ES2893166T3 - Derivados de imidazoquinolina y su uso en terapia - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 representa -O-Z-(P(=O)-OH)-O-Y-A R2 representa H, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquil C3-C6alquilo C1-C6, cicloalquil C3- C6alquilamino C1-C6, cicloalquil C3-C6alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6alcoxi C1-C6; y opcionalmente sustituido terminalmente con un hidroxilo, amino, -NHNH2, N3, -C≡CH, -COOH o grupo maleimido; Z representa (alquilen C2-C6O)q; Y representa (alquilen C2-C6O)r; q representa un número entero de 1 a 6; r representa 0 o un número entero de 1 a 20; R3 representa alquilen C2-C6-OH, alquilen C2-C6-NH2, alquenil C2-C5-CH2-OH o C2alquenil -C5-CH2-NH2; A representa **(Ver fórmula)** en donde: R4 representa H, alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23; R5 representa alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23; p representa 0 o un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazoquinolina y su uso en terapia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazoquinolina, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en terapia, especialmente como adyuvantes de vacunas.
Antecedentes de la invención
El perfeccionamiento y simplificación de las vacunas microbianas y el uso de antígenos subunitarios sintéticos y recombinantes para mejorar la fabricación y la seguridad de las vacunas ha dado como resultado una disminución de la potencia de la vacuna. Esto ha llevado a estudios sobre la coadministración de adyuvantes con antígenos para potenciar la actividad de la vacuna y la inmunogenicidad débil de los epítopos sintéticos y recombinantes. Los adyuvantes son aditivos que mejoran las respuestas inmunitarias humorales y/o mediadas por células a un antígeno de vacuna. El diseño de los adyuvantes de vacunas, sin embargo, ha sido históricamente difícil debido a la compleja naturaleza de los mecanismos moleculares implicados en la función del sistema inmunitario. Aunque desde hace tiempo se sabe que la adición de los componentes microbianos potencia las respuestas inmunitarias adaptativas, únicamente hace poco se ha demostrado que los receptores de tipo toll (TLR) sobre las células implicadas en la vigilancia inmunitaria, tales como células epiteliales y dendríticas, se acoplan a muchos de estos productos microbianos a través de los llamados "patrones asociados a patógenos" de los PAMP. Muchos adyuvantes de vacunas e inmunomoduladores independientes parecen interactuar con miembros de la familia TLR.
De los 10 TLR conocidos que se han identificado en seres humanos, cinco están asociados con el reconocimiento de componentes bacterianos (TLR 1, 2, 4, 5, 6) y otros cuatro (TLR 3, 7, 8, 9) parecen estar restringidos a compartimentos citoplasmáticos y están implicados en la detección de ARN vírico (TLR 3, 7, 8) y ADN no metilado (TLR9) (Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987). Activation of TLRs regulates intracellular signaling pathways and leads to gene expression via interaction with intracellular adapter molecules such as MyD88, TRIF, TIRAP, and TRAM (Akira, S. Nat Rev Immunol 2004, 4, 499; Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3). Estas moléculas adaptadoras pueden regular diferencialmente la expresión de citocinas/quimiocinas inflamatorias e interferones de tipo I (IFNa/p), que puede conducir a la mejora preferencial de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células específicas de antígeno (Zughaier, S. Infect Immun 2005, 73, 2940). La inmunidad humoral es la principal línea de defensa contra patógenos bacterianos, mientras que la inducción de linfocitos T citotóxicos (CTL) parece ser crucial para la inmunidad protectora en el caso de enfermedades víricas y cáncer.
En el caso de activación de TLR7 y TLR8, se han identificado algunas clases diferentes de miméticos de moléculas pequeñas de los ligandos de ARNsc víricos naturales (ricos en U y/o G). Estos incluyen ciertos compuestos antivirales relacionados con metabolitos de guanosina oxidada (oxoguanosinas), que interactúan principalmente con TLR7 (Heil, F. Eur J Immunol 2003, 33, 2987; Hemmi, Nat. Immunol., 2002, 3, 196) y derivados de adenina que se acoplan a TLR7 y/o TLR8. La capacidad de estimulación inmunológica de estos compuestos se ha atribuido a las vías de señalización dependientes de TLR/MyD88 y a la producción de citocinas, incluyendo IL-6 e interferones de tipo I (particularmente interferón-a) y de tipo II. La activacó n de TLR7 o TLR8 conduce a la regulación por aumento de las moléculas coestimuladoras (por ejemplo, CD-40, CD-80, CD-86) y moléculas del MHC clase I y de clase III sobre las células dendríticas (CD). Las CD son las principales células del sistema inmunológico implicadas en la captación y presentación de antígenos a los linfocitos T. Las células dendríticas plasmocitoides (CDp), que expresan preferentemente TLR7, son células profesionales productoras de interferón-a; mientras que las CDm solo expresan TLR8. La activación de TLR8 en CDm conduce a la producción preferente de citocinas proinflamatorias, tales como IL-12, TNF-a e IFN-y e inmunidad mediada por células (IMC). Se ha demostrado que los agonistas de TLR7 son más efectivos para generar citocinas reguladas por IFN-a e IFN, mientras que los agonistas de TLR8, que conducen a la reversión de la función de las células reguladoras CD4+ (Treg), son más eficaces para inducir citocinas proinflamatorias tales como TNF-a e IL-12, lo que sugiere que la activación de TLR7 puede ser más importante para las respuestas de anticuerpos (respuestas de tipo Th2) mientras que la activación de TLR8 debería inducir respuestas inmunitarias de tipo CMI o Th1 (Gorden J Immunol 2005, 1259).
Una clase de derivados de adenina activos para TLR que ha recibido una atención considerable son las 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas. El miembro prototípico de esta clase, imiquimod, resultó ser eficaz contra las infecciones por el virus del papiloma genital, la queratosis actinítica y el carcinoma de células basales cuando se aplica tópicamente en forma de crema. Imiquimod, sin embargo, tiene una actividad inductora de interferón relativamente baja tanto en preparaciones orales como tópicas y tanto las preparaciones orales como las tópicas no están exentas de efectos secundarios. De hecho, se notificaron efectos secundarios graves en un ensayo clínico del VHC con imiquimod. La gran "huella" inmunológica de los agonistas de TLR7 en general ha generado preocupaciones sobre la toxicidad: los ensayos clínicos con otro agonista de TLR7 ANA-975, un derivado de oxoguanosina, se suspendieron debido a problemas de toxicidad.
Otro miembro de la clase 1H-imidazo[4,5-c]quinolona de ligandos de TLR7/8 es resiquimod. Resiquimod también activa TLR7 en macrófagos y CD de una manera dependiente de MyD88, ya sea directa o indirectamente a través de una molécula accesoria y regula por aumento las moléculas coestimuladoras y el MHCI/II en las CD. A diferencia del imiquimod, el resiquimod, más potente y tóxico, también es un ligando para la señalización de TLR8, lo que conduce a la inversión de la función de las células reguladoras CD4+ (Treg).
Los conjugados lipídicos de fármacos nucleosídicos son conocidos en la técnica por potenciar la biodisponibilidad oral en general así como por permitir la incorporación del "nucleolípido" resultante en las membranas lipídicas de los liposomas (Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063). La incorporación de moléculas sensibles y/o altamente activas en los liposomas establece un sistema portador de liberación lenta o depósito molecular que protege a la molécula de la degradación y disminuye los efectos secundarios tóxicos. A menudo se ha descubierto, sin embargo, que los conjugados de lípidos son menos activos biológicamente que la molécula original.
Ciertos derivados de imidazoquinolina lipidados se han descrito en el documento US 8.624.029 (Johnson) y estos compuestos tienen ventajas sobre los correspondientes análogos no lipidados.
El documento WO2010/048520 (GlaxoSmithKline Biologicals SA) se refiere a moléculas de imidazoquinolina unidas covalentemente a un grupo fosfo o fosfolípido, que se dice que son inductores de interferón-a, IL-12 y otras citocinas inmunoestimuladoras.
Sigue siendo un objetivo descubrir otros adyuvantes de vacunas eficaces y seguros.
Breve descripción de la invención
En el presente documento se describen nuevos derivados de imidazoquinolina lipidados. Se ha demostrado que los compuestos de la invención son inductores de citocinas tales como IFN-a, IFN-y y TNF-a y son agonistas de TLR7 y/o TLR8. Se espera que estos compuestos sean útiles como adyuvantes de vacunas en el tratamiento terapéutico o profiláctico de, entre otras, enfermedades infecciosas y cáncer.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR7 en células HEK293.
La figura 2 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR8 en células HEK293.
La figura 3 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR7 en células HEK293.
La figura 4 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR8 en células HEK293.
La figura 5 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR7 en células HEK293.
La figura 6 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR8 en células HEK293.
La figura 7 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR7 en células HEK293.
La figura 8 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo del indicador agonista de hTLR8 en células HEK293.
La figura 9 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-y en PBMCh.
La figura 10 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-a en PBMCh
La figura 11 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-y en PBMCh.
La figura 12 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-a en PBMCh
La figura 13 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de TNF-a en PBMCh
La figura 14 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-a en PBMCh
La figura 15 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de TNF-a en PBMCh
La figura 16 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de IFN-a en PBMCh
La figura 17 muestra un gráfico de curvas de varios compuestos probados en el ensayo de inducción de TNF-a en PBMCh
La figura 18 muestra una representación esquemática de los métodos de salazón, como se describe en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
A lo largo de esta solicitud, se hacen referencias a diversas realizaciones relacionadas con compuestos, composiciones y métodos. Las diversas realizaciones descritas pretenden proporcionar una variedad de ejemplos ilustrativos y no deben interpretarse como descripciones de especies alternativas. Más bien, debe señalarse que las descripciones de varias realizaciones proporcionadas en el presente documento pueden ser de alcance superpuesto. Las realizaciones descritas en el presente documento son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende limitar el alcance de la presente invención. En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a varios términos que se definirán para que tengan los siguientes significados.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen, de acuerdo con diversas realizaciones, hasta 24 átomos de carbono y, en algunas realizaciones, de 1 a 6 átomos de carbono y, en realizaciones adicionales, de 2 a 6 átomos de carbono. "Alquilo (Cx-Cy)" se refiere a grupos alquilo que tienen de x a y átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Alquileno" significa un grupo hidrocarbilo alifático saturado divalente que tiene, de acuerdo con diversas realizaciones, de 2 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3 )CH-), n-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), iso-butileno (-CH(CH3)CHCH2-), sec-butileno (CH(CH3CH2)CH-) y n-pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-).
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en donde alquilo se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Amino" se refiere al grupo -NHR6 en donde R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y alquenilo C2-6y normalmente representa H o Me. Sin embargo, la expresión alquilamino C1-C6 significa (alquilo C1-C6)HN-, la expresión cicloalquil C3-C6alquilamino C1-C6 significa (cicloalquil C3-C6 )(alquil C1-C6 )N- y la expresión alcoxi C1-C6alquilamino C1-C6 significa (alcoxi C1-C6)(alquil C1-C6)N-.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de entre 3 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono, particularmente 3 a 6 átomos de carbono) y sin heteroátomos de anillo.
"Cicloalquenilo" se refiere a un grupo carbocíclico insaturado de entre 5 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 8 átomos de carbono, tales como 6 o 7 átomos de carbono) y sin heteroátomos en el anillo y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono del anillo.
Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, puede contener uno, dos o tres dobles enlaces pero más típicamente contendrá 2 o más habitualmente un doble enlace.
Salvo que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento se obtiene nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de acoplamiento. Por ejemplo, el sustituyente "cicloalquil C3--C6alcoxi C1-C6" se refiere al grupo (cicloalquil C3-C6)-(alcoxi C1-C6)-, Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Tales ichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la presente invención se describen generalmente mediante la fórmula (I):
en donde:
Ri representa -O-Z-(P(=O)-OH)-O-Y-A
R2 representa H, alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alcoxi C1-C6 , cicloalquil C3-C6alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C6alquilamino C1-C6 , cicloalquil C3-C6alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6alcoxi C1-C6 ; y opcionalmente sustituido terminalmente con un hidroxilo, amino, -NHNH2 , N3, -CeCH, -COOH o grupo maleimido;
Z representa (alquilen C2-C6O)q;
Y representa (alquilen C2-C6O)r;
q representa un número entero de 1 a 6;
r representa 0 o un número entero de 1 a 20;
R3 representa alquilen C2-C6-OH, alquilen C2-C6-NH2 , alquenil C2-C5-CH2-OH o C2alquenil -C5-CH2-NH2 ;
A representa
en donde:
R4 representa H, alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
R5 representa, alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
p representa 0 o un número entero de 1 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, R2 representa H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, especialmente H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C3alquilo 1-C3. Por ejemplo, R2 representa H, n-butilo o -CH2OCH2CH3 especialmente n-butilo.
De manera adecuado, q representa un número entero de 1 a 3, particularmente 1 o 3 y especialmente 1.
De manera r representa 0 o un número entero de 1 a 6 por ejemplo 0 o un número entero de 1 a 3, tales como 0 o 3 especialmente 0.
De manera adecuada, R3 representa alquilen C2-C6-OH o alquilen C2-C6-NH2 , particularmente alquilen C2-C6-OH y especialmente CH2CH2OH.
De manera adecuada, p representa un número entero de 1 a 3.
De manera adecuada, A representa
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención se describen generalmente mediante la fórmula (IA):
en donde:
Ri representa -O-Z-(P(=O)-OH)-O-Y-A
R2 representa H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C3alquilo C1-C3 ;
Z representa (alquilen C2-C6O)q;
Y representa (alquilen C2-C6O)r;
q representa un número entero de 1 a 6;
r representa 0 o un número entero de 1 a 20;
R3 representa alquilen C2-C6-OH;
A representa
en donde:
R4 representa H, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
R5 representa -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenilo C3-C23;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, R2 representa H, n-butilo o CH3CH2OCH2-, especialmente n-butilo.
De manera adecuada, Z representa ((CH2)2O)q, especialmente CH2CH2O o Z representa CH2CH2CH2CH2O, especialmente CH2CH2O.
De manera adecuada, Y representa ((CH2)2O)r.
De manera adecuado, q representa un número entero de 1 a 3, particularmente 1 o 3 y especialmente 1.
De manera r representa 0 o un número entero de 1 a 6 por ejemplo 0 o un número entero de 1 a 3, tales como 0 o 3 especialmente 0.
De manera adecuada, R3 representa -CH2CH2OH.
En una realización, R4 representa H y R5 representa -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenilo C3-C23. En una realización alternativa, R4 y R5 independientemente representan -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenilo C3-C23.
De manera adecuada, R4 y R5 independientemente representan lauroilo, miristoilo, palmitoílo, oleoilo o linoleoilo, preferentemente oleoilo o palmitoilo, especialmente oleoilo. De manera adecuada, R4 y R5 son iguales.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II):
en donde:
Ría representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen como para los compuestos de Fórmula (I);
o un derivado protegido de los mismos;
con un compuesto de fórmula (III)
Pg-OP(N-iPr2)-O-Y-A (III)
en donde A se define como para los compuestos de Fórmula (I) y Pg es un grupo protector, normalmente CNCH2CH2-, seguido de oxidación de P(III) a P(V) y retirada de los grupos protectores.
Las condiciones adecuadas para realizar esta reacción incluyen combinar los ingredientes en presencia de triflato de imidazolio (Imid-OTf) en un disolvente orgánico inerte, tales como CH2O 2. El producto de reacción se puede purificar u oxidar directamente seguido de la retirada de los grupos protectores.
De forma adecuada, el grupo hidroxilo de R3 está protegido por un grupo acilo, tal como un grupo levulinoílo. La desprotección se puede lograr mediante el tratamiento con hidrazina.
Cuando R4 representa hidrógeno, puede protegerse como un éter por ejemplo con tetrahidropirano (THP). Este grupo puede retirarse en la etapa deseada mediante tratamiento con ácido (por ejemplo, HCl).
Los compuestos de fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV)
en donde:
R2 y R3 se definen como para los compuestos de fórmula (I);
o un derivado protegido de los mismos;
con un compuesto de fórmula (V)
L1-ZH (V)
en donde Z es como se define para los compuestos de fórmula (I) y L1 es un grupo saliente.
Ejemplos de grupos salientes L1 incluyen halógenos tales como Br, mesilato, tosilato y similares, especialmente Br. Normalmente, el compuesto de fórmula (V) se empleará en una forma en la cual el hidroxilo terminal del grupo Z esté protegido. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen grupos acilo tales como acetilo o silil éteres tales como t-butildimetilsilil éter (TBS) o como éter, tal como bencil (Bn) éter.
Las condiciones para la reacción de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) incluyen combinar los reactivos en presencia de carbonato de cesio en un disolvente orgánico, tal como DMF seguido de tratamiento y purificación
acuosa.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar calentando un compuesto de fórmula (VI)
en donde:
R1a representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen como para los compuestos de fórmula (I)
con un agente oxidante como CH2CO3H o ácido 3-cloro-peroxibenzoico en un disolvente inerte como etanol o cloruro de metileno para formar un N-óxido seguido de una reacción para formar un éster activado, por ejemplo, con pTsCl o cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno seguido de aminación con amoníaco o un derivado de amoníaco, tal como NH4 OH en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno. La reacción también prosigue si el N-óxido se trata con el amoníaco o derivado de amoníaco antes del pTsCl o cloruro de metanosulfonilo (u otro reactivo para formar un éster activado).
De manera adecuada, el grupo hidroxilo de R3 está protegido por un grupo acilo, tal como un grupo levulinoilo. La desprotección se puede lograr mediante el tratamiento con hidrazina.
Pueden obtenerse más detalles de esta conversión haciendo referencia al documento WO05/020999 y particularmente al Esquema de reacción 1 en donde se describen procesos similares.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII)
en donde:
y R2 y R3 se definen como para los compuestos de fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (V)
L1-ZH (V)
en donde Z es como se define para los compuestos de Fórmula (I) y L1 es un grupo saliente.
Normalmente, el compuesto de fórmula (V) se empleará en una forma en la cual el hidroxilo terminal del grupo Z esté protegido. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen ésteres formados a partir de grupos acilo, tales como acetilo o silil éteres, tales como t-butildimetilsilil éter (TBS) o como éter, tal como bencil (Bn) éter.
Un grupo saliente adecuado L1 es un halógeno tal como Br, mesilato, tosilato y similares, especialmente Br.
Las condiciones ejemplares para esta reacción son las mismas que las de la reacción de los compuestos de fórmula (IV) y (V).
De manera adecuada, el grupo hidroxilo de R3 está protegido por un grupo acilo, tal como un grupo levulinoilo. La desprotección se puede lograr mediante el tratamiento con hidrazina.
De forma adecuada, el grupo hidroxilo fenólico está protegido como un grupo éter, por ejemplo, como el éter bencílico. La desprotección se puede lograr mediante reducción, por ejemplo con gas H2 sobre Pd/C.
La síntesis de compuestos de fórmula (IV) y (VII) se ilustra en el Esquema 1 a continuación:
De manera adecuada L2 es halógeno, especialmente Cl.
Pueden obtenerse más detalles de las conversiones mostradas en el Esquema 1 haciendo referencia al documento WO05/020999 y particularmente al Esquema de reacción 1 en donde se describen procesos similares.
Los compuestos de fórmula (III) o un derivado protegido de los mismos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
H-O-Y-A (VIII)
con un compuesto de fórmula (IX)
PgOP(N-iPr2)2 (IX)
y Pg es un grupo protector, normalmente CNCH2CH2-.
Las condiciones para la reacción de los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) incluyen combinar los reactivos en un disolvente inerte tal como CH2Cl2 en presencia de tetrazol u otro reactivo de acoplamiento conocido en la técnica. Los compuestos intermedios de fórmula (II) y (VI) son nuevos y se reivindican como un aspecto de la invención. Como se indica en los ejemplos, los compuestos de fórmula (II) y (IV) pueden tener al menos parte de la actividad biológica de los compuestos de fórmula (I).
Por lo tanto, la invención proporciona el compuesto de fórmula (II):
en donde:
R1a representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen como para los compuestos de fórmula (I) y (IA).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (VI)
en donde:
Ría representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen como para los compuestos de fórmula (I) y (IA).
En los compuestos de fórmula (II), (IV), (VI) y (VII), los grupos alcohol pueden protegerse como un éster, p. por reacción con un grupo acilo (por ejemplo, acetilo o levulinoílo) o puede protegerse como un éter, por ejemplo, como un éter formado con THP o bencilo.
En los compuestos de fórmula (II), (IV), (VI) y (VII), los grupos amina pueden protegerse como una amida, p. por reacción con un grupo acilo (por ejemplo, acetilo o levulinoílo).
Los compuestos de fórmula (V), (VIII) y (IX) son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos. Los compuestos de partida y otros reactivos mostrados en el Esquema 1 son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden incluir sales ácidas formadas con cationes metálicos del grupo 1 (tales como iones sodio y potasio) y cationes metálicos del grupo 2 (como iones calcio y magnesio), así como con cationes inorgánicos como iones amonio u otros iones de amonio cuaternario (tales como colina) y sales básicas formadas con aniones inorgánicos como haluro (por ejemplo, bromuro de cloruro), fosfato y sulfato y aniones orgánicos (por ejemplo, mesilato, succinato, maleato y acetato). Las sales preferidas son sales formadas con colina. En realizaciones específicas, la sal es una sal de bicarbonato de colina o una sal de hidróxido de colina.
La invención también proporciona métodos para preparar sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto derivado de imidazoquinolina lipidado de fórmula (I). En una realización, tales métodos de salazón incluyen un método para preparar una sal de colina de un derivado de imidazoquinolina lipidado de fórmula (I), que comprenden: (a) disolver el compuesto en un vehículo acuoso;
(b) añadir la sal de colina; y
(c) mezclar el compuesto y la sal de colina,
en donde, el método no incluye el uso de un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el método no incluye una etapa de secado.
En otra realización, los métodos de salazón de la invención incluyen un método para preparar una sal de colina de un derivado de imidazoquinolina lipidado de fórmula (I), que comprenden:
(a) disolver el compuesto en un disolvente orgánico;
(b) añadir la sal de colina;
(c) mezclar el compuesto y la sal de colina,
(d) retirar el disolvente orgánico para producir una sal seca, y
(e) disolver la sal seca en un vehículo acuoso;
en donde el método no incluye una etapa de secado al vacío. En una realización, el disolvente orgánico utilizado en el método de salazón es tetrahidrofurano (THF). En una realización adicional, la sal de colina se selecciona entre bicarbonato de colina e hidróxido de colina.
En algunas realizaciones, el vehículo acuoso usado en los métodos de salazón de la invención es agua, que contiene opcionalmente glicerol (por ejemplo, 1 %, 2 %, 5 % de glicerol). En determinadas realizaciones, la sal de colina se selecciona entre bicarbonato de colina e hidróxido de colina.
En algunas realizaciones, los métodos de salazón implican mezclar por sonicación o rotura mecánica. La mezcla se realiza durante 10 a 120 minutos; preferentemente 15-90 minutos; más preferentemente durante al menos 30 minutos. La mezcla se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C;
tales como entre aproximadamente 20, 30 o 40 °C y aproximadamente 60, 70 u 80 °C.
Los métodos de salazón de la invención incluyen opcionalmente una etapa de filtración estéril. Se puede realizar una filtración estéril, por ejemplo, usando un filtro de 0,22 pm, tal com un filtro de jeringa de 0,22 pm.
Los compuestos de la presente invención son útiles como sustancias farmacéuticas y particularmente como adyuvantes de vacunas (es decir, como inmunoestimulantes). La invención proporciona una composición farmacéutica o una composición de vacuna o una composición inmunogénica que comprende un compuesto de la invención. Tales composiciones comprenden típicamente un diluyente o vehículo adecuado, tales como agua. La composición se puede preparar en forma seca para completar con agua antes de la administración. Dichas composiciones pueden basarse en un liposoma u otra composición de nanopartículas en la que se dispersa el compuesto de la invención o una composición de aceite en agua en la que se dispersa el compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener otros inmunoestimulantes que incluyen saponinas como QS21, lipopolisacáridos, incluidos MPL y 3D-MPL, oligonucleótidos CpG, otros agonistas de TLR7 y TLR8 (tales como imiquimod o resiquimod) y combinaciones de los mismos.
Tales composiciones contienen típicamente un antígeno de vacuna (o más de uno). Los antígenos de ejemplo incluyen antígenos de enfermedades que incluyen antígenos derivados de patógenos que incluyen virus (tales como VIH, VHA, VHB, VHC, VPH, gripe, rinovirus humano, virus sincitial humano), bacterias (tales como Corynebacterium diphtheria, Bordetella pertussis,Clostridium tetani y las toxinas secretadas por él, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp., Meningococcus spp., Chlamydia spp.) y protozoos (tales como Plasmodium spp.), que causan enfermedades infecciosas, y antígenos del cáncer (tales como MAGE).
En una realización específica, el antígeno es un antígeno de la gripe, por ejemplo, un antígeno de gripe dividido, tales como un antígeno de gripe pandémica.
En una realización específica, el antígeno es un antígeno polisacárido o un antígeno que contiene polisacárido. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral en forma de cápsulas. En otras realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía tópica a la piel o la superficie mucosa. En tales realizaciones, los compuestos de la invención pueden combinarse con diluyentes tópicamente aceptables convencionales.
La invención también proporciona un compuesto de la invención o una composición que lo contiene (por ejemplo, una composición descrita anteriormente) para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria en un mamífero. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una composición que lo contiene (por ejemplo, una composición descrita anteriormente) en la fabricación de un medicamento para inducir una respuesta inmunitaria en un mamífero.
La respuesta inmunitaria inducida puede incluir la inducción de una respuesta de interferón de tipo 1 y/o la inducción de citocinas proinflamatorias tales como IFN-a e IFN-y así como IL-12 y TNF-a.
Los antígenos de enfermedades incluyen antígenos derivados de patógenos, incluidos virus, bacterias y protozoos, que causan las enfermedades infecciosas mencionadas anteriormente. La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención y un antígeno de enfermedad para su uso en la inducción de inmunidad protectora contra una enfermedad en un mamífero. La invención también proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto de la invención y un antígeno de enfermedad en la fabricación de un medicamento para inducir inmunidad protectora contra una enfermedad en un mamífero.
Los antígenos del cáncer incluyen antígenos asociados o derivados de los cánceres mencionados anteriormente. La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención y un antígeno del cáncer para su uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer en un mamífero. La invención también proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto de la invención y un antígeno del cáncer en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del cáncer en un mamífero.
Una cantidad inmunoestimuladora de un compuesto de la invención puede estar entre 1 pg y 2 mg, aunque esta cantidad es ilustrativa y no limitante. Por tanto, una composición de vacuna puede, por ejemplo, comprender antígeno y de 1 pg a 2 mg de un compuesto de la invención.
Se espera que los compuestos de la invención tengan uno o más de los siguientes atributos favorables: buena actividad agonista en hTLR7 y/o hTLR8 (preferentemente hTLR7 y hTLR8); relación favorable de actividad agonista de TLR7/8; buena actividad para inducir citocinas, por ejemplo, IFN-a, IFN-y y/o TNF-a, baja toxicidad; y buena estabilidad química y física.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, el término "comprender" y sus variantes tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado, etapa, grupo de elementos o grupo de etapas, pero sin excluir cualquier otro elemento, etapa, grupo de elementos o grupo de etapas.
Abreviaturas
p-TsOH ácido p-toluenosulfónico
p-TsCI cloruro de p-toluensulfonilo
THP tetrahidropirano
TBS t-butildimetilsililo
VIH virus de la inmunodeficiencia humana
VHA virus de la hepatitis A
VHB virus de la hepatitis B
VHC virus de la hepatitis C
VPH virus del papiloma humano
IFN interferón
tet 1 H-tetrazol
Lev levulinoilo
TEA trietilamina
EC cianoetilo
Imid imidazolio
OTf triflato
nBu n-butilo
i-Pr isopropilo
Bn bencilo
t-Bu t-butilo
MeCN acetonitrilo
Equiv. equivalente
M molar
h hora
ta temperatura ambiente
Ejemplos
Procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) se prepararon siguiendo el procedimiento general que se muestra en el Esquema 2
Esquema 2
Un compuesto de fórmula (VIII) (2,0 equiv.) y W,W,W,W-tetraisopropilfosfordiamidita de 2-cianoetilo (2,1 equiv.) se disolvieron en cloruro de metileno anhidro (0,4 M) a ta. Se añadió 1H-tetrazol (2,1 equiv.) en cuatro porciones durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron imidazoquinolina de fórmula (II) (1,0 equiv.) y triflato de imidazolio (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta. La reacción se completó normalmente después de 1 h a ta y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (después de reducir el volumen por concentración al vacío). El fosfito resultante (I*) se disolvió en cloroformo (0,07 M) y se oxidó mediante la adición de hidroperóxido de t-butilo (1,5 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El grupo levulinoílo se
desprotegió posteriormente haciendo reaccionar (I*) en una mezcla 4:1 de piridina:ácido acético (0,05 M) con hidrato de hidrazina (5,0 equiv.). Después de 5-10 min a ta, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó con 2,4-pentanodiona (10,0 equiv.) a 0 °C durante 5 min. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto seco se disolvió en acetonitrilo (0,06 M). Se añadió trietilamina (acetonitrilo:TEA 1:0,35 v:v) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante de 6 a 18 h. Una vez que se completó la desprotección, la mezcla de reacción se filtró sobre un filtro Buchner y el sólido aislado se lavó con acetonitrilo y se secó a alto vacío, o se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto de fórmula I.
Ejemplo 1
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 3.
Esquema 3
C1 se acopló con 1,2-dioleoil-sn-glicerolsiguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 66 %. Posteriormente, (I*) se oxidó con peróxido de t-butilo y se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 1 con un rendimiento del 84 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh/CDaOD) ó 7,84 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 5,33 (m, 4H), 5,27 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 4,43 (dd, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,00 (m, 8H), 1,84 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (m, 40H) 1,02 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); negativo ES TOF-m S calc. para [M-H]- 1025,67, encontrado 1025,72.
Ejemplo 2
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 4.
Esquema 4
C1 se acopló con 1,2-dipalmitoil-3-trietilenglicol-sn-glicerol siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el correspondiente fosfito (I*) no se aisló limpio. Posteriormente, se oxidó el (I*) en bruto con peróxido de t-butilo y el (I*) oxidado resultante, obtaido con un rendimiento del 51 % después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo), se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describ en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 2 con un rendimiento del 61 % después de la cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 40 % en cloroformo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 57,79 (d, 1H), 7,11 (s a, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,49 (t, 2H), 4,34 (m, 5H), 4,07-4,16 (m, 3H), 4,01 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,60-3,66 (m, 11H), 2,91 (t, 2H), 2,30 (dd, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 45H), 1,01 (t, 3H), 0,88 (t, 6H); Positivo ES TOF-MS calc. para [M+H]+ 1107,7338, encontrado 1107,6374.
Ejemplo 3
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 5.
Esquema 5
C1 se acopló con 1 -palmitoil-2-tetrahidropiranil-sn-glicerol siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 34 %. Posteriormente, el (I*) se oxido con peróxido de tbutilo y se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el correspondiente intermedio protegido con THP con un rendimiento del 85 %. El grupo protector THP se retiró por reacción en 1:1 cloroformo:metanol (0,02 M) con HCl 4 N/dioxano (2,5 equiv.) a 0 °C durante 3 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se secó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 25 %/agua 95/5 en cloroformo) para dar el Ejemplo 3 con un rendimiento del 92 %. RMN 1H (400 MHz, CDCÍ3/CD3OD) ó 7,85 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 4,50 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,02 (m, 5H), 2,91 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,83 (p, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 20H), 1,02 (t, 3H), 0,88 (t, 3H); negativo ES To F-Ms calc. para [M-H]- 761,91, encontrado 761,71.
Ejemplo 4
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 6.
C1 se acopló con colesterol trietilenglicol siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito
correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 37 %. Posteriormente, (I*) se oxido con peróxido de t-butilo y después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito oxidado (obtenido con un rendimiento del 53 %) se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 4 con un rendimiento del 71 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) ó 7,71 (d, 1H), 6,95 (s a, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,24 (s a, 4H), 4,07 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,71 (t, 2 H), 3,63-3,66 (m, 9H contiene H2O), 3,15 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,18 (t, 1H), 1,77-2,00 (m, 7H), 1,20-1,68 (m, 20H), 0,81-1,15 (m, 23H), 0,65 (s, 3H); negativo ES TOF-MS calc. para [M-H]- 923,5663, encontrado 923,6067.
Ejemplo 5
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 7.
Esquema 7
C2 se acopló con 1,2-dioleoil-sn-glicerolsiguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 74 %. Posteriormente, (I*) se oxido con peróxido de t-butilo y se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 5 con un rendimiento del 79 % después de la cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 %/agua 95/5 en cloroformo). RMN 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) ó 7,90 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,34 (m, 4H), 5,26 (m, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,41 (dd, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,19 (dd, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,00 (m, 10H), 1,89 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,29 (m, 40H), 1,03 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); negativo ES TOF-Ms calc. para [M-H]- 1053,7027, encontrado 1053,7857.
Ejemplo 6
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 8.
Esquema 8
C3 se acopló con 1,2-dioleoil-sn-glicerolsiguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo), el fosfito correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 75 %. Posteriormente, (I*) se oxidó con peróxido de t-butilo y se desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 6 con un rendimiento del 80 % después de la cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 %/agua 9/1 en cloroformo). RMN 1H (400 MHz, CDCla/CD3OD) ó 7,91 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,34 (m, 4H), 5,27 (m, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,01 (m, 8H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 6H), 1,29 (m, 40H), 1,03 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); negativo ES TOF-MS calc. para [M-H]" 1113,7232, encontrado 1113,8110.
Ejemplo 7
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 9.
Esquema 9
C1 se acopló con 1,2-dipalmitoil-sn-glicerol siguiendo el procedimiento descrito en el Procedimiento general 1. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 12 % en cloroformo), el fosfito correspondiente (I*) se aisló con un rendimiento del 67 %. Posteriormente, (I*) se oxidó con peróxido de t-butilo y se
desprotegió secuencialmente con hidrato de hidrazina y TEA como se describe en el Procedimiento general 1 para dar el Ejemplo 7 con un rendimiento del 68 % después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 %/agua 9/1 en cloroformo). RMN 1H (400 MHz, CDCh/CDaOD) ó 7,83 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,50 (m, 7H), 4,21 (dd, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,5 (m, 6H), 1,25 (m, 48H), 1,02 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); negativo ES TOF-MS calc. para [M-H]- 973,64, encontrado 963,65.
Ejemplo comparativo 1
Este compuesto se preparó siguiendo un procedimiento conocido en la bibliografía (Gerster et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3481).
Ejemplo comparativo 2
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 10.
Esquema 10
Se disolvieron di-oleoil-sn-glicerol (2,0 equiv.) y W,W,W',W'-tetraisopropilfosfordiamidita de 2-cianoetilo (1,5 equiv.) en cloroformo anhidro (0,4 M) a ta. Se añadió 1H-tetrazol (1,5 equiv.) en cuatro porciones durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, Se añadieron el Ejemplo comparativo 1 (1,0 equiv.) y triflato de imidazolio (2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta. La reacción se completó después de 1 h a ta y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo) para dar el correspondiente fosfito con un rendimiento del 92 %. El fosfito se disolvió en cloroformo (0,07 M) y se oxidó mediante la adición de hidroperóxido de t-butilo (2,0 equiv.). Después de agitar a ta durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto seco se disolvió en acetonitrilo (0,08 M). Se añadió trietilamina (acetonitrilo:TEA 1:0,35 v:v) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h, después se secó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo) dio el Ejemplo comparativo 2 con un rendimiento del 75 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh/CDaOD) ó 8,18 (s a, 1H),
7,39 (s a, 1H), 7,18 (s a, 1H), 6,92 (s a, 1H), 5,33 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 4,80 (s a, 2H), 4,60 (s a, 2H), 4,41 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (s a, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,57 (m, 6H), 1,27 (m, 40H), 1,05 (t, J = 7,2, 3H), 0,88 (m, 6H); negativo ES TOF-MS calc. para [M-H]' 965,6497, encontrado 965,6498.
Ejemplo comparativo 3
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 11.
Se añadió muy lentamente ácido nítrico concentrado (70 % de contenido, 1,5 equiv.) a una solución de C4 en ácido propiónico (0,37 M) calentada 125 °C. La mezcla de reacción se agitó 3 h a 125 °C, se dejó enfriar a ta y se filtró en un papel de filtro. El sólido recogido se aclaró con agua y se secó al vacío para dar C5 con un rendimiento del 74 %.
Una solución de POCh (1,2 equiv.) en DMF (1,6 M), preparada mediante la adición gota a gota de POCh para enfriar (0 °C) DMF y agitada durante 30 min a 0 °C, se añadió lentamente a una suspensión de C5 en DMF (0,45m ). Al final de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 min, se enfrió a ta y se veertió en agua enfriada con hielo. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío durante una noche. El sólido seco se disolvió en cloroformo (0,4 M) y se añadieron TEA (1,4 equiv.) y etanolamina (1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h, después a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido seco se lavó con agua, se filtró, se secó, se trituró con acetato de etilo caliente para dar C6 con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó 9,31 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,85 (t, 2H). C6 se disolvió en una solución 1:1 de cloroformo: metanol (0,01 M) y se hidrogenó con Pd al 10 %/C usando un ThalesNano H-Cube (H2 completo, 40-60 °C). La solución hidrogenada se concentró, se secó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar C7 y C7a con un rendimiento del 21 % y el 41 %, respectivamente. C7: CL-EM [M+H]+ 310,13; C7a: CL-Em [M+H]+ 220,08. Se añadió p-TsOH (0,2 equiv.) a una suspensión de C7a en tolueno (0,15 M) y la suspensión calentó a 60 °C. Se añadió gota a gota trimetilortovalerato (2 equiv.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se concentró, se secó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 5 al 40 % en cloroformo). Las fracciones que contenían el producto deseado se secaron y se recristalizaron en cloroformo/metanol/acetato de etilo para dar C8 con un rendimiento del 42 %. Se añadió carbonato de cesio (3 equiv.) a una solución de C8 en DMF (0,18 M) a 0 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de bromoetanol protegido con acetilo en DMF (1,2 equiv., 1,3 M) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después se dejó calentar hasta ta. Después de agitar durante una noche a ta y un tratamiento acuoso, el producto en bruto seco se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo) para dar C9 con un rendimiento del 77 %.
Se añadió ácido peracético (1,2 equiv.) a una suspensión de C9 en etanol reactivo (0,08 M) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2,5 h. Se añadió ácido peracético adicional (0,1 equiv.) y la mezcla de reacción se
calentó a 60 °C durante otras 6 h. Después de la concentración y el secado al vacío, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 35 % en cloroformo) para dar el correspondiente intermedio de N-óxido con un rendimiento del 73 %. Se añadió lentamente p-TsCI (1,1 equiv.) a una suspensión de N-óxido en amoniaco concentrado acuoso (0,3 M) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió más p-TsCI (0,9) y después de 30 min a ta, la mezcla de reacción se inactivó con agua. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 25 % en cloroformo) para dar el Ejemplo comparativo 3 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó 8,25 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H); Positivo ES TOF-MS calc. para [M+H]+ 345,1927, encontrado 345,2241.
Ejemplo comparativo 4
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 12.
Se añadió p-TsOH (0,2 equiv.) a una suspensión de C7 en tolueno (0,15 M) y la suspensión calentó a 60 °C. Se añadió gota a gota trimetilortovalerato (2 equiv.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. Se añadió más trimetilortovalerato según fue necesario para impulsar la reacción hasta que se completara. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró, el precipitado se lavó con acetato de etilo y se secó para dar Cl0 en forma de un sólido de color pardo claro con un rendimiento del 97 %.
Se añadió ácido levulínico (1,2 equiv.) a una suspensión de C10 en cloruro de metileno anhidro (0,27 M). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añdieron DMAP (0,02 equiv.) y DCC (1,05 equiv.). Después de 10 min a 0 °C seguido de 40 min a ta, la mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 8 % en cloroformo) para dar C11 con un rendimiento del 66 %.
Se añadió ácido peracético (1,2 equiv.) a una suspensión de C11 en etanol reactivo (0,16 M) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Después de la concentración y el secado al vacío, el producto en bruto se trituró con acetato de etilo caliente, se filtró y se secó para dar el correspondiente intermedio de N-óxido con un rendimiento del 83 %. Se añadió amoniaco acuoso (1:3 de cloruro de amoniaco:cloruro de metileno) a una solución de N-óxido en cloruro de metileno (0,2 M). Se añadió lentamente p-TsCl (1,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, después se inactivó con agua. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto seco disuelto en 1:1 de cloroformo:metanol se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C usando a ThalesNano H-Cube (60 °C, modo H2 completo). La solución hidrogenada se concentró, se secó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo) para dar C12 con un rendimiento del 88 %.
Se añadió carbonato de cesio (3 equiv.) a una solución de C12 en DMF (0,2 M) a 0 °C, Después, se añadió gota agota una solución de bromobutanol protegido con TBS en DMF (1,2 equiv., 1,3 M) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después a ta durante 7 h, después se inactivó con agua. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto seco se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 10 % en cloroformo) para dar C13 con un rendimiento del 78 %.
Una solución de C13 en 1:1 de cloroformo:metanol (0,016 M) se hidrogenó sobre Pd al 10 %/C usando a ThalesNano H-Cube (ta, modo H2 completo). La solución hidrogenada se concentró, se secó al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 15 % en cloroformo) para dar C14 con un rendimiento del 66 %.
Una solución de C14 en una mezcla 4:1 de piridina:ácido acético (0,05 M) se hizo reaccionar con hidrato de hidrazina (5,0 equiv.). Después de 5-10 min a ta, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó con 2,4-pentanodiona (10,0 equiv.) a 0 °C durante 5 min. Después de tratamiento acuoso, el sólido seco se saló con HCl concentrado y se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el Ejemplo comparativo 4 con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó 8,20 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (hex, 2H), 1,04 (t, 3H), Positivo ES TOF-MS calc. para [M+H]+ 345,1927, encontrado 345,2241.
Ejemplo comparativo 5
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 13.
Se añadió carbonato de cesio (3 equiv.) a una solución de C12 en DMF (0,1 M) a 0 °C, Después, se añadió gota a gota una solución de bromuro de trietilenglicol en DMF (1,2 equiv., 1,3 M) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después a ta durante 17 h, después se inactivó con agua. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto seco se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 30 % en cloroformo) para dar el Ejemplo comparativo 5 con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó 8,20 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (hex, 2H), 1,04 (t, 3H); Positivo ES TOF-MS calc. para [M+H]+ 433,2451, encontrado 433,2816.
Intermedio C1
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Esquema 14.
Se añadió carbonato de cesio (6 equiv.) a una solución de C12 en DMF (0,11 M) a 0 °C, Después, se añadió gota a gota una solución de bromoetanol protegido con TBS en DMF (1,2 equiv., 0,4 M) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después se dejó calentar hasta ta. Después de agitar a ta durante 5 h y tratamiento acuoso, el producto en bruto seco se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 5 % en cloroformo) para dar C14 con un rendimiento del 59 %. CL-EM: [M+H]+ 557,3. Se añadieron 20 equiv. de TFA a una solución de C14 en cloruro de metileno (0,18 M) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Después de secar al vacío y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 0 al 20 % en cloroformo), se obtuvo C1 (sal TFA) con un rendimiento del 83 %.
Formulaciones acuosas
I. Detección de sal
Para mejorar la solubilidad de los derivados de imidazoquinolina lipidados (IQ) descritos en el presente documento, se realizó un estudio de detección de sal. Para este estudio, las sales ácidas probadas incluyeron ácido naftaleno-I , 5-disulfónico; ácido bencenosulfónico; HCl; y ácido 2-naftalenosulfónico. Las sales básicas probadas incluyeron bicarbonato de colina, hidróxido de colina, TRIS; etilendiamina; y N-metilglucamina.
Con la excepción de las sales de colina, ninguna de las sales ensayadas tuvo un efecto significativo sobre la solubilidad del compuesto IQ. Además, reveló que las formas de sal de colina de IQ generalmente exhibían menos degradación durante el proceso de secado que las otras sales probadas. Basándose en los resultados de la detección de sal, se seleccionaron las sales de bicarbonato de colina e hidróxido de cloro para el desarrollo posterior del proceso de formulación.
II. Métodos de salazón con colina
Durante los experimentos de detección de sal descritos anteriormente, se observó que las etapas de retirada del disolvente podrían perjudicar la recuperación del compuesto IQ salado. Específicamente, el aumento de los tiempos de secado dio como resultado una menor solubilidad y una mayor degradación del compuesto IQ. Sorprendentemente, se descubrió que se puede lograr una solubilidad y estabilidad aceptables evitando el uso de disolventes orgánicos (método de salazón acuosa directa) o disminuyendo el tiempo de secado necesario para eliminar el disolvente (método de salazón en seco). La Figura 18 es una representación esquemática del método de salazón de la técnica anterior (A) y los dos nuevos métodos de salazón (B - Método acuoso directo; C - Método de salazón en seco).
A. Método de salazón inicial
Las sales del compuesto IQ se prepararon de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. En resumen, los derivados de imidazoquinolina lipidados (IQ) se disuelven en tetrahidrofurano (THF). Las sales ácidas o básicas se disuelven en metanol y se añaden al CI disuelto. Después, los disolventes se retiraron por evaporación usando un evaporador rotatorio, seguido de secado adicional a alto vacío a temperatura ambiente durante 1-19,5 horas. Tras evaporarse el disolvente, se añade una solución de glicerol al 2 % en agua al compuesto salado y se sonica durante 15 minutos con un sonicador de sonda. Después, la formulación salada se esteriliza por filtración con un filtro de jeringa de 0,22 pm. La concentración de las sales IQ se determina mediante RP-HPLC y la identidad del producto se confirma mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS).
B. Método de salazón acuosa directa
Las sales de los compuestos de los Ejemplos 1-7 se prepararon de acuerdo con los siguientes métodos. Primero, el derivado de imidazoquinolina lipidado (IQ) se disolvió directamente en un vehículo acuoso (glicerol al 2 % en agua). Se añadió directamente una sal de colina, ya sea bicarbonato de colina o hidróxido de colina, al compuesto IQ disuelto en cantidades de 0,6, 0,8, 1 y 1,2 equivalentes molares (EQ). Después, la solución se sonicó durante 15-90 minutos con un sonicador de sonda a una temperatura de 60-80 °C. La formulación salada se filtró de forma estéril con un filtro de jeringa de 0,22 pm.
Las sales de colina de los compuestos de los Ejemplos 1-7 eran al menos tan solubles como los compuestos preparados mediante el procedimiento de salazón de la técnica anterior, pero sorprendentemente tuvo una degradación significativamente menor que las sales IQ preparadas por el método de la técnica anterior. Además, el proceso acuoso directo se puede llevar a cabo en menos tiempo que el método de la técnica anterior y evita el uso de disolventes orgánicos. Se observaron resultados similares para compuestos salados elaborados con sales de colina EQ 0,6, 0,8 y 1,2.
Estos resultados indican que la salazón acuosa directa es un método ventajoso para usar con los compuestos IQ descritos en el presente documento.
C. Método de salazón en seco
Las sales de los compuestos de los Ejemplos 1-7 se prepararon de acuerdo con los siguientes métodos. Primero, el derivado de imidazoquinolina lipidado (IQ) se disolvió en tetrahidrofurano (THF). Se añadió directamente una sal de colina, ya sea bicarbonato de colina o hidróxido de colina, al compuesto IQ disuelto en cantidades de hasta 4 equivalentes molares (EQ). Después, se retiró el disolvente THF por evaporación usando un evaporador rotatorio. No se realizó el secado al vacío. Tras evaporarse el disolvente, se añadió una solución de glicerol al 2 % en agua al compuesto salado y se sonicó durante 15 minutos con un sonicador de sonda. Después, la formulación salada se esterilizó por filtración con un filtro de jeringa de 0,22 pm.
Se encontró que las sales de bicarbonato e hidróxido de colina de los compuestos de los Ejemplos 1-7 exhiben una mejor solubilidad y estabilidad en comparación con la formulación sin sal, lo que indica que el método de salazón en seco es un método ventajoso para usar con los compuestos IQ descritos en el presente documento.
Datos biológicos
Métodos
Ensayo de actividad agonista de hTLR7 y hTLR8 en células HEK-293
La determinación de la actividad agonista de TLR se realizó usando el ensayo de unión HEK293. Este ensayo mide la selectividad y la potencia de TLR7 y TLR8 de los compuestos probados. Las células HEK293 que expresan TLR7 o TLR8 humano y el gen indicador de fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP) sensible a NFkB se obtuvieron de InvivoGen (San Diego, CA). Estas células se mantuvieron en medios de cultivo de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Grand Island, NY), Suero bovino fetal al 10 % (FBS) (Sigma, St. Louis, Missouri) y antibióticos de selección (Invitrogen e Invivogen). Las células HEK293 transfectadas de forma estable con TLR7 humano (hTLR7) o TLR8 humano (hTLR8) se estimularon durante 24 horas con formulaciones acuosas de compuestos de prueba y los sobrenadantes de cultivo se analizaron para la activación de NFkB usando el kit de detección colorimétrico SEAP QuantBlue (InvivoGen).
Ensayos para medir la inducción de citocinas
Los compuestos de prueba se evaluaron para determinar la inducción de citocinas en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCh).
Preparación de PBMCh
Se aislaron PBMC humanas primarias de sangre fresca de donantes sanos mediante separación en gradiente de Ficoll y se sembraron en placas a 0,5 x 106 células/pocillo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos (RPMI-1640 más FBS al 10 %). Los PBMCh se mantuvieron con medio de cultivo RPMI-1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), antibióticos (Invitrogen) y FBS al 10 % (Sigma).
Incubación y ensayos de IFN-y IFN-a y TNF-a
Las PBMCh se estimularon durante 24 horas con formulaciones acuosas de compuestos de prueba. Los sobrenadantes de cultivo se analizaron para determinar la inducción de TNF-a e IFN-y utilizando kits multiplex (kits multiplex FluoroKine de R&D Systems, Minneapolis, MN) y para la inducción de IFN-a utilizando el kit ELISA VeriKine de IFN-a humano (Pestka Biomedical Laboratories, Inc., Piscataway, NJ).
Resultados
Se ensayaron los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 y el ejemplo 1 para determinar su actividad agonista de hTLR7 y hTLR8 y los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2 y se resumen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Los resultados muestran que el ejemplo 1 demuestra una notable selectividad por hTLR8/hTLR7 y es significativamente más potente como agonista de hTLR7 y hTLR8 que el ejemplo Comparativo 2 en este ensayo indicador.
En otra ocasión, se probaron los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 y los ejemplos 1, 3 y 4 para determinar su actividad agonista de hTLR7 y hTLR8 y los resultados se muestran en las Figuras 3 y 4 y se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Los resultados confirman que el ejemplo 1 es más activo que el ejemplo comparativo 2 como agonista de hTLR7 y hTLR8. El ejemplo 3 también es un potente agonista de hTLR7 y hTLR8, siendo aproximadamente igualmente potente en ambos receptores en este ensayo indicador. El ejemplo 4 fue un agonista más débil de hTLR8 y no agonizó hTLR7 en este ensayo indicador.
En otra ocasión, se probaron los ejemplos comparativos 1, 3, 4 y 5 y los ejemplos 1, 5 y 6 para determinar su actividad agonista de hTLR7 y hTLR8 y los resultados se muestran en las Figuras 5 y 6 y se resumen en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Los resultados confirman que el ejemplo 1 es un agonista de TLR7 y TLR8.
El ejemplo 5 fue un agonista muy débil de hTLR7 o hTLR8 en este ensayo indicador. El ejemplo comparativo 4 fue un buen agonista de hTLR7 y hTLR8 pero el ejemplo comparativo 5 fue un agonista bastante débil de hTLR7 y hTLR8 en este ensayo indicador. El ejemplo 6 fue un agonista razonablemente potente de hTLR8 en este ensayo indicador, pero fue un agonista muy débil de hTLR7 en este ensayo indicador.
En otra ocasión, se probaron el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos 1, 2 y 7 para determinar su actividad agonista de TLR7 y TLR8 y los resultados se muestran en las Figuras 7 y 8 y se resumen en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Los resultados del ejemplo 1 fueron similares a los presentados en las Tablas 1, 2 y 3 anteriores. El ejemplo 2 mostró un perfil similar al del ejemplo 1 en el sentido de que era significativamente más potente como agonista de hTLR8 que hTLR7. El ejemplo 7 también fue un agonista de hTLR7 y hTLR8 pero menos potente que los ejemplos 1 y 2, concretamente en hTLR8.
Se probaron los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 y el ejemplo 1 para determinar su actividad para inducir IFN-y e IFN-a en PBMCh y los resultados se muestran en las figuras 9 y 10.
El ejemplo 1 fue más potente que el ejemplo comparativo 3 pero menos potente que el ejemplo comparativo 1 para inducir IFN-y pero en este ensayo. El ejemplo comparativo 2 no indujo ningún IFN-y en este ensayo.
El ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 3 fueron equipotenciales para inducir IFN-a y estos fueron más potentes que el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 en este ensayo a una dosis más baja.
En otra ocasión, se probó la actividad de los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 y los ejemplos 1, 3 y 4 para inducir IFN-Y, IFN-a y TNF-a en PBMCh y los resultados se muestran en las figuras 11, 12 y 13.
Los ejemplos 1 y 3 fueron potentes para inducir IFN-y y cada uno fue más potente que el ejemplo comparativo 3 en este ensayo. El ejemplo comparativo 1 fue el más potente para inducir IFN-y en este ensayo. El ejemplo 4 y el ejemplo comparativo 2 no indujeron IFN-y en este ensayo.
El ejemplo 4 fue muy potente para inducir IFN-a en una dosis más alta, siendo significativamente más potente que los ejemplos 1 y 3 en este ensayo. Estos tres compuestos de ejemplo fueron todos más potentes para inducir IFN-a que los ejemplos comparativos 1, 2 y 3 en este ensayo. Los resultados del ejemplo 4 fueron interesantes considerando que este compuesto no era activo en el ensayo indicador HEK hTLR7. Puede ser que este compuesto emita señales preferentemente a través de la vía IRF-7.
Los ejemplos 1 y 3 y el ejemplo comparativo 3 fueron todos potentes para inducir TNF-a en este ensayo. El ejemplo comparativo 1 también fue potente para inducir TNF-a en este ensayo. El ejemplo comparativo 2 y el ejemplo 4 no fueron significativamente eficaces para inducir TNF-a en este ensayo.
En otra ocasión, se probaron los ejemplos comparativos 1, 3, 4 y 5 y los ejemplo 1, 5 y 6 para determinar su actividad para inducir IFN- a e IFN-a en PBMCh y los resultados se muestran en las figuras 14 y 15.
El ejemplo 1 fue muy eficaz para inducir IFN-a en este ensayo, y el ejemplo 6 també n fue potente, pero menos que el ejemplo 1. El ejemplo 5 fue potente pero a una dosis más alta. Se mostraron efectos más débiles para los ejemplos comparativos 1 y 3. Los ejemplos comparativos 4 y 5 no indujeron IFN-a en este ensayo.
El ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1, 3 y 4, fueron eficaces para inducir TNF-a en este ensayo. El ejemplo comparativo 5 y el ejemplo 6 fueron eficaces pero menos potentes. El ejemplo 5 mostró un efecto muy débil en este ensayo.
En otra ocasión, se probaron el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos 1, 2 y 7 para determinar su actividad para inducir IFN- a e IFN-a en PBMCh y los resultados se muestran en las figuras 16 y 17.
Los ejemplos 1, 2 y 7 demostraron una buena actividad en la inducción de IFN-a, siendo el ejemplo 2 el inductor de IFN-a más potente. El ejemplo comparativo 1 indujo poco IFN-a.
Los ejemplos 1 y 7 y el ejemplo comparativo 1 mostraron una potencia similar para inducir TNF-a. El ejemplo 2 fue un inductor más débil de TNF-a.
Los resultados descritos en el presente documento muestran que los compuestos de la invención son eficaces para agonizar hTLR7 y/o hTLR8 y para inducir citocinas y, por tanto, se espera que tengan una actividad inmunoestimuladora útil in vivo. Por tanto, son potencialmente adecuados como adyuvantes de vacunas.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en donde:
R1 representa -O-Z-(P(=O)-OH)-O-Y-A
R2 representa H, alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , alcoxi C1-C6 , cicloalquil C3-C6alquilo C1-C6 , cicloalquil C3-C6alquilamino C1-C6, cicloalquil C3-C6alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6alcoxi C1-C6; y opcionalmente sustituido terminalmente con un hidroxilo, amino, -NHNh2, N3, -CeCH, -COOH o grupo maleimido;
Z representa (alquilen C2-C6O)q;
Y representa (alquilen C2-C6OV;
q representa un número entero de 1 a 6;
r representa 0 o un número entero de 1 a 20;
R3 representa alquilen C2-C6-OH, alquilen C2-C6-NH2 , alquenil C2-C5-CH2-OH o C2alquenil -C5-CH2-NH2;
A representa
en donde:
R4 representa H, alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
R5 representa alquilo C4-C24, alquenilo C4-C24, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
p representa 0 o un número entero de 1 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 representa H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6alquilo 1-C6.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde r representa 0 o un número entero de 1 a 3.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R3 representa alquilen C2-C6-OH.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde p representa un número entero de 1 a 3.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde A representa
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IA):
en donde:
R1 representa -O-Z-O-(P(=O)-OH)-O-Y-A
R2 representa H, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C3alquilo C1-C3;
Z representa (alquilen C2-C6O)q;
Y representa (alquilen C2-C6OV;
q representa un número entero de 1 a 6;
r representa 0 o un número entero de 1 a 20;
R3 representa alquilen C2-C6-OH;
A representa
en donde:
R4 representa H, -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenil C3-C23;
R5 representa -CO-alquilo C3-C23 o -CO-alquenilo C3-C23;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 representa H, n-butilo o CH3CH2OCH2-, especialmente n-butilo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde q representa un número entero de 1 a 3, particularmente 1 o 3 y especialmente 1.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde Z representa CH2CH2O.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde Y representa ((CH2)2O)r.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde r representa 0 o un número entero de 1 a 6, especialmente 0.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde R3 representa -CH2CH2OH.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde R4 y R5 independientemente representa lauroilo, miristoilo, palmitoílo, oleoilo o linoleoilo, preferentemente oleoilo o palmitoilo, especialmente oleoilo.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde R4 y R5 son iguales.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre:
y
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 seleccionado entre
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en la inducción de una respuesta inmune en un mamífero.
19. Un compuesto de fórmula (II):
en donde:
R-ia representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
20. Un compuesto de fórmula (VI)
en donde:
R1a representa -O-Z-H;
y Z, R2 y R3 se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 19 o 20, que es una sal de colina.
22. Un método para preparar una sal de colina de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 19 o 20, que comprenden:
(a) disolver el compuesto en un vehículo acuoso;
(b) añadir la sal de colina; y
(c) mezclar el compuesto y la sal de colina;
en donde el método no incluye el uso de un disolvente orgánico.
23. Un método para preparar una sal de colina de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 19 o 20, que comprenden:
(a) disolver el compuesto en un disolvente orgánico;
(b) añadir la sal de colina;
(c) mezclar el compuesto y la sal de colina; y
(d) retirar el disolvente orgánico,
en donde el método no incluye una etapa de secado al vacío.
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| CA3169348A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| EP3973986A1 (en) * | 2020-09-23 | 2022-03-30 | AC BioScience SA | Immunomodulatory compounds and use thereof for the treatment and/or prevention of infectious diseases |
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