JP2021533134A - チェックポイント阻害抗体と相乗効果を示し、疾患を排除するtlr1/2アゴニストジプロボッシムのアジュバント効果 - Google Patents
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Abstract
Description
アジュバント技術の向上における極めて重要な目的の1つが、がん免疫療法の領域であり、適応免疫系を利用して、がん関連抗原又はネオアンチゲンの発現に基づいてがん細胞を殺傷する(4、5)。がん免疫療法の有効性は、腫瘍細胞の殺傷と長期的な抗腫瘍記憶応答(5)をもたらす腫瘍特異的CTLの産生と活性化(5、6)及びin vivo活性の維持によって決まる。従って、抗PD−1、抗PD−L1、及び抗CTLA−4などの免疫チェックポイント阻害剤は、CTLの活性化を阻害する経路を遮断する作用により、メラノーマなどのがんの治療において目覚ましい臨床成功を収めている(7、8)。
しかしながら、チェックポイント遮断の影響を受けやすいことが知られているこれらの腫瘍においても、おそらく腫瘍反応性CTLの数若しくは活性化が十分でないか、又は腫瘍に浸潤できないために、PD−1/PD−L1抗体治療で報告されている奏効率は約20%にすぎない(5、9)。こうした欠陥は、がん環境が引き起こす免疫抑制作用によって悪化することもある。
更に、T細胞ヘルプがないことが、様々な病原体及びがん関連細胞表面抗原に対する多くの合成ワクチンの効力不足に少なくとも部分的に関与していると考えられている。ENREF 21
こうしたアプローチは、チェックポイント阻害剤がその上で作用できる腫瘍特異的CTLの数を増やすことを目指している。しかしながら、これらは主に天然TLRリガンドに依存する。こうしたリガンドは合成するのが難しく、また場合によっては、おそらく生体内で広範に広がり、骨髄系細胞を無差別に活性化してサイトカインストームを引き起こすことから、極めて有毒である(17)。優れた薬理学的特性を有するアゴニストの開発が試みられ、構造及び分子の機序が明らかにされており、そこから重要なアジュバント設計原理を学ぶことができる。
合成化合物のライブラリーをスクリーニングし、どの微生物TLRアゴニストとも構造的に類似していない、強力なヒト及びマウス活性TLR1/2アゴニスト、ジプロボッシム(Diprovocim)が特定された。以下に説明するように、ジプロボッシムは、マウスにおいて強力なアジュバント活性を実例的に引き出し、B16−OVAメラノーマモデルでがん抗原及び免疫チェックポイント遮断と組み合わせると、見事に腫瘍増殖を抑制し、生存期間を延長する。
企図するジプロボッシム化合物の構造は構造式Vに相当し、
−Aは、−H(ヒドリド)又は−C(O)NH−R4であり;
R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なり、かつ2−(4−フルオロフェニル)エチル基、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はC2−C18ヒドロカルビル基であり、
ただし、
1)R1、R2、R3、及びR4(R1-4)のうち少なくとも2つ、若しくはR1、R2、及びR3(R1-3)のうち少なくとも2つが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、若しくはこれらの混合物であり、又はR1-4のそれぞれが2(4−フルオロフェニル)エチル基であり、
2)式中のピロリジニルジカルボキサミド(pyrrolidinyldicarboxamido)基の少なくとも1つが(S,S)配置を有し、かつR1-4のそれぞれが2−(4−フルオロフェニル)エチル基以外のとき、C2−C18ヒドロカルビル基以外のR置換基のそれぞれが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はこれらの混合物であり、
3)−Aが−C(O)NH−R4のとき、R1-4のうち2つ以下がC2−C18ヒドロカルビル基であり、並びに
4)Aがヒドリドのとき、R1-3のうち1つがC2−C18ヒドロカルビル基である可能性があり、かつR3を含むピロリジニルカルボキサミド(pyrrolidinylcarboxamido)基がR若しくはS配置のいずれか、又は両方の配置の混合を有する可能性があり、
−Zは、ハロゲン −H、−NH2、−OH、−OCH3、−NO2、
−OCH2CO2H、−O(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−NHCOCH2O−(CH2CH2O)nCH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH−[(CH2)4NH2]CO2H(SEQ ID番号:3−8)、
−OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH]CO2H(SEQ ID番号:9−13)、及び
−OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(SEQ ID番号:14−18)のうち1つ以上であり;
Wは窒素(N)又はCHであり;
「n」は、平均値が1〜約8の数であり;
「m」は、値が1〜約6の数であり;
「p」は、値が1〜約6の数であり;並びに
「q」は、値が1〜約6の数である。
国際公開第2018/005812号及びMorin et al.,J Am Chem Soc,In Press(2018)で開示されているように、ジプロボッシムファミリーのいくつかのメンバーは、調製及びその活性のアッセイが行われ、ジプロボッシム−1からジプロボッシム−6などの番号が付与されている。同様の活性プロファイルを有し、使用したアッセイで活性値が同程度乃至若干小さかったジプロボッシムファミリーの他のいくつかの化合物も、調製とアッセイが行われている。
ジプロボッシム−1は、本明細書においてファミリー全体の例示的なメンバーとして用いられており、以下、ジプロボッシムという語がハイフン付きの数字なしに用いられる場合は、ジプロボッシムファミリーのメンバーを使用することを意味すると理解する必要がある。従って、「ジプロボッシム」という語は、「ジプロボッシムファミリー」又は「a ジプロボッシム」のように「ファミリー」又は「a」という語とつなげて用いられる場合、式Vに定めるジプロボッシムファミリーのメンバーを意味するのに用いられる。「好ましい」という語と共に用いられる「ジプロボッシム」は式Iの化合物を指し、「より好ましい」又は「より好ましくは」という句は、式Iaのジプロボッシムファミリー化合物を指す。「最も好ましい」ジプロボッシムは、以下に言及するA〜Iが付された化合物のうちの1つである。
化合物のジプロボッシムファミリーの更により好ましいメンバーは、構造が構造式Iaに対応する化合物である。
抗原疾患関連マーカー分子を発現するホスト哺乳動物細胞と接触させるのに、アジュバントに十分な量のジプロボッシムを利用する。
ペプチド配列などの抗原疾患関連マーカー化合物を発現するホスト哺乳動物細胞は、チェックポイント阻害剤、好ましくは抗体又はパラトープ含有抗体部分の免疫応答刺激量とも接触させる。
以下の図面は、本開示の一部を形成する。
抗体:リガンド基に免疫学的に結合するポリペプチド。本明細書で使用する抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片である。当技術分野でFab、Fab’;F(ab’)2、及びFVとして知られるこのような部分も含まれる。通常、抗体は、サイズが約6〜約34オングストローム(A)の範囲であるリガンドと、約104〜約1010M-1の範囲にある結合定数、及び1013M-1に達する結合定数で結合する。抗体は、ステロイド及びプロスタグランジンなどの小分子、核酸、タンパク質、及び多糖類などのバイオポリマー、並びにポリプロピレンなどの合成ポリマーを含む様々なリガンドと結合できる。
「抗体結合部位」又は「パラトープ」は、「抗原」又は「エピトープ」と特異的に結合する(免疫反応する)重鎖及び軽鎖可変及び超可変領域からなる抗体分子の構造部分である。
用語「抗体」は、汚染に起因する有害作用を伴わない、治療を必要とする罹患哺乳動物への(薬学的に許容される)投与に好適なモノクローナル抗体を特に包含するものとされる。そのようなモノクローナル抗体は、本明細書で説明する、免疫する動物種、例えばヒトから得ることができる。或いは、ある動物で抗体を誘導し、免疫する哺乳動物の抗体タンパク質配列を生成するよう抗体産生細胞を修飾することができる。哺乳動物の他の種でも免疫が企図されるが、ヒトはとりわけ好ましい免疫レシピエントである。そのため、例えば元々マウスで誘導された企図するモノクローナル抗体は、いわゆる「ヒト化」抗体、又は「キメラ」抗体であると、ヒトレシピエントにとってより有用である可能性がある。これらの用語は、International Nonproprietary Names(INN)for biological and biotechnological substances(a review),世界保健機関(2016),§2.7に記載されているように本明細書で使用する。
種々の文法型の「免疫反応」という用語は、本明細書では、抗原決定基含有分子(抗原)と、抗体分子全体又はそのパラトープ含有部分のような抗体結合部位を含む分子との特異的結合を指すのに使用する。
「抗原決定基」は、抗体結合部位又はT細胞受容体が免疫学的に結合する抗原の構造部分である。この用語は「エピトープ」と同じ意味でも使用される。抗体は抗原(モノクローナル)の単一のエピトープ又は複数のエピトープ(ポリクローナル)に結合できる。タンパク性材料において、線形エピトープの長さは、通常、約5〜約7個のアミノ酸残基とされる。
冠詞「a」及び「an」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の1つ又は1より大きい(即ち、少なくとも1つ)を指すのに使用する。例として、「an element」は、1つ又は1つより大きい数のelementを意味する。
特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基が意図される場合、その基として、即ち、メチル、エチル、ブチル、tert−ブチル、ヘキシル、ヘキセニル、2−エチルヘキシル、ドデシル(C12)、オクタデシル(C18)が挙げられる。特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。そのため、一般化しながらも、より好ましい置換基は、本明細書に列挙する置換基のいずれかにおいて、記述語「ヒドロカルビル」を「アルキル」で置き換えることによって述べることができる。
長鎖の(例えば、C18)ヒドロカルビル基が企図されるものの、本明細書では、例示的に短い(C1−C4)基の例を用いる。そのような例示的なアルキルラジカルに、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びシクロプロピルなどがある。好適なアルケニルラジカルの例に、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニル、及び3−ブテニルなどがある。アルキニルラジカルの例に、エチニル、2−プロピニル、1−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、及び1−メチル−2−プロピニルなどがある。
C1アルケニル基などの存在し得ない置換基が「ヒドロカルビル」という語に包含されることは意図されないが、2個以上の炭素原子を有するそのような置換基は意図されることを、当業者は理解しよう。
「ヒドロカルビル」という語を用いる場合は、通常の化学接尾辞の命名法に従うが、それにより名称が1つ以上の置換基と類似する可能性があるため、末尾の「yl(イル)」を削除して適切な接尾辞を追加するという通常の方法に必ずしも従うわけではない。従って、ヒドロカルビルエーテルは、通常の化学命名法に従えば、より適切かもしれない「ヒドロカルボキシ」基ではなく、「ヒドロカルビルオキシ」基と呼ばれる。例示的なヒドロカルビルオキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、及びtert−ブトキシ基などがある。
本発明の際立った利益は、組み合わせ免疫が、疾患細胞増殖を抑制する相乗作用の結果をもたらすことである。
本発明の利点は、組み合わせ免疫が、無ウイルス及び無菌ワクチンに往々にして欠如していたT細胞ヘルプをもたらすことである。
本発明が提供する別の利点は、当業者が、1980年代初頭以降結局は成功していないものの、現在はうまく使用できる疾患関連免疫原の処方を見いだし、研究し、公表していることである。
本発明のまたさらなる利益及び利点は、当業者には以下の開示により明らかとなろう。
企図するジプロボッシム化合物の構造は構造式Vに相当し、
−Aは−H(ヒドリド)又は−C(O)NH−R4であり;
R1、R2、R3、及びR4は同一又は異なり、かつ2−(4−フルオロフェニル)エチル、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はC2−C18ヒドロカルビル基であり、ただし:
1)R1、R2、R3、及びR4(R1-4)のうち少なくとも2つ、若しくはR1、R2、及びR3(R1-3)のうち少なくとも2つが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、若しくはこれらの混合物であり、又はR1-4のそれぞれが2(4−フルオロフェニル)エチル基であり、
2)式中のピロリジニルジカルボキサミド基の少なくとも1つが(S,S)配置を有し、かつR1-4のそれぞれが2−(4−フルオロフェニル)エチル基以外のとき、C2−C18ヒドロカルビル基以外の式中のR置換基のそれぞれが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はこれらの混合物であり、
3)−Aが−C(O)NH−R4のとき、R1-4のうち2つ以下がC2−C18ヒドロカルビル基であり、並びに
4)Aがヒドリドのとき、R1-3のうち1つがC2−C18ヒドロカルビル基である可能性があり、かつ式中のR3を含むピロリジニルカルボキサミド基がR若しくはS配置のいずれか、又は両方の配置の混合を有する可能性があり、
−Zは、ハロゲン −H、−NH2、−OH、−OCH3、−NO2、
−OCH2CO2H、−O(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−NHCOCH2O−(CH2CH2O)nCH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH−[(CH2)4NH2]CO2H(SEQ ID番号:3−8)、
−OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH]CO2H(SEQ ID番号:9−13)、及び
−OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(SEQ ID番号:14−18)のうち1つ以上であり;
Wは窒素(N)又はCHであり;
「n」は平均値が1〜約8の数であり;
「m」は値が1〜約6の数であり;
「p」は値が1〜約6の数であり;並びに
「q」は値が1〜約6の数である。
より好ましくは、R1、R2、R3、及びR4のうち少なくとも3つの置換基が、トランス−2−フェニルシクロプロピル基又はトランス−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル基の(1S,2R)配置を有する。また更に好ましくは、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基又はトランス−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル基の(1S,2R)配置を有する。
別の好ましい態様では、式中のピロリジニルジカルボキサミド基はそれぞれ(S,S)配置を有し、かつ式中のR1-4置換基はそれぞれトランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロ−フェニル)シクロプロピル基、又はこれらの混合物であり、かつシクロプロピル部分との結合が(1S,2R)配置を有する。
式Iからわかるように、各分子は、少なくとも1つ、また好ましくは2つの3,4−ピロリジニルジカルボキシル(pyrrolidinyldicarboxyl)基を含有する。カルボキシル基はアミン末端R1、R2、R3、及びR4置換基に結合し、4個(又は3個)のアミド結合を形成している。従って、2個のピロリジニルジカルボキシル基は、2個のピロリジニルジカルボキサミド基と呼ぶこともできる。
ピロリジニルジカルボキシル基のカルボキシル基に結合した置換基はcis又はトランス配座に存在する可能性がある。つまり、2個の置換基が共に、式中の環の面の上方若しくは下方に突出する(cis)か、又は置換基の1個が面の上方に、もう1個が下方に突出する(トランス)ことができる。2個の同一の置換基を持つcis−二置換ピロリジニルジカルボキシル基は対称配置を有し、エナンチオマー形態を取らない。これらと同じ2個の同一の置換基を持つトランス−二置換ピロリジニルジカルボキシル基は非対称(キラル)配置を有し、エナンチオマー形態を取る。2つのキラル配置は(S,S)及び(R,R)と称し、以下に示す通りである。
式Vaの化合物において、R3基の炭素原子数は、好ましくは2〜18個、より好ましくは10〜16個である。このヒドロカルビル基も、より好ましくはアルキル基、つまり直鎖状の置換基であるが、メチル及びエチル分岐は、鎖中の二重結合及び/又は三重結合と同じように許容することができる。環状ヒドロカルビル置換基の化合物及び炭素環含有置換基も使用できる。
及び
式Fの化合物では、式中の両方のアミド基における「g」は、ヒトTHP−1細胞及びマウスマクロファージの両方に対して最大活性を示すために、好ましくは同じ数(長さ)の5〜9個のメチレン基であり、g=5のとき、両方の細胞型に対して最も活性な化合物が得られる。式Gの化合物では、式中のアミド基における「h」は1〜17、好ましくは7〜17、及びより好ましくは9〜15である。式Iの化合物では、式中のアミド基における「j」は1〜17、好ましくは3〜11、及びより好ましくは5〜9である。
哺乳動物において疾患細胞の増殖を抑制する方法で使用する場合、アジュバントに十分な量のジプロボッシム化合物、T細胞刺激量の免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫量の抗原(免疫原)疾患関連マーカー分子を投与して、ホスト哺乳動物細胞と接触させる。これら3つの成分は一緒に投与できるが、チェックポイント阻害剤は、通常一緒に投与できるジプロボッシム及び抗原(免疫原)とは別に投与することが好ましい。好ましくは、チェックポイント阻害剤は静脈内に(IV)投与し、一方、ジプロボッシム及び抗原は、これらを一緒に含有する免疫医薬組成物を筋肉内(IM)又は皮下(SC)に投与する。
こうした投与は、数分、数時間、数日、又は数週間の期間内に行うことができる。多くのチェックポイント阻害剤は、通常、約2〜約4週間程度の生体内終末相半減期を有する抗体又はパラトープ含有抗体部分である[Keytruda(登録商標)(抗PD−1)の製品ラベル12.3項、Yervoy(登録商標)(抗CTLA−4)、Tecentriq(登録商標)(抗PD−L1)、Opdivo(登録商標)(抗PD−1)、及びImfinzi(登録商標)(抗PD−L1)を参照]。従って、チェックポイント阻害剤は、ジプロボッシム及び免疫原の投与前、同時、又は数日後に投与できる。
各成分は治療過程で複数回投与できる。複数回投与の使用については本明細書で説明する。
チェックポイント阻害剤は、通常、製品ラベルに記載されている量で利用する。例示的な用量及び投与法に、記載された量で使用する例示的な疾患細胞としてメラノーマが用いられた以下がある:Keytruda(登録商標)−メラノーマ:2mg/kgを3週間毎;Yervoy(登録商標)−メラノーマのアジュバント:10mg/kgの90分間静脈内投与を3週間毎に4回の後、10mg/kgを12週間毎に最長3年間、又は疾患再発まで、又は容認できない毒性が認められるまで;Tecentriq(登録商標)−1200mgの60分間静脈内投与を3週間毎;及びOpdivo(登録商標)−切除不能又は転移性のメラノーマ:240mgを隔週。
免疫量の抗原(免疫原)疾患関連マーカー分子は、使用するマーカーの免疫原性によって異なる。B細胞及びT細胞に対して免疫原性であるペプチドの選択は当技術分野で周知であり、本明細書では踏み込まない。そのような有用なペプチドの多くは当技術分野で報告されているが、恐らくT細胞ヘルプがないために、所望のワクチンとしてうまく製剤化されなかった。3成分の免疫医薬組成物によってこの欠点が克服されると考えられる。
正常な組織細胞上に滅多に発現しないがん幹細胞(CSC)マーカーを含む、固形腫瘍細胞内及び/又は固形腫瘍細胞上に存在する免疫原として有用な疾患関連マーカー分子又はこれらの部分を以下に挙げる[Kim et al.,BMB Rep50(6):285−298(2017)]。正常な(罹患していない)細胞にはほとんど存在せず、疾患細胞に存在する例示的なCSCマーカーに、CD96、CD20、DLL4、CD55、TIM−3、CXCR1、CD54、CD114、LGR5、CD105、CD56、CD13、CD271、CD34、CXCR4、CD26、CD117、CD10、CD146、Notch2、CD49f、CD24、ABCG2、PODXL−2、Cripto−1、CD326、CD90、CD133、SSEA1、TRA−1−81、TRA−1−60、SSEA4、SSEA3、CD151、CD340、及びCD44などがある。
例示的な疾患関連マーカー分子は、通常、固形腫瘍細胞内及び/又は固形腫瘍細胞上に存在する。例示的な固形腫瘍に、骨肉腫細胞、カポジ肉腫細胞、メラノーマ細胞、前立腺がん細胞、グリア芽細胞、小細胞肺癌細胞、乳がん細胞、肝がん細胞、大腸がん細胞、卵巣がん細胞、腎がん細胞、胃がん細胞、神経芽腫細胞、膵がん細胞、及びホジキンリンパ腫細胞などがある。
例示的なウイルスに、インフルエンザ、A、B、C、及びD型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、例えば水痘帯状疱疹(水痘)、単純ヘルペス1及び2型(HSV1、HSV2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)などがある。例示的な細菌性病原体に、E.coli、E.faecalis、S.aureusなどがある。例示的な単細胞性寄生虫は、P.falciparum、P.vivax、P.bergeii、又はP.yoelli.のマラリアスポロゾイトである。
例示的なタンパク質免疫原に次の疾患関連マーカー分子ペプチドがあり、出典の引用と合わせて以下に記載する。
米国特許第8,017,127号明細書
インフルエンザA M2タンパク質B細胞エピトープ
米国特許第8,017,127号明細書に記載されているように、M2タンパク質は、インフルエンザA株によって感染した細胞で発現させる。M2タンパク質のN末端残基1−24は、感染した細胞の膜を通して伸びる。タンパク質の細胞外部分はM2eと呼ばれる。そのため、そのタンパク質のインフルエンザA細胞外M2e部分を免疫原性マーカーとして用いることで、すべてのインフルエンザ株から保護することができる。従って、毎年インフルエンザワクチンの選択を変更する必要がなくなる。
米国特許第4,599,231号明細書
B型肝炎表面抗原
B型肝炎表面抗原(HBsAg)はB細胞及びT細胞両方のポリペプチドエピトープをもたらす。米国特許第4,599,231号明細書に開示される各種エピトープの数を、aywドナー(P49)及びadwドナー(P72及びP73)のDNAに基づいて当該特許に記載されているように、そのペプチドの名称と、N末端からの配列位置(丸括弧内)と合わせて以下の表に示す。
米国特許第5,180,806号明細書
ヒトパピローマウイルス(HPV)マーカーペプチド
パピローマウイルスは、皮膚又は粘膜上皮の異形成、良性及び悪性の過剰増殖を誘発する。50種(株)を超えるヒトパピローマウイルス(HPV)が確認されている。ヒトでは、様々な種類のパピローマウイルスが異なる病気を引き起こすことが知られている。例えば、HPV1及び2型は一般的なイボを、6及び11型はコンジローマ及び性器扁平イボを引き起こす。これに対し、大多数の子宮頸がんで感染が認められるHPV16、18、及び33型は、通常のコンジローマを引き起こさず、頸部内皮にびまん性に残存し、最小限の病理学的変化しか示さない。子宮頸がんに関連するHPV型は、最初の感染から数年間は頸部内皮組織に潜伏状態で維持され、その後進行して子宮頸がんを引き起こすことがあると考えられている。
米国特許第5,180,806号明細書は、抗体産生を誘導するいくつかのペプチド配列を開示している。米国特許第5,180,806号明細書に開示されているHPV16型関連配列の例示的なペプチドマーカーを以下に例示する。当該特許は、18及び33型のペプチド配列に加え、HPV6、11、18、及び33型のE2 ORFによってコードされる配列も開示している。
本明細書で有用なジプロボッシム化合物は、それ自体による、又は薬学的に許容される塩としての使用に供することができる。企図する化合物に有用である例示的な塩に以下があるがこれらに限定されない:硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩。カルボキシレート基の塩に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウム、及び多くの置換アンモニウム塩などがある。
医薬化合物と共に薬学的に許容される塩を形成する、一般に用いられる薬学的に許容される酸及び塩基の一覧については、Berge,J.Pharm.Sci.1977 68(1):1−19を参照のこと。
場合によっては、塩は、本発明の化合物の単離、精製、又は分解の補助として使用することもできる。そのような使用において、使用される酸又は塩基、及び調製される塩は、薬学的に許容可能である必要はない。
ワクチンアジュバントとして用いる場合、式Vの化合物は、好ましくは、選択された免疫原性マーカーと一緒に投与する。成分はいずれも、好ましくは、前述の通り、単一の免疫医薬組成物中に一緒に存在する。しかしながら、この2つの材料は、別々に投与される免疫医薬組成物中に存在することができ、この別個の組成物は、最大約1〜約2時間の間隔で投与できる。2つの別個の組成物を投与する場合、できるだけ短い時間間隔で投与することが好ましい。
別の実施形態では、使用するジプロボッシム化合物の一部又は全部を免疫マーカー化合物に化学結合させることができる。この化学結合は、カルボキシル基を含むZ置換基を免疫原性ペプチドマーカー化合物のアミノ基に結合させられるように、式Vに示すZ置換基を用いて形成することができる。別法として、免疫原性マーカー化合物を、キャリア分子に結合させたハプテンとして用いる場合、ジプロボッシム化合物を同じキャリア分子に化学結合させることもできる。
企図する免疫医薬組成物は、好ましくは非経口投与に適している。従って免疫医薬組成物は、好ましくは投与時に液体形態であり、最も好ましくは、液体は水性液であるが、他の液体も以下に説明するように企図され、現在最も好ましい組成物は注射剤である。
従って、注射剤、例えば、注射可能な無菌の水性又は油性溶液又は懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の方法に従って処方できる。無菌注射剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のように、非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶剤中の注射可能な無菌の溶液又は懸濁液である可能性もある。使用できる許容可能な溶媒及び溶剤に、水、リンゲル液、等張食塩水、リン酸緩衝生理食塩水がある。
更に、慣例的に、溶剤又は懸濁化剤として無菌固定油が用いられる。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を注射用組成物の調製に使用する。ジメチルアセトアミド、非イオン性及びイオン性洗剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールを使用できる。前述した溶剤と湿潤剤の混合物も有用である。無菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解させ、次いで、得られた溶液をメンブレンフィルターで濾過して滅菌するか、又は無菌条件下で、事前に滅菌した溶剤に無菌化合物を溶解させて調製できる。
好ましくは、医薬組成物は単位用量形態である。そのような形態において、組成物は、適切な量のジプロボッシム及び免疫原を含有する単位用量に分割される。単位用量形態は、包装された製剤である可能性があり、包装は、例えば、バイアル又はアンプル中に個別の量の製剤を含む。
ジプロボッシムはヒト及びマウスの両方の細胞でサイトカイン産生を誘導する
約100,000個のメンバーを含む化学ライブラリーから、PMA分化ヒトTHP−1骨髄系細胞でTNF生合成を活性化できる左右対称性を有する化合物のクラスを特定した。クラスの最初のメンバーは、細胞表面受容体の二量化を促進するよう設計された非開示の化合物のサブライブラリーから得た(18)。
以下のジプロボッシム−1は、広範な構造活性相関(SAR)試験後にこのクラスから開発された。
ジプロボッシムの分子標的を確認するために、様々なTLRシグナル伝達成分が欠乏した野生型C57BL/6Jマウス及びC57BL/6Jマウスの腹腔マクロファージに対する効果を分析した。ジプロボッシムによるTNFの誘導は、TLR1又はTLR2欠乏マクロファージでは全く認められなかったが、TLR−6欠乏マクロファージではそうではなかった(図2A)。ジプロボッシム活性は、MyD88、TIRAP、及びIRAK4欠乏細胞のマクロファージにおいても著しく低下した(図2A)。これらのデータから、ジプロボッシムがマウスTLR1/TLR2ヘテロ二量体を標的とすることが示唆された。
TLR1又はTLR2抗体はTHP−1細胞に対するジプロボッシムの効果を有意に低下させた。これは、ヒトTLR1/TLR2もジプロボッシム分子の標的となることを示している(図2B)。ジプロボッシムは、THP−1細胞及びマウス腹腔マクロファージにおけるIKKα、IKKβ、p38、JNK、及びERKのリン酸化、並びにIκBαの分解を誘導した。これは、ジプロボッシムが、MAPK及び標準的なNF−κBシグナル伝達を含む通常のTLR1/TLR2シグナル伝達を活性化することを示している(図2C及び図2D)。
オボアルブミン(OVA)とミョウバン又はジプロボッシムのいずれかを組み合わせて用いた野生型マウスの筋肉内免疫により、同レベルの血清OVA特異的IgGが誘導された。これは、OVA+溶媒を用いた免疫により誘導したレベルと比べて高度に向上した(図3A〜図3C)。OVA+ミョウバンを用いた免疫が主にTh2関連IgサブクラスIgG1を誘導したのに対し、OVA+ジプロボッシムはIgG1とTh1関連IgG2bの両方を誘導した(図3B及び図3C)。
OVA+ジプロボッシムでマウスを免疫した24時間後に流入領域リンパ節及び脾臓から精製した樹状細胞(DC)は、OT−I細胞におけるCD69の上方制御から明らかなように、これらと共培養したOT−I CD8T細胞を活性化した(図3D)。これに対し、OVA+溶媒で免疫したマウスのDCは、OT−I CD8T細胞においてCD69の発現を誘導しなかった(図3D)。この結果は、ジプロボッシムが、DCによる抗原クロスプレゼンテーション及びin vivoでのCD8T細胞のクロスプライミングを活性化することを示している。
ジプロボッシムがクロスプライミングを刺激することにより、in vivoでCD8+T細胞による殺傷能力が向上するかを更に調べるために、CTL殺傷アッセイを実施した。蛍光マーカー標識及びOVAペプチド(残基、257−263)パルス標的細胞を、OVA+ジプロボッシムで免疫したマウスに静脈内投与し、2日後にフローサイトメトリーで生きた標的細胞の数を計測した。OVA+ジプロボッシムで免疫したマウスでは標的細胞の約70%が排除されたのに対し、OVA+溶媒で免疫したマウスでは約10%であった(図3E)。これらのデータは、ジプロボッシムが、抗原特異的抗体産生及びCTL殺傷においてアジュバント活性を示すことを証明するものであり、これはTLR1及び/又はTLR2欠乏マウスでは抑制された(図3A〜C、F、及びG)。
B16メラノーマ発現OVA(B16−OVA)に対する野生型マウスの予防免疫におけるジプロボッシムのアジュバント活性を調べた(図4A)。B16−OVA細胞の接種前、ただし同日に、マウスにジプロボッシム含有又は非含有OVAを、腫瘍細胞の注射部位より遠位に筋肉内注射した。腫瘍増殖速度及び生存期間は、溶媒単独、ジプロボッシム単独、又はOVA単独で免疫したマウスで同程度であった(図4B及び図4C)。OVA単独に対し、ジプロボッシム+OVAを用いた免疫は、控えめながら有意に腫瘍増殖速度を遅延させたが、生存期間は延長せず;OVA免疫と抗PD−L1治療の組み合わせで同様の効果が認められた(図4B及び図4C)。
それ自体に効果はないものの(図8A及び図8B)、抗PD−L1治療をジプロボッシム+OVA免疫に追加すると、8週間の観察期間にわたって腫瘍増殖の完全抑制及び100%生存が達成されたことが目を引く(図4B及び図4C)。ジプロボッシムのみを抗PD−L1治療と組み合わせても腫瘍増殖又はマウス生存に効果がなかったことから、この劇的な抗腫瘍効果はOVA免疫によるものであった(図4D及び図4E);この結果は、B16メラノーマの免疫原性の低さと一致している(19−21)。
まとめると、マウスでジプロボッシムをがんワクチンのアジュバントとして使用すると、抗原特異的抗腫瘍免疫が促進され、T細胞チェックポイント遮断を組み合わせることでこの免疫が大幅に強化されることが、これらのデータから示される。アジュバントとしてジプロボッシムを用いた免疫は、ホストの腫瘍増殖の再発を防ぐ抗原特異的記憶応答をもたらす。
すでにB16−OVA腫瘍が定着したマウスの治療免疫におけるジプロボッシムの抗腫瘍効果を調べた。C57BL/6Jマウスに、腫瘍接種日又は腫瘍接種後3日目にジプロボッシム含有又は非含有OVAで免疫を行い、7日後にブースター免疫を実施した(図4A)。一部のマウスでジプロボッシムの代わりにミョウバンを使用し、これら2種のアジュバントを直接比較できるようにした。すべての条件で、腫瘍接種後3日目に抗PD−L1治療を開始し、その後3日毎に12日間治療をくり返した。
抗PD−L1治療と、ジプロボッシムをアジュバントとした免疫を組み合わせて腫瘍を排除する細胞機構を調べた。ジプロボッシム+OVA又はミョウバン+OVAで免疫したマウスの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を、腫瘍接種3日後に分析した(図5A)。接種14日後に腫瘍を採取し、単細胞懸濁液を抗体染色したのち、フローサイトメトリーで分析して、総白血球、CD4及びCD8T細胞、NK細胞、DC、並びにマクロファージを測定した。白血球も、OVAペプチド(残基257−264)に結合したH−2KbMHCクラスIテトラマーに対する抗体、並びにCD8に対する抗体で染色し、腫瘍特異的CD8T細胞を同定した。
ジプロボッシムを含有するOVA免疫は、溶媒+OVAと比べて腫瘍における白血球の出現頻度を有意に増加させた(図5B)。これらのTILを更に分析すると、ジプロボッシムが、活性CD4及びCD8T細胞(CD44high)並びにOVA特異的CD8T細胞を含むCD4及びCD8T細胞の出現頻度に加え、NK細胞の出現頻度を増加させることが明らかとなった(図5C〜図5H)。
ミョウバン+OVA免疫はTILを増加させる傾向を示し(図5B)、合計及びCD44highCD8T細胞で統計学的有意に達した(図5E及び図5F)。しかしながら、増加の程度はジプロボッシム+OVAによる誘導と比べて低下した。OVA特異的CD8T細胞は、腫瘍接種後14日目時点でミョウバン+OVA免疫では増加しておらず(図5G)、溶媒+OVAと比べて、合計及びCD44highCD4T細胞(図5C及び図5D)でもNK細胞(図5H)でも増加を示さなかった。
腫瘍内DC及びマクロファージの出現頻度は、溶媒+OVA、ジプロボッシム+OVA、及びミョウバン+OVAで免疫したマウスで同程度であった(図5I及び図5J)。全体として、CD4及びCD8T細胞、活性CD4及びCD8T細胞、OVA特異的CD8T細胞、並びにNK細胞の腫瘍内出現頻度は、免疫したマウスでジプロボッシム 及びミョウバンの抗腫瘍効果と相関しているが、DC又はマクロファージではそうでないことがこれらのデータから示される。
興味深いことに、ジプロボッシム+OVAと抗PD−L1の組み合わせで治療したマウスの腫瘍増殖において、CD8T細胞枯渇とCD4+CD8+NK細胞枯渇の影響にわずかな統計学的有意差が認められ、3つすべての細胞型を枯渇させたマウスで、腫瘍の増殖が大きかった。しかしながら、この差は生存率又は生存期間のいずれの差にも繋がらなかった。この結果は、CD4T細胞、NK細胞、又はその両方のいずれも、ジプロボッシム+OVAと抗PD−L1の組み合わせの抗腫瘍効果の媒介において重要な役割を果たしていないことを示している。これらのデータは、マウスにおけるジプロボッシム+OVA免疫及びチェックポイント阻害の治療による腫瘍根絶にCD8T細胞が必要であることを示している。
腫瘍ネオ抗原を標的とするがんワクチンは、チェックポイント阻害剤に応答できる腫瘍特異的CTLの数及び活性化を増大させることによって、がん治療のための免疫チェックポイント阻害の成功率を高められると考えられている。しかしながら、免疫に対するT細胞応答の種類と程度はワクチンアジュバントに大きく依存し、現在、ヒトで使用が承認されているアジュバントはごくわずかにすぎない。
本明細書では、ヒト及びマウスTLR1/TLR2ヘテロ二量体に関与し、これを活性化する新規の強力なアジュバント、ジプロボッシムの作用について説明している。ジプロボッシムは、TLR1/TLR2を活性化することが報告されている他の化学合成リガンドとも天然リガンドとも構造的に類似していない(22−26)。ジプロボッシムは、ヒトTLR1/TLR2の活性化において、周知のリガンドであるPam3CSK4よりも強力かつ有効である(図9A及び図9B)。
データは、ジプロボッシムをアジュバントとする免疫とチェックポイント阻害の組み合わせの抗腫瘍効果を媒介する以下の主要な機構的事象を裏付けている(図5)。ジプロボッシムはAPC上でTLR1/TLR2に結合し、これらを活性化して炎症性サイトカインを分泌させ、投与した腫瘍特異的抗原を取り込ませて、MHC I及びMHC IIを介して処理及び提示する。APCによる抗原提示、共刺激分子発現、及びサイトカイン分泌は、抗原特異的CD4T細胞及びCD8T細胞の増殖と活性化を誘導し、これが、腫瘍細胞に対する細胞溶解活性を高める。NK細胞も炎症性サイトカインによって活性化され、腫瘍部位に浸潤する。抗PD−L1を追加することで、腫瘍微小環境で活性である主要免疫抑制機構が抑制され、TCR/CD28ライゲーションに応答したT細胞活性化と増殖が抑制されなくなり(27−29)、更にCD8T細胞が媒介する腫瘍細胞溶解が促進される。
ジプロボッシムでは、OVA免疫と免疫チェックポイント阻害を組み合わせた場合、全身的なTLR2活性化の結果として、全体的に、腫瘍浸潤抗原特異的CD8T細胞が媒介した腫瘍細胞溶解及び腫瘍増殖抑制が認められた。
アジュバントの治療指数は、APCに対する抗原の共同ターゲティングの有効性、及びそのAPCの活性化に依存する。ジプロボッシムとTLR2の相互作用の様式はX線結晶学で研究されており、受容体のこのサブユニットとの接触については別の場所で報告する。ジプロボッシム−TLR1/2複合体の構造は、免疫原性ペプチドを取り込むようジプロボッシムを修飾できる可能性を示しており、すべての活性ジプロボッシム分子に確実に抗原を添加することによって治療指数を最適化できる可能性がある。ジプロボッシムは容易に合成でき、また腫瘍関連抗原及びネオ抗原を取り込むよう速やかに適合させることができる。こうした特徴ゆえに、ジプロボッシムは臨床開発の魅力的な候補となる。
マウス
C57BL/6J、Tlr2-/-、Myd88-/-、及びOT−IマウスをThe Jackson Laboratoryから、Ly96-/-(MD−2-/-)マウスをRIKEN BRCから購入した。Tlr4lps3/lps3、Tlr6int/int、Tlr7rsq1/rsq1、Tiraptor/tor、Ticam1Lps2/Lps2、Ticam1Lps2/Lps2/Irak4otiose/otioseマウスは、ENU突然変異誘発により純粋なC57BL/6Jバックグラウンドで作製した。これについてはhttp://mutagenetix.utsouthwestern.edu.に記載されている。
Tlr1-/-マウスはCRISPR/Cas9遺伝子ターゲティングによって作製した。C57BL/6J雌マウスは、妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG;Millipore)6.5Uを注射し、その48時間後にヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG;Sigma−Aldrich)6.5Uを注射して過剰排卵させた。次いで、過剰排卵させたマウスをC57BL/6J雄マウスと一晩交配させた。翌日、卵管から受精卵を採取し、in vitro転写Cas9mRNA(50ng/μL)、及びガイドRNAとわずかに塩基対合するTlr1(50ng/μL;5’−CAAACCGATCGTAGTGCTGA−3’;SEQ ID番号:XX)を胚の細胞質又は前核に注入した。注入した胚は、M16培地(Sigma−Aldrich)で37℃、5%CO2で培養した。変異体マウスを作製するために、2細胞期の胚をHsd:ICR(CD−1)偽妊娠雌マウス(Harlan Laboratories)の卵管膨大部に移植した(10−20の胚/卵管)。
マウスを用いた実験手順はすべて、テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターの動物実験委員会(IACUC)の承認を受け、施設で承認された動物ケア及び使用のプロトコルとガイドラインに従って実施した。マウスはすべて、施設で承認されたプロトコルに従って、テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターで飼育された。
BBLチオグリコール酸培地(Brewer Modified)(4質量/体積%;BD Biosciences)2mLを腹腔内に注入した4日後に、リン酸緩衝食塩水(PBS)5mLを用いた腹腔洗浄によりチオグリコール酸誘導性マクロファージを回収した。腹腔マクロファージはDMEM細胞培養培地[10体積/体積%FBS含有DMEM(Gemini Bio Products)、1体積/体積%ペニシリン及びストレプトマイシン(Life Technologies)]で、37℃、95%空気/5%CO2で培養した。
マウスBMDCでは、骨髄細胞をペトリ皿の10ng/mLマウスGM−CSF(R&D Systems)含有DMEM細胞培養培地10mLで培養した。培養3日目にこれを新鮮なGM−CSF培地に移した。軽く付着した細胞を新しいペトリ皿に移し、更に4日間培養した。ヒトPBMCはStemcell Technologiesから購入した。THP−1(ATCC)細胞はRPMI細胞培養培地[10体積/体積%FBS含有RPMI(Gemini Bio Products)、1%ペニシリン及びストレプトマイシン(Life Technologies)]でPMA(Sigma)100nMで24時間処置して分化させた。その後、細胞をPBSで洗浄し、新鮮なRPMI細胞培養培地で24時間培養してから試験に使用した。
細胞は96ウェルプレートに1×105個/ウェルで播種し、ジプロボッシム(DMSOに溶解し、全実験でDMSO最終濃度(≦0.2%)を一定に保った)を用いて4時間刺激した。上清中のマウスTNF、IL−6、若しくはIFN−β、又はヒトTNFを、使用説明書に従ってELISAキットで測定した(eBioscience及びPBL Assay Science)。抗TLR1、抗TLR2、又はアイソタイプ対照抗体(eBioscience)20μg/mLで1時間、前処置した。別段の指示のない限り、マウス細胞は野生型C57BL/6Jマウスのものであった。
ウエスタンブロット法
マウス腹腔マクロファージ又はヒトTHP−1細胞(1×106個/ウェル)は、12ウェルプレートでジプロボッシム(マウス細胞では500nM、ヒト細胞では5nM)を用いて、示された時間にわたって刺激し、試料緩衝液(Sigma)中で直接溶解した。細胞溶解物はSDS−PAGEで分離し、ニトロセルロース膜に転写した。膜は次の抗体でプローブした:ホスホIKKα(Ser176)/IKKβ(Ser177)、IκBα、ホスホp38(Thr180/Tyr182)、ホスホJNK(Thr183/Tyr185)、ホスホERK1/2(Thr202/Tyr204)(Cell Signaling Technology)、及びβ−Actin(Sigma)。
最低純度≧98%(SDS−PAGE)、エンドトキシン濃度<1EU/mgのEndoFitオボアルブミン(OVA)をInvivogenから購入した。マウス(4匹/群)は、溶媒(DMSO:Tween80:生理食塩水=1:1:8)、ジプロボッシム10mg/kg又はミョウバン2mg/kg(Alhydrogelアジュバント2%、Invivogen)と混合したOVA100μgを筋肉内投与して免疫した。14日後、OVA特異的IgG、IgG1、又はIgG2b(SouthernBiotech)の血清力価をELISAで測定した。
in vivo CTL殺傷アッセイ
C57BL/6J雄マウスにOVA100μg+ジプロボッシム10mg/kg(n=4匹/群)を筋肉内投与した。1週間後、未処置のC57BL/6Jマウスを殺傷し、脾細胞を採取した。脾細胞の半分は未パルスのまま残し、半分はOVA257−263ペプチドを用いて完全培地[10体積/体積%FBS含有RPMI、1%ペニシリン及びストレプトマイシン]で2時間、37℃でパルスした。未パルス及びペプチドパルス細胞は、無血清培地で20分間、それぞれ0.5μM(「low」)又は5μM(「high」)のCellTrace Violet(Invitrogen)で標識した。同数(2×106個)のCellTrace Violethigh(OVAでパルス)及びCellTrace Violetlow(未パルス)細胞を混合し、免疫マウスに静脈内投与した。48時間後、処置したマウスの血液を採取し、フローサイトメトリー分析を実施した。生き残ったCellTrace Violethigh及びCellTrace Violetlow細胞の数を測定し、殺傷されたOVAペプチドパルス標的細胞の割合の計算に用いた。特異的殺傷は以下のように定義した。
割合=CellTrace Violetlow細胞/
CellTrace Violethigh細胞
標的細胞溶解の割合=[1−未免疫率/免疫率]×100
B16−OVA細胞(チキンオボアルブミンを安定して発現するB16F10メラノーマ細胞)を10体積/体積%FBS含有DMEMで増殖させた。PBS100μL中の合計2×105個のB16−OVA細胞を、8〜12週齢のC57BL/6J雄マウスの右脇腹に皮下投与し、腫瘍を定着させた(n=8匹/群)。前処置として、ジプロボッシム−1 10mg/kg又はミョウバン2mg/kg含有又は非含有OVA(100μg)を腫瘍接種と同じ日(0日目)にマウスの筋肉内に投与した。最初の免疫の7日後、マウスにブースター投与を行った。3、6、及び9日目に、一部の群に生理食塩水100μL中のチェックポイント阻害剤200μg(抗mPD−L1、BioXcell)を腹腔内投与した。
前処置として、ジプロボッシム−1 10mg/kg又はミョウバン2mg/kg含有OVA(100μg)を腫瘍接種後3日目のマウスに筋肉内投与した。最初の免疫の7日後、マウスにブースター投与を行った。また、腫瘍接種後3、6、9、12、及び15日目に生理食塩水100μL中の抗mPD−L1 200μgを腹腔内投与した。
CD4T細胞、CD8T細胞、及び/若しくはNK細胞を枯渇させるために、生理食塩水200μL中の、抗mCD4(BioXcell)300μg、抗mCD8(BioXcell)300μg、抗mNK1.1(BioXcell)300μg、又は3つの抗体すべてを、腫瘍接種後0、3、6、9、12、及び15日目に、マウスに腹腔内投与した。ジプロボッシム10mg/kgを含有したOVA(100μg)又は溶媒を腫瘍接種後3日目に筋肉内投与した。最初の免疫の7日後、マウスにブースター投与を行った。また、腫瘍接種後3、6、9、12、及び15日目に生理食塩水100μL中の抗mPD−L1 200μgを腹腔内投与した。
腫瘍はデジタルキャリパー(Fisher)で測定し、腫瘍サイズは以下の式を用いて計算した:体積=0.5×長さ×幅2。マウスは腫瘍の長さ又は幅が2cmに達した場合、屠殺した。
PBS100μL中の合計2×105個のB16−OVA細胞をマウスの脇腹に皮下投与し、腫瘍を定着させた(n=6匹/治療)。ジプロボッシム−1 10mg/kg又はミョウバン2mg/kg含有OVA(100μg)を腫瘍接種後3日目のマウスに筋肉内投与した。最初の免疫の7日後、マウスにブースター投与を行った。また、腫瘍接種後3、6、9、及び12日目に抗mPD−L1 200μgを腹腔内投与した。
腫瘍接種後14日目に、腫瘍を採取し、細分化した後、40μmストレーナーで濾過し、単細胞懸濁液を得た。赤血球細胞をRBC溶解緩衝液(Sigma)で溶解した。ペレット状にした後、抗マウスCD45.2−PE又はCD45.2−APC(BioLegend)、抗マウスCD3−FITC(BD Biosciences)、抗マウスCD4−BV786(BD Biosciences)、抗マウスCD8−BV510(BioLegend)、抗マウスCD44−PE−CF594(BioLegend)、APC共役H−2Kb/OVA(SIINFEKL;SEQ ID番号:XX)テトラマー(ベイラー医科大学)、抗マウスF4/80−PE(Tonbo Bioscience)、抗マウスCD11b−BV605(BioLegend)、抗CD11c−BV711(BD Biosciences)、抗NK1.1−BV650(BD Biosciences)などの抗体の混合物で細胞を45分間染色した。次いで、細胞をPBSで2回洗浄した。染色した細胞をLSRII装置(BD Biosciences)で分析し、FlowJoソフトウェアを用いてフローサイトメトリーデータを分析した。
C57BL/6J雄マウスに溶媒又はジプロボッシム10mg/kgと混合したOVA100μgを筋肉内投与した(n=4匹/治療)。24時間後、流入領域リンパ節及び脾臓のDCをMouse Pan Dendritic Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotech)で精製した。OT−IトランスジェニックマウスのCD8T細胞をMouse CD8+T Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotech)で精製した。3×105個のDCを、10体積/体積%FBS含有RPMI培地及び1体積/体積%ペニシリン及びストレプトマイシンで3x105個のOT−I CD8T細胞と24時間共培養した。続いて細胞を回収し、抗マウスCD3−FITC、抗マウスCD8−BV510、及び抗マウスCD69−PE−CF594(BioLegend)で45分間染色した。次いで、細胞をPBSで2回洗浄した。染色した細胞をLSRII装置で分析し、FlowJoソフトウェアを用いてフローサイトメトリーデータを分析した。
統計解析
データはすべてのグラフでエラーバー付きで平均±SEMを示す。実験群間の統計学的有意差は、GraphPad Prism7及び提示した統計的検定を用いて判定していた。独立した2つの実験群間の差を比較するために、独立Student’s t検定を用いて、両側P値が報告される。P値は*P≦0.05;**P≦0.01;***P≦0.001;****P≦0.0001で示される。P≦0.05は統計学的に有意とみなされた。
ジプロボッシム−1の合成
ジプロボッシム分子及び中間体の合成については、2018年1月4日に公開された国際公開第2018/005812号に示され、かつ詳細に説明されている。また、例示的な合成を以下に示す。
(3S,4S)−1−tert−ブチル−3−エチル 4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(2)。(3S,4S)−エチル−1−ベンジル−4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(Bao et al.,米国特許第6,489,354号明細書に従って、単一立体異性体として調製)(1、3.43g、7.86ミリモル)及びBoc2O(1.80g、8.25ミリモル、1.05当量)を室温でエタノール(EtOH、50mL)に溶解した。Pd(OH)2/C(500mg)を添加し、窒素(N2)を用いて反応混合液を15分間噴霧した。
水素(H2)充填バルーンと真空源を備えた3方向フラッシングアダプターを装着した。溶剤が沸騰し始めるまで反応混合液上の空間を真空引きした後、H2を充填した。この真空引き/充填工程を10〜15回くり返して液上空間のH2を最大にした。反応混合液は18時間攪拌した後、6cmのセライトプラグを通して濾過し、EtOHのアリコート(3×15mL)で徹底的に洗浄して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、25%EtOAc/ヘキサン)で2.93g(84%)の2を透明粘性油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40−7.19(m,5H)、4.69(dd,J=9.0,4.5Hz,1H)、4.52(q,J=7.7Hz,1H)、4.29−4.14(m,4H)、3.95−3.75(m,2H)、3.60(m,2H)、3.52−3.27(m,2H)、2.86−2.71(m,1H)、1.46(s,9H)、1.28(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS(ESI−TOF)m/z calcd for C23H31N2O7[M+H]+447.2126,found:447.2126。
(3S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3,4−ジカルボン酸(3)(Ma et al.,Tetrahedron Asymm.8,883−887(1997)の手順を改変)。(3S,4S)−1−tert−ブチル−3−エチル−4−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニル)−ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート((3S,4S)−2、2.06g、4.63ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(THF、20mL)に溶解し、0℃に冷却した。過酸化水素(2.10mL、約18.5ミリモル、4.0当量、30%質量/体積)を、攪拌した反応溶液に滴加した。3〜5分後、LiOH・H2O(500mg、11.9ミリモル)を添加した。2時間後、追加のLiOH(470mg、11.2ミリモル)をH2O(10mL)及びTHF(15mL)と併せて添加した。
水相は水性1N HClを加えてpH2(約75mL)の酸性にした。水相はエチル酢酸塩(EtOAc、3×125mL)で抽出し、有機抽出液をNa2SO4で乾燥させた後、濾過して濃縮し、1.13g(94%)の(S,S)−3を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.59−3.48(m,2H)、3.41−3.31(m,2H)、3.30−3.18(m,2H)、1.39(s,9H)。
(3S,4S)−tert−ブチル−3,4−Bis(((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(5)。(3S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3,4−ジカルボキシレート((S,S)−3、775mg、2.99ミリモル)、(1S,2R)−トランス−2−フェニルシクロプロピルアミン((1S,2R)−4、816mg、6.13ミリモル、2.05当量、D−L Chiral Chemicalsから市販されている)、及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt、895mg、6.58ミリモル、2.20当量)をN2雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド(DMF、(15mL)に溶解した。2,6−ルチジン(1.75mL、14.9ミリモル、5.00当量)をゆっくり添加した。試薬を溶解しながら(約15分間)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl、1.43g、7.47ミリモル、2.50当量)を一部に添加し、反応混合液を18時間攪拌した後、水性1N HCl(150mL)及びEtOAc(100mL)に注ぎ入れた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.33−7.24(m,5H)、7.23−7.09(m,5H)、6.61(s,1H)、6.43(s,1H)、3.85(t,J=9.7Hz,1H)、3.68(m,1H)、3.60(t,J=10.5Hz,1H)、3.42(t,J=10.4Hz,1H)、3.27(q,J=10.0,9.3Hz,1H)、3.12(t,J=9.7Hz,1H)、2.88(m,2H)、2.05(ddt,J=9.8,6.4,3.4Hz,2H)、1.46(s,9H)、1.24(q,J=6.6Hz,2H)、1.13(dt,J=10.1,5.3Hz,2H)。 HRMS(ESI−TOF)m/z calcd for C29H36N3O4[M+H]+490.2700,found:490.2705。
(3S,4S)−N3,N4−ビス((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)ピロリジン−3,4−ジカルボキサミド塩酸塩(6)。(3S,4S)−tert−ブチル−3,4−ビス(((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(5、998mg、2.04ミリモル)を室温で無水THF(2mL)に懸濁させた。4N HCl(8mL、ジオキサン中の4.0M溶液)を、激しく攪拌した反応溶液に滴加した。室温で3時間攪拌した後(攪拌中に反応混合液からいくらか生成物が沈殿していた)、N2流により16時間にわたって溶剤を除去した。残留固形分を無水THFに懸濁させ、真空中で(3×5mL)再濃縮してジオキサン及び過剰なHClを完全に除去した。無水Et2O(3×5mL)を用いてこの工程をくり返し、870mg(99%)の6を非晶質の白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,2H)、8.76(d,J=4.4Hz,2H)、7.26(t,J=7.6Hz,4H)、7.20−7.06(m,6H)、3.76−3.62(m,1H)、3.55−3.42(m,1H)、3.26(t,J=8.2Hz,2H)、3.21−3.11(m,2H)、2.90−2.78(m,2H)、1.99(ddd,J=9.6,6.3,3.4Hz,2H)、1.26−1.13(m,4H)。HRMS(ESI−TOF)m/z calcd for C24H28N3O2[M+H]+390.2176,found:390.2178。
組み合わせた有機相を飽和水性NaHCO3(100mL)及び飽和水性NaCl(75mL)で洗浄した。有機相はNa2SO4で乾燥させた後、上清を移して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5〜8%MeOH/CH2Cl2)でジプロボッシム−1を得た。ジプロボッシム−1は低温(0℃)の1:1 Et2O/EtOAc(3×5mL)を用いて摩砕し、液体相の上清を移して更に精製して、421mg(86%)の純粋なジプロボッシムを得ることができた。[α]26 D+57(c0.33、EtOH)。IR(neat)vmax 3259、1633、1539、1426、1386、1073、695cm-1。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ8.42(d,J=4.3Hz,2H)、8.29(d,J=4.3Hz,2H)、7.56(s,4H)、7.27−7.21(m,8H)、7.19−7.09(m,8H)、7.09−7.03(m,4H)、3.80(dd,J=12.0,8.6Hz,2H)、3.71−3.58(m,2H)、3.51(ddd,J=15.6,11.2,8.2Hz,4H)、3.19(q,J=8.4Hz,2H)、3.10(q,J=8.1Hz,2H)、2.90−2.80(m,2H)、2.80−2.73(m,2H)、1.97(ddd,J=9.6,6.4,3.4Hz,2H)、1.86(ddd,J=9.5,6.3,3.4Hz,2H)、1.21−1.13(m,4H)、1.13−1.05(m,4H)。13C NMR(151MHz,DMSO−d6)δ171.65、170.93、167.46、141.28、141.19、137.71、128.17、128.14、127.09、125.83、125.79、125.60、51.48、48.74、46.95、45.83、45.07、32.54、32.45、25.87、23.90、23.81、15.33、15.24。HRMS(ESI−TOF)m/z calcd for C56H57N6O6[M+H]+909.4334,found:909.4334。
〔引用文献〕
前述の説明及び実施例は、例示を意図したものであり、限定として解釈されるべきではない。本発明の精神及び範囲内で更に他の変形が可能であり、当業者には容易に想起されるであろう。
Claims (19)
- 哺乳動物において疾患細胞の増殖を抑制する方法であって、前記疾患細胞が、前記疾患にかかっていない同種の細胞上に存在しない、又は前記疾患細胞と比べて有意に少ない数で無疾患細胞上に存在するマーカー分子を発現する方法において、以下の工程:
a)前記罹患哺乳動物に(i)アジュバントに十分な量のジプロボッシム化合物、(ii)T細胞刺激量の免疫チェックポイント阻害剤、及び(iii)免疫量の前記マーカー分子又はその部分を投与する工程;
b)前記免疫された哺乳動物が、前記免疫に対して免疫応答を開始するのに十分な時間にわたって、維持される工程
を含み、
前記ジプロボッシム化合物の構造が、構造式V、
前記上式において、
−Aは、−H(ヒドリド)又は−C(O)NH−R4であり;
R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なり、かつ2−(4−フルオロフェニル)エチル基、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はC2−C18ヒドロカルビル基であり、
ただし、
1)R1、R2、R3、及びR4(R1-4)のうち少なくとも2つ、若しくはR1、R2、及びR3(R1-3)のうち少なくとも2つが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、若しくはこれらの混合物であり、又はR1-4のそれぞれが2(4−フルオロフェニル)エチル基であり、
2)式中のピロリジニルジカルボキサミド基の少なくとも1つが(S,S)配置を有し、かつR1-4のそれぞれが2−(4−フルオロフェニル)エチル基以外のとき、C2−C18ヒドロカルビル基以外の式中のR置換基のそれぞれが、トランス−2−フェニルシクロプロピル基、トランス−2−(4−フルオロフェニル)−シクロプロピル基、又はこれらの混合物であり、
3)−Aが−C(O)NH−R4のとき、R1-4のうち2つ以下がC2−C18ヒドロカルビル基であり、そして
4)Aがヒドリドのとき、R1-3のうち1つがC2−C18ヒドロカルビル基となり得、かつ式中のR3を含むピロリジニルカルボキサミド基が、R若しくはS配置のいずれか、又は両方の配置の混合を有し得、
−Zは、ハロゲン −H、−NH2、−OH、−OCH3、−NO2、
−OCH2CO2H、−O(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−NHCOCH2O−(CH2CH2O)nCH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
−OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH−[(CH2)4NH2]CO2H(SEQ ID番号:3−8)、
−OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH]CO2H(SEQ ID番号:9−13)、及び
−OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(SEQ ID番号:14−18)のうち1以上であり;
Wは、窒素(N)又はCHであり;
「n」は、平均値が1〜約8の数であり;
「m」は、値が1〜約6の数であり;
「p」は、値が1〜約6の数であり;並びに
「q」は、値が1〜約6の数である、
ことを特徴とする方法。 - 前記ジプロボッシム化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及びマーカー分子が、免疫医薬組成物に溶解又は分散させて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ジプロボッシム化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及びマーカー分子又はこれらの部分が、別個の免疫医薬組成物に溶解又は分散させて投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記ジプロボッシム化合物及びマーカー分子又はその部分が、同一の免疫医薬組成物に溶解又は分散させて投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記ジプロボッシム化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及びマーカー分子又はその部分が、同一の免疫医薬組成物から溶解又は分散させて一緒に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫組成物が水性媒体である、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤がパラトープ含有分子である、請求項1に記載の方法。
- 式Vに記載のピロリジニルジカルボキサミド基の各置換基が、(S,S)配置を有する、請求項1に記載の方法。
- −Zが、−Hである、請求項1に記載の方法。
- R1-4のそれぞれが、(1S,2R)配置を有するトランス−2−フェニルシクロプロピル基又はトランス−2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル基である、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患細胞が、がん性であるか、又は病原体に感染している、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患細胞が、がん性固形腫瘍細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記マーカー分子が、CD96、CD20、DLL4、CD55、TIM−3、CXCR1、CD54、CD114、LGR5、CD105、CD56、CD13、CD271、CD34、CXCR4、CD26、CD117、CD10、CD146、Notch2、CD49f、CD24、ABCG2、PODXL−2、Cripto−1、CD326、CD90、CD133、SSEA1、TRA−1−81、TRA−1−60、SSEA4、SSEA3、CD151、CD340、及びCD44のうち1以上である、請求項13に記載の方法。
- 前記がん性固形腫瘍細胞が、骨肉腫細胞、カポジ肉腫細胞、メラノーマ細胞、前立腺がん細胞、グリア芽細胞、小細胞肺癌細胞、乳がん細胞、肝がん細胞、結腸がん細胞、卵巣がん細胞、腎がん細胞、胃がん細胞、神経芽腫細胞、膵がん細胞、及びホジキンリンパ腫細胞のうち1以上からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患細胞が、病原体に感染している、請求項12に記載の方法。
- 前記感染性病原体が、ウイルス、細菌、真菌及び単細胞性寄生虫のうち1以上である、請求項16に記載の方法。
- 前記マーカー分子が、P.falciparum、P.vivax、P.bergeii、又はP.yoelliのスポロゾイト周囲タンパク質;インフルエンザウイルスのM2eタンパク質、血球凝集素タンパク質又はノイラミニダーゼタンパク質のうち1以上である、請求項17に記載の方法。
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