WO2021261444A1 - Ｔｌｒ４作動活性を有するアジュバント - Google Patents

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tetradecanoyl
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仁志 坂
雄介 今▲崎▼
洋輔 ▲高▼梨
晃久 福島
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a vaccine adjuvant, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the compound, and use of the compound as a vaccine adjuvant.
  • Vaccines consisting of partial proteins or partial peptides derived from proteins produced by microorganisms can be produced by chemical synthesis or gene recombination technology, and are therefore excellent in terms of vaccine safety and production method.
  • a vaccine tends to have a weaker medicinal effect than a live vaccine or an inactivated vaccine produced from bacterial cells as a raw material, and an adjuvant may be added for the purpose of enhancing immunogenicity.
  • Alum has been widely used as an adjuvant for vaccines, but in recent years, 3-deacylated-4'-monophosphoryl lipid A (MPL), which is an agonist of Toll-like receptor 4 (TLR4), has been used as an adjuvant.
  • MPL 3-deacylated-4'-monophosphoryl lipid A
  • TLR4 Toll-like receptor 4
  • TLR4 forms a heterodimer with MD-2 (myeloid differentiation factor-2) and activates the TLR4 pathway.
  • LPS Lipid polysaccharide
  • Non-Patent Document 2 lipid A structure consisting of a phosphorylated disaccharide and a fatty acid side chain. It has been reported that it plays an important role in heterodimer formation by interacting with both TLR4 and MD-2 (Non-Patent Document 3).
  • the MPL is detoxified from LPS (Non-Patent Document 1), and MPL is a mixture of a plurality of compounds consisting of a phosphorylated disaccharide structure and a fatty acid side chain, similar to LPS (Non-Patent Document 4). .. It is known from the X-ray crystal structure that the phosphate group here interacts with both TLR4 and MD-2 (Non-Patent Document 3), and the activity is greatly attenuated when the phosphate group is removed from Lipid A. It is known to do so (Non-Patent Document 2). Further, the structure of the fatty acid here is also important for the TLR4 agonist activity, and it has been reported that it exhibits an antagonistic action depending on the structure of the fatty acid side chain (Non-Patent Document 2).
  • Patent Documents 1 and 2 Since compounds derived from biological components such as MPL have problems in terms of production, studies on synthetic TLR4 agonists that imitate MPL are being conducted.
  • AGP aminoalkylglucosamine phosphate
  • the phosphorylated disaccharide structure which is the central structure, is converted into a phosphorylated monosaccharide structure, and there is phosphoric acid in AGP.
  • the group is exemplified as an essential structure.
  • the fatty acid side chain structure of AGP has been studied in detail, and it has been reported that the TLR4 agonist activity is lost when the fatty acid is converted as in the case of Lipid A (Non-Patent Document 5).
  • TLR4 agonists having a structure containing a phosphate group such as AGP are considered to be disadvantageous in terms of production cost and stability during storage, but they have a central structure in various studies so far. There is no report of a vaccine adjuvant that does not contain a phosphate group and retains TLR4 agonist activity among TLR4 agonists having sugar and fatty acid side chains.
  • An object of the present invention is to provide a TLR4 agonist having high adjuvant activity even if it does not contain a phosphate group.
  • TLR4 agonist derivative represented by the following formula (1) (hereinafter, may be referred to as “compound of the present invention”) is provided.
  • the present invention is as follows.
  • Equation (1) [During the ceremony, A and A'independently represent hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH, where at least one of A or A'represents-(CH 2 ) m- COOH.
  • R 1 represents -C (O) (CH 2 ) n -X or -CH 2- (CH 2 ) n -X.
  • R 2 represents -C (O) (CH 2 ) o -Y or -CH 2- (CH 2 ) o -Y.
  • R 3 represents -C (O) (CH 2 ) p -Z or -CH 2- (CH 2 ) p -Z.
  • X, Y, and Z are independent of methyl, C 6-10 aryl, respectively (the C 6-10 aryl is independent of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1-5 substituents of choice) or 5-10 membered heteroaryls (the 5-10 membered heteroaryls are hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and Represents ( may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from C 1-6 alkoxy), provided that at least one of X, Y or Z is C 6-10 aryl (the said.
  • C 6-10 aryl may be substituted with 1-5 substituents independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy) or 5– 10-membered heteroaryl (the 5-10-membered heteroaryl is substituted with 1 to 4 substituents independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy.
  • A is -COOH and the stereochemistry of * is the S configuration
  • Y represents methyl
  • Y represents methyl.
  • R 4 , R 5 , and R 6 each independently represent C 10-20 alkyl.
  • m independently represents an integer of 0 to 6 and represents n, o, and p each independently represent an integer of 5 to 20] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0.
  • R 1 is -C (O) (CH 2 ) n -X
  • R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y
  • R 3 is -C (O) (CH 2 ) p- Item 2.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 3, wherein A is COOH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 4, wherein A is COOH and A'is hydroxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 , R 5 and R 6 are independently C 10-12 alkyl.
  • Equation (2) [During the ceremony, R 1 represents -C (O) (CH 2 ) n -X, R 2 represents -C (O) (CH 2 ) o -Y, R 3 represents -C (O) (CH 2 ) p -Z, X, Y, and Z each independently represent methyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, provided that at least one of X, Y, or Z is C 6-10 aryl or Represents a 5-10 member heteroaryl
  • Y represents methyl
  • R 4 , R 5 and R 6 each independently represent C 10-12 alkyl.
  • n, o, and p each independently represent an integer of 6 to 10], which is the compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (3) [During the ceremony, R 1 represents -C (O) (CH 2 ) n -X, R 2 represents -C (O) (CH 2 ) o -Y, R 3 represents -C (O) (CH 2 ) p -Z, X, Y, and Z each independently represent methyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, provided that at least one of X, Y, or Z is C 6-10 aryl or Represents a 5-10 member heteroaryl
  • Y represents methyl
  • n, o, and p each independently represent an integer of 6 to 10]
  • Equation (4) or Equation (5) [During the ceremony, R 1 represents -C (O) (CH 2 ) n -X, R 2 represents -C (O) (CH 2 ) o -Y, R 3 represents -C (O) (CH 2 ) p -Z, R 2 'represents -C (O) (CH 2) o -CH 3, X, Y, and Z each independently represent methyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, provided that, in formula (4), at least one of X, Y, or Z.
  • n, o, and p each independently represent an integer of 7 to 9], which is the compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X, Y, and Z are each independently methyl or phenyl, provided that at least one of X, Y, or Z is phenyl, where A is -COOH and * the stereochemistry.
  • Y represents methyl, the compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 11 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compound group: (2R) -2- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -3- ⁇ [3- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -5 Hydroxy-6- (hydroxymethyl) -4-( ⁇ (3R) -3-[(9-phenylnonanoyl) oxy] tetradecanoyl ⁇ oxy) oxane-2-yl] oxy ⁇ propanoic acid (Example 1) , (2S) -2- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -3- ⁇ [3- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -5 Hydroxy-6- (hydroxymethyl)
  • Item 13 The pharmaceutical composition according to Item 12, which is a lipid preparation.
  • Item 14 The pharmaceutical composition according to Item 12 or 13, wherein the lipid preparation is a liposome preparation containing a phospholipid.
  • Item 12 The pharmaceutical composition according to Item 14, wherein the phospholipid is 1,2-dimyristyl-sn-glycero-3-phosphocholine and egg yolk phosphatidylglycerol.
  • Item 14 or 15 which is a liposome preparation containing one or more additives selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • additives selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers. The pharmaceutical composition described.
  • Item 17 The pharmaceutical composition according to Item 17, wherein the antigen is a pathogen-derived antigen.
  • a vaccine adjuvant comprising the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 19 The vaccine adjuvant according to Item 19, which is an adjuvant for an infectious disease vaccine.
  • a therapeutic or prophylactic agent for an infectious disease which comprises a compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used in combination with a pathogen-derived antigen.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a vaccine adjuvant.
  • [Item 23] A method for enhancing a specific immune response against an antigen in a mammal, comprising administering to the mammal the compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Item 25] a) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) of Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) an antigen.
  • Item 25 The kit according to Item 25, wherein the antigen is a pathogen-derived antigen.
  • the compound of the present invention is a compound having TLR4 agonistic activity without introducing a phosphate group on the sugar skeleton by conversion of side chain fatty acid, and is a compound having high adjuvant activity. Since it does not contain a phosphate group on the sugar skeleton, it is highly stable during storage, and since the introduction step of the phosphate group can be omitted, the production cost can be suppressed, which is very useful as a vaccine adjuvant.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of ELISA measurement of OVA-specific IgG2c in the serum of immune mice in mice intramuscularly administered with the formulations of Example 6 and Example 7 in Test Example 3.
  • the vertical axis shows the antibody titer of serum OVA-specific IgG2c.
  • the horizontal axis shows the sample administered (the dose in parentheses is the dose administered).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of ELISA-measurement of OVA-specific IgG2c in the serum of immune mice in mice intramuscularly administered with the formulations of Reference Example 16 and Example 6 in Test Example 3. The vertical axis shows the antibody titer of serum OVA-specific IgG2c.
  • FIG. 3 is a graph showing the proportion of type 1 helper T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the formulations of Example 6 and Example 7 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG. FIG.
  • FIG. 4 is a graph showing the proportion of type 1 helper T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the formulations of Reference Example 16 and Example 6 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG.
  • FIG. 5 is a graph showing the ratio of OVA tetramer-positive CD8 T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the formulations of Example 6 and Example 7 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG. FIG.
  • FIG. 6 is a graph showing the ratio of OVA tetramer-positive CD8 T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the preparations of Reference Example 16 and Example 6 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG.
  • FIG. 7 is a graph showing the ratio of effector memory CD8T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the formulations of Example 6 and Example 7 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG. FIG.
  • FIG. 8 is a graph showing the ratio of effector memory CD8T cells in the spleen cells of mice intramuscularly administered with the formulations of Reference Example 16 and Example 6 as a result of the evaluation carried out in Test Example 4.
  • the horizontal axis is the same as in FIG.
  • the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as it can be substituted. Unless otherwise indicated, the description of each group also applies when the group is part of another group or a substituent.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Fluorine or chlorine is preferable, and fluorine is more preferable.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl is preferable, and "C 1-3 alkyl” is more preferable.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 3-methylbutyl, Examples thereof include 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl and 1-methylpentyl, and "C.
  • 1-4 alkyl include examples of “C 1-6 alkyl” having 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-3 alkyl include examples of the specific example of “C 1-6 alkyl” having 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy”, and the “C 1-6 alkyl” moiety is synonymous with the above “C 1-6 alkyl”.
  • the "C 1-6 alkoxy” is preferably “C 1-4 alkoxy”, and more preferably “C 1-3 alkoxy”. Specific examples of "C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, 1-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentyroxy, 3-methyl.
  • C 10-20 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 10 to 20 carbon atoms.
  • “C 10-15 alkyl” is preferable, and “C 10-12 alkyl” is more preferable. Even more preferably, linear “C 10-12 alkyl” can be mentioned.
  • Specific examples of the linear “C 10-20 alkyl” include decyl, undecylic, dodecyl, tridecylic, tetradecyl, pentadecylic, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and eicocil, and "C 10-15 alkyl".
  • Specific examples of the above include examples of the specific example of "C 10-20 alkyl” having 10 to 15 carbon atoms.
  • Specific examples of "C 10-12 alkyl” include examples of the specific example of "C 10-20 alkyl” having 10 to 12 carbon atoms.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of “C 6-10 aryl” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. More preferably, phenyl is mentioned.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl” is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples include groups and 2-ring 8- to 10-membered aromatic heterocyclic groups.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl” is preferably a "5- to 7-membered heteroaryl", more preferably a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having one or more nitrogen atoms in the ring (5-7 membered heteroaryl). "5-7 member nitrogen-containing heteroaryl").
  • pyridyl pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, frill, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl.
  • Specific examples of the "5- to 7-membered heteroaryl” include examples of a single ring in the above-mentioned specific example of the "5- to 10-membered heteroaryl".
  • Specific examples of the "5- to 7-membered nitrogen-containing heteroaryl” include examples of the nitrogen-containing monocycle in the above-mentioned specific example of the "5- to 10-membered heteroaryl”.
  • the C 6-10 aryl in the present invention may be substituted with 1-5 substituents independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy.
  • the number of substituents that may be substituted on the C 6-10 aryl and the 5-10 membered heteroaryl is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and even more preferably 1. It is one.
  • A, A', R 1 , R 2 , R 2' , R 3 , X, Y, Z, R 4 , R 5 , R. 6 , m, n, o, p, which are preferable, are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the range of the compounds listed below.
  • Preferred A is hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH.
  • A is hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH.
  • -(CH 2 ) m -COOH is more preferable, and -COOH is more preferable.
  • Preferred A's include hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH. Hydroxy is more preferably mentioned as A'.
  • the combination of A and A' is preferably a combination in which at least one of A or A'is-(CH 2 ) m- COOH. More preferably, the combination of A and A'includes a combination in which A is- (CH 2 ) m-COOH and A'is hydroxy. More preferably, the combination of A and A'includes a combination in which A is -COOH and A'is hydroxy.
  • R 1 examples include -C (O) (CH 2 ) n- X or -CH 2- (CH 2 ) n-X. More preferably, R 1 includes -C (O) (CH 2 ) n- X.
  • R 2 examples include -C (O) (CH 2 ) o- Y or -CH 2- (CH 2 ) o-Y. More preferably, R 2 includes -C (O) (CH 2 ) o- Y.
  • R 2' -C (O) (CH 2 ) o -CH 3 is preferable.
  • R 3 examples include -C (O) (CH 2 ) p- Z or -CH 2- (CH 2 ) p-Z. More preferably, R 3 is -C (O) (CH 2 ) p- Z.
  • X is preferably methyl, C 6-10 aryl (said C 6-10 aryl, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 1 ⁇ 5 one independently selected from alkoxy It may be substituted with a substituent) or 5-10 membered heteroaryl (the 5-10 membered heteroaryl is independent of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 substituents selected in the above).
  • the X is more preferably methyl or C 6-10aryl , even more preferably methyl or phenyl, and even more preferably phenyl.
  • Y is preferably methyl, C 6-10 aryl (where C 6-10 aryl is 1-5 independently selected from hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with a substituent) or 5-10 membered heteroaryl (the 5-10 membered heteroaryl is independent of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 substituents selected in the above).
  • Y is more preferably methyl or C 6-10 aryl, even more preferably methyl or phenyl, and even more preferably methyl.
  • Z is preferably methyl, C 6-10 aryl (said C 6-10 aryl, hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 1 ⁇ 5 one independently selected from alkoxy It may be substituted with a substituent) or 5-10 membered heteroaryl (the 5-10 membered heteroaryl is independent of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 substituents selected in the above).
  • Z is more preferably methyl or C 6-10aryl , even more preferably methyl or phenyl, and even more preferably methyl.
  • the combination of X, Y, and Z is preferably at least one of X, Y, or Z with C 6-10 aryl (where C 6-10 aryl is hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C).
  • 1-6 Alkoxy may be substituted with 1-5 substituents independently selected) or 5-10 membered heteroaryls (the 5-10 membered heteroaryls are hydroxy, C1- 6 alkyl, halogen, cyano, and a C 1-6 optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from alkoxy), provided that, a is located at a -COOH * stereochemistry
  • Y represents methyl and at least one of X or Z is C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-.
  • 6 Alkoxy may be substituted with 1-5 substituents independently selected) or 5-10 membered heteroaryls (the 5-10 membered heteroaryls are hydroxy, C 1-6 alkyl. , Halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected). More preferably, as a combination of X, Y, and Z, at least one of X, Y, or Z is a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl, where A is -COOH *. Examples include combinations in which when the chemistry is in the S configuration, Y represents methyl and at least one of X or Z is a C 6-10 aryl or a 5-10 membered heteroaryl.
  • Y represents methyl when at least one of X, Y, or Z is phenyl, where A is -COOH and the stereochemistry of * is the S configuration.
  • X or Z in which at least one is phenyl.
  • the combination of X, Y, and Z includes a combination in which X is phenyl and Y and Z are methyl.
  • R 4 , R 5 and R 6 are preferably independently C 10-20 alkyl, more preferably C 10-15 alkyl , and even more preferably C 10-12 alkyl. And even more preferably, C 11 alkyl.
  • the m is preferably an integer of 0 to 6, more preferably an integer of 0 to 1, and even more preferably 0.
  • n, o and p are preferably an integer of 5 to 20 independently of each other, more preferably an integer of 6 to 10, still more preferably 7 to 9, and even more preferably. , 8.
  • preferred embodiments of the compound include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • A is hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH;
  • A' is hydrogen, hydroxy or-(CH 2 ) m- COOH;
  • R 1 is -C (O) (CH 2 ) n -X or -CH 2- (CH 2 ) n -X;
  • R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y or -CH 2- (CH 2 ) o -Y;
  • R 3 is -C (O) (CH 2 ) p -Z or -CH 2- (CH 2 ) p -Z;
  • X, Y, and Z are independent of methyl, C 6-10 aryl, respectively (the C 6-10 aryl is independent of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy.
  • C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected); However, at least one of X, Y or Z is selected independently of C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is selected independently of hydroxy, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, and C 1-6 alkoxy.
  • (B) is -COOH; A'is hydroxy; R 1 is -C (O) (CH 2 ) n -X; R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y; R 3 is -C (O) (CH 2 ) p -Z; X, Y, and Z are each independently methyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; However, at least one of X, Y or Z is a C 6-10 aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, where Y represents methyl when the stereochemistry of * is the S configuration; R 4 , R 5 , or R 6 are each independently an alkyl of C 10-12; n, o and p are each independently an integer of 6-10.
  • a compound or pharmaceutically acceptable salt is
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (C).
  • (C) A is -COOH; A'is hydroxy;
  • R 1 is -C (O) (CH 2 ) n -X;
  • R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y;
  • R 3 is -C (O) (CH 2 ) p -Z;
  • X, Y, and Z are each independently methyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
  • at least one of X, Y or Z is a C 6-10 aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, where Y represents methyl when the stereochemistry of * is the S configuration;
  • R 4, R 5 or R 6, are each independently a undecyl;
  • n, o and p are each independently an integer of 6-10.
  • a compound or pharmaceutically acceptable salt is
  • (D) is -COOH; A'is hydroxy; R 1 is -C (O) (CH 2 ) n -X; R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y; R 3 is -C (O) (CH 2 ) p -Z; X, Y, and Z are each independently methyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl; However, at least one of X, Y or Z is a C 6-10 aryl, or a 5-10 membered heteroaryl, where Y represents methyl when the stereochemistry of * is the S configuration; R 4, R 5 or R 6, are each independently a undecyl; n, o and p are each independently an integer of 7-9, A compound or pharmaceutically acceptable salt.
  • One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following compound group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production methods 1 to 3.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production method.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, A', m are synonymous with item 1, and PA and PA'are independent of hydrogen, respectively.
  • Hydroxy, O-PG 4 or (CH 2 ) m- C (O) O-PG 5 , PG 1 and PG 2 each independently represent an amino protecting group, and PG 3 and PG 4 , Each independently represents a hydroxyl-protecting group, and PG 5 represents a carboxylic acid protecting group.
  • the protecting groups represented by PG 1 , PG 2 , PG 3 , PG 4 , or PG 5 are Protective Groups in Organic Synthesis (by Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc.). The protecting group described in 1999) can be used.
  • Compound a1 can be produced, for example, by the method described in WO98 / 50399 and the like.
  • Compounds a2, a5, and a8 can be produced by the production methods 2 and 3 described later.
  • Step 1-1 Compound a3 is produced by reacting compound a1 with compound a2 in the presence of an appropriate condensing agent in an appropriate solvent.
  • the condensing agent is appropriately selected from the reagents exemplified below, and preferably carbodiimides, more preferably 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimidemethiodide. It is preferably used in combination with N, N-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP) or 4-pyrrolidinopyridine as an accelerator for the condensation reaction.
  • the solvent used is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably chloroform and dichloromethane.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • Step 1-2 Compound a4 is produced by deprotecting the amino protecting group PG 1 of compound a3. This step can be performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step 1-3 Compound a6 is produced by reacting compound a4 with compound a5 in the presence of an appropriate condensing agent in an appropriate solvent.
  • the condensing agent is appropriately selected from the reagents exemplified below, and preferably 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline.
  • the solvent used is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably chloroform and dichloromethane.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • Step 1-4 Compound a7 is produced by deprotecting the amino protecting group PG 2 of compound a6. This step can be performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step 1-5 Compound a9 is produced by reacting compound a7 with compound a8 by a method according to steps 1-3 described above.
  • Step 1-6 When the compound represented by formula (1) is a protective group PG 3 of the compound a9, comprising OPG 4 and / or C (O) OPG 5 to PA and PA 'are further PG 4 and / or PG 5 Manufactured by deprotecting.
  • This step can be performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the condensation with the compounds a2, a5 and a8 may be carried out simultaneously depending on the substituents, or the order may be changed.
  • R 2 and R 3 are the same and R 5 and R 6 are the same
  • the same protecting group can be used for PG 1 and PG 2
  • steps 1-2 as shown below, can be used.
  • Compound a9 can be produced from compound a3 by the two steps of Steps 1-3.
  • the compound a2 described in the production method 1 can be produced, for example, by the following production method when R 1 is ⁇ C (O) (CH 2 ) n ⁇ X in the compound of the formula (1).
  • the compound a5 when R 2 is -C (O) (CH 2 ) o -Y and the compound a8 when R 3 is -C (O) (CH 2 ) p -Z are also manufactured by the same manufacturing method. It is possible.
  • X, R 4, n has the same meaning as in claim 1, j is an integer of 0 ⁇ 18, k is the n-j-2, PG 6 represents a protecting group of a carboxylic acid.
  • Steps 2-1 to 2-3 are methods according to the manufacturing method described in, for example, US2008 / 0188566. Further, steps 2-4 and 2-5 are methods according to, for example, the manufacturing method described in WO2004 / 062599.
  • the compound a2 described in the production method 1 can be produced, for example, by the following production method when R 1 is ⁇ CH 2- (CH 2 ) n ⁇ X in the compound of the formula (1).
  • the compound a5 when R 2 is -CH 2 (CH 2 ) o- Y and the compound a8 when R 3 is -CH 2 (CH 2 ) p- Z can be produced by the same production method.
  • PG 6 represents a protecting group of a carboxylic acid
  • Step 3-1 is a reaction of reducing carboxylic acid to alcohol, and can be produced according to the method described in, for example, Experimental Chemistry Course, Vol. 5, Vol. 14, p11-p16 (edited by The Chemical Society of Japan, 2005). Further, steps 3-2 to 3-4 are methods according to the manufacturing method described in, for example, WO01 / 36433.
  • Compound a2 can also be produced by the method described in Bioorg Med Chem Lett. 2015 Feb 1; 25 (3): 547-53.
  • the base used in each step of each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the type of the raw material compound, etc., for example, sodium bicarbonate, alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, sodium carbonate.
  • Alkali carbonates such as potassium carbonate, sodium hydride, metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium methoxydo, sodium t-butoxide
  • Alkali metal alkoxides such as, butyl lithium, organic metal bases such as lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0]-.
  • Examples include organic bases such as 7-Undecene (DBU).
  • the condensing agent used in each step of each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the type of the raw material compound and the like, and for example, phosphate esters such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide; 1-ethyl-.
  • phosphate esters such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide; 1-ethyl-.
  • Carbodiimides such as 3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimidemethiodide; 2 , A combination of disulfides such as 2'-dipyridyl disulfide and phosphines such as triphenylphosphine; phosphorus halides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOPCl); azo Combinations of azodicarboxylic acid diesters such as diethyl dicarboxylic acid and phosphine such as triphenylphosphine; 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide;
  • the solvent used in each step of each of the above production methods should be selected in a timely manner depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone, methyl ketone and the like. Ketones, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • acetone methyl ketone
  • Ketones halogenated hydrocarbons
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and
  • Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Dimethyl sulfoxide can be mentioned, and these solvents can be used alone or in combination of two or more. Further, depending on the type of reaction, organic bases or organic acids may be used as a solvent.
  • the intermediate or final product in the above-mentioned production method appropriately converts its functional group, and in particular, extends various side chains from an amino group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a halogen group, etc., and the same.
  • Functional group conversion and side chain extension can be performed by common methods commonly used (see, eg, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include acid addition salts and base addition salts.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, etc.
  • examples thereof include organic acid salts such as salts and camphor sulfonates
  • examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine and pyridine.
  • Picolin 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylamine and other organic bases.
  • Examples include salts, as well as amino acid salts such as basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
  • Suitable and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates).
  • inorganic acid salts eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • Acid addition salts such as sulfates, nitrates or phosphates), salts with amino acids (eg arginine, aspartic acid or glutamate), alkali metal salts (eg sodium or potassium salts) and alkaline earth metal salts.
  • Metallic salts such as (eg calcium salt or magnesium salt), ammonium salts, or organic base salts (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt or N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.) Others, such as, can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the form of a free form, it may be dissolved or suspended in a suitable organic solvent. It may be turbid and an acid or base may be added to form a salt by a usual method. Further, the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is preferably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent with respect to the substrate.
  • the crystals are placed in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile and the like. It can also be recrystallized from the aproton solvent of No. 1 or a mixed solvent of two or more kinds selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile and the like. It can also be recrystallized from the
  • a deuterium converter obtained by converting any one or two or more H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1).
  • the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included. Further, the present invention includes all tautomers of the present invention compound (1), all existing stereoisomers, and crystalline forms of all modes.
  • the compounds (1) of the present invention are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar clarities generated by the constraint of intramolecular rotation, other steric isomers, and tectonicity. All possible isomers and mixtures thereof, including these, are included within the scope of the invention, although some are possible, such as isomers and geometric isomers.
  • the mixture of optical isomers of the compound of the present invention can be produced according to a usual method.
  • the manufacturing method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing an asymmetry in an intermediate stage.
  • optical isomers can be obtained by using an optically active raw material or by performing optical resolution or the like at an appropriate stage in the manufacturing process.
  • an optical division method for example, when the compound represented by the formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is contained in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol or the like).
  • Ether solvent such as diethyl ether, ester solvent such as ethyl acetate, hydrocarbon solvent such as toluene, aproton solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents
  • Acids eg, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartrate acid, diisopropyridene tartrate acid such as o-diisopropyridene tartrate acid, dicarboxylic acid such as malic acid, solvent acid such as solvent, solvent and solvent).
  • a diastereomer method for forming a salt using a solvent can be mentioned.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strikinone
  • optical resolution by forming a salt using an organic amine such as the above.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or an intermediate thereof can be separated and purified by a method known to those skilled in the art. Examples include extraction, partitioning, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization. Examples of the recrystallized solvent include an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, and acetone.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • an ether solvent such as diethyl ether
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene
  • acetone an aromatic hydrocarbon solvent
  • a ketone solvent, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water or a mixed solvent thereof
  • the present invention provides a compound represented by the above-defined formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a vaccine adjuvant, preferably a vaccine adjuvant for an infectious disease vaccine.
  • the present invention also combines a pharmaceutically acceptable diluent or carrier with a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (1) defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as pharmaceutically acceptable salt). ,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (1) defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as pharmaceutically acceptable salt).
  • pharmaceutically acceptable salt a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as an adjuvant for maintaining or enhancing the immunostimulatory activity of an active ingredient having immunostimulatory activity. That is, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inducing or enhancing an antigen-specific antibody, specifically, an antigen-specific IgG, and more particularly, a Th1-type antigen-specific IgG (for example, IgG2c). In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing cytotoxic T cells (CTL).
  • CTL cytotoxic T cells
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inducing CTL in a mammal or an activity of enhancing CTL induction in a mammal.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof have the activity of increasing CD4 positive (ie, MHC class II binding) and / or CD8 positive (ie, MHC Class I binding) T cells.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing antigen-specific T cells.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing memory T cells, specifically CD8-positive effector memory T cells.
  • an adjuvant compound having a TLR4 agonist activity containing the same number of moles of phosphoric acid structure and having an action of increasing CTL is administered. It has the characteristic that it is about the same as the case where it is used.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of activating immunocompetent cells.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an antigen, and examples of the antigen include tumor antigens and pathogen-derived antigens.
  • the tumor antigen include a tumor antigen protein, a partial peptide derived from the tumor antigen protein, and the like, and a complex of these antigens and a carrier is also included in the category of antigens in the present specification.
  • the pathogen-derived antigen include a pathogen antigen protein such as a virus or a bacterium, a partial peptide derived from the pathogen antigen protein, and the like, and a complex of these antigens and a carrier is also an antigen in the present specification. Is included in the category of.
  • Such complexes include those in which an antigen (including, but not limited to, proteins and peptides) is chemically crosslinked with a protein as a carrier via a linker known to those skilled in the art, and the antigen is a virus-like particle. Examples include those included in (Virus-like Particle; VLP). Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a drug for treating or preventing infectious diseases such as viruses or bacteria, or cancer when used in combination with the antigen. In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an adjuvant that enhances the therapeutic or preventive effect of an infectious disease such as a virus or a bacterium, or cancer when used in combination with the antigen.
  • an antigen including, but not limited to, proteins and peptides
  • VLP Virus-like Particle
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, parenteral administration, specifically, intravascular (for example, intravenous), subcutaneous, intradermal, intramuscular, nasal, lymph node, and transdermal administration. ..
  • parenteral administration specifically, intravascular (for example, intravenous), subcutaneous, intradermal, intramuscular, nasal, lymph node, and transdermal administration. ..
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • Examples of the form of the pharmaceutical composition of the present invention include liquid preparations and the like.
  • liquid preparation of the present invention examples include an aqueous solution preparation or an aqueous suspension, an oily solution preparation or an oily suspension, a lipid preparation, an emulsion preparation and the like.
  • an antigen tumor antigen or pathogen-derived antigen
  • a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in water. Examples include the above-mentioned preparations.
  • an antigen for example, an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in an oily component.
  • the prepared product can be mentioned.
  • the lipid preparation include a liposome preparation containing an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the emulsion preparation for example, a preparation containing an aqueous solution and an oily composition containing an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Additives used in the aqueous solution preparation or aqueous suspension of the present invention include, for example, purified water, water for injection, buffer, pH adjuster, stabilizer, tonicity agent, solubilizer or lysis aid. And so on.
  • Additives used in the oily solution preparation or oily suspension of the present invention include, for example, buffers, pH adjusters, stabilizers, tonicity agents, animal and vegetable fats and oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters. , Solubilizers, solubilizers and the like.
  • the emulsion preparation of the present invention includes an oil-in-water emulsion (also referred to as O / W emulsion), a water-in-oil emulsion (also referred to as W / O emulsion), and an oil-in-water emulsion (W / O / W emulsion). Also referred to as) or an oil-in-water emulsion (also referred to as O / W / O emulsion) in oil can be used.
  • the emulsion preparation of the present invention preferably includes a water-in-oil emulsion (W / O emulsion) or an oil-in-water emulsion (O / W emulsion).
  • an oil-in-water emulsion (O / W emulsion) can be mentioned.
  • the water-in-oil emulsion preparation of the present invention can be produced by emulsifying the aqueous phase and the oil phase by a known method.
  • the antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the oil phase and water in the emulsion. It may be contained in either one or both of the phases.
  • the oil-in-water emulsion preparation of the present invention can be produced by emulsifying the aqueous phase and the oil phase by a known method.
  • the antigen tumor antigen or pathogen-derived antigen
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the oil phase and the aqueous phase in the emulsion. It may be contained in either one or both of the above.
  • the liposome means a microvesicle having an internal phase composed of a lipid multilayer such as a bilayer of an amphipathic lipid molecule (lipid bilayer).
  • lipid bilayer lipid bilayer
  • the lipid multilayer is preferably a lipid bilayer.
  • the liposome preparation of the present invention contains an amphipathic lipid molecule.
  • Amphiphile Lipid Molecule The liposome preparation of the present invention preferably contains one or more "phospholipids".
  • the "phospholipid” include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylate, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin and the like.
  • Preferred examples of the "phospholipid” include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, sphingomyelin, and phosphatidylserine. More preferably, the "phospholipid” includes phosphatidylcholine, sphingomyelin, phosphatidylserine, and phosphatidylglycerol.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain sterols.
  • sterols include cholesterol, ⁇ -citosterol, stigmasterol, campesterol, brush castelloll, ergosterol, fucostelloll and the like.
  • Preferable examples of sterols include cholesterol.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives include, for example, inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the inorganic acid salt include sodium hydrogen phosphate, sodium chloride, ammonium sulfate, and magnesium sulfate.
  • the organic acid include citric acid, acetic acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • Examples of the organic acid salt include sodium citrate, sodium acetate, disodium succinate, and sodium tartrate.
  • saccharides include glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and trehalose.
  • buffer include L-arginine, L-histidine, tromethamole (trishydroxymethylaminomethane, Tris) and salts thereof.
  • Antioxidants include, for example, sodium sulfite, L-cysteine, sodium thioglycolate, sodium thiosulfate, ascorbic acid, and tocopherol.
  • the polymers include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • the compound represented by the formula (1) described in the present specification, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present invention may be combined with other drugs in addition to the above-mentioned pathogen-derived antigen. Can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain other additives, and examples of the additives include surfactants, antioxidants, preservatives, and soothing agents.
  • the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered simultaneously with the antigenic substance (immunogen) or at a time lag, and the dose thereof is usually about 0.1 ng for warm-blooded animals.
  • Unit doses ranging from / kg to 100 mg / kg, which usually provide effective doses as vaccine adjuvants.
  • Unit dosage forms such as injectables usually contain, for example, 1 ng to 250 mg of active ingredient. Preferably, it is used at a dose in the range of 1 ng to 50 mg / kg per day. However, this daily dose may also need to vary depending on the host receiving treatment, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Therefore, the optimal dose can also be determined by the individual patient or the practitioner treating the warm-blooded animal.
  • treatment is used to include alleviating all or part of any, some or all of the symptoms of a disease, or blocking or delaying the progression of a condition. ..
  • prevention means primary prevention (preventing the onset of the disease) or secondary prevention (after the onset of the disease, preventing recurrence in patients whose symptoms have been alleviated or cured. , Prevention of recurrence).
  • an infectious disease has a stage of infection with a pathogen (bacteria, fungus, protozoan, virus, etc.) and a stage of onset, it includes both prevention of infection with the pathogen and prevention of onset after infection.
  • prevention also includes the meaning of preventing the transmission of pathogens from humans to other mediator organisms.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an immunoadjugant activity in vitro or in vivo, it is intended to maintain or enhance the immunogenicity of a tumor antigen or a pathogen-derived antigen as a vaccine adjuvant. It is useful for.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an adjuvant activity of cell-mediated immunity in vitro or in vivo, it maintains the immunogenicity of a tumor antigen or a pathogen-derived antigen as a vaccine adjuvant. Useful for augmentation.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof acts as an immunostimulatory substance (immune stimulator) which is a therapeutic or prophylactic agent for a disease, that is, a substance that induces a tumor antigen or a pathogen-derived antigen-specific immune response. It can be used to maintain or improve.
  • immunostimulatory substance immunostimulatory substance
  • the composition is also an aspect of the present invention.
  • the tumor antigen or pathogen-derived antigen is not particularly limited, but is derived from a tumor-derived antigen protein, a pathogen-derived antigen protein, a tumor-derived antigen peptide derived from the tumor-derived antigen protein, or a pathogen derived from the pathogen-derived antigen protein.
  • examples thereof include antigenic peptides (partial peptides) and complexes of these with carriers.
  • the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with a pathogen-derived antigen protein or pathogen-derived antigen peptide for the prevention of an infectious disease to cause an infectious disease. Can be treated or prevented.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in combination with a pathogen-derived antigen protein or a pathogen-derived antigen peptide for the treatment or prevention of infectious diseases to obtain a therapeutic or preventive effect on infectious diseases. Can be enhanced.
  • infectious disease is not particularly limited, but is, for example, genital tract, vulgaris vulgaris, sole vulgaris, hepatitis B, hepatitis C, simple herpesvirus, infectious soft genus tumor, natural pox, human immunodeficiency.
  • Viral diseases such as virus (HIV), human papillomavirus (HPV), RS virus, norovirus, cytomegalovirus (CMV), varicella herpes virus (VZV), rhinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, parainfluenza; tuberculosis , Mycobacterium abium, bacterial diseases such as Hansen's disease; fungal disease, chlamydia, candida, aspergillus, cryptococcus meningitis, pneumocystis carini, cryptospolidium disease, histoplasmosis, toxoplasmosis, malaria, tripanosoma infection and leashmania It is possible to prevent infections such as diseases.
  • the active ingredient of the infectious disease preventive vaccine is not particularly limited, and examples thereof include substances derived from microorganisms / pathogens such as bacteria, fungi, protozoans, and viruses that cause infectious diseases, and examples thereof include antigen proteins and substances derived from the proteins. Examples thereof include antigenic peptides (partial peptides), polysaccharides, lipids, and combinations thereof, or combinations of substances and carriers derived from the above-mentioned microorganisms / pathogens.
  • the viral antigen peptide derived from the viral antigen is not particularly limited, but for example, influenza matrix protein peptide 58-66 (Jager E et al., Int. J. Cancer 67: 54 (1996)), HPV16 E7 peptide 86. -93 (van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35: 946 (1999)), HPV E7 peptide 12-20 (Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23: 275 (2000)), HPV16 E7 peptide 11-20 (Smith JWI et al., J. Clin. Oncol.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are administered in combination with a tumor antigen protein or tumor antigen peptide for cancer immunotherapy to treat or prevent cancer.
  • a tumor antigen protein or tumor antigen peptide for cancer immunotherapy to treat or prevent cancer.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in combination with a tumor antigen protein or a tumor antigen peptide for cancer immunotherapy to enhance the therapeutic or preventive effect of cancer.
  • cancer include leukemia, myelodystrophy syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, and cervical cervix.
  • Cancer ovarian cancer, brain tumor, bone cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, cutaneous or intraocular malignant melanoma, rectal cancer, anal cancer, testis cancer, oviductal carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, External pudendal carcinoma, Hodgkin's disease, non-Hojikin's lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urinary tract cancer, penis cancer, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia , Acute lymphoblastic leukemia, Chronic or acute leukemia including chronic lymphocytic leukemia, Pediatric solid cancer, Lymphocytic lymphoma, Kidney or urinary tract cancer, Renal calcinoma, Central nervous system (CNS) tumor, Primary CNS Lymphoma, tumor neovascularization, spinal tumor, brain stem gliome, pituitary
  • the carrier used in the present invention is a substance that chemically and / or physically binds an antigen protein or an antigen peptide, and examples thereof include proteins and lipids.
  • the carrier is not particularly limited, but is, for example, CRM197 (Vaccine. 2013). Oct 1; 31 (42): 4827-33), KLH (Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct; 52 (10): 608-16), virus-like particles (PLoS ONE 5 (3): e9809) and liposomes (J Liposome) Res. 2004; 14 (3-4): 175-89).
  • the antigen protein can be prepared by cloning the cDNA encoding the antigen protein and expressing it in a host cell according to a basic book such as Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press (1989).
  • the synthesis of the antigenic peptide can be performed according to the method used in ordinary peptide chemistry.
  • the synthesis method is described in the literature (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976) and the like. The method is mentioned.
  • the antigen is not particularly limited as long as it is an antigen that can be used as an active ingredient of a vaccine, but the above-mentioned antigen protein, an antigen peptide (partial peptide) derived from the antigen protein, or the like, and further, these and a carrier. Examples include a complex and the like.
  • a compound represented by the formula (1) for the production of a vaccine vaccine adjuvant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the use of the compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a vaccine adjuvant in the production of a vaccine for the treatment of infectious diseases is used. offer.
  • a step of administering to a patient a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a tumor-derived antigen or a pathogen-derived antigen is included.
  • it provides a method for treating, preventing or preventing the progression of an infectious disease.
  • treatment and progression of an infectious disease which comprises a step of administering to a patient a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pathogen-derived antigen.
  • prevention or preventive measures are provided.
  • Troc 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • Bn benzyl group
  • Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Alko p -Alkoxybenzyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol tBu: tert-butyl HBTU: O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphart
  • DIPEA N, N- Diisopropylethylamine
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • TFA Trifluoroacetate
  • TIS Triisopropylsilane
  • LCMS liquid chromatographic mass spectrometry
  • reaction solution was extracted with water / ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; hexane: ethyl acetate) to purify the compound (676 mg). ) Was obtained.
  • Reference example 2 (3R) -3-[(9-Phenylnonanoyl) oxy] tetradecanoic acid
  • Zinc powder (672 mg) was added to a solution of the compound (676 mg) of Reference Example 1 in acetic acid (15 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; chloroform: methanol) to obtain the compound (451 mg) of the subject.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours and then extracted with water / chloroform.
  • organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; hexane: ethyl acetate) to obtain the compound Q1 (1.62 g) of the subject.
  • reaction solution was filtered through Celite and extracted with water / ethyl acetate.
  • organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; hexane: ethyl acetate) to obtain the compound Q3 (114 mg) of the subject.
  • Reference example 5-8 The compounds shown in Table 1 were obtained by reacting and treating with the corresponding raw materials in the same manner as in Reference Example 3 or 4.
  • Example 1 (2R) -2- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -3- ⁇ [3- ⁇ [(3R) -3- (decanoyloxy) tetradecanoyl] amino ⁇ -5 Hydroxy-6- (hydroxymethyl) -4-( ⁇ (3R) -3-[(9-phenylnonanoyl) oxy] tetradecanoyl ⁇ oxy) oxane-2-yl] oxy ⁇ propanoic acid THF (2 mL) was added to the compound of Reference Example 3 (33 mg) and 10% palladium carbon (25.9 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours under a hydrogen atmosphere at 1 atm.
  • reaction mixture was filtered through Celite and concentrated, then THF (1 mL) and TFA (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; chloroform: methanol) to obtain the compound of the subject (5.1 mg).
  • the human TLR4 reporter gene assay HEK-Blue TM hTLR4 cell line (Invivogen) is a stable expression of human TLR4, MD2, CD14 and secretory alkaline phosphatase (SEAP) reporter genes under transcriptional control of NF- ⁇ B response elements. It is a co-transfected cell line. TLR4 expression in this cell line has been tested by RT-PCR, flow cytometry. Stable expression transformants were selected using the antibiotic HEK-Blue TM Selection. TLR signaling leads to NF- ⁇ B translocation and promoter activation results in SEAP gene expression. The cells were incubated with the compounds synthesized in Examples and References at 37 ° C.
  • Mouse TLR4 reporter gene assay HEK-Blue TM mTLR4 cell line (Invivogen) is a stable co-transfected cell line expressing mouse TLR4, MD2, CD14 and secretory SEAP reporter genes under transcriptional control of NF- ⁇ B response elements. It is a stock. TLR4 expression in this cell line has been tested by RT-PCR, flow cytometry. Stable expression transformants were selected using the antibiotic HEK-Blue TM Selection. TLR signaling leads to NF- ⁇ B translocation and promoter activation results in SEAP gene expression. The cells were incubated with the compounds synthesized in Examples and References at 37 ° C.
  • TLR4 specific activation was evaluated.
  • the degree of mouse TLR4 activation of the compounds of the invention was assessed using the mouse TLR4 reporter gene assay to determine the concentration of the compound resulting in half the maximum level of LPS-induced SEAP (EC 50 ).
  • Test Examples 1 and 2 are shown in Tables 5 and 6.
  • the compound of Reference Example 10 was not detected.
  • the compound of Reference Example 10 was not liposomalized and was considered to have been trapped in the extruder membrane.
  • the liposome was diluted 10-fold with purified water, and the average particle size, polydispersity index and zeta potential were measured by a dynamic light scattering method (ZETASIZER Nano-ZS, manufactured by Malvern).
  • ZETASIZER Nano-ZS manufactured by Malvern
  • the formulations of Examples 6 and 7 and Reference Example 16 were quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • Ovalbumin (OVA) (2 mg / mL) as an antigen and the preparation prepared in Example 6, Example 7, or Reference 16 in 7-week-old C57BL / 6 male mice (Example 1, Example).
  • An equal volume mixture (100 ⁇ L / mouse) containing 0.2 or 2 mg / mL of the compound of Reference Example 9 was intramuscularly administered to the gastrocnemius muscle for initial immunization.
  • an equal amount of the same mixture was intramuscularly administered to the gastrocnemius muscle for booster immunization.
  • cardiac blood was collected under maintenance of isoflurane inhalation anesthesia, and serum was collected by centrifugation.
  • OVA-specific IgG2c levels in serum were quantified by the following ELISA method. That is, after adding OVA solution (SIGMA) to a 96-well plate, blocking with 1% skim milk (Wako), adding a serum sample diluted with phosphate buffer, and then adding a secondary antibody, goat anti-mouse. After IgG2c (Southern Bio) was added and SureBlue® TMB Micrewell Peroxidase Substrate (KPL) was added, the product of the enzymatic reaction was measured and quantified with a microplate reader. The results are shown in FIGS. 1 and 2. In Example 1, Example 2 and Reference Example 9, significantly stronger OVA-specific IgG2c induction was shown compared to the negative control group.
  • SIGMA OVA solution
  • Wako skim milk
  • KPL SureBlue® TMB Micrewell Peroxidase Substrate
  • Test Example 4 Ovalbumin (OVA) (2 mg / mL) prepared in Test Example 3 and the preparation prepared in Example 6, Example 7, or Reference Example 16 (compounds of Example 1, Example 2 or Reference Example 9 are 0.2. Or, an equal volume mixture (containing 2 mg / mL) (100 ⁇ L / mouse) was administered to the mice to prepare their spleen cells, and OVA and Breferdin A (eBioscience) were added and then cultured overnight.
  • OVA Ovalbumin
  • Cells were harvested, stained with APC-labeled anti-mouse CD3e antibody (invitrogen), PerCP-labeled anti-mouse CD4 antibody (BioLegend) and Fixable Viability Dye eFluor TM 520 (invitorgen), and then fixed with Fixation / Permeabilization buffer (invitrogen). Cells were treated with Permeabilization buffer (invitrogen) and then stained with antibody cocktail BV421-labeled anti-IFN- ⁇ antibody (BioLegend), PE-Cy7-labeled anti-IL-2 antibody (eBioscience) and PE-labeled TNF- ⁇ (BioLegend).
  • the above spleen cells were subjected to V450-labeled anti-mouse CD3e antibody (invitrogen), Alexa Fluor® 647-labeled anti-mouse CD8 antibody (MBL), PE-Cy7-labeled anti-mouse CD44 antibody (invitrogen), PerCP-Cy5. Stained with 5-labeled anti-mouse CD62L antibody (invitrogen) and Fixable Viability dye eFluor 520 (invitrogen). Data acquisition and analysis were performed using FACS Cant II (BD Biosciences) and FLOWJO software (TreeStar). The results are shown in FIGS. 7 and 8.
  • Example 1 The compounds of Example 1, Example 2 and Reference Example 9 were OVA-specific type 1 helper T cells, especially the proportion of OVA-specific multifunctional CD4-positive T lymphocytes and MHC-restricted OVA-specific CD8-positive T lymphocytes ( The proportion of OVA tetramer-positive CD8 T cells in FIGS. 5 and 6 and the proportion of CD8-positive effector memory T lymphocytes were significantly increased compared to the negative control group.
  • the compound of the present invention is useful as an adjuvant that enhances the immunostimulatory action of a vaccine preparation.

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Abstract

本発明は、ワクチンアジュバントとして有用な化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のワクチンアジュバントとしての使用に関するものである。

Description

ＴＬＲ４作動活性を有するアジュバント
　本発明は、ワクチンアジュバントとして有用な化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のワクチンアジュバントとしての使用に関するものである。
　微生物が産生するタンパク質由来の部分タンパク質もしくは部分ペプチドからなるワクチンは、化学合成または遺伝子組み換え技術により製造できることから、ワクチンの安全性及び製造方法の点で優れている。一方で、このようなワクチンは、菌体を原料として製造した生ワクチンや不活化ワクチンに比べて薬効が弱い傾向にあり、免疫原性を強化する目的で、アジュバントを添加することがある。ワクチンのアジュバントとしては、アラム（Alum）が多く用いられてきたが、近年では、Toll like receptor 4（ＴＬＲ４）のアゴニストである３－脱アシル化－４’－モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）をアジュバントとして含有するワクチンが承認されている（非特許文献１）。
　ＴＬＲ４はＭＤ－２（myeloid differentiation factor 2、ミエロイド分化因子－２）とヘテロダイマーを作り、ＴＬＲ４経路を活性化させることが知られている。ＴＬＲ４のアゴニストの一つとして知られるリポ多糖（ＬＰＳ）には、リン酸化された二糖と脂肪酸側鎖からなるリピドＡ（lipid A）構造が含まれ（非特許文献２）、このリピドＡがＴＬＲ４とＭＤ－２の両方と相互作用することで、ヘテロダイマー形成に重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献３）。
　ＬＰＳを解毒処理したものが上記ＭＰＬであり（非特許文献１）、ＭＰＬはＬＰＳと同様、リン酸化された二糖構造と脂肪酸側鎖からなる複数の化合物の混合物である（非特許文献４）。ここでのリン酸基は、ＴＬＲ４とＭＤ－２の両方と相互作用することがＸ線結晶構造からわかっており（非特許文献３）、またリピドＡからリン酸基を取り除くと活性が大きく減弱することが知られている（非特許文献２）。また、ここでの脂肪酸の構造もＴＬＲ４アゴニスト活性に重要であり、脂肪酸側鎖の構造によってはアンタゴニスト作用を示すことが報告されている（非特許文献２）。
　ＭＰＬのように生体成分由来の化合物は製造面での課題があることから、ＭＰＬを模した合成ＴＬＲ４アゴニストの研究が行われている。例えば、特許文献１および２では、アミノアルキルグルコサミンリン酸（ＡＧＰ）について、中心構造であるリン酸化された二糖構造をリン酸化された単糖構造へと変換しており、そこでＡＧＰにおけるリン酸基は必須の構造として例示されている。また、ＡＧＰの脂肪酸側鎖構造についても詳細な検討がなされており、リピドＡの場合と同様に脂肪酸を変換するとＴＬＲ４アゴニスト活性を失うことが報告されている（非特許文献５）。
　一方、ＡＧＰを初めとするリン酸基を含んだ構造の合成ＴＬＲ４アゴニストは、製造コスト面や保存時の安定性の面で不利と考えられるが、これまで種々検討されている中で、中心構造に糖及び脂肪酸側鎖を有するＴＬＲ４アゴニストにおいて、リン酸基を含まず、かつＴＬＲ４アゴニスト活性を保持したワクチンアジュバントの報告はない。
国際公開ＷＯ９８／５０３９９ 国際公開ＷＯ０１／３４６１７
サーバリックス　インタビューフォーム Microbes Infect. 2002 Jul;4(8):837-51. Nature. 2009 Apr 30;458(7242):1191-5. Regul Toxicol Pharmacol. 2002 Jun;35(3):398-413. J Biol Chem. 2004 Feb 6;279(6):4440-9
　本発明の課題は、リン酸基を含まなくても、高いアジュバント活性を有するＴＬＲ４アゴニストを提供することにある。
　発明者らは鋭意検討を行い、高いアジュバント活性を有するＴＬＲ４アゴニストの探索を行った。その結果、側鎖脂肪酸の変換により糖骨格上にリン酸基を含まなくても、ＴＬＲ４作動活性を保持する化合物を見出した。更にそれらの化合物が優れたアジュバント活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるＴＬＲ４アゴニスト誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [式中、
　Ａ及びＡ’は各々独立して、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨを表し、ただし、Ａ又はＡ’の少なくとも１つは-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨを表し、
　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｃ１０－２０アルキルを表し、
　ｍは各々独立して０～６の整数を表し、
　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して５～２０の整数を表す]で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
　ｍが０である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］
　Ｒ１が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり、Ｒ２が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり、Ｒ３が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚである、項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　ＡがＣＯＯＨである、項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　ＡがＣＯＯＨであり、Ａ’がヒドロキシである、項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｃ１０－１２アルキルである、項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [式中、
　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
　ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｃ１０－１２アルキルを表し、
　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して６～１０の整数を表す]で示される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、
　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
　ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して６～１０の整数を表す]で示される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　式（４）又は式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [式中、
　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
　Ｒ２’は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-ＣＨ３を表し、
　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、式（４）においては、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、式（５）においては、Ｘ又はＺの少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して７～９の整数を表す]で示される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　Ｘ、Ｙ、及びＺが各々独立して、メチル又はフェニルであり、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも１つはフェニルであり、ここにおいて、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のときのとき、Ｙはメチルを表す、項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例１）、
　（２Ｓ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例２）、
　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］オキシ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例３）、
　（２Ｒ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例４）、及び
　（２Ｓ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例５）。
［項１２］
　項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１３］
　脂質製剤である、項１２に記載の医薬組成物。
［項１４］
　脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である、項１２又は１３に記載の医薬組成物。
［項１５］
　リン脂質が、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン及び卵黄ホスファチジルグリセロールである、項１４に記載の医薬組成物。
［項１６］
　無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である、項１４または１５に記載の医薬組成物。
［項１７］
　更に抗原を含有する、項１２～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１８］
　抗原が、病原体由来抗原である、項１７に記載の医薬組成物。
［項１９］
　項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。
［項２０］
　感染症ワクチンのアジュバントである、項１９に記載のワクチンアジュバント。
［項２１］
　病原体由来抗原と併用される、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、感染症の治療または予防剤。
［項２２］
　ワクチンアジュバントとして用いられる、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２３］
　項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における抗原に対する特異的免疫応答を増強する方法。
［項２４］
　項１～１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩の、ワクチンアジュバントを製造するための使用。
［項２５］
　ａ）項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
　ｂ）抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。
［項２６］
　抗原が、病原体由来抗原である、項２５に記載のキット。
　本発明の化合物は、側鎖脂肪酸の変換により、糖骨格上にリン酸基を導入することなく、ＴＬＲ４作動活性を有する化合物であり、高いアジュバント活性を有する化合物である。糖骨格上にリン酸基を含まないことから、保存時の安定性が高く、またリン酸基の導入工程を省略できることから製造コストを抑えることができ、ワクチンアジュバントとして非常に有用である。
図１は、試験例３で、実施例６および実施例７の製剤を筋肉内投与したマウスにおける、免疫マウス血清中のOVA特異的IgG2cをELISAにて測定した結果を示すグラフである。縦軸は、血清中OVA特異的IgG2cの抗体価を示す。横軸は投与したサンプル（括弧内は投与した用量）を示す。１：陰性対照投与群（リン酸緩衝生理食塩水）、２：実施例６投与群（実施例１の化合物10μg/マウス）、３：実施例６投与群（実施例１の化合物100μg/マウス）、４：実施例７投与群（実施例２の化合物10μg/マウス）、５：実施例７投与群（実施例２の化合物100μg/マウス）。 図２は、試験例３で、参考例１６および実施例６の製剤を筋肉内投与したマウスにおける、免疫マウス血清中のOVA特異的IgG2cをELISAにて測定した結果を示すグラフである。縦軸は、血清中OVA特異的IgG2cの抗体価を示す。横軸は投与したサンプル（括弧内は投与した用量）を示す。１：陰性対照投与群（リン酸緩衝生理食塩水）、２：参考例１６投与群（参考例９の化合物10μg/マウス）、３：参考例１６投与群（参考例９の化合物100μg/マウス）、４：実施例６投与群（実施例１の化合物10μg/マウス）、５：実施例６投与群（実施例１の化合物100μg/マウス） 図３は、試験例４で実施した評価の結果で、実施例６および実施例７の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、１型ヘルパーT細胞の割合を示すグラフである。横軸は図１と同じである。 図４は、試験例４で実施した評価の結果で、参考例１６および実施例６の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、１型ヘルパーT細胞の割合を示すグラフである。横軸は図２と同じである。 図５は、試験例４で実施した評価の結果で、実施例６および実施例７の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、OVAテトラマー陽性CD８T細胞の割合を示すグラフである。横軸は図１と同じである。 図６は、試験例４で実施した評価の結果で、参考例１６および実施例６の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、OVAテトラマー陽性CD８T細胞の割合を示すグラフである。横軸は図２と同じである。 図７は、試験例４で実施した評価の結果で、実施例６および実施例７の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、エフェクターメモリーCD８T細胞の割合を示すグラフである。横軸は図１と同じである。 図８は、試験例４で実施した評価の結果で、参考例１６および実施例６の製剤を筋肉内投与したマウスの脾臓細胞における、エフェクターメモリーCD８T細胞の割合を示すグラフである。横軸は図２と同じである。
　本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　本明細書において、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素であり、さらに好ましくは、フッ素である。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチルが挙げられ、「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、「Ｃ１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、「Ｃ１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」を意味し、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、更に好ましくは、「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ、ブトキシ、２－メチルプロポキシ、１－メチルプロポキシ、１，１－ジメチルエトキシ、ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ又は１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられ、「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。
　「Ｃ１０－２０アルキル」とは、炭素原子数が１０～２０の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ１０－１５アルキル」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１０－１２アルキル」が挙げられる。更により好ましくは直鎖状の「Ｃ１０－１２アルキル」が挙げられる。直鎖状の「Ｃ１０－２０アルキル」の具体例として、例えば、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルが挙げられ、「Ｃ１０－１５アルキル」の具体例としては、「Ｃ１０－２０アルキル」の具体例における炭素原子数が１０～１５の例示が挙げられる。「Ｃ１０－１２アルキル」の具体例としては、「Ｃ１０－２０アルキル」の具体例における炭素原子数が１０～１２の例示が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素原子数が６～１０の芳香族炭化水素を意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル又は２－ナフチル等が挙げられる。より好ましくはフェニルが挙げられる。
　「５～１０員のヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員の芳香族複素環基及び２環の８～１０員の芳香族複素環基が挙げられる。「５～１０員のヘテロアリール」として好ましくは、「５～７員のヘテロアリール」であり、より好ましくは、環内に１つ以上の窒素原子を有する５～７員の芳香族複素環（「５～７員の含窒素ヘテロアリール」）が挙げられる。
　「５～１０員のヘテロアリール」として具体的には、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、又は６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルであり、さらに好ましくは、ピリジルである。
　「５～７員のヘテロアリール」の具体的としては、上記「５～１０員のヘテロアリール」の具体例における単環の例示が挙げられる。「５～７員の含窒素ヘテロアリール」の具体例としては、上記「５～１０員のヘテロアリール」の具体例における、含窒素単環の例示が挙げられる。
　本発明におけるＣ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい。Ｃ６－１０アリール及び５～１０員のヘテロアリール上に置換されていてもよい置換基の数として、好ましくは１～３個であり、更に好ましくは１～２個であり、更により好ましくは１個である。
　式（１）～（５）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｏ、ｐで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ａとして好ましくは、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨが挙げられる。Ａとしてより好ましくは-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨが挙げられ、更に好ましくは-ＣＯＯＨが挙げられる。
　Ａ’として好ましくは、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨが挙げられる。Ａ’としてより好ましくはヒドロキシが挙げられる。
　ＡおよびＡ’の組み合わせとして好ましくは、Ａ又はＡ’の少なくとも１つが-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨである組み合わせが挙げられる。ＡおよびＡ’の組み合わせとしてより好ましくは、Ａが-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨであり、Ａ’がヒドロキシである組み合わせが挙げられる。ＡおよびＡ’の組み合わせとして更に好ましくは、Ａが-ＣＯＯＨであり、Ａ’がヒドロキシである組み合わせが挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｎ-Ｘが挙げられる。Ｒ１としてより好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘが挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｏ-Ｙが挙げられる。Ｒ２としてより好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙが挙げられる。
　Ｒ２’として好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-ＣＨ３が挙げられる。
　Ｒ３として好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｐ-Ｚが挙げられる。Ｒ３としてより好ましくは-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚが挙げられる。
　Ｘとして好ましくはメチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。Ｘとしてより好ましくは、メチルまたはＣ６－１０アリールが挙げられ、更に好ましくは、メチルまたはフェニルが挙げられ、更により好ましくはフェニルが挙げられる。
　Ｙとして好ましくはメチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。Ｙとしてより好ましくは、メチルまたはＣ６－１０アリールが挙げられ、更に好ましくは、メチルまたはフェニルが挙げられ、更により好ましくはメチルが挙げられる。
　Ｚとして好ましくはメチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。Ｚとしてより好ましくは、メチルまたはＣ６－１０アリールが挙げられ、更に好ましくは、メチルまたはフェニルが挙げられ、更により好ましくは、メチルが挙げられる。
　Ｘ、Ｙ、およびＺの組み合わせとして好ましくは、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つがＣ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙがメチルを表し、Ｘ又はＺの少なくとも一つがＣ６－１０アリール（該Ｃ６－１０のアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）である組み合わせが挙げられる。
　Ｘ、Ｙ、およびＺの組み合わせとしてより好ましくは、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つがＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールであり、ただし、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙがメチルを表し、Ｘ又はＺの少なくとも一つがＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールである組み合わせが挙げられる。
　Ｘ、Ｙ、およびＺの組み合わせとして更に好ましくは、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つがフェニルであり、ただし、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙがメチルを表し、Ｘ又はＺの少なくとも一つがフェニルである組み合わせが挙げられる。
　Ｘ、Ｙ、およびＺの組み合わせとして更により好ましくは、Ｘがフェニルであり、ＹおよびＺがメチルである組み合わせが挙げられる。
　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６として好ましくは、各々独立して、Ｃ１０－２０アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１０－１５アルキルが挙げられ、更に好ましくは、Ｃ１０－１２アルキルが挙げられ、更により好ましくは、Ｃ１１アルキルが挙げられる。
　ｍとして好ましくは、０～６の整数が挙げられ、より好ましくは、０～１の整数が挙げられ、更に好ましくは、０が挙げられる。
　ｎ、ｏ及びｐとして好ましくは、各々独立して５～２０の整数が挙げられ、より好ましくは、６～１０の整数が挙げられ、更に好ましくは、７～９が挙げられ、更により好ましくは、８が挙げられる。
　式（１）で表される化合物において、好ましい化合物の態様としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ａが、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨであり；
　Ａ’が、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨであり；
　ただし、ＡまたはＡ’の少なくとも一方は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨであり；
　Ｒ１が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘ、又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり；
　Ｒ２が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙ、又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり；
　Ｒ３が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚ、又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｐ-Ｚであり；
　Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し；
　Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、各々独立して、Ｃ１０－２０アルキルであり；
　ｍが各々独立して、０～６の整数であり；
　ｎ、ｏ及びｐが、各々独立して、５～２０の整数である、
化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ａが、-ＣＯＯＨであり；
　Ａ’がヒドロキシであり；
　Ｒ１が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり；
　Ｒ２が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり；
　Ｒ３が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚであり；
　Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり；
　ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり、ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し；
　Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、各々独立して、Ｃ１０－１２のアルキルであり；
　ｎ、ｏ及びｐが、各々独立して、６～１０の整数である、
化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ａが、-ＣＯＯＨであり；
　Ａ’がヒドロキシであり；
　Ｒ１が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり；
　Ｒ２が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり；
　Ｒ３が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚであり；
　Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり；
　ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり、ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し；
　Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、各々独立して、ウンデシルであり；
　ｎ、ｏ及びｐが、各々独立して、６～１０の整数である、
化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
　Ａが、-ＣＯＯＨであり；
　Ａ’がヒドロキシであり；
　Ｒ１が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり；
　Ｒ２が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり；
　Ｒ３が、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚであり；
　Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、メチル、Ｃ６－１０のアリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり；
　ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール、又は５～１０員のヘテロアリールであり、ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し；
　Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、各々独立して、ウンデシルであり；
　ｎ、ｏ及びｐが、各々独立して、７～９の整数である、
化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の一つの態様としては、以下の化合物群またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例１）；
　（２Ｓ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例２）；
　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］オキシ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例３）；
　（２Ｒ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例４）；及び
　（２Ｓ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸（実施例５）。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べるが、本発明の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。
　式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、下記の製造法１～３により製造することができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ａ’、ｍは、項１と同義であり、ＰＡ及びＰＡ’は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｏ－ＰＧ４又は（ＣＨ２）ｍ-Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＰＧ５を表し、ＰＧ１及びＰＧ２は、各々独立して、アミノ基の保護基を表し、ＰＧ３及びＰＧ４は、各々独立して、水酸基の保護基、ＰＧ５はカルボン酸の保護基を表す。）
　上記ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ４、またはＰＧ５で表される保護基としては、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の保護基を使用できる。化合物ａ１は、例えば、ＷＯ９８／５０３９９等に記載されている方法により製造できる。化合物ａ２、ａ５、ａ８は後述する製造法２及び３によって製造できる。
（工程１－１）
　化合物ａ３は、化合物ａ１に、適切な縮合剤存在下、適切な溶媒中、化合物ａ２を反応させることにより製造される。縮合剤としては後記に例示される試薬等から適宜選択されるが、好ましくはカルボジイミド類、より好ましくは１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジドが挙げられる。好ましくは縮合反応の促進剤としてＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は４－ピロリジノピリジンと共に用いられる。使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、０℃～５０℃である。
（工程１－２）
　化合物ａ４は、化合物ａ３のアミノの保護基ＰＧ１を脱保護することにより製造される。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
（工程１－３）
　化合物ａ６は、化合物ａ４に適切な縮合剤存在下、適切な溶媒中、化合物ａ５を反応させることにより製造される。縮合剤としては後記に例示される試薬等から適宜選択されるが、好ましくは１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリンが挙げられる。使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、０℃～５０℃である。
（工程１－４）
　化合物ａ７は、化合物ａ６のアミノの保護基ＰＧ２を脱保護することにより製造される。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
（工程１－５）
　化合物ａ９は、上記記載の工程１－３に準じた方法で化合物ａ７に化合物ａ８を反応させることにより製造される。
（工程１－６）
　式（１）で表される化合物は化合物ａ９の保護基ＰＧ３を、ＰＡ及びＰＡ’にＯ－ＰＧ４及び／又はＣ（Ｏ）ＯＰＧ５を含む場合は、更にＰＧ４及び／又はＰＧ５を脱保護することにより製造される。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
　上記の工程において化合物ａ２、ａ５、ａ８との縮合は置換基に応じて同時に行ってもよく、順序を入れ替えてもよい。例えば、Ｒ２とＲ３が同一であり、Ｒ５とＲ６が同一である場合は、ＰＧ１とＰＧ２に同一の保護基を用いることができ、下記に示すように工程１－２、工程１－３の２工程によって化合物ａ３から化合物ａ９を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
製造法２
　製造法１に記載される化合物ａ２は、式（１）の化合物においてＲ１が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘである場合、例えば下記の製法により製造することができる。Ｒ２が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙである場合の化合物ａ５、Ｒ３が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚである場合の化合物ａ８についても同様の製法で製造可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中Ｘ、Ｒ４、ｎは項１と同義であり、ｊは０～１８の整数であり、ｋはｎ－ｊ－２であり、ＰＧ６はカルボン酸の保護基を表す。）
　工程２－１～工程２－３については、例えばＵＳ２００８／０１８８５６６に記載の製造法に準じた方法である。また工程２－４および工程２－５については、例えばＷＯ２００４／０６２５９９に記載の製造法に準じた方法である。
製造法３
　製造法１に記載される化合物ａ２は式（１）の化合物においてＲ１が-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｎ-Ｘである場合、例えば下記の製法により製造することができる。Ｒ２が-ＣＨ２（ＣＨ２）ｏ-Ｙである場合の化合物ａ５、Ｒ３が-ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ-Ｚである場合の化合物ａ８についても同様の製法で製造可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中Ｘ、Ｒ４、ｎは項１と同義であり、ＰＧ６はカルボン酸の保護基を表す）
　工程３－１については、カルボン酸のアルコールへの還元反応であり、例えば実験化学講座第五版１４巻ｐ１１～ｐ１６（日本化学会編、２００５年）に記載される方法に準じて製造できる。また工程３－２～工程３－４については、例えばＷＯ０１／３６４３３に記載される製造法に準じた方法である。
　化合物ａ２は、Bioorg Med Chem Lett. 2015 Feb 1;25(3):547-53.に記載の方法でも製造できる。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される縮合剤は、原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばシアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド等のカルボジイミド類；２，２’－ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨーダイド等の２－ハロ－１－低級アルキルピリジニウムハライド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類または有機酸類を溶媒として用いてもよい。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
　出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から溶媒の沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上のＨを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　また、本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
　本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　本発明化合物の光学異性体の混合物は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
　再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　本発明は、ワクチンアジュバント、好ましくは感染症ワクチンのワクチンアジュバントとして有用な、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
　本発明はまた、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を組み合わせて、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物という）を提供する。
　本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、免疫賦活活性を有する有効成分の免疫賦活活性を維持もしくは増強するためのアジュバントとして用いることができる。
　すなわち、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原特異的抗体、詳しくは抗原特異的ＩｇＧ、さらに詳しくはＴｈ１型抗原特異的ＩｇＧ（例えばＩｇＧ２ｃ）を誘導又は亢進する活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を増加させる活性を有する。または、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物におけるＣＴＬを誘導する活性、もしくは哺乳動物におけるＣＴＬ誘導を増強する活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＣＤ４陽性（すなわち、ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ拘束性）及び／又はＣＤ８陽性（すなわち、ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ Ｉ拘束性）Ｔ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、抗原特異的なＴ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、メモリーＴ細胞、詳しくはＣＤ８陽性エフェクターメモリーＴ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物に投与した場合、ＣＴＬを増加させる作用が、同モル数のリン酸構造を含むＴＬＲ４アゴニスト活性を有するアジュバント化合物を投与した場合と同程度であるという特徴を有する。
　また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、免疫担当細胞を活性化させる活性を有する。
　本発明の医薬組成物は抗原を含有し得、その抗原としては腫瘍抗原または病原体由来抗原が挙げられる。当該腫瘍抗原としては、例えば腫瘍抗原タンパク質、又は当該腫瘍抗原タンパク質由来の部分ペプチド等が挙げられ、さらにこれらの抗原と担体との複合体等も本明細書における抗原の範疇に含まれる。また、当該病原体由来抗原としては、例えばウイルスもしくは細菌等の病原体抗原タンパク質、又は当該病原体抗原タンパク質由来の部分ペプチド等が挙げられ、さらにこれらの抗原と担体との複合体等も本明細書における抗原の範疇に含まれる。このような複合体としては、抗原（タンパク質、ペプチドが挙げられるがこれらに限定されない）が担体となるタンパク質と当業者に周知のリンカーを介して化学的に架橋されたもの、抗原がウイルス様粒子（Virus-like Particle；VLP）に含まれるもの等が挙げられる。従って、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、前記抗原と組合せて用いることで、ウイルスまたは細菌等の感染症、もしくは癌の治療又は予防のための薬剤として有用である。また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、前記抗原と組合せて用いることで、ウイルスまたは細菌等の感染症、もしくは癌の治療又は予防効果を増強するアジュバントとして有用である。
　本発明の医薬組成物の投与経路としては、例えば非経口投与、具体的には、血管内（例えば静脈内）、皮下、皮内、筋肉内、経鼻、リンパ節、経皮投与が挙げられる。
　一態様において、本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩及び薬学上許容される希釈剤もしくは担体を含有し得る。
　本発明の医薬組成物の形態としては、液剤等が挙げられる。
　本発明の液剤としては、水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤、油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤、脂質製剤、又はエマルション製剤等が挙げられる。
　水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を、水に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
　油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を、油性成分に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
　脂質製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するリポソーム製剤が挙げられる。
　エマルション製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する水性の溶液及び油状組成物を含む製剤が挙げられる。
　本発明の水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
　本発明の油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
　本発明のエマルション製剤としては、水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）、油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）、水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）又は油中水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）を用いることができる。本発明のエマルション製剤として好ましくは油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルション）または水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルション）が挙げられる。より好ましくは水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルション）が挙げられる。
　本発明の油中水型エマルション製剤は、公知の方法により水相及び油相を乳化して製造することができる。本発明の油中水型エマルション製剤において、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、エマルション中の油相及び水相のいずれか一方又はその両方に含有しうる。
　本発明の水中油型エマルション製剤は、公知の方法により水相及び油相を乳化して製造することができる。本発明の水中油型エマルション製剤において、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、エマルション中の油相及び水相のいずれか一方又はその両方に含有しうる。
　本発明のリポソーム製剤において、リポソームとは、両親媒性脂質分子の二分子膜（脂質二重層）などの脂質多重層からなる内相を有する微小胞を意味する。ここで脂質多重層は好ましくは脂質二重層である。
　本発明のリポソーム製剤としては、両親媒性脂質分子を含む。両親媒性脂質分子本発明のリポソーム製剤として、好ましくは１種以上の「リン脂質」を含む。「リン脂質」としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなどが挙げられる。「リン脂質」として好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンが挙げられる。「リン脂質」としてより好ましくは、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロールが挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、ステロール類を含むことができる。ステロール類としては、コレステロール、β－シトステロ－ル，スチグマステロ－ル，カンペステロ－ル，ブラシカステロ－ル、エルゴステロ－ル、及びフコステロ－ル等が挙げられる。ステロール類として好ましくは、コレステロールが挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、医薬的に許容される添加物を含むことができる。添加物として、例えば、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、抗酸化剤、及びポリマー類が挙げられる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、及び硫酸が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、及び硫酸マグネシウムが挙げられる。有機酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムが挙げられる。糖類としては、例えば、グルコース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、及びトレハロースが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｔｒｉｓ）及びそれらの塩が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、チオグリコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びトコフェロールが挙げられる。ポリマー類としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、もしくは本発明の医薬組成物は、上記の病原体由来抗原に加えてさらに他の薬物と組み合わせて用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、他の添加剤を更に含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、無痛化剤等が挙げられる。
　式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原物質（免疫原）と同時又は時間差で投与することができ、その投与量は、温血動物に対し、通常、約０．１ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量であり、これは通常、ワクチンアジュバントとして有効な用量をもたらす。注射剤のような単位投与形態は、通常、例えば１ｎｇ～２５０ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは、１日あたり１ｎｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で用いられる。但し、この１日あたりの用量は、処置を受ける宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度によって変更する必要もある。したがって、至適用量は、個別の患者もしくは温血動物を処置する施術者が決定することもできる。
　本明細書において用いられる「治療」は、疾患の症状のいずれか、幾つか又はすべてを全体的に又は部分的に緩和すること、又は病態の進行を阻止もしくは遅延させることを含む意味で用いられる。
　本明細書において用いられる「予防」は、疾患の一次予防（疾患の発症を防ぐ）又は二次予防（疾患の発症後、症状が緩和された患者又は病気が治癒した患者に対して再発を防ぐ、再発防止）を含む意味で用いられる。また、感染症において、病原体（細菌、真菌、原虫、ウイルス等）への感染段階と発症段階がある場合は、病原体への感染の予防および感染後の発症の予防の両方の意味を含む。さらに、本明細書において用いられる「予防」は、ヒトから媒介体となる他の生物へ病原体の伝搬を防ぐ意味も含む。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで免疫アジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、腫瘍抗原または病原体由来抗原の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで細胞性免疫のアジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、腫瘍抗原または病原体由来抗原の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、疾患の治療薬もしくは予防剤である免疫賦活物質（免疫刺激物質）、すなわち腫瘍抗原または病原体由来抗原特異的免疫反応を誘導する物質の作用を維持もしくは向上させるために用いることができる。
　本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩、及び腫瘍特異的免疫反応を増強させる物質（腫瘍由来抗原ともいう）または病原体特異的免疫反応を増強させる物質（病原体由来抗原ともいう）を含む医薬組成物も、本発明の一態様である。当該腫瘍抗原または病原体由来抗原としては、特に限定はないが、腫瘍由来抗原タンパク質、病原体由来抗原タンパク質、該腫瘍由来抗原タンパク質に由来する腫瘍由来抗原ペプチド、又は該病原体由来抗原タンパク質に由来する病原体由来抗原ペプチド（部分ペプチド）、さらにこれらと担体との複合体が挙げられる。
　本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、感染症の予防のための病原体由来抗原タンパク質又は病原体由来抗原ペプチドと組合せて投与することにより、感染症を治療もしくは予防することができる。また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、感染症の治療もしくは予防のための病原体由来抗原タンパク質又は病原体由来抗原ペプチドと組合せて投与することにより、感染症の治療もしくは予防効果を高めることができる。感染症としては、特に限定はないが、例えば、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス、ノロウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス疾患；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、マラリア、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症等の感染を予防することができる。感染症予防ワクチンの有効成分としては、特に限定はないが、感染症の原因となる細菌、真菌、原虫、ウイルス等の微生物・病原体由来の物質が挙げられ、例えば、抗原タンパク質、当該タンパク質由来の抗原ペプチド（部分ペプチド）、多糖、脂質、及びそれらの組合せ等、又は前記微生物・病原体由来の物質及び担体の組合せが挙げられる。
　ウイルス抗原に由来するウイルス抗原ペプチドとしては、特に限定はないが、例えば、インフルエンザマトリックスプロテインペプチド58-66（Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54(1996)）、HPV16 E7ペプチド86-93（van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946(1999)）、HPV E7ペプチド12-20（Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23:275(2000)）、HPV16 E7ペプチド11-20（Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21:1562(2003)）、HSV2 gD（Berman PW et al., Science 227:1490(1985)）、CMV gB（Frey SE et al., Infect Dis. 180:1700(1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）,CMV pp65（Rosa CL et al., Blood 100:3681(2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）等が挙げられる。
　本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、癌免疫療法のための腫瘍抗原タンパク質又は腫瘍抗原ペプチドと組合せて投与することにより、癌を治療もしくは予防することができる。また、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、癌免疫療法のための腫瘍抗原タンパク質又は腫瘍抗原ペプチドと組合せて投与することにより、癌の治療もしくは予防効果を高めることができる。癌としては、例えば、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、多型性膠芽腫、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌およびアスベスト誘発癌等が挙げられる。ここで癌の治療もしくは予防には、転移性疾患および腫瘍再発防止、並びに腫瘍随伴症候群の予防および治療が含まれる。
　本発明において用いられる担体とは、抗原タンパク質もしくは抗原ペプチドを化学的及び／又は物理的に結合させる物質であり、タンパク質や脂質等が挙げられ、特に限定はないが、例えば、CRM197（Vaccine. 2013 Oct 1;31(42):4827-33）、KLH（Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct;52(10):608-16）、ウイルス様粒子（PLoS ONE 5(3): e9809）やリポソーム（J Liposome Res. 2004;14(3-4):175-89）が挙げられる。
　抗原タンパク質は、Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press(1989)等の基本書に従って、抗原タンパク質をコードするcDNAをクローニングし宿主細胞で発現させることにより調製することができる。
　抗原ペプチドの合成については、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。該合成方法としては、文献（ペプタイド・シンセシス（Peptide Synthesis）, Interscience，New York, 1966；ザ・プロテインズ（The Proteins）, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976）などに記載されている方法が挙げられる。
　本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）腫瘍由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物。
　本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）病原体由来抗原を含有する医薬組成物。
　ここで、抗原としては、ワクチンの有効成分として用いられ得る抗原であれば特に限定はないが、上述の抗原タンパク質又は該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。
　本発明の一態様として、ワクチンワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　また、本発明の一態様として、感染症の処置のためのワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　さらに、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、腫瘍由来抗原または病原体由来抗原とともに患者に投与する工程を含む、がんまたは感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。
　また、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、病原体由来抗原とともに患者に投与する工程を含む、感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
Ｔｒｏｃ：２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ａｌｋｏ：ｐ－アルコキシベンジルアルコール
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基
　高速液体クロマト質量分析（ＬＣＭＳ）の測定条件は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ条件Ａ
ＭＳ検出器：ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｎｅｘｅｒａ　Ｘ２　ＬＣ　３０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　１．７μ　Ｃ１８　１００Ａ　Ｎｅｗ　ｃｏｌｕｍｎ　５０×２．１ｍｍ
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０１－１．４０　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～５：９５
　　２　　１．４０－１．６０　Ａ液：Ｂ液＝５：９５
　　３　　１．６１－２．００　Ａ液：Ｂ液＝９９：１
ＬＣＭＳ条件Ｂ
ＭＳ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱｄｅｔｅｃｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液：０．０６％ギ酸／アセトニトリル
　　　　Ｂ液：０．０６％ギ酸水溶液
タイムプログラム：０．０－１．３０　Ａ液：Ｂ液＝２:９８～９６：４
カラム温度：２５℃
ＬＣＭＳ条件Ｃ
ＭＳ検出器：ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｎｅｘｅｒａ　Ｘ２　ＬＣ　３０ＡＤ
カラム：なし
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０１－１．４０　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～５：９５
　　２　　１．４０－１．６０　Ａ液：Ｂ液＝５：９５
　　３　　１．６１－２．００　Ａ液：Ｂ液＝９９：１
参考例１
２－（４－ブロモフェニル）－２－オキソエチル　（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　９－フェニルノナン酸（３９８ｍｇ）のクロロホルム（５ｍL）溶液に二塩化オキサリル（０．１５ｍL）とＤＭＦ１滴を加え室温で３時間撹拌した。その後、公知化合物である２－（４－ブロモフェニル）－２－オキソエチル　（３Ｒ）－３－ヒドロキシテトラデカノエート（５００ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液を水／酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し掲題の化合物（６７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： 7.73 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.60 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.27-7.22 (2H, m), 7.17-7.12 (3H, m), 5.29-5.23 (3H, m), 2.77-2.66 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.70-1.50 (6H, m), 1.35-1.20 (26H, m), 0.86 (3H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz).
参考例２
（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例１の化合物（６７６ｍｇ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（６７２ｍｇ）を加え、６０度で４時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製し掲題の化合物（４５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： 7.28-7.23 (2H, m), 7.16-7.11 (3H, m), 5.22-5.15 (1H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.50 (6H, m), 1.32-1.20 (26H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例３
（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－オキソプロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－２－デオキシ－３－Ｏ－｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝ヘキソピラノシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
ａ）（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）－３－オキソプロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－デオキシ－２－｛［（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキソピラノシド　（化合物Ｑ１）の合成
　（２Ｒ）－３－｛［６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，５－ジヒドロキシ－３－｛［（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝オキサン－２－イル］オキシ｝－２－｛［（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸ベンジル（４６４ｍｇ）、参考例２の化合物（８５３ｍｇ）、４－ピロリジノピリジン（１４ｍｇ）をジクロロメタン（４０ｍL）に溶解させた後、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（５５０ｍｇ）を０度で加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した後、水／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し掲題の化合物Ｑ１（１．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： 7.30 (5H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 7.12-7.06 (3H, m), 5.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.12-5.02 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.84-4.60 (5H, m), 4.50-4.40 (2H, m), 4.00-3.87 (2H, m), 3.78 (2H, qd, J = 10.8, 4.6 Hz), 3.60-3.36 (3H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.57-2.42 (5H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.56-1.40 (6H, m), 1.39-1.20 (26H, m), 0.83-0.75 (12H, m), 0.00 (6H, s).
ｂ）参考例３の化合物の合成
　化合物Ｑ１（１．６２ｇ）を酢酸（１８ｍL）に溶解させ、亜鉛粉末（２．７９ｇ）を加えた後室温にて２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。得られた残渣（１．１５ｇ）と（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカン酸（１．１０ｇ）をジクロロメタン（７０ｍL）に溶解させた後、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（７４６ｍｇ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、掲題の化合物（１．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.35-7.32 (5H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.12-7.07 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.22-4.94 (5H, m), 4.69-4.61 (2H, m), 3.91-3.73 (5H, m), 3.65 (1H, q, J = 9.5 Hz), 3.49 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.11-3.06 (1H, m), 2.54-2.16 (14H, m), 1.51 (14H, s), 1.20 (86H, m), 0.82-0.78 (24H, m), 0.00 (6H, s).
参考例４
（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－３－オキソ－２－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）プロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－２－デオキシヘキソピラノシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
ａ）（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）－３－オキソプロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－デオキシ－２－｛［（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキソピラノシド　（化合物Ｑ２）の合成
　参考例３のａ工程と同様に反応、処理して掲題の化合物Ｑ２を得た。
ＬＣＭＳ（条件Ａ）：１２７１．５［Ｍ＋Ｎａ＋］、１．２６ｍｉｎ
ｂ）（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）－３－オキソプロピル　２－アミノ－６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－デオキシヘキソピラノシド　（化合物Ｑ３）の合成
　化合物Ｑ２（２２０ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、粉末亜鉛（３４６ｍｇ）を加えて室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、水／酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより掲題の化合物Ｑ３（１１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.38-7.25 (9H, m), 5.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.22-5.08 (3H, m), 4.73 (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 10.7, 7.6 Hz), 4.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.10-3.95 (3H, m), 3.90-3.74 (2H, m), 3.55 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.40-3.20 (2H, m), 2.71-2.58 (3H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.30 (6H, m), 1.30-1.10 (30H, m), 0.86-0.80 (15H, m), 0.01 (6H, d, J = 3.0 Hz).
ｃ）（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－（｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）－３－オキソプロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－２－デオキシヘキソピラノシド　（化合物Ｑ４）の合成
　化合物Ｑ３（１１４ｍｇ）、（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカン酸（４６．６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍL）に溶解させた後、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（３１．５ｍｇ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物Ｑ４（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.21 (9H, m), 5.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.15-5.01 (3H, m), 4.74 (1H, t, J = 10.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 4.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.03-3.92 (3H, m), 3.83-3.69 (3H, m), 3.53 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.18-3.10 (1H, m), 2.57-2.37 (3H, m), 2.26-2.21 (5H, m), 1.60-1.40 (8H, m), 1.30-1.10 (60H, m), 0.86-0.79 (21H, m), 0.00 (6H, d, J = 2.4 Hz).
ｄ）（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ベンジロキシ）－３－オキソプロピル　６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－２－デオキシヘキソピラノシド　（化合物Ｑ５）の合成
　化合物Ｑ４（１０７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍL）溶液に対し、ＤＢＵ（４．４８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。その後、反応溶液を直接シリカゲル上にのせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｑ５（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.34-7.27 (5H, m), 5.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.10-5.01 (3H, m), 4.75 (1H, dd, J = 11.0, 9.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 3.82-3.38 (7H, m), 3.20-3.15 (1H, m), 2.54-2.34 (3H, m), 2.24-2.18 (5H, m), 1.60-1.40 (8H, m), 1.28-1.10 (60H, m), 0.83-0.76 (21H, m), 0.00 (6H, d, J = 2.4 Hz).
ｅ）参考例４の化合物の合成
　参考例Ｑ５の化合物（８９ｍｇ）と参考例２の化合物（３６．５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に対し、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（２１．４ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例４の化合物（９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.37-7.17 (7H, m), 7.12-7.07 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.22-4.94 (5H, m), 4.70-4.60 (2H, m), 3.90-3.70 (5H, m), 3.65 (1H, td, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.49 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.12-3.07 (1H, m), 2.53-2.36 (7H, m), 2.24-2.15 (7H, m), 1.60-1.40 (14H, m), 1.30-1.10 (86H, d, J = 9.8 Hz), 0.82-0.78 (24H, m), 0.00 (6H, s).
参考例５～８
　対応する原料を用いて、参考例３又は４と同様に反応・処理することで表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
実施例１
（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　参考例３の化合物（３３ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（２５．９ｍｇ）にＴＨＦ（２ｍL）を加え１気圧の水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮した後に、ＴＨＦ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより掲題の化合物（５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD(30:1))：7.19 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.08 (3 H, m), 5.18-5.14 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.51 (1H, s), 4.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.95-3.60 (4H, m), 3.49 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.35-3.26 (2H, m), 2.54-2.37 (6H, m), 2.26-2.18 (8H, m), 1.51 (14H, s), 1.18 (86H, s), 0.81 (15H, t, J = 6.7 Hz).
実施例２～５
　対応する原料を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
参考例９
（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）－５－（ホスホノオキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ａ）（２Ｒ）－３－（ベンジロキシ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－オキソプロピル　４－Ｏ－［ビス（ベンジロキシ）ホスホリル］－６－Ｏ－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－２－デオキシ－３－Ｏ－｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝ヘキソピラノシド　（化合物Ｑ６）の合成
　参考例３の化合物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ジベンジル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（２３１ｍｇ）と４，５－ジシアノイミダゾール（７９ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。その後、反応溶液に３－クロロ過安息香酸（１９０ｍｇ）を加え、０度で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１５分室温にて撹拌した後に、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、化合物Ｑ６（３６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.43-7.24 (17H, m), 7.19-7.13 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.29-5.05 (6H, m), 4.96 (4H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 4.75-4.68 (1H, m), 4.31-4.25 (2H, m), 4.00-3.85 (3H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.4, 5.5 Hz), 3.55 (1H, dt, J = 14.5, 5.6 Hz), 3.31-3.26 (1H, m), 2.61-2.18 (14H, m), 1.70-1.50 (14H, m), 1.35-1.18 (86H, dd, J = 34.3, 27.4 Hz), 0.88 (15H, td, J = 6.7, 2.4 Hz), 0.85 (9H, s), 0.00 (6H, d, J = 5.5 Hz).
ｂ）参考例９の合成
　化合物Ｑ６（３６５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２４８ｍｇ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え水素雰囲気下（４気圧）室温にて８時間撹拌した。その後、反応液をセライトでろ過して濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール（メタノールには水２．５％・トリエチルアミン２．５％を添加したものを用いた））で精製し、表題の化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD(30:1))：7.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.11-7.07 (3H, m), 5.22-4.99 (4H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 4.42-4.32 (1H, m), 4.21-4.10 (1H, m), 3.95-3.80 (2H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 3.34-3.20 (2H, m), 2.97 (4H, q, J = 7.3 Hz), 2.60-2.30 (6H, m), 2.30-2.10 (8H, m), 1.60-1.40 (14H, m), 1.30-1.10 (86H, m), 0.80 (15H, t, J = 6.7 Hz).
参考例１０～１４
　対応する原料を用いて参考例９と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
参考例１５
　対応する原料を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
試験例１
ヒトＴＬＲ４レポータージーンアッセイ
　ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ４細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で、ヒトＴＬＲ４、ＭＤ２、ＣＤ１４と、分泌型アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ４発現は、ＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリーにより試験済みである。抗生物質ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と１６～２０時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ４特異的な活性化を評価した。本発明化合物のヒトＴＬＲ４活性化の程度を、ヒトＴＬＲ４レポータージーンアッセイを用いて評価し、リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導されたＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ５０）とした。
試験例２
マウスＴＬＲ４レポータージーンアッセイ
　ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｍＴＬＲ４細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で、マウスＴＬＲ４、ＭＤ２、ＣＤ１４と、分泌型ＳＥＡＰレポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ４発現は、ＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリーにより試験済みである。抗生物質ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と１６～２０時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ４特異的な活性化を評価した。本発明化合物のマウスＴＬＲ４活性化の程度を、マウスＴＬＲ４レポータージーンアッセイを用いて評価し、ＬＰＳによって誘導されたＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ５０）とした。
　試験例１及び２の結果を表５及び６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　表５の結果から、本発明の実施例化合物はＴＬＲ４アゴニスト活性を有することが明らかとなり、また表６に示すリン酸基を有する参考例９～１４とおおむね同等以上の活性を有することも明らかとなった。
リポソーム製剤の調製（実施例６～７、参考例１６～１７）
　１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン３５．４５ｍｇ、卵黄ホスファチジルグリセロール２４．４５ｍｇ、表７に記載の化合物６ｍｇをｔ－ブチルアルコールに溶解した後、凍結乾燥し、リン酸緩衝生理食塩水３ｍＬを加えた。この液を、約６５℃に加温したエクストルーダー（Ｍｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させ、リポソーム製剤とした。調製量は必要に応じて増減した。なお、参考例１７の製剤についてＬＣＭＳ条件Ｃにて行ったところ、参考例１０の化合物は検出されなかった。参考例１０の化合物はリポソーム化されておらず、エクストルーダーのメンブランにてトラップされたものと考えられた。
　上記リポソームを精製水で１０倍希釈し、動的光散乱法（ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ　Ｎａｎｏ－ＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ製）により、平均粒子径、多分散指数及びゼータ電位を測定した。また、実施例６、７及び参考例１６の製剤について高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により、定量を行った。
ＨＰＬＣ条件
検出器：ＵＶ（２０５ｎｍ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ　２０ＡＤ
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ　２．５μｍ　７５×４．６ｍｍ
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
　　　　Ｂ液；２－プロパノール
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０－７．０　　　　Ａ液：Ｂ液＝２０：８０
　　２　　７．０－７．５　　　　Ａ液：Ｂ液＝２０：８０～５：９５
　　３　　７．５－１１．０　　Ａ液：Ｂ液＝５：９５
　　４　　１１．０－１１．１　Ａ液：Ｂ液＝５：９５～２０：８０
　　　５　　１１．１－１５．０　Ａ液：Ｂ液＝２０：８０
　結果を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
試験例３
　７週齢のC57BL/6雄性マウスに、抗原としてのオボアルブミン（OVA）(2 mg/mL)と、実施例６、実施例７、又は参考例１６で調製した製剤（実施例１、実施例２または参考例９の化合物を0.2または2 mg/mL含有する）の等量混合液（100μL/マウス）を、腓腹筋に筋肉内投与し初回免疫とした。さらに２週間後に、等量の同混合液を腓腹筋に筋肉内投与し追加免疫とした。追加免疫から１週間後、イソフルラン吸入麻酔維持下において心臓採血を行い、遠心分離により血清を回収した。血清中のOVA特異的ＩｇＧ２ｃ値を、次のELISA法によって定量した。すなわち、９６wellプレートにOVA溶液（SIGMA）を添加した後、１％スキムミルク（Wako）にてブロッキングを行い、リン酸緩衝液を用いて希釈した血清サンプルを添加後、二次抗体であるヤギ抗マウスＩｇＧ２ｃ（Southern Bio）を添加し、SureBlue（登録商標）TMB Micrewell Peroxidase Substrate（KPL）添加後、酵素反応の生成物をマイクロプレートリーダーにて測定し定量した。結果を図１および図２に示す。
　実施例１、実施例２および参考例９において、陰性対照群と比較して有意に強いOVA特異的ＩｇＧ２ｃ誘導を示した。
試験例４
　試験例３で調製したオボアルブミン（OVA）(2 mg/mL)と実施例６、実施例７、又は参考例１６で調製した製剤（実施例１、実施例２または参考例９の化合物を0.2または2 mg/mL含有する）の等量混合液（100μL/マウス）をマウスに投与して、その脾臓細胞を調製し、OVAとブレフェルジンA（eBioscience）を添加後一晩培養した。細胞を回収し、APC標識抗マウスCD3e抗体（invitrogen）、PerCP標識抗マウスCD4抗体（BioLegend）およびFixable Viability Dye eFluorTM520（invitorgen）で染色後、Fixation/Permeabilization buffer（invitrogen）で固定した。細胞をPermeabilization buffer（invitrogen）処置後、抗体カクテルBV421標識抗IFN-γ抗体（BioLegend）、PE-Cy7標識抗IL-2抗体（eBioscience）およびPE標識TNF-α（BioLegend）で染色した。FACS Cant II（BD Biosciences）およびFLOWJOソフトウェア（TreeStar）を用いてデータ取り込みおよび解析を行った。結果を図３および図４に示す。
　また別に、上記脾臓細胞を、V450標識抗マウスCD3e抗体（invitrogen）、Alexa Fluor（登録商標）647標識抗マウスCD8抗体（MBL）、PE標識H-2Kb OVA Tetramer-SIINFEKL（MBL）およびFixable Viability dye eFluor 520（invitrogen）で染色した。FACS Cant II（BD Biosciences）およびFLOWJOソフトウェア（TreeStar）を用いてデータ取り込みおよび解析を行った。結果を図５および図６に示す。
　更に別に、上記脾臓細胞を、V450標識抗マウスCD3e抗体（invitrogen）、Alexa Fluor（登録商標）647標識抗マウスCD8抗体（MBL）、PE-Cy7標識抗マウスCD44抗体（invitrogen）、PerCP-Cy5.5標識抗マウスCD62L抗体（invitrogen）およびFixable Viability dye eFluor 520（invitrogen）で染色した。FACS Cant II（BD Biosciences）およびFLOWJOソフトウェア（TreeStar）を用いてデータ取り込みおよび解析を行った。結果を図７および図８に示す。
　実施例１、実施例２および参考例９の化合物は、OVA特異的１型ヘルパーT細胞、特にOVA特異的multifunctional CD4陽性Tリンパ球の割合や、MHC拘束性OVA特異的CD8陽性Tリンパ球（図５および図６のOVAテトラマー陽性CD8T細胞）の割合、およびCD8陽性エフェクターメモリーTリンパ球の割合を陰性対照群と比較して有意に増加させた。
　試験例３及び４の結果から、本発明の実施例化合物はアジュバント活性を有することが明らかとなった。
　本発明の化合物は、ワクチン製剤の免疫賦活化作用を増強させるアジュバントとして有用である。

Claims (22)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　Ａ及びＡ’は各々独立して、水素、ヒドロキシ又は-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨを表し、ただし、Ａ又はＡ’の少なくとも１つは-（ＣＨ２）ｍ-ＣＯＯＨを表し、
    　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
    　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
    　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚ又は-ＣＨ２-（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
    　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ただし、Ｘ、Ｙ又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール（該Ｃ６－１０アリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）又は５～１０員のヘテロアリール（該５～１０員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、Ａが-ＣＯＯＨであり＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
    　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して、Ｃ１０－２０アルキルを表し、
    　ｍは各々独立して０～６の整数を表し、
    　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して５～２０の整数を表す]で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　ｍが０である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘであり、Ｒ２が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙであり、Ｒ３が-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚである、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　ＡがＣＯＯＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　ＡがＣＯＯＨであり、Ａ’がヒドロキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｃ１０－１２アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、
    　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
    　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
    　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
    　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
    　ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
    　Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々独立して、Ｃ１０－１２アルキルを表し、
    　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して６～１０の整数を表す]で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中、Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
    　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
    　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
    　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
    　ここにおいて、＊の立体化学がＳ配置のとき、Ｙはメチルを表し、
    　ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して６～１０の整数を表す]で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　式（４）又は式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [式中、
    　Ｒ１は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ-Ｘを表し、
    　Ｒ２は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-Ｙを表し、
    　Ｒ３は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ-Ｚを表し、
    　Ｒ２’は-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｏ-ＣＨ３を表し、
    　Ｘ、Ｙ、及びＺは各々独立して、メチル、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、ただし、式（４）においては、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、式（５）においては、Ｘ又はＺの少なくとも一つはＣ６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールを表し、
    ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して７～９の整数を表す]で示される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｘ、Ｙ、及びＺが各々独立して、メチル又はフェニルであり、ただし、Ｘ、Ｙ、又はＺのうち少なくとも１つはフェニルであり、ここにおいて、Ａが-ＣＯＯＨ であり＊の立体化学がＳ配置のときのとき 、Ｙはメチルを表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、
    　（２Ｓ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、
    　（２Ｒ）－２－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－３－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］オキシ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（｛（３Ｒ）－３－［（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、
    　（２Ｒ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸、及び
    　（２Ｓ）－２－（｛［（３Ｒ）－３－（９－フェニルノナノイル）オキシ］テトラデカノイル｝アミノ）－３－｛［３－｛［（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル］アミノ｝－５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－４－（｛（３Ｒ）－３－（デカノイロキシ）テトラデカノイル｝オキシ）オキサン－２－イル］オキシ｝プロパン酸。
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  13. 　脂質製剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 　リン脂質が、１，２-ジミリストイル-ｓｎ-グリセロ-3-ホスホコリン及び卵黄ホスファチジルグリセロールである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
  17. 　更に抗原を含有する、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 　抗原が病原体由来抗原である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。
  20. 　感染症ワクチンのアジュバントである、請求項１９に記載のワクチンアジュバント。
  21. 　ａ）請求項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
    　ｂ）抗原を含有する医薬組成物
    を含有するキット。
  22. 　抗原が、病原体由来抗原である、請求項２１に記載のキット。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050399A1 (en) 1997-05-08 1998-11-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001034617A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001036433A2 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Biomira, Inc. Synthetic lipid-a analogs and uses thereof
WO2004062599A2 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US20080188566A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Pan Thera Biopharma,Llc Hydroxamic acid derivatives of 3-Phenyl propionic acids useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2016109880A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-14 Immunovaccine Technologies Inc. Lipid a mimics, methods of preparation, and uses thereof
WO2019157509A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Inimmune Corporation Toll-like receptor ligands

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050399A1 (en) 1997-05-08 1998-11-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001034617A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001036433A2 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Biomira, Inc. Synthetic lipid-a analogs and uses thereof
WO2004062599A2 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US20080188566A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Pan Thera Biopharma,Llc Hydroxamic acid derivatives of 3-Phenyl propionic acids useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2016109880A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-14 Immunovaccine Technologies Inc. Lipid a mimics, methods of preparation, and uses thereof
WO2019157509A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Inimmune Corporation Toll-like receptor ligands

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Molecular Cloning", 1989, COLD SPRING HARBOR LABORATORY PRESS
"Peptide Synthesis", 1966, INTERSCIENCE
"Series of Experimental Chemistry", vol. 14, 2005, JIKKEN KAGAKU KOUZA, pages: 11 - 16
"The Proteins", vol. 2, 1976, ACADEMIC PRESS INC.
BERMAN PW ET AL., SCIENCE, vol. 227, 1985, pages 1490
BIOORG MED CHEM LETT, vol. 25, no. 3, 1 February 2015 (2015-02-01), pages 547 - 53
CANCER IMMUNOL IMMUNOTHER, vol. 52, no. 10, October 2003 (2003-10-01), pages 608 - 16
CERVARIX INTERVIEW FORM
FREY SE ET AL., INFECT DIS, vol. 180, 1999, pages 1700
GONCZOL E. ET AL., EXP. OPIN. BIOL. THER., vol. 1, 2001, pages 401
J BIOL CHEM., vol. 279, no. 6, 6 February 2004 (2004-02-06), pages 4440 - 9
J LIPOSOME RES, vol. 14, no. 3-4, 2004, pages 175 - 89
JAGER E ET AL., INT. J. CANCER, vol. 67, 1996, pages 54
MICROBES INFECT, vol. 4, no. 8, July 2002 (2002-07-01), pages 837 - 51
NATURE, vol. 458, no. 7242, 30 April 2009 (2009-04-30), pages 1191 - 5
PLOS ONE, vol. 5, no. 3, pages e9809
REGUL TOXICOL PHARMACOL, vol. 35, no. 3, June 2002 (2002-06-01), pages 398 - 413
ROSA CL ET AL., BLOOD, vol. 100, 2002, pages 3681
SCHEIBENBOGEN C ET AL., J. IMMUNOTHER, vol. 23, 2000, pages 275
SMITH JWI ET AL., J. CLIN. ONCOL., vol. 21, 2003, pages 1562
VACCINE, vol. 31, no. 42, 1 October 2013 (2013-10-01), pages 4827 - 33
VAN DRIEL WJ ET AL., EUR. J. CANCER, vol. 35, 1999, pages 946

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