KR20180056774A - 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 백신 아쥬반트로서 유용한 하기 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00063

(식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, L, 및 m 은 상세한 설명에 정의된 바와 같음).

Description

피리미딘 화합물
본 발명은 백신 아쥬반트로서 유용한 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 백신 아쥬반트로서의 이의 용도에 관한 것이다.
미생물에 의해 생성된 단백질 또는 부분 펩티드에서 유래된 단백질 또는 부분 펩티드를 포함하는 백신은 화학적 합성 또는 유전자 재조합 기법을 사용하여 생성될 수 있고, 안전성 및 생성 방법의 관점에서 유리하다. 그러나, 한편 부분 펩티드 (에피토프) 를 포함하는 서브유닛 백신은 생균 백신 및 불활성화 백신보다 낮은 면역-자극 능력을 갖는 경향이 있다. 따라서, 에피토프의 면역원성을 향상시키고, 백신의 면역-자극 활성을 개선하기 위해, 아쥬반트와 항원을 조합하여 사용하는 예방적 또는 치료적 방법이 연구되어 왔다.
아쥬반트는 항원에 대한 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 향상시키는 첨가제이고, 백반 (Alum), 사포닌 등이 백신 아쥬반트로서 사용되어 왔다.
최근, 톨-유사 수용체 (Toll-like Receptor, (TLR)) 가 미생물에 대한 생체 내 방어 기작인 선천성 면역 활성에 중요한 역할을 하고, 모노포스포릴 지질 A (MPL), CPG ODN 등이 TLR 을 통한 면역-자극 효과를 보인다는 것이 발견되었다.
인간에서 확인된 13 개의 알려진 TLR 중 5 개의 TLR (TLR 1, 2, 4, 5 및 6) 은 세균 성분의 인식에 관여하고, 4 개의 TLR (TLR 3, 7, 8 및 9) 은 세포질 구획에 국소화되고, 바이러스 RNA (TLR 3, 7, 8) 및 비메틸화 DNA (TLR 9) 의 인식에 관여한다 (비특허문헌 1 참조).
TLR7 및 TLR8 의 아고니스트 (액티베이터) 로서, 천연 리간드인 바이러스의 단일-가닥 RNA 를 모방하는 소분자가 알려졌다. 예를 들어, 합성 화합물, 예컨대 피리미딘 화합물 (특허문헌 1 및 2) 및 이미다조퀴놀린 화합물 (특허문헌 3) 이 보고되었다.
TLR7 및/또는 TLR8 와 이의 아고니스트의 활성은 TLR/MyD88-의존성 신호 경로를 통해 Th1 세포를 유도하고, 수지상 세포 (DC) 를 활성화한다. 그 결과, T 세포 공동-자극 분자 (CD80, CD86, CD40) 의 발현이 증강되고, I 형 인터페론 (특히 IFNα), TNFα, IL-6 또는 IL-12 을 포함하는 염증성 시토카인이 생성된다.
DC 의 활성화에 더불어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트 (액티베이터) 가 B 세포를 활성화시키고, 추가로 NK 세포를 자극하여 IFNγ 생성을 촉진하는 것으로 알려졌기 때문에 이는 백신 아쥬반트 활성을 갖는 것으로 예측된다. 실제, 레시퀴모드 (Resiquimod) 및 이미퀴모드 (Imiquimod) 와 같은 TLR7/TLR8 아고니스트의 아쥬반트 활성이 보고되었다 (비특허문헌 2).
상기로부터, TLR7 및/또는 TLR8 을 활성화시키는 신규 백신 아쥬반트의 개발에 대한 요구가 존재한다.
한편, 스쿠알렌은 수중유 및 유중수 에멀젼 제제용 오일 성분으로 사용된 오일성 물질이고, MF59 와 같은 스쿠알렌-함유 아쥬반트는 인플루엔자 백신용 아쥬반트로서 사용되었다 (비특허문헌 3, 4 및 5).
TLR7/8 아고니스트 및 또 다른 물질의 컨쥬게이트(conjugate) 로서, 이미다조퀴놀린 화합물이 지방산에 공유 결합된 백신 아쥬반트 (특허문헌 4, 5, 6 및 비특허문헌 6), 이미다조퀴놀린 화합물 및 지방산 글리세리드의 컨쥬게이트 (특허문헌 7), 아데닌 화합물 및 지방산 글리세리드의 컨쥬게이트 (특허문헌 8), 및 아데닌 화합물 및 인지질의 컨쥬게이트 (특허문헌 9) 가 공지되었다. 또한, 아데닌 화합물이 폴리에틸렌 글리콜을 통해 지방산 글리세리드와 컨쥬게이트되어 있는 컨쥬게이트가 공지되었다 (특허문헌 10).
그러나, TLR7/8 아고니스트 및 스쿠알렌의 컨쥬게이트는 공지되지 않았다.
WO00/12487 WO2009/067081 US 특허 출원 공개 No. 4689338 WO2005/001022 WO2005/018555 WO2012/024284 WO2010/048520 WO2011/017611 WO2011/139348 WO2010/093436
Iwasaki, A., Nat. Immunol. 2004, 5, 987 Vaccine 2011, 29, 3341ㆍM. A. Tomai et al, Exp. Rev. Vaccine, 6, 835 G. Ott et al. Methods in Molecular Medicine, 2000, 42, 211-228 D. T. O'Hagan et al. Vaccine 2012, 4341-4348 C.B. Fox, molecules 2009, 14, 3286 Vaccine 2011, 29, 5434
본 발명은 백신 아쥬반트로서 유용한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
집중 연구의 결과, 본 발명자들은 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 의 생리학적 활성 (기능) 을 향상시키는 피리미딘 화합물이 스페이서(spacer) 를 통해 오일성 물질에 화학적 컨쥬게이트되어 있는 컨쥬게이트 화합물이 피리미딘 화합물 또는 오일성 성분 단독보다 우수한 아쥬반트 활성을 갖는다는 것을 발견하였고, 이러한 발견을 기반으로 본 발명을 달성하였다.
본 발명을 하기 설명되어 있다.
[1] 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기, 할로겐 원자 및 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고;
R3 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬티오 기이고;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 시아노 기이고;
Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'- 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 또는 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이고, 단 직쇄 알킬렌 또는 시클로알칸이 치환된 경우, 이는 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, L 의 직쇄 알킬렌 중 어느 하나의 메틸렌 기는 카르보닐 기로 임의 대체되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클 또는 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
m 은 0 또는 1 이고;
p 는 1 내지 6 의 정수이고;
q 및 q' 는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
r 은 0 내지 5 의 정수이고, r' 는 1 내지 5 의 정수이고, 단 r 및 r' 의 합이 5 이하이고 Y2 가 단일 결합인 경우, r' 는 2 이상의 정수이고;
Figure pct00002
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합임].
[2] [1] 에 있어서, X 가 메틸렌, 산소 원자 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고; R3 이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고; R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] [1] 또는 [2] 에 있어서,
Figure pct00003
가 모두 단일 결합이거나 모두 이중 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, Y1 이 단일 결합 또는 -(CR9R10)p- (여기서, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] [4] 에 있어서, Y1 이 단일 결합이고; Y2 가 -C(O)- 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] [4] 에 있어서, Y1 이 -(CR9R10)p- (여기서, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; p 가 1 내지 3 의 정수이고; Y2 가 단일 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] [3] 에 있어서, Y1 이 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9' 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; r 및 r' 가 독립적으로 0, 1 또는 2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] [1] 에 있어서,
X 가 메틸렌이고;
R1 이 수소 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R2 가 수소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R3 이 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기이고;
Y1 이 단일 결합 또는 메틸렌이고;
Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌이고;
R5 및 R6 이 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 및 R6 이 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고, 단 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
m 이 0 또는 1 이고;
Figure pct00004
이 모두 이중 결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
[11] [10] 에 있어서, 추가로 항원을 포함하는 약학적 조성물.
[12] [11] 에 있어서, 항원이 병원체-유래 항원 또는 종양 항원인 약학적 조성물.
[13] [11] 또는 [12] 에 있어서, 항원이 펩티드 또는 단백질인 약학적 조성물.
[14] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백신 아쥬반트.
[15] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 백신 아쥬반트로서의 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 항원-특이적 면역 반응 향상 방법.
[17] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 면역 반응 능력 개선 방법.
[18] 백신 아쥬반트의 제조를 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[19] 화학식 (2) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00005
[식 중,
X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기, 할로겐 원자, 및 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고;
R3 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬티오 기이고;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 시아노 기이고;
Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'- 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9' 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 또는 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이고, 단 직쇄 알킬렌 또는 시클로알칸이 치환된 경우, 이는 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, L 의 직쇄 알킬렌 중 어느 하나의 메틸렌 기는 카르보닐 기로 임의 대체되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고; 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클 또는 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고;
p 는 1 내지 6 의 정수이고;
q 및 q' 는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
r 은 0 내지 5 의 정수이고, r' 는 1 내지 5 의 정수이고, 단 r 및 r' 의 합이 5 이하이고 Y2 가 단일 결합인 경우, r' 는 2 이상의 정수이고;
R8 은 수소 원자 또는 아미노 보호 기임].
[20] [19] 에 있어서,
X 가 메틸렌이고;
R1 이 수소 원자 또는 히드록시 기로 임의 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R2 가 수소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R3 이 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기이고;
Y1 이 단일 결합 또는 메틸렌이고;
Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌이고;
R5 및 R6 이 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 및 R6 이 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 백신으로서 유용한 항원에 대한 특이적 면역 반응을 향상시키는 아쥬반트를 제공할 수 있다.
도 1 은 실시예 1 내지 5 의 화합물로 근육내 투여된 마우스에서 OVA 로의 면역 주사(immunization) 후 생성된 OVA-특이적 IgG 의 양을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물로 근육내 투여된 면역 주사된 마우스의 혈장 중 OVA-특이적 IgG1 및 IgG2c 의 ELISA 결과를 보여준다. 세로 축은 혈장 중 OVA 특이적 IgG2c/IgG1 비를 나타낸다.
도 3 은 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물로 근육내 투여된 마우스의 비장 세포의 OVA-특이적 다기능성 CD4-양성 T 림프구의 백분율을 나타낸다.
도 4 는 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물로 근육내 투여된 마우스의 비장 세포의 MHC-제한성 OVA-특이적 CD8-양성 T 림프구의 백분율을 나타낸다.
도 5 는 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물로 근육내 투여된 마우스의 비장 세포의 CD8-양성 이펙터 (effector) 기억 T 림프구의 백분율을 나타낸다.
구현예의 설명
상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재하는 경우, 본 개시물은 그 범위에서 이하 언급되는 생리학적 활성을 갖는 임의의 상기 광학적 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 상기 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기법, 예를 들어 광학적 활성 개시 물질로부터의 합성 또는 라세미 혼합물의 분할에 의해 수행될 수 있다. 생리학적 활성은 이하 언급되는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태, 예컨대 수화물로 존재할 수 있다.
또한, 화학식 (1) 의 화합물은 중수소화 형태일 수 있고, 여기서 하나 이상의 1H 는 2H(D) 로 대체된다.
화학식 (1) 의 화합물의 형태는, 비제한적으로, 무정형 또는 결정형으로 존재할 수 있다. 결정 다형은 화학식 (1) 의 결정질 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있고, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 임의의 결정 형태를 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 "직쇄 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌을 포함한다. 직쇄 알킬렌의 특정한 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 n-부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬 기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기의 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 알킬 기의 특정한 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 "시클로알칸" 은 4 내지 8-원 시클로알칸, 특히, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄, 바람직하게는, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄을 포함한다.
용어 "시클로알칸으로부터 유래된 2가 기" 는, 비제한적으로, 시클로알칸 상의 상이한 탄소 원자에 대한 이웃 원자에 결합할 수 있는 2가 기를 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 "알콕시 기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기의 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 알콕시 기의 특정한 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭실, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 및 이소펜톡시를 포함한다.
용어 "4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클" 은 2 또는 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 둘 이상의 질소 원자가 고리에 함유되어 있는 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 포함한다. 특정한 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 퍼히드로아제핀, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 퍼히드로-1,4-디아제핀을 포함한다.
"5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클" 은 상기 언급된 "4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클" 중 5- 내지 8-원인 것일 수 있다.
질소-함유 포화 헤테로사이클의 치환기의 예는 바람직하게는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 히드록시 기 및 할로겐 원자를 포함한다. 질소-함유 포화 헤테로사이클은 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (1) 에서, X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타냄) 를 나타낸다. R7 은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다. X 는 바람직하게는 메틸렌을 나타낸다.
화학식 (1) 에서, R1 은 바람직하게는 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타낸다. R1 의 특정한 예는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기 및 부틸 기를 포함한다.
화학식 (1) 에서, R2 는 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기가 치환된 경우, 치환기의 특정한 예는 히드록시 기를 포함한다. R2 의 특정한 예는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기 및 히드록시에틸 기를 포함한다.
화학식 (1) 에서, R3 은 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬티오 기, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타낸다. R3 의 특정한 예는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기 또는 부틸 기, 보다 바람직하게는 메틸 기를 포함한다.
화학식 (1) 에서, R4 의 예는 바람직하게는 수소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기, 히드록시 또는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 수소 원자 및 메톡시 기를 포함한다.
화학식 (1) 에서, Y1 은 바람직하게는 단일 결합, -(CR9R10)p- 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9' 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 를 나타낸다. R9, R10, R9' 및 R10' 는 바람직하게는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이다. 보다 바람직하게는, Y1 은 단일 결합 또는 -(CR9R10)p- 이다.
화학식 (1) 에서, Y1 이 -(CR9R10)p- 인 경우, p 는 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3 의 정수이다.
화학식 (1) 에서, Y1 이 -CH=CH-(CR9R10)q- 또는 -C≡C-(CR9R10)q'- 인 경우, q 및 q' 는 바람직하게는 독립적으로 0 내지 3, 보다 바람직하게는 0 또는 1 의 정수이다.
화학식 (1) 에서, Y1 이 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- 인 경우, r 은 바람직하게는 0 내지 3 의 정수이고, r' 는 바람직하게는 1 내지 4 이다. r 및 r' 의 합은 5 이하이고, 보다 바람직하게는 r 은 0 또는 1 이고, r' 는 1 또는 2 이다.
화학식 (1) 에서, Y1 이 단일 결합 또는 -(CR9R10)p- 인 경우, Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)-(카르보닐)을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, Y1 은 단일 결합을 나타내고, Y2 는 -C(O)- 를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, Y1 은 -(CR9R10)p- 를 나타내고, Y2 는 단일 결합을 나타내고, 여기서 R9 및 R10 은 바람직하게는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고, p 는 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3 의 정수이다.
본 발명의 한 구현예에 있어서, 화학식 (1) 의 L 은 2 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌, 바람직하게는 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌, 보다 바람직하게는 에틸렌이다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (1) 의 L 은 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이다. 2가 기의 특정한 예는 하기 2가 기를 포함한다.
Figure pct00006

본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (1) 의 R5 및 R6 은 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 바람직하게는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 보다 바람직하게는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기, 보다 더욱 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다. 알킬 기가 치환된 경우, 히드록시 기 또는 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (1) 의 R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클, 바람직하게는 4- 내지 6-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있다. L 의 임의의 탄소 원자와 함께 R5 에 의해 형성된 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클의 특정한 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00007

[식 중, R6 은 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타냄].
L 의 임의의 탄소 원자와 함께 R6 에 의해 형성된 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클의 특정한 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00008

[식 중, R5 는 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타냄].
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (1) 의 R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 또는 6-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 상기 포화 질소-함유 헤테로 고리의 특정한 예는 하기 화학식의 질소-함유 포화 헤테로사이클을 포함한다:
Figure pct00009

R5 또는 R6 이 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 치환 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 이 함께 치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하는 경우, 치환기는 바람직하게는 히드록시 기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기이다.
화학식 (1) 에서, m 은 바람직하게는 1 을 나타낸다.
화학식 (1) 에서,
Figure pct00010
로 나타나는 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합, 바람직하게는 모두 단일 결합이거나 모두 이중 결합, 보다 바람직하게는 모두 이중 결합이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (1) 의 화합물은 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 메틸렌을 나타내고,
R1 은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타내고,
R3 은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
Y1 은 단일 결합 또는 -(CR9R10)p- 를 나타내고,
Y2 는 -C(O)- 를 나타내고,
L 은 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌을 나타내고,
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내거나 R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자와 결합하여 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나 R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고,
m 은 0 또는 1, 바람직하게는 1 을 나타내고,
Figure pct00011
는 모두 단일 결합 또는 모두 이중 결합을 나타냄.
바람직한 구현예에서, 화학식 (1) 의 화합물은 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 메틸렌을 나타내고,
R1 은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타내고,
R3 은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
Y1 은 -(CR9R10)p- 를 나타내고,
Y2 는 단일 결합을 나타내고,
L 은 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌을 나타내고,
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자와 결합하여 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나 R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고,
m 은 0 또는 1, 바람직하게는 1 을 나타내고,
Figure pct00012
는 모두 단일 결합 또는 모두 이중 결합을 나타냄.
바람직한 구현예에서, 화학식 (1) 의 화합물은 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
X 는 메틸렌을 나타내고,
R1 은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 나타내고,
R3 은 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기를 나타내고,
Y1 은 단일 결합을 나타내고 Y2 는 -C(O)- 를 나타내거나, Y1 은 -(CR9R10)p- 를 나타내고 Y2 는 단일 결합을 나타내고,
L 은 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌을 나타내고,
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기를 나타내고,
m 은 0 또는 1, 바람직하게는 1 을 나타내고,
Figure pct00013
는 모두 단일 결합 또는 모두 이중 결합을 나타냄.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-아미노-4-{[1-히드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤질}(메틸)아미노]에틸}-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔아미드;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤조일}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온;
4-[(2-아미노-4-{[1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일]아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드; 및
4-[(2-아미노-4-{[1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일](메틸)아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드.
대안적으로,
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-히드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤질}(메틸)아미노]에틸}-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔아미드;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤조일}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온;
4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일]아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드; 및
4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일](메틸)아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드.
본 발명은 다수의 상기 화합물을 함께 포함하는 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 화학식 (1) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 (1) 의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 및 말레산의 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염 및 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 및 암모늄 염을 포함한다.
화학식 (1) 의 화합물은 개시 물질로서 알려진 화합물을 사용하여 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
개시 물질은 염으로 사용될 수 있다. 하기 방법은 단지 예시적이고, 화합물은 유기 합성의 당업자의 지식을 기반으로 적절히 또 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화합물 (1) 의 제조 방법 1]
화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염은 예를 들어 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00014

화합물 (1) 은 축합제를 사용하여 임의로 염기 존재 하에서 불활성 용매 중 화합물 (3) 과 화합물 (2) 를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기는 유기 화학 반응에서 당업자에 의해 사용되는 한 제한되지 않고, 예는 유기 염기, 예컨대 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린; 및 무기 염기, 예컨대 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트를 포함한다. 염기는 일반적으로 화합물 (3) 에 대해 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있다.
축합제는 The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 에 의해 편집된 Experimental Chemistry Course, Vol. 22 에 기재된 것일 수 있고, 예는 인산 에스테르, 예컨대 디에틸 시아노포스페이트 및 디페닐포스포릴 아지드; 카르보디이미드, 예컨대 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCㆍHCl) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); 디술피드, 예컨대 2,2'-디피리딜 디술피드 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 할로겐화인, 예컨대 N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); 아조디카르복실산 디에스테르, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드, 예컨대 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드; 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI); 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 디에틸포스포릴 시아니드 (DEPC); 테트라플루오로보레이트, 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트 (CIB); 포스페이트, 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP), 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 를 포함한다.
불활성 용매의 예는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소 용매, 예컨대 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄; 케톤 용매, 예컨대 아세톤; 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸포스포르아미드; 및 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 비제한적으로 약 -70℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 의 범위로부터 선택된다.
대안적으로, 화합물 (3) 은 할로겐화제 (예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민, 옥시염화인, 3염화인, 염화티오닐, 5염화인) 를 사용하여 염화 산으로 전환될 수 있고, 이후 임의로 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중 화합물 (2) 와 반응하여 화합물 (1) 을 수득할 수 있다.
불활성 용매의 예는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소 용매, 예컨대 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄; 케톤 용매, 예컨대 메틸에틸 케톤 및 아세톤; 및 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 염기의 예는 유기 염기, 예컨대 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린을 포함한다. 할로겐화제는 화합물 (3) 에 대해 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 0.8 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 비제한적으로 약 -30℃ 내지 60℃ 의 범위로부터 선택된다.
당업계에 잘 알려진 방법에 따라 화합물 (3) 을 제조할 수 있다 (Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4367 참조).
[화합물 (2) 의 제조 방법 1]
화학식 (2) 의 Y2 가 -C(O)- 인 화합물 (2a) 또는 이의 염이 예를 들어 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00015

[식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1 및 L 은 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (2a) 는 화합물 (1) 의 제조에 기재된 방법에 따라 화합물 (4) 및 화합물 (5a) 로부터 합성될 수 있다.
화합물 (4) 는 WO 2009/067081 및 WO 2010/103885 에 기재된 것과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화합물 (2) 의 제조 방법 2]
화학식 (2) 의 Y2 가 단일 결합인 화합물 (2b) 또는 이의 염은 예를 들어 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00016

[식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L 은 상기 정의된 바와 같고, Y1 은 -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, 또는 -C≡C-(CR9R10)q'- (여기서, p, q 및 q' 은 상기 정의된 바와 같음) 이고,
(1) Q1 은 -Y1NHR5 를 나타내고, Q2 는 CHO 를 나타내거나;
(2) Q1 은 -Y1'-CHO (여기서, Y1' 은 부재이거나 알킬렌을 나타냄) 를 나타내고, -Y1'-(CR9R10)- 은 -Y1- 에 상응하고, Q2 는 -CH2NHR5 를 나타냄].
화합물 (2b) 는 당업계에 잘 알려진 환원성 아민화를 위한 조건 하에서 화합물 (6) 및 화합물 (5b) 를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 특히, 알데히드 화합물 및 아민 화합물은 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 및 소듐 시아노보로히드라이드와 용매 중에서, 아세트산과 같은 산의 존재 또는 부재 하에서 반응하여 화합물 (2b) 를 제조할 수 있다.
화합물 (6) 은 WO2010/133885, WO2012/066335, 및 WO2012/066336 에 기재된 것과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화합물 (2) 의 제조 방법 3]
또한, 화합물 (2b) 또는 이의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00017

[식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 L 은 상기 정의된 바와 같고, Y1 은 -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'-, 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', R10', p, q, q', r 및 r' 은 상기 정의된 바와 같음) 이고, LG 는 이탈기임].
단계 1
화합물 (7) 은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다 (WO 2010/133885, WO 2012/066336 등 참조). 화합물 (8) 의 이탈기 LG 는 당업계에 잘 알려져 있는 한 비제한적이고, 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시 기, 아릴술포닐옥시 기 등이 적절히 사용될 수 있다.
화합물 (8) 은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등의 존재 하에서, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등과 화합물 (7) 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 비제한적으로, 약 0℃ 내지 120℃ 의 범위로부터 선택된다.
단계 2
화합물 (2b) 는 불활성 용매 중 염기 존재 하에서 화합물 (8) 과 화합물 (5a) 를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기는 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 한 제한되지 않고, 예는 유기 염기, 예컨대 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘; 무기 염기, 예컨대 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 히드록시드 및 소듐 히드라이드를 포함한다. 염기는 일반적으로 화합물 (8) 에 대해 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다.
불활성 용매의 예는 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소 용매 예컨대 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌; 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, 디메틸술폭시드; 및 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 비제한적으로 약 0℃ 내지 120℃ 의 범위로부터 선택된다.
[화합물 (2) 의 제조 방법 4]
또한, 화합물 (2b) 또는 이의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00018

[식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고, L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬렌이고, Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)q-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'-, 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', R10', q, q', r 및 r' 은 상기 정의된 바와 같음) 이고, LG 는 이탈기임].
화합물 (2b) 는 화합물 (9) 및 화합물 (5c) 를 사용하여 화합물 (2) 의 제조 방법 3 의 단계 2 에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 (9) 는 WO2010/133885, 및 WO2012/066336 에 기재된 것과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화합물 (2) 의 제조 방법 5]
화합물 (2c) 또는 이의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00019

[식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의된 바와 같고, L' 는 치환 또는 미치환 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬렌이고, Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'-, 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', R10', p, q, r 및 r' 은 상기 정의된 바와 같음) 임].
화합물 (2c) 는 화합물 (9) 및 화합물 (5d) 를 사용하여 화합물 (1) 의 제조 방법에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 방법에서 중간체를 제공한다. 상기 중간체의 예는 화학식 (2) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00020

[식 중,
X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기, 할로겐 원자 및 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고;
R3 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬티오 기이고;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 시아노 기이고;
Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'-, 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 또는 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이고, 단 직쇄 알킬렌 또는 시클로알칸이 치환된 경우, 이는 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, L 의 직쇄 알킬렌 중 어느 하나의 메틸렌 기는 카르보닐 기로 임의 대체되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고; 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클 또는 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고;
p 는 1 내지 6 의 정수이고;
q 및 q' 는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
r 은 0 내지 5 의 정수이고, r' 는 1 내지 5 의 정수이고, 단 r 및 r' 의 합이 5 이하이고 Y2 가 단일 결합인 경우, r' 는 2 이상의 정수이고;
R8 은 수소 원자 또는 아미노 보호 기임].
화학식 (2) 의 R8 의 보호 기는, 비제한적으로, 아미노 기의 보호 기로 주로 사용되는 기일 수 있다. 특정한 예는 카르바메이트, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기, 벤질옥시카르보닐 기 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 기; 벤질 기; 술폰, 예컨대 노실 기; 이미드, 예컨대 프탈이미드를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 시약 중 특정한 관능 기, 예컨대 히드록시 기 또는 아미노 기가 보호되어야 하는 경우, 보호/탈보호는 당업계에 잘 알려진 절차에 따른 방법 중 적절한 단계에서 하나 이상의 보호 기를 이용하여 실시될 수 있다.
관능 기의 보호/탈보호는 J. W. F. McOmie, Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (1973) 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, Wiley-Interscience (1999) 에 기재되어 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 면역자극생성 활성을 갖는 활성 성분의 면역자극생성 활성을 유지 또는 향상시키기 위한 아쥬반트로서 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항원-특이적 항체, 특히 항원-특이적 IgG, 보다 특히 Th1 형 항원-특이적 IgG (예를 들어, IgG2c) 의 유도 또는 향상 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CD4-양성 (즉, MHC 클래스 2-제한성) 및/또는 CD8-양성 (즉, MHC 클래스 1-제한성) T 림프구의 유도 또는 향상 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MHC-제한성 항원-특이적 T 림프구의 유도 또는 향상 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 기억 T 림프구, 특히 CD8-양성 이펙터 기억 T 림프구의 유도 또는 향상 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 포유류에 투여되는 경우, 전신성 염증 매개자를 유도하는 활성, 즉, 인터페론-α, 인터페론-γ, IL-6, IP-10 등의 농도를 상승시키는 활성이 스쿠알렌 구조 미포함 화합물의 동일한 용량의 활성보다 낮은 것을 특징으로 한다.
약학적 조성물은 항원을 함유할 수 있다. 항원의 예는 종양 항원 단백질; 상기 종양 항원 단백질, 예컨대 NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 및 Her2/neu 유래 종양 항원 펩티드; 항체의 하이퍼가변 영역; 및 병원체-유래 항원, 예컨대 바이러스 또는 세균 유래 단백질 또는 이의 부분 펩티드를 포함한다. 또한, 상기 항원 및 담체의 복합체는 본원에 사용된 항원의 범위에 포함된다. 상기 복합체의 예는 항원 (비제한적으로, 단백질 및 펩티드 포함) 이 당업계에 잘 알려진 링커를 통해 담체로서 작용하는 단백질에 화학적으로 결합되어 있는 것; 및 항원이 바이러스-유사 입자 (VLP) 에 함유되어 있는 것을 포함한다. 따라서, 상기 언급된 항원과 함께 사용함으로써, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암, 바이러스 또는 세균에 의한 감염의 치료 또는 예방용 약물로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 기타 면역학적 또는 면역 반응의 유도를 위한 처리에서 면역자극을 보조하는 아쥬반트로서 사용될 수 있다. 처리의 특정한 예는 환자의 종양 세포의 면역원성을 향상시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법 (예를 들어, 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자의 형질주입), T 세포 면역결핍(anergy) 을 감소시키기 위한 접근법, 형질주입된 면역 세포 (예를 들어, 시토카인-형질주입된 수지상 세포) 를 사용하는 접근법, 시토카인-형질주입된 종양 세포 주를 사용하는 접근법, 면역억제 세포 (예를 들어, 조절 T 세포, 골수-유래 억제 세포 및 IDO (인돌아민 2,3-디옥시게나아제)-발현 수지상 세포) 의 기능을 감소시키는 접근법, 및 면역 반응을 유도하기 위한 방사선 치료를 포함한다.
약학적 조성물의 투여 경로의 예는 경구 투여, 특히 혈관 내 (예를 들어, 정맥 내), 피하, 피내, 근육 내, 비강 내, 및 경피 투여를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 주사 또는 점비액용 액체 제형 또는 액체 제형의 동결건조에 의해 제조된 동결-건조 제형일 수 있다.
주사용 액체 제형의 예는 수용액 및 오일성 조성물을 함유하는 에멀젼, 리포솜, 수용액 또는 현탁액 (여기서, 활성 성분 및/또는 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수 중 용해 또는 분산되어 있음), 및 오일성 용액 또는 현탁액 (여기서, 활성 성분 및/또는 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 오일 중 용해 또는 분산되어 있음) 을 포함한다.
점비액용 액체 제형의 예는 수용액 및 오일성 조성물을 함유하는 에멀젼, 리포솜, 수용액 또는 현탁액 (여기서, 활성 성분 및/또는 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수 중 용해 또는 분산되어 있음) 을 포함한다.
수용액, 수용액 제형 또는 수성 현탁액 제형은 주사용 증류수를 함유하는 수용액 또는 수성 현탁액 및 적절하게는, 완충액, pH 조정제, 안정화제, 등장화제 또는 에멀젼화제일 수 있다.
오일성 조성물, 오일성 용액 제형 또는 오일성 현탁액 제형은 식물성 오일 및 지방, 동물성 오일 및 지방, 탄화수소, 지방산 에스테르 등을 함유하는 조성물, 보다 특히, 스쿠알렌, 스쿠알란 등을 함유하는 조성물일 수 있다.
본원에 사용된 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 수중유 에멀젼에서 사용된 오일은 화학식 (1) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 용해시키거나 균일하게 분산시킬 수 있는 한 제한되지 않지만 식물성 오일 및 지방, 동물성 오일 및 지방, 탄화수소, 지방산 에스테르 등, 보다 특히, 스쿠알렌, 스쿠알란 등일 수 있다. 유중수 에멀젼에서 사용된 오일은 화학식 (1) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 용해시키거나 균일하게 분산시킬 수 있는 한 제한되지 않지만 식물성 오일 및 지방, 동물성 오일 및 지방, 탄화수소, 지방산 에스테르 등일 수 있다.
특히, 수중유 에멀젼은 0.1 내지 10 wt% 의 스쿠알렌을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 수중유 에멀젼은 0.001 내지 1 wt% 의 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1 내지 10 wt% 의 스쿠알렌을 함유할 수 있다. 수중유 에멀젼은 추가로 하나 이상의 계면활성제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 계면활성제 및 이의 양은 이들이 균일한 에멀젼화 상태를 유지시키기에 바람직하다면 제한되지 않고, 예는 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리알코올의 지방산 에스테르 및 지방산 에스테르, 예를 들어 0.1 내지 5 wt% 의 폴리소르베이트 80, 0.1 내지 5 wt% 의 소르비탄 트리올레에이트 (예를 들어, Span 85™) 를 포함한다. 완충제의 예는 포스페이트 및 유기 산 염을 포함한다.
동결-건조 제형의 제조에서, 부형제가 적절하게 첨가될 수 있다. 부형제 및 이의 양은 양호한 동결-건조 케이크 또는 동결건조 분말을 형성하기에 바람직하다면 제한되지 않고, 예는 당류, 당 알코올, 아미노산 및 소듐 클로라이드, 예를 들어 0.1 내지 20% 만니톨을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가로 기타 첨가제를 함유할 수 있고, 상기 첨가제의 예는 계면활성제, 산화방지제, 보존제 및 수딩제 (soothing agents) 를 포함한다.
화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항원성 물질 (면역원) 과 동시 또는 임의의 시간 간격 전후에서, 일반적으로 5 내지 5000 mg/㎡ 체표면적, 즉, 약 0.1 ng/kg 내지 100 mg/kg 범위의 단위 용량 (예방학적 또는 치료학적으로 유효한 용량이 제공됨) 으로 투여될 수 있다. 주사, 타블렛 또는 캡슐용 단위 제형은 일반적으로 예를 들어 1 ng 내지 250 mg 의 활성 성분을 함유하고, 바람직하게는, 1일 1 ng 내지 50 mg/kg 범위의 용량으로 사용된다. 그러나, 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 중증도에 따라 1일 용량은 가변적일 수 있다. 따라서, 최적의 용량은 개별 환자 또는 온혈 동물을 치료하는 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료" 는 질환의 증상의 전부 또는 일부를 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키거나 질환의 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "예방" 은 질환의 1차 예방 (질환의 발병의 예방) 또는 2차 예방 (질환의 발병 후, 증상이 경감되었거나 질환이 치료된 환자에서의 재발 방지, 재발 예방) 을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 시험관내 또는 생체내에서 면역 아쥬반트 활성을 갖기 때문에, 이는 항원의 면역원성을 유지 또는 향상시키는 백신 아쥬반트로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 치료 또는 예방용 작용제, 즉 항원-특이적 면역 반응 유도 물질인 면역-자극 물질 (면역자극생성 물질) 의 효과를 유지 또는 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항원-특이적 면역 반응 향상 물질 (또한 항원으로 지칭됨) 을 포함하는 약학적 조성물은 또한 본 발명의 구현예이다. 항원은, 비제한적으로, 항원 단백질, 상기 항원 단백질 유래 항원 펩티드 (부분 펩티드), 또는 담체와 이의 복합체일 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암 치료 또는 예방을 위한 암 면역요법용 종양 항원 단백질 또는 종양 항원 펩티드와 함께 투여될 수 있다. 암의 예는 주요 암, 예컨대 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 대장 및 결장암, 위암, 피부암 및 뇌암; 골수 (백혈병 포함) 및 림프세포증식성 시스템에 발병하는 악성 질환 (호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종 등) 을 포함한다. 본원에 사용된 바 암의 치료 또는 예방은 전이성 질환 및 종양 재발의 예방, 및 종양괴사 증후군의 예방 및 치료일 수 있다.
항원의 예는 비제한적으로 MAGE (Science, 254: p 1643 (1991)), gp 100 (J. Exp. Med., 179: p 1005 (1994)), MART-1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: p3515 (1994)), 티로시나아제 (J. Exp. Med., 178: p489 (1993)), MAGE 연관 단백질 (J. Exp. Med., 179: p921 (1994)), β-카테닌 (J. Exp. Med., 183: p1185 (1996)), CDK4 (Science, 269: p1281 (1995)), HER2/neu (J. Exp. Med., 181: p2109 (1995)), 돌연변이 p53 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: p14704(1996)), CEA (J. Natl. Cancer. Inst., 87: p982 (1995)), PSA (J. Natl. Cancer. Inst., 89: p293 (1997)), WT1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: p13885 (2004)), HPV-유래 항원 (J. Immunol., 154: p5934 (1995)), 및 EBV-유래 항원 (Int. Immunol., 7: p653 (1995)) 을 포함한다.
암 항원 유래 종양 항원 펩티드의 예는 비제한적으로 MAGEA3 펩티드 168-176 (Coulie PG et al., Immunol. Rev. 188: 33 (2002)), gp100 펩티드 209-217 (Rosenberg SA et al., Nat. Med. 4: 321 (1998)), gp100 펩티드 280-288 (Phan GQ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 8372 (2003)), Melan-펩티드 27-35 (Cormier JN et al., Cancer J. Sci. Am. 3: 37 (1997)), Melan-펩티드 26-35, 티로시나아제 펩티드 1-9, 티로시나아제 펩티드 368-376, gp100 펩티드 280-288, gp100 펩티드 457-466 (Jager E et al., Int. J. Cancer 67: 54 (1996)), HER-2 펩티드 369-384, HER-2 펩티드 688-703, HER-2 펩티드 971-984 (Knutson KL et al., J. Clin. Invest. 107: 477 (2001)), 및 MAGE-A12 펩티드 170-178 (Bettinotti MP et al., Int. J. Cancer 105: 210 (2003)) 를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 감염성 질환의 예방용 백신의 활성 성분과 함께 투여함으로써, 다양한 감염성 질환, 예컨대 곤지름, 보통 사마귀, 무사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 헤르페스 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인유두종 바이러스 (HPV), RS 바이러스, 노로바이러스, 시토메갈로바이러스 (CMV), 수두대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 파라인플루엔자; 세균성 질환, 예컨대 결핵, 마이코박테리움 아비움, 및 한센병; 감염, 예컨대 진균증, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 뇌수막염, 뉴모시스티스 카리니, 크립토스포리디오시스, 히스토플라스모시스, 톡소플라스모시스, 말라리아, 트립파노소마 감염 및 리슈만편모충증을 예방할 수 있다. 감염성 질환용 백신의 활성 성분의 예는 비제한적으로 감염성 질환을 야기하는 세균, 곰팡이, 원생동물, 및 바이러스를 포함하는 미생물/병원체 유래 물질, 예컨대 항원성 단백질, 상기 항원성 단백질 유래 항원 펩티드 (부분 펩티드), 다당류, 지질 및 이의 조합 또는 상기 미생물/병원체 유래 물질 및 담체의 조합을 포함한다.
바이러스성 항원 유래 바이러스 항원성 펩티드의 예는 비제한적으로 인플루엔자 매트릭스 단백질 펩티드 58-66 (Jager E et al., Int. J. Cancer 67: 54 (1996)), HPV16 E7 펩티드 86-93 (van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946 (1999)), HPV E7 펩티드 12-20 (Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23: 275 (2000)), HPV16 E7 펩티드 11-20 (Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21: 1562 (2003)), HSV2 gD (Berman PW et al., Science 227: 1490 (1985)), CMV gB (Frey SE et al., Infect Dis. 180: 1700 (1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1: 401 (2001)), 및 CMV pp65 (Rosa CL et al., Blood 100: 3681 (2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1: 401 (2001)) 를 포함한다.
본원에 사용된 바, 담체는 항원성 단백질 또는 항원성 펩티드에 화학적 및/또는 물리적으로 결합되어 있는 단백질 및 지질과 같은 물질이고, 예는 비제한적으로, CRM 197 (Vaccine. 2013 Oct 1; 31(42):4827-33), KLH (Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct; 52(10):608-16), 바이러스 유사 입자 (PLoS ONE 5(3): e9809) 및 리포솜 (J Liposome Res. 2004; 14(3-4):175-89) 을 포함한다.
항원성 단백질은 Molecular Cloning 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) 과 같은 텍스트북에 따라, 항원성 단백질, 및 숙주 세포의 발현을 인코딩하는 cDNA 를 복제함으로써 제조될 수 있다.
항원성 펩티드의 합성은 예를 들어 문헌에 기재된 것 (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976) 과 같이 펩티드 화학에서 일반적으로 사용된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
a) 화학식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 항원; 및
c) a) 및 b) 의 단위 제형을 함께 또는 개별적으로 함유하는 용기 또는 장치.
항원은 백신의 활성 성분으로 사용될 수 있는 항원이라면 제한되지 않고, 예는 상기 언급된 항원성 단백질, 상기 항원성 단백질 유래 항원성 펩티드 (부분 펩티드) 및 담체와 이의 복합체를 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 백신 아쥬반트의 제조를 위한 화학식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 한 구현예에서, 질환 또는 병태의 치료용 백신의 제조의 백신 아쥬반트로서의, 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 한 구현예는 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 항원을 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료, 예방 또는 진행의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 더욱 상세히 기재될 것이지만, 이는 어떠한 관점에서도 이를 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
[실시예]
THF: 테트라히드로푸란
EtOAc: 에틸 아세테이트
NMP: N-메틸피롤리디논
TEA: 트리에틸아민
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS) 을 위한 측정 조건은 하기와 같았다. 관찰된 MS (m/z) 값을 M+H 에 대해 나타냈다.
MS 검출기: LCMS-IT-TOF
HPLC: Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
컬럼: Kinetex 1.7μ C18 100A New column 50 Х 2.1 mm
유속: 1.2 ml/min
측정 파장: 254 nm
이동 상: 용액 A: 0.1% 포름산 수용액
용액 B: 아세토니트릴
시간 프로그램:
단계 시간 (min)
1 0.01-1.40 용액 A: 용액 B = 90: 10 에서 5: 95
2 1.40-1.60 용액 A: 용액 B = 5: 95
3 1.61-2.00 용액 A: 용액 B = 99: 1
(실시예 1)
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-아미노-4-{[(3S)-1-히드록시헥산-3-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤질}(메틸)아미노]에틸}-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔아미드
Figure pct00021
단계 1
Figure pct00022
메틸 4-2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부틸)벤조에이트 (3.56 g, 12.8 mmol) 및구아니딘 카르보네이트 (4.61 g, 25.6 mmol) 를 메탄올 (23 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 7 시간 동안 교반하면서 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물의 냉각 후, 물 (30 ml) 및 아세트산 (0.660 ml, 11.5 mmol) 을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 THF 에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하면서 환류 하 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, THF 로 세정하고, 건조시켜 목적한 생성물 (1.62 g, 46%) 을 수득하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
단계 2
Figure pct00025
단계 1 에서 수득된 화합물 (1.62 g, 5.93 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (1.41 ml, 8.89 mmol) 을 THF (24 ml) 에 현탁시키고, 2-메시틸렌술포닐 클로라이드 (1.94 g, 8.89 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 소듐 술페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고, 감압 하 농축시켰다. 수득된 고체를 에테르 및 헥산으로 세정하고, 건조시켜 목적한 생성물 (2.69 g, 99.6%) 을 수득하였다.
Figure pct00026
단계 3
Figure pct00027
메틸 4-((2-아미노-4-((메시틸술포닐)옥시)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트 (3.6 g, 8.0 mmol) 를 프로피오니트릴 (80 ml) 에 용해시켰다. (S)-(+)-3-아미노-1-헥산올 (5.6 g, 48 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.2 ml, 16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 로 가열하였다. 36 시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트: 메탄올 = 20: 1 에서 5: 1) 에서 정제시켜 목적한 생성물 (2.1 g, 71%) 을 수득하였다.
Figure pct00028
단계 4
Figure pct00029
(S)-메틸 4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤조에이트] (2.1 g, 5.6 mmol) 를 테트라히드로푸란 (56 mL)/메탄올 (5.6 mL) 에 용해시켰다. 리튬 보로히드라이드 (테트라히드로푸란 중 3M, 5.6 mL, 17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 로 가열하였다. 2 시간 동안 교반 후, 리튬 보로히드라이드 (테트라히드로푸란 중 3M, 5.6 mL, 17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60℃ 에서 추가 교반하였다. 0℃ 로 냉각 후, 4N 염산 (30 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 감압 하 농축시켜 미정제 생성물 (1.2 g) 을 수득하였다.
Figure pct00030
단계 5
Figure pct00031
(S)-3-((2-아미노-5-(4-(히드록시메틸)벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헥산-1-올 (1.2 g, 3.5 mmol) 을 클로로포름 (35 mL)/메탄올 (3.5 mL) 에 용해시키고, 망간 디옥시드 (3.1 g, 35 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (클로로포름: 메탄올 = 99: 1 에서 4: 1) 에서 정제시켜 목적한 생성물 (0.72 g, 2 단계에서 37%) 을 수득하였다.
Figure pct00032
단계 6
Figure pct00033
(S)-4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤즈알데히드 (0.28 g, 0.82 mmol) 를 클로로포름 (8 mL) 에 용해시켰다. t-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (0.29 g, 1.6 mmol), 아세트산 (0.23 mL, 4.1 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.52 g, 2.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트: 메탄올 = 99: 1 에서 95: 5) 에서 정제시켜 미정제 생성물 (0.23 g, 56 %) 을 수득하였다.
Figure pct00034
단계 7
Figure pct00035
(S)-부틸 (2-((4-((2-아미노-4-((1-히드록시헥산-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)벤질)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트 (0.150 g, 0.29 mmol) 를 클로로포름 (4 mL) 에 용해시켰다. 염화수소 (시클로펜틸 메틸 에테르 중 4M, 2.2 ml, 8.80 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압 하 농축시켰다. (4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔산 (123 mg, 0.262 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (150 mg, 0.393 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.137 ml, 0.787 mmol) 을 N,N-디메틸 포름아미드 (3 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 N,N-디메틸 포름아미드 (3 ml) 에 용해시키고 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 컬럼 (클로로포름: 메탄올 = 99: 1 에서 90:10) 에서 정제하여 목적한 생성물 (80 mg, 32%) 을 수득하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
(실시예 2)
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤질}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온
Figure pct00038
알려진 화합물 (S)-4-((2-아미노-4-((1-히드록시펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.10 g, 0.28 mmol), t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.71 mmol) 및 (4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔산 (72 mg, 0.15 mmol) 을 사용하여, 실시예 1 의 단계 6 및 단계 7 과 유사한 방식으로 목적한 생성물 (96 mg, 2 단계에서 23%) 을 수득하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
(실시예 3)
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-메톡시벤조일}피페라진-1-일)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔-1-온
Figure pct00041
단계 1
Figure pct00042
WO2012/066336 에 기재된 바에 따라 제조된 (S)-4-((2-아미노-4-((1-히드록시펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산 (190 mg, 0.507 mmol), 및 1-BOC-피페라진 (142 mg, 0.761 mmol) 을 N,N-디에틸포름아미드 (5 ml) 에 용해시켰다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (289 mg, 0.761 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (197 mg, 1.52 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 술페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고, 감압 하 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1 에서 5/1) 에서 정제하여 목적한 생성물 (202 mg, 73%) 을 무색 무정형으로 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 543.4
단계 2
Figure pct00043
(S)-tert-부틸 4-(4-((2-아미노-4-((1-히드록시펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.369 mmol) 를 클로로포름 (3.0 ml) 에 용해시켰다. 4M 염산-시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3 ml, 12.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸 포름아미드 (5 ml) 중 (4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사엔산 (166 mg, 0.355 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (202 mg, 0.532 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (0.185 ml, 1.065 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 소듐 술페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고, 감압 하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 20/1) 에서 정제하여 표제 화합물 (159 mg, 50%) 을 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
(실시예 4)
4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일]아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00046
단계 1
Figure pct00047
WO2012/066336 에 기재된 바에 따라 제조된 (S)-4-((2-아미노-4-((1-히드록시펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산 (0.14 g, 0.41 mmol), 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (137 mg, 0.855 mmol) 를 사용하여, 실시예 3 의 단계 1 과 유사한 방식으로 표제 화합물 (216 mg, 78%) 을 수득하였다.
Figure pct00048
단계 2
Figure pct00049
단계 1 에서 수득된 화합물 (205 mg, 0.397 mmol) 을 사용하여, 실시예 3 의 단계 2 에서와 유사한 방식으로 표제 화합물 (84.0 mg, 24%) 을 수득하였다.
Figure pct00050
Figure pct00051
(실시예 5)
4-[(2-아미노-4-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]아미노}-6-메틸피리미딘-5-일)메틸]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-헥사메틸헥사코사-4,8,12,16,20,24-헥사에노일](메틸)아미노}에틸)-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00052
단계 1
Figure pct00053
WO2012/066336 에 기재된 바에 따라 제조된 (S)-4-((2-아미노-4-((1-히드록시펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조산 (0.14 g, 0.41 mmol), 및 N-(2-아미노에틸)-N-메틸 카르밤산 t-부틸 에스테르 (98 mg, 0.561 mmol) 를 사용하여, 실시예 3 의 단계 1 에서와 유사한 방식으로 표제 화합물 (242 mg, 81%) 을 수득하였다.
Figure pct00054
단계 2
Figure pct00055
단계 1 에서 수득된 화합물 (236 mg, 0.445 mmol) 을 사용하여, 실시예 3 의 단계 2 에서와 유사한 방식으로 표제 화합물 (149 mg, 38%) 을 수득하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
(시험예 1)
첫번째 면역 주사를 위해, 동등한 부피 혼합물 (100 μL/마우스) 의 오발부민 (OVA) (1 mg/mL) 및 상기 실시예의 화합물 (0.1 mg/mL) 을 C57BL/6 마우스의 비복근에 대해 근육내 투여하였다. 2 주 후, 동등한 양의 동일한 혼합물을 부스터 면역 주사를 위해 비복근에 대해 근육내 투여하였다. 부스터 면역 주사 1 주 후, 이소플루란 흡입 마취 하 심장 혈액을 수집하고, 혈장을 원심분리로 수집하였다. 혈장 중 OVA-특이적 IgG 값을 마우스 항-오발부민 IgG ELISA 키트 (Alpha Diagnostic) 를 사용하여 ELISA 에 의해 측정하였다 (도 1 참조).
또한, 면역화 마우스 혈장 중 OVA-특이적 IgG1 및 IgG2c 값을 ELISA 방법에 의해 측정하였다. 특히, 96-웰 플레이트에 OVA 용액 (SIGMA) 을 첨가한 다음, 1% 탈지유 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 로 블로킹하였다. 포스페이트 완충액으로 희석된 혈장 샘플, 및 이후 2차 항체 (염소 항-마우스 IgG1 (Jackson) 또는 IgG2c (Southern Bio)) 를 첨가하였다. SureBlueTM TMB 마이크로웰 퍼옥시다아제 기질 (KPL) 을 첨가하고, 효소 반응의 생성물을 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다 (도 2 참조).
실시예 1 내지 5 의 모든 화합물은 음성 대조군에 비해 보다 강하게 OVA-특이적 IgG 를 유도하였다. 특히, 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물은 음성 대조군에 비해 유의한 OVA-특이적 IgG 생성을 유도하였다. 나아가, 실시예 1 및 실시예 4 의 화합물은 음성 대조군에 비해, IgG1 (Th2-형 IgG 중 하나) 에 대한 IgG2c (Th1-형 IgG 중 하나) 의 비를 유의하게 증가시켰다.
(시험예 2)
시험예 1 의 마우스로부터 비장 세포를 준비하였다. 세포에 OVA 및 브레펠딘 A (eBioscience) 를 첨가하고, 밤새 배양하였다. 배양된 세포를 채취하고, APC-라벨링된 항-마우스 CD3e 항체, FITC-라벨링된 항-마우스 CD4 항체 및 Fixable Viability Dye Fluor® 450 (eBioscience) 로 염색하고, 고정/투과화 완충액 (Fixation/Permeabilization buffer) (eBioscience) 중 고정하였다. 투과화 완충액 (eBioscience) 의 처리 후, 세포를 항체 칵테일 (antibody cocktail) PerCP-Cy5.5-라벨링된 항-IFN-γ 항체, PE-Cy7-라벨링된 항-IL-2 항체, 및 PE-라벨링된 TNF-α (eBioscience) 로 염색하였다. 데이터 수집 및 분석을 FACS Cant II (BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어 (TreeStar) 를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 3 에 나타내었다.
또한, 비장 세포를 eFluor 450-라벨링된 항-마우스 CD3e 항체, Alexa Fluor® 647-라벨링된 항-마우스 CD8 항체, PE-라벨링된 H-2Kb OVA 테트라머-SINFEKL (MBL) 및 Flexable Viability Dye eFluor 520 (eBioscience) 로 염색하였다. 데이터 수집 및 분석을 FACS Cant II (BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어 (TreeStar) 를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 4 에 나타내었다.
추가로 비장 세포를 항체 칵테일 eFluor450-라벨링된 항-마우스 CD3e 항체, Alexa Fluor647-라벨링된 항-마우스 CD8 항체, PE-Cy7-라벨링된 항-마우스 CD44 항체, PerCP-Cy5.5-라벨링된 항-마우스 CD62L 항체 및 Fixable Viability Dye520 (eBioscience) 으로 배양하였다. 데이터 수집 및 분석을 FACS Cant II (BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어 (TreeStar) 를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 5 에 나타내었다.
실시예 1 및 실시예 4 의 화합물은 OVA-특이적 다기능성 CD4-양성 T 림프구의 비율, MHC-제한성 OVA-특이적 CD8-양성 T 림프구의 비율, 및 CD8-양성 이펙터 기억 T 림프구의 비율을 음성 대조군에 비해 유의하게 증가시켰다.
본 발명의 화합물은 면역자극 효과의 향상을 위해 백신 제제에 첨가되는 아쥬반트로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00058

    [식 중,
    X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기, 할로겐 원자 및 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고;
    R3 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬티오 기이고;
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 시아노 기이고;
    Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'- 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9', 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
    Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
    L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 또는 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이고, 단 직쇄 알킬렌 또는 시클로알칸이 치환된 경우, 이는 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, L 의 직쇄 알킬렌 중 어느 하나의 메틸렌 기는 카르보닐 기로 임의 대체되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고; 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클 또는 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    m 은 0 또는 1 이고;
    p 는 1 내지 6 의 정수이고;
    q 및 q' 는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
    r 은 0 내지 5 의 정수이고, r' 는 1 내지 5 의 정수이고, 단 r 및 r' 의 합이 5 이하이고 Y2 가 단일 결합인 경우, r' 는 2 이상의 정수이고;
    Figure pct00059
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합임].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 메틸렌, 산소 원자 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자 또는 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고; R3 이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고; R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00060
    이 모두 단일 결합이거나 모두 이중 결합인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 이 단일 결합 또는 -(CR9R10)p- (여기서, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, Y1 이 단일 결합이고; Y2 가 -C(O)- 인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4 항에 있어서, Y1 이 -(CR9R10)p- (여기서, R9 및 R10 은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; p 가 1 내지 3 의 정수이고; Y2 가 단일 결합인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 3 항에 있어서, Y1 이 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9' 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고; r 및 r' 가 독립적으로 0, 1 또는 2 인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X 가 메틸렌이고;
    R1 이 수소 원자 또는 히드록실 기로 임의 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R2 가 수소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R3 이 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기이고;
    Y1 이 단일 결합 또는 메틸렌이고;
    Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
    L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌이고;
    R5 및 R6 이 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 및 R6 이 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고, 단 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 치환기로 치환되고;
    m 이 0 또는 1 이고;
    Figure pct00061
    이 모두 이중 결합인 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 추가로 항원을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 항원이 병원체-유래 항원 또는 종양 항원인 약학적 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 항원이 펩티드 또는 단백질인 약학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백신 아쥬반트.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 백신 아쥬반트로서 사용하기 위한 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 항원-특이적 면역 반응 향상 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 면역 반응 능력 개선 방법.
  18. 백신 아쥬반트의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 화학식 (2) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00062

    [식 중,
    X 는 메틸렌, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR7 (여기서, R7 은 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고, 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기, 할로겐 원자, 및 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고;
    R3 은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬티오 기이고;
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 기 또는 시아노 기이고;
    Y1 은 단일 결합, -(CR9R10)p-, -CH=CH-(CR9R10)q-, -C≡C-(CR9R10)q'- 또는 -(CR9R10)r-O-(CR9'R10')r'- (여기서, R9, R10, R9' 및 R10' 는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 기임) 이고;
    Y2 는 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
    L 은 치환 또는 미치환 2 내지 6 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌 또는 4- 내지 8-원 시클로알칸으로부터 유래된 2가 기이고, 단 직쇄 알킬렌 또는 시클로알칸이 치환된 경우, 이는 1 내지 5 개의 탄소 원자의 알킬 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, L 의 직쇄 알킬렌 중 어느 하나의 메틸렌 기는 카르보닐 기로 임의 대체되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자이거나 치환 또는 미치환 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 또는 R6 은 L 의 임의의 탄소 원자에 결합되어 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R5 및 R6 은 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 알킬 기가 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고; 4- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클 또는 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 히드록시메틸 기, 히드록시에틸 기, 카르보닐 기, 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되고;
    p 는 1 내지 6 의 정수이고;
    q 및 q' 는 독립적으로 0 내지 4 의 정수이고;
    r 은 0 내지 5 의 정수이고, r' 는 1 내지 5 의 정수이고, 단 r 및 r' 의 합이 5 이하이고 Y2 가 단일 결합인 경우, r' 는 2 이상의 정수이고;
    R8 은 수소 원자 또는 아미노 보호 기임].
  20. 제 19 항에 있어서,
    X 가 메틸렌이고;
    R1 이 수소 원자 또는 히드록시 기로 임의 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R2 가 수소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R3 이 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기이고;
    R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알콕시 기이고;
    Y1 이 단일 결합 또는 메틸렌이고;
    Y2 가 단일 결합 또는 -C(O)- 이고;
    L 이 2 또는 3 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌이고;
    R5 및 R6 이 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 기거나, R5 및 R6 이 함께 치환 또는 미치환 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클을 형성하고; 단 5- 내지 8-원 질소-함유 포화 헤테로사이클이 치환된 경우, 이는 히드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기로 치환되는 화학식 (2) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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