KR20230026438A - Tlr4 작동 활성을 갖는 아쥬반트 - Google Patents

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히토시 반
유스케 이마자키
요스케 다카나시
아키히사 후쿠시마
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스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 백신 아쥬반트로서 유용한 화합물, 그 제조 방법, 당해 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 당해 화합물의 백신 아쥬반트로서의 사용에 관한 것이다.

Description

TLR4 작동 활성을 갖는 아쥬반트
본 발명은 백신 아쥬반트로서 유용한 화합물, 그 제조 방법, 당해 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 당해 화합물의 백신 아쥬반트로서의 사용에 관한 것이다.
미생물이 산생하는 단백질 유래의 부분 단백질 혹은 부분 펩티드를 포함하는 백신은, 화학 합성 또는 유전자 재조합 기술에 의해 제조할 수 있는 점에서, 백신의 안전성 및 제조 방법의 점에서 우수하다. 반면에, 이러한 백신은, 균체를 원료로 해서 제조한 생백신이나 불활성화 백신에 비하여 약효가 약한 경향이 있어, 면역원성을 강화할 목적으로, 아쥬반트를 첨가하는 경우가 있다. 백신의 아쥬반트로서는 알룸(Alum)이 많이 사용되어 왔지만, 근년에는 톨 유사 수용체 4(Toll like receptor 4)(TLR4)의 아고니스트인 3-탈아실화-4'-모노포스포릴리피드 A(MPL)를 아쥬반트로서 함유하는 백신이 승인되어 있다(비특허문헌 1).
TLR4는 MD-2(myeloid differentiation factor 2, 마이엘로이드 분화 인자-2)와 헤테로다이머를 만들고, TLR4 경로를 활성화시키는 것이 알려져 있다. TLR4의 아고니스트의 하나로서 알려진 리포다당(LPS)에는, 인산화된 이당과 지방산 측쇄를 포함하는 리피드 A(lipid A) 구조가 포함되고(비특허문헌 2), 이 리피드 A가 TLR4와 MD-2의 양쪽과 상호 작용함으로써, 헤테로다이머 형성에 중요한 역할을 하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3).
LPS를 해독 처리한 것이 상기 MPL이고(비특허문헌 1), MPL은 LPS와 마찬가지로, 인산화된 이당 구조가 지방산 측쇄를 포함하는 복수의 화합물의 혼합물이다(비특허문헌 4). 여기에서의 인산기는, TLR4와 MD-2의 양쪽과 상호 작용하는 것이 X선 결정 구조로부터 알 수 있고(비특허문헌 3), 또한 리피드 A로부터 인산기를 제거하면 활성이 크게 감약하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2). 또한, 여기서의 지방산의 구조도 TLR4 아고니스트 활성에 중요하며, 지방산 측쇄의 구조에 따라서는 안타고니스트 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2).
MPL과 같이 생체 성분 유래의 화합물은 제조면에서의 과제가 있는 점에서, MPL을 모방한 합성 TLR4 아고니스트의 연구가 행해지고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 및 2에서는, 아미노알킬글루코사민인산(AGP)에 대해서, 중심 구조인 인산화된 이당 구조를 인산화된 단당 구조로 변환하고 있고, 그래서 AGP에 있어서의 인산기는 필수적인 구조로서 예시되어 있다. 또한, AGP의 지방산 측쇄 구조에 대해서도 상세한 검토가 이루어지고 있고, 리피드 A의 경우와 마찬가지로 지방산을 변환하면 TLR4 아고니스트 활성을 상실하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).
한편, AGP를 비롯한 인산기를 포함한 구조의 합성 TLR4 아고니스트는, 제조 비용면이나 보존 시의 안정성의 면에서 불리하다고 생각될 수 있지만, 지금까지 다양하게 검토되고 있는 가운데, 중심 구조에 당 및 지방산 측쇄를 갖는 TLR4 아고니스트에 있어서, 인산기를 포함하지 않고, 또한 TLR4 아고니스트 활성을 유지한 백신 아쥬반트의 보고는 없다.
국제공개 WO98/50399 국제공개 WO01/34617
서바릭스 인터뷰 폼 Microbes Infect. 2002 Jul;4(8):837-51. Nature. 2009 Apr 30;458(7242):1191-5. Regul Toxicol Pharmacol. 2002 Jun;35(3):398-413. J Biol Chem. 2004 Feb 6; 279(6):4440-9
본 발명의 과제는, 인산기를 포함하지 않아도, 높은 아쥬반트 활성을 갖는 TLR4 아고니스트를 제공하는 데 있다.
발명자들은 예의 검토를 행하여, 높은 아쥬반트 활성을 갖는 TLR4 아고니스트의 탐색을 행하였다. 그 결과, 측쇄 지방산의 변환에 의해 당 골격 상에 인산기를 포함하지 않아도, TLR4 작동 활성을 유지하는 화합물을 알아냈다. 또한 그들 화합물이 우수한 아쥬반트 활성을 갖는 것을 알아내고, 본 발명의 완성에 이르렀다. 본 발명에 따르면, 하기 식 (1)로 표시되는 TLR4 아고니스트 유도체(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 경우도 있다)가 제공된다.
즉, 본 발명은, 이하와 같다.
[항 1]
식 (1):
Figure pct00001
[식 중,
A 및 A'는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH를 나타내고, 단 A 또는 A'의 적어도 하나는 -(CH2)m-COOH를 나타내고,
R1은 -C(O)(CH2)n-X 또는 -CH2-(CH2)n-X를 나타내고,
R2는 -C(O)(CH2)o-Y 또는 -CH2-(CH2)o-Y를 나타내고,
R3은 -C(O)(CH2)p-Z 또는 -CH2-(CH2)p-Z를 나타내고,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고, 단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
여기에 있어서, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, C10-20알킬을 나타내고,
m은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수를 나타내고,
n, o 및 p는 각각 독립적으로 5 내지 20의 정수를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 2]
m이 0인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
R1이 -C(O)(CH2)n-X이고, R2가 -C(O)(CH2)o-Y이고, R3이 -C(O)(CH2)p-Z인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
A가 COOH인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
A가 COOH이고, A'가 히드록시인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, C10-12알킬인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
식 (2):
Figure pct00002
[식 중,
R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, C10-12알킬을 나타내고,
n, o 및 p는 각각 독립적으로 6 내지 10의 정수를 나타낸다]로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
식 (3):
Figure pct00003
[식 중,
R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
n, o 및 p는 각각 독립적으로 6 내지 10의 정수를 나타낸다]으로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
식 (4) 또는 식 (5):
Figure pct00004
[식 중,
R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
R2'는 -C(O)(CH2)o-CH3을 나타내고,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, 식 (4)에 있어서는, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 식 (5)에 있어서는, X 또는 Z의 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
n, o 및 p는 각각 독립적으로 7 내지 9의 정수를 나타낸다]로 표시되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸 또는 페닐이고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 페닐이고, 여기에 있어서, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내는, 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
이하의 화합물 군에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 1),
(2S)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 2),
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[4-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]옥시}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 3),
(2R)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 4) 및
(2S)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 5).
[항 12]
항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[항 13]
지질 제제인, 항 12에 기재된 의약 조성물.
[항 14]
지질 제제가, 인지질을 포함하는 리포솜 제제인, 항 12 또는 13에 기재된 의약 조성물.
[항 15]
인지질이, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 난황 포스파티딜글리세롤인, 항 14에 기재된 의약 조성물.
[항 16]
무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 첨가물을 포함하는 리포솜 제제인, 항 14 또는 15에 기재된 의약 조성물.
[항 17]
또한 항원을 함유하는, 항 12 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[항 18]
항원이, 병원체 유래 항원인, 항 17에 기재된 의약 조성물.
[항 19]
항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 백신 아쥬반트.
[항 20]
감염증 백신의 아쥬반트인, 항 19에 기재된 백신 아쥬반트.
[항 21]
병원체 유래 항원과 병용되는, 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 감염증의 치료 또는 예방제.
[항 22]
백신 아쥬반트로서 사용되는, 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 항원에 대한 특이적 면역 응답을 증강하는 방법.
[항 24]
항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 약학상 허용되는 염의, 백신 아쥬반트를 제조하기 위한 사용.
[항 25]
a) 항 1의 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 혹은 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물; 및
b) 항원을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
[항 26]
항원이 병원체 유래 항원인, 항 25에 기재된 키트.
본 발명의 화합물은, 측쇄 지방산의 변환에 의해, 당 골격 상에 인산기를 도입하지 않고, TLR4 작동 활성을 갖는 화합물이며, 높은 아쥬반트 활성을 갖는 화합물이다. 당 골격 상에 인산기를 포함하지 않는 것부터, 보존 시의 안정성이 높고, 또한 인산기의 도입 공정을 생략할 수 있는 점에서 제조 비용을 억제할 수 있어, 백신 아쥬반트로서 매우 유용하다.
도 1은 시험예 3에서, 실시예 6 및 실시예 7의 제제를 근육내 투여한 쥐에 있어서의, 면역 쥐 혈청 중의 OVA 특이적 IgG2c를 ELISA에서 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은 혈청 중 OVA 특이적 IgG2c의 항체가를 나타낸다. 횡축은 투여한 샘플(괄호 안은 투여한 용량)을 나타낸다. 1: 음성 대조 투여군(인산완충 생리 식염수), 2: 실시예 6 투여군(실시예 1의 화합물 10㎍/쥐), 3: 실시예 6 투여군(실시예 1의 화합물 100㎍/쥐), 4: 실시예 7 투여군(실시예 2의 화합물 10㎍/쥐), 5: 실시예 7 투여군(실시예 2의 화합물 100㎍/쥐).
도 2는 시험예 3에서, 참고예 16 및 실시예 6의 제제를 근육내 투여한 쥐에 있어서의, 면역 쥐 혈청 중의 OVA 특이적 IgG2c를 ELISA에서 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은, 혈청 중 OVA 특이적 IgG2c의 항체가를 나타낸다. 횡축은 투여한 샘플(괄호 안은 투여한 용량)을 나타낸다. 1: 음성 대조 투여군(인산완충 생리 식염수), 2: 참고예 16 투여군(참고예 9의 화합물 10㎍/쥐), 3: 참고예 16 투여군(참고예 9의 화합물 100㎍/쥐), 4: 실시예 6 투여군(실시예 1의 화합물 10㎍/쥐), 5: 실시예 6 투여군(실시예 1의 화합물 100㎍/쥐)
도 3은 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 실시예 6 및 실시예 7의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, 1형 헬퍼 T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 1과 동일하다.
도 4는 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 참고예 16 및 실시예 6의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, 1형 헬퍼 T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 2와 동일하다.
도 5는 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 실시예 6 및 실시예 7의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, OVA 테트라머 양성 CD8T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 1과 동일하다.
도 6은 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 참고예 16 및 실시예 6의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, OVA 테트라머 양성 CD8T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 2와 동일하다.
도 7은 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 실시예 6 및 실시예 7의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, 이펙터 메모리 CD8T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 1과 동일하다.
도 8은 시험예 4에서 실시한 평가의 결과에서, 참고예 16 및 실시예 6의 제제를 근육내 투여한 쥐의 비장 세포에 있어서의, 이펙터 메모리 CD8T 세포의 비율을 나타내는 그래프이다. 횡축은 도 2와 동일하다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해서 이하에 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어도 된다」 혹은 「치환되고 있다」로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환 가능하면 특별히 제한은 없다. 또한, 특히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐」으로서는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 들 수 있다. 바람직하게는 불소, 또는 염소이며, 더욱 바람직하게는, 불소이다.
「C1-6알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 「C1-4알킬」을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 「C1-3알킬」을 들 수 있다. 「C1-6알킬」의 구체예로서, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸을 들 수 있고, 「C1-4알킬」의 구체예로서는, 「C1-6알킬」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 1 내지 4인 예시를 들 수 있다. 「C1-3알킬」의 구체예로서는, 「C1-6알킬」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 1 내지 3인 예시를 들 수 있다.
「C1-6알콕시」란 「C1-6알킬옥시」를 의미하고, 「C1-6알킬」 부분은, 상기 「C1-6알킬」과 동일한 의미이다. 「C1-6알콕시」로서는, 바람직하게는 「C1-4알콕시」를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 「C1-3알콕시」를 들 수 있다. 「C1-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 1-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜틸옥시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 들 수 있고, 「C1-4알콕시」의 구체예로서는, 「C1-6알콕시」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 1 내지 4인 예시를 들 수 있다. 「C1-3알콕시」의 구체예로서는, 「C1-6알콕시」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 1 내지 3인 예시를 들 수 있다.
「C10-20알킬」이란, 탄소 원자수가 10 내지 20의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 「C10-15알킬」을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 「C10-12알킬」을 들 수 있다. 더욱 보다 바람직하게는 직쇄상의 「C10-12알킬」을 들 수 있다. 직쇄상의 「C10-20알킬」의 구체예로서, 예를 들어 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실을 들 수 있고, 「C10-15알킬」의 구체예로서는, 「C10-20알킬」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 10 내지 15인 예시를 들 수 있다. 「C10-12알킬」의 구체예로서는, 「C10-20알킬」의 구체예에 있어서의 탄소 원자수가 10 내지 12인 예시를 들 수 있다.
「C6-10아릴」이란, 탄소 원자수가 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 의미한다. 「C6-10아릴」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
「5 내지 10원의 헤테로아릴」로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하는, 단환의 5 내지 7원의 방향족 복소환기 및 2환의 8 내지 10원의 방향족 복소환기를 들 수 있다. 「5 내지 10원의 헤테로아릴」로서 바람직하게는, 「5 내지 7원의 헤테로아릴」이고, 보다 바람직하게는, 환 내에 1개 이상의 질소 원자를 갖는 5 내지 7원의 방향족 복소환(「5 내지 7원의 질소 함유 헤테로아릴」)을 들 수 있다.
「5 내지 10원의 헤테로아릴」로서 구체적으로는, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈 이소옥사졸릴, 벤즈 이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈 이미다졸릴, 또는 6,11-디히드로 디벤조[b,e]티에피닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이고, 더욱 바람직하게는, 피리딜이다.
「5 내지 7원의 헤테로아릴」의 구체적으로서는, 상기 「5 내지 10원의 헤테로아릴」의 구체예에 있어서의 단환의 예시를 들 수 있다. 「5 내지 7원의 질소 함유 헤테로아릴」의 구체예로서는, 상기 「5 내지 10원의 헤테로아릴」의 구체예에 있어서의, 질소 함유 단환의 예시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. C6-10아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴 상에 치환되어 있어도 되는 치환기의 수로서, 바람직하게는 1 내지 3개이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개이고, 더욱 보다 바람직하게는 1개이다.
식 (1) 내지 (5)로 표시되는 본 발명의 화합물 중에서도, A, A', R1, R2, R2', R3, X, Y, Z, R4, R5, R6, m, n, o, p이고, 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 드는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
A로서 바람직하게는, 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH를 들 수 있다. A로서 보다 바람직하게는 -(CH2)m-COOH를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 -COOH를 들 수 있다.
A'로서 바람직하게는, 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH를 들 수 있다. A'로서 보다 바람직하게는 히드록시를 들 수 있다.
A 및 A'의 조합으로서 바람직하게는, A 또는 A'의 적어도 하나가 -(CH2)m-COOH인 조합을 들 수 있다. A 및 A'의 조합으로서 보다 바람직하게는, A가 -(CH2)m-COOH이고, A'가 히드록시인 조합을 들 수 있다. A 및 A'의 조합으로서 더욱 바람직하게는, A가 -COOH이고, A'가 히드록시인 조합을 들 수 있다.
R1로서 바람직하게는 -C(O)(CH2)n-X 또는 -CH2-(CH2)n-X를 들 수 있다. R1로서 보다 바람직하게는 -C(O)(CH2)n-X를 들 수 있다.
R2로서 바람직하게는 -C(O)(CH2)o-Y 또는 -CH2-(CH2)o-Y를 들 수 있다. R2로서 보다 바람직하게는 -C(O)(CH2)o-Y를 들 수 있다.
R2'로서 바람직하게는 -C(O)(CH2)o-CH3을 들 수 있다.
R3으로서 바람직하게는 -C(O)(CH2)p-Z 또는 -CH2-(CH2)p-Z를 들 수 있다. R3로서 보다 바람직하게는 -C(O)(CH2)p-Z를 들 수 있다.
X로서 바람직하게는 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다. X로서 보다 바람직하게는, 메틸 또는 C6-10아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 페닐을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
Y로서 바람직하게는 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다. Y로서 보다 바람직하게는, 메틸 또는 C6-10아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 페닐을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.
Z로서 바람직하게는 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있다. Z로서 보다 바람직하게는, 메틸 또는 C6-10아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 페닐을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 메틸을 들 수 있다.
X, Y 및 Z의 조합으로서 바람직하게는, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나가 C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이고, 단, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y가 메틸을 나타내고, X 또는 Z의 적어도 하나가 C6-10아릴(해당 C6-10의 아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인 조합을 들 수 있다.
X, Y 및 Z의 조합으로서 보다 바람직하게는, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나가 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 단, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y가 메틸을 나타내고, X 또는 Z의 적어도 하나가 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴인 조합을 들 수 있다.
X, Y 및 Z의 조합으로서 더욱 바람직하게는, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나가 페닐이고, 단, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y가 메틸을 나타내고, X 또는 Z의 적어도 하나가 페닐인 조합을 들 수 있다.
X, Y 및 Z의 조합으로서 더욱 보다 바람직하게는, X가 페닐이고, Y 및 Z가 메틸인 조합을 들 수 있다.
R4, R5 및 R6로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 C10-20알킬을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, C10-15알킬을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, C10-12알킬을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, C11알킬을 들 수 있다.
m으로서 바람직하게는, 0 내지 6의 정수를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 0 내지 1의 정수를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 0을 들 수 있다.
n, o 및 p로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 5 내지 20의 정수를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 6 내지 10의 정수를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 7 내지 9를 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 8을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물의 양태로서는, 이하와 같은 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물에 하나 양태로서는, 이하의 (A)을 들 수 있다.
(A)
A가 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH이고;
A'가 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH이고;
단, A 또는 A'의 적어도 한쪽은 -(CH2)m-COOH이고;
R1이 -C(O)(CH2)n-X, 또는 -CH2-(CH2)n-X이고;
R2가 -C(O)(CH2)o-Y, 또는 -CH2-(CH2)o-Y이고;
R3이 -C(O)(CH2)p-Z, 또는 -CH2-(CH2)p-Z이고;
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이고;
단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이고, 여기에 있어서, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고;
R4, R5 또는 R6이, 각각 독립적으로 C10-20알킬이고;
m이 각각 독립적으로, 0 내지 6의 정수이고;
n, o 및 p가 각각 독립적으로, 5 내지 20의 정수인,
화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물에 하나 양태로서는, 이하의 (B)을 들 수 있다.
(B)
A가 -COOH이고;
A'가 히드록시이고;
R1이 -C(O)(CH2)n-X이고;
R2가 -C(O)(CH2)o-Y이고;
R3이 -C(O)(CH2)p-Z이고;
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고;
R4, R5 또는 R6이, 각각 독립적으로 C10-12의 알킬이고;
n, o 및 p가 각각 독립적으로, 6 내지 10의 정수인,
화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물에 하나 양태로서는, 이하의 (C)를 들 수 있다.
(C)
A가 -COOH이고;
A'가 히드록시이고;
R1이 -C(O)(CH2)n-X이고;
R2가 -C(O)(CH2)o-Y이고;
R3이 -C(O)(CH2)p-Z이고;
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고;
R4, R5 또는 R6이, 각각 독립적으로 운데실이고;
n, o 및 p가 각각 독립적으로, 6 내지 10의 정수인,
화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물에 하나 양태로서는, 이하의 (D)을 들 수 있다.
(D)
A가 -COOH이고;
A'가 히드록시이고;
R1이 -C(O)(CH2)n-X이고;
R2가 -C(O)(CH2)o-Y이고;
R3이 -C(O)(CH2)p-Z이고;
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸, C6-10의 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;
단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고;
R4, R5 또는 R6이, 각각 독립적으로 운데실이고;
n, o 및 p가 각각 독립적으로, 7 내지 9의 정수인,
화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물에 하나 양태로서는, 이하의 화합물 군 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 1);
(2S)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 2);
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[4-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]옥시}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 3);
(2R)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 4); 및
(2S)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 (실시예 5).
본 발명의 화합물 제조 방법에 대해서 이하에 설명하지만, 본 발명의 화합물 제조법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 제조법 1 내지 3에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
식 (1)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, A', m은 항 1과 동일한 의미이고, PA 및 PA'는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, O-PG4 또는 (CH2)m-C(O)O-PG5를 나타내고, PG1 및 PG2는, 각각 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내고, PG3 및 PG4는, 각각 독립적으로 수산기의 보호기, PG5는 카르복실산의 보호기를 나타낸다.)
상기 PG1, PG2, PG3, PG4 또는 PG5로 표현되는 보호기로서는, Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)에 기재된 보호기를 사용할 수 있다. 화합물 a1은, 예를 들어 WO98/50399 등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 a2, a5, a8은 후술하는 제조법 2 및 3에 의해 제조할 수 있다.
(공정 1-1)
화합물 a3은 화합물 a1에, 적절한 축합제 존재 하, 적절한 용매 중, 화합물 a2를 반응시킴으로써 제조된다. 축합제로서는 후기에 예시되는 시약 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 카르보디이미드류, 보다 바람직하게는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드메티오디드를 들 수 있다. 바람직하게는 축합 반응의 촉진제로서 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 또는 4-피롤리디노피리딘과 함께 사용된다. 사용되는 용매는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 5분 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다. 반응 온도는 통상, -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
(공정 1-2)
화합물 a4는 화합물 a3의 아미노 보호기 PG1을 탈보호함으로써 제조된다. 본 공정은 Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
(공정 1-3)
화합물 a6은 화합물 a4에 적절한 축합제 존재 하, 적절한 용매 중, 화합물 a5를 반응시킴으로써 제조된다. 축합제로서는 후기에 예시되는 시약 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린을 들 수 있다. 사용되는 용매는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 시간은, 통상 5분 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
(공정 1-4)
화합물 a7은 화합물 a6의 아미노 보호기 PG2를 탈보호함으로써 제조된다. 본 공정은 Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
(공정 1-5)
화합물 a9는, 상기 기재된 공정 1-3에 준한 방법으로 화합물 a7에 화합물 a8을 반응시킴으로써 제조된다.
(공정 1-6)
식 (1)로 표시되는 화합물은 화합물 a9의 보호기 PG3을, PA 및 PA'에 O-PG4 및/또는 C(O)OPG5를 포함하는 경우에는, 또한 PG4 및/또는 PG5를 탈보호함으로써 제조된다. 본 공정은 Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
상기의 공정에 있어서 화합물 a2, a5, a8과의 축합은 치환기에 따라서 동시에 행해도 되고, 순서를 교체해도 된다. 예를 들어, R2와 R3이 동일하고, R5와 R6이 동일한 경우에는, PG1과 PG2에 동일한 보호기를 사용할 수 있고, 하기에 나타내는 바와 같이 공정 1-2, 공정 1-3의 두 공정에 의해 화합물 a3 내지 화합물 a9를 제조할 수 있다.
Figure pct00006
제조법 2
제조법 1에 기재되는 화합물 a2는, 식 (1)의 화합물에 있어서 R1이 -C(O)(CH2)n-X인 경우, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다. R2가 -C(O)(CH2)o-Y인 경우의 화합물 a5, R3이 -C(O)(CH2)p-Z인 경우의 화합물 a8에 대해서도 마찬가지 제법으로 제조 가능하다.
Figure pct00007
(식 중 X, R4, n은 항 1과 동일한 의미이고, j는 0 내지 18의 정수이고, k는 n-j-2이고, PG6은 카르복실산의 보호기를 나타낸다.)
공정 2-1 내지 공정 2-3에 대해서는, 예를 들어 US2008/0188566에 기재된 제조법에 준한 방법이다. 또한 공정 2-4 및 공정 2-5에 대해서는, 예를 들어 WO2004/062599에 기재된 제조법에 준한 방법이다.
제조법 3
제조법 1에 기재되는 화합물 a2는 식 (1)의 화합물에 있어서 R1이 -CH2-(CH2)n-X인 경우, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다. R2가 -CH2(CH2)o-Y인 경우의 화합물 a5, R3이 -CH2(CH2)p-Z인 경우의 화합물 a8에 대해서도 마찬가지 제법으로 제조 가능하다.
Figure pct00008
(식 중 X, R4, n은 항 1과 동일한 의미이고, PG6은 카르복실산의 보호기를 나타낸다)
공정 3-1에 대해서는, 카르복실산의 알코올로의 환원 반응이며, 예를 들어 실험 화학 강좌 제5판 14권 p11 내지 p16(일본 화학회 편, 2005년)에 기재되는 방법에 준해서 제조할 수 있다. 또한 공정 3-2 내지 공정 3-4에 대해서는, 예를 들어 WO01/36433에 기재되는 제조법에 준한 방법이다.
화합물 a2는 Bioorg Med Chem Lett. 2015 Feb 1; 25(3):547-53.에 기재된 방법으로도 제조할 수 있다.
상기 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 염기는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중 탄산 알칼리류, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리류, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 금속수소화류, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 나트륨메톡시드, 나트륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드와 같은 유기 금속염기류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)과 같은 유기염기류를 들 수 있다.
상기의 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 축합제는, 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 시아노인산디에틸, 디페닐포스포릴아지드 등의 인산에스테르류; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(WSC·HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드메티오디드 등의 카르보디이미드류; 2,2'-디피리딜디술피드 등의 디술피드류와 트리페닐포스핀과 같은 포스핀류의 조합; N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드(BOPCl) 등의 인 할라이드류; 아조디카르복실산 디에틸 등의 아조디카르복실산디에스테르와 트리페닐포스핀 등의 포스핀의 조합; 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드 등의 2-할로-1-저급알킬피리디늄할라이드류; 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI); 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ); 디페닐포스포릴아지드(DPPA); 디에틸포스포릴시아니드(DEPC); 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트(CIB) 등의 테트라플루오로보레이트류; 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PYBOP), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 포스페이트류 등을 들 수 있다.
상기의 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 용매는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 아세톤, 메틸케톤과 같은 케톤류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 이들 용매는 단독 또는 2종류 이상 혼합해서 사용할 수 있다. 또한 반응의 종류에 따라서는, 유기염기류 또는 유기산류를 용매로서 사용해도 된다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서의 중간체 또는 최종 생성물은, 그 관능기를 적절히 변환하는 것, 또한 특히, 아미노기, 수산기, 카르보닐기, 할로겐기 등으로부터 다양한 측쇄를 신장하는 것 및 그 때에 필요에 따라 상기의 보호, 탈보호를 행함으로써, 본 발명에 포함되는 다른 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환 및 측쇄의 신장은, 통상 행해지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999) 등을 참조)에 의해 행할 수 있다.
「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, para-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민 등의 유기염기염을 들 수 있고, 나아가 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 또는 산성 아미노산과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
출발 화합물 및 목적 화합물이 적합한 염 및 의약으로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성염이고, 그들로서는, 유기산염(예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염 또는 para-톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등)과 같은 산 부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 등)과의염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기염기염(예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등) 등 외에, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 발명 화합물의 염을 취득하고 싶을 때, 본 발명 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시켜서, 산 또는 염기를 더하여 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
또한, 본 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 용매화물의 형태로 존재하기도 하지만, 이들의 부가물도 본 발명에 포함된다.
염을 형성시키는 온도로서는, -50℃로부터 용매의 비점까지의 범위, 바람직하게는 0℃로부터 용매의 비점까지의 범위, 보다 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단, 용매의 비점 부근까지 온도를 높이는 것이 바람직하다. 석출한 염을 여과 취출할 때, 필요에 따라 냉각하고, 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성의 산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대하여 약 0.5 내지 약 2.0당량의 범위, 바람직하게는 1당량 전후의 범위가 적당하다. 필요에 따라 결정을 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 또는 상기 용매에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매)에서 재결정하고, 고순도의 광학 활성의 염을 얻을 수도 있다. 또한, 필요에 따라 광학 분할한 염을 통상의 방법으로 산 또는 염기로 처리하고, 프리체로서 얻을 수도 있다.
또한, 식 (1)로 표시되는 화합물의 어느 하나 또는 2개 이상의 H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체도 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.
또한, 본 발명에는, 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또한, 이들의 수화물 또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 포함된다. 또한, 본 발명에는, 본 발명 화합물 (1)의 모든 호변 이성체, 존재하는 모든 입체 이성체, 및 모든 양태의 결정형의 것도 포함된다.
본 발명 화합물 (1) 중에는, 광학 활성 중심에 기초하는 광학 이성체, 분자 내 회전의 속박에 의해 발생한 축성 또는 면성 키랄리티에 기초하는 아트로프 이성체, 기타 입체 이성체, 호변 이성체 및 기하 이성체 등이 존재할 수 있는 것이 있지만, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물의 광학 이성체 혼합물은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 제조 방법으로서는 예를 들어, 비대칭점을 갖는 원료를 사용하는 방법이거나, 또는 도중의 단계에서 비대칭을 도입하는 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체의 경우, 광학 활성의 원료를 사용하는지, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 행함으로써, 광학 이성체를 얻을 수 있다. 광학 분할법으로서는 예를 들어, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 중간체가, 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 또는 상기 용매에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매), 광학 활성의 산(예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카르복실산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산 등의 디카르복실산, 캄포술폰산, 브로모캄포술폰산 등의 술폰산)을 사용해서 염을 형성시키는 디아스테레오머법을 들 수 있다. 식 (1)로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그 중간체가, 카르복실기 등의 산성 관능기를 갖는 경우에는, 광학 활성의아민(예를 들어 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리키닌 등의 유기 아민)을 사용하여, 염을 형성시킴으로써, 광학 분할을 행할 수도 있다.
식 (1)로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그 중간체는, 당업자에게 공지된 방법으로 분리, 정제할 수 있다. 예를 들어, 추출, 분배, 재침전, 칼럼 크로마토그래피(예를 들어, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피 혹은 분취 액체 크로마토그래피) 또는 재결정 등을 들 수 있다.
재결정 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올 혹은 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드 혹은 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 기타의 정제 방법으로서는, 실험 화학 강좌(일본 화학회 편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 분자 구조의 결정은, 각각의 원료 화합물에서 유래하는 구조를 참조하여, 핵자기 공명법, 적외 흡수법, 원이색성 스펙트럼 분석법 등의 분광학적 방법 및 질량 분석법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
이상 설명한 각각의 제조법에 있어서의 원료, 중간체 중, 특히 재차 그 제조법을 기재하지 않은 것에 대해서는, 시판 화합물이거나, 또는 시판 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법, 혹은 그것에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명은, 백신 아쥬반트, 바람직하게는 감염증 백신의 백신 아쥬반트로서 유용한, 위에 정의한 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 제약학적으로 허용할 수 있는 희석제 또는 담체를 조합하고, 위에 정의한 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물(이하, 본 발명의 의약 조성물이라고 한다)을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 면역 부활 활성을 갖는 유효 성분의 면역 부활 활성을 유지 혹은 증강하기 위한 아쥬반트로서 사용할 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 항원 특이적 항체, 상세하게는 항원 특이적 IgG, 더욱 상세하게는 Th1형 항원 특이적 IgG(예를 들어 IgG2c)을 유도 또는 항진하는 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 세포 상해성 T 세포(CTL)를 증가시키는 활성을 갖는다. 또는, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 포유 동물에 있어서의 CTL을 유도하는 활성, 혹은 포유 동물에 있어서의 CTL 유도를 증강하는 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, CD4 양성(즉, MHC class II 구속성) 및/또는 CD8 양성(즉, MHC Class I 구속성) T세포를 증가시키는 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 항원 특이적인 T 세포를 증가시키는 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 기억 T 세포, 상세하게는 CD8 양성 이펙터 기억 T 세포를 증가시키는 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 포유 동물에 투여한 경우, CTL을 증가시키는 작용이, 동일 몰수의 인산 구조를 포함하는 TLR4 아고니스트 활성을 갖는 아쥬반트 화합물을 투여한 경우와 동일 정도라고 하는 특징을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 면역 담당 세포를 활성화시키는 활성을 갖는다.
본 발명의 의약 조성물은 항원을 함유할 수 있고, 그 항원으로서는 종양 항원 또는 병원체 유래 항원을 들 수 있다. 당해 종양 항원으로서는, 예를 들어 종양 항원 단백질, 또는 당해 종양 항원 단백질 유래의 부분 펩티드 등을 들 수 있고, 또한 이들의 항원과 담체와의 복합체 등도 본 명세서에 있어서의 항원의 범주에 포함된다. 또한, 당해 병원체 유래 항원으로서는, 예를 들어 바이러스 혹은 세균 등의 병원체 항원 단백질, 또는 당해 병원체 항원 단백질 유래의 부분 펩티드 등을 들 수 있고, 또한 이들의 항원과 담체와의 복합체 등도 본 명세서에 있어서의 항원의 범주에 포함된다. 이러한 복합체로서는, 항원(단백질, 펩티드를 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다)이 담체가 되는 단백질과 당업자에게 주지의 링커를 개재해서 화학적으로 가교된 것, 항원이 바이러스 유사 입자(Virus-like Particle; VLP)에 포함되는 것 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 상기 항원과 조합해서 사용함으로써 바이러스 또는 세균 등의 감염증,혹은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 상기 항원과 조합해서 사용함으로써 바이러스 또는 세균 등의 감염증, 혹은 암의 치료 또는 예방 효과를 증강하는 아쥬반트로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 경로로서는, 예를 들어 비경구 투여, 구체적으로는, 혈관내(예를 들어 정맥내), 피하, 피내, 근육내, 경비, 림프절, 경피 투여를 들 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염 및 약학상 허용되는 희석제 혹은 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 형태로서는, 액제 등을 들 수 있다.
본 발명의 액제로서는, 수성 용액 제제 혹은 수성 현탁액제, 유성 용액 제제 혹은 유성 현탁액제, 지질 제제, 또는 에멀션 제제 등을 들 수 있다.
수성 용액 제제 혹은 수성 현탁액제로서는, 예를 들어 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을, 물에 용해 또는 분산시킨 제제를 들 수 있다.
유성 용액 제제 혹은 유성 현탁액제로서는, 예를 들어 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을, 유성 성분에 용해 또는 분산시킨 제제를 들 수 있다.
지질 제제로서는, 예를 들어 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 리포솜 제제를 들 수 있다.
에멀션 제제로서는, 예를 들어 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 수성의 용액 및 유상 조성물을 포함하는 제제를 들 수 있다.
본 발명의 수성 용액 제제 혹은 수성 현탁액제에 사용되는 첨가제로서는, 예를 들어 정제수, 주사용수, 완충제, pH 조절제, 안정화제, 등장화제, 가용화제 또는 용해 보조제 등을 들 수 있다.
본 발명의 유성 용액 제제 혹은 유성 현탁액제에 사용되는 첨가제로서는, 예를 들어 완충제, pH 조절제, 안정화제, 등장화제, 동식물성 유지, 탄화수소류, 지방산, 지방산 에스테르류, 가용화제 또는 용해 보조제 등을 들 수 있다.
본 발명의 에멀션 제제로서는, 수중유형 에멀션(O/W 에멀션이라고도 기재한다), 유중수형 에멀션(W/O 에멀션이라고도 기재한다), 수중 유중수형 에멀션(W/O/W 에멀션이라고도 기재한다) 또는 유중수중 기름형 에멀션(O/W/O 에멀션이라고도 기재한다)을 사용할 수 있다. 본 발명의 에멀션 제제로서 바람직하게는 유중수형 에멀션(W/O 에멀션) 또는 수중유형 에멀션(O/W 에멀션)을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수중유형 에멀션(O/W 에멀션)을 들 수 있다.
본 발명의 유중수형 에멀션 제제는, 공지된 방법에 의해 수상 및 유상을 유화해서 제조할 수 있다. 본 발명의 유중수형 에멀션 제제에 있어서, 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 에멀션 중의 유상 및 수상의 어느 한쪽 또는 그 양쪽에 함유할 수 있다.
본 발명의 수중유형 에멀션 제제는, 공지된 방법에 의해 수상 및 유상을 유화해서 제조할 수 있다. 본 발명의 수중유형 에멀션 제제에 있어서, 항원(종양 항원 또는 병원체 유래 항원), 및/또는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 에멀션 중의 유상 및 수상의 어느 한쪽 또는 그 양쪽에 함유할 수 있다.
본 발명의 리포솜 제제에 있어서, 리포솜이란, 양 친매성 지질 분자 2분자 막(지질 이중층) 등의 지질 다중층을 포함하는 내상을 갖는 미소포를 의미한다. 여기서 지질 다중층은 바람직하게는 지질 이중층이다.
본 발명의 리포솜 제제로서는, 양 친매성 지질 분자를 포함한다. 양 친매성 지질 분자 본 발명의 리포솜 제제로서, 바람직하게는 1종 이상의 「인지질」을 포함한다. 「인지질」로서는, 예를 들어 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 호스파치진산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 등을 들 수 있다. 「인지질」로서 바람직하게는, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린, 포스파티딜세린을 들 수 있다. 「인지질」라고 보다 바람직하게는, 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 내봉(內封)하는 리포솜은, 스테롤류를 포함할 수 있다. 스테롤류로서는, 콜레스테롤, β-시토스테롤, 스티그마스테롤, 캄페스테롤, 브라시카스테롤, 에르고스테롤 및 푸코스테롤 등을 들 수 있다. 스테롤류로서 바람직하게는, 콜레스테롤을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 내봉하는 리포솜은, 의약적으로 허용되는 첨가물을 포함할 수 있다. 첨가물로서, 예를 들어 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 항산화제 및 폴리머류를 들 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들어 인산, 염산 및 황산을 들 수 있다. 무기산염으로서는, 예를 들어 인산수소나트륨, 염화나트륨, 황산암모늄 및 황산마그네슘을 들 수 있다. 유기산으로서는, 예를 들어 시트르산, 아세트산, 숙신산 및 타르타르산을 들 수 있다. 유기산염으로서는, 예를 들어 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 숙신산이나트륨 및 타르타르산나트륨을 들 수 있다. 당류로서는, 예를 들어 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 및 트레할로오스를 들 수 있다. 완충제로서는, 예를 들어 L-아르기닌, L-히스티딘, 트로메타몰(트리스히드록시메틸아미노메탄, Tris) 및 그들의 염을 들 수 있다. 항산화제로서는, 예를 들어 아황산나트륨, L-시스테인, 티오글리콜산 나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르브산 및 토코페롤을 들 수 있다. 폴리머류로서는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물은, 상기의 병원체 유래 항원에 더해서 또 다른 약물과 조합해서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 다른 첨가제를 더욱 포함하고 있어도 되고, 당해 첨가제로서는, 예를 들어 계면 활성제, 항산화제, 보존제, 무통화제 등을 들 수 있다.
식 (1)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 항원 물질(면역원)과 동시 또는 시간차로 투여할 수 있고, 그 투여량은, 온혈 동물에 대하여, 통상 약 0.1ng/㎏ 내지 100㎎/㎏의 범위의 단위 용량이며, 이것은 통상, 백신 아쥬반트로서 유효한 용량을 초래한다. 주사제와 같은 단위 투여 형태는, 통상 예를 들어 1ng 내지 250㎎의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 1일당 1ng 내지 50㎎/㎏의 범위의 투여량으로 사용된다. 단, 이 1일당 용량은, 처치를 받는 숙주, 구체적인 투여 경로 및 처치되는 질환의 중증도에 따라 변경할 필요도 있다. 따라서, 최적 용량은, 개별의 환자 혹은 온혈 동물을 처치하는 시술자가 결정할 수도 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「치료」는, 질환의 증상 어느 것, 몇 가지 또는 모두를 전체적으로 또는 부분적으로 완화하는 것, 또는 병태의 진행을 저지 혹은 지연시키는 것을 포함하는 의미에서 사용된다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「예방」은, 질환의 1차 예방(질환의 발증을 방지한다) 또는 2차 예방(질환의 발증 후, 증상이 완화된 환자 또는 병이 치유된 환자에 대하여 재발을 방지하는, 재발 방지)을 포함하는 의미에서 사용된다. 또한, 감염증에 있어서, 병원체(세균, 진균, 원충, 바이러스 등)에의 감염 단계와 발증 단계가 있는 경우에는, 병원체에의 감염의 예방 및 감염 후의 발증의 예방의 양쪽 의미를 포함한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 「예방」은 인간에게서 매개체가 되는 다른 생물에 병원체의 전반을 방지하는 의미도 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 시험관 내 혹은 생체 내에서 면역 아쥬반트 활성을 갖기 때문에, 백신 아쥬반트로서, 종양 항원 또는 병원체 유래 항원의 면역원성(immunogenicity)을 유지 혹은 증강시키기 위해서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 시험관 내 혹은 생체 내에서 세포성 면역의 아쥬반트 활성을 갖기 때문에, 백신 아쥬반트로서, 종양 항원 또는 병원체 유래 항원의 면역원성(immunogenicity)을 유지 혹은 증강시키기 위해서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 질환의 치료약 혹은 예방제인 면역 부활 물질(면역 자극 물질), 즉 종양 항원 또는 병원체 유래 항원 특이적 면역 반응을 유도하는 물질의 작용을 유지 혹은 향상시키기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 혹은 그 약학상 허용되는 염 및 종양 특이적 면역 반응을 증강시키는 물질(종양 유래 항원이라고도 한다) 또는 병원체 특이적 면역 반응을 증강시키는 물질(병원체 유래 항원이라고도 한다)을 포함하는 의약 조성물도, 본 발명의 일 양태이다. 당해 종양 항원 또는 병원체 유래 항원으로서는, 특별히 한정은 없지만, 종양 유래 항원 단백질, 병원체 유래 항원 단백질, 해당 종양 유래 항원 단백질에서 유래하는 종양 유래 항원 펩티드, 또는 해당병원체 유래 항원 단백질에서 유래하는 병원체 유래 항원 펩티드(부분 펩티드), 또한 이들과 담체와의 복합체를 들 수 있다.
본 발명의 특정한 실시 형태에서는, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 감염증의 예방 위한 병원체 유래 항원 단백질 또는 병원체 유래 항원 펩티드와 조합해서 투여함으로써, 감염증을 치료 혹은 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 감염증의 치료 혹은 예방을 위한 병원체 유래 항원 단백질 또는 병원체 유래 항원 펩티드와 조합해서 투여함으로써, 감염증의 치료 혹은 예방 효과를 높일 수 있다. 감염증으로서는, 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 생식기 사마귀, 심상성 사마귀, 족저 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 헤르페스 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역 부전 바이러스(HIV), 인간 파필로마 바이러스(HPV), RS 바이러스, 노로 바이러스, 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두 대상 포진 바이러스(VZV), 라이노 바이러스, 아데노 바이러스, 코로나 바이러스, 인플루엔자, 파라인플루엔자 등의 바이러스 질환; 결핵, 마이코박테리움 아비움, 한센병 등의 세균성 질환; 진균증, 클라미디아, 칸디다, 아스퍼질루스, 크립토콕쿠스 수막염, 뉴모시스티스·카리니, 크립토스포리듐증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 말라리아, 트리파노소마 감염 및 리슈마니아증 등의 감염을 예방할 수 있다. 감염증 예방 백신의 유효 성분으로서는, 특별히 한정은 없지만, 감염증의 원인이 되는 세균, 진균, 원충, 바이러스 등의 미생물·병원체 유래의 물질을 들 수 있고, 예를 들어 항원 단백질, 당해 단백질 유래의 항원 펩티드(부분 펩티드), 다당, 지질, 및 그들의 조합 등, 또는 상기 미생물·병원체 유래의 물질 및 담체의 조합을 들 수 있다.
바이러스 항원에서 유래하는 바이러스 항원 펩티드로서는, 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 인플루엔자 매트릭스 프로테인 펩티드 58-66(Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54(1996)), HPV16 E7 펩티드 86-93(van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946(1999)), HPV E7 펩티드 12-20(Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23:275(2000)), HPV16 E7 펩티드 11-20(Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21:1562(2003)), HSV2 gD(Berman PW et al., Science 227:1490(1985)), CMV gB(Frey SE et al., Infect Dis. 180:1700 (1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)), CMV pp65(Rosa CL et al., Blood 100:3681 (2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)) 등을 들 수 있다.
본 발명의 특정한 실시 형태에서는, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 암 면역 요법을 위한 종양 항원 단백질 또는 종양 항원 펩티드와 조합해서 투여함으로써, 암을 치료 혹은 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은, 암 면역 요법을 위한 종양 항원 단백질 또는 종양 항원 펩티드와 조합해서 투여함으로써, 암의 치료 혹은 예방 효과를 높일 수 있다. 암으로서는, 예를 들어 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 골암, 췌장암, 두경부암, 피부 또는 안와내 악성 멜라노마, 직장암, 항문부 암, 정소 암, 난관의 카르시노마, 자궁 내막 카르시노마, 자궁경부 카르시노마, 질 카르시노마, 외음부 카르시노마, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 유조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프 아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 암, 림프구성 림프종, 신장 또는 요관의 암, 신우 카르시노마, 중추 신경계 (CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 종양 새맥관 형성, 척추 종양, 뇌간 그리옴, 하수체 아데노마, 카포시 육종, 편평 상피 암, 편평 세포 암, T 세포 림프종, 다형성 교아종, 악성 흑색종, 비소 세포 폐암, 신장 세포암 및 아스베스토 유발 암 등을 들 수 있다. 여기서 암의 치료 혹은 예방에는, 전이성 질환 및 종양 재발 방지, 그리고 종양 수반 증후군의 예방 및 치료가 포함된다.
본 발명에 있어서 사용되는 담체란, 항원 단백질 혹은 항원 펩티드를 화학적 및/또는 물리적으로 결합시키는 물질이며, 단백질이나 지질 등을 들 수 있고, 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 CRM197(Vaccine. 2013 Oct 1;31(42):4827-33), KLH(Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct;52(10):608-16), 바이러스 유사 입자(PLoS ONE 5(3): e9809)나 리포솜(J Liposome Res. 2004; 14(3-4):175-89)을 들 수 있다.
항원 단백질은 Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press(1989) 등의 기본서에 따라, 항원 단백질을 코드하는 cDNA를 클로닝하고 숙주 세포에서 발현시킴으로써 조제할 수 있다.
항원 펩티드의 합성에 대해서는, 통상의 펩티드 화학에 있어서 사용되는 방법에 준해서 행할 수 있다. 해당 합성 방법으로서는, 문헌(펩타이드·신서시스(Peptide Synthesis), Interscience, New York, 1966;더·프로테인즈(The Proteins), Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976) 등에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 일 양태로서, 이하를 함유하는 키트를 제공한다:
a) 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 혹은 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물;
b) 종양 유래 항원 또는 병원체 유래 항원을 함유하는 의약 조성물.
본 발명의 일 양태로서, 이하를 함유하는 키트를 제공한다:
a) 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 혹은 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물;
b) 병원체 유래 항원을 함유하는 의약 조성물.
여기서, 항원으로서는, 백신의 유효 성분으로서 사용될 수 있는 항원이면 특별히 한정은 없지만, 상술한 항원 단백질 또는 해당 항원 단백질에서 유래하는 항원 펩티드(부분 펩티드) 등, 또한 이들과 담체와의 복합체 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 양태로서, 백신 아쥬반트의 제조를 위한 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 감염증의 처치 위한 백신 제조에 있어서의, 백신 아쥬반트로서의, 위에서 정의한 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 위에서 정의한 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을, 종양 유래 항원 또는 병원체 유래 항원과 함께 환자에 투여하는 공정을 포함하는, 암 또는 감염증의 치료, 진행 방지 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태로서, 위에서 정의한 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을, 병원체 유래 항원과 함께 환자에 투여하는 공정을 포함하는, 감염증의 치료, 진행 방지 또는 예방 방법을 제공한다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.
Troc: 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기
TBS: tert-부틸디메틸실릴기
Bn: 벤질기
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
DBU: 디아자비시클로운데센
Boc: tert-부톡시카르보닐
Alko: p-알콕시벤질알코올
PEG: 폴리에틸렌글리콜
tBu: tert-부틸
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TFA: 트리플루오로아세트산
TIS: 트리이소프로필 실란
THF: 테트라히드로푸란
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴기
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)의 측정 조건은, 이하와 같다.
LCMS 조건 A
MS 검출기: LCMS-IT-TOF
HPLC: Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
칼럼: Kinetex 1.7μ C18100A New column 50×2.1㎜
유속: 1.2ml/min
측정 파장: 254/220㎚
이동상: A액; 0.1% 포름산 수용액
B액; 아세토니트릴
타임 프로그램:
스텝 시간(분)
1 0.01-1.40 A액:B액=90:10 내지 5:95
2 1.40-1.60 A액:B액=5:95
3 1.61-2.00 A액:B액=99:1
LCMS 조건 B
MS 검출기: ACQUITY(등록상표) SQdetecter(Waters사)
HPLC: ACQUITY(등록상표) system
칼럼: Waters ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18 (1.7㎛, 2.1㎜×30㎜)
유속: 0.8ml/min
측정 파장: 254/220㎚
이동상: A액:0.06% 포름산/아세토니트릴
B액:0.06% 포름산 수용액
타임 프로그램: 0.0-1.30 A액:B액=2:98 내지 96:4
칼럼 온도: 25℃
LCMS 조건 C
MS 검출기: LCMS-IT-TOF
HPLC: Shimadzu Nexera X2 LC 30AD
칼럼: 없음
유속: 1.2ml/min
측정 파장: 254/220㎚
이동상: A액;0.1% 포름산 수용액
B액; 아세토니트릴
타임 프로그램:
스텝 시간(분)
1 0.01-1.40 A액:B액=90:10 내지 5:95
2 1.40-1.60 A액:B액=5:95
3 1.61-2.00 A액:B액=99:1
참고예 1
2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노에이트
Figure pct00009
9-페닐노난산(398㎎)의 클로로포름(5mL) 용액에 이염화옥살릴(0.15mL)과 DMF 1방울을 더하고 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 공지 화합물인 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸(3R)-3-히드록시테트라데카노에이트(500㎎)와 피리딘(2mL)을 더하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 용액을 물/아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제하고 포괄적 주제의 화합물(676㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.73(2H, dt, J=9.0, 2.1㎐), 7.60(2H, dt, J=9.0, 2.1㎐), 7.27-7.22(2H, m), 7.17-7.12(3H, m), 5.29-5.23(3H, m), 2.77-2.66(2H, m), 2.57(2H, t, J =7.9㎐), 2.28(2H, t, J =7.9㎐), 1.70-1.50(6H, m), 1.35-1.20(26H, m), 0.86(3H, dd, J=7.9, 5.5㎐).
참고예 2
(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데칸산
Figure pct00010
참고예 1의 화합물(676㎎)의 아세트산(15mL) 용액에 아연 분말(672㎎)을 더하고, 60도에서 4시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;클로로포름:메탄올)로 정제하고 포괄적 주제의 화합물(451㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3):7.28-7.23(2H, m), 7.16-7.11(3H, m), 5.22-5.15(1H, m), 2.64-2.52(4H, m), 2.25(2H, t, J =7.6㎐), 1.60-1.50(6H, m), 1.32-1.20(26H, m), 0.86(3H, t, J =7.0㎐).
참고예 3
(2R)-3-(벤질옥시)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-옥소프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-2-데옥시-3-O-{(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}헥소피라노시드
Figure pct00011
a) (2R)-3-(벤질옥시)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-옥소프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-데옥시-2-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}헥소피라노시드 (화합물 Q1)의 합성
(2R)-3-{[6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드록시-3-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}옥산-2-일]옥시}-2-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}프로판산벤질(464㎎), 참고예 2의 화합물(853㎎), 4-피롤리디노피리딘(14㎎)을 디클로로메탄(40mL)에 용해시킨 후, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드메티오디드(550㎎)를 0도에서 더하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 교반한 후, 물/클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제하고 포괄적 주제의 화합물 Q1(1.62g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)： 7.30(5H, m), 7.24-7.15(2H, m), 7.12-7.06(3H, m), 5.95(1H, d, J=9.8㎐), 5.26(1H, d, J=12.2㎐), 5.12-5.02(1H, m), 4.97(1H, d, J=11.7㎐), 4.84-4.60(5H, m), 4.50-4.40(2H, m), 4.00-3.87(2H, m), 3.78(2H, qd, J=10.8, 4.6㎐), 3.60-3.36(3H, m), 3.20-3.10(1H, m), 2.57-2.42(5H, m), 2.20(2H, t, J=7.6㎐), 1.56-1.40(6H, m), 1.39-1.20(26H, m), 0.83-0.75 (12H, m), 0.00(6H, s).
b) 참고예 3의 화합물 합성
화합물 Q1(1.62g)을 아세트산(18mL)에 용해시켜서, 아연 분말(2.79g)을 더한 후 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축했다. 얻어진 잔사(1.15g)와 (3R)-3-(데카노일옥시)테트라데칸산(1.10g)을 디클로로메탄(70mL)에 용해시킨 후, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(746㎎)을 더하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제하고, 포괄적 주제의 화합물 (1.38g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3):7.35-7.32(5H, m), 7.21-7.17(2H, m), 7.12-7.07(3H, m), 6.65(1H, d, J =8.5㎐), 5.44(1H, d, J =8.5㎐), 5.22-4.94(5H, m), 4.69-4.61(2H, m), 3.91-3.73(5H, m), 3.65(1H, q, J =9.5㎐), 3.49(1H, t, J =11.6㎐), 3.39(1H, d, J =2.4㎐), 3.11-3.06(1H, m), 2.54-2.16(14H, m), 1.51(14H, s), 1.20(86H, m), 0.82-0.78(24H, m), 0.00(6H, s).
참고예 4
(2R)-3-(벤질옥시)-3-옥소-2-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-2-데옥시헥소피라노시드
Figure pct00012
a) (2R)-3-(벤질옥시)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-옥소프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-데옥시-2-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}헥소피라노시드 (화합물 Q2)의 합성
참고예 3의 a 공정과 마찬가지로 반응, 처리해서 포괄적 주제의 화합물 Q2를 얻었다.
LCMS(조건 A): 1271.5[M+Na+], 1.26min
b) (2R)-3-(벤질옥시)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-옥소프로필 2-아미노-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-데옥시헥소피라노시드 (화합물 Q3)의 합성
화합물 Q2(220㎎)를 아세트산(2mL)에 용해시켜서, 분말 아연(346㎎)을 더하여 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 물/아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 포괄적 주제의 화합물 Q3(114㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.73(2H, d, J=7.9㎐), 7.57(2H, d, J=6.7㎐), 7.38-7.25(9H, m), 5.88(1H, d, J=8.5㎐), 5.22-5.08(3H, m), 4.73(1H, t, J=9.4㎐), 4.54(1H, d, J=8.5㎐), 4.40(1H, dd, J=10.4, 6.7㎐), 4.29(1H, dd, J=10.7, 7.6㎐), 4.20(1H, t, J=7.3㎐), 4.10-3.95(3H, m), 3.90-3.74(2H, m), 3.55(1H, t, J=9.1㎐), 3.40-3.20(2H, m), 2.71-2.58(3H, m), 2.25(2H, t, J=7.3㎐), 1.65-1.30(6H, m), 1.30-1.10(30H, m), 0.86-0.80(15H, m), 0.01(6H, d, J=3.0㎐).
c) (2R)-3-(벤질옥시)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-옥소프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-2-데옥시헥소피라노시드 (화합물 Q4)의 합성
화합물 Q3(114㎎), (3R)-3-(데카노일옥시)테트라데칸산(46.6㎎)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(31.5㎎)을 더하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제하고, 화합물 Q4(107㎎)를 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)：7.70(2H, d, J=7.9㎐), 7.59(2H, d, J=7.3㎐), 7.36-7.21(9H, m), 5.94(1H, d, J=9.1㎐), 5.49(1H, d, J=8.5㎐), 5.25(1H, d, J=12.2㎐), 5.15-5.01(3H, m), 4.74(1H, t, J=10.1㎐), 4.43(1H, d, J=9.1㎐), 4.33(1H, dd, J=10.4, 7.3㎐), 4.25(1H, t, J=8.8㎐), 4.18(1H, t, J=7.3㎐), 4.03-3.92(3H, m), 3.83-3.69(3H, m), 3.53(1H, t, J=9.1㎐), 3.41(1H, d, J=2.4㎐), 3.18-3.10(1H, m), 2.57-2.37(3H, m), 2.26-2.21(5H, m), 1.60-1.40(8H, m), 1.30-1.10(60H, m), 0.86-0.79 (21H, m), 0.00(6H, d, J=2.4㎐).
d) (2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-3-옥소프로필 6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3-O-[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-2-데옥시헥소피라노시드 (화합물 Q5)의 합성
화합물 Q4(107㎎)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 대하여, DBU(4.48㎎)의 디클로로메탄 용액(0.1mL)을 더하여, 실온에서 30분 교반했다. 그 후, 반응 용액을 직접 실리카겔 위에 얹고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 화합물 Q5(89㎎)를 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3):7.34-7.27(5H, m), 5.68(1H, d, J =9.2㎐), 5.16(1H, d, J =12.2㎐), 5.10-5.01(3H, m), 4.75(1H, dd, J=11.0, 9.2㎐), 4.16(1H, d, J =7.9㎐), 3.98(1H, dd, J=9.8, 3.1㎐), 3.82-3.38(7H, m), 3.20-3.15(1H, m), 2.54-2.34(3H, m), 2.24-2.18(5H, m), 1.60-1.40(8H, m), 1.28-1.10(60H, m), 0.83-0.76(21H, m), 0.00(6H, d, J =2.4㎐).
e) 참고예 4의 화합물 합성
참고예 Q5의 화합물 (89㎎)과 참고예 2의 화합물(36.5㎎)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 대하여, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(21.4㎎)을 더하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응 용액을 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써 참고예 4의 화합물(97㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)：7.37-7.17(7H, m), 7.12-7.07(3H, m), 6.68(1H, d, J=8.5㎐), 5.45(1H, d, J=8.5㎐), 5.22-4.94(5H, m), 4.70-4.60(2H, m), 3.90-3.70(5H, m), 3.65(1H, td, J=9.3, 7.3㎐), 3.49(1H, t, J=9.5㎐), 3.41(1H, d, J=2.4㎐), 3.12-3.07(1H, m), 2.53-2.36(7H, m), 2.24-2.15(7H, m), 1.60-1.40(14H, m), 1.30-1.10(86H, d, J=9.8㎐), 0.82-0.78 (24H, m), 0.00(6H, s).
참고예 5 내지 8
대응하는 원료를 사용하여, 참고예 3 또는 4와 마찬가지로 반응·처리함으로써표 1에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00013
실시예 1
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산
Figure pct00014
참고예 3의 화합물(33㎎), 10% 팔라듐 탄소(25.9㎎)에 THF(2mL)를 더하여 1기압의 수소 분위기 하에서, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 농축한 후에, THF(1mL)와 TFA(0.1mL)를 더하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 포괄적 주제의 화합물(5.1㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3/CD3OD(30:1)):7.19(2H, d, J =7.6㎐), 7.11-7.08(3 H, m), 5.18-5.14(1H, m), 5.04(2H, s), 4.83(1H, t, J =9.1㎐), 4.51(1H, s), 4.32(1H, d, J =8.5㎐), 3.95-3.60(4H, m), 3.49(1H, t, J =9.4㎐), 3.35-3.26(2H, m), 2.54-2.37(6H, m), 2.26-2.18(8H, m), 1.51(14H, s), 1.18(86H, s), 0.81(15H, t, J =6.7㎐).
실시예 2 내지 5
대응하는 원료를 사용해서 실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하고, 표 2에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00015
Figure pct00016
참고예 9
(2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)-5-(포스포노 옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산
Figure pct00017
a) (2R)-3-(벤질옥시)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-옥소프로필4-O-[비스(벤질옥시)포스포릴]-6-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-2-데옥시-3-O-{(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}헥소피라노시드 (화합물 Q6)의 합성
참고예 3의 화합물 (400㎎)의 디클로로메탄(8mL) 용액에, 디벤질 N,N-디이소프로필 포스포르아미다이트(231㎎)과 4,5-디시아노이미다졸(79㎎)을 더하여, 실온에서 18시간 교반했다. 그 후, 반응 용액에 3-클로로 과벤조산(190㎎)을 더하여, 0도에서 1시간 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액을 더하여 15분 실온에서 교반한 후에, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;헥산:아세트산에틸)로 정제하고, 화합물 Q6(365㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)：7.43-7.24(17H, m), 7.19-7.13(3H, m), 6.79(1H, d, J=8.2㎐), 5.81(1H, d, J=8.2㎐), 5.29-5.05(6H, m), 4.96(4H, dd, J=18.3, 7.8㎐), 4.75-4.68(1H, m), 4.31-4.25(2H, m), 4.00-3.85(3H, m), 3.68(1H, dd, J=11.4, 5.5㎐), 3.55(1H, dt, J=14.5, 5.6㎐), 3.31-3.26(1H, m), 2.61-2.18(14H, m), 1.70-1.50(14H, m), 1.35-1.18(86H, dd, J=34.3, 27.4㎐), 0.88(15H, td, J=6.7, 2.4㎐), 0.85(9H, s), 0.00(6H, d, J=5.5㎐).
b) 참고예 9의 합성
화합물 Q6(365㎎)의 THF(20mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소(248㎎)과 2mol/L염산(0.5mL)을 더하여 수소 분위기 하(4 기압) 실온에서 8시간 교반했다. 그 후, 반응액을 셀라이트로 여과해서 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매;클로로포름:메탄올(메탄올에는 물 2.5%·트리에틸아민 2.5%를 첨가한 것을 사용했다))로 정제하고, 표제의 화합물(140㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3/CD3OD(30:1)):7.19(2H, d, J =7.3㎐), 7.11-7.07(3H, m), 5.22-4.99(4H, m), 4.61-4.52(1H, m), 4.42-4.32(1H, m), 4.21-4.10(1H, m), 3.95-3.80(2H, m), 3.80-3.60(2H, m), 3.34-3.20(2H, m), 2.97(4H, q, J =7.3㎐), 2.60-2.30(6H, m), 2.30-2.10(8H, m), 1.60-1.40(14H, m), 1.30-1.10(86H, m), 0.80(15H, t, J =6.7㎐).
참고예 10 내지 14
대응하는 원료를 사용해서 참고예 9와 마찬가지로 반응·처리하고, 표 3에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00018
Figure pct00019
참고예 15
대응하는 원료를 사용해서 실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하고, 표 4에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure pct00020
Figure pct00021
시험예 1
인간 TLR4 리포터 유전자 검정
HEK-BlueTM hTLR4 세포주(Invivogen사)는, NF-κB 응답 엘리먼트의 전사 제어 하에서, 인간 TLR4, MD2, CD14와, 분비형 알칼리 포스파타아제(SEAP) 리포터 유전자를 발현하는 안정된 코트랜스펙트 세포주이다. 이 세포주에서의 TLR4 발현은, RT-PCR, 플로 사이토메트리에 의해 시험 완료이다. 항생 물질 HEK-BlueTM Selection을 사용하여, 안정적으로 발현하는 형질 전환체를 선택했다. TLR 시그널 전달은 NF-κB의 전위를 유도하고, 프로모터의 활성화는 SEAP 유전자의 발현을 초래한다. 이 세포를 0.1%(v/v) DMSO 존재 하에서 37℃에서 실시예 및 참고예에서 합성된 화합물과 16 내지 20시간 인큐베이션한 후, 생성한 SEAP의 레벨을 측정함으로써, TLR4 특이적인 활성화를 평가했다. 본 발명 화합물의 인간 TLR4 활성화의 정도를, 인간 TLR4 리포터 유전자 검정을 사용해서 평가하고, 리포다당(LPS)에 의해 유도된 SEAP의 최대 레벨의 절반을 초래하는 화합물의 농도(EC50)로 하였다.
시험예 2
쥐 TLR4 리포터 유전자 검정
HEK-BlueTM mTLR4 세포주(Invivogen사)는, NF-κB 응답 엘리먼트의 전사 제어 하에서, 쥐 TLR4, MD2, CD14와, 분비형 SEAP 리포터 유전자를 발현하는 안정된 코트랜스펙트 세포주이다. 이 세포주에서의 TLR4 발현은 RT-PCR, 플로 사이토메트리에 의해 시험필이다. 항생 물질 HEK-BlueTM Selection을 사용하여, 안정적으로 발현하는 형질 전환체를 선택했다. TLR 시그널 전달은 NF-κB의 전위를 유도하고, 프로모터의 활성화는 SEAP 유전자의 발현을 초래한다. 이 세포를 0.1%(v/v) DMSO 존재 하에서 37℃에서 실시예 및 참고예에서 합성된 화합물과 16 내지 20시간 인큐베이션한 후, 생성한 SEAP의 레벨을 측정함으로써, TLR4 특이적인 활성화를 평가했다. 본 발명 화합물의 쥐 TLR4 활성화의 정도를, 쥐 TLR4 리포터 유전자 검정을 사용해서 평가하고, LPS에 의해 유도된 SEAP의 최대 레벨의 절반을 초래하는 화합물의 농도(EC50)로 하였다.
시험예 1 및 2의 결과를 표 5 및 6에 나타냈다.
Figure pct00022
Figure pct00023
표 5의 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물은 TLR4 아고니스트 활성을 갖는 것이 명확해지고, 또한 표 6에 나타내는 인산기를 갖는 참고예 9 내지 14와 대체 동등 이상의 활성을 갖는 것도 명확해졌다.
리포솜 제제의 조제 (실시예 6 내지 7, 참고예 16 내지 17)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 35.45㎎, 난황 포스파티딜글리세롤 24.45㎎, 표 7에 기재된 화합물 6㎎를 t-부틸알코올에 용해한 후, 동결 건조하고, 인산 완충 생리 식염수 3mL를 더하였다. 이 액을, 약 65℃로 가온한 익스트루더(Mini-Extruder, Avanti Polar Lipids제)를 사용해서, 0.1㎛의 폴리카르보네이트 멤브레인을 통과시켜서, 리포솜 제제로 하였다. 조제량은 필요에 따라서 증감했다. 또한, 참고예 17의 제제에 대해서 LCMS 조건 C에서 행한바, 참고예 10의 화합물은 검출되지 않았다. 참고예 10의 화합물은 리포솜화되고 있지 않고, 익스트루더의 멤브레인으로 포획된 것이라 생각되었다.
상기 리포솜을 정제수로 10배 희석하고, 동적 광산란법(ZETASIZER Nano-ZS, Malvern제)에 의해, 평균 입자경, 다분산 지수 및 제타 전위를 측정했다. 또한, 실시예 6, 7 및 참고예 16의 제제에 대해서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해, 정량을 행하였다.
HPLC 조건
검출기: UV(205㎚)
HPLC: Shimadzu LC 20AD
칼럼: XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5㎛ 75×4.6㎜
유속: 0.8ml/min
이동상: A액;0.1% 트리플루오로아세트산 수용액
B액; 2-프로판올
타임 프로그램:
스텝 시간(분)
1 0.0-7.0 A액:B액=20:80
2 7.0-7.5 A액:B액=20:80 내지 5:95
3 7.5-11.0 A액:B액=5:95
4 11.0-11.1 A액:B액=5:95 내지 20:80
5 11.1-15.0 A액:B액=20:80
결과를 표 7에 나타냈다.
Figure pct00024
시험예 3
7주령의 C57BL/6웅성 쥐에, 항원으로서의 오브알부민(OVA)(2㎎/mL)과, 실시예 6, 실시예 7, 또는 참고예 16에서 조제한 제제(실시예 1, 실시예 2 또는 참고예 9의 화합물을 0.2 또는 2㎎/mL 함유한다)의 등량 혼합액(100μL/쥐)을, 비복근에 근육내 투여하고 첫회 면역으로 하였다. 또한 2주일 후에, 등량의 동일 혼합액을 비복근에 근육내 투여하고 추가 면역으로 하였다. 추가 면역으로부터 1주일 후, 이소플루란 흡입 마취 유지 하에 있어서 심장 채혈을 행하고, 원심 분리에 의해 혈청을 회수했다. 혈청 중의 OVA 특이적 IgG2c값을, 다음 ELISA법에 의해 정량했다. 즉, 96well 플레이트에 OVA 용액(SIGMA)을 첨가한 후, 1% 스킴 밀크(Wako)로 블로킹을 행하고, 인산 완충액을 사용해서 희석한 혈청 샘플을 첨가 후, 2차 항체인 염소항 쥐 IgG2c(Southern Bio)를 첨가하고, SureBlue(등록상표) TMB 마이크로웰 페록시다아제 기질(TMB Micrewell Peroxidase Substrate)(KPL) 첨가 후, 효소 반응의 생성물을 마이크로플레이트 리더로 측정하여 정량했다. 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
실시예 1, 실시예 2 및 참고예 9에 있어서, 음성 대조군과 비교해서 유의미하게 강한 OVA 특이적 IgG2c 유도를 나타냈다.
시험예 4
시험예 3에서 조제한 오브알부민(OVA)(2㎎/mL)과 실시예 6, 실시예 7, 또는 참고예 16에서 조제한 제제(실시예 1, 실시예 2 또는 참고예 9의 화합물을 0.2 또는 2㎎/mL 함유한다)의 등량 혼합액(100μL/쥐)을 쥐에 투여하고, 그 비장 세포를 조제하고, OVA와 브레펠딘 A(eBioscience)를 첨가 후 밤새 배양했다. 세포를 회수하고, APC 표지항 쥐 CD3e 항체(invitrogen), PerCP 표지항 쥐 CD4 항체(BioLegend) 및 Fixable Viability Dye eFluor TM520(invitorgen)으로 염색 후, 고정/투과화 버퍼(Fixation/Permeabilization buffer)(invitrogen)로 고정했다. 세포를 투과화 버퍼(Permeabilization buffer)(invitrogen) 처치 후, 항체 칵테일 BV421 표지항 IFN-γ 항체(BioLegend), PE-Cy7 표지항 IL-2 항체(eBioscience) 및 PE 표지 TNF-α(BioLegend)로 염색했다. FACS Cant II(BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어(TreeStar)를 사용해서 데이터 도입 및 해석을 행하였다. 결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다.
또한 별도로, 상기 비장 세포를, V450 표지항 쥐 CD3e 항체(invitrogen), Alexa Fluor(등록상표) 647 표지항 쥐 CD8 항체(MBL), PE 표지 H-2Kb OVA Tetramer-SIINFEKL(MBL) 및 Fixable Viability dye eFluor 520(invitrogen)으로 염색했다. FACS Cant II(BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어(TreeStar)를 사용해서 데이터 도입 및 해석을 행하였다. 결과를 도 5 및 도 6에 나타낸다.
또한 별도로, 상기 비장 세포를, V450 표지항 쥐 CD3e 항체(invitrogen), Alexa Fluor(등록상표) 647 표지항 쥐 CD8 항체(MBL), PE-Cy7 표지항 쥐 CD44 항체(invitrogen), PerCP-Cy5.5 표지항 쥐 CD62L 항체(invitrogen) 및 Fixable Viability dye eFluor 520(invitrogen)으로 염색했다. FACS Cant II(BD Biosciences) 및 FLOWJO 소프트웨어(TreeStar)를 사용해서 데이터 도입 및 해석을 행하였다. 결과를 도 7 및 도 8에 나타낸다.
실시예 1, 실시예 2 및 참고예 9의 화합물은, OVA 특이적 1형 헬퍼 T 세포, 특히 OVA 특이적 멀터펑셔널 CD4 양성 T 림프구의 비율이나, MHC 구속성 OVA 특이적 CD8 양성 T 림프구(도 5 및 도 6의 OVA 테트라머 양성 CD8T 세포)의 비율, 및 CD8 양성 이펙터 메모리 T 림프구의 비율을 음성 대조군과 비교해서 유의미하게 증가시켰다.
시험예 3 및 4의 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물은 아쥬반트 활성을 갖는 것이 명확해졌다.
본 발명의 화합물은 백신 제제의 면역 활력화 작용을 증강시키는 아쥬반트로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 식 (1):
    Figure pct00025

    [식 중,
    A 및 A'는 각각 독립적으로, 수소, 히드록시 또는 -(CH2)m-COOH를 나타내고, 단, A 또는 A'의 적어도 하나는 -(CH2)m-COOH를 나타내고,
    R1은 -C(O)(CH2)n-X 또는 -CH2-(CH2)n-X를 나타내고,
    R2는 -C(O)(CH2)o-Y 또는 -CH2-(CH2)o-Y를 나타내고,
    R3은 -C(O)(CH2)p-Z 또는 -CH2-(CH2)p-Z를 나타내고,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고, 단, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴(해당 C6-10아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 히드록시, C1-6알킬, 할로겐, 시아노 및 C1-6알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
    여기에 있어서, A가 -COOH이고 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, C10-20알킬을 나타내고,
    m은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 5 내지 20의 정수를 나타낸다]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, m이 0인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -C(O)(CH2)n-X이고, R2가 -C(O)(CH2)o-Y이고, R3이 -C(O)(CH2)p-Z인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 COOH인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 COOH이고, A'가 히드록시인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, C10-12알킬인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 식 (2):
    Figure pct00026

    [식 중,
    R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
    R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
    R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, C10-12알킬을 나타내고,
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 6 내지 10의 정수를 나타낸다]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 식 (3):
    Figure pct00027

    [식 중, R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
    R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
    R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    여기에 있어서, *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내고,
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 6 내지 10의 정수를 나타낸다]으로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 식 (4) 또는 식 (5):
    Figure pct00028

    [식 중,
    R1은 -C(O)(CH2)n-X를 나타내고,
    R2는 -C(O)(CH2)o-Y를 나타내고,
    R3은 -C(O)(CH2)p-Z를 나타내고,
    R2'는 -C(O)(CH2)o-CH3을 나타내고,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 메틸, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 단, 식 (4)에 있어서는, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 식 (5)에 있어서는, X 또는 Z의 적어도 하나는 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 7 내지 9의 정수를 나타낸다]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로, 메틸 또는 페닐이고, 단, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 페닐이고, 여기에 있어서, A가 -COOH 이며 *의 입체 화학이 S 배치일 때, Y는 메틸을 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 이하의 화합물 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
    (2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산,
    (2S)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산,
    (2R)-2-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-3-{[4-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]옥시}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-({(3R)-3-[(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)옥산-2-일]옥시}프로판산,
    (2R)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 및
    (2S)-2-({[(3R)-3-(9-페닐노나노일)옥시]테트라데카노일}아미노)-3-{[3-{[(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노}-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-({(3R)-3-(데카노일옥시)테트라데카노일}옥시)옥산-2-일]옥시}프로판산 .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 지질 제제인, 의약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 지질 제제가, 인지질을 포함하는 리포솜 제제인, 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 인지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 난황 포스파티딜글리세롤인, 의약 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 무기산, 무기산염, 유기산, 유기산염, 당류, 완충제, 산화 방지제 및 폴리머류로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 첨가물을 포함하는 리포솜 제제인, 의약 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 항원을 함유하는, 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항원이 병원체 유래 항원인, 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 백신 아쥬반트.
  20. 제19항에 있어서, 감염증 백신의 아쥬반트인, 백신 아쥬반트.
  21. a) 제1항의 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염, 혹은 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물; 및
    b) 항원을 함유하는 의약 조성물
    을 함유하는, 키트.
  22. 제21항에 있어서, 항원이 병원체 유래 항원인, 키트.
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