CN108290845B - 嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为疫苗佐剂有用的式(1)的化合物和其药理学上可接受的盐；式中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、L和m如说明书中定义。

Description

嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及作为疫苗佐剂有用的化合物、用于制造其的方法、包含其的药物组合物、和其作为疫苗佐剂的用途。
背景技术
包含源自由微生物所产生的蛋白质或部分肽的蛋白质或部分肽的疫苗可以使用化学合成或基因重组技术而制造，并且在安全性和制造工艺的方面是有利的。但另一方面，包含部分肽(表位)的亚单位疫苗倾向于具有与活疫苗和灭活疫苗相比更低的免疫刺激能力。因此，为了强化表位的免疫原性并且提高疫苗的免疫刺激活性，已研究了组合使用佐剂和抗原的预防或治疗方法。
佐剂是用于强化对抗原的体液性免疫应答和/或细胞性免疫应答的添加剂，并且已将明矾(Alum)、皂苷(saponin)等用作疫苗佐剂。
最近，已揭露的是，Toll样受体(TLR)在作为一种对抗微生物的生物体中的防御机制的先天免疫的激活中扮演重要角色，并且单磷酰脂质A (MPL)、CPG ODN等通过TLR而显示出免疫刺激效果。
在人中确定的已知的13种TLR之中，5种TLR(TLR1、2、4、5和6)参与细菌组分的识别，并且4种TLR(TLR3、7、8和9)局限于细胞质区室（cytoplasmic compartment）并且参与病毒RNA(TLR3、7、8)和未甲基化的DNA(TLR9)的识别(参见非专利文献1)。
作为TLR7和TLR8的激动剂(活化剂)，已知模仿作为天然配体的病毒的单链RNA的小分子。例如，已报告了合成化合物，例如嘧啶化合物(专利文献1和2)和咪唑并喹啉化合物(专利文献3)。
用TLR7和/或TLR8的激动剂进行的活化通过TLR/MyD88依赖性信号通路而诱导Th1细胞并活化树突细胞(DC)。其结果是，强化了T细胞共刺激分子(CD80、CD86、CD40)的表达，并且产生了包括I型干扰素(特别是IFNα)、TNFα、IL-6或IL-12的炎症性细胞因子。
此外，除了DC活性化之外，TLR7和/或TLR8激动剂(活化剂)还已知活化B细胞并进一步刺激NK细胞从而促进IFNγ产生，并因此期望具有疫苗佐剂活性。实际上，已报告了TLR7/TLR8激动剂、例如雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)的佐剂活性(非专利文献2)
根据上述，存在开发激活TLR7和/或TLR8的新的疫苗佐剂的需求。
另一方面，角鲨烯是被用作油包水或水包油乳液制剂的油组分的油状物质，并且已将含角鲨烯的佐剂、例如MF59用作流感疫苗的佐剂(非专利文献3、4和5)。
对于TLR7/8激动剂与另外的物质的缀合物，已知其中咪唑并喹啉化合物共价键合于脂肪酸的疫苗佐剂(专利文献4、5、6和非专利文献6)、咪唑并喹啉化合物与脂肪酸甘油酯的缀合物(专利文献7)、腺嘌呤化合物与脂肪酸甘油酯的缀合物(专利文献8)、腺嘌呤化合物与磷脂的缀合物(专利文献9)。此外，已知其中腺嘌呤化合物通过聚乙二醇与脂肪酸甘油酯缀合的缀合物(专利文献10)。
但是，TLR7/8激动剂与角鲨烯类的缀合物是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 00/12487
专利文献2：WO 2009/067081
专利文献3：美国专利公报第4689338号
专利文献4：WO 2005/001022
专利文献5：WO 2005/018555
专利文献6：WO 2012/024284
专利文献7：WO 2010/048520
专利文献8：WO 2011/017611
专利文献9：WO 2011/139348
专利文献10：WO 2010/093436
非专利文献
非专利文献1 : Iwasaki, A., Nat. Immunol. 2004, 5, 987
非专利文献2 : Vaccine 2011, 29, 3341・M. A. Tomai等人, Exp. Rev.Vaccine, 6, 835
非专利文献3 : G. Ott等人 Methods in Molecular Medicine, 2000, 42,211-228
非专利文献4 : D. T. O'Hagan等人 Vaccine 2012, 4341-4348
非专利文献5 : C.B. Fox, molecules 2009, 14, 3286
非专利文献6 : Vaccine 2011, 29, 5434。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供作为疫苗佐剂有用的化合物、用于制造其的方法、和包含其的组合物。
用于解决课题的手段
深入研究的结果是，发明人发现，其中强化Toll样受体7(TLR7)的生理活性(功能)的嘧啶化合物借助间隔基化学缀合于油状物质的缀合化合物具有与嘧啶化合物或油状物质单独相比更优异的佐剂活性，并且基于该发现而完成了本发明。
本发明如下所述。
[1]式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 373944DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X是亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；
R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子、和碳原子数为1~6的烷氧基中的相同或不同的1至4个取代基取代；
R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或氰基；
Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是取代或未取代的碳原子数为2~6的直链亚烷基或者源自4至8元的环烷烃的二价基团，条件是，所述直链亚烷基或环烷烃被取代时，其被选自碳原子数为1~5的烷基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代，并且L的直链亚烷基中的任意的1个亚甲基任选被羰基替代；
R5和R6独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，或者R5或R6键合于L的任意的碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环；条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；所述4至8元的含氮饱和杂环或5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；
m是0或1；
p是1至6的整数；
q和q'独立地是0至4的整数；
r是0至5的整数，r'是1至5的整数，条件是，r和r'的和是5以下且Y2是单键时，r'是2以上的整数；并且
Figure 104133DEST_PATH_IMAGE002
独立地是单键或双键。
[2]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是亚甲基、氧原子或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基；R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
Figure 883870DEST_PATH_IMAGE003
全部是单键或全部是双键。
[4]根据[1]~[3]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键或-(CR9R10)p-，其中，R9和R10独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；Y2是单键或-C(O)-。
[5]根据[4]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键；Y2是-C(O)-。
[6]根据[4]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是-(CR9R10)p-，其中，R9和R10独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；p是1至3的整数；Y2是单键。
[7]根据[3]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；r和r'独立地是0、1或2。
[8]根据[1]~[7]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是碳原子数为2或3的直链亚烷基。
[9]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
其中，
X是亚甲基；
R1是氢原子、或任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R2是氢原子、或碳原子数为1~6的烷基；
R3是碳原子数为1~3的烷基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；
Y1是单键或亚甲基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是碳原子数为2或3的直链亚烷基；
R5和R6独立地是氢原子或碳原子数为1~3的烷基，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环，条件是，所述5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；
m是0或1；和
Figure 279080DEST_PATH_IMAGE002
全部是双键。
[10]药物组合物，其包含[1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[11]根据[10]所述的药物组合物，其还包含抗原。
[12]根据[11]所述的药物组合物，其中，抗原是源自病原体的抗原或肿瘤抗原。
[13]根据[11]或[12]所述的药物组合物，其中，抗原是肽或蛋白质。
[14]疫苗佐剂，其包含[1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[15]根据[1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其用作疫苗佐剂。
[16]用于增强哺乳动物中的抗原特异性免疫反应的方法，其包括：将[1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐向哺乳动物给药。
[17]用于提高哺乳动物的免疫应答能力的方法，其包括：将[1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐向哺乳动物给药。
[18][1]~[9]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于制造疫苗佐剂的用途。
[19]式(2)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 155769DEST_PATH_IMAGE004
其中，
X是亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；
R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子和碳原子数为1~6的烷氧基中的相同或不同的1至4个取代基取代；
R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、或氰基；
Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是取代或未取代的碳原子数为2~6的直链亚烷基或者源自4至8元的环烷烃的二价基团，条件是，所述直链亚烷基或环烷烃被取代时，其被选自碳原子数为1~5的烷基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代，并且L的直链亚烷基中的任意的1个亚甲基任选被羰基替代；
R5和R6独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，或者R5或R6键合于L的任意的碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环；条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；所述4至8元的含氮饱和杂环或5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；
p是1至6的整数；
q和q'独立地是0至4的整数；
r是0至5的整数，r'是1至5的整数，条件是，r和r'的和是5以下且Y2是单键时，r'是2以上的整数；并且
R8是氢原子或氨基保护基。
[20]根据[19]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
其中，
X是亚甲基；
R1是氢原子或任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R2是氢原子或碳原子数为1~6的烷基；
R3是碳原子数为1~3的烷基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；
Y1是单键或亚甲基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是碳原子数为2或3的直链亚烷基；
R5和R6独立地是氢原子或碳原子数为1~3的烷基，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环，条件是，所述5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代。
发明的效果
本发明能够提供作为疫苗有用的强化了对抗原的特异性免疫反应的佐剂。
附图说明
图1示出用实施例1至5的化合物肌肉内给药的小鼠中用OVA免疫后产生的OVA特异性IgG的量。
图2示出用实施例1和实施例4的化合物肌肉内给药的免疫小鼠的血浆中OVA特异性IgG1和IgG2c的ELISA结果。纵轴表示血浆中OVA特异性IgG2c/IgG1比。
图3示出用实施例1和实施例4的化合物肌肉内给药的小鼠的脾脏细胞中OVA特异性多功能性CD4阳性T淋巴细胞的百分比。
图4示出用实施例1和实施例4的化合物肌肉内给药的小鼠的脾脏细胞中MHC限制性OVA特异性CD8阳性T淋巴细胞的百分比。
图5示出用实施例1和实施例4的化合物肌肉内给药的小鼠的脾脏细胞中CD8阳性效应记忆T淋巴细胞的百分比。
具体实施方式
在如上定义的式(1)的化合物借助1个或更多个不对称碳原子而以光学活性或外消旋形式存在的情况中，本公开在其范围内包括具有后文提及的生理活性的任意的该光学活性或外消旋形式。该光学活性形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术来进行，例如从光学活性的起始材料出发合成、或拆分外消旋混合物。生理活性可以使用后文提及的标准实验室技术来评价。
式(1)的化合物可以以未溶剂合形式或溶剂合形式、例如水合物存在。
此外，式(1)的化合物可以是氘代形式，其中一个或更多个1H被2H(D)替代。
式(1)所示的化合物的形式可以是但不限于非晶形、或者以晶体形式存在。在式(1)的晶体化合物或其药理学上可接受的盐可以存在多晶型，并因此，本发明化合物包括呈任意晶型的那些。
如本文中使用的术语“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，并且优选氟原子或氯原子。
如本文中使用的术语“直链亚烷基”包括碳原子数为1~6的直链亚烷基。直链亚烷基的具体实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基和正亚丁基。
如本文中使用的术语“烷基”包括碳原子数为1~6的直链或支链的烷基。烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
如本文中使用的术语“环烷烃”包括4至8元的环烷烃，具体而言包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷，并且优选环戊烷、环己烷或环庚烷。
术语“源自环烷烃的二价基团”包括但不限于能够键合于环烷烃的不同碳原子上相邻的原子的二价基团。
如本文中使用的术语“烷氧基”包括碳原子数为1~6的直链或支链的烷氧基。烷氧基的具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基。
术语“4至8元的含氮饱和杂环”包括在环中含有选自2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子中的1至3个杂原子的4至8元的含氮饱和杂环，其中，含有至少2个氮原子。具体实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、全氢吖庚因、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉或全氢-1,4-二吖庚因。
术语“5至8元的含氮饱和杂环”可以是上述“4至8元的含氮饱和杂环”中的5至8元的那些。
含氮饱和杂环的取代基的实例包括优选甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子，并且更优选羟基和卤素原子。含氮饱和杂环可以被相同或不同的1至4个所述取代基取代。
式(1)中，X表示亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基。R7优选表示氢原子或甲基。X优选表示亚甲基。
式(1)中，R1优选表示氢原子或碳原子数为1~4的烷基。R1的具体实例包括甲基、乙基、丙基和丁基。
式(1)中，R2表示氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~4的烷基。所述烷基被取代时，取代基的具体实例包括羟基。R2的具体实例包括氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基甲基和羟基乙基。
式(1)中，R3优选表示碳原子数为1~4的烷基、碳原子数为1~4的烷氧基或碳原子数为1~4的烷硫基，更优选碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基。R3的具体实例包括甲基、乙基、丙基和丁基，并且更优选甲基。
式(1)中，R4的实例优选包括氢原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的烷氧基、羟基或卤素原子，并且更优选包括氢原子和甲氧基。
式(1)中，Y1优选表示单键、-(CR9R10)p-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基。R9、R10、R9'和R10'优选独立地是氢原子或甲基，更优选是氢原子。更优选地，Y1是单键或-(CR9R10)p-。
式(1)中，Y1是-(CR9R10)p-时，p优选是1至4的整数，更优选是1、2或3。
式(1)中，Y1是-CH=CH-(CR9R10)q-、或-C≡C-(CR9R10)q'-时，q和q'优选独立地是0至3的整数，更优选是0或1。
式(1)中，Y1是-(CR9R10)r -O-(CR9'R10')r'-时，r优选是0至3的整数，r'优选是1至4的整数。r和r'的和是5以下，更优选r是0或1、且r'是1或2。
式(1)中，Y1是单键或-(CR9R10)p-时，Y2表示单键或-C(O)-(羰基)。
在一个优选的实施方案中，Y1表示单键，且Y2表示-C(O)-。
在一个优选的实施方案中，Y1表示-(CR9R10)p-，且Y2表示单键，其中，R9和R10优选独立地是氢原子或甲基、更优选是氢原子，并且p优选是1至4的整数、更优选是1、2或3。
根据本发明的一个实施方案，式(1)中的L是碳原子数为2~4的直链亚烷基，优选碳原子数为2或3的直链亚烷基，并且更优选亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，式(1)中的L表示源自4至8元的环烷烃的二价基团，更优选源自5或6元的环烷烃的二价基团。二价基团的具体实例包括下述二价基团。
Figure 978231DEST_PATH_IMAGE005
在本发明的一个实施方案中，式(1)中的R5和R6表示氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~3的烷基，优选独立地表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基，更优选独立地表示氢原子或甲基，并且还更优选表示氢原子。所述烷基被取代时，其被选自羟基或卤素原子中的1至4个相同或不同的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，式(1)中的R5或R6可以键合于L的任意碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环、优选4至6元的含氮饱和杂环。通过R5与L的任意碳原子组合而形成的4至8元的含氮饱和杂环的具体实例包括下述。
Figure 245265DEST_PATH_IMAGE006
其中，R6表示氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基。
通过R6与L的任意碳原子组合而形成的4至8元的含氮饱和杂环的具体实例包括下述。
Figure 444165DEST_PATH_IMAGE007
其中，R5表示氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(1)中的R5和R6可以一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环、优选5或6元的含氮饱和杂环。该含氮饱和杂环的具体实例包括下述式的含氮饱和杂环：
Figure 113043DEST_PATH_IMAGE008
。
R5或R6键合于L的任意碳原子从而形成取代的4至8元的含氮饱和杂环时，或者R5和R6一起形成取代的5至8元的含氮饱和杂环时，取代基优选是选自羟基或卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基。
式(1)中，m优选表示1。
式(1)中，
Figure 417992DEST_PATH_IMAGE009
所示的键独立地是单键或双键，优选全部是单键或全部是双键，更优选全部是双键。
在一个优选的实施方案中，式(1)所示的化合物是下述化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
X表示亚甲基；
R1表示碳原子数为1~4的烷基；
R2表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、或被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R3表示碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为1~6的烷氧基；
Y1表示单键或-(CR9R10)p-；
Y2表示-C(O)-；
L表示碳原子数为2~6的直链亚烷基；
R5和R6独立地表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基，或者R5或R6与L的任意碳原子键合从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的4至8元的含氮饱和杂环；
m表示0或1、优选1；
Figure 172321DEST_PATH_IMAGE010
全部表示单键或全部表示双键。
在一个优选的实施方案中，式(1)所示的化合物是下述化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
X表示亚甲基；
R1表示碳原子数为1~4的烷基；
R2表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、或被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R3表示碳原子数为1~3的烷基、或碳原子数为1~3的烷氧基；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为1~6的烷氧基；
Y1表示-(CR9R10)p-；
Y2表示单键；
L表示碳原子数为2~6的直链亚烷基；
R5和R6独立地表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基，或者R5或R6与L的任意碳原子键合从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的4至8元的含氮饱和杂环；
m表示0或1、优选1；
Figure 909333DEST_PATH_IMAGE009
全部表示单键或全部表示双键。
在一个优选的实施方案中，式(1)所示的化合物是下述化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
X表示亚甲基；
R1表示碳原子数为1~4的烷基；
R2表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、或被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R3表示碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为1~6的烷氧基；
Y1表示单键且Y2表示-C(O)-，或者Y1表示-(CR9R10)p-且Y2表示单键；
L表示碳原子数为2~6的直链亚烷基；
R5和R6独立地表示氢原子或碳原子数为1~3的烷基；
m表示0或1、优选1；
Figure 432718DEST_PATH_IMAGE010
全部表示单键或全部表示双键。
本发明的优选化合物的实例包括下述化合物或其药理学上可接受的盐：
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[1-羟基己烷-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯甲基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺；
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮；
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮；
4-[(2-氨基-4-{[1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；和
4-[(2-氨基-4-{[1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
或者，
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己烷-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯甲基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺；
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮；
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮；
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；和
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
本发明包括包含组合的多种上述化合物的组合物。
如本文中使用的式(1)的化合物的药理学上可接受的盐的实例包括式(1)的化合物的酸加成盐或碱加成盐。
酸加成盐的实例包括与无机或有机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸和马来酸形成的酸加成盐。碱加成盐的实例包括碱金属盐、例如钠盐和钾盐；碱土金属盐、例如钙盐；和铵盐。
式(1)所示的化合物可使用公知化合物作为起始材料通过下述方法制造。
起始材料可以以盐的形式使用。下述方法仅是说明性的，并且化合物可以基于熟知有机合成的技术人员的知识适当通过另外的方法制造。
[用于制备化合物(1)的方法1]
式(1)的化合物或其盐可以例如通过下述方法制备。
Figure 924879DEST_PATH_IMAGE011
化合物(1)可以通过使化合物(3)与化合物(2)在惰性溶剂中使用缩合剂、任选在碱的存在下反应从而制备。
碱只要是在有机化学反应中由本领域技术人员使用的则没有限制，并且实例包括有机碱、例如N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基氨基吡啶和甲基吡啶；无机碱、例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。碱可以通常以相对于化合物(3)为0.1至100当量、优选1至5当量的量使用。
缩合剂可以是在Experimental Chemistry Course，第22卷，日本化学会编，Maruzen Co., Ltd.,中记载的那些，并且实例包括：磷酸酯类、例如氰基磷酸二乙酯、和叠氮基磷酸二苯酯；碳二亚胺类、例如1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(WSC・HCl)、和二环己基碳二亚胺(DCC)；二硫化物如2,2'-二吡啶基二硫化物与膦如三苯基膦的组合；卤化膦类、例如N,N'-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；偶氮二甲酸二酯如偶氮二甲酸二乙酯与膦如三苯基膦的组合；2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类、例如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)；氰基磷酸二乙酯(DEPC)；四氟硼酸盐类，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、和2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐(CIB)；磷酸盐类、例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PYBOP)、和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
惰性溶剂的实例包括醚溶剂、例如四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷；烃溶剂、例如己烷、庚烷、甲苯、苯、和二甲苯；卤代烃溶剂、例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；酮溶剂、例如丙酮；非质子性溶剂、例如乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰胺；以及它们的混合物。反应温度优选选自但不限于约-70℃至100℃的范围、更优选0℃至40℃。
此外，化合物(3)可以使用卤化剂(例如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷酰氯、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷)转化为酰卤，然后在惰性溶剂中、任选在碱的存在下与化合物(2)反应，从而获得化合物(1)。
惰性溶剂的实例包括醚溶剂、例如四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷；烃溶剂、例如己烷、庚烷、甲苯、苯、和二甲苯；卤代烃溶剂、例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；酯溶剂、例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；酮溶剂、例如甲乙酮和丙酮；非质子性溶剂、例如乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰胺。碱的实例包括有机碱，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶。卤化剂可以以相对于化合物(3)为0.1至100当量、优选0.8~3当量的量使用。反应温度优选选自但不限于约-30℃~60℃的范围。
化合物(3)可以根据本领域公知的方法(参见Org. Biomol. Chem. 2011, 9,4367)而制备。
[用于制备化合物(2)的方法1]
其中式(2)中的Y2是-C(O)-的化合物(2a)或其盐可以例如通过下述方法制备。
Figure 166505DEST_PATH_IMAGE012
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1和L如上述定义。
化合物(2a)可以由化合物(4)和化合物(5a)根据如针对化合物(1)的制备所描述的方法而合成。
化合物(4)可以根据本领域公知的方法、例如WO 2009/067081、WO 2010/133885中描述的那些来制备。
[用于制备化合物(2)的方法2]
其中式(2)中的Y2是单键的化合物(2b)或其盐可以通过例如下述方法而制备。
Figure 441628DEST_PATH_IMAGE013
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如上述定义，Y1是-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、或-C≡C-(CR9R10)q'-
其中，p、q和q'如上述定义，并且 (1)Q1表示-Y1NHR5，并且Q2表示CHO；或者 (2)Q1表示-Y1'-CHO，其中Y1'不存在或者表示亚烷基、且-Y1'-(CR9R10)-对应于-Y1-，并且Q2表示-CH2NHR5。
化合物(2b)可以通过将化合物(6)和化合物(5b)在本领域公知的用于还原性氨基化的条件下偶联，从而制备。具体而言，可以使醛化合物和胺化合物在溶剂中，在存在或不存在酸如乙酸的情况下，与还原剂、例如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠反应，从而制备化合物(2b)。
化合物(6)可以按照本领域公知的方法、例如WO 2010/133885、WO 2012/066335和WO 2012/066336中记载的那些来制备。
[用于制备化合物(2)的方法3]
此外，化合物(2b)或其盐可以根据下述方法制备。
Figure 85099DEST_PATH_IMAGE014
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如上述定义，并且Y1是-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'、R10'、p、q、q'、r和r'如上述定义，并且LG是离去基团。
步骤1
化合物(7)可以根据本领域公知的方法(参见WO 2010/133885、WO 2012/066336等)制备。化合物(8)中的离去基团LG只要是本领域公知的，则没有限制，并且可以适当使用卤素原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等。
化合物(8)可以通过使化合物(7)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等在碱、例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾等的存在下反应，从而制备。反应温度优选选自但不限于约0℃~120℃的范围。
步骤2
化合物(2b)可以通过使化合物(8)与化合物(5a)在惰性溶剂中、在碱的存在下反应从而制备。
碱只要是在通常的反应中被用作碱，则没有限制，并且实例包括有机碱、例如N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基氨基吡啶；无机碱、例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。碱可以通常以相对于化合物(8)为0.1至100当量、优选1至3当量的量使用。
惰性溶剂的实例包括醚溶剂、例如四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷；烃溶剂、例如己烷、庚烷、甲苯、苯和二甲苯；非质子性溶剂、例如乙腈、N,N'-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜；和它们的混合物。反应温度优选选自但不限于约0℃~120℃的范围。
[用于制备化合物(2)的方法4]
此外，化合物(2b)或其盐可以根据下述方法制备。
Figure 420266DEST_PATH_IMAGE015
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义，L是取代或未取代的碳原子数为2~6的亚烷基，Y1是单键、-(CR9R10)q-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'、R10'、q、q'、r和r'如上述定义，并且LG是离去基团。
化合物(2b)可以以如用于制备化合物(2)的方法3的步骤2中描述的类似方式，使用化合物(9)和化合物(5c)制备。
化合物(9)可以根据本领域公知的方法，例如WO2010/133885、WO2012/066336中描述的那些制备。
[用于制备化合物(2)的方法5]
此外，化合物(2c)或其盐可以根据下述方法制备。
Figure 962237DEST_PATH_IMAGE016
式中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前述定义，L'是取代或未取代的碳原子数为1~5的亚烷基，Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'、R10'、p、q、r和r'如前述定义。
化合物(2c)可以如用于制备化合物(1)的方法中所描述的那样，使用化合物(9)和化合物(5d)制备。
本发明提供上述方法中的中间体。所述中间体的实例包括式(2)的化合物和其药理学上可接受的盐：
Figure 41051DEST_PATH_IMAGE017
其中，
X是亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR7，其中，R7是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；
R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子和碳原子数为1~6的烷氧基中的1至4个相同或不同的取代基取代；
R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或氰基；
Y1是单键、-(CR9R10)p-、-CH=CH-(CR9R10)q-、-C≡C-(CR9R10)q'-、或-(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'-，其中，R9、R10、R9'和R10'独立地是氢原子或碳原子数为1~4的烷基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是取代或未取代的碳原子数为2~6的直链亚烷基或者源自4至8元的环烷烃的二价基团，条件是，前述直链亚烷基或环烷烃被取代时，其被选自碳原子数为1~5的烷基、羟基和卤素原子中的1至4个相同或不同的取代基取代，并且L的直链亚烷基中的任意的1个亚甲基任选被羰基替代；
R5和R6独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，或者R5或R6键合于L的任意的碳原子从而形成4至8元的含氮饱和杂环，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环；条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；所述4至8元的含氮饱和杂环或5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、羰基、羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；
p是1至6的整数；
q和q'独立地是0至4的整数；
r是0至5的整数，r'是1至5的整数，条件是，r和r'的和是5以下且Y2是单键时，r'是2以上的整数；并且
R8是氢原子或氨基保护基。
式(2)中R8的保护基可以是但不限于通常用作氨基的保护基的基团。具体实例包括氨基甲酸酯类、例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基；苯甲基；磺酰类、例如对硝基苯磺酰基；酰亚胺类、例如邻苯二甲酰亚胺。
本发明的方法中，如果反应试剂中的特定官能团、例如羟基或氨基需要被保护，则可以在方法中的适当阶段根据本领域公知的流程，用1个或更多个保护基进行保护/脱保护。
官能团的保护/脱保护被描述于J.W.F. McOmie编, “Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press (1973)、以及T.W. Greene和P.G.M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley-Interscience (1999)。
本发明提供药物组合物，其包含如上述定义的式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐、与药理学上可接受的稀释剂或载体。
所述药物组合物可以用作用于维持或强化具有免疫刺激活性的有效成分的免疫刺激活性的佐剂。
即，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有诱导或强化抗原特异性抗体、具体而言抗原特异性IgG、更具体而言Th1型抗原特异性IgG(例如IgG2c)的活性。
此外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有诱导或强化CD4阳性(即，MHC2类限制性)和/或CD8阳性(即，MHC 1类限制性)T淋巴细胞的活性。
进一步，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有诱导或强化MHC限制性抗原特异性T淋巴细胞的活性。
另外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有诱导或强化记忆T淋巴细胞、具体而言CD8阳性效应记忆T淋巴细胞的活性。
此外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐在向哺乳动物给药时的特征在于，诱导全身性炎症介质、即升高干扰素-α、干扰素-γ、IL-6、IP-10等的浓度的活性低于相同剂量的不具有角鲨烯结构的化合物。
所述药物组合物可以含有抗原。抗原的实例包括肿瘤抗原蛋白质；源自所述肿瘤抗原蛋白质的肿瘤抗原肽、例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1和Her2/neu；抗体的高变区；源自病原体的抗原、例如源自病毒或细菌的蛋白质或其部分肽。另外，该抗原与载体的缀合物也包括在本文中使用的抗原的范围内。该缀合物的实例包括其中抗原(包括但不限于蛋白质和肽)通过本领域公知的接头（linker）而化学键合于起载体作用的蛋白质的那些；和其中抗原被包含在病毒样颗粒(VLP)中的那些。因此，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐通过与前述抗原组合使用，作为用于治疗或预防癌症、病毒或细菌感染的药物是有用的。
另外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以在用于诱导其他免疫学或者免疫反应的治疗中，用作辅助免疫刺激作用的佐剂。治疗的实例包括用于强化患者的肿瘤细胞的免疫原性的体外(ex vivo)和体内(in vivo)途径(例如用白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、用于减少T细胞无能的途径、使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的途径、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径、用于降低免疫抑制细胞(例如调节性T细胞、骨髄源性抑制细胞或IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)表达树突细胞)的功能的途径、和用于诱导免疫反应的放疗。
所述药物组合物的给药路径的实例包括肠胃外给药、具体而言血管内(例如静脉内)、皮下、皮内、肌肉内、鼻内和经皮给药。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以含有式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐、和药理学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合物的剂型可以是用于注射或滴鼻用的液体制剂、或者通过将液体制剂冻干而制备的冻干制剂。
用于注射的液体制剂的实例包括含有水溶液和油状组合物的乳液、脂质体、其中有效成分和/或式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐溶解或分散于水中的水溶液或混悬液、以及其中有效成分和/或式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐溶解或分散于油中的油性溶液或混悬液。
用于滴鼻的液体制剂的实例包括含有水溶液和油状组合物的乳液、脂质体、其中有效成分和/或式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐溶解或分散于水中的水溶液或混悬液。
水溶液、水溶液制剂或水性混悬液制剂可以是含有用于注射的蒸馏水、以及适当的缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、等张剂或乳化剂的水溶液或水性混悬液。
油状组合物、油性溶液制剂或油性混悬液制剂可以是含有植物油和脂肪、动物油和脂肪、烃、脂肪酸酯等的组合物，更具体而言是含有角鲨烯、角鲨烷等的组合物。
本文中使用的乳液可以是水包油型乳液或油包水型乳液。水包油型乳液中使用的油只要其能够溶解或均匀分散式(1)的化合物(或其药理学上可接受的盐)则没有限制，但可以是植物油和脂肪、动物油和脂肪、烃、脂肪酸酯等，更具体是角鲨烯、角鲨烷等。油包水型乳液中使用的油只要其能够溶解或均匀分散式(1)的化合物(或其药理学上可接受的盐)则没有限制，但可以是植物油和脂肪、动物油和脂肪、烃、脂肪酸酯等。
具体而言，水包油型乳液可以含有0.1至10重量%的角鲨烯。在一个实施方案中，水包油型乳液可以含有0.001至1重量%的式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐、和1至10重量%的角鲨烯。水包油型乳液还可以含有一种或更多种表面活性剂或缓冲剂。表面活性剂和其量只要其对于维持均匀乳化状态是优选的，则没有限制，并且实例包括聚山梨醇酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类、多元醇的脂肪酸酯类、和脂肪酸酯类，例如0.1至5重量%的聚山梨醇酯80、0.1至5重量%的三油酸脱水山梨糖醇酯(例如Span85TM)。此外，缓冲剂的实例包括磷酸盐和有机酸盐。
在冻干制剂的制备中，可以适当添加赋形剂。赋形剂和其量只要其对于形成良好的冻干饼或冻干粉末而言是适合的，则没有限制，并且实例包括糖类、糖醇类、氨基酸类和氯化钠，例如0.1至20%的甘露醇。
本发明的药物组合物还可以含有其他添加剂，并且该添加剂的实例包括表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和无痛化剂（soothing agents）。
式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐可以与抗原物质(免疫原)同时、或在其之前或之后以任意间隔，以提供预防或治疗有效剂量的通常5至5000mg/m2体表面积、即约0.1ng/kg至100mg/kg的单位剂量给药。用于注射剂、片剂或胶囊剂的单位剂型通常含有例如1ng至250mg的活性成分，并且优选以每天1ng至50mg/kg的剂量使用。但是，每日剂量可以取决于待治疗的宿主、给药路径、和被治疗的疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可以通过治疗单独患者或温血动物的执业医师来决定。
本文中使用的术语“治疗”是指整体或部分地缓解疾病的一些或全部症状、或者阻止或拖延疾病的进程。
本文中使用的术语“预防”是指疾病的一级预防(预防疾病发病)或二级预防(疾病发病后在症状已得到缓和或疾病已被治愈的患者中防止再发生，防止复发)。
由于本发明的化合物或其药理学上可接受的盐在体外(in vitro)或体内(invivo)具有免疫佐剂活性，因此其作为用于维持或强化抗原的免疫原性的疫苗佐剂是有用的。
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以用于维持或强化作为用于治疗或预防疾病的试剂的免疫刺激物质(免疫刺激性物质)的效果、即维持或强化诱导抗原特异性免疫反应的物质的效果。
包含本发明的化合物或其药理学上可接受的盐、和强化抗原特异性免疫反应的物质(也称为抗原)的药物组合物也是本发明的一个实施方案。抗原可以是但不限于抗原蛋白质、源自所述抗原蛋白质的抗原肽(部分肽)、或者它们与载体的复合物。
本发明的一个特定的实施方案中，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以与用于癌症免疫疗法的肿瘤抗原蛋白质或肿瘤抗原肽组合给药，从而治疗或预防癌症。癌症的实例包括常规的癌症、例如膀胱癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、胰腺癌、肠和大肠癌、胃癌、皮肤癌和脑癌；影响骨髄(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性疾病(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等)。本文中使用的癌症的治疗或预防可以是防止转移性疾病和肿瘤复发、以及防止并治疗伴癌综合征。
抗原的实例包括但不限于MAGE(Science,254:p1643 (1991))、gp100(J.Exp.Med.,179:p1005(1994))、MART-1(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:p3515 (1994))、酪氨酸酶(J.Exp.Med.,178:p489 (1993))、MAGE相关蛋白质(J.Exp.Med.,179:p921(1994))、β-连环蛋白(J.Exp.Med.,183:p1185(1996))、CDK4(Science ,269 ：p1281(1995))、HER2/neu(J.Exp.Med.,181:p2109(1995))、突变的p53(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:p14704(1996))、CEA(J.Natl.Cancer.Inst.,87:p982(1995))、PSA(J.Natl.Cancer.Inst.,89:p293(1997))、WT1(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,101:p13885(2004))、源自HPV的抗原(J.Immunol.,154:p5934(1995))、和源自EBV的抗原(Int.Immunol.,7:p653(1995))。
源自癌症抗原的肿瘤抗原肽的实例包括但不限于MAGEA3肽168-176(Coulie PG等人,Immunol. Rev. 188:33(2002))、gp100肽209-217(Rosenberg SA等人, Nat. Med. 4:321(1998))、gp100肽280-288(Phan GQ等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:8372(2003))、Melan-A肽27-35(Cormier JN等人, Cancer J. Sci. Am. 3:37(1997))、Melan-A肽26-35、酪氨酸酶肽1-9、酪氨酸酶肽368-376、gp100肽280-288、gp100肽457-466(Jager E等人, Int. J. Cancer 67:54(1996))、HER-2肽369-384、HER-2肽688-703、HER-2肽971-984(Knutson KL等人, J. Clin. Invest. 107:477(2001))、和MAGE-A12肽170-178(Bettinotti MP等人, Int. J. Cancer 105:210(2003))。
此外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐通过与用于预防感染疾病的疫苗的有效成分组合给药，可以预防各种感染疾病，例如病毒疾病、例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、RS病毒、诺如病毒、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、和副流感；细菌疾病、例如结核、鸟型结核（mycobacterium avium）、麻疯病；感染、例如真菌病、衣原体感染、念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌脑膜炎、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形虫病、疟疾、锥虫感染、和利什曼病。用于预防感染的疫苗的有效成分的实例包括但不限于：源自引起感染疾病的微生物/病原体、包括细菌、真菌、原生动物和病毒的物质，例如抗原蛋白质、源自所述抗原蛋白质的抗原肽(部分肽)、多糖、脂质、和它们的组合；或者源自所述微生物/病原体的物质和载体的组合。
源自病毒抗原的病毒抗原肽的实例包括但不限于流感基质蛋白肽58-66(Jager E等人, Int. J. Cancer 67:54(1996))、HPV16 E7肽86-93(van Driel WJ等人, Eur. J.Cancer 35:946(1999))、HPV E7肽12-20(Scheibenbogen C等人, J. Immunother 23:275(2000))、HPV16 E7肽11-20(Smith JWI等人, J. Clin. Oncol. 21:1562(2003))、HSV2 gD(Berman PW等人, Science 227:1490(1985))、CMV gB(Frey SE等人, Infect Dis. 180:1700(1999), Gonczol E.等人, Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001))、和CMV pp65(Rosa CL等人, Blood 100:3681(2002), Gonczol E.等人, Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001))。
本文中使用的载体是抗原蛋白质或抗原肽化学和/或物理地结合于其的物质，例如蛋白质和脂质，并且实例包括但不限于CRM197(Vaccine. 2013 Oct 1;31(42):4827-33)、KLH(Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct;52(10):608-16)、病毒样颗粒(PLoSONE 5(3): e9809)、和脂质体(J Liposome Res. 2004;14(3-4):175-89)。
抗原蛋白质可以根据教科书、例如Molecular Cloning第二版, Cold SpringHarbor Laboratoy Press(1989)，通过将编码抗原蛋白质的cDNA进行克隆并在宿主细胞中表达从而制备。
抗原肽的合成可以根据在肽化学中通常使用的方法来进行，例如描述于文献Peptide Synthesis, Interscience,New York, 1966；The Proteins, 第2卷, AcademicPress Inc., New York, 1976中的方法来进行。
本发明还提供试剂盒，其包含：
a)式(1)的化合物、或其药理学上可接受的盐；
b)抗原；和
c)用于组合或分别容纳a)和b)的单位剂型的容器或装置。
在此，抗原只要是可以用作疫苗的有效成分的抗原，则没有限制，并且实例包括如上所述的抗原蛋白质、源自该抗原蛋白质的抗原肽(部分肽)、以及其与载体的复合物。
在本发明的一个实施方案中，提供式(1)的化合物、或其药理学上可接受的盐用于制造疫苗佐剂的用途。
在本发明的一个实施方案中，提供如上述定义的式(I)的化合物、或其药理学上可接受的盐在用于治疗疾病或病况的疫苗的制造中作为疫苗佐剂的用途。
本发明的一个实施方案提供用于治疗疾病、预防疾病或预防疾病的进展的方法，其包括：将如上述定义的式(I)的化合物、或其药理学上可接受的盐与抗原一起向患者给药的步骤。
本发明将参照下述实施例进一步描述，所述实施例不应当在任何方面被当作限制性的。
实施例
THF：四氢呋喃
EtOAc：乙酸乙酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙基胺
针对高效液相色谱质谱(LCMS)的测量条件如下所述。观察到的MS(m/z)值以M+H示出。
MS检测器：LCMS-IT-TOF
HPLC：Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
柱：Kinetex 1.7u C18 100A New column 50×2.1mm
流速：1.2ml/分钟
测量波长：254nm
流动相：溶液A：0.1%甲酸水溶液
溶液B：乙腈
时间程序：
步骤 时间(分钟)
1 0.01-1.40 溶液A:溶液B=90:10至5:95
2 1.40-1.60 溶液A:溶液B=5:95
3 1.61-2.00 溶液A:溶液B=99:1。
(实施例1)
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己烷-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯甲基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺
Figure 539029DEST_PATH_IMAGE018
步骤1
Figure 310676DEST_PATH_IMAGE019
将公知化合物4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸甲酯(3.56g, 12.8mmol)和碳酸胍(4.61 g, 25.6 mmol)溶解于甲醇(23 ml)，并将混合物在搅拌下加热回流7小时。冷却反应混合物后，添加水(30 ml)和乙酸(0.660 ml, 11.5 mmol)。通过过滤收集沉淀的固体。将固体悬浮于THF中并在搅拌下加热回流1小时。冷却后，通过过滤收集固体，用THF洗涤，并干燥，从而获得期望产物(1.62 g, 46%)。
Figure 261314DEST_PATH_IMAGE020
步骤2
Figure 206136DEST_PATH_IMAGE021
将步骤1中得到的化合物(1.62 g, 5.93 mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(1.41 ml, 8.89 mmol)悬浮于THF(24 ml)，并添加2-均三甲苯磺酰氯(1.94 g, 8.89mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物添加水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得固体用醚和己烷洗涤，并干燥，从而获得期望产物(2.69 g, 99.6%)。
Figure 558620DEST_PATH_IMAGE022
步骤3
Figure 501168DEST_PATH_IMAGE023
将4-((2-氨基-4-((均三甲苯基磺酰基)氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(3.6 g, 8.0 mmol)溶解于丙腈(80 ml)。添加(S)-(+)-3-氨基-1-己醇(5.6 g, 48mmol)和三氟乙酸(1.2 ml, 16 mmol)，并将混合物加热至110℃。搅拌36小时后，将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯:甲醇=20:1至5:1)，从而得到期望产物(2.1 g, 71 %)。
Figure 939103DEST_PATH_IMAGE024
步骤4
Figure 359720DEST_PATH_IMAGE025
将(S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯甲酸甲酯](2.1 g, 5.6 mmol)溶解于四氢呋喃(56 mL)/甲醇(5.6 mL)。添加硼氢化锂(3M 四氢呋喃溶液，5.6 mL, 17 mmol)，并将混合物加热至60℃。搅拌2小时后，添加硼氢化锂(3M四氢呋喃溶液，5.6 mL, 17 mmol)，并将混合物进一步在60℃下搅拌2小时。冷却至0℃后，添加4N 盐酸(30 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，从而得到粗产物(1.2 g)。
Figure 143874DEST_PATH_IMAGE026
步骤5
Figure 257324DEST_PATH_IMAGE027
将(S)-3-((2-氨基-5-(4-(羟基甲基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)己烷-1-醇 (1.2g, 3.5 mmol)溶解于氯仿(35 ml)/甲醇(3.5 mL)，并添加二氧化锰(3.1 g, 35mmol)。将混合物搅拌过夜，并经过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化(氯仿:甲醇=99:1至4:1)，从而得到期望产物(0.72 g，37 %，2个步骤)。
Figure 182554DEST_PATH_IMAGE028
步骤6
Figure 406862DEST_PATH_IMAGE029
将(S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯甲醛 (0.28 g, 0.82 mmol)溶解于氯仿 (8 mL)。添加(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.29 g, 1.6 mmol)、乙酸 (0.23 mL, 4.1 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.52 g, 2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残留物在氨基硅胶柱上纯化(乙酸乙酯:甲醇=99:1至95:5)，从而得到粗产物(0.23 g, 56 %)。
Figure 468359DEST_PATH_IMAGE030
步骤7
Figure 815027DEST_PATH_IMAGE031
将(S)-(2-((4-((2-氨基-4-((1-羟基己烷-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.150 g, 0.29 mmol)溶解于氯仿 (4 mL)。添加氯化氢 (4M环戊基甲基醚溶液，2.2 ml, 8.80 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酸(123 mg, 0.262 mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物・六氟磷酸盐(150 mg, 0.393 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.137 ml, 0.787 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (3 ml)，并将混合物搅拌5分钟。将粗产物溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (3 ml)，并添加至混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物在氨基硅胶柱上纯化(氯仿:甲醇=99:1至90:10)，从而得到期望产物(80mg, 32 %)。
Figure 227554DEST_PATH_IMAGE032
(实施例2)
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮
Figure 255553DEST_PATH_IMAGE033
使用公知化合物(S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛(0.10 g, 0.28 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13 g, 0.71mmol)和(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酸(72 mg, 0.15 mmol)，以与实施例1的步骤6和步骤7相似的方式，获得期望产物(96mg, 23 %，2个步骤)。
Figure 437135DEST_PATH_IMAGE034
(实施例3)
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮
Figure 626808DEST_PATH_IMAGE035
步骤1
Figure 339680DEST_PATH_IMAGE036
将如WO2012/066336中记载那样制备的(S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸 (190 mg, 0.507 mmol)、和1-BOC-哌嗪(142 mg, 0.761 mmol)溶解于N,N-二乙基甲酰胺(5 ml)。添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物 六氟磷酸盐 (289 mg, 0.761 mmol)、和N,N-二异丙基乙基胺(197 mg, 1.52 mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。向混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残留物在硅胶柱色谱上纯化(乙酸乙酯/甲醇 = 20/1至5/1)，从而以无色非晶形式得到期望产物(202 mg, 73%)。
Figure 905791DEST_PATH_IMAGE037
步骤2
Figure 207459DEST_PATH_IMAGE038
将(S)-4-(4-((2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (200 mg, 0.369 mmol)溶解于氯仿(3.0 ml)。添加4M盐酸-环戊基甲基醚溶液 (3 ml, 12.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物添加甲苯，并将混合物在减压下浓缩。将残留物添加至(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酸(166 mg, 0.355 mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物 六氟磷酸盐(202 mg,0.532 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.185 ml, 1.065 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌6小时。向混合物添加水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿/甲醇20/1)，从而得到标题化合物(159 mg, 50%)。
Figure 568033DEST_PATH_IMAGE039
(实施例4)
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure 955152DEST_PATH_IMAGE040
步骤1
Figure 387271DEST_PATH_IMAGE041
使用如WO2012/066336中描述那样制备的 (S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸(0.14 g, 0.41 mmol)、和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(137 mg, 0.855 mmol)，以与实施例3的步骤1相似的方式，得到标题化合物(216 mg, 78 %)。
Figure 277866DEST_PATH_IMAGE042
步骤2
Figure 74921DEST_PATH_IMAGE043
以与实施例3的步骤2相似的方式，使用步骤1中得到的化合物(205 mg, 0.397mmol)，得到标题化合物(84.0 mg, 24%)。
Figure 683757DEST_PATH_IMAGE044
(实施例5)
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure 857249DEST_PATH_IMAGE045
步骤1
Figure 867931DEST_PATH_IMAGE046
使用如WO2012/066336中描述那样制备的(S)-4-((2-氨基-4-((1-羟基戊烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸 (0.14 g, 0.41 mmol)、和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(98 mg, 0.561 mmol)，以与实施例3的步骤1相似的方式，获得标题化合物(242 mg, 81%)。
Figure 147471DEST_PATH_IMAGE047
步骤2
Figure 243603DEST_PATH_IMAGE048
以与实施例3的步骤2相似的方式，使用步骤1中得到的化合物(236 mg, 0.445mmol)，得到标题化合物(149 mg, 38%)。
Figure 955207DEST_PATH_IMAGE049
(测试实施例1)
对于初次免疫，将卵白蛋白(OVA)(1mg/mL)和上述实施例的化合物(0.1mg/mL)的等体积混合液(100μL/小鼠)向C57BL/6小鼠的腓肠肌肌肉内给药。两周后，将等量的该混合液向腓肠肌肌肉内给药，以加强免疫。加强免疫后一周，在异氟烷吸入麻醉下，收集心脏血液，并且通过离心收集血浆。血浆中的OVA特异性IgG值通过使用小鼠抗卵白蛋白IgG ELISA试剂盒(Alpha Diagnostic)利用ELISA来测量(参见图1)。
另外，通过ELISA法确定免疫小鼠血浆中的OVA特异性IgG1和IgG2c值。具体而言，向96孔板添加OVA溶液(SIGMA)，接着用1%脱脂牛奶(和光纯药工业)封闭。添加用磷酸盐缓冲液稀释的血浆样品，然后添加第二抗体(山羊抗鼠IgG1(Jackson)或IgG2c(SouthernBio))。添加SureBlueTM TMB微孔过氧化物酶底物(KPL)，并且通过酶标仪测量酶反应的产物(参见图2)。
实施例1至5的所有化合物与阴性对照组相比，更强地诱导了OVA特异性IgG。特别地，实施例1和实施例4的化合物与阴性对照组相比，诱导了显著的OVA特异性IgG产生。进一步，实施例1和实施例4的化合物与阴性对照组相比，显著增加了IgG2c(Th1型IgG之一)与IgG1(Th2型IgG之一)之比。
(测试实施例2)
由测试实施例1的小鼠准备脾脏细胞。向细胞添加OVA和布雷非德菌素A(eBioscience)，并且培养过夜。回收培养的细胞，用APC标记抗鼠CD3e抗体、FITC标记抗鼠CD4抗体、和Fixable Viability Dye eFluor®450(eBioscience)染色，并且在固定/渗透缓冲液(Fixation/Permeabilization buffer，eBioscience)中固定。在渗透缓冲液(Permeabilization buffer，eBioscience)中处理后，将细胞用抗体鸡尾酒PerCP-Cy5.5标记抗IFN-γ抗体、PE-Cy7标记抗IL-2抗体、和PE标记TNF-α (eBioscience)染色。使用FACSCant II(BD Biosciences)和FLOWJO 软件 (TreeStar)，实施数据获取和分析。结果示于图3。
还将脾脏细胞用eFluor450标记抗鼠CD3e抗体、Alexa Fluor® 647标记抗鼠CD8抗体、PE标记H-2Kb OVA四聚体-SINFEKL (MBL)、和Fixable Viability Dye eFluor520(eBioscience)染色。使用FACS Cant II(BD Biosciences)和FLOWJO 软件 (TreeStar)，实施数据获取和分析。结果示于图4。
进一步，将脾脏细胞用抗体鸡尾酒eFluor450标记抗鼠CD3e抗体、Alexa Fluor647标记抗鼠CD8抗体、PE-Cy7标记抗鼠CD44抗体、PerCP-Cy5.5标记抗鼠CD62L抗体、和FixableViability Dye520(eBioscience)染色。使用FACS Cant II(BD Biosciences)和FLOWJO 软件 (TreeStar)，实施数据获取和分析。结果示于图5。
实施例1和实施例4的化合物与阴性对照组相比，显著增加了OVA特异性多功能性的CD4阳性T淋巴细胞的比例、MHC限制性OVA特异性CD8阳性T淋巴细胞的比例、和CD8阳性效应记忆T淋巴细胞的比例。
工业实用性
本发明的化合物作为被添加至用于强化免疫刺激效果的疫苗制剂的佐剂是有用的。

Claims (18)

1.式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 440777DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X是亚甲基；
R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基、卤素原子和碳原子数为1~6的烷氧基中的1至4个相同或不同的取代基取代；
R3是碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或碳原子数为1~6的烷硫基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基或氰基；
Y1是单键或亚甲基；
Y2是单键或-C(O)-；
L是碳原子数为2或3的直链亚烷基；
R5和R6独立地是氢原子或碳原子数为1~3的烷基，或者R5和R6一起形成取代或未取代的5至8元的含氮饱和杂环，条件是，所述5至8元的含氮饱和杂环被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的相同或不同的1至4个取代基取代；
m是0或1；并且
Figure 357917DEST_PATH_IMAGE002
全部是双键。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1和R2独立地是氢原子、或者取代或未取代的碳原子数为1~6的烷基，条件是，所述烷基被取代时，其被选自羟基和卤素原子中的1至4个相同或不同的取代基取代；R3是碳原子数为1~6的烷基；并且R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Y1是单键；并且Y2是-C(O)-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
其中，
R1是氢原子、或任选被羟基取代的碳原子数为1~3的烷基；
R2是氢原子、或碳原子数为1~6的烷基；
R3是碳原子数为1~3的烷基；
R4是氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数为1~3的烷基或碳原子数为1~3的烷氧基；并且
Y2是单键或-C(O)-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，所述化合物是：
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己烷-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯甲基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺、
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮、
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯-1-酮、
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺、或
4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，所述化合物是(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己烷-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苯甲基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，所述化合物是4-[(2-氨基-4-{[(2S)-1-羟基戊烷-2-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
8.药物组合物，其包含权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含抗原。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述抗原是源自病原体的抗原或肿瘤抗原。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述抗原是肽或蛋白质。
12.疫苗佐剂，其包含根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
13.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于增强哺乳动物中的抗原特异性免疫反应的药物中的用途。
14.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制备用于提高哺乳动物的免疫应答能力的药物中的用途。
15.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于制备疫苗佐剂中的用途。
16.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用于制备预防哺乳动物的感染性疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐联合预防感染性疾病的疫苗的活性成分用于制备预防哺乳动物的感染性疾病的药物中的用途。
18.试剂盒，其包含：
a）根据权利要求1~7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
b）抗原。
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