CN113194986A - 包括疫苗佐剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了可用作疫苗佐剂并具有优异的储存稳定性和免疫刺激活性的组合物。尤其提供了具有高储存稳定性的冻干制剂，所述制剂含有(4E,8E,12E,16E,20E)‑N‑{2‑[{4‑[(2‑氨基‑4‑{[(3S)‑1‑羟基己‑3‑基]氨基}‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}‑4,8,12,17,21,25‑六甲基二十六碳‑4,8,12,16,20,24‑六烯酰胺、角鲨烷、亲水表面活性剂和亲油表面活性剂，并且特征在于含有基于抗坏血酸的抗氧化剂和赋形剂。

Description

包括疫苗佐剂的制剂
技术领域
本发明涉及可用于疫苗佐剂的化合物的乳剂组合物和所述组合物的冻干制剂。
背景技术
使用病原体的一部分组分作为抗原的亚单位疫苗可通过如化学合成和基因重组技术之类的技术制成，并且就其安全性和生产方法而言比使用病原体本身的疫苗更有利。但是亚单位疫苗倾向于具有比使用病原体本身的活疫苗或灭活疫苗低的免疫刺激活性。有鉴于此，已经研究了与疫苗抗原结合使用佐剂以增强表位的免疫原性和增强疫苗的免疫刺激活性的预防或治疗方法。
最近已经报道了具有TLR7激动剂活性的佐剂，包括(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺（下文称为“化合物A”）（专利文献1）。
Figure 594570DEST_PATH_IMAGE001
化合物A具有良好的疫苗佐剂活性，但希望将其配制成药物制剂，如乳剂以作为疫苗佐剂给药于哺乳动物。通常，已知使用衍生自抗坏血酸酯/盐的抗氧化剂改进乳剂制剂的保存稳定性。但是，还不知道衍生自抗坏血酸酯/盐衍生物的抗氧化剂可稳定粒度分布。
引文单
专利文献
专利文献1 WO 2017/061532。
发明概述
本发明要解决的问题
本发明提供具有良好的保存稳定性和免疫刺激活性的可用作疫苗佐剂的配制组合物。
解决问题的方式
化合物A在其分子中具有衍生自角鲨烯型结构的6个不饱和键。在化合物A的配制的研究中，已经清楚的是，在将化合物A配制成使用角鲨烯作为油成分的乳剂制剂的常见冻干制剂时，化合物A的分子内不饱和键被氧化，以致化合物A的含量降低。为了找出具有高保存稳定性的包含疫苗佐剂的可行药物制剂，本发明人已经作出大量研究，并因此发现，通过使用角鲨烷作为包含化合物A的乳剂组合物的制备中的油成分，改进化合物A的氧化稳定性。还已经发现，抗坏血酸酯/盐衍生物的抗氧化剂的加入能为药物制剂提供良好的保存稳定性，特别是不仅化合物A本身的氧化稳定性，还有粒度分布的稳定性，因此实现本发明。
具体地，本发明的概述如下。
项目1
乳剂的冻干制剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺（下文称为“化合物A”）或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii) 抗氧化剂A，其选自抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）、抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）和抗坏血酸；和
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。
项目2
根据项目1的制剂，其进一步包含v) 亲水表面活性剂和vi) 亲脂表面活性剂。
项目3
根据项目1或2的制剂，其中所述乳剂是水包油乳剂。
项目4
根据项目2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等）；或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（例如聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇等）。
项目5
根据项目2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
项目6
根据项目2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80。
项目7
根据项目2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、中链甘油三酯等）；甘油脂肪酸酯（例如甘油脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、三异辛酸甘油酯等）；蔗糖脂肪酸酯（例如蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯等）；或丙二醇脂肪酸酯（例如丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等）。
项目8
根据项目2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯或山梨糖醇酐三油酸酯。
项目9
根据项目2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐三油酸酯。
项目10
根据项目1至9任一项的制剂，其进一步包含选自生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；生育酚乙酸酯；和丁基羟基茴香醚的抗氧化剂B。
项目11
根据项目10的制剂，其中所述抗氧化剂B是选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的生育酚。
项目12
根据项目10的制剂，其中所述抗氧化剂B是α-生育酚。
项目13
根据项目1至12任一项的制剂，其中所述抗氧化剂A是抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钾、抗坏血酸钠或抗坏血酸。
项目14
根据项目1至12任一项的制剂，其中所述抗氧化剂A是抗坏血酸钠或抗坏血酸钾。
项目15
根据项目1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是非还原糖（例如蔗糖和海藻糖）；或糖醇（例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇）。
项目16
根据项目1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是蔗糖、海藻糖、山梨糖醇或木糖醇。
项目17
根据项目1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是蔗糖或海藻糖。
项目18
根据项目1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的50至500倍。
项目19
根据项目1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的100至400倍。
项目20
根据项目1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的200至300倍。
项目21
根据项目2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的0.5至250倍。
项目22
根据项目2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
项目23
根据项目2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的10至50倍。
项目24
根据项目2至21任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的0.5至250倍。
项目25
根据项目2至22任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
项目26
根据项目2至23任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的10至50倍。
项目27
根据项目1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的0.5至500倍。
项目28
根据项目1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的2.5至250倍。
项目29
根据项目1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
项目30
根据项目1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的50至1000倍。
项目31
根据项目1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的100至750倍。
项目32
根据项目1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的200至625倍。
项目33
根据项目10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的5至250倍。
项目34
根据项目10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的12.5至125倍。
项目35
根据项目10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的25至50倍。
项目36
根据项目1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0001至0.65倍。
项目37
根据项目1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0002至0.35倍。
项目38
根据项目1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0005至0.065倍。
项目39
根据项目1至38任一项的制剂，其中刚制备后的乳剂和作为冻干制剂在25℃下储存6个月后重构的乳剂的粒度的D90值都为1000 nm或更小。
项目40
根据项目1至39任一项的制剂，其中作为冻干制剂在5℃下储存6个月后，杂质UK-1.02的面积百分比值的提高量为5.0%或更小。
项目41
根据项目1至39任一项的制剂，其中作为冻干制剂在5℃下储存6个月后，杂质UK-1.02的面积百分比值的提高量为1.0%或更小。
项目42
一种疫苗佐剂，其包含根据项目1至41任一项的制剂。
项目43
一种疫苗，其包含根据项目1至41任一项的制剂和抗原。
项目44
根据项目43的疫苗，其中所述抗原衍生自病原体。
项目45
一种药盒，其包含根据项目1至41任一项的制剂和抗原。
项目46
乳剂的冻干制剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii’) 生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；和
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。
项目47
根据项目46的制剂，其进一步包含：
v) 亲水表面活性剂，其选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80；和
vi) 亲脂表面活性剂，其选自山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯或山梨糖醇酐三油酸酯。
项目48
一种乳剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii) 抗氧化剂A，其选自抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）、抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）和抗坏血酸；和
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。
项目49
根据项目48的乳剂，其进一步包含v) 亲水表面活性剂和vi) 亲脂表面活性剂。
项目50
根据项目48或49的乳剂，其进一步包含选自生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；生育酚乙酸酯；和丁基羟基茴香醚的抗氧化剂B。
项目51
一种乳剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii’) 生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；和
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。
发明效果
本发明可增强抗原特异性免疫反应，从而提供具有高保存稳定性的疫苗佐剂制剂。
实施方案的描述
本发明的制剂是包含化合物A、角鲨烷、抗坏血酸酯/盐的抗氧化剂A和赋形剂A的乳剂的冻干制剂。本发明包括冻干前的乳剂制剂和冻干制剂重构后的乳剂制剂。
作为活性成分包含在本发明的制剂中的化合物A可为游离形式或其可药用酸加成盐或碱加成盐。示例性的酸加成盐包括与无机或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸和马来酸的酸加成盐。示例性的碱加成盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐，和铵盐。本发明中的化合物A或其可药用盐也可以水合物或溶剂合物的形式存在，并且这些形式也包含在本发明的化合物A或其可药用盐中。这些形式的细节和生产方法描述在专利文献1中，且化合物A或其可药用盐可根据例如专利文献1中描绘的方法制备。
在本发明的制剂中，化合物A的含量按化合物A的游离形式的含量描述。当化合物A作为其可药用盐使用时，将化合物A的含量换算成通过将盐的重量添加到化合物A的重量上而获得的重量。
本发明中的术语“乳剂”是指水包油乳剂或油包水乳剂，并优选是水包油乳剂。油组合物与水溶液的（重量）比率优选为1:99至15:85，更优选2:98至10:90，再更优选3:97至9:91，再更优选4:96至7:93。化合物A以溶解在本发明的乳剂制剂的油组合物中的状态存在。
本发明中的术语“冻干制剂”是指通过在冻干条件下从本发明的乳剂制剂中除去水而得的制剂。用灭菌注射用水以冻干制剂重量的2至20倍的重量重构冻干制剂可得到乳剂制剂。
本文所用的示例性亲水表面活性剂包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等）；和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（例如聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇等），且优选的亲水表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇，更优选聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80，特别优选聚山梨醇酯80。
本发明的制剂中的亲水表面活性剂的含量为化合物A的重量的0.5至250倍，优选5至100倍，更优选10至50倍。
本文所用的示例性亲脂表面活性剂包括山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、中链甘油三酯等）；甘油脂肪酸酯（例如甘油脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、三异辛酸甘油酯等）；蔗糖脂肪酸酯（例如蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯等）；和丙二醇脂肪酸酯（例如丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等），且优选的亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯或山梨糖醇酐三油酸酯，更优选山梨糖醇酐三油酸酯。
亲脂表面活性剂在本发明的制剂中的掺合量为化合物A的重量的0.5至250倍，优选5至100倍，更优选10至50倍。
作为本发明的制剂中的油成分，使用角鲨烷。在药物制剂的研究中，当使用角鲨烷代替常用作乳剂制剂中的油成分的角鲨烯时，改进化合物A的氧化稳定性。角鲨烷因此优选用作本文的药物制剂中的油成分。角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的50至500倍，优选100至400倍，更优选200至300倍。
本文所用的示例性抗氧化剂A包括抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）；抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）；和抗坏血酸，且优选的抗氧化剂A是抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钾、抗坏血酸钠或抗坏血酸，更优选抗坏血酸钠或抗坏血酸钾。
本发明的制剂中的抗氧化剂A的含量按抗坏血酸钠的重量界定。具体地，通过将抗坏血酸酯/盐衍生物（抗氧化剂A）的抗坏血酸的重量换算成抗坏血酸钠的重量而得的含量为化合物A的重量的0.5至500倍，优选2.5至250倍，更优选5至100倍。
本文所用的示例性赋形剂A包括非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。其优选为非还原糖（例如蔗糖、海藻糖；和糖醇（例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇），更优选蔗糖、海藻糖、山梨糖醇或木糖醇，再更优选蔗糖或海藻糖，特别优选蔗糖。
本发明的制剂中的赋形剂A的含量为化合物A的重量的50至1000倍，优选100至750倍，更优选200至625倍。
本文所用的示例性抗氧化剂B包括生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；生育酚乙酸酯；和丁基羟基茴香醚，且优选的抗氧化剂B是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，更优选α-生育酚。
本发明的制剂中的抗氧化剂B的含量为化合物A的重量的5至250倍，优选12.5至125倍，更优选20至50倍，再更优选25至50倍。
本发明的冻干制剂可通过将乳剂填充到管瓶中、接着用冻干机在常规制备条件下冻干制备。本文中的制备条件包括但不限于如下条件：其中乳剂在冻干机中在大约-40℃下冻结，然后在真空下将冻干机内部降压，同时内部温度达到-20℃，并干燥大约10至80小时；在内部温度进一步达到25℃后，将乳剂进一步干燥大约10至30小时。
本发明的制剂的一个实施方案包括乳剂的冻干制剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺（下文称为“化合物A”）或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii) 抗氧化剂A，其选自抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）、抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）和抗坏血酸；
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇；
v) 亲水表面活性剂；和
vi) 亲脂表面活性剂。
本发明的制剂的另一实施方案包括乳剂的冻干制剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺（下文称为“化合物A”）或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii) 抗氧化剂A，其选自抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）、抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）和抗坏血酸；
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇；
v) 亲水表面活性剂，如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等）；和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（例如聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇等）；
vi) 亲脂表面活性剂，如山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、中链甘油三酯等）；甘油脂肪酸酯（例如甘油脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、三异辛酸甘油酯等）；蔗糖脂肪酸酯（例如蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯等）；和丙二醇脂肪酸酯（例如丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等）；和
iii’) 抗氧化剂B，其选自生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）、生育酚乙酸酯和丁基羟基茴香醚。
本发明的制剂的再一实施方案包括不包含iii)的抗氧化剂A而是包含iii’) 生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）作为抗氧化剂的冻干制剂。该生育酚优选是α-生育酚。
该制剂中的生育酚的含量为化合物A的重量的5至250倍，优选12.5至125倍，更优选20至50倍，再更优选25至50倍。
该制剂可进一步包含附加抗氧化剂，如硫代硫酸钠和丁基羟基茴香醚。
本发明的制剂中的化合物A的重量为从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0001至0.65倍，优选0.0002至0.35倍，更优选0.0005至0.065倍。
关于本发明的制剂中的油滴粒度的D90值，在制备过程中乳剂的粒度的D90值是1000 nm或更小，优选300 nm或更小。对于在5℃或25℃下储存6个月后重构的乳剂的油滴粒度的D90值而言，在作为冻干制剂储存后重构的乳剂的油滴粒度的D90值优选为1000 nm或更小。
本发明的制剂中的油滴粒度的D90值是显示乳剂中包含的油滴粒子的粒度分布的代表值之一，并且是指基于散射强度的90%粒度。通常通过用分析仪，如动态光散射粒度分析仪、激光衍射粒度分析仪和借助图像加工技术的粒度分析仪测量来计算粒度的D90值。本文中的粒度的D90值是指用动态光散射粒度分析仪：Zetasizer Nano ZS（Malvern）测得的值。
在本发明的制剂中，杂质UK-1.02是在用高效液相色谱法评估相关物质时检测的典型杂质之一。其是指在用Phenyl-Hexyl柱（Waters, Xselect CSH Phenyl-Hexyl XPColumn，4.6 mm x 75 mm，2.5 μm，Model No.: 186006134）通过在220-nm波长下的反相高效液相色谱法进行的波谱测量中在化合物A的洗脱时间的1.02倍下检测的杂质，向该柱中注入相当于0.4至2 μg的量的化合物A并用纯水、乙腈、甲醇和三氟乙酸洗脱。测量条件的细节如下。
流动相A: 0.1%三氟乙酸水溶液
流动相B: 包含0.06%三氟乙酸的乙腈/甲醇混合溶液(8:2)
输送条件:
Figure 616706DEST_PATH_IMAGE002
流速: 0.5 mL/min
柱温: 大约40℃的特定温度。
关于本发明的制剂的保存稳定性，本发明的冻干制剂在5℃下储存6个月后杂质UK-1.02的面积百分比值提高了储存开始时的值的5.0%或更小，优选1.0%或更小。在实际测量值中比较面积百分比值。
在将制成的水包油乳剂乳化，然后用无菌过滤器除菌过滤和冻干后，本发明的制剂以其冻干形式储存。在除菌过滤中，为了避免堵塞和高效过滤，乳剂的粒度的D90值优选为1000 nm或更小。
本发明的制剂可包含附加添加剂，只要乳剂的粒度在重构之前和之后不变。该制剂可通过在给药时与包含疫苗抗原的制剂混合来给药，只要乳剂的粒度在重构之前和之后不变。本发明的制剂和疫苗抗原的混合方式和混合比不受限制；例如，可通过管瓶的倒转将重构的乳剂制剂与等体积的包含疫苗抗原的制剂混合。
与本发明的制剂混合给药的疫苗抗原包括，但不限于，例如，抗原蛋白、衍生自抗原蛋白的抗原肽（部分肽）及其与载体的复合物。疫苗抗原的实例包括1) 用于癌症免疫疗法的肿瘤抗原蛋白或肿瘤抗原肽，和2) 用于预防感染的疫苗的活性成分。载体是指化学和/或物理结合抗原蛋白或抗原肽的物质，并且例如包括蛋白质和脂质。
本发明的制剂可作为包含含化合物A的冻干制剂和疫苗抗原的药盒提供。
本发明的制剂可在给药时用冻干制剂的按重量计2至20倍的灭菌注射用水重构，并可与包含疫苗抗原的制剂混合给药。按化合物A的重量计算，每次给药的本发明的制剂的剂量为1 ng至250 mg，优选1 ng至50 mg。给药频率随共同给药的疫苗抗原的种类或被给药的受试者的年龄而变，但可能是单次给药或可能包括一次或多次附加给药。
根据本发明，通过如下文的试验例显示保存稳定性。
实施例
如下通过实施例、参比例、对比例和试验例例示本发明，但不限于此。
"Squalane (Wako Pure Chemical Corporation)"、"Squalane (KishimotoSpecial Liver Oil Co., Ltd.)"或"Squalane Maruha Nichiro Corporation)"用于角鲨烷；"Squalene (Wako Pure Chemical Corporation)"、"Squalene (Kishimoto SpecialLiver Oil Co., Ltd.)"或"Squalene (Maruha Nichiro Corporation)"用于角鲨烯；"Sodium ascorbate(Wako Pure Chemical Corporation)"或"Sodium L-ascorbate (KyowaPharma Chemical Co., Ltd.)"用于抗坏血酸钠；"α-Tocopherol (Mitsubishi ChemicalFoods)"或"all-rac-α-Tocopherol EMPROVE (注册商标) ESSENTIAL Ph Eur, BP, USP,E 307 (Merck)"用于α-生育酚；"Span 85 (Sigma-Aldrich, Inc.)"、"RHEODOL SP-O30V(Kao Corporation)"或"Span 85 (CRODA)"用于山梨糖醇酐三油酸酯；"PS80 (GS) (NOFCorporation)"、"Polysorbate 80 (HX2) (NOF Corporation)"、"Tween 80 (Merck)"或"Tween 80 HP-LQ-(HM) (CRODA)"用于聚山梨醇酯80；"Sucrose (Nacalai Tesque)"或"Sucrose low in endotoxins suitable for use as excipient（适合用作赋形剂的低内毒素蔗糖）EMPROVE (注册商标) exp Ph Eur, BP, JP, NF (Merck)"用于蔗糖；"Otsukadistilled water (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)"用于灭菌注射用水；并使用来自Wako Pure Chemical Corporation的抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚和硫代硫酸钠。
[冻干组合物的制备]
[实施例1至16、对比例1至3]
将化合物A溶解在油成分（实施例1至9和15: 角鲨烷、山梨糖醇酐三油酸酯和α-生育酚；实施例10至13: 角鲨烷和山梨糖醇酐三油酸酯；实施例14: 角鲨烷、山梨糖醇酐三油酸酯、α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯；实施例16: 角鲨烷、山梨糖醇酐三油酸酯、α-生育酚和丁基羟基茴香醚；对比例1至3: 角鲨烯、山梨糖醇酐三油酸酯和α-生育酚）中，以产生表1至4中的组合物。将水性成分（实施例1至3、14和16: 蔗糖和聚山梨醇酯80；实施例4至13:蔗糖、聚山梨醇酯80和抗坏血酸钠；实施例15: 蔗糖、聚山梨醇酯80和硫代硫酸钠）溶解在灭菌注射用水中，以产生表1至4中的组合物，然后向其中加入各上述油组合物。将该混合物预混并乳化以便用高压乳化分散装置分散。该混合物经0.2-μm-除菌过滤器过滤，然后填充在各1 mL的玻璃管瓶中，接着冻干。各管瓶用氮气回填至常压，然后用橡胶塞密封管瓶以提供冻干组合物，实施例1至16和对比例1至3。
Figure 396444DEST_PATH_IMAGE003
Figure 994915DEST_PATH_IMAGE004
Figure 809287DEST_PATH_IMAGE005
Figure 631750DEST_PATH_IMAGE006
[试验例1] 在制备过程中的粒度测量
在冻干组合物的制备法中，以下列方式测量乳化后和冻干前的乳剂中包含的油滴粒子的粒度分布。
乳剂用灭菌注射用水稀释10倍，并用动态光散射粒度分析仪（Zetasizer NanoZS）测量基于散射强度的90%粒度（D90）。实施例1至16和对比例1至3的D90（nm）显示在表5中。
Figure 305308DEST_PATH_IMAGE007
[试验例2] 稳定性评估(1)
在恒温温育箱中在5℃和25℃下储存6个月之前和之后，以下列方式测量制备的冻干组合物的粒度分布。
实施例1至16和对比例1至3中制备的每管瓶的冻干组合物通过加入各1毫升灭菌注射用水重构，然后用微量移液器提取100微升重构后的药物溶液。将提取的药物溶液与900微升灭菌注射用水混合，然后用动态光散射粒度分析仪（Zetasizer Nano ZS）测量基于散射强度的90%粒度（D90）。实施例1至16和对比例1至3在储存之前和之后的D90（nm）显示在表6中。
Figure 504208DEST_PATH_IMAGE008
根据试验结果，包含抗坏血酸酯/盐的抗氧化剂的实施例4至14的制剂在恒温温育箱中在5℃和25℃下储存6个月后与初始值相比表现出很小的粒度分布变化，并且这些制剂被认为具有高的粒度分布稳定性。
[试验例3] 稳定性评估(2)
对于制备的冻干组合物，在恒温温育箱中在5℃下储存6个月之前和之后，以下列方式测量杂质量（即Uk-1.02的面积百分比值）。
用Phenyl-Hexyl柱（Waters, Xselect CSH Phenyl-Hexyl XP Column，4.6 mm x75 mm，2.5 μm，Model No.: 186006134）通过在220-nm波长下的反相高效液相色谱法波谱检测杂质，向该柱中注入相当于0.4至2 μg的量的化合物A并用纯水、乙腈、甲醇和三氟乙酸洗脱。测量条件的细节如下。
流动相A: 0.1%三氟乙酸水溶液
流动相B: 包含0.06%三氟乙酸的乙腈/甲醇混合溶液(8:2)
洗脱条件:
Figure 173087DEST_PATH_IMAGE009
流速: 0.5 mL/min
柱温: 大约40℃的恒温。
用在此测得的峰面积和洗脱时间在下列方程中计算在化合物A的1.02倍洗脱时间下检测到的杂质(Uk-1.02)的峰的面积百分比值。
Uk-1.02的面积百分比值(%) = Uk-1.02的峰面积/相关物质和化合物A的总峰面积 x 100
在储存之前和之后实施例1至16和对比例1至3中的杂质(Uk-1.02)峰的面积百分比值(%)显示在表7中。
Figure 510658DEST_PATH_IMAGE010
根据试验结果，包含抗坏血酸酯/盐的抗氧化剂的实施例4至14的制剂在恒温温育箱中在5℃下储存6个月后表现出低杂质值（Uk-1.02的面积百分比值）并且这些制剂被认为具有高保存稳定性。在包含角鲨烷作为油成分的实施例1至3的制剂与包含角鲨烯作为油成分的对比例1至3的制剂的比较中，包含角鲨烷作为油成分的制剂表现出比其它制剂更低的杂质值（Uk-1.02的面积百分比值），角鲨烷被认为对化合物A的抗氧化作用的稳定性做出贡献，且包含角鲨烷的制剂被认为具有高保存稳定性。
工业适用性
根据这些实施例、参比例、对比例和试验例，本发明的制剂具有高保存稳定性，并用于疫苗佐剂制剂。

Claims (45)

1.乳剂的冻干制剂，其包含：
i) (4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-氨基-4-{[(3S)-1-羟基己-3-基]氨基}-6-甲基嘧啶-5-基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙基}-4,8,12,17,21,25-六甲基二十六碳-4,8,12,16,20,24-六烯酰胺（下文称为“化合物A”）或其可药用盐；
ii) 角鲨烷；
iii) 抗氧化剂A，其选自抗坏血酸酯（例如L-抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯等）、抗坏血酸的无机盐（例如抗坏血酸钾、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙等）和抗坏血酸；和
iv) 赋形剂A，其选自非还原糖和糖醇，条件是不包括甘露糖醇。
2.根据权利要求1的制剂，其进一步包含v) 亲水表面活性剂和vi) 亲脂表面活性剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述乳剂是水包油乳剂。
4.根据权利要求2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等）；或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（例如聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(124)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇等）。
5.根据权利要求2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60或聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。
6.根据权利要求2或3的制剂，其中所述亲水表面活性剂是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80。
7.根据权利要求2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐脂肪酸酯（例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、中链甘油三酯等）；甘油脂肪酸酯（例如甘油脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、三异辛酸甘油酯等）；蔗糖脂肪酸酯（例如蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯等）；或丙二醇脂肪酸酯（例如丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等）。
8.根据权利要求2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯或山梨糖醇酐三油酸酯。
9.根据权利要求2至6任一项的制剂，其中所述亲脂表面活性剂是山梨糖醇酐三油酸酯。
10.根据权利要求1至9任一项的制剂，其进一步包含选自生育酚（例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等）；生育酚乙酸酯；和丁基羟基茴香醚的抗氧化剂B。
11.根据权利要求10的制剂，其中所述抗氧化剂B是选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的生育酚。
12.根据权利要求10的制剂，其中所述抗氧化剂B是α-生育酚。
13.根据权利要求1至12任一项的制剂，其中所述抗氧化剂A是抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钾、抗坏血酸钠或抗坏血酸。
14.根据权利要求1至12任一项的制剂，其中所述抗氧化剂A是抗坏血酸钠或抗坏血酸钾。
15.根据权利要求1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是非还原糖（例如蔗糖和海藻糖）；或糖醇（例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇）。
16.根据权利要求1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是蔗糖、海藻糖、山梨糖醇或木糖醇。
17.根据权利要求1至14任一项的制剂，其中所述赋形剂A是蔗糖或海藻糖。
18.根据权利要求1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的50至500倍。
19.根据权利要求1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的100至400倍。
20.根据权利要求1至17任一项的制剂，其中角鲨烷的掺合量为化合物A的重量的200至300倍。
21.根据权利要求2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的0.5至250倍。
22.根据权利要求2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
23.根据权利要求2至20任一项的制剂，其中亲水表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的10至50倍。
24.根据权利要求2至21任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的0.5至250倍。
25.根据权利要求2至22任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
26.根据权利要求2至23任一项的制剂，其中亲脂表面活性剂的掺合量为化合物A的重量的10至50倍。
27.根据权利要求1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的0.5至500倍。
28.根据权利要求1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的2.5至250倍。
29.根据权利要求1至26任一项的制剂，其中按抗坏血酸钠的重量计抗氧化剂A的掺合量为化合物A的重量的5至100倍。
30.根据权利要求1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的50至1000倍。
31.根据权利要求1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的100至750倍。
32.根据权利要求1至29任一项的制剂，其中赋形剂A的掺合量为化合物A的重量的200至625倍。
33.根据权利要求10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的5至250倍。
34.根据权利要求10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的12.5至125倍。
35.根据权利要求10至32任一项的制剂，其中抗氧化剂B的掺合量为化合物A的重量的25至50倍。
36.根据权利要求1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0001至0.65倍。
37.根据权利要求1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0002至0.35倍。
38.根据权利要求1至35任一项的制剂，其中化合物A的重量为通过从冻干制剂中排除化合物A而得的重量的0.0005至0.065倍。
39.根据权利要求1至38任一项的制剂，其中刚制备后的乳剂和作为冻干制剂在25℃下储存6个月后重构的乳剂的粒度的D90值都为1000 nm或更小。
40.根据权利要求1至39任一项的制剂，其中作为冻干制剂在5℃下储存6个月后，杂质UK-1.02的面积百分比值的提高量为5.0%或更小。
41.根据权利要求1至39任一项的制剂，其中作为冻干制剂在5℃下储存6个月后，杂质UK-1.02的面积百分比值的提高量为1.0%或更小。
42.一种疫苗佐剂，其包含根据权利要求1至41任一项的制剂。
43.一种疫苗，其包含根据权利要求1至41任一项的制剂和抗原。
44.根据权利要求43的疫苗，其中所述抗原衍生自病原体。
45.一种药盒，其包含根据权利要求1至41任一项的制剂和抗原。
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WO2020022272A1 (ja) * 2018-07-23 2020-01-30 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 インフルエンザワクチンを含む組成物

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