CN116056721A - 具有tlr4激动剂活性的佐剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作疫苗佐剂的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为疫苗佐剂的用途。

Description

具有TLR4激动剂活性的佐剂
技术领域
本发明涉及可用作疫苗佐剂的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为疫苗佐剂的用途。
背景技术
包含源自微生物产生的某些蛋白的部分蛋白/肽的疫苗在安全性和制备方法方面是有利的，因为它可以通过化学合成或基因工程技术制备。另一方面，这样的疫苗倾向于具有比由原细菌制备的活疫苗或灭活疫苗更弱的效力，并且有时在疫苗中添加佐剂以增强免疫原性。作为疫苗的佐剂，明矾已被经常使用，并且最近包含3-去酰基-4′-单磷酰脂质A(MPL)(其为Toll样受体4(TLR4)的激动剂)作为佐剂的疫苗已被商业批准(非专利文献1)。
已知TLR4可以与MD-2(髓样分化因子2)一起制备异源二聚体，并活化TLR4途径。已知为TLR4激动剂之一的脂多糖(LPS)具有由磷酸化二糖和脂肪酸侧链组成的脂质A结构(非专利文献2)，并且已经报道，脂质A与TLR4和MD-2两者相互作用以在形成异源二聚体中起重要作用(非专利文献3)。
LPS可以通过解毒作用转化为上述MPL(非专利文献1)，并且因此MPL是由磷酸化二糖和脂肪酸侧链如LPS组成的多种化合物的混合物(非专利文献4)。X-射线晶体结构分析表明，磷酸酯基团与TLR4和MD-2两者相互作用(非专利文献3)，并且还已知当从脂质A中除去磷酸酯基团时MPL的活性大大降低(非专利文献2)。而且，已经报道，在其中的脂肪酸的结构对MPL的TLR4激动作用也重要，并且有时MPL的作用可能根据脂肪酸侧链的结构而改变为拮抗作用(非专利文献2)。
源自生物组分(诸如MPL)的化合物具有制备挑战，并因此已经研究了一些模拟MPL的合成TLR4激动剂。例如，专利文献1和2报道，作为氨基烷基氨基葡萄糖苷磷酸酯(AGP)中的基本结构的磷酸化二糖结构被转化为其磷酸化单糖结构，并且然后磷酸酯基团是AGP中的必需结构。并且，非专利文献5还报道了关于AGP中脂肪酸侧链的详细研究，其中AGP的TLR4激动作用通过转化脂肪酸侧链而失活，如脂质A的情况。
据信合成的TLR4激动剂(其具有配备磷酸酯基团诸如AGP的结构)在制造成本或储存稳定性方面是不利的，但是在过去的研究报告中，尚未报道这样的疫苗佐剂：其为具有糖和脂肪酸侧链作为主要结构的TLR4激动剂，但是不具有磷酸酯基团，其仍然保留TLR4激动作用。
现有技术
[专利参考文献]
[专利文献]WO 1998/050399
[专利文献2]WO 2001/034617
[非专利参考文献]
[非专利文献1]Cervarix访问表格
[非专利文献2]Microbes Infect.2002年7月；4(8)：837-51；
[非专利文献3]Nature.2009年4月30日；458(7242)：1191-5；
[非专利文献4]Regul Toxicol Pharmacol.2002年6月；35(3)：398-413；
[非专利文献5]J Biol Chem.2004年2月6日；279(6)：4440-9。
发明内容
(技术问题)
本发明的目的可以是提供即使不具有磷酸酯基团也具有高佐剂作用的TLR4激动剂。
(问题的解决方案)
本发明的发明人已经广泛地研究以发现具有高佐剂作用的TLR4激动剂，并且然后已经发现了某些通过适当地转化其脂肪酸侧链而保留TLR4激动作用的化合物，其甚至在糖结构上不具有磷酸酯基团。进一步，本发明的发明人已经发现，这些化合物具有优异的佐剂作用。基于所述发现，已经完成了本发明。根据本发明，提供了下式(1)的TLR4激动剂衍生物(在下文中，也被称作“本发明的化合物”)。
本发明如下所述。
(项目1)
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004086295630000031
其中
A和A′独立地是氢、羟基或-(CH2)m-COOH，前提条件是，A或A′中的至少一个是-(CH2)m-COOH，
R1是-C(O)(CH2)n-X或-CH2-(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y或-CH2-(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z或-CH2-(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，
前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，
R4、R5和R6独立地是C10-20烷基，
m独立地是0-6的整数，且
n、o和p独立地是5-20的整数。
(项目2)
项目1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
(项目3)
项目1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)(CH2)n-X，R2是-C(O)(CH2)o-Y，且R3是-C(O)(CH2)p-Z。
(项目4)
项目1至3中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是COOH。
(项目5)
项目1至4中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是COOH，且A’是羟基。
(项目6)
项目1至5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6独立地是C10-12烷基。
(项目7)
项目1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(2)代表：
Figure BDA0004086295630000041
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，
R4、R5和R6独立地是C10-12烷基，且
n、o和p独立地是6-10的整数。
(项目8)
项目1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(3)代表：
Figure BDA0004086295630000051
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，且
n、o和p独立地是6-10的整数。
(项目9)
项目1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(4)或式(5)代表：
Figure BDA0004086295630000052
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
R2′是-C(O)(CH2)o-CH3，
v、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，式(4)中的X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，且式(5)中X或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，且
n、o和p独立地是7-9的整数。
(项目10)
项目1至9中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X、Y和Z独立地是甲基或苯基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是苯基，
前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，Y是甲基。
(项目11)
项目1的化合物，其选自下述化合物组：
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例1)，
(2S)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例2)，
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[4-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氧基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例3)，
(2R)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例4)，和
(2S)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例5)，
或其药学上可接受的盐。
(项目12)
药物组合物，其包含项目1至11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(项目13)
项目12的药物组合物，其为脂质制剂。
(项目14)
项目12或13的药物组合物，其中所述脂质制剂是包括磷脂的脂质体制剂。
(项目15)
项目14的药物组合物，其中所述磷脂是1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱和蛋黄磷脂酰甘油。
(项目16)
项目14或15的药物组合物，其中所述脂质制剂包含至少一种添加剂，其选自下组：无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物。
(项目17)
项目12至16中的任一项的药物组合物，其进一步包含抗原。
(项目18)
项目17的药物组合物，其中所述抗原是病原体衍生的抗原。
(项目19)
疫苗佐剂，其包含项目1至11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(项目20)
项目19的疫苗佐剂，其为传染病疫苗的佐剂。
(项目21)
用于治疗或预防感染的药物，其包含项目1-11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其与病原体衍生的抗原联合使用。
(项目22)
项目1至11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作疫苗佐剂。
(项目23)
一种用于增强哺乳动物中对抗原的特异性免疫应答的方法，包括将项目1至11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述哺乳动物。
(项目24)
项目1至11中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在疫苗佐剂的制备中的用途。
(项目25)
试剂盒，其包含
a)项目1的化合物或其药学上可接受的盐或包含项目1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和
b)包含抗原的药物组合物。
(项目26)
项目25的试剂盒，其中所述抗原是病原体衍生的抗原。
(发明效果)
本发明的化合物通过适当地转化脂肪酸侧链已经获得TLR4激动作用，即使在糖结构上不具有磷酸酯基团，其具有高佐剂作用。因为它在糖结构上不具有磷酸酯基团，本发明的化合物具有高储存稳定性，并且由于没有引入磷酸酯基团的过程，可以降低制造成本。因此，本发明的化合物作为疫苗佐剂是非常有用的。
附图简述
图1的图显示了在试验3中通过ELISA测量小鼠中的免疫小鼠血清内的OVA特异性IgG2c的结果，向所述小鼠肌肉内地施用在实施例6或7中制备的制剂。垂直轴指示在血清中的OVA特异性IgG2c的抗体滴度。水平轴指示施用的样品(施用的剂量在括弧中)。1：阴性对照组(磷酸盐缓冲盐水)，2：实施例6施用组(实施例1的化合物，10μg/小鼠)，3：实施例6施用组(实施例1的化合物，100μg/小鼠)，4：实施例7施用组(实施例2的化合物，10μg/小鼠)，5：实施例7施用组(实施例2的化合物，100μg/小鼠)。
图2的图显示了在试验3中通过ELISA测量小鼠中的免疫小鼠血清内的OVA特异性IgG2c的结果，向所述小鼠肌肉内地施用在参考实施例16或实施例6中制备的制剂。垂直轴指示在血清中的OVA特异性IgG2c的抗体滴度。水平轴指示施用的样品(施用的剂量在括弧中)。1：阴性对照组(磷酸盐缓冲盐水)，2：参考实施例16施用组(参考实施例9的化合物，10μg/小鼠)，3：参考实施例16施用组(参考实施例9的化合物，100μg/小鼠)，4：实施例6施用组(实施例1的化合物，10μg/小鼠)，5：实施例6施用组(实施例1的化合物，100μg/小鼠)。
图3的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了1型辅助性T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在实施例6或7中制备的制剂。水平轴与图1相同。
图4的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了1型辅助性T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在参考实施例16或实施例6中制备的制剂。水平轴与图2相同。
图5的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了OVA四聚体-阳性的CD8T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在实施例6或实施例7中制备的制剂。水平轴与图1相同。
图6的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了OVA四聚体-阳性的CD8T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在参考实施例16或实施例6中制备的制剂。水平轴与图2相同。
图7的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了效应记忆CD8 T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在实施例6或7中制备的制剂。水平轴与图1相同。
图8的图显示了在试验4中进行的评价的结果，显示了效应记忆CD8 T细胞在小鼠的脾细胞中的百分比，向所述小鼠肌肉内地施用在参考实施例16或实施例6中制备的制剂。水平轴与图2相同。
实施方案的描述
在下文中，对本文中使用的术语解释如下。
如果可能被取代，则在“任选地被取代的”或“被取代的”之后定义的取代基的数目不应受到限制。除非另外指出，否则每个取代基基团的定义也延伸至部分地包括所述取代基基团的情况或所述取代基基团存在于另一个取代基基团上的情况。
本文中使用的“卤素”包括例如氟、氯、溴和碘。它优选为氟或氯，更优选氟。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-6烷基优选地包括“C1-4烷基”，更优选“C1-3烷基”。“C1-6烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基和1-甲基戊基，且“C1-4烷基”包括“C1-6烷基”的例子，前提条件是，碳原子的数目是1-4。“C1-3烷基”包括“C1-6烷基”的例子，前提条件是，碳原子的数目是1-3。
“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基氧基”，且“C1-6烷基”部分如在所述“C1-6烷基”中所定义。“C1-6烷氧基”优选地包括“C1-4烷氧基”，更优选“C1-3烷氧基”。“C1-6烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1，1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基和1，2-二甲基丁氧基，且“C1-4烷氧基”包括“C1-6烷氧基”的例子，前提条件是，碳原子的数目是1-4。“C1-3烷氧基”包括“C1-6烷氧基”的例子，前提条件是，碳原子的数目是1-3。
“C10-20烷基”是指具有10-20个碳原子的直链或支链饱和烃基。C10-20烷基优选地包括“C10-15烷基”，更优选“C10-12烷基”，且甚至更优选直链“C10-12烷基”。直链“C10-20烷基”包括例如癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基，且“C10-15烷基”包括“C10-20烷基”的以上例子，其中碳原子的数目是10-15。“C10-12烷基”包括“C10-20烷基”的以上例子，其中碳原子的数目是10-12。
“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳烃。“C6-10芳基”包括例如苯基、1-萘基和2-萘基，且更优选苯基。
“5-至10-元杂芳基”是指单环5-至7-元芳族或二环8-至10-元芳族杂环基基团，其包含1至4个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子。“5-至10-元杂芳基”优选地包括“5-至7-元杂芳基”，更优选在环中具有一个或多个氮原子的5-至7-元芳族杂环基(“5-至7-元含氮杂芳基”)。
“5-至10-元杂芳基”包括例如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂环庚三烯基，优选吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，且更优选吡啶基。
“5-至7-元杂芳基”包括例如在“5-至10-元杂芳基”的以上例子中的单环基团。“5-至7-元含氮杂芳基”包括例如在“5-至10-元杂芳基”的以上例子中的含氮单环基团。
本文中使用的C6-10芳基可以具有1-5个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基。所述5-至10-元杂芳基可以具有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基。可以位于C6-10芳基或5-至10-元杂芳基上的取代基的数目优选为1-3，更优选1-2，且甚至更优选1。
在式(1)-(5)的本发明化合物中，优选的A、A′、R1、R2、R2′、R3、X、Y、Z、R4、R5、R6、m、n、o和p如下文所示，但是本发明的技术范围不限于下面列出的化合物的范围。
A优选地包括氢、羟基和-(CH2)m-COOH，更优选-(CH2)m-COOH，且甚至更优选-COOH。
A′优选地包括氢、羟基和-(CH2)m-COOH，更优选羟基。
A和A′的组合优选地包括这样的A和A′的组合，其中A和A′中的至少一个是-(CH2)m-COOH。更优选地，所述组合包括这样的组合，其中A是-(CH2)m-COOH，且A′是羟基。甚至更优选地，所述组合包括这样的组合，其中A是-COOH，且A′是羟基。
R1优选地包括-C(O)(CH2)n-X和-CH2-(CH2)n-X，更优选-C(O)(CH2)n-X。
R2优选地包括-C(O)(CH2)o-Y和-CH2-(CH2)o-Y，更优选-C(O)(CH2)o-Y。
R2′优选地包括-C(O)(CH2)o-CH3。
R3优选地包括-C(O)(CH2)p-Z和-CH2-(CH2)p-Z，更优选-C(O)(CH2)p-Z。
X优选地包括甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)和5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，更优选甲基和C6-10芳基，更优选甲基和苯基，且甚至更优选苯基。
Y优选地包括甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)和5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，更优选甲基和C6-10芳基，甚至更优选甲基和苯基，且甚至非常更优选甲基。
Z优选地包括甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)和5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，更优选甲基和C6-10芳基，甚至更优选甲基和苯基，且甚至非常更优选甲基。
X、Y和Z的组合优选地包括这样的X、Y和Z的组合，其中X、Y和Z中的至少一个是C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，所述组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中Y是甲基，且X和Z中的至少一个是C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)。
更优选地，X、Y和Z的组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中X、Y和Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，所述组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中Y是甲基，且X和Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基。
甚至更优选地，X、Y和Z的组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中X、Y和Z中的至少一个是苯基，前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，所述组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中Y是甲基，且X和Z中的至少一个是苯基。
甚至非常更优选地，X、Y和Z的组合包括这样的X、Y和Z的组合，其中X是苯基，且Y和Z是甲基。
R4、R5和R6独立地优选地包括C10-20烷基，更优选C10-15烷基，更优选C10-12烷基，且甚至更优选C11烷基。
m优选地包括0-6的整数，更优选0-1的整数，且甚至更优选0。
n、o和p独立地优选地包括5-20的整数，更优选6-10的整数，甚至更优选7-9，且甚至非常更优选8。
式(1)的化合物的优选实施方案包括下述化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明的式(1)的化合物包括以下(A)。
(A)
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是氢、羟基或-(CH2)m-COOH；
A′是氢、羟基或-(CH2)m-COOH；
前提条件是，A或A′中的至少一个是-(CH2)m-COOH；
R1是-C(O)(CH2)n-X或-CH2-(CH2)n-X；
R2是-C(O)(CH2)o-Y或-CH2-(CH2)o-Y；
R3是-C(O)(CH2)p-Z或-CH2-(CH2)p-Z；
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)；
前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，
前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，Y是甲基；
R4、R5和R6独立地是C10-20烷基；
m独立地是0-6的整数；且
n、o和p独立地是5-20的整数。
在一个实施方案中，本发明的式(1)的化合物包括以下(B)。
(B)
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-COOH；
A′是羟基；
R1是-C(O)(CH2)n-X；
R2是-C(O)(CH2)o-Y；
R3是-C(O)(CH2)p-Z；
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基；
前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基；
R4、R5和R6独立地是C10-12烷基；且
n、o和p独立地是6-10的整数。
在一个实施方案中，本发明的式(1)的化合物包括以下(C)。
(C)
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-COOH；
A′是羟基；
R1是-C(O)(CH2)n-X；
R2是-C(O)(CH2)o-Y；
R3是-C(O)(CH2)p-Z；
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基；
前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，
R4、R5和R6独立地是十一烷基；且
n、o和p独立地是6-10的整数。
在一个实施方案中，本发明的式(1)的化合物包括以下(D)。
(D)
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是-COOH；
A′是羟基；
R1是-C(O)(CH2)n-X；
R2是-C(O)(CH2)o-Y；
R3是-C(O)(CH2)p-Z；
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基；
前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基和5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基；
R4、R5和R6独立地是十一烷基；且
n、o和p独立地是7-9的整数。
在一个实施方案中，式(1)的化合物包括下述化合物组：
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例1)；
(2S)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例2)；
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[4-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氧基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例3)；
(2R)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例4)；和
(2S)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸(实施例5)。
在下文中，解释了制备本发明的化合物的方法，但是，本发明的方法不应限于此。
例如，根据下述的方法1至3，可以制备本发明的式(1)的化合物。
方法1
例如，通过下述方法，可以制备式(1)的化合物。
Figure BDA0004086295630000161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、A′和m如在项目1中所定义；PA和PA′独立地是氢、羟基、O-PG4或(CH2)m-C(O)O-PG5；PG1和PG2独立地是氨基保护基团；pG3和pG4独立地是羟基保护基团；且pG5是羧基保护基团。
由以上PG1、pG2、PG3、pG4和PG5代表的保护基团可以包括在Protective Groups inOrganic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编，John Wiley&Sons，Inc.出版，1999)中描述的保护基团。例如，通过在WO 98/50399中描述的方法，可以制备化合物a1。通过随后描述的方法2和3，可以制备化合物a2、a5和a8。
(步骤1-1)
通过在合适的缩合剂存在下在合适的溶剂中使化合物a1与化合物a2反应，可以制备化合物a3。本文中使用的缩合剂可以选自随后列出的示例缩合剂，其优选地包括碳二亚胺，更优选1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物。优选地，可以与N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷子基吡啶(其在缩合反应中为促进剂)一起进行缩合反应。本文中使用的溶剂可以选自随后列出的示例溶剂，其优选地包括氯仿和二氯甲烷。反应时间通常是5分钟至48小时，优选1至24小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选0℃至50℃。
(步骤1-2)
通过去保护化合物a3的氨基保护基团PG1，可以制备化合物a4。根据在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编，John Wiley&Sons，Inc.出版，1999)等中描述的已知方法可以完成所述步骤。
(步骤1-3)
通过在合适的缩合剂存在下在合适的溶剂中使化合物a4与化合物a5反应，可以制备化合物a6。本文中使用的缩合剂可以选自随后列出的示例试剂，其优选地包括1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉。本文中使用的溶剂可以选自随后列出的示例溶剂，其优选地包括氯仿和二氯甲烷。反应时间通常是5分钟至48小时，优选1至24小时。反应温度通常是-78℃至100℃，优选0℃至50℃。
(步骤1-4)
通过去保护化合物a6的氨基保护基团pG2，可以制备化合物a7。根据在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编，John Wiley&Sons，Inc.出版，1999)等中描述的已知方法可以完成所述步骤。
(步骤1-5)
通过根据以上步骤1-3的方法通过使化合物a7与化合物a8反应可以制备化合物a9。
(步骤1-6)
通过去保护化合物a9中的保护基团pG3，和当PA和PA′具有O-PG4和/或C(O)OPG5时通过去保护pG4和/或PG5，可以制备式(1)的化合物。根据在Protective Groups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编，John Wiley&Sons，Inc.出版，1999)等中描述的已知方法可以完成所述步骤。
以上与化合物a2、a5和a8的缩合反应可以同时或以不同顺序进行，取决于取代基。例如，当R2和R3相同且R5和R6相同时，通过在PG1和pG2中使用相同保护基团，可以在下面所示的步骤1-2和步骤1-3的两个步骤中从化合物a3制备化合物a9。
Figure BDA0004086295630000181
方法2
例如，通过下述方法，可以制备在方法1中绘制的化合物a2，其中在式(1)中的R1是-C(O)(CH2)n-X。也可以以相同方法制备化合物a5(其中R2是-C(O)(CH2)o-Y)和化合物a8(其中R3是-C(O)(CH2)p-Z)。
Figure BDA0004086295630000191
其中X、R4和n如在项目1中所定义；j是0-18的整数；k是n-j-2；且PG6是羧基保护基团。
步骤2-1至步骤2-3是例如根据在US2008/0188566中描述的方法的已知方法。并且，步骤2-4和步骤2-5是例如根据在WO2004/062599中描述的方法的已知方法。
方法3
例如，通过下述方法，可以制备在方法1中绘制的化合物a2，其中在式(1)中的R1是-CH2-(CH2)n-X。也可以以相同方法制备化合物a5(其中R2是-CH2(CH2)o-Y)和化合物a8(其中R3是-CH2(CH2)p-Z)。
Figure BDA0004086295630000201
其中X、R4和n如在项目1中所定义；pG6是羧基保护基团。
步骤3-1是从羧酸至醇的还原反应，其可以例如根据在以下文献中公开的方法完成：Series of Experimental Chemistry第5版，第14卷，第11-16页(Jikken KagakuKouza，由Chemical Society of Japan编，2005)。并且，步骤3-2至步骤3-4是例如根据在WO01/36433中描述的方法的已知方法。
通过在Bioorg Med Chem Lett.2015年2月1日；25(3)：547-53中描述的方法，也可以制备化合物a2。
应当基于反应、起始化合物等适当地选择在以上方法的每个步骤中使用的碱，其包括碱性碳酸氢盐诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱性碳酸盐诸如碳酸钠和碳酸钾；金属氢化物诸如氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属烷醇盐诸如甲醇钠和叔丁醇钠；有机金属碱诸如丁基锂和二异丙基氨基锂；和有机碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
应当根据起始化合物等适当地选择缩合剂，其包括例如磷酸酯诸如氰基磷酸二乙酯和叠氮磷酸二苯酯；碳二亚胺诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)和二环己基碳二亚胺(DCC)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物；二硫化物诸如2，2’-二吡啶基二硫化物和膦诸如三苯基膦的组合；磷卤化物诸如N，N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；偶氮二甲酸酯二酯诸如偶氮二甲酸二乙酯和膦诸如三苯基膦的组合；2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物；1，1’-羰基二咪唑(CDI)；1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；二乙基磷酰基氰化物(DEPC)；四氟硼酸盐诸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(CIB)；磷酸盐诸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PYBOP)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。
应当基于反应、起始化合物等适当地选择在以上方法的每个步骤中使用的溶剂，其包括例如醇溶剂诸如甲醇、乙醇和异丙醇；酮溶剂诸如丙酮和甲基酮；卤代烃溶剂诸如二氯甲烷和氯仿；醚溶剂诸如四氢呋喃(THF)和二氧杂环己烷；芳烃溶剂诸如甲苯和苯；脂族烃溶剂诸如己烷和庚烷；酯溶剂诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酰胺溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)；腈溶剂诸如乙腈。本文中使用的溶剂可以是这些溶剂之一或选自这些溶剂的两种或更多种溶剂的混合物。并且，在反应中如果可能的话，有机碱或有机酸可以用作本文中使用的溶剂。
另外，通过适当地修饰其官能团，特别是从氨基、羟基、羰基、卤素等伸出各种侧链，和如果必要的话任选地进行上述保护和去保护，也可以将以上制备方法中的每种中间体或每种终产物转化成本发明的另一种化合物。官能团的修饰和侧链的延伸可以通过常规方法(例如，参见Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，John Wiley&Sons Inc.(1999)等)完成。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸盐诸如柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐；且碱加成盐包括无机碱盐诸如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐和铝盐；和有机碱盐诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己基胺、二环己基胺和N，N-二苄基乙胺。此外，它包括碱性的或酸性的氨基酸盐诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
起始化合物或期望化合物的合适盐和药学上可接受的盐是常规无毒盐，其包括酸加成盐诸如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、对甲苯磺酸盐等)和无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐；金属性盐诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；和有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)；和此外，技术人员适当地选择的那些。
如果需要将本发明的化合物固定为盐，当作为盐得到本发明的化合物时，它可以不经进一步反应进行纯化，并且当以游离形式得到它时，可以将它溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，并可以向其中加入酸或碱以由常见方式形成盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐有时可以以与水或各种溶剂的溶剂化物形式存在。这样的溶剂化物也被包括在本发明中。
用于形成盐的温度选自通常-50℃至本文中使用的溶剂的沸点的范围，优选0℃至沸点，且更优选室温至沸点。为了提高光学纯度，合乎需要的是，使温度升高至本文中使用的溶剂的沸点附近。在过滤器上收集沉淀的晶体时，任选的冷却可以使收率提高。本文中使用的光学活性的酸或胺的量适当地相对于物质化合物的量为约0.5-至约2.0当量，优选约1当量。如果合适的话，可以将得到的晶体在惰性溶剂(例如，醇溶剂诸如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂诸如乙醚；酯溶剂诸如乙酸乙酯；烃溶剂诸如甲苯；非质子溶剂诸如乙腈；或其混合溶剂)中重结晶以得到其高纯盐。并且，如果合适的话，也可以将光学拆分的盐用酸或碱处理以得到其游离形式。
其中任何一个或多个1H原子被2H(D)原子替换的式(1)的化合物也在本发明的式(1)的范围内。
本发明包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明包括其水合物和其溶剂化物诸如其乙醇化物。此外，本发明包括其所有互变异构体、立体异构体和晶体形式。
本发明的化合物(1)还包括基于手性中心的光学异构体、基于由分子内旋转阻碍或平面手性引起的轴性的阻转异构体、其它立体异构体、互变异构体和几何异构体，其所有可能异构体及其混合物都被包括在本发明中。
可以以常规方式制备本发明的化合物的光学异构体混合物。可以制备具有不对称结构的化合物，例如，通过使用具有不对称中心的起始材料或通过在所述方法的任何阶段引入不对称结构。例如，在光学异构体的情况下，通过使用光学活性的起始材料或在适当步骤拆分光学异构体的混合物，可以得到光学异构体。在式(1)的化合物或它的中间体具有碱性官能团的情况下，其光学拆分包括例如非对映异构体方法，其中通过在惰性溶剂(例如，醇诸如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂诸如乙醚；酯溶剂诸如乙酸乙酯；烃溶剂诸如甲苯；非质子溶剂诸如乙腈；或其混合溶剂)中与光学活性的酸(例如，单羧酸诸如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸和乳酸；二羧酸诸如酒石酸、邻二异亚丙基-酒石酸和苹果酸；或磺酸诸如樟脑磺酸和溴樟脑磺酸)反应，将所述化合物转化成其盐。在式(1)的化合物或它的中间体具有酸性官能团诸如羧基基团的情况下，所述化合物也可以在与光学活性胺(例如，有机胺诸如1-苯基乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁和士的宁)形成其盐以后进行光学拆分。
可以以技术人员已知的方式分离和纯化本发明的式(1)的化合物和它们的中间体。它包括例如萃取、分配、再沉淀、柱色谱(例如硅胶柱色谱、离子交换柱色谱和制备型液相色谱)和重结晶。
本文中使用的重结晶溶剂包括例如醇溶剂诸如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚溶剂诸如乙醚；酯溶剂诸如乙酸乙酯；芳烃溶剂诸如苯和甲苯；酮溶剂诸如丙酮；卤化溶剂诸如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂诸如己烷；非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺和乙腈；水；及其混合溶剂。作为其它纯化方法，例如，可以使用在Series of Experimental Chemistry (Jikken KagakuKouza，由Chemical Society of Japan编，Maruzen)第1卷中描述的方法。并且，考虑到每种起始化合物的结构，可以通过光谱分析方法(诸如核磁共振方法、红外吸收技术和圆二色性波谱分析)和质谱容易地进行本发明的化合物的结构测定。
在上述每种制备方法中的起始材料和中间体中，在每种方法中未描述的化合物是商购可得的，或者可以由技术人员用商购可得的材料以已知方式或与其类似的方式制备。
本发明提供了上面定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用作疫苗佐剂，优选传染病疫苗的疫苗佐剂。
另外，本发明提供了包含上面定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物(在下文中，被称作本发明的药物组合物)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用作佐剂用于维持或增强具有免疫刺激活性的活性成分的免疫刺激性。
即，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有诱导或增强抗原特异性抗体、特别是抗原特异性IgG、以及更详细地说Th1-型抗原特异性IgG(例如IgG2c)的活性。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有增加细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)的活性。或者，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有在哺乳动物中诱导CTL或在哺乳动物中增强CTL诱导的活性。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有增强CD4-阳性的(即，MHC II类限制的)和/或CD8-阳性的(即，MHC I类限制的)T-细胞的活性。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有增加抗原特异性T-细胞的活性。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有增加记忆T-细胞、具体地CD8-阳性的效应记忆T-细胞的活性。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有这样的特征：增加CTL的作用与相同摩尔的具有磷酸酯结构的佐剂的情况是几乎相同水平，所述佐剂在施用给哺乳动物时具有TLR4激动作用。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有活化免疫活性细胞的活性。
本发明的药物组合物可以包含抗原，所述抗原包括肿瘤抗原或病原体衍生的抗原。肿瘤抗原包括例如肿瘤抗原蛋白和源自其肿瘤抗原蛋白的部分肽。并且，抗原和载体的复合物等被包括在本发明的抗原范围内。并且，病原体衍生的抗原包括例如病原体(诸如病毒和细菌)抗原蛋白和源自其病原体抗原蛋白的部分肽。并且，抗原和载体的复合物等被包括在本发明的抗原范围内。所述复合物包括通过技术人员公知的接头桥连至作为载体的蛋白上的抗原(包括蛋白和肽，但不限于此)，以及被包含在病毒样颗粒(VLP)中的抗原。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作通过与上述抗原联合使用来治疗或预防病毒或细菌或癌症感染的药物。并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作佐剂，其通过与上述抗原联合使用来活化病毒或细菌或癌症感染的治疗或预防效果。
本发明的药物组合物的施用途径的例子包括胃肠外施用，特别是血管内(例如，静脉内)、皮下、皮内、肌肉内、经鼻、淋巴结和透皮施用。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合物的药物制剂包括液体制剂。
本发明的液体制剂包括水性溶液制剂/水性悬浮液制剂、油性溶液制剂/油性悬浮液制剂、脂质制剂和乳剂制剂。
水性溶液制剂或水性悬浮液制剂包括例如通过将抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐溶解或分散在水中而制备的制剂。
油性溶液制剂或油性悬浮液制剂包括例如通过将抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐溶解或分散在油性成分中而制备的制剂。
脂质制剂包括例如脂质体制剂，其包含抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
乳剂制剂包括例如包含水性溶液和油性组合物的制剂，其包含抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的水性溶液制剂或水性悬浮液制剂中使用的添加剂包括例如纯净水、注射用水、缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、等渗剂、增溶剂和助溶剂。
在本发明的油性溶液制剂或油性悬浮液制剂中使用的添加剂包括例如缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、等渗剂、动物或植物油和脂肪、烃、脂肪酸、脂肪酸酯、增溶剂和助溶剂。
本文中使用的本发明的乳剂制剂包括水包油乳剂(也称作O/W乳剂)、油包水乳剂(也称作W/O乳剂)、水包油包水乳剂(也称作W/O/W乳剂)和油包水包油乳剂(也称作O/W/O乳剂)。本发明的乳剂制剂优选地包括油包水乳剂(W/O乳剂)和水包油乳剂(O/W乳剂)，且更优选水包油乳剂(O/W乳剂)。
通过以一般方式乳化水相和油相，可以制备本发明的油包水乳剂制剂。关于本发明的油包水乳剂制剂，可以将抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐包含在油相和/或水相中。
通过以一般方式乳化水相和油相，可以制备本发明的水包油乳剂制剂。关于本发明的水包油乳剂制剂，可以将抗原(肿瘤抗原或病原体衍生的抗原)和/或式(1)的化合物或其药学上可接受的盐包含在油相和/或水相中。
在本发明的脂质体制剂中，脂质体是指由脂质多层诸如两亲脂质分子的双层膜(脂质双层)组成的微囊泡，其具有内相。优选的脂质多层是脂质双层。
本发明的脂质体制剂包括两亲脂质分子。所述两亲脂质分子优选地包括一种或多种“磷脂”。“磷脂”包括例如磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。“磷脂”优选地包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸。“磷脂”更优选地包括磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油。
在内部包含本发明的化合物的脂质体可以含有甾醇。所述甾醇包括胆固醇、β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、麦角甾醇和岩藻甾醇，且优选胆固醇。
在内部包含本发明的化合物的脂质体可以含有药学上可接受的添加剂。所述添加剂包括例如无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物。所述无机酸包括例如磷酸、盐酸和硫酸。所述无机酸盐包括例如磷酸氢二钠、氯化钠、硫酸铵和硫酸镁。所述有机酸包括例如柠檬酸、乙酸、琥珀酸和酒石酸。所述有机酸盐包括例如柠檬酸钠、醋酸钠、琥珀酸二钠和酒石酸钠。所述糖包括例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇和海藻糖。所述缓冲剂包括例如L-精氨酸、L-组氨酸、氨丁三醇(三羟基甲基氨基甲烷，Tris)和其盐。所述抗氧化剂包括例如亚硫酸钠、L-半胱氨酸、硫代乙醇酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸和生育酚。所述聚合物包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物和羧甲基纤维素钠。
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物可以与除上述病原体衍生抗原之外的另外的其它药物联合使用。
本发明的药物组合物可以进一步含有其它添加剂，并且这样的添加剂的例子包括表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和安抚剂。
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐可以与抗原物质(免疫原)同时施用，或在抗原物质施用之前或之后以任何时间间隔以通常在约0.1ng/kg至100mg/kg范围内的单位剂量施用给温血动物，这为疫苗佐剂提供了有效剂量。注射用单位剂型通常含有例如1ng至250mg活性成分，并且优选地以在每天1ng至50mg/kg的活性成分范围内的剂量使用。但是，每日剂量可能随待治疗的宿主、施用途径和所治疗的疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可以由治疗个体患者或温血动物的从业人员确定。
本文中使用的术语“治疗”是指完全地或部分地减轻疾病的一些或全部症状，或预防疾病或延缓疾病的进展。
本文中使用的术语“预防”是指疾病的初级预防(疾病发作的预防)或疾病的次级预防(预防在患者中的复发，所述患者在发作以后其症状已经缓解或疾病已经被治愈，即复发的预防)。当在感染性疾病中存在病原体(诸如细菌、真菌、原生动物和病毒)的感染阶段和发病阶段时，“预防”包括病原体感染的预防和感染后发作的预防二者。此外，本文中使用的“预防”包括防止病原体从人传播到其它媒介生物体的含义。
由于本发明的化合物或其药学上可接受的盐在体外或在体内具有免疫佐剂活性，它可用作疫苗佐剂用于维持或增强肿瘤抗原或病原体衍生的抗原的免疫原性。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在体外或在体内具有细胞免疫的佐剂活性，并因此它可用作疫苗佐剂用于维持或增强肿瘤抗原或病原体衍生的抗原的免疫原性。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于维持或增强免疫刺激物用于治疗或预防疾病的作用，所述免疫刺激物是诱导肿瘤抗原特异性免疫反应或病原体衍生的抗原特异性免疫反应的物质。
在本发明的一个实施方案中，也包括药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和增强对肿瘤或病原体(分别也被称作肿瘤抗原衍生的抗原或病原体衍生的抗原)的特异性免疫应答的物质。所述肿瘤抗原或病原体衍生的抗原包括、但不限于肿瘤衍生的抗原蛋白、病原体衍生的抗原蛋白、肿瘤衍生的抗原肽(来源于所述肿瘤衍生的抗原蛋白)、病原体衍生的抗原肽(部分肽)(来源于所述病原体衍生的抗原蛋白)及其与载体的复合物。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过与用于预防感染的病原体衍生的抗原蛋白或病原体衍生的抗原肽一起施用来治疗或预防感染。并且，通过与用于治疗或预防感染的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽联合施用，可以增强本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防感染的效果。可预防的感染性疾病包括例如病毒疾病诸如生殖器疣、常见疣、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、触染性软疣、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒、诺如病毒、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感和副流感；细菌性疾病诸如结核病、鸟分枝杆菌和汉森氏病；感染诸如真菌病、衣原体属、假丝酵母属、曲霉菌属、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺孢子虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形虫病、疟疾、锥虫感染和利什曼病，但是不应限于此。用于预防感染的疫苗的活性成分的例子包括、但不限于源自微生物/病原体(包括细菌、真菌、原生动物和引起感染性疾病的病毒)的物质，诸如抗原蛋白、来自所述抗原蛋白的抗原肽(部分肽)、多糖、脂质和它们的组合或源自所述微生物/病原体的物质与载体的组合。
源自病毒抗原的病毒抗原肽的例子包括但不限于流感基质蛋白肽58-66(Jager E等人，Int.J.Cancer 67：54(1996))、HPV16 E7肽86-93(van Driel WJ等人，Eur.J.Cancer35：946(1999))、HPV E7肽12-20(Scheibenbogen C等人，J.Immunother 23：275(2000))、HPV16 E7肽11-20(Smith JWI等人，J.Clin.Oncol.21：1562(2003))、HSV2 gD(Berman PW等人，Science 227：1490(1985))、CMV gB(Frey SE等人，Infect Dis.180：1700(1999)、Gonczol E.等人，Exp.Opin.Biol.Ther.1：401(2001))、和CMV pp65(Rosa CL等人，Blood100：3681(2002)、Gonczol E.等人，Exp.Opin.Biol.Ther.1：401(2001))。
在本发明的一个具体实施方案中，通过与用于癌症免疫疗法的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽联合施用，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以治疗或预防癌症。并且，通过与用于癌症免疫疗法的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽联合施用，可以增强本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防癌症的效果。癌症包括例如白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、脑肿瘤、骨癌、胰腺癌、头颈癌、皮肤或眶内的恶性黑素瘤、直肠癌、肛门癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、急性髓样白血病、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性或急性白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、肾脏/输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓肿瘤、脑桥神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、鳞状细胞癌、扁平细胞癌、T-细胞淋巴瘤、多型胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和石棉诱导的癌症。癌症的治疗或预防包括预防转移性疾病和肿瘤复发，和预防和治疗副肿瘤综合征。
本文中使用的载体是抗原蛋白或抗原肽与其化学地和/或物理地结合的物质，诸如蛋白和脂质，且例子包括、但不限于CRM 197(Vaccine.2013年10月1日；31(42)：4827-33)、KLH(Cancer Immunol Immunother.2003年10月；52(10)：608-16)、病毒样颗粒(PLoSONE 5(3)：e9809)和脂质体(J Liposome Res.2004；14(3-4)：175-89)。
根据教科书诸如Molecular Cloning第2版，Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1989)，通过克隆编码抗原蛋白的cDNA并在宿主细胞中表达它，可以制备抗原蛋白。
抗原肽的合成可以根据在肽化学中通常使用的方法进行，例如，如文献(PeptideSynthesis，Interscience，New York，1966；The Proteins，第2卷，Academic Press Inc.，New York，1976)中所述。
在一个实施方案中，本发明进一步提供了一种试剂盒，其包含：
a)式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和
b)药物组合物，其包含肿瘤衍生的抗原或病原体衍生的抗原。
在一个实施方案中，本发明进一步提供了一种试剂盒，其包含：
a)式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和
b)药物组合物，其包含病原体衍生的抗原。
所述抗原不受限制，只要它是可以用作疫苗活性成分的抗原，其包括如上文提及的抗原蛋白、从这样的抗原蛋白衍生出的抗原肽(部分肽)及其与载体的复合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备疫苗佐剂中的用途。
进一步，在本发明的一个实施方案中，本发明提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为疫苗佐剂在制备用于治疗感染的疫苗中的用途。
进一步，本发明的一个实施方案提供了一种用于治疗或预防癌症或感染或预防其进展的方法，其包括向患者施用如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及肿瘤衍生的抗原或病原体衍生的抗原的步骤。
本发明的一个实施方案提供了一种治疗或预防感染或预防其进展的方法，包括向患者施用如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及病原体衍生的抗原的步骤。
实施例
将参考以下实施例进一步描述本发明，所述实施例不应被视为在任何方面进行限制。
Troc：2，2，2-三氯乙氧基羰基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
Bn：苄基
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
DBU：二氮杂双环十一碳烯
Boc：叔丁氧羰基
Alko：对烷氧基苯甲醇
PEG：聚乙二醇
tBu：叔丁基
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
THF：四氢呋喃
TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基
高效液相色谱仪-质谱仪(LCMS)的分析条件显示在下面。
LCMS条件A
MS检测器：LCMS-IT-TOF
HPLC：Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
柱：Kinetex 1.7μC18 100A New柱50×2.1mm
流速：1.2ml/min
波长：254/220nm
流动相：A：0.1％甲酸/水
B：乙腈
时间程序：
Figure BDA0004086295630000311
LCMS条件B
MS检测器：ACQUITYTMSQ检测器(Waters)
HPLC：ACQUITYTM系统
柱：Waters ACQUITYTMUPLC BEH C18(1.7μm，2.1mm×30mm)
流速：0.8ml/min
波长：254/220nm
流动相：A：0.06％甲酸/乙腈
B：0.06％甲酸/水
时间程序：0.0-1.30 A∶B＝2∶98-96∶4
柱温：25℃
LCMS条件C
MS检测器：LCMS-IT-TOF
HPLC：Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
柱：无
流速：1.2ml/min
波长：254/220nm
流动相：A：0.1％甲酸/水
B：乙腈
时间程序：
Figure BDA0004086295630000321
参考实施例1
(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯
Figure BDA0004086295630000322
向9-苯基壬酸(398mg)在氯仿(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.15mL)和DMF(1滴)，并将溶液在室温搅拌3小时。然后，向其中加入(3R)-3-羟基十四烷酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酯(500mg)(其为已知的化合物)和吡啶(2mL)，并将溶液在室温搅拌18小时。将反应溶液用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷：乙酸乙酯)纯化以产生标题化合物(676mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(2H，dt，J＝9.0，2.1Hz)，7.60(2H，dt，J＝9.0，2.1Hz)，7.27-7.22(2H，m)，7.17-7.12(3H，m)，5.29-5.23(3H，m)，2.77-2.66(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.9Hz)，2.28(2H，t，J＝7.9Hz)，1.70-1.50(6H，m)，1.35-1.20(26H，m)，0.86(3H，dd，J＝7.9，5.5Hz)。
参考实施例2
(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酸
Figure BDA0004086295630000331
向参考实施例1(676mg)在乙酸(15mL)中的溶液中加入锌粉(672mg)，并将混合物在60℃搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇)纯化以产生标题化合物(451mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.23(2H，m)，7.16-7.11(3H，m)，5.22-5.15(1H，m)，2.64-2.52(4H，m)，2.25(2H，t，J＝7.6Hz)，1.60-1.50(6H，m)，1.32-1.20(26H，m)，0.86(3H，t，J＝7.0Hz)。
参考实施例3
(2R)-3-(苄氧基)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-氧代丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-3-O-{(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}吡喃己糖苷
Figure BDA0004086295630000341
a)(2R)-3-(苄氧基)-2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-3-氧代丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}吡喃己糖苷(化合物Q1)的制备
将(2R)-3-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二羟基-3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}氧杂环己烷-2-基]氧基}-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}丙酸苄酯(464mg)、参考实施例2(853mg)和4-吡咯烷子基吡啶(14mg)溶解在二氯甲烷(40mL)中，然后在0℃将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(550mg)加入溶液中。将反应溶液在室温搅拌18小时，然后用水/氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯)纯化以产生标题化合物Q1(1.62g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(5H，m)，7.24-7.15(2H，m)，7.12-7.06(3H，m)，5.95(1H，d，J＝9.8Hz)，5.26(1H，d，J＝12.2Hz)，5.12-5.02(1H，m)，4.97(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84-4.60(5H，m)，4.50-4.40(2H，m)，4.00-3.87(2H，m)，3.78(2H，qd，J＝10.8，4.6Hz)，3.60-3.36(3H，m)，3.20-3.10(1H，m)，2.57-2.42(5H，m)，2.20(2H，t，J＝7.6Hz)，1.56-1.40(6H，m)，1.39-1.20(26H，m)，0.83-0.75(12H，m)，0.00(6H，s)。
b)参考实施例3的制备
将化合物Q1(1.62g)溶解在乙酸(18mL)中，并将锌粉(2.79g)加入溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并用硅藻土过滤。将滤液用碳酸氢钠中和，并用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物(1.15g)和(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酸(1.10g)溶解在二氯甲烷(70mL)中，并将1-乙氧基羰基-2-乙氧基一1，2-二氢喹啉(746mg)加入溶液中。将反应溶液在室温搅拌16小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷：乙酸乙酯)纯化以产生标题化合物(1.38g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.35-7.32(5H，m)，7.21-7.17(2H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，5.44(1H，d，J＝8.5Hz)，5.22-4.94(5H，m)，4.69-4.61(2H，m)，3.91-3.73(5H，m)，3.65(1H，q，J＝9.5Hz)，3.49(1H，t，J＝11.6Hz)，3.39(1H，d，J＝2.4Hz)，3.11-3.06(1H，m)，2.54-2.16(14H，m)，1.51(14H，s)，1.20(86H，m)，0.82-0.78(24H，m)，0.00(6H，s)。
参考实施例4
(2R)-3-(苄氧基)-3-氧代-2-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧吡喃己糖苷
Figure BDA0004086295630000361
a)(2R)-3-(苄氧基)-2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-3-氧代丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-脱氧-2-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}吡喃己糖苷(化合物Q2)的制备
以与在参考实施例3中描述的步骤a)类似的反应和处理，制备标题化合物Q2。
LCMS(条件A)：1271.5[M+Na+]，1.26min
b)(2R)-3-(苄氧基)-2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-3-氧代丙基2-氨基-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-脱氧吡喃己糖苷(化合物Q3)的制备
将化合物Q2(220mg)溶解在乙酸(2mL)中，并将锌粉(346mg)加入溶液中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，并用硅藻土过滤。将滤液用水/乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯)纯化以产生标题化合物Q3(114mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝6.7Hz)，7.38-7.25(9H，m)，5.88(1H，d，J＝8.5Hz)，5.22-5.08(3H，m)，4.73(1H，t，J＝9.4Hz)，4.54(1H，d，J＝8.5Hz)，4.40(1H，dd，J＝10.4，6.7Hz)，4.29(1H，dd，J＝10.7，7.6Hz)，4.20(1H，t，J＝7.3Hz)，4.10-3.95(3H，m)，3.90-3.74(2H，m)，3.55(1H，t，J＝9.1Hz)，3.40-3.20(2H，m)，2.71-2.58(3H，m)，2.25(2H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.30(6H，m)，1.30-1.10(30H，m)，0.86-0.80(15H，m)，0.01(6H，d，J＝3.0Hz)。
c)(2R)-3-(苄氧基)-2-({[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-3-氧代丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧吡喃己糖苷(化合物Q4)的制备
将化合物Q3(114mg)和(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酸(46.6mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(31.5mg)加入溶液中。将反应溶液在室温搅拌16小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯)纯化以产生标题化合物Q4(107mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(2H，d，J＝7.9Hz)，7.59(2H，d，J＝7.3Hz)，7.36-7.21(9H，m)，5.94(1H，d，J＝9.1Hz)，5.49(1H，d，J＝8.5Hz)，5.25(1H，d，J＝12.2Hz)，5.15-5.01(3H，m)，4.74(1H，t，J＝10.1Hz)，4.43(1H，d，J＝9.1Hz)，4.33(1H，dd，J＝10.4，7.3Hz)，4.25(1H，t，J＝8.8Hz)，4.18(1H，t，J＝7.3Hz)，4.03-3.92(3H，m)，3.83-3.69(3H，m)，3.53(1H，t，J＝9.1Hz)，3.41(1H，d，J＝2.4Hz)，3.18-3.10(1H，m)，2.57-2.37(3H，m)，2.26-2.21(5H，m)，1.60-1.40(8H，m)，1.30-1.10(60H，m)，0.86-0.79(21H，m)，0.00(6H，d，J＝2.4Hz)。
d)(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)-3-氧代丙基6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-O-[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧吡喃己糖苷(化合物Q5)的制备
向化合物Q4(107mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入DBU(4.48mg)在二氯甲烷(0.1mL)中的溶液，并将溶液在室温搅拌30分钟。然后，将反应溶液直接加载到硅胶上并通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇)纯化以产生化合物Q5(89mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.34-7.27(5H，m)，5.68(1H，d，J＝9.2Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，5.10-5.01(3H，m)，4.75(1H，dd，J＝11.0，9.2Hz)，4.16(1H，d，J＝7.9Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，3.1Hz)，3.82-3.38(7H，m)，3.20-3.15(1H，m)，2.54-2.34(3H，m)，2.24-2.18(5H，m)，1.60-1.40(8H，m)，1.28-1.10(60H，m)，0.83-0.76(21H，m)，0.00(6H，d，J＝2.4Hz)。
e)参考实施例4的制备
向参考实施例Q5(89mg)和参考实施例2(36.5mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(21.4mg)，并将反应溶液在室温搅拌18小时。将反应溶液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷：乙酸乙酯)纯化以产生参考实施例4(97mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.17(7H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz)，5.45(1H，d，J＝8.5Hz)，5.22-4.94(5H，m)，4.70-4.60(2H，m)，3.90-3.70(5H，m)，3.65(1H，td，J＝9.3，7.3Hz)，3.49(1H，t，J＝9.5Hz)，3.41(1H，d，J＝2.4Hz)，3.12-3.07(1H，m)，2.53-2.36(7H，m)，2.24-2.15(7H，m)，1.60-1.40(14H，m)，1.30-1.10(86H，d，J＝9.8Hz)，0.82-0.78(24H，m)，0.00(6H，s)。
参考实施例5-8
以与在参考实施例3或4中描述的方法类似的反应和处理，从各对应起始化合物制备在表1中所示的各化合物。
Figure BDA0004086295630000391
Figure BDA0004086295630000401
实施例1
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸
Figure BDA0004086295630000402
将参考实施例3(33mg)和10％钯/碳(25.9mg)加入THF(2mL)中，并将混合物在一个大气压在氢气气氛下在室温搅拌8小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入THF(1mL)和TFA(0.1mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。反应结束以后，将反应混合物用碳酸氢钠中和，并用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇)纯化以产生标题化合物(5.1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD(30：1))：7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.11-7.08(3H，m)，5.18-5.14(1H，m)，5.04(2H，s)，4.83(1H，t，J＝9.1Hz)，4.51(1H，s)，4.32(1H，d，J＝8.5Hz)，3.95-3.60(4H，m)，3.49(1H，t，J＝9.4Hz)，3.35-3.26(2H，m)，2.54-2.37(6H，m)，2.26-2.18(8H，m)，1.51(14H，s)，1.18(86H，s)，0.81(15H，t，J＝6.7Hz)。
实施例2-5
以与在实施例1中描述的方法类似的反应和处理，从各对应起始化合物制备在表2中所示的各化合物。
Figure BDA0004086295630000421
Figure BDA0004086295630000431
参考实施例9
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)-5-(膦酰氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸
Figure BDA0004086295630000432
a)(2R)-3-(苄氧基)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-氧代丙基4-O-[双(苄氧基)磷酰基]-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-2-脱氧-3-O-{(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}吡喃己糖苷(化合物Q6)的制备
向参考实施例3(400mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(231mg)和4，5-二氰基咪唑(79mg)，并将溶液在室温搅拌18小时。然后，将3-氯过氧苯甲酸(190mg)加入反应溶液中，并将混合物在0℃搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应溶液中，并将混合物在室温搅拌15分钟然后用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯)纯化以产生化合物Q6(365mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43-7.24(17H，m)，7.19-7.13(3H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，5.81(1H，d，J＝8.2Hz)，5.29-5.05(6H，m)，4.96(4H，dd，J＝18.3，7.8Hz)，4.75-4.68(1H，m)，4.31-4.25(2H，m)，4.00-3.85(3H，m)，3.68(1H，dd，J＝11.4，5.5Hz)，3.55(1H，dt，J＝14.5，5.6Hz)，3.31-3.26(1H，m)，2.61-2.18(14H，m)，1.70-1.50(14H，m)，1.35-1.18(86H，dd，J＝34.3，27.4Hz)，0.88(15H，td，J＝6.7，2.4Hz)，0.85(9H，s)，0.00(6H，d，J＝5.5Hz)。
b)参考实施例9的制备
向化合物Q6(365mg)在THF(20mL)中的溶液中加入10％钯/碳(248mg)和2mol/L盐酸(0.5mL)，并将混合物在氢气气氛(4大气压)下在室温搅拌8小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇(甲醇含有2.5％水和2.5％三乙胺))纯化以产生标题化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD(30∶1))：7.19(2H，d，J＝7.3Hz)，7.11-7.07(3H，m)，5.22-4.99(4H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.42-4.32(1H，m)，4.21-4.10(1H，m)，3.95-3.80(2H，m)，3.80-3.60(2H，m)，3.34-3.20(2H，m)，2.97(4H，q，J＝7.3Hz)，2.60-2.30(6H，m)，2.30-2.10(8H，m)，1.60-1.40(14H，m)，1.30-1.10(86H，m)，0.80(15H，t，J＝6.7Hz)。
参考实施例10-14
以与在参考实施例9中描述的方法类似的反应和处理，从各对应起始化合物制备在表3中所示的各化合物。
Figure BDA0004086295630000451
Figure BDA0004086295630000461
参考实施例15
以与在实施例1中描述的方法类似的反应和处理，从各对应起始化合物制备在表4中所示的各化合物。
Figure BDA0004086295630000471
试验1
人TLR4报道基因测定
HEK-BlueTMhTLR4细胞系(Invivogen Corporation)是一种稳定地共转染的细胞系，其在NF-κB应答元件的转录调节下表达人TLR4、MD2、CD14和分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报道基因。已经通过RT-PCR、流式细胞计量术试验了所述细胞系的TLR4表达。使用抗生素HEK-BlueTM选择，选择具有稳定表达的转染子。TLR信号传递导致NF-κB的易位，且启动子的活化导致SEAP基因的表达。通过确定在0.1％(v/v)DMSO存在下与在实施例和参考实施例中制备的各化合物一起在37℃温育细胞16-20小时以后产生的SEAP的水平，评估TLR4特异性活化。通过人TLR4报道基因测定来评估本发明的化合物的人TLR4活性，并将产生用脂多糖(LPS)诱导的SEAP的最大水平的一半的化合物浓度确定为EC50。
试验2
小鼠TLR4报道基因测定
HEK-BlueTMmTLR4细胞系(Invivogen)是一种稳定地共转染的细胞系，其在NF-κB应答元件的转录调节下表达小鼠TLR4、MD2、CD14和分泌型SEAP报道基因。已经通过RT-PCR、流式细胞计量术试验了所述细胞系的TLR4表达。使用抗生素HEK-BlueTM选择，选择具有稳定表达的转染子。TLR信号传递导致NF-κB的易位，且启动子的活化导致SEAP基因的表达。通过确定在0.1％(v/v)DMSO存在下与在实施例和参考实施例中制备的各化合物一起在37℃温育细胞16-20小时以后产生的SEAP的水平，评估TLR4特异性活化。通过小鼠TLR4报道基因测定来评估本发明的化合物的小鼠TLR4活性，并将产生用LPS诱导的SEAP的最大水平的一半的化合物浓度确定为EC50。
试验1和2的结果显示在表5和6中。
Figure BDA0004086295630000481
Figure BDA0004086295630000482
表5中的结果已经表明，本发明的实施例化合物具有TLR4激动作用，其几乎等于或高于在表6中所示的具有磷酸酯基团的参考实施例9-14的作用。
脂质体制剂的制备(实施例6-7、参考实施例16-17)
将1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(35.45mg)、蛋黄磷脂酰甘油(24.45mg)、在表7中所示的各化合物(6mg)溶解在叔丁醇中，并将溶液冻干。将磷酸盐缓冲盐水(3mL)加入到冻干的产物中。用在约65℃加热的挤出机(Mini-Extruder，Avanti PolarLipids)使得到的溶液穿过0.1μm聚碳酸酯膜以制备脂质体制剂。如果必要的话，任选地改变制备规模。在参考实施例17的脂质体制剂中，在LCMS条件C下没有检测到参考实施例10的化合物。据推测参考实施例10的化合物没有形成脂质体，即，它被挤出机的膜困住。
将以上脂质体用纯净水稀释10倍，并用动态光散射(ZETASIZER Nano-ZS，Malvern)测量稀释的脂质体的平均颗粒尺寸、多分散体指数和ζ电位。并且，用高效液相色谱(HPLC)测量实施例6和7和参考实施例16的制剂的含量。
HPLC条件
检测器：UV(205nm)
HPLC：Shimadzu LC 20AD
柱：XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5μm 75×4.6mm
流速：0.8ml/min
流动相：A：0.1％三氟乙酸/水
B：2-丙醇
时间程序：
Figure BDA0004086295630000491
结果显示在表7中。
Figure BDA0004086295630000501
试验3
将作为抗原的卵白蛋白(OVA)(2mg/mL)和在实施例6、实施例7或参考实施例16中制备的制剂(含有0.2或2mg/mL的实施例1、实施例2或参考实施例9的化合物)的相等混合物肌肉内地施用至7-周龄C57BL/6雄性小鼠(100μL/小鼠)的腓肠肌，这被定义为第一次免疫接种。2周后，将相等混合物再次肌肉内地施用至腓肠肌，这被定义为另一次免疫接种。另一次免疫接种后一周，在吸入麻醉下收集心脏血液，并通过离心从所述血液收集血清。通过下述ELISA方法，测量各血清中的OVA特异性IgG2c值。向96-孔平板中，加入OVA溶液(SIGMA)，加入1％脱脂乳(Wako)进行封闭，并加入用磷酸盐缓冲溶液稀释的血清样品，加入作为二级抗体的山羊抗小鼠IgG2c(Southern Bio)，加入SureBlueTM TMB Micrewell过氧化物酶底物(KPL)，然后用微量培养板读数器定量酶反应的产物。结果显示在图1和2中。
与阴性对照组相比，实施例1、实施例2和参考实施例9表现出显著强的OVA特异性IgG2c诱导。
试验4
将在试验3中制备的卵白蛋白(OVA)(2mg/mL)和在实施例6、实施例7或参考实施例16中制备的制剂(含有0.2或2mg/mL的实施例1、实施例2或参考实施例9的化合物)的相等混合物施用至小鼠(100μL/小鼠)。制备小鼠的脾细胞，将OVA和布雷菲德菌素A(eBioscience)加入细胞，并将细胞培养过夜。将收集的细胞用APC-标记的抗小鼠CD3e抗体(Invitrogen)、PerCP-标记的抗小鼠CD4抗体(BioLegend)和可固定生存力染料eFluorTM 520(invitorgen)染色，并用固定/透化缓冲液(Invitrogen)固定。将细胞用透化缓冲液(Invitrogen)处理，然后用抗体混合液BV421-标记的抗-IFN-γ抗体(BioLegend)、PE-Cy7-标记的抗-IL-2抗体(eBioscience)和PE-标记的TNF-α(BioLegend)染色。获取数据并用FACS Cant II(BDBiosciences)和FLOWJO软件(TreeStar)分析。结果显示在图3和4中。
将脾细胞分别用V450-标记的抗小鼠CD3e抗体(invitrogen)、Alexa FluorTM647-标记的抗小鼠CD8抗体(MBL)、PE-标记的H-2Kb OVA四聚体-SIINFEKL(MBL)和可固定生存力染料eFluor 520(invitrogen)染色。获取数据并用FACS Cant II(BD Biosciences)和FLOWJO软件(TreeStar)分析。结果显示在图5和6中。
进一步将脾细胞分别用V450-标记的抗小鼠CD3e抗体(invitrogen)、AlexaFluorTM647-标记的抗小鼠CD8抗体(MBL)、PE-Cy7-标记的抗小鼠CD44抗体(Invitrogen)、PerCP-Cy5.5-标记的抗小鼠CD62L抗体(Invitrogen)和可固定生存力染料eFluor 520(Invitrogen)染色。获取数据并用FACS Cant II(BD Biosciences)和FLOWJO软件(TreeStar)分析。结果显示在图7和8中。
通过使用实施例1、实施例2或参考实施例9的化合物，与阴性对照组相比显著增加了OVA特异性1型辅助性T-细胞(特别是OVA特异性多功能的CD4-阳性的T-淋巴细胞)的百分比、MHC限制的OVA特异性CD8-阳性的T-淋巴细胞(图5和6中的OVA四聚体阳性的CD8T细胞)的百分比和CD8-阳性的效应记忆T-淋巴细胞的百分比。
在试验3和4中的结果已经表明，本发明的实施例化合物具有佐剂作用。
工业适用性
本发明的化合物可用作佐剂用于增强疫苗制剂中的免疫刺激活性。

Claims (22)

1.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004086295620000011
其中
A和A′独立地是氢、羟基或-(CH2)m-COOH，前提条件是，A或A′中的至少一个是-(CH2)m-COOH，
R1是-C(O)(CH2)n-X或-CH2-(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y或-CH2-(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z或-CH2-(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基(所述C6-10芳基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)或5-至10-元杂芳基(所述5-至10-元杂芳基可以被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、氰基和C1-6烷氧基)，
前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，
R4、R5和R6独立地是C10-20烷基，
m独立地是0-6的整数，且
n、o和p独立地是5-20的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)(CH2)n-X，R2是-C(O)(CH2)o-Y，且R3是-C(O)(CH2)p-Z。
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是COOH。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是COOH，且A′是羟基。
6.权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6独立地是C10-12烷基。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(2)代表：
Figure FDA0004086295620000021
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，
R4、R5和R6独立地是C10-12烷基，且
n、o和p独立地是6-10的整数。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(3)代表：
Figure FDA0004086295620000031
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，
前提条件是，当*的立体化学是S-构型时，Y是甲基，且
n、o和p独立地是6-10的整数。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(4)或式(5)代表：
Figure FDA0004086295620000032
其中
R1是-C(O)(CH2)n-X，
R2是-C(O)(CH2)o-Y，
R3是-C(O)(CH2)p-Z，
R2′是-C(O)(CH2)o-CH3，
X、Y和Z独立地是甲基、C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，前提条件是，式(4)中的X、Y或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，且式(5)中X或Z中的至少一个是C6-10芳基或5-至10-元杂芳基，且
n、o和p独立地是7-9的整数。
10.权利要求1至9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X、Y和Z独立地是甲基或苯基，前提条件是，X、Y或Z中的至少一个是苯基，
前提条件是，当A是-COOH且*的立体化学是S-构型时，Y是甲基。
11.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组：
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸，
(2S)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸，
(2R)-2-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-3-{[4-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氧基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-3-({(3R)-3-[(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸，
(2R)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸，和
(2S)-2-({[(3R)-3-(9-苯基壬酰基)氧基]十四烷酰基}氨基)-3-{[3-{[(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基]氨基}-5-羟基-6-(羟基甲基)-4-({(3R)-3-(癸酰基氧基)十四烷酰基}氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}丙酸。
12.药物组合物，其包含权利要求1至11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物是脂质制剂。
14.权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述脂质制剂是包括磷脂的脂质体制剂。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述磷脂是1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱和蛋黄磷脂酰甘油。
16.权利要求14或15所述的药物组合物，其中所述脂质制剂包含至少一种添加剂，其选自下组：无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖、缓冲剂、抗氧化剂和聚合物。
17.权利要求12至16中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含抗原。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述抗原是病原体衍生的抗原。
19.疫苗佐剂，其包含权利要求1至11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19所述的疫苗佐剂，所述疫苗佐剂是传染病疫苗的佐剂。
21.试剂盒，其包含
a)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和
b)包含抗原的药物组合物。
22.权利要求21所述的试剂盒，其中所述抗原是病原体衍生的抗原。
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