CN108348618B - 腺嘌呤缀合物化合物及其作为疫苗佐剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本说明书涉及由式(1)表示的腺嘌呤缀合物化合物或其药学上可接受的盐，其中A、L1、L2、X1、R1、R2、R3和m如本文所定义。式(1)化合物具有免疫刺激特性，因此可在治疗中例如作为疫苗佐剂有用。本说明书还涉及一种用于制备腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的方法和包含腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

腺嘌呤缀合物化合物及其作为疫苗佐剂的用途
技术领域
本说明书涉及腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物具有免疫刺激特性，因此可在治疗中例如作为疫苗佐剂有用。本说明书还涉及一种用于制备腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的方法和包含腺嘌呤缀合物化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
背景技术
包含来源于微生物的蛋白或其部分肽的疫苗("亚单位疫苗")是有利的，因为其可合宜地通过化学合成或重组技术制备，并可具有优于活疫苗或灭活疫苗的安全性。然而，这种亚单位疫苗倾向于表现出较活疫苗或灭活疫苗候选物低的免疫刺激活性。为了提高亚单位疫苗的免疫刺激活性，它们可与疫苗佐剂一起联合抗原给予。
疫苗佐剂是增强对抗原的哺乳动物免疫反应和/或细胞免疫反应的添加剂。明矾、皂角苷等被用作疫苗佐剂。
最近已发现，Toll-样受体("TLR")在激活先天性免疫中发挥重要作用，先天性免疫是抵抗微生物的常见宿主防御机制之一。免疫修饰剂例如单磷酰脂质A (MPL)、CPG ODN等能够经由TLR表现出免疫刺激活性。
在人类已鉴定的13种已知的TLR中，数种与细菌组分(TLR 1、2、4、5和6)、病毒RNA(TLR 3、7和8)或未甲基化DNA (TLR 9)的识别相关(参见非专利文献1)。
已知TLR 7和TLR 8激活剂包括病毒单链RNA的低分子量模拟物，该RNA是被讨论受体的天然配体。例如，模拟病毒RNA的合成化合物例如8-氧代腺嘌呤化合物(参见专利文献1、2和3)和咪唑并喹啉化合物(参见专利文献4)已被报道激活TLR 7和/或TLR 8。
当TLR 7和/或TLR 8被激活时，经由TLR/MyD88-依赖性信号转导途径诱导Th1细胞以激活树突细胞(DC)。因此，T细胞共刺激分子(CD80、CD86和CD40)的表达增强，产生炎性细胞因子，包括干扰素I型(尤其IFNα)、IFNγ、TNFα、IL-6或IL-12。
还已知TLR 7和/或TLR 8激活剂触发B细胞并进一步刺激NK细胞以促进IFNγ产生以及DC激活。预期这些途径有助于疫苗佐剂活性。确实，已报道TLR 7/TLR 8激活剂例如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)的佐剂活性(参见非专利文献2和3)。
尽管如此，仍期望开发新的疫苗佐剂以激活TLR 7和/或TLR 8。
角鲨烯是用作水包油或油包水乳液制剂中成分的油性物质。已知当用作与抗原缔合的油包水或水包油乳液中表面活性剂时，其增强抗原的免疫刺激活性。确实，角鲨烯用作已知疫苗佐剂MF59的基质物质，其可用作流感疫苗(参见非专利文献4、5和6)。
已知TLR 7和/或TLR8激活剂与另一种物质的复合物。例如，通过共价结合脂肪酸和咪唑并喹啉化合物制备的疫苗佐剂已被报道允许TLR 7激活剂定位于靶组织，降低TLR 7激活剂的代谢和毒性(参见专利文献5、6和7及非专利文献7)。此外，已知脂肪酸甘油酯和咪唑并喹啉化合物的复合物(参见专利文献8)、脂肪酸甘油酯和腺嘌呤化合物的复合物(参见专利文献9)以及磷脂和腺嘌呤化合物的复合物(参见专利文献10)。还报道了脂肪酸甘油酯和腺嘌呤化合物经由聚乙二醇的复合物(参见专利文献11)。
然而，TLR 7/8激活剂和角鲨烯的复合物尚未见诸报道。
引用文献列表
非专利文献
[NPL 1] Iwasaki, A., Nat. Immunol. 2004, 5, 987.
[NPL 2] Steinhagen, F. 等, Vaccine 2011, 29, 3341.
[NPL 3] M. A. Tomai 等, Exp. Rev. Vaccine, 6, 835.
[NPL 4] G. Ott 等 Methods in Molecular Medicine, 2000, 42, 211-228.
[NPL 5] D. T. O'Hagan 等 Vaccine 2012, 4341-4348.
[NPL 6] C.B. Fox, molecules 2009, 14, 3286.
[NPL 7] Smirnov, D. 等, Vaccine 2011, 29, 5434.
专利文献
[PTL 1] WO 99/28321
[PTL 2] WO 02/85905
[PTL 3] WO 2008/114817
[PTL 4] US 4689338 B
[PTL 5] WO 2005/001022
[PTL 6] WO 2005/018555
[PTL 7] WO 2012/024284
[PTL 8] WO 2010/048520
[PTL 9] WO 2011/017611
[PTL 10] WO 2011/139348
[PTL 11] WO 2010/093436。
发明内容
技术问题
本说明书要解决的问题是提供新的具有在治疗中且尤其在疫苗佐剂应用中有用的特性的化合物。
针对问题的技术方案
本发明人深入研究了上述问题，并制备了包含经间隔物与油性物质结合的腺嘌呤TLR 7调节剂的特定缀合物化合物。如在工业实用性部分所示，这些缀合物化合物表现增强抗原物质的免疫刺激活性的疫苗佐剂活性。出乎意料地，本说明书的缀合物化合物还显示相较于腺嘌呤化合物和该油性物质的单独每种更有效力的佐剂活性。因此，已发现本说明书的缀合物化合物解决上述技术问题。
贯穿本说明书详述了许多实施方案，它们对于本领域技术娴熟的读者是显然的。本说明书描述的发明不解释为受其任何具体实施方案的限制。简言之，本说明书涉及以下实施方案。
[1] 一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 72234DEST_PATH_IMAGE001
其中
L1和L2独立地是亚烷基；
R1是氢原子或烷基；
R2是任选取代的烷基；
R3是氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基；
X1是单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR4或CONR4；
R4是氢原子或烷基；
A是单环芳族碳环或包含选自1-4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的1-4个杂原子的5-或6-元芳族杂环；
m是0或1；和
由下式描述的键独立地表示单键或双键：
[化学式2]
Figure 373902DEST_PATH_IMAGE002
。
[2] 根据[1]的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是C1-4亚烷基；
L2是C1-4亚烷基；
R1是氢原子或C1-4烷基；
R2是被可相同或不同的选自以下的1-4个基团任选取代的C1-6烷基：羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、被1或2个可相同或不同的C1-6烷基任选取代的氨基和羧基；
R3是氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X1是单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR4或CONR4；和
R4是氢原子或C1-4烷基。
[3] 根据[1]或[2]的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被可相同或不同的选自羟基、卤素原子、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的1-3个基团任选取代的C1-6烷基。
[4] 根据[1]-[3]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯环或吡啶环。
[5] 根据[4]的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯环。
[6] 根据[1]-[5]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是亚甲基。
[7] 根据[1]-[6]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基、C1-4羟基-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
[8] 根据[1]-[7]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是C1-3亚烷基，且R1是氢原子或C1-3烷基。
[9] 根据[1]-[8]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有由下式描述的键表示单键：
[化学式3]
Figure 796793DEST_PATH_IMAGE002
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式4]
Figure 183912DEST_PATH_IMAGE002
。
[10] 根据[1]-[9]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或甲基。
[11] 根据[1]的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是亚甲基；
L2是亚甲基；
R1是氢原子或甲基；
R2是被C1-6烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基或1-4个羟基取代的C2-6烷基，其中两个或更多个羟基连接于不同的碳原子；
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子；
X1是单键、氧原子、NR4或CONR4；
R4是氢原子或C1-3烷基；
A是苯环或吡啶环；和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式5]
Figure 553714DEST_PATH_IMAGE002
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式6]
Figure 444309DEST_PATH_IMAGE002
。
[12] 一种药物组合物，包含根据[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[13] 根据[12]的药物组合物，其中所述药物组合物是包含角鲨烯作为油组分、Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和泊洛沙姆188的水包油乳液。
[14] 根据[12]的药物组合物，其中所述药物组合物是包含角鲨烯作为油组分、L-α-磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188的水包油乳液。
[15] 根据[13]或[14]的药物组合物，其中所述水包油乳液包含平均粒径为10-1000 nm ± 10 nm的液滴。
[16] 根据[12]-[15]中任一项的药物组合物，还包含抗原。
[17] 根据[16]的药物组合物，其中所述抗原是来源于病原体的抗原或为肿瘤抗原。
[18] 根据[16]或[17]的药物组合物，其中所述抗原是肽或蛋白。
[19] 一种疫苗佐剂，包含根据[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[20] 用于治疗的根据[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[21] 用作疫苗佐剂的根据[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[22] 用于治疗或预防癌症的根据权利要求[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[23] 一种增强抗原的免疫刺激活性的方法，包括将有效量的根据[1]-[11]中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物的步骤。
[24] 根据[1]-[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备疫苗佐剂中的用途。
附图简述
[图1]通过实施例6、7和8的乳液诱导扩大的抗原特异性T细胞反应。
[图2]通过实施例6、7和8的乳液诱导扩大的抗原特异性CD8 T细胞反应。
[图3]通过实施例6、7和8的乳液诱导高频率的抗原特异性多功能CD4 T细胞。GM-CSF+表示为G+，IFN-γ+表示为g+，IL-2+表示为2+，且TNF-α+表示为T+，GM-CSF-表示为G-，IFN-γ-表示为g-，IL-2-表示为2-，且TNF-α-表示为T-。
[图4]通过实施例6、7和8的乳液诱导高频率的抗原特异性多功能CD4 T细胞。GM-CSF+表示为G+，IFN-γ+表示为g+，IL-2+表示为2+，且TNF-α+表示为T+，GM-CSF-表示为G-，IFN-γ-表示为g-，IL-2-表示为2-，且TNF-α-表示为T-。
[图5]通过实施例6、7和8的乳液诱导小鼠中的稳健抗原特异性IgG和IgG2c滴度。
[图6]通过实施例9的乳液诱导扩大的抗原特异性T细胞反应。
[图7]通过实施例9的乳液诱导扩大的抗原特异性CD8 T细胞反应。
[图8]通过实施例9的乳液诱导高频率的抗原特异性多功能CD4 T细胞。
[图9]通过实施例9的乳液诱导高频率的抗原特异性多功能CD8 T细胞。GM-CSF+表示为G+，IFN-γ+表示为g+，IL-2+表示为2+，且TNF-α+表示为T+，GM-CSF-表示为G-，IFN-γ-表示为g-，IL-2-表示为2-，且TNF-α-表示为T-。
[图10]通过实施例9的乳液诱导小鼠中的稳健抗原特异性IgG滴度。
[图11]通过实施例9的乳液诱导小鼠中的稳健抗原特异性IgG2a滴度。
[图12]通过实施例9的乳液诱导小鼠中的稳健抗原特异性细胞毒性反应。
实施方案描述
当以上定义的式(1)化合物具有一个或多个不对称碳原子并由此作为光学活性形式或外消旋形式存在时，本发明包含具有下述生理学活性的任何光学活性和外消旋物质。这种光学活性化合物的制备可通过所述领域中熟知的标准有机化学合成技术完成，例如自光学活性起始原料合成或拆分外消旋物质。本发明中的生理学活性可利用下述标准实验技术来评价。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其为对映体过量(%ee)≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%的单一光学异构体。在一个实施方案中，该单一光学异构体以 ≥ 99%的对映体过量(%ee)存在。
上述式(1)化合物可以非溶剂合物或溶剂合物例如水合物的形式存在。
式(1)化合物的形式不受限制，可为无定形形式或特定的晶体形式。
本文所用的术语"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，或例如氟原子和氯原子。
本文所用的术语"亚烷基"包括具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基。具体的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。
本文所用的术语"烷基"包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。具体的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
本文所用的术语"卤代烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其被相同或不同的1-5个卤素原子取代。具体的卤代烷基包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。
本文所用的术语"烷氧基"包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。具体的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基。
本文所用的术语"卤代烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，其被相同或不同的1-5个卤素原子取代。具体的卤代烷氧基包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、四氟乙氧基和五氟乙氧基。
本文所用的术语"芳族碳环"包括单环芳族碳环，例如苯环。
本文所用的术语"芳族杂环"包括在环内含有选自1-4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环芳族杂环。具体的芳族杂环包括但不限于吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环和嘧啶环。
式(1)中的可变基团可具有以下值。这种值可联合本文描述的任何定义、权利要求(例如权利要求1)或实施方案使用，以提供本发明的另外的实施方案。
在一些实施方案中，式(1)中的L1是C1-4亚烷基。在一些实施方案中，式(1)中的L1是C1-3亚烷基。在一些实施方案中，式(1)中的L1是亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，式(1)中的L1是亚甲基。
在一些实施方案中，式(1)中的L2是C1-4亚烷基。在一些实施方案中，式(1)中的L2是亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，式(1)中的L2是亚甲基。
在一些实施方案中，式(1)中的X1是单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、NR4或CONR4，其中R4是氢原子或C1-4烷基。在一些实施方案中，式(1)中的X1是单键、氧原子、NR4或CONR4。在一些实施方案中，式(1)中的X1是氧原子。
在一些实施方案中，式(1)中的R4是氢原子或C1-3烷基。在一些实施方案中，式(1)中的R4是氢原子或甲基。
在一些实施方案中，式(1)中的m是1。在一些实施方案中，式(1)中的m是0。
在一些实施方案中，由下式描述的键独立地是单键或双键：
[化学式7]
Figure 303681DEST_PATH_IMAGE002
。
在一些实施方案中，由下式描述的键全部为单键或全部为双键：
[化学式8]
Figure 912517DEST_PATH_IMAGE002
。
在一些实施方案中，由下式描述的键全部为单键：
[化学式9]
Figure 86009DEST_PATH_IMAGE002
。
在一些实施方案中，式(1)中的R1是氢原子或C1-3烷基。在一些实施方案中，式(1)中的R1是氢原子或甲基。在一些实施方案中，式(1)中的R1是甲基。
在一些实施方案中，式(1)中的R2是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是具有1-4个碳原子的取代或未取代的烷基。
在烷基被取代的任何实施方案中，所述烷基可被相同或不同的选自以下组的1-4个取代基取代：羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、可被一个或两个C1-6烷基取代的氨基和羧基。
在烷基被取代的任何实施方案中，所述烷基可被相同或不同的选自以下的1-3个取代基取代：羟基、卤素原子、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基，更优选羟基或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，式(1)中的R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子。在一些实施方案中，式(1)中的R2是C1-6烷基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子。在一些实施方案中，式(1)中的R2是正丁基、2-甲氧基乙基或2,3-二羟基丙-1-基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是正丁基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是2-甲氧基乙基。在一些实施方案中，式(1)中的R2是2,3-二羟基丙-1-基。
在一些实施方案中，式(1)中的"A"是苯环或在环内含有选自1-4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的1-4个杂原子的单环芳族杂环。在一些实施方案中，式(1)中的"A"是苯环、吡啶环、吡咯环、噻吩、呋喃环或嘧啶环。在一些实施方案中，式(1)中的"A"是苯环或吡啶环。在一些实施方案中，式(1)中的"A"是苯环。
在一些实施方案中，式(1)中的R3是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，式(1)中的R3是氢原子、氟原子、氯原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基。在一些实施方案中，式(1)中的R3是氢原子、氟原子、甲基或甲氧基。在一些实施方案中，式(1)中的R3是氢原子。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式10]
Figure 96690DEST_PATH_IMAGE002
或所有由下式描述的键表示双键
[化学式11]
Figure 64646DEST_PATH_IMAGE002
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式12]
Figure 223095DEST_PATH_IMAGE002
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式13]
Figure 934699DEST_PATH_IMAGE002
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子，
X1是氧原子，
A是苯环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式14]
Figure 799887DEST_PATH_IMAGE002
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是甲基，
R2是正丁基、2-甲氧基乙基或2,3-二羟基丙-1-基，
R3是氢原子，
X1是氧原子，
A是苯环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式15]
Figure 938744DEST_PATH_IMAGE002
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-9H-嘌呤-8-醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-9H-嘌呤-8-醇。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-9H-嘌呤-8-醇的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为3-({6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-羟基-9H-嘌呤-2-基}-氧基)丙-1,2-二醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为3-({6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-羟基-9H-嘌呤-2-基}-氧基)丙-1,2-二醇。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物，其为3-({6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-羟基-9H-嘌呤-2-基}-氧基)丙-1,2-二醇的药学上可接受的盐。
式(1)化合物的药学上可接受的盐包括例如酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括与无机或有机酸的盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐。碱加成盐包括：碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐，和铵盐。
在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是钠、钾、钙或铵盐。
制备式(1)化合物的方法
式(1)化合物可根据以下方法利用已知化合物作为起始原料制备。
起始原料可以盐形式使用。下述方法仅为实例，本发明化合物还可基于本领域技术人员的知识通过其他方法制备。
方法1
例如，式(1)化合物或其药学上可接受的盐可根据以下方法制备。
[化学式16]
Figure 522173DEST_PATH_IMAGE003
其中A、L1、L2、X1、R1、R2、R3和m如以上所定义，且LG1意指离去基团。
步骤1
式(1-1)化合物可根据WO 2008/114817制备。具体地，它们可通过在碱存在下使式(1-5)化合物[从2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(式(1-4)制备]与式(1-6)化合物反应来制备。
[化学式17]
Figure 834205DEST_PATH_IMAGE004
在以上方案中，A、L1、L2、X1、R1、R2和R3如以上所定义，且LG2是离去基团。式(1-3)化合物可通过在碱存在下使式(1-1)化合物与式(1-2)化合物在惰性溶剂中反应来制备。
本文所用的碱包括本领域技术人员可获得的有机碱或无机碱，例如，有机碱例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶或二甲基氨基吡啶；和无机碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢化钠。本文所用的碱量通常为0.1-100摩尔或备选地1-3摩尔/摩尔化合物 (1-1)。
本文所用的惰性溶剂包括例如：醚溶剂例如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；烃溶剂例如己烷、庚烷、甲苯、苯或二甲苯；和非质子溶剂例如乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；或其任何合适的混合物。反应温度的范围例如为约0℃-约120℃。
步骤1中式(1-2)化合物的离去基团LG1包括但不限于卤素原子或烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。例如，当LG1是甲烷磺酰基氧基时，式(1-2)化合物可根据文献(Org.Biomol. Chem. 2011, 9, 4367)制备。当LG1是卤素或其他离去基团时，式(1-2)化合物也可在本领域技术人员熟知的常规条件下自文献中描述的中间体制备(Journal of theChemical Society, Perkin Transaction 1l, Organic and Bio-Organic Chemistry,(7), 889-93 (1995))。例如，其中LG1是溴的式(1-2)化合物(式(1-7))可如以下方案所示，在二氯甲烷或醚溶剂中自式(1-6)的羟基化合物与四溴化碳和三苯基膦合成。
[化学式18]
Figure 819479DEST_PATH_IMAGE005
式(1-6)化合物中的离去基团LG2例如是卤素、烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基。
步骤2
式(1)化合物可通过在酸性条件下使式(1-3)化合物反应来制备。所用的酸可为例如氢氯酸或三氟乙酸。所用的酸量可为例如0.1摩尔当量至过量的20摩尔/摩尔式(1-3)化合物。氢氯酸可作为水溶液或作为有机溶剂例如甲醇或1,4-二噁烷中的溶液使用。步骤2所用的溶剂包括例如：醚溶剂例如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；卤素溶剂例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；和醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇；或其混合物。反应温度优选地选自但不限于约0℃-约60℃的范围。
方法2
式(1-3)化合物或其盐还可根据以下方法制备。
[化学式19]
Figure 129237DEST_PATH_IMAGE006
其中A、L1、L2、X1、R1、R2、R3和m如以上所定义，且LG3意指离去基团。
步骤1
式(2-1)化合物可根据WO 2008/114817制备。式(2-2)化合物的离去基团LG3包括但不限于卤素原子、烷基磺酰基氧基和芳基磺酰基氧基。式(2-2)化合物可例如通过在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸钠或碳酸钾存在下，使式(2-1)化合物与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等反应来制备。
步骤2
式(1-3)化合物可使用方法1的步骤1中所用的相同条件自式(2-2)化合物和式(2-3)化合物制备。
其中m是0的式(2-3)化合物可根据本领域技术人员熟知的合成方法制备(例如J.Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1508； Lipids, 2005, 40, 729； J. Org. Chem. 1996,61, 3849)，包括1,1',2-三去甲角鲨烯醛的还原胺化。其中m是1的式(2-3)化合物可根据本领域技术人员熟知的方法制备(例如Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4367)。
此外，其中R1是烷基的式(2-3)化合物(即以下所示方案中的式(2-5)化合物)可例如通过以下方案中所示的方法制备。
[化学式20]
Figure 199961DEST_PATH_IMAGE007
其中m如以上所定义，且R1'CH2对应于以上所定义的R1。
式(2-5)化合物可在本领域技术人员熟知的还原胺化条件下自式(2-4)化合物和醛化合物(R1'CHO)制备。
此外，式(2-3)化合物可根据以下方案制备，即其中式(2-4)化合物通过保护其中的氨基而转变成式(2-6)化合物，所得的式(2-6)化合物然后在本领域技术人员熟知的条件下烷基化以提供式(2-7)化合物，然后所得的式(2-7)化合物去保护以制备式(2-3)化合物。
[化学式21]
Figure 253368DEST_PATH_IMAGE008
其中R1如以上所定义，且PG意指适合保护氨基的保护基。
保护基PG可为本领域技术人员熟知的任何保护基，例如乙酰基、三氟乙酰基、Boc或Fmoc，保护和去保护的步骤可根据本领域技术人员已知的条件进行，或如合适的教科书文献(例如Protective Groups in Organic Synthesis 第三版(John Wiley & Sons,Inc. 2002))中所述进行。
方法3
式(1-3)化合物或其盐还可根据以下方法制备。
[化学式22]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中A、L1、L2、X1、R1、R2、R3和m如以上所定义，且(1) Q1是-L1NHR1且Q2是CHO，或(2)Q1是-L1'-CHO其中L1'不存在或为亚烷基且-L1'-CH2-对应于-L1-，且Q2是-CH2NHR1。
式(1-3)化合物可在本领域技术人员熟知的还原胺化条件下通过使式(3-1)化合物和式(3-2)化合物缩合来制备。
式(3-1)化合物可根据常规方法制备(例如WO 2008/114817所述的方法)。此外，其中Q1是-L1'-CHO的式(3-1)化合物可通过用氧化剂例如二氧化锰氧化方法2中制备的式(2-1)化合物来制备。
在本文所述的任何制备步骤中，如果有必要保护其中的特定官能团(例如羟基和氨基)，那么可根据本领域技术人员熟知的方法以合适的方式用一个或多个合适的保护基保护该官能团，然后去保护，例如描述于以下文献的方法："Protective Groups inOrganic Chemistry", J.W.F. McOmie编辑, Plenum Press (1973)，和"ProtectiveGroups in Organic Synthesis", 第三版, T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)。
以上所述的中间体可用于制备式(1)化合物，因此形成另一个实施方案。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐：
[化学式23]
Figure 155465DEST_PATH_IMAGE010
其中
L1和L2独立地是亚烷基；
R1是氢原子或烷基；
R2是任选取代的烷基；
R3是氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基；
X1是单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR4或CONR4；
R4是氢原子或烷基；
A是单环芳族碳环或包含选自1-4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的1-4个杂原子的5-或6-元芳族杂环；
m是0或1；和
由下式描述的键独立地表示单键或双键
[化学式24]
Figure 636125DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种式(1-3)化合物或其盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式25]
Figure 928566DEST_PATH_IMAGE011
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式26]
Figure 785664DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐：
其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式27]
Figure 542267DEST_PATH_IMAGE011
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式28]
Figure 193828DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式29]
Figure 239145DEST_PATH_IMAGE011
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式30]
Figure 634354DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是氢原子或甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子，
X1是单键、氧原子或NR4，其中R4是氢原子或C1-3烷基，
A是苯环或吡啶环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式31]
Figure 245464DEST_PATH_IMAGE011
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式32]
Figure 333506DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是甲基，
R2是C1-6烷基、被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，条件是当C2-6烷基被多个羟基取代时，羟基连接于不同的碳原子，
R3是氢原子，
X1是氧原子，
A是苯环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式33]
Figure 600539DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中
L1和L2是亚甲基，
R1是甲基，
R2是正丁基、2-甲氧基乙基或2,3-二羟基丙-1-基，
R3是氢原子，
X1是氧原子，
A是苯环，和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式34]
Figure 799439DEST_PATH_IMAGE011
。
在一个实施方案中，提供2-丁氧基-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺或其盐。在一个实施方案中，提供2-丁氧基-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺。在一个实施方案中，提供2-丁氧基-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺的盐。
在一个实施方案中，提供9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤-6-胺或其盐。在一个实施方案中，提供9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤-6-胺。在一个实施方案中，提供9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)嘌呤-6-胺的盐。
在一个实施方案中，提供(2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺)或其盐。在一个实施方案中，提供(2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺)。在一个实施方案中，提供(2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺)的盐。
在提及式(1-3)化合物或其盐的任何实施方案中，应当理解这样的盐不需要为药学上可接受的盐。式(1-3)化合物的盐包括例如酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括与无机或有机酸的盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐。碱加成盐包括：碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐，和铵盐。
在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中盐是氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中盐是氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐盐。在一个实施方案中，提供一种由式(1-3)表示的化合物或其盐，其中盐是钠、钾、钙或铵盐。
由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐可作为药物组合物给予，药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合或缔合的所述化合物或盐。
药物组合物的制剂包含注射用液体，其可包括通过将水溶液和油性组合物混合制备的乳液，该注射用液体可任选被灭菌。
水溶液包括包含以下组分的水溶液：用于注射的蒸馏水和任选的缓冲剂(pH调节剂)、稳定剂和等渗剂。合适的油性组合物包含角鲨烯和角鲨烷。
本发明组合物还可包含其他添加剂，其包括例如表面活性剂、pH调节剂和抗氧化剂。
因此，在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含角鲨烯作为油组分的水包油乳液。在一个实施方案中，水包油乳液包含0.1-10%w/w角鲨烯。在一个实施方案中，水包油乳液包含1-5%w/w角鲨烯。在一个实施方案中，水包油乳液包含2-3%w/w角鲨烯。在一个实施方案中，水包油乳液包含2.5% ± 0.1%w/w角鲨烯。在一个实施方案中，水包油乳液包含2.5%w/w角鲨烯。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是还包含至少一种表面活性剂的水包油乳液。在一个实施方案中，药物组合物包含可相同或不同的选自Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)、泊洛沙姆188和L-α-磷脂酰胆碱的一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂包含可相同或不同的选自0.01-5%w/w Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和0.01-5%w/w泊洛沙姆188的一种或多种表面活性剂。
在一个实施方案中，L-α-磷脂酰胆碱来源于卵。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含角鲨烯作为油组分、Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和泊洛沙姆188的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含0.1-10%w/w角鲨烯作为油组分、0.01-5%w/wSpan®85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和0.01-5%w/w泊洛沙姆188的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含2.5%w/w角鲨烯作为油组分、0.23%w/wSpan® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和0.3%w/w泊洛沙姆188的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含角鲨烯作为油组分、L-α-磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含0.1-10%w/w角鲨烯作为油组分、0.01-5%w/w L-α-磷脂酰胆碱和0.01-5%w/w泊洛沙姆188的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物是包含2.5%w/w角鲨烯作为油组分、0.23%w/w L-α-磷脂酰胆碱和0.05%w/w泊洛沙姆的水包油乳液。
在任何实施方案中，药物组合物还包含抗原。在一个实施方案中，抗原是肽或蛋白。在一个实施方案中，抗原是来源于病原体的抗原或肿瘤抗原。在一个实施方案中，抗原是本说明书中记载的任何抗原。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分角鲨烯、Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和泊洛沙姆188。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含0.01-5%w/w式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分2.5%w/w角鲨烯、0.23%w/w Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和0.3%w/w泊洛沙姆188。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分角鲨烯、L-α-磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含0.01-5%w/w式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分2.5%w/w角鲨烯、0.23%w/w L-α-磷脂酰胆碱和0.05%w/w泊洛沙姆188。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含0.01-5%w/w式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分2.5%w/w角鲨烯、0.23%w/w Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)和0.3%w/w泊洛沙姆188，其中乳液液滴的平均粒径为120 nm ± 10 nm。
在一个实施方案中，提供一种水包油乳液，包含0.01-5%w/w式(1)化合物或其药学上可接受的盐、含水组分1X PBS、油组分2.5%w/w角鲨烯、0.23%w/w L-α-磷脂酰胆碱和0.05%w/w泊洛沙姆188，其中乳液液滴的平均粒径为120 nm ± 10 nm。
在任何实施方案中，水包油乳液包含含水组分PBS (磷酸缓冲盐溶液)。在任何实施方案中，PBS是1X PBS。
在任何实施方案中，水包油乳液包含乳液液滴的平均粒径为10-1000 nm ± 10nm的液滴。在任何实施方案中，水包油乳液包含乳液液滴的平均粒径为20-500 nm ± 10nm的液滴。在任何实施方案中，水包油乳液包含乳液液滴的平均粒径为50-250 nm ± 10nm的液滴。在任何实施方案中，水包油乳液包含乳液液滴的平均粒径为100-140 nm ± 10nm的液滴。在任何实施方案中，水包油乳液包含乳液液滴的平均粒径为120 nm ± 10 nm的液滴。
在任何实施方案中，水包油乳液还包含抗原。在一个实施方案中，抗原是肽或蛋白。在一个实施方案中，抗原是来源于病原体的抗原或肿瘤抗原。在一个实施方案中，抗原是本说明书中记载的任何抗原，例如段落[0139]或段落[0147]中记载的。
式(1)化合物或其药学上可接受的盐或二者的药物组合物可同时组合抗原或序贯组合抗原给予。对于温血动物，式(1)化合物或其药学上可接受的盐的剂量通常为5-5000mg/m2 (体表面积)，或式(1)化合物或其药学上可接受的盐可以约0.1-100 mg/kg的单位剂量给予，该单位剂量可为其治疗有效量。单位剂型(例如片剂、注射用装置和胶囊)通常含有例如1-250 mg式(1)化合物。在一个实施方案中，式(1)化合物或其药学上可接受的盐可以1-50 mg/kg/天的范围给予。然而，日剂量可视待治疗患者、具体给药途径和待治疗疾病严重程度而改变。因此，各最优化剂量可由治疗各患者的执业医师确定。
如已提到的，由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含这种化合物或盐的药物组合物可用作疫苗佐剂以保留或增强抗原的抗原性。
这种抗原包括肿瘤抗原蛋白或来源于肿瘤抗原蛋白的肿瘤抗原肽(例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或Her2/neu)、抗原的高变区或者来源于病毒或细菌的抗原蛋白或其部分肽。因此，与所述抗原组合的本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可用作药物用于治疗或预防癌症或者病毒或细菌感染。
此外，本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可用作佐剂以有助于其他免疫治疗方法中的免疫刺激活性。具体的治疗方法包括例如：用于增强患者肿瘤细胞中免疫原性(例如细胞因子例如白细胞介素2、白细胞介素 4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染)的离体和体内方法，用于降低T细胞无反应性的方法，利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染树突细胞)的方法，利用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法，和用于降低肿瘤抑制细胞(例如调节T细胞、骨髓来源的抑制细胞或IDO (吲哚胺2,3-加双氧酶)表达树突细胞)功能的方法。
本文所用的"治疗(treat)"、"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"意指完全或部分地减轻疾病的一种或多种或者全部症状，或者抑制或延缓疾病的进展。
本文所用的"预防(prevent)"、"预防(preventing)"或"预防(prevention)"包括一级预防(即，预防疾病的发病)和二级预防(即，预防症状减轻或疾病治愈的患者复发)。
具有体外或体内免疫佐剂活性的本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可用作疫苗佐剂。免疫佐剂活性包括诱导抗体产生、激活淋巴细胞等。
本说明书的化合物或其药学上可接受的盐用于保持或增强抗原的免疫刺激活性，抗原为用于治疗或预防疾病的药物。抗原包括但不限于抗原蛋白或来源于抗原蛋白的抗原肽(部分肽)。
更具体而言，本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可用于通过与用于癌症免疫疗法的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽联合给予来治疗或预防癌症。癌症包括例如一般癌症例如膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、结肠癌、结直肠癌、肛殖癌、生殖器癌、胃癌、皮肤癌(例如转移性黑素瘤)、肝癌和脑瘤；和影响骨髓(包括白血病)和淋巴系统(例如何杰金淋巴瘤或非何杰金淋巴瘤或伯基特淋巴瘤)的恶性疾病。这些癌症的治疗或预防包括预防转移疾病和肿瘤复发以及预防和治疗副肿瘤综合征。
因此，在以一般含义提及癌症或肿瘤的任何实施方案中，癌症或肿瘤可为前一段落中所列病况中的任一种。
可用于这种疗法的具体抗原包括例如MAGE (Science, 254：p1643 (1991))、gp100 (J. Exp. Med., 179：p1005 (1994))、MART-1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91：p3515 (1994))、酪氨酸酶(J. Exp. Med., 178：p489 (1993))、MAGE-相关蛋白(J.Exp. Med., 179：p921 (1994))、β-联蛋白(β-catenin) (J. Exp. Med., 183：p1185(1996))、CDK4 (Science, 269：p1281 (1995))、HER2/neu (J. Exp. Med., 181：p2109(1995))、突变型p53 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93：p14704 (1996))、CEA (J.Natl. Cancer. Inst., 87：p982 (1995))、PSA (J. Natl. Cancer. Inst., 89：p293(1997))、WT1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101：p13885 (2004))、来源于HPV的抗原(J. Immunol., 154：p5934 (1995))、MUC-1、HPV-E6、HPV-E7、HBsAg、HBcAg、Trp1、Trp2、EBV-gp350和来源于EBV的抗原(Int. Immunol., 7：p653 (1995))。
来源于癌抗原的肿瘤抗原肽包括例如MAGEA3肽168-176 (Coulie PG 等,Immunol. Rev. 188：33 (2002))、gp100肽209-217 (Rosenberg SA 等, Nat. Med. 4：321(1998))、gp100肽280-288 (Phan GQ 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100：8372(2003))、Melan-A肽27-35 (Cormier JN 等, Cancer J. Sci. Am. 3：37 (1997))、Melan-A肽26-35、酪氨酸酶肽1-9、酪氨酸酶肽368-376、gp100肽280-288、gp100肽457-466 (JagerE 等, Int. J. Cancer 67：54 (1996))、HER-2肽369-384、HER-2肽688-703、HER-2肽971-984 (Knutson KL 等, J. Clin. Invest. 107：477 (2001))和MAGE-A12肽170-178(Bettinotti MP 等, Int. J. Cancer 105：210 (2003))。
此外，本说明书的化合物或其药学上可接受的盐可与用于注射的治疗性或预防性疫苗的活性成分联合给予以预防各种感染，例如：病毒疾病例如生殖疣、寻常疣、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、EB病毒(EBV)介导的疾病、腺病毒、冠状病毒、流感病毒和副流感病毒；细菌疾病例如结核病、鸟分枝杆菌、金黄色葡萄球菌感染和麻风病；真菌感染、衣原体属、念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫病、疟疾和利什曼病。用于注射的预防性疫苗的活性成分包括来源于微生物/病原体例如引起感染的细菌、真菌、原生动物和病毒的物质，例如抗原性蛋白、来源于该蛋白的抗原性肽(部分肽)、多糖、脂质及其复合物。
来源于病毒的抗原肽包括例如流感病毒基质蛋白肽58-66 (Jager E 等, Int.J. Cancer 67：54 (1996))、HPV16 E7肽86-93 (van Driel WJ 等, Eur. J. Cancer 35：946 (1999))、HPV E7肽12-20 (Scheibenbogen C 等, J. Immunother. 23：275 (2000))、HPV16 E7肽11-20 (Smith JWI 等, J. Clin. Oncol. 21：1562 (2003))、HSV2 gD(Berman PW 等, Science 227：1490(1985))、CMV gB (Frey SE 等, Infect Dis. 180：1700(1999), Gonczol E. 等, Exp. Opin. Biol. Ther. 1：401(2001))、CMV pp65 (RosaCL 等, Blood 100：3681(2002), Gonczol E. 等, Exp. Opin. Biol. Ther. 1：401(2001)) 等。
可根据标准教科书例如Molecular Cloning第2版，Cold Spring HarborLaboratory Press (1989)，通过合成或克隆编码抗原肽的cDNA，然后在宿主细胞中表达来制备抗原肽。
抗原肽可根据用于一般肽化学的常规方法合成。合成方法见述于例如文献，例如Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966；和The Protein, 第2卷,Academic Press Inc., New York, 1976。
因此，在一个实施方案中，提供一种用于治疗的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗或预防癌症的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗癌症的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种用于预防癌症的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗或预防癌症的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中癌症选自转移性黑素瘤、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、肺癌和肝癌。
在另一个实施方案中，提供一种药盒，包括：
(a) 式(1)化合物或其药学上可接受的盐；
(b) 抗原；
(c) 可组合或分开含有(a)和(b)各自的给药单位的容器或装置；和任选的
(d) 使用说明书。
抗原包括但不限于上述蛋白或来源于该蛋白的抗原肽(部分肽)，只要其是用作疫苗活性成分的抗原。
在一个实施方案中，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制备疫苗佐剂中的用途。
在另一个实施方案中，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐作为疫苗佐剂在制备用于治疗或预防疾病或病况的疫苗中的用途。
在一个实施方案中，提供一种治疗或预防方法，包括将有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐与免疫刺激物质给予有需要的患者的步骤。
实施例
在下文中，本说明书通过实施例进一步说明，但不应解释为受限于此。
缩写：
THF：四氢呋喃
EtOAc：乙酸乙酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙胺。
实施例1
6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
[化学式35]
Figure 265055DEST_PATH_IMAGE012
步骤1
[化学式36]
Figure 523998DEST_PATH_IMAGE013
于0℃向(4E,8E,12E,16E,20E)-4,9,13,16,20,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-胺(492 mg)的THF溶液加入三氟乙酸酐(0.27 ml)，然后混合物升温至室温并搅拌过夜。反应溶液经真空浓缩，将EtOAc加入残余物。EtOAc溶液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后溶液经浓缩得到油性产物。向油性产物加入碳酸铯(710 mg)、THF (20 ml)且另外加入甲基碘(0.45 ml)，并将混合物搅拌过夜。将EtOAc加入反应混合物，混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。硫酸钠从溶液除去，然后溶液经浓缩得到白色油性产物。白色油性产物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc = 7/1)纯化，得到所需化合物(421 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08-5.18 (m, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 22H), 1.52-1.71 (m, 23H)。
步骤2
[化学式37]
Figure 278328DEST_PATH_IMAGE014
向步骤1中制备的化合物(175 mg)加入甲醇(2 ml)、水(0.5 ml)和碳酸钾(257mg)，将混合物在室温搅拌2.5小时。将水加入反应混合物，混合物用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到所需化合物(146 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07-5.12 (m, 6H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.90-2.13 (m, 22H), 1.52-1.72 (m, 23H)。
步骤3
[化学式38]
Figure 15340DEST_PATH_IMAGE015
根据WO2007/034817中描述的方法，制备(4-((6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-苯基)甲醇，将72 mg该化合物溶解于NMP (2.0 ml)，并将溶液在0℃冷却。向其中加入TEA (0.06 ml)，然后向其中逐滴加入过量的甲磺酰氯 (0.05 ml)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后溶液经浓缩得到白色无定形产物。产物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 10/1)粗略地纯化。将所得油性产物溶解于NMP (1.5ml)和冷却至0℃。向溶液加入步骤2中制备的油性产物(102 mg)，然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后将溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 10/1)纯化，得到所需化合物，即2-丁氧基-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-8-甲氧基-嘌呤-6-胺 (101 mg)。
质量分析(LC/MS)条件
MS：检测器Perkin-Elmer Sciex API 150EX 质谱仪(40 eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5 μm, 4.6 mm x 50 mm)
溶剂A：0.035% TFA/CH3CN
溶剂B：0.05% TFA/H2O
流速：3.5 ml/min
检测器：UV 254, 220 nm
梯度：0.0-0.5 min溶剂A 80%,0.5-4.8 min溶剂A线性梯度80-99%,4.8-5.0 min溶剂A 99%
质量分析(LC/MS)：1.46 min； [M + H]+ = 807.9 (理论值：807.6)。
步骤4
[化学式39]
Figure 538725DEST_PATH_IMAGE016
将步骤3中制备的化合物2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺(105 mg)溶解于氯仿(1.0 ml)，并向其中加入5-10%盐酸/甲醇(6.0 ml)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将氯仿加入残余物，氯仿溶液在碱性条件下用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠用过滤器除去，然后将有机溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 10/1)粗略地纯化，之后通过氨基-硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH =10/1)纯化，得到所需化合物(67 mg)。
HRMS (ESI)对于C50H76N6O2的精确理论质量：m/z 793.6103 ([M + H]+)，实测值：m/z 793.6102 ([M + H]+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.6 (br, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H), 5.52 (s,2H), 5.08-5.18 (m, 6H) , 5.02 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (br,2H), 2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91-2.10 (m, 20H), 1.42-1.80 (m, 29H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3.0H)。
实施例2
制备6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
[化学式40]
Figure 30886DEST_PATH_IMAGE017
步骤1
[化学式41]
Figure 6932DEST_PATH_IMAGE018
9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺的制备类似于实施例1中步骤3的方式，使用(4-((6-氨基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)甲醇(70 mg)作为起始原料(产量：71 mg)。
质量分析(UPLC/MS)条件
UPLC/MS：ACQUITY UltraPerfomance LC-PDA-ELSD-SQD (Waters)
HPLC：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm (Part. No. 186002349)
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5 μm, 4.6 mm x 50 mm)
溶剂A：CH3CN
溶剂B：0.05%甲酸/H2O
流速：0.8 ml/min
检测器：UV 254, 220 nm
梯度：0.0-1.3 min溶剂A线性梯度60-95%
质量分析 UFLC/MS 0.885 min； [M + H]+ = 809.8 (理论值：809.6)。
步骤2
[化学式42]
Figure 547635DEST_PATH_IMAGE019
上述所需化合物的制备类似于实施例1中步骤4的方式，使用步骤1的化合物(71mg)即9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺(产量：49 mg)。
HRMS (ESI)对于C49H74N6O3的精确理论质量：m/z 795.5895 ([M + H]+)，实测值：m/z 795.5895 ([M + H]+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8 (br, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 5.75 (s,2H), 5.08-5.18 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 4.44-4.47 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 2H),3.44 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-2.10 (m,22H), 1.49-1.80 (m, 23H)。
实施例3
制备6-氨基-2-(2,3-二羟基丙氧基)-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-酮：
[化学式43]
Figure 191106DEST_PATH_IMAGE020
步骤1
[化学式44]
Figure 526272DEST_PATH_IMAGE021
向以WO 2012/011606中描述的方式制备的2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.00 g)和(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(5.0 ml)的混合物加入氢化钠(473 mg)，并将混合物在60℃搅拌8小时。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后将溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 20/1)纯化，得到所需化合物(1.43 g)。
质量分析(UPLC/MS)条件
UPLC/MS：ACQUITY UltraPerfomance LC-PDA-ELSD-SQD (Waters)
HPLC：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm (Part. No. 186002349)
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5 μm, 4.6 mm x 50 mm)
溶剂A：CH3CN
溶剂B：0.05%甲酸/H2O
流速：0.8 ml/min
检测器：UV 254, 220 nm
梯度：0.0-1.3 min溶剂A线性梯度10-95%
质量分析 UFLC/MS 0.591 min； [M + H]+ = 350.2 (理论值：350.2)。
步骤2
[化学式45]
Figure 317511DEST_PATH_IMAGE022
将步骤1中制备的化合物(607 mg)溶解于DMF (5.0 ml)，并分三份向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(325 mg)。将混合物在室温搅拌30分钟。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后将溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 10/1)纯化，得到所需化合物(419 mg)。
梯度：0.0-1.3 min溶剂A 线性梯度10-95%
质量分析 UFLC/MS 0.749 min； [M + H]+ = 428.3 (理论值：428.1)。
步骤3
[化学式46]
Figure 396325DEST_PATH_IMAGE023
将步骤2中制备的化合物(419 mg)溶解于甲醇(50 ml)，并向其中加入2 N NaOH水溶液(15 ml)。将混合物在回流下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后将溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH =10/1)纯化，得到所需化合物(333 mg)。
梯度：0.0-1.3 min溶剂A 线性梯度10-95%
质量分析 UFLC/MS 0.669 min； [M + H]+ = 380.3 (理论值：380.2)。
步骤4
[化学式47]
Figure 894303DEST_PATH_IMAGE024
将步骤3中制备的化合物(333 mg)溶解于甲醇(5.0 ml)，向其中加入三氟乙酸(3.0 ml)。将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将残余物、0.23 ml的2,2-二甲氧基丙烷和催化量的对甲苯磺酸一水合物溶解于DMF，并将混合物在室温搅拌过夜。然后向反应混合物加入碳酸钾(255 mg)和(4-(氯甲基)苯基)甲醇(165 mg)，并将混合物搅拌过夜。将EtOAc加入反应混合物，然后混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将硫酸钠从溶液除去，然后将溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH = 10/1)纯化，得到所需化合物(80 mg)。
梯度：0.0-1.3 min溶剂A 线性梯度10-95%
质量分析 UFLC/MS 0.585 min； [M + H]+ = 416.3 (理论值：416.2)。
步骤5
[化学式48]
Figure 400370DEST_PATH_IMAGE025
上述所需化合物2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺的制备类似于实施例1步骤3的方式，使用步骤4的化合物(81 mg) (产量：113 mg)。
梯度：0.0-1.3 min溶剂A 线性梯度60-95%
质量分析 UFLC/MS 0.950 min； [M + H]+ = 865.8 (理论值：865.6)
步骤6
[化学式49]
Figure 616588DEST_PATH_IMAGE027
上述所需化合物的制备类似于实施例1中步骤4的方式，使用步骤5中制备的化合物(113 mg) (产量：51 mg)。
HRMS (ESI)对于C49H74N6O4的精确理论质量：m/z 811.5844 ([M + H]+)，实测值：m/z 811.5845 ([M + H]+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 7.29-7.45 (m, 4H), 5.06-5.20 (m, 6H),5.00 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 4H), 2.20-2.60 (m, 5H), 1.90-2.15 (m, 22H), 1.50-1.80 (m, 23H)。
实施例4
制备6-氨基-9-(4-{[(4,8,12,17,21,25-六甲基二十六基)(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
[化学式50]
Figure 561410DEST_PATH_IMAGE028
步骤1
[化学式51]
Figure 913894DEST_PATH_IMAGE029
向(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-醇(100 mg)的EtOH (2 ml)的溶液加入10% Pd-C (50%在水中) (50 mg)和乙酸(1ml)，然后将混合物在室温、氢气氛(0.45 MPa)下搅拌7小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩。油性残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc = 10/1)纯化，得到所需化合物(78 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-0.98 (m,42H), 0.89-0.81 (m, 21H)。
步骤2
[化学式52]
Figure 856443DEST_PATH_IMAGE030
向步骤1中制备的化合物(200 mg)加入氯仿(4 ml)和戴斯-马丁高碘烷(Periodinane) (273 mg)，并将混合物在室温搅拌4小时。将饱和硫代硫酸钠水溶液加入反应混合物，混合物用二乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。油性残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc = 10/1)纯化，得到所需化合物(57 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H),1.66-0.90 (m, 40H), 0.83-0.73 (m, 21H)。
步骤3
[化学式53]
Figure 294377DEST_PATH_IMAGE031
根据WO2007/034817中描述的方法，制备6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，并将42 mg该化合物和步骤2中制备的醛(47mg)溶解于氯仿(1 ml)。向其中加入乙酸(13 μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(35 mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将水加入反应混合物，混合物用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇 = 10/1)纯化，得到所需化合物(25 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 5.00 (s,2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70-0.95 (m, 42H), 0.90-0.75 (m, 21H)。
质量分析(LC/TOFMS)条件
MS：检测器LCMS-IT-TOF
HPLC：Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
柱：Kinetex 1.7 μm C18 100A New 柱 50 × 2.1 mm
溶剂A：0.1% TFA/H2O
溶剂B：CH3CN
流速：1.2 ml/min
检测器：UV 254, 220 nm
梯度：0.01-1.40 min溶剂B 线性梯度10-95%, 1.40-1.60 min溶剂B 95%,161.8-2.00 min溶剂B 99%
ESI：[M+H]+ 807.6。
实施例5
制备6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-[4-({甲基[(4E,8E,12E,16E)-4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯-1-基]氨基}甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
[化学式54]
Figure 714994DEST_PATH_IMAGE032
上述所需化合物的制备类似于实施例4中步骤3的方法，使用6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(36 mg)和通过Org.Biomol. Chem. 2, 1456, (2004)中描述的方法制备的1,1',2-三去甲角鲨烯醛(38 mg)作为起始原料(产量：19 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 5.13-5.04(m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 2H),3.40 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 18H), 1.49-1.80(m, 20H)。
质量分析(LC/TOFMS)条件
MS：检测器LCMS-IT-TOF
HPLC：Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
柱：Kinetex 1.7 μm C18 100A New 柱 50 × 2.1 mm
溶剂A：0.1% TFA/H2O
溶剂B：CH3CN
流速：1.2 ml/min
检测器：UV 254, 220 nm
梯度：0.01-1.40 min溶剂B 线性梯度10-95%, 1.40-1.60 min溶剂B 95%,161.8-2.00 min溶剂B 99%
ESI：[M+H]+ 727.4。
如实施例6-9中所述，制备包含实施例1-3的数种水包油乳液制剂。注意在显示这些乳液的活性的图1-12中，实施例6-9通过其备选名称提及：
- 实施例6 = ACVT-03；
- 实施例7 = ACVT-01；
- 实施例8 = ACVT-02；和
- 实施例9 = ME7。
材料和设备：
- 超声仪来自VWR, Symphony；
- 混合机来自Silverson, 型号L5M-A；
- 显微流化器来自Microfluidics®, 型号M110P；
- 10X PBS来自Lonza, P/N 17-517Q, 批次号0000298339 (1X PBS通过用NanoPure水稀释10X PBS并通过0.22 mcm过滤器过滤来制备)；
- Span® 85 (脱水山梨糖醇三油酸酯)来自Sigma, P/N S7135, 批次号MKBF5282V；
- 角鲨烯来自Acros, P/N 207471000, 批次号A 0278995；
- 泊洛沙姆188来自Spectrum, P/N P1169, 批次号ZB0478；
- NanoPure 水。
分析方法：
动态光散射用于确定悬浮液中胶束的平均直径。在临进行测量前用水对样品进行100X稀释。
在此制备的所有乳液经测定具有一致的平均粒径：120 ± 10 nm。
- DLS仪器：Nano-ZS来自Malvern；
- 所用的SOP：Size, 自动化的。进行三次连续测量并取结果的平均值；
- Cuvette Type：石英ZEN2112；
- 样品稀释剂：注射用水来自Thermo, P/N SH30221.10, 批次号AWE10443。
使用通过溶解的干质量的TLR7受体配体产生的标准曲线，使用QTOF MassSpec实现TLR7受体配体浓度的定量。例如，在配制缓冲液中制备4%w/w的ACVT-2。用配制缓冲液将乳液1:1稀释至2%w/w稳定乳液的工作浓度。然后将乳液进一步连续稀释至0.04和0.02mg /mL，并分析全部3个样品。使用QTOF-MS，通过794.58道尔顿的完整质量监测TLR7受体配体。将得到的EIC面积相对于靶标浓度作图，产生R2值为0.9994的拟合线，表明连续稀释后样品的线性。拟合线的线性支持以下主张：具有表面TL7L的乳液颗粒均匀分布。
使用具有线蒸发光散射检测器的液相色谱，进行L-α-磷脂酰胆碱及其副产物、泊洛沙姆188和角鲨烯油的定量。
实施例6
“ACVT-03”
步骤1-油相的制备
将22mg实施例3称入螺纹盖容器中，并加入2.5g角鲨烯油。然后通过在25℃下超声处理60分钟使实施例3溶解，直至没有颗粒可见。
步骤2-水相的制备
将1XPBS (95g)、泊洛沙姆188 (0.3g)和Span®85(脱水山梨糖醇三油酸酯)(0.25g)加入到第二容器中。将溶液在室温下混合20分钟直至无颗粒，然后以无菌方式通过0.2微米PES或PVDF膜过滤器过滤。
步骤3-连续相乳液的制备
将根据步骤1和2制备的油相和水相合并在单一容器中并混合。通过升高至9-10000RPM并处理5分钟进行混合，直到混合物为乳白色外观的连续相。
第4步-微流化
将步骤3中制备的连续相乳液在25000-30000 PSI下通过Y型相互作用室微流化。经过8次后，该过程被确定为完成。将得到的乳白色液体等分到去热原化的玻璃小瓶中，并在不使用时保存在4℃下。
实施例7
“ACVT-01”
以与实施例6中所述类似的方式制备实施例7，但实施例1在步骤1中用作组分，而不是实施例3。
实施例8
“ACVT-02”
以与实施例6中所述类似的方式制备实施例8，但实施例2在步骤1中用作组分，而不是实施例3。
实施例9
“ME7”
使用以下材料，以与实施例6中所述类似的方式制备实施例9：
- 表面活性剂：L-α-磷脂酰胆碱(0.8%w/w) (离子表面活性剂)；泊洛沙姆188(0.05%w/w) (非离子线型共聚物)
- 油：角鲨烯(40mg / mL)
-TLR7受体配体：实施例2 (1μg/mL-400μg/mL)
在超声处理之前将L-α-磷脂酰胆碱加入到油相中。
所得乳液具有以下特征：
- 粒径：80-200纳米
- 可无菌过滤：是
(参考例10)“ACVT”
为了充当本文所述的生物学实验的对照，根据实施例6中所述的方法制备参考例10，但在步骤1中不添加任何实施例3。因此，参考例10(“ACVT”)是不含TLR7受体配体的乳液。
(参考例11)“ME0”
为了充当本文所述的生物学实验的对照，根据实施例9中所述的方法制备参考例11，但是在步骤1中不添加任何实施例2。因此，参考例11(“ME0”)是不含TLR7受体配体的乳液。
工业实用性
预期本说明书的化合物可用作增强免疫刺激活性的佐剂，并且可用作包含抗原(例如肿瘤抗原肽)作为活性成分的疫苗制剂(例如癌症疫苗制剂)中的添加剂。本说明书的化合物的疫苗佐剂活性由以下生物测定支持：
a)小鼠IFN-γ ELISPOT测定[HSV2 gDt抗原]；b)通过FACS细胞内染色测定的多功能CD4 T细胞[HSV2 gDt抗原]；c)抗原特异性IgG、IgG1、IgG2c ELISA [HSV2 gDt抗原]；d)小鼠IFN-γ ELISPOT测定[CMV pp65抗原]；e)通过FACS细胞内染色测定的多功能CD4 T细胞[CMV pp65抗原]；f)抗原特异性IgG、IgG1、IgG2a ELISA [CMV pp65抗原]；g)体内细胞毒性。
在测定的描述过程中，通常：
已使用以下缩写：TLR7L = Toll-样受体7配体；i.m.=肌内；gDt =来自HSV2基因组的糖蛋白D末端；HSV2 =单纯疱疹病毒2；h =小时；r.t.=室温；CpG-B =含有B类CG二核苷酸基序的寡核苷酸；CpG-C =含有C类CG二核苷酸基序的寡核苷酸；CFSE =羧基荧光素琥珀酰亚胺酯；CMV =巨细胞病毒；pp65 =聚蛋白65；v:v =体积相对于体积。
数据代表2到3个实验。
使用HSV2 gDt抗原的样品制备
在第0天和第14天使用以实施例6、7和8(分别为“ACVT-03”、“ACVT-01”和“ACVT-02”)作为佐剂的10μg HSV2 gDt (氨基酸25-281)抗原，i.m.免疫8-9周龄的CB6F1小鼠，每组4只小鼠。给予实施例6、7和8，使得每只小鼠递送的TLR7L的剂量为20μg (在100μl中)。为了比较的目的，将一组小鼠用在50％v:v AddaVax(InVivogen)中配制的gDt抗原和20μgCpG-C寡脱氧核苷酸2395 (InVivogen)免疫，AddaVax是组成与MF59等价的市售水包油角鲨烯乳液，MF59是商业上许可的来自Novartis的角鲨烯乳液，用于FLUAD疫苗。先前已观察到此CpG + AddaVax组合物在小鼠中诱导强烈的T细胞反应，并用作阳性对照。一组小鼠用简单地与实施例2混合的参考例10(“ACVT”)进行免疫，作为在仅仅将可溶性TLR7L与乳液混合与递送整合到通过实施例6-8的方法制备的乳液的油滴中的TLR7L之间的佐剂活性的比较。在第28天，对小鼠进行末端放血并收获脾脏。
a)小鼠IFN-γ ELISPOT测定
在ELISPOT平板中用gDt肽(由跨越整个gDt序列的11个重叠的15聚体)刺激脾细胞24h。使用CTL免疫斑点分析仪(Cellular Technologies Limited)扫描并分析斑点形成细胞。在图1中，实施例6-8中的全部三个比CpG/AddaVax制剂诱导更高的IFN-γ反应。在图2中，在每组4只小鼠之间以相同的量度合并(pool)脾细胞，然后与抗CD4磁珠(Miltenyi)结合，并通过MACS(磁激活细胞分选)去除CD4 T细胞，以产生<1.0％ CD4+的脾细胞群，该脾细胞群因此主要含有CD8 T细胞。这些细胞群也用于ELISPOT测定，以检测CD8-特异性T细胞反应。掺入TLR7L-角鲨烯缀合物的两种制剂，实施例6和8 (分别为“ACVT-03”和“ACVT-02”)，比CpG/AddaVax制剂或TLR7L +参考例10混合物诱导更高的CD8 T细胞反应。
b)通过FACS细胞内染色测定的多功能CD4/8 T细胞
在每组4只小鼠之间以相等的量度合并脾细胞，用gDt肽库+ GolgiPlug(BDBiosciences)刺激6h，然后使用大鼠抗小鼠CD3e-BV421、大鼠抗小鼠CD4 PerCP-Cy5.5、大鼠抗小鼠CD8a APC-H7(BD Biosciences)和Live/Dead stain-Blue试剂(Invitrogen)对细胞表面标志物进行染色，然后用2％Cytofix(BD Biosciences)固定。将细胞重悬于BD PermWash透化缓冲液(BD Biosciences)中，在r.t.温育30分钟，然后用含有IFN-γ-APC、IL-2-PE、GM-CSF和TNF-α Alexa 488(BD Biosciences)的混合物染色。采用FACS DIVA软件在BDBiosciences LSR2细胞计数器上进行采集(100000个事件/样品)。使用FLOWJO软件(TreeStar, Menlo Park, CA)进行亚组和Boolean门控分析(对于多功能T细胞)。在图3中，数据被报道为CD4-或CD8-门控T细胞群中的％细胞因子阳性亚组。实施例6-8中的所有三个均展示了对多功能CD4 T细胞的等同或优异诱导。虽然量级比实施例7低，但实施例8佐剂制剂诱导更高百分比的三阳性IFN-γ+TNF-α+IL-2+CD4 T细胞以及IFN-γ+TNF-α+亚组。图4显示，当在CD3+CD8+T细胞群上门控时，实施例7诱导CD8+细胞因子表达细胞的最高量级反应，尽管大多数仅仅是IL-2+，而实施例8确实诱导可检测的IFN-γ+IL-2+和GM-CSF+IFN-γ+亚组。
c)抗原特异性IgG、IgG1、IgG2c ELISA
在第28天从末端血样品中分离血清，然后通过ELISA分析HSV-gDt特异性免疫球蛋白。使用HSV2-gDt抗原包被ELISA平板，然后与来自各个小鼠的血清样品的1:50起始的六个1:3系列稀释液温育，以结合gDt特异性IgG。然后使用对IgG、IgG1和IgG2c特异性的生物素化检测抗体作为第二步，然后使用HRP-链霉亲和素底物，并在ELISA平板读数仪上在450nm处进行读数。实施例7和8诱导与CpG/AddaVax组相当水平的抗gDt IgG滴度(图5)。实施例7和8与CpG/AddaVax相比，均也诱导更高比例的IgG2c:IgG1亚型，表示诱导稳健的Th1反应。
使用CMV pp65抗原的样品制备
在第0天和第14天使用以实施例9作为佐剂的10μg CMV pp65抗原，i.m.免疫8-9周龄的BALB/c小鼠，每组5只小鼠。给予实施例9，使得每只小鼠递送的TLR7L的剂量为10μg(100μl)。为了比较的目的，用在50％v:v AddaVax (InVivogen)中配制的pp65抗原与和不与20μg CpG-C寡脱氧核苷酸2395或20μg CpG-B寡脱氧核苷酸1826 (均为InVivogen)免疫一组小鼠，AddaVax是组成与MF59等价的市售水包油角鲨烯乳液。先前已观察到这些CpG +AddaVax组合物在小鼠中诱导强T细胞反应，并用于阳性对照。一组小鼠用与实施例2的TLR7L混合的参考例11(“ME0”)免疫，作为在仅将可溶性TLR7L与乳剂混合和递送整合到根据实施例9的制剂的乳液油滴中的TLR7L之间佐剂活性的比较。在第21天，对小鼠进行末端放血并收获脾脏。
d)小鼠IFN-γ ELISPOT测定
在ELISPOT平板中用pp65肽(由跨越整个pp65序列的11个重叠的15聚体)刺激脾细胞24h。使用CTL免疫斑点分析仪(Cellular Technologies Limited)扫描并分析斑点形成细胞。图6证实，实施例9(“ME7”)比CpG/AddaVax制剂诱导更高的IFN-γ反应。另外，可溶性TLR7L +参考例11的简单混合物产生差的T细胞诱导反应。每组5只小鼠之间以相同的量度合并脾细胞，然后与抗CD4磁珠(Miltenyi)结合，并通过MACS(磁激活细胞分选)去除CD4 T细胞，以产生<1.0％CD4+的脾细胞群，该脾细胞群因此主要含有CD8 T细胞。这些细胞群也用于ELISPOT测定，以检测图7中的CD8特异性T细胞反应。实施例9诱导了与CpG/AddaVax制剂相当的CD8 T细胞反应，并诱导了比TLR7L +参考例11混合物高得多的反应。
e)通过FACS细胞内染色测定的多功能CD4/8 T细胞
在每组5只小鼠之间以相同的量度合并脾细胞，用pp65肽库+ 布雷菲尔德菌素(Brefeldin)A (BD Biosciences)刺激6h，然后使用大鼠抗小鼠CD3e-BV510、大鼠抗小鼠CD4 APC-Cy7、大鼠抗小鼠CD8a BV711(BD Biosciences)和Live / Dead Fixable Blue试剂(Invitrogen)对细胞表面标志物进行染色，然后用2％Cytofix(BD Biosciences)固定。将细胞重悬于BD Perm Wash透化缓冲液(BD Biosciences)中，在r.t.温育30分钟，然后用含有IFN-γ-BV605、IL-2-PerCP-Cy5.5和TNF-α-BV421(BD Biosciences)的混合物染色。采用FACS DIVA软件在BD Biosciences LSR2细胞计数器上进行采集(100000个事件/样品)。使用FlowJo软件(TreeStar, Menlo Park, CA)进行亚组和Boolean门控分析(对于多功能T细胞)。数据在图8中报道为CD4-或CD8-门控T细胞群内的%细胞因子阳性亚组。与CpG/AddaVax或TLR7L/参考例11制剂相比，实施例9展示了对多功能CD4 T细胞的优异诱导。当在图9中的CD3+CD8+T细胞群上门控时，实施例9诱导与CpG/AddaVax相当量级的多功能CD8+细胞因子表达细胞反应。
f)抗原特异性IgG、IgG1、IgG2c ELISA
在第21天从末端血样品中分离血清，然后通过ELISA分析HSV-gDt特异性免疫球蛋白。使用HSV2-gDt抗原包被ELISA平板，然后与来自各个小鼠的血清样品的1:50起始的六个1:3系列稀释液温育，以结合gDt特异性IgG。然后对小鼠IgG特异的生物素化检测抗体用作第二步，然后使用HRP-链霉亲和素底物，并在ELISA平板读数器上在450nm处进行读数。CpG-C/AddaVax、参考例11和实施例9均诱导最高水平的总gDt特异性IgG滴度(图10)。与整合的实施例9制剂相比，可溶性TLR7L+参考例11的混合物是次优的。血清样品也用对亚型IgG1和IgG2a特异性的二次抗体进行分析(图11)。通过CpG/AddaVax和实施例9而非TLR7L +AddaVax，实现了更高的IgG2a:IgG1比率，其表明稳健的Th1反应。
g)体内细胞毒性测定
未经实验的BALB/c脾细胞用于产生两个靶细胞群。一个群加载10μM CFSE染料和2μg/mL pp65重叠肽，而另一群加载1μM CFSE染料和2μg/mL EBV gp350重叠肽(来自不相关抗原)，以提供pp65特异性效果的归一化。在第28天通过尾静脉i.v.途径注射两个靶群的等同比例到小鼠中，该小鼠已用以配制在50％v:v AddaVax中的20μg CpG或以实施例9作为佐剂的10μg CMV-pp65 Ag免疫两次(第0、14天)。将受体小鼠在18-24h后处死，分离脾细胞，然后通过流式细胞术分析CFSE信号，其中使用明亮和暗淡的CFSE信号来区分靶群。通过下式将pp65特异性靶标杀伤相对于对照gp350特异性靶标杀伤进行归一化：％特异性杀伤=(1-％CFSEhi细胞/％CFSElo细胞)×100。图12表明，用以实施例9作为佐剂的pp65免疫的小鼠表现出与用CpG+AddaVax免疫的小鼠相当的对加载pp65的靶细胞的细胞毒性。

Claims (28)

1.一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 266964DEST_PATH_IMAGE001
其中
L1和L2独立地是亚烷基；
R1是氢原子或烷基；
R2是任选取代的烷基；
R3是氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基；
X1是单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR4或CONR4；
R4是氢原子或烷基；
A是单环芳族碳环或包含选自1-4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的1-4个杂原子的5-或6-元芳族杂环；
m是0或1；和
由下式描述的键独立地表示单键或双键：
[化学式2]
Figure 184105DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是C1-4亚烷基；
L2是C1-4亚烷基；
R1是氢原子或C1-4烷基；
R2是被可相同或不同的选自以下的1-4个基团任选取代的C1-6烷基：羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、被1或2个可相同或不同的C1-6烷基任选取代的氨基、和羧基；
R3是氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X1是单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR4或CONR4；和
R4是氢原子或C1-4烷基。
3.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被可相同或不同的选自羟基、卤素原子、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的1-3个基团任选取代的C1-6烷基。
4.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯环或吡啶环。
5.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯环。
6.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是亚甲基。
7.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基、C1-4羟基-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
8.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是C1-3亚烷基，且R1是氢原子或C1-3烷基。
9.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有由下式描述的键表示单键：
[化学式3]
Figure 229421DEST_PATH_IMAGE003
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式4]
Figure 624630DEST_PATH_IMAGE004
。
10.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或甲基。
11.根据权利要求1的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1是亚甲基；
L2是亚甲基；
R1是氢原子或甲基；
R2是C1-6烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基或被1-4个羟基取代的C2-6烷基，其中两个或更多个羟基连接于不同的碳原子；
R3是氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素原子；
X1是单键、氧原子、NR4或CONR4；
R4是氢原子或C1-3烷基；
A是苯环或吡啶环；和
所有由下式描述的键表示单键：
[化学式5]
Figure 845527DEST_PATH_IMAGE004
或所有由下式描述的键表示双键：
[化学式6]
Figure 667990DEST_PATH_IMAGE004
。
12.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
6-氨基-2-(2,3-二羟基丙氧基)-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-酮：
6-氨基-9-(4-{[(4,8,12,17,21,25-六甲基二十六基)(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：和
6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-[4-({甲基[(4E,8E,12E,16E)-4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯-1-基]氨基}甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
13.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
6-氨基-2-丁氧基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：
6-氨基-9-[4-({[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-基](甲基)氨基}甲基)苄基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮：和
6-氨基-2-(2,3-二羟基丙氧基)-9-[[4-[[[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯基]-甲基-氨基]甲基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-酮。
14.一种药物组合物，包含根据权利要求1-11中任一项的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求12或13的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述药物组合物是包含作为油组分的角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯和泊洛沙姆188的水包油乳液。
16.根据权利要求14的药物组合物，其中所述药物组合物是包含作为油组分的角鲨烯、L-α-磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188的水包油乳液。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述药物组合物是包含平均粒径为10-1000nm ± 10 nm的液滴的水包油乳液。
18.根据权利要求14的药物组合物，其还包含抗原。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述抗原是来源于病原体的抗原或肿瘤抗原。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中所述抗原是肽或蛋白。
21.一种疫苗佐剂，包含根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
23.根据权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述癌症选自转移性黑素瘤、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、肺癌和肝癌。
24.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于增强抗原的免疫刺激活性的药物中的用途。
25.根据权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述抗原是来源于病原体的抗原或为肿瘤抗原。
26.根据权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述抗原是肽或蛋白。
27.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造疫苗佐剂中的用途。
28.一种药盒，包含(a)根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；(b)抗原；和(c)可组合或分开含有(a)和(b)各自的给药单位的容器或装置。
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