質およびそれらの複合体が挙げられる。
ウイルスに由来する抗原ペプチドとしては、例えば、インフルエンザマトリックスプロテインペプチド５８−６６（Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54 (1996)）、ＨＰＶ１６ Ｅ７ペプチド８６−９３（van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946 (1999)）、ＨＰＶ Ｅ７ペプチド１２−２０（Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23:275 (2000)）、ＨＰＶ１６ Ｅ７ペプチド１１−２０（Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21:1562 (2003)）、ＨＳＶ２ ｇＤ（Berman PW et al., Science 227:1490 (1985)）、ＣＭＶ ｇＢ（Frey SE et al., Infect Dis. 180:1700 (1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401 (2001)）、ＣＭＶ ｐｐ６５（Rosa CL et al., Blood 100:3681 (2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401 (2001）などが挙げられる。
抗原ペプチドは、Molecular Cloning 2nd Edt., およびCold Spring Harbor Laboratoy Press (1989)等の基本書に従い、抗原ペプチドをコードするｃＤＮＡを合成またはクローニングした後、これを宿主細胞で発現させることにより調製することができる。
抗原ペプチドは、ペプチド化学において通常用いられる慣用法に従い合成することができる。この合成法は、例えば、Peptide Synthesis, Interscience，New York, 1966； and The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976などの文献に記載されている。
したがって、一実施形態では、治療に用いるための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、癌の治療または予防における使用のための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、癌の治療に用いるための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、癌の予防に用いるための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、癌が転移性メラノーマ、子宮頸癌、頭頸部癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌から選択される癌の治療または予防における使用のための式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる実施形態では、以下を含んでなるキットが提供される：
（ａ）式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（ｂ）抗原；
（ｃ）前記（ａ）および（ｂ）それぞれの単位投与形態を一緒にまたは別々に入れることができる容器もしくはデバイス；および場合により
（ｄ）使用説明書。
抗原としては、ワクチンの有効成分として用いられる抗原であれば特に限定されないが、上述のタンパク質または該タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）が挙げられる。
一実施形態では、ワクチンアジュバントの製造のための、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
さらなる実施形態では、疾患または状態の治療または予防のためのワクチンの製造のための、ワクチンアジュバントとしての、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とする患者に、免疫賦活物質とともに、有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、治療または予防方法が提供される。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
略称：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
実施例１
６−アミノ−２−ブトキシ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン：
Figure 2018529717
工程１
Figure 2018529717
 （４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，９，１３，１６，２０，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−アミン（４９２ｍｇ）のＴＨＦ溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．２７ｍｌ）を０℃で加え、室温に温め一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃを加えた。このＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮して油状物質を得た。この油状物質に炭酸セシウム（７１０ｍｇ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、さらにヨウ化メチル（０．４５ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮して白色の油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／１）で精製し、目的の化合物（４２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)・5.08-5.18 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 22H), 1.52-1.71 (m, 23H).
工程２
Figure 2018529717
 工程１で得られた化合物（１７５ｍｇ）にメタノール（２ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、および炭酸カリウム（２５７ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的の化合物（１４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.07-5.12 (m, 6H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.90-2.13 (m, 22H), 1.52-1.72 (m, 23H)
工程３
Figure 2018529717
 国際公開第２００７／０３４８１７号パンフレットに記載された方法に従い、（４−（（６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェニル）メタノールを調製し、この化合物７２ｍｇをＮＭＰ（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．０６ｍｌ）を加えた後、過剰量のメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ）を滴加した。混合物を室温に戻し一晩攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮し、白色のアモルファス生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）によって粗精製した。得られた油状物質をＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に工程２で調製した油状物質（１０２ｍｇ）を加え、室温に戻し、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除いた後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）によって精製し、目的の化合物、即ち２−ブトキシ−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−８−メトキシ−プリン−６−アミン（１０１ｍｇ）を得た。
質量分析（LC/MS）条件
MS：検出器 Perkin-Elmer Sciex API 150EX 質量分析器(40eV)
HPLC：島津 LC 10ATVP
カラム：資生堂 CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μｍ、4.6mm X 50mm)
溶媒Ａ：0.035%TFA/CH3CN
溶媒Ｂ：0.05%TFA/H2O
流速：3.5ml/分
検出：UV254,220nm
グラジエント：0.0-0.5分 溶媒Ａ 80%、0.5-4.8分 溶媒Ａ 80から99%の直線勾配、4.8-5.0分 溶媒Ａ 99%
質量分析(LC/MS)：1.46分；[M + H]+ = 807.9 (理論値：807.6)
工程４
Figure 2018529717
 工程３で調製した化合物（２−ブトキシ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン、１０５ｍｇ）をクロロホルム（１．０ｍｌ）に溶解し、５−１０％塩酸／メタノール（６．０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残留物にクロロホルムを加え、塩基性条件下、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを除去し、有機溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）で粗精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）により目的の化合物（６７ｍｇ）を得た。
HRMS (ESI) C50H76N6O2の正確な理論値: m/z 793.6103 ([M + H]+)、実測値: m/z 793.6102 ([M + H]+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.6 (br, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.55 (br, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91-2.10 (m, 20H), 1.42-1.80 (m, 29H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3.0H)
実施例２
６−アミノ−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの製造：
Figure 2018529717
 工程１
Figure 2018529717
 出発物質として（４−（（６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）フェニル）メタノール（７０ｍｇ）を用い、実施例１の工程３と同様の方法により、９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た（収量：７１ｍｇ）。

質量分析（UPLC/MS）条件
UPLC/MS：ACQUITY UltraPerfomance LC-PDA-ELSD-SQD（Waters)
HPLC：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μｍ, 2.1x30mm (Part.No. 186002349)
カラム：資生堂 CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μｍ、4.6mm X 50mm)
溶媒Ａ：CH3CN
溶媒Ｂ：0.05%ギ酸/H2O
流速：0.8ml/分
検出：UV254,220nm
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 60から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.885分；[M + H]+ = 809.8（理論値：809.6）
工程２
Figure 2018529717
 工程１の化合物（９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、７１ｍｇ）を用い、実施例１の工程４と同様の方法で、目的とする化合物を製造した（収量：４９ｍｇ）。
HRMS (ESI) C49H74N6O3の正確な理論値: m/z 795.5895 ([M + H]+)、実測値: m/z 795.5895 ([M + H]+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.8 (br, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 4.44-4.47 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 22H), 1.49-1.80 (m, 23H).
実施例３
６−アミノ−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−９−［［４−［［［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエニル］−メチル−アミノ］メチル］フェニル］メチル］−７Ｈ−プリン−８−オンの製造：
Figure 2018529717
 工程１
Figure 2018529717
 国際公開第２０１２０１１６０６号パンフレットに記載された方法で製造した、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．００ｇ）と（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．０ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（４７３ｍｇ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 20/1）で精製し、目的の化合物（１．４３ｇ）を得た。
質量分析（UPLC/MS）条件
UPLC/MS：ACQUITY UltraPerfomance LC-PDA-ELSD-SQD（Waters)
HPLC：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μｍ, 2.1x30mm (Part.No. 186002349)
カラム：資生堂 CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μｍ、4.6mm X 50mm)
溶媒Ａ：CH3CN
溶媒Ｂ：0.05%ギ酸/H2O
流速：0.8ml/分
検出：UV254,220nm
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 10から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.591分；[M + H]+ = 350.2（理論値：350.2）
工程２
Figure 2018529717
 工程１で得られた化合物（６０７ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２５ｍｇ）を３回に分けて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、目的の化合物（４１９ｍｇ）を得た。
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 10から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.749分；[M + H]+ = 428.3（理論値：428.1）
工程３
Figure 2018529717
 工程２で調製した化合物（４１９ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加えた。混合物を加熱還流しながら８時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＡｃを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）で精製し、目的の化合物（３３３ｍｇ）を得た。
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 10から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.669分；[M + H]+ = 380.3（理論値：380.2）
工程４
Figure 2018529717
 工程３で調製した化合物（３３３ｍｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物、２，２−ジメトキシプロパン（０．２３ｍｌ）および触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物をＤＭＦに溶解し、室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液に、炭酸カリウム（２５５ｍｇ）と（４−（クロロメチル）フェニル）メタノール（１６５ｍｇ）を加え一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除いた後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1）によって精製し、目的の化合物（８０ｍｇ）を得た。
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 10から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.585分；[M + H]+ = 416.3（理論値：416.2）
工程５
Figure 2018529717
 工程４で得られた化合物（８１ｍｇ）を用いて、実施例１の工程３と同様の方法により、目的の化合物（２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−９−［４−（｛［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−イル］（メチル）アミノ｝メチル）ベンジル］−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン、収量：１１３ｍｇ）を製造した。
グラジエント：0.0-1.3分 溶媒Ａ 60から95%の直線勾配
質量分析 UFLC/MS 0.950分；[M + H]+ = 865.8（理論値：865.6）
工程６
Figure 2018529717
 工程５で得られた化合物（１１３ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の方法により、目的の化合物を製造した（収量：５１ｍｇ）。
HRMS (ESI) C49H74N6O4の正確な理論値: m/z 811.5844 ([M + H]+), 実測値: m/z 811.5845 ([M + H]+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD)δ7.29-7.45 (m, 4H), 5.06-5.20(m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 4H), 2.20-2.60 (m, 5H), 1.90-2.15 (m, 22H), 1.50-1.80 (m, 23H).
実施例４
６−アミノ−９−（４−｛［（４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコシル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
Figure 2018529717
 工程１
Figure 2018529717
 （４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，２０Ｅ）−４，８，１２，１７，２１，２５−ヘキサメチルヘキサコサ−４，８，１２，１６，２０，２４−ヘキサエン−１−オール（１００ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（水中５０％）（５０ｍｇ）および酢酸（１ｍｌ）を加え、水素雰囲気（０．４５ＭＰａ）下、室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。油状の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、目的化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-0.98 (m, 42H), 0.89-0.81
(m, 21H).
工程２
Figure 2018529717
 工程１で得た化合物（２００ｍｇ）にクロロホルム（４ｍｌ）とデス−マーチンペルヨージナン（２７３ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。油状の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、目的物（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.66-0.90 (m, 40H), 0.83-0.73 (m, 21H).
工程３
Figure 2018529717
 国際公開第２００７／０３４８１７号パンフレットに記載の方法に従い、６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−９−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを製造し、この化合物４２ｍｇと工程２で調製したアルデヒド４７ｍｇとをクロロホルム（１ｍｌ）に溶解した。そこへ酢酸（１３μｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的の化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70-0.95 (m, 42H), 0.90-0.75 (m, 21H).

質量分析（LC/TOFMS）条件
MS：検出器 LCMS-IT-TOF
HPLC：島津 Nexera X2 LC 30AD
カラム：Kinetex 1.7 μｍ C18 100A New column 50 × 2.1 mm
溶媒Ａ：0.1 % TFA/H2O
溶媒Ｂ：CH3CN
流速：1.2 ml/分
検出：UV 254,220nm
グラジエント：0.01-1.40分 溶媒Ｂ 10から95%の直線勾配、1.40-1.60分 溶媒Ｂ 95%、161.8-2.00分 溶媒Ｂ 99 %
ESI: [M+H]+ 807.6
実施例５
６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−９−［４−（｛メチル［（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）−４，８，１３，１７，２１−ペンタメチルドコサ−４，８，１２，１６，２０−ペンタエン−１−イル］アミノ｝メチル）ベンジル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの製造
Figure 2018529717
 出発物質として、６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−９−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３６ｍｇ）と、Org. Biomol. Chem. 2, 1456,（2004）に記載の方法に従い調製した１，１’，２−トリス−ノルスクアレンアルデヒド（３８ｍｇ）を用いて、実施例４の工程３と同様の方法により、上記の目的化合物を製造した（収量：１９ｍg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 5.13-5.04 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 18H), 1.49-1.80 (m, 20H).
質量分析（LC/TOFMS）条件
MS：検出器 LCMS-IT-TOF
HPLC：島津 Nexera X2 LC 30AD
カラム：Kinetex 1.7 μｍ C18 100A New column 50 × 2.1 mm
溶媒Ａ：0.1 % TFA/H2O
溶媒Ｂ：CH3CN
流速：1.2 ml/分
検出：UV 254,220nm
グラジエント：0.01-1.40分 溶媒Ｂ 10から95%の直線勾配、1.40-1.60分 溶媒Ｂ 95%、161.8-2.00分 溶媒Ｂ 99 %
ESI: [M+H]+ 727.4
実施例１〜３を含むいくつかの水中油型エマルジョン製剤を実施例６〜９に記載のとおり調製した。これらエマルジョンの活性を示す図１〜１２において、実施例６〜９はそれらの代替名により参照される。

- 実施例６＝ＡＣＶＴ−０３；
- 実施例７＝ＡＣＶＴ−０１；
- 実施例８＝ＡＣＶＴ−０２； および
- 実施例９＝ＭＥ７

材料および装置
−超音波処理器 ＶＷＲ Symphony
−ミキサー Silverson Ｌ５Ｍ−Ａ
−マイクロフルイダイザー Microfluidics (登録商標) Ｍ１１０Ｐ
−１０Ｘ ＰＢＳ（Lonza） P/N 17-517Q, Lot # 0000298339（１０Ｘ ＰＢＳをNanoPure水で１０倍希釈し、０．２２ｍｃｍフィルターで濾過して、１Ｘ ＰＢＳとした）。

−Span (登録商標) 85 (トリオレイン酸ソルビタン) （Sigma） P/N S7135, Lot # MKBF5282V
−スクアレン（Acros） P/N 207471000, Lot # A 0278995
−ポロキサマー１８８（Spectrum） P/N P1169, Lot # ZB0478;
−NanoPure水
分析手順：
動的光散乱を用いて、懸濁液中のミセルの平均粒径を決定した。測定の直前に試料を水で１００倍に希釈した。
本発明で調製したエマルジョンはすべて、一貫して１２０±１０ｎｍの平均粒径を有すると測定された。
- DLS装置：Malvern Nano-ZS
- 使用したSOP：サイズは自動化。３回の連続測定を行い結果を平均した。
- キュベット：Quartz ZEN2112
- サンプル希釈剤：注入用水（Thermo）、P/N SH30221.10, Lot＃AWE10443。
ＴＬＲ７受容体リガンドの可溶化乾燥質量（solubilized dry mass）によって作成した標準曲線を用い、QTOF MassSpecを使用してＴＬＲ７受容体リガンド濃度を定量化した。例えば、ＡＣＶＴ−２は、製剤緩衝液中４％ｗ／ｗとして調製した。エマルジョンを、製剤緩衝液で１：１に希釈し、２％ｗ／ｗの安定な作業濃度のエマルジョンにした。次いで、エマルジョンを０．０４ｍｇ／ｍＬおよび０．０２ｍｇ／ｍＬまでさらに連続希釈し、３つの試料すべてを分析した。QTOF-MSを使用して、ＴＬＲ７受容体リガンドを、そのインタクトな質量７９４．５８ダルトンでモニターした。得られた標的濃度に対してプロットされたＥＩＣ領域は０．９９９４のＲ２値を有するフィットラインを生じ、連続希釈によるサンプルの直線性を示した。フィットラインの直線性は、表面にＴＬ７Ｌを有するエマルジョン粒子が均一に分布しているという主張を支持する。
Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびその副生成物、ポロキサマー１８８およびスクアレン油の定量を、オンライン蒸発光散乱検出器を備えた液体クロマトグラフィーを用いて行った。
実施例６
「ＡＣＶＴ−０３」
工程１−油相の調製
実施例３の化合物２２ｍｇをスクリューキャップ付きの容器中で秤量し、２．５ｇのスクアレン油を添加した。実施例３の化合物を、粒子が見えなくなるまで２５℃で６０分間超音波処理することにより可溶化した。
工程２−水相の調製
別の容器に、１Ｘ ＰＢＳ（９５ｇ）、ポロキサマー１８８（０．３ｇ）およびＳｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）（０．２５ｇ）を加えた。この溶液を粒子がなくなるまで室温で２０分間混合した後、０．２ミクロンのＰＥＳまたはＰＶＤＦメンブレンフィルターを通して無菌的に濾過した。
工程３−連続相エマルジョンの調製
工程１および工程２に従って調製した油相および水相を単一の容器中で混合し、ブレンドした。ブレンドは、９〜１０，０００ＲＰＭまでランプアップさせ、混合物の外観が乳白色の連続相となるまで５分間処理することにより行った。
工程４−マイクロ流動化
工程３で調製した連続相エマルジョンを、Ｙ型相互作用チャンバーで２５，０００〜３０，０００ＰＳＩにてマイクロ流動化した。８回通過後、プロセスは完了したと判断された。得られた乳白色の液体を脱パイロゲートガラスバイアルに分注し、使用しない場合は４℃で保存した。
実施例７
「ＡＣＶＴ−０１」
実施例６と同様の方法で調製したが、工程１の成分として実施例３ではなく実施例１の化合物を用いた。
実施例８
「ＡＣＶＴ−０２」
実施例６と同様の方法で調製したが、工程１の成分として実施例３ではなく実施例２の化合物を用いた。
実施例９
「ＭＥ７」
以下の材料を用い、実施例６と同様の方法で調製した：
−界面活性剤：Ｌ−α−ホスファチジルコリン（０．８％ｗ／ｗ）（イオン性界面活性剤）；
ポロキサマー１８８（０．０５％ｗ／ｗ）（非イオン性直鎖コポリマー）
−油：スクアレン（４０ｍｇ／ｍＬ）
−ＴＬＲ７受容体リガンド：実施例２（１μｇ／ｍＬ〜４００μｇ／ｍＬ）
Ｌ−α−ホスファチジルコリンを油相に加えてから超音波処理した。
得られたエマルジョンは次の特性を有していた：
−粒径：８０〜２００ｎｍ
−滅菌濾過可否：可
（参考例１０）「ＡＣＶＴ」
本明細書に記載した生物学的実験の対照として、工程１で実施例３の化合物を添加せずに実施例６記載の方法に従って調製した。したがって、参考例１０（「ＡＣＶＴ」）は、ＴＬＲ７受容体リガンドを含まないエマルジョンである。
（参考例１１）「ＭＥ０」
本明細書に記載の生物学的実験の対照として、工程１において実施例２の化合物を添加せずに実施例９に記載の方法に従って調製した。したがって、参考例１１（「ＭＥ０」）はＴＬＲ７受容体リガンドを含まないエマルジョンである。
本明細書に記載した化合物は、免疫賦活活性を増強するためのアジュバントとして有用であると期待され、有効成分として抗原（腫瘍抗原ペプチドなど）を含むワクチン製剤（例えば、癌ワクチン製剤）における添加剤として用いることができる。本明細書に記載した化合物のワクチンアジュバント活性は、以下の生物学的アッセイによって支持される。
ａ）マウスＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴアッセイ［ＨＳＶ２ｇＤｔ抗原］；
ｂ）多機能性ＣＤ４Ｔ細胞（ＦＡＣＳ細胞内染色［ＨＳＶ２ｇＤｔ抗原］により分析）；
ｃ）抗原−特異的ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ｃＥＬＩＳＡ［ＨＳＶ２ｇＤｔ抗原］；
ｄ）マウスＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴアッセイ［ＣＭＶｐｐ６５抗原］；
ｅ）多機能性ＣＤ４Ｔ細胞（ＦＡＣＳ細胞内染色［ＣＭＶｐｐ６５抗原］により分析）；
ｆ）抗原−特異的ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａＥＬＩＳＡ［ＣＭＶｐｐ６５抗原］；
ｇ）ｉｎ−ｖｉｖｏ細胞傷害性
アッセイの記載中、一般的に、以下の略語を使用した：
ＴＬＲ７Ｌ＝Ｔｏｌｌ様受容体７リガンド；
ｉ．ｍ．＝筋肉内；
ｇＤｔ＝ＨＳＶ２ゲノム由来の糖タンパク質Ｄ末端；
ＨＳＶ２＝単純ヘルペスウイルス２；
ｈ＝時間；
ｒ．ｔ．＝室温；
ＣｐＧ−Ｂ＝ＢクラスのＣＧジヌクレオチドモチーフを含むオリゴヌクレオチド；
ＣｐＧ−Ｃ＝ＣクラスのＣＧジヌクレオチドモチーフを含むオリゴヌクレオチド；
ＣＦＳＥ＝カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル；
ＣＭＶ＝サイトメガロウイルス；
ｐｐ６５＝ポリタンパク質６５；
ｖ：ｖ＝容積対容積
データは、２〜３回の実験の代表例である。
ＨＳＶ２ ｇＤｔ抗原を用いた試料調製
８〜９週齢のＣＢ６Ｆ１マウスを０日目および１４日目に、アジュバントとして実施例６、７および８（それぞれ「ＡＣＶＴ−０３」、「ＡＣＶＴ−０１」および「ＡＣＶＴ−０２」）を添加した１０μｇのＨＳＶ２ ｇＤｔ抗原（アミノ酸２５−２８１）でｉ．ｍ．にて免疫した（１群４匹のマウス）。実施例６、７および８は、マウス１匹当たりに送達されるＴＬＲ７Ｌの用量が２０μｇ（１００μｌ中）になるように投与した。比較のために、ある群のマウスを、AddaVax（InVivogen）（ワクチンFLUADに用いられているNovartis社の商業的に許諾されたスクアレンエマルジョンＭＦ５９と組成が同等である市販の水中油型スクアレンエマルジョン）および２０μｇのＣｐＧ−Ｃオリゴデオキシヌクレオチド２３９５（InVivogen）中５０％ｖ：ｖで製剤化したｇＤｔ抗原で免疫した。このＣｐＧ＋AddaVax組成物は、マウスにおいて強いＴ細胞応答を誘導することが観察されており、陽性対照として用いた。単に可溶性ＴＬＲ７Ｌをエマルジョンと混合する場合と、実施例６〜８の方法により調製したようにＴＬＲ７Ｌをエマルジョンの油滴内に送達し統合した場合のアジュバント活性の比較として、１つの群のマウスを、実施例２の化合物と単に混合した参考例１０（「ＡＣＶＴ」）で免疫した。２８日目に、マウスを出血させて脾臓を採取した。
ａ）マウスＩＦＮ−γＥＬＩＳＰＯＴアッセイ
脾細胞を、ＥＬＩＳＰＯＴプレートにてｇＤｔペプチド（ｇＤｔ配列全体にまたがる１１で重複する１５マー）で２４時間刺激した。スポット形成細胞をスキャンし、CTL ImmunoSpot Analyzer（Cellular Technologies Limited）を用いて分析した。図１では、実施例６〜８の３つすべてが、ＣｐＧ/AddaVax製剤よりも高いＩＦＮ−γ応答を誘導した。図２では、各群の４匹のマウスの間で同様に脾細胞をプールし、抗ＣＤ４磁気ビーズ（Miltenyi）と結合させ、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞ソーティング）を介してＣＤ４ Ｔ細胞を除去して脾細胞集団（＜１．０％ＣＤ４＋であり、したがって主にＣＤ８ Ｔ細胞を含有）が得られた。これらの細胞集団は、ＣＤ８特異的Ｔ細胞応答を検出するために、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイでも用いた。ＴＬＲ７Ｌ−スクアレンコンジュゲートを含む製剤のうちの２剤である実施例６および８（それぞれ「ＡＣＶＴ−０３」および「ＡＣＶＴ−０２」）は、ＣｐＧ/AddaVax製剤またはＴＬＲ７Ｌ＋参考例１０の混合物よりも高いＣＤ８ Ｔ細胞応答を誘導した。
ｂ）ＦＡＣＳ細胞内染色によってアッセイされた多機能性ＣＤ４／８Ｔ細胞
脾細胞を各群内の４匹のマウスの間で同等にプールし、ｇＤｔペプチドプール＋GolgiPlug（BD Biosciences）で６時間刺激し、次いでラット抗マウスCD3e-BV421、ラット抗マウスCD4 PerCP-Cy5.5、ラット抗マウスCD8a APC-H7（BD Biosciences）およびLive/Dead染色ブルー試薬（Invitrogen）を用いて細胞表面マーカーについて染色した後、２％Cytofix（BD Biosciences）で固定した。細胞をBD Perm Wash 透過性バッファー（BD Biosciences）に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートした後、IFN-γ-APC、IL-2-PE、GM-CSFおよびTNF-αAlexa488(BD Biosciences)を含むカクテルで染色した。FACS DIVA Softwareを利用してBD Biosciences LSR2サイトメーターで取得（１０万イベント／サンプル）を実施した。FLOWJOソフトウェア（TreeStar、Menlo Park、CA）を使用して、サブセットおよびブールゲーティング分析（多機能性Ｔ細胞について）を行った。図３において、データを、ＣＤ４−またはＣＤ８−ゲートＴ細胞集団内の％サイトカイン陽性サブセットとして報告する。実施例６〜８の３つすべてが、多機能性ＣＤ４ Ｔ細胞の等価または優れた誘導を示した。実施例７よりも低いレベルであるが、実施例８のアジュバント調製物は、IFN-γ+ TNF-α+サブセットだけでなく、より高いパーセンテージのIFN-γ+ TNF-α+ IL-2+トリプル陽性ＣＤ４ Ｔ細胞を誘導した。図４は、ＣＤ３+ ＣＤ８+ Ｔ細胞集団でゲートした場合、実施例７はＣＤ８+サイトカイン発現細胞の最大レベルの応答を誘導するが、大部分がＩＬ−２+のみであるのに対し、実施例８は検出可能なIFN-γ+ IL-2+およびGM-CSF+ IFN-γ+サブセットを誘導することを示している。
ｃ）抗原特異的ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ｃＥＬＩＳＡ
２８日目に末端血液サンプルから血清を単離し、ＥＬＩＳＡによりＨＳＶ−ｇＤｔ特異的免疫グロブリンについて分析した。ＨＳＶ２−ｇＤｔ抗原を用いてＥＬＩＳＡプレートをコーティングし、個々のマウス由来の血清試料（１：５０から開始する６つの１：３連続希釈物）とインキュベートしてｇＤｔ特異的ＩｇＧに結合させた。次いで、第２のステップとしてＩｇＧ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ｃに特異的なビオチン化検出抗体、次いでＨＲＰ−ストレプトアビジン、基質を使用して、ＥＬＩＳＡプレートリーダーにて４５０ｎｍで読み取りを行った。実施例７および８は、CpG/AddaVax群と同等のレベルの抗ｇＤｔ ＩｇＧ力価を誘導した（図５）。実施例７および８のいずれも、CpG/AddaVaxよりも高いＩｇＧ２ｃ：ＩｇＧ１サブタイプの比率を誘導し、強いＴｈ１応答の誘導を示した。
ＣＭＶ ｐｐ６５抗原を用いた試料調製
８〜９週齢のBALB/cマウスを０日目および１４日目に、実施例９でアジュバント添加した１０μｇのＣＭＶ ｐｐ６５抗原を用い、ｉ．ｍ．にて免疫した（１群あたり５匹のマウス）。実施例９は、マウス１匹あたりに送達されるＴＬＲ７Ｌの用量が１０μｇ（１００μｌ中）になるよう投与した。比較のため、１つの群のマウスを、ＭＦ５９と組成が同等である市販の水中油型スクアレンエマルジョンであるAddaVax（InVivogen）（２０μｇのＣｐＧ−Ｃオリゴデオキシヌクレオチド２３９５または２０μｇのＣｐＧ−Ｂオリゴデオキシヌクレオチド１８２６（どちらもInVivogen）を含むおよび含まない）中に５０％ｖ：ｖで処方したｐｐ６５抗原で免疫した。これらのCpG + AddaVax組成物は、マウスにおいて強いＴ細胞応答を誘導することが既に観察されており、陽性対照として用いた。単に可溶性ＴＬＲ７Ｌをエマルジョンと混合する場合と、実施例９の方法により調整したようにＴＬＲ７Ｌをエマルジョンの油滴内に送達し統合した場合のアジュバント活性の比較として、１つの群のマウスを、実施例２のＴＬＲ７Ｌと単に混合した参考例１１（「ＭＥ０」）で免疫した。２１日目に、マウスを出血させて脾臓を採取した。
ｄ）マウスＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ
脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートにてｐｐ６５ペプチド（ｐｐ６５配列全体にまたがる１１で重複する１５マー）で２４時間刺激した。スポット形成細胞をスキャンし、CTL ImmunoSpot Analyzer（Cellular Technologies Limited）を用いて分析した。図６では、実施例９（「ＭＥ７」）が、ＣｐＧ/AddaVax製剤よりも高いＩＦＮ−γ応答を誘導した。さらに、可溶性ＴＬＲ７Ｌ＋参考例１１の単純な混合物は、Ｔ細胞誘導応答が弱かった。各群の５匹のマウスの間で同様に脾細胞をプールし、抗ＣＤ４磁気ビーズ（Miltenyi）と結合させ、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞ソーティング）を介してＣＤ４ Ｔ細胞を除去して脾細胞集団（＜１．０％ＣＤ４＋であり、したがって主にＣＤ８ Ｔ細胞を含有）を得た。これらの細胞集団は、ＣＤ８特異的Ｔ細胞応答（図７）を検出するために、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイでも用いた。実施例９は、ＣｐＧ/AddaVax製剤と同等でＴＬＲ７Ｌ＋参考例１１の混合物よりも高いＣＤ８ Ｔ細胞応答を誘導した。
ｅ）ＦＡＣＳ細胞内染色によってアッセイされた多機能性ＣＤ４／８Ｔ細胞
脾細胞を各群内の５匹のマウスの間で同様にプールし、ｐｐ６５ペプチドプール＋Brefeldin A（BD Biosciences）で６時間刺激し、次いでラット抗マウスCD3e-BV510、ラット抗マウスCD4 APC-Cy7、ラット抗マウスCD8a BV711（BD Biosciences）およびLive/Dead染色ブルー試薬（Invitrogen）を用いて細胞表面マーカーについて染色した後、２％Cytofix（BD Biosciences）で固定した。細胞をBD Perm Wash 透過性バッファー（BD Biosciences）に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートした後、IFN-γ-BV605、IL-2-PerCP-Cy5.5およびTNF-α-BV421 (BD Biosciences)を含むカクテルで染色した。FACS DIVA Softwareを利用してBD Biosciences LSR2サイトメーターで取得（１０万イベント／サンプル）を実施した。FLOWJOソフトウェア（TreeStar、Menlo Park、CA）を使用して、サブセットおよびブールゲーティング分析（多機能性Ｔ細胞について）を行った。図８において、データを、ＣＤ４−またはＣＤ８−ゲートＴ細胞集団内の％サイトカイン陽性サブセットとして報告する。実施例９は、CpG/AddaVaxまたはＴＬＲ７L/参考例１１製剤と比較して優れた多機能性ＣＤ４ Ｔ細胞の誘導を示した。図９において、ＣＤ３+ ＣＤ８+ Ｔ細胞集団でゲートした場合、実施例９はCpG/AddaVaxと同程度の多機能性ＣＤ８+サイトカイン発現細胞の応答を誘導する。
ｆ）抗原特異的ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ｃＥＬＩＳＡ
２１日目に末端血液サンプルから血清を単離し、ＥＬＩＳＡによりＨＳＶ−ｇＤｔ特異的免疫グロブリンについて分析した。ＨＳＶ２−ｇＤｔ抗原を用いてＥＬＩＳＡプレートをコーティングし、個々のマウス由来の血清試料（１：５０から開始する６つの１：３連続希釈物）とインキュベートしてｇＤｔ特異的ＩｇＧに結合させた。次いで、第２のステップとしてマウスＩｇＧに特異的なビオチン化検出抗体、次いでＨＲＰ−ストレプトアビジン、基質を使用して、ＥＬＩＳＡプレートリーダーにて４５０ｎｍで読み取りを行った。CpG−C/AddaVax、参考例１１および実施例９はいずれも、最高レベルの全ｇＤｔ特異的ＩｇＧ力価を誘導した（図１０）。可溶性ＴＬＲ７Ｌ＋参考例１１の混合物は、統合された実施例９配合物と比較して準最適であった。血清試料もサブタイプＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａに特異的な二次抗体で分析した（図１１）。強いＴｈ１応答を示す高いＩｇＧ２ａ：ＩｇＧ１比が、CpG/AddaVaxおよび実施例９によって達成されたが、ＴＬＲ７L+AddaVaxでは達成されなかった。
ｇ）ｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイ
ナイーブBALB/c脾細胞を用いて２種類の標的細胞集団を作製した。一方の集団には１０μＭのＣＦＳＥ色素と２μｇ／ｍｌのｐｐ６５重複ペプチドをロードし、他方の集団には１μＭのＣＦＳＥ色素と２μｇ／ｍｌのEBV gp350重複ペプチド（無関係の抗原由来）をロードしてｐｐ６５特異的効果について正規化した。AddaVax中５０％ｖ：ｖで製剤化した２０μｇのＣｐＧまたは実施例９のいずれかをアジュバント添加した１０μｇのCMV-pp65 Agで２回（０、１４日目）免疫したマウスに、両方の標的集団を同等の割合で２８日目に尾静脈内経路で注射した。投与したマウスを１８〜２４時間後に屠殺し、脾細胞を単離し、フローサイトメトリーでＣＦＳＥシグナル（明るい及び淡いＣＦＳＥシグナルを用いて標的集団を区別する）を分析した。式：％特異的死滅＝（１−％CFSEhi細胞/％CFSElo細胞）×１００によってｇｐ３５０特異的標的死滅を対照として、ｐｐ６５特異的標的死滅を正規化した。図１２は、実施例９でアジュバント添加したｐｐ６５で免疫したマウスは、CpG + AddaVaxで免疫したマウスに匹敵する、ｐｐ６５をロードした標的細胞の細胞傷害性を示したことを示す。

Claims (24)

  1. 式（１）：
    Figure 2018529717
     ［式中、
    Ｌ１およびＬ２は、独立してアルキレンであり、
    Ｒ１は、水素原子またはアルキルであり、
    Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシであり、
    Ｘ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
    Ｒ４は水素原子またはアルキルであり、
    Ａは、単環の芳香族炭素環、または、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族ヘテロ環であり、
    ｍは０または１であり、
    Figure 2018529717
     で示される結合は、独立して単結合もしくは二重結合を表す］
    で示される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｌ１は、Ｃ１−４アルキレンであり、
    Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレンであり、
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルであって、該アルキルが置換されている場合には、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、１もしくは２個の同一もしくは異なるＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、およびカルボキシから選択される同一もしくは異なっていてもよい１〜４個の置換基で置換されており、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−4アルキルまたはＣ１−4アルコキシであり、
    Ｘ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシから選択される、同一もしくは異なる１〜３の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. Ａが、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ａがベンゼン環である、請求項４に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｌ２がメチレンである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシ−アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. Ｌ１は、Ｃ１−３アルキレンであり、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−３アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. Figure 2018529717
     で示される結合がすべて単結合であるか、または
    Figure 2018529717
     で示される結合がすべて二重結合である、請求項１〜８のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ１が水素原子またはメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. Ｌ１は、メチレンであり、
    Ｌ２は、メチレンであり、
    Ｒ１は、水素原子またはメチルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、または１〜４個のヒドロキシ基で置換されたＣ２−６アルキルであり、ここで２以上のヒドロキシ基は異なる炭素原子に結合しており、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲン原子であり、
    Ｘ１は、単結合、酸素原子、ＮＲ４またはＣＯＮＲ４であり、
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり、
    Ａは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
    Figure 2018529717
     で示される結合はすべて単結合であるか、または
    Figure 2018529717
     で示される結合はすべて二重結合である、
    請求項１に記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
  13. 医薬組成物が、油成分としてのスクアレン、Ｓｐａｎ（登録商標）８５（トリオレイン酸ソルビタン）およびポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 医薬組成物が、油成分としてのスクアレン、Ｌ−α−ホスファチジルコリンおよびポロキサマー１８８を含んでなる水中油型エマルジョンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 水中油型エマルジョンが含んでなる液滴の平均粒径が１０〜１０００ｎｍ±１０ｎｍである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  16. 更に抗原を含む、請求項１２〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 抗原が病原体由来抗原または腫瘍抗原である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 抗原がペプチドまたはタンパク質である、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。
  20. 治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  21. ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  22. 癌の治療または予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（１）で示される化合物またはその薬学上許容される塩。
  23. 抗原の免疫賦活活性を向上させる方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、方法。
  24. ワクチンアジュバントの製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
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