ES2713775A1 - Analogos no glicosidicos de alfa-galactosilceramida como activadores de celulas nkt - Google Patents

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ES2713775A1
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Tuduri Roser Borras
Comas Carme Serra
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Abstract

Análogos no glicosídicos de alfa-galactosilceramida como activadores de células NKT. Análogos no glicosídicos de alfa-galactosilceramida de fórmula (I) donde A, Z, Ra, Rb y Rc tienen el significado indicado en la descripción como activadores de células NKT.

Description

DESCRIPCION
Analogos no glicosidicos de alfa-galactosilceramida como activadores de celulas NKT
La presente invencion se refiere a derivados no glicosidicos de alfa-galactosilceramida (alfa-GalCer) asl como sus composiciones farmaceuticas y su uso en terapia, particularmente como terapia unica o como adyuvantes para vacunas, anticuerpos o inmunoterapias celulares en cancer, asl como en infecciones o en enfermedades autoinmunes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las celulas T asesinas naturales NKT (del ingles natural killer T cells) son una clase de linfocitos que regula una amplia gama de respuestas inmunes. Las celulas NKT reconocen antlgenos de tipo glicolipldico presentados por protelnas MHC CD1d y que participan en diversas respuestas inmunes mediante la promotion de la secretion de citoquinas. El papel de estas celulas ha sido descrito en la regulation de la autoinmunidad, la respuesta a los tumores, las infecciones microbianas y la patogenia de procesos inflamatorios como el asma.
Una subclase de celulas NKT, las celulas NKT invariantes (iNKT) poseen una cadena TCR-a (Val4/Jal8 en ratones y Va24/Jal8 en humanos) (Lantz, O. et al. J. Exp. Med.
1994, 180, 1097; (2) Dellabona, P. et al. J. Exp. Med. 1994, 180, 1171). Las celulas NKT secretan diferentes citoquinas de tipo Th1 (tales como, IFN-gamma, IL-2) y Th2 (por ejemplo, IL-4, IL-6) en respuesta a la estimulacion por glicollpidos presentados por la protelna CD1d presente en celulas presentadoras de antlgenos (Arase, H.et al Eur. J. Immunol. 2003, 33, 3322; Nieuwenhuis, E. E. et al. Nat. Med. 2002, 8, 588). Estas citoquinas pueden posteriormente transactivar otras celulas del sistema inmunitario tales como las celulas dendrlticas, linfocitos T CD4+ y CD8+, celulas natural killer o las celulas B, manteniendo caracterlsticas de la inmunidad innata y adaptativa (Eberl, G et al J. Immunol. 2000, 165, 4305).
El glicollpido sintetico alfa-galactosilceramida (alfa-GalCer) fue el primer antlgeno conocido presentado por CD1d que estimula el receptor de celulas T invariantes (TCR), expresadas por las celulas NKT. alfa-GalCer es un analogo estructural optimizado de compuestos antitumorales aislados a partir de esponjas marinas que contiene una galactosa unida al hidroxilo primario de fitoceramida en configuration alfa, y que se encuentra acilada en el nitrogeno con acidos grasos de cadena larga. Desde su descubrimiento, alfa-GalCer ha sido el prototipo de antlgeno para la estimulacion de celulas NKT, aunque otros glicollpidos que actuan como antlgenos presentados por protelnas CD1 han sido tambien identificados (Kawano, T. et al Science 1997, 278, 1626; Yoshimoto, T et al J. Exp. Med. 1994, 179, 1285). La excepcional potencia de alfa-GalCer en la estimulacion de celulas NKT origina una serie de respuestas biologicas, derivadas de la liberation simultanea de citoquinas de tipo Th1 y Th2, que ejercen efectos celulares opuestos y determinan una fase de anergia antes de recuperar el equilibrio homeostatico, limitando la eficacia de alfa-GalCer como inmunomodulador.
Por otra parte, los determinantes estructurales de la interaction del glicollpido con la protelna presentadora CD1d son conocidos, y tambien la estructura cristalina del complejo de la alfa-GalCer unida a las protelnas CD1d y TCR. Estos estudios estructurales muestran que la ceramida se une a CD1d en dos bolsillos hidrofobos donde se insertan las cadenas de los llpidos, mientras que una red de enlaces de hidrogeno bloquea la posicion de la galactosa, que sobresale del sitio de union y se presenta al TCR para su reconocimiento, donde los grupos hidroxilo del glicollpido desempenan un papel fundamental.
Sin embargo, el balance Th1/Th2 de las citoquinas inducidas por las celulas NKT estimuladas por alfa-GalCer puede limitar las aplicaciones cllnicas de esta molecula (Tahir, S. M. et al J. Immunol. 2001, 167, 4046; Dhodapkar, M. V.et al J. Exp. Med.
2003, 197, 1667; Giaccone, G. et al Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3702; Bricard, G. et al J. Immunol. 2009, 182, 5140). La extraordinaria potencia de la estimulacion de las celulas NKT por alfa-GalCer no esta exenta de problemas, hecho que ha impulsado el diseno y slntesis de compuestos similares con el fin de mejorar sus propiedades biologicas, incluso a expensas de la obtencion de compuestos menos potentes, y dirigido principalmente a la modulation de la proportion Th1/Th2 en la production de citoquinas inducidas.
Se han descrito varios enfoques para el diseno de compuestos analogos de alfaGalCer, principalmente en relacion con las variaciones en la longitud y naturaleza de los lipidos (cfr. C. McCarthy, et al., J Exp Med 2007, 204, 1131; M. Trappeniers, et al., ChemMedChem 2008, 3, 1061; K. Fuhshuku, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 950; T. Tashiro, et al., Bioorg Med Chem 2008, 16, 8896) o la sustitucion de la galactosa por otros mono o polisacaridos (cfr. T. Kawano et al., Science 1997, 278, 1626) y otras diversas sustituciones relacionadas (cfr. US2007238871A1). Por otra parte, glicolipidos con grupos acilos sustituidos pueden inducir preferentemente citoquinas Th1 y tienen actividad antitumoral potente en ratones (Chang, Y. J.et al Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 10299; Wu, et al Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011, 108, 17275). Algunos analogos de alfa-GalCer con grupos lineales no glicosidicos son capaces de activar celulas NKT e inducen respuestas inmunologicas, lo que demuestra que es posible la modulacion de los efectos del glicolfpido despues de la introduccion de modificaciones estructurales en el anillo de galactosa de alfa-GalCer (cfr. J. D. Silk et al., J Immunol 2008, 180, 6452; R. W. Franck, Acc Chem Res 2006, 39, 692, Harrak et al J Am Chem Soc. 2011,133, 12079, Kerzerho et al J Immunol.
2012 ,188, 2254).
Otro de los aspectos relevantes de los glicolfpidos y sus analogos es la diferencia de actividad que presentan estos compuestos en la estimulacion de celulas NKT de especies diferentes (Birkholz et al J Biol Chem. 2015, 290, 17206). Por ejemplo en la patente WO2015035337 se reivindica que glucoesfingolipidos derivados de glucosa poseen mayor potencia en la estimulacion de celulas NKT humanas respecto a celulas NKT de raton, contrariamente a lo que ocurre con los correspondientes derivados de galactosa. Otro ejemplo de diferente actividad entre celulas NKT humanas y de raton ocurre con el derivado alfa-C-GalCer (Franck, RW C R Chim 2012, 15, 46; Li X et al J Immunol. 2009, 183).
A la vista de lo anteriormente expuesto, seria conveniente disponer de nuevos compuestos para la estimulacion de celulas NKT o bien analogos de glicolfpidos conocidos, tales como la alfa-GalCer, que permitan la modulacion de la respuesta inmune mediada por celulas y que sean de utilidad para el desarrollo de medicamentos, adyuvantes, vacunas y para cualquier inmunoterapia disenada para estimular las celulas NKT.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a analogos no glicosidicos de alfa-GalCer de formula (I), en los que se ha sustituido el grupo glicosldico por un anillo aromatico. Estos derivados no glicosidicos han mostrado una fuerte actividad in vitro para estimular las celulas NKT mediante la induction de la liberation de citoquinas. Los compuestos tambien han mostrado actividad en la estimulacion de celulas NKT humanas.
Debido al papel de las celulas NKT, estos compuestos pueden tener aplicacion en la inmunoterapia del cancer para la estimulacion cooperativa del sistema inmune del paciente y como adyuvantes de vacuna, asl como en enfermedades autoinmunes o infecciones.
En los compuestos de formula (I) se ha observado que:
- el reemplazo del grupo galactosa por un grupo no glicosldico evita la degradation por parte de las glicosidasas celulares, confiriendo una vida media mas larga y, por tanto, efectos sostenidos;
- la modulation de la respuesta Th1 o Th2 en comparacion con alfa-GalCer depende de la estructura del compuesto;
- un mecanismo de action definido, que implica la presentation de CD1d por las celulas presentadoras de antlgeno y la estimulacion de la proliferation de celulas NKT; y
- las celulas NKT son reguladores no convencionales de la inmunidad innata y adaptativa. La activation de NKT inicia una cascada de adyuvantes que refuerza la inmunidad innata y promueve la respuesta inmune adaptativa subsiguiente.
Asl pues, en un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I):
Figure imgf000006_0001
o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
A representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos Rc independientemente seleccionados y que pueden estar opcionalmente unidos entre ellos formando un anillo de 3 a 8 miembros;
Z representa S, O o NR1;
Ra representa C9-C30 alquilo, C9-C30 alquenilo o C9-C30 alquinilo, donde Ra esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R2;
Rb representa C10-C16 alquilo, C10-C16 alquenilo o C10-C16 alquinilo, donde Rb esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R11;
cada Rc independientemente representa Y, halogeno, -CN, -NO2, -N3, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes R7, y los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R8;
Y representa -OR9 , -COR9 , -NR1R9 , -CO2R9 , -OCOR9 , -CONR1R9 , -NR1COR9 , -SO2R9, -NR1SO2R9 , -SO2NR1R9 , -NR1CONR1R9 , -OCONR1R9 o -NR1CO2R9 ;
cada R1 independientemente representa H o C1-C4 alquilo;
cada R2 independientemente representa halogeno, -N3, -NR1COR4, -OR4, -CONR1R4, -NR1SO2R4, -NR1CONR1R4, -OCONR1R4, -NR1CO2R4, arilo, heteroarilo o cicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R3;
cada R3 independientemente representa C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo, C2-C14 alquinilo, halogeno, -NR1R4, -NR1COR4, -OR4 o -CN;
cada R4 independientemente representa H, C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo, C2-C14 alquinilo, arilo o cicloalquilo, donde los grupos C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo y C2-C14 alquinilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R5, y los grupos arilo y cicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R6;
cada R5 independientemente representa halogeno, -OR1 o NR1COR1;
cada R6 independientemente representa halogeno, C1-C14 alquilo o -O(C1-C14 alquilo);
cada R7 independientemente representa Y, halogeno, -CN, -NO2, -N3, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11;
cada R8 independientemente representa Y, C1-C4 alquilo-Y, halogeno, -CN, -NO2 o -N3;
cada R9 independientemente representa H, C1-C4 alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde el grupo C1-C4 alquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R10, y donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11;
cada R10 independientemente representa halogeno, -OR1, -NR1R1, -N3, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11; y
cada R11 independientemente representa halogeno, C1-C4 alquilo, -OR1, -NR1R1 o -N3,
con la condition de que el compuesto de formula (I) no es:
(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida,
(Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-dihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, o
(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadecan-2-il)tetracos-15-enamida.
En una realization la invention se refiere al compuesto de formula (I), donde A representa fenilo, tiofenilo o piridilo, y esta opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos Rc.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde A representa fenilo, tiofenilo o piridilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Ra representa C9-C30 alquilo o C9-C30 alquenilo, donde Ra esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R2.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Ra representa C9-C30 alquilo o C9-C30 alquenilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Ra es C9-C30 alquilo y preferiblemente C9-C30 alquilo representa C9 alquilo, C10 alquilo, C11 alquilo, C15 alquilo o C25 alquilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Ra es C9-C30 alquenilo y preferiblemente C9-C30 alquenilo es C23 alquenilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Rb es C10-C16 alquilo, y preferiblemente C10-C16 alquilo es C14 alquilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde Rc representa Y, halogeno, -CN, C1-C4 alquilo o arilo.
En otra realization la invention se refiere al compuesto de formula (I), donde Y representa -OR9, -CO2R9, -CONR1R9, -NR1COR9, -SO2R9 o SO2NR1R9.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde:
Rc representa Y, halogeno, -CN, C1-C4 alquilo o arilo; e
Y representa -OR9, -CO2R9, -CONR1R9, -NR1COR9, -SO2R9 o SO2NR1R9.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde:
Rc representa Y, halogeno, -CN, C1-C4 alquilo o arilo;
Y representa -OR9 , -CO2R9 , -CONR1R9 , -NR1COR9 , -SO2R9 o SO2NR1R9 ;
R1 es H; y
R9 representa H o C1 alquilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde:
Rc representa Y, halogeno, -CN, C1-C4 alquilo o arilo;
C1-C4 alquilo es C1 alquilo;
halogeno es cloro; y
arilo es fenilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde R2 representa -NR1COR4 , -NR1SO2R4 o arilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde R3 representa -OR4 o halogeno, y preferiblemente donde R3 representa -OR4 o fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde R4 representa C10 alquilo, C12 alquilo, C10 alquenilo, C10 alquinilo o arilo.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde R6 representa C1 alquilo o halogeno, y preferiblemente donde R6 representa C1 alquilo o fluor.
En otra realizacion la invencion se refiere al compuesto de formula (I), donde: R7 es Y; e
Y es -OR9
En otra realization la invention se refiere al compuesto de formula (I), donde R8 es halogeno, y preferiblemente donde R8 es fluor o cloro, y aun mas preferiblemente donde R8 es fluor.
En otra realization la invention se refiere al compuesto de formula (I), donde R9 representa H o C1 alquilo.
En otra realization, la invention se refiere a un compuesto de formula (I) seleccionado de entre la lista de compuestos I-1 a I-60.
En otra realization la invention se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo seleccionado de:
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)palmitamida; - (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-fluorofenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)aftalto de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)aftalto de dimetilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)tiofen-3-carboxilato de metilo;
- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((2,4-bis(hidroximetil)fenil)amino)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)isoaftalamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-etancarbamoilfenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-undecancarbamoildodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(4-metilfenilsulfamoil)dodecanamida;
- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)amino)-12-oxododecil)tridecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(undec-10-encarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-1l)-12-(undec-10-incarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoato de metilo; - acido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoico; - 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoato de metilo; - acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoico; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoato de metilo;
- acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoico; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinato de metilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo; y
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2-1l)tetracos-15-enamida
El termino "alquilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas saturadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen el numero de atomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invencion y unidos al resto de las moleculas a traves de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo , decilo, dodecilo y sus diversos isomeros de cadena ramificada. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "alquenilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono, que contienen el numero de atomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invencion y unidos al resto de las moleculas a traves de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquenilo son vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo y sus diversos isomeros de cadena ramificada. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "alquinilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas hidrocarbonadas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen uno o mas triples enlaces carbono-carbono, que contienen el numero de atomos de carbono indicado en cada caso a lo largo de la invencion y unidos al resto de las moleculas a traves de un enlace sencillo. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo y 1-propinilo. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarbonados monoclclicos o biclclicos, saturados o parcialmente saturados, que contienen un total de 3 a 10 atomos de carbono que forman parte del sistema de ciclos. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "heterocicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos monoclclicos o biclclicos, saturados o parcialmente saturados, que contienen un total de 3 a 10 miembros que forman parte del sistema de ciclos, que consiste en atomos de carbono y entre 1 y 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son furanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y morfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "arilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo aromaticos monoclclicos, biclclicos o triclclicos que contienen de 6 a 14 carbonos que forman parte del sistema de ciclos. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo), indenilo, fenantrilo y antracilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo aromaticos monoclclicos, biclclicos o triclclicos condensados que contienen de 5 a 14 miembros que forman parte del sistema de ciclos, que consiste en atomos de carbono y entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heteroarilo son tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, indolilo, piridilo, pirimidilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tal como se indica en cada caso a lo largo de la invencion.
El termino "halogeno", tal como se utiliza en la presente invencion, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, fluor y yodo.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000015_0001
o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
A, Z, Ra, Rb y Rc tienen el significado descrito en el primer aspecto de la invencion, para la fabrication de un medicamento.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000015_0002
o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
A, Z, Ra , Rb y Rc tienen el significado descrito en el primer aspecto de la invencion, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de enfermedades a traves de la estimulacion de celulas NKT, preferiblemente para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cancer e infecciones causadas por microorganismos patogenos.
En una realization la invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabrication de un medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunacion.
En una realization la invention se refiere uso del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo donde las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), colitis cronica, alergias, lupus eritematoso sistemico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis multiple, slndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
En otra realization la invention se refiere uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones vincas como gripe, SI DA y hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis y pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.
En otra realization la invention se refiere uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el cancer se selecciona de la lista que comprende cancer de mama, canceres ginecologicos, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de piel, cancer hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hlgado, cancer del tracto urinario, cancer tiroideo, cancer renal, melanoma, cancer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.
En otra realization la invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)palmitamida; - (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-fluorofenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)aftalto de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)aftalto de dimetilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)tiofen-3-carboxilato de metilo;
- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((2,4-bis(hidroximetil)fenil)amino)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)isoaftalamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-etancarbamoilfenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-undecancarbamoildodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(4-metilfenilsulfamoil)dodecanamida;
- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)amino)-12-oxododecil)tridecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(undec-10-encarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-1l)-12-(undec-10-incarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoato de metilo; - acido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoico; - 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoato de metilo; - acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoico; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoato de metilo;
- acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoico; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinato de metilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2-1l)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida, - (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-dihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, y
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadecan-2-il)tetracos-15-enamida,
para la fabrication de un medicamento.
En otra realization la invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)palmitamida; - (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-fluorofenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)aftalto de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)aftalto de dimetilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)tiofen-3-carboxilato de metilo;
- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((2,4-bis(hidroximetil)fenil)amino)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)isoaftalamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-etancarbamoilfenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-undecancarbamoildodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(4-metilfenilsulfamoil)dodecanamida;
- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)amino)-12-oxododecil)tridecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(undec-10-encarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-1l)-12-(undec-10-incarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoato de metilo; - acido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoico; - 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoato de metilo; - acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoico; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoato de metilo;
- acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoico; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinato de metilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2-1l)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida, - (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-dihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, y
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadecan-2-il)tetracos-15-enamida,
para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o prevention de enfermedades a traves de la estimulacion de celulas NKT, preferiblemente para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cancer e infecciones causadas por microorganismos patogenos, preferiblemente para la fabricacion de un medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunacion, mas preferiblemente donde:
- las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), colitis cronica, alergias, lupus eritematoso sistemico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis multiple, slndrome de Sjogren y artritis reumatoide,
- las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones vlricas como gripe, SIDA y hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis y pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis, y
el cancer se selecciona de la lista que comprende cancer de mama, canceres ginecologicos, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de piel, cancer hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hlgado, cancer del tracto urinario, cancer tiroideo, cancer renal, melanoma, cancer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.
Otro aspecto de la presente invention se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
En una realization la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento donde el medicamento es una vacuna o un adyuvante de vacunacion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades a traves de la estimulacion de celulas NKT, preferiblemente para el tratamiento y/o prevention de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cancer e infecciones causadas por microorganismos patogenos.
En una realization la invention se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades autoinmunes o inflamatorias seleccionadas de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), colitis cronica, alergias, lupus eritematoso sistemico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis multiple, slndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
En otra realizacion la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogenos seleccionadas de la lista que comprende infecciones vlricas como gripe, SI DA o hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis o pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria o tripanosomiasis.
En otra realizacion la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cancer, donde el cancer se selecciona de la lista que comprende cancer de mama, canceres ginecologicos, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de piel, cancer hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hlgado, cancer del tracto urinario, cancer tiroideo, cancer renal, melanoma, cancer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento y/o prevencion de enfermedades en un individuo a traves de la estimulacion de celulas NKT o mediante la elaboration de vacunas o adyuvantes de vacunacion u otros metodos de activacion de la respuesta del sistema inmunitario, donde estas enfermedades pueden ser enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cancer o infecciones causadas por microorganismos patogenos, que comprende la administration a dicho individuo de una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realization la invention se refiere al metodo de tratamiento y/o prevention de enfermedades definido anteriormente donde las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), colitis cronica, alergias, lupus eritematoso sistemico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis multiple, slndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
En otra realization la invention se refiere al metodo de tratamiento y/o prevention de enfermedades definido anteriormente donde las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones vlricas como gripe, SI DA o hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis o pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria o tripanosomiasis.
En otra realization la invention se refiere al metodo de tratamiento y/o prevention de enfermedades definido anteriormente donde el cancer se selecciona de la lista que comprende cancer de mama, canceres ginecologicos, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de piel, cancer hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hlgado, cancer del tracto urinario, cancer tiroideo, cancer renal, melanoma, cancer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.
Los compuestos de la presente invention contienen uno o mas nitrogenos basicos y podrlan por tanto formar sales con acidos, tanto organicos como inorganicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con acidos inorganicos como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido yodhldrico, acido nltrico, acido perclorico, acido sulfurico o acido fosforico; y sales con acidos organicos, como acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido ptoluenosulfonico, acido fumarico, acido oxalico, acido acetico, acido maleico, acido ascorbico, acido cltrico, acido lactico, acido tartarico, acido malonico, acido glicolico, acido succlnico y acido propionico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invention podrlan contener uno o mas protones acidos y por tanto podrlan formar tambien sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorganicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmaceuticamente aceptables como amonlaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, W-metilglucamina, procalna y similares.
No hay limitation en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condition de que cuando se usen con fines terapeuticos sean farmaceuticamente aceptables. Se entiende por sales farmaceuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio medico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamlferos sin provocar una toxicidad indebida, irritation, respuesta alergica o similar. Las sales farmaceuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.
Las sales de un compuesto de formula (I) pueden obtenerse durante el aislamiento final y purification de los compuestos de la invention o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de formula (I) con una cantidad suficiente del acido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de formula (I) se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de formula (I) por intercambio de iones mediante una resina de intercambio ionico.
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades flsicas, pero son equivalentes a efectos de la invencion. Todas las sales de los compuestos de formula (I) quedan incluidas dentro del ambito de la invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aqul, el termino solvato se refiere a un complejo de estequiometrla variable formado por un soluto (un compuesto de formula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmaceuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invencion (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ambito de la invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden existir en diferentes formas flsicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invencion pueden tener la capacidad de cristalizar de mas de una forma, una caracterlstica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades flsicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusion o solubilidad. Todas las formas flsicas de los compuestos de formula (I), incluyendo todas sus formas polimorficas (“polimorfos”), quedan incluidas dentro del ambito de la presente invention.
Algunos compuestos de la presente invencion podrlan existir en forma de varios diastereoisomeros y/o varios isomeros opticos. Los diastereoisomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales como la cromatografla o la cristalizacion fraccionada. Los isomeros opticos pueden ser resueltos mediante el uso de tecnicas convencionales de resolution optica, para dar los isomeros opticamente puros. Esta resolution puede realizarse sobre los intermedios de slntesis que sean quirales o bien sobre los productos de formula (I). Los isomeros opticamente puros tambien pueden ser obtenidos individualmente empleando slntesis enantioespeclficas. La presente invencion cubre tanto los isomeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racemicas o mezclas de diastereoisomeros), tanto si se obtienen por slntesis como mezclandolos flsicamente.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion y de no ser perjudiciales para quien tome dicha composicion.
En una realization de la invencion la composicion farmaceutica comprende ademas otro principio activo.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser administrados en forma de cualquier formulation farmaceutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependera de la naturaleza del principio activo y de su via de administration. En principio se puede utilizar cualquier via de administracion, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y topica.
Las composiciones solidas para la administracion oral incluyen comprimidos, granulados y capsulas. En cualquier caso el metodo de fabrication esta basado en una mezcla simple, granulation seca o granulation humeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato calcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidon, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidon sodico o croscarmelosa sodica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnesico, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden ser ademas recubiertos con excipientes adecuados y mediante tecnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y asl conseguir una action sostenida durante un mayor perlodo de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolepticas o su estabilidad. El principio activo puede tambien ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de pollmeros filmogenos naturales o sinteticos. Tambien es posible la realization de capsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina llquida o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparation de suspensiones orales mediante la adicion de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. Tambien pueden anadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas llquidas para la administration oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilenglicol. Dichas composiciones pueden tambien contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.
Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invention, para la administracion parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones esteriles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden tambien contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Podrlan ser esterilizadas por cualquiera de los metodos conocidos o preparadas como composiciones solidas esteriles que seran disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de uso. Tambien es posible partir de materias primas esteriles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabrication.
Para la administration rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o gliceridos semisinteticos solidos, o en una base hidrofila como polietilenglicoles (macrogol).
Los compuestos de la invention pueden tambien ser formulados para su aplicacion topica para el tratamiento de patologlas en zonas o organos accesibles por esta via, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.
Para la administracion nasal o por inhalation, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de donde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados.
La dosificacion y la frecuencia de las dosis variaran en funcion de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condition general y el peso del paciente, asl como tambien del compuesto particular administrado y la via de administracion, entre otros factores.
A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterlsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la invencion se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invencion. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden ser preparados siguiendo distintos metodos conocidos para cualquier persona experta en el campo de la slntesis organica, en particular por los procedimientos generales que se presentan en los esquemas 1 y 2.
Esquema 1
Figure imgf000030_0001
“Grupo protector” o GP, puede ser cualquiera conocido por un experto en la materia, como como por ejemplo, sin limitarse, acetal, bencilo, tritilo, tert-butildifenilsililo (TBDPS) y otros grupos protectores adecuados en cada caso (ver Green, Protective Groups in Organic Chemistry. 1999, Ed. John Wiley & Sons);
“Grupo Activador” o GA, puede ser cualquiera conocido por un experto en la materia, como por ejemplo, sin limitarse, cloruro, bromuro, nitrobenzensulfonilo (Ns), toluensulfonilo (Ts), metilsulfonilo (Ms) o, naftalensulfonilo.
Una primera via (esquema 1) consiste en la formacion de los intermedios de tipo II por reaccion de un acido activado (compuestos de tipo 2) con las correspondientes aziridinas (compuestos de tipo 1) en presencia, en caso de ser necesaria, de una base organica terciaria como por ejemplo la E^N. Seguidamente, la acil-aziridina formada II reacciona con compuestos de tipo 3 en presencia de una base (DBU, K2CO3, CsCO3) dando lugar al intermedio III. La desproteccion final de los grupos hidroxilo presentes en la molecula conduce a los compuestos de formula (I).
Una segunda via (esquema 1) consiste en la obtencion de los intermedios de tipo IV por apertura de las aziridinas activadas de tipo 4 con compuestos de tipo 3 en presencia de bases inorganicas en caso de ser necesario (Na2CO3,NaHCO3, Cs2CO3). La desproteccion del grupo activador de la amina conduce a los intermedios de tipo V. La reaccion de los intermedios V con los acidos activados 2) conduce a los mismos intermedios de tipo III.
Por ultimo, se puede utilizar una tercera via (esquema 1) en la cual los compuestos de tipo 5 se someten a una sustitucion nucleofila aromatica por parte de los compuestos de tipo 6 dando lugar a los intermedios de tipo VI. En este caso, la reduccion de grupo azida por metodos descritos en la literatura conduce a los intermedios de tipo V antes comentados.
Esquema 2
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Alternativamente, en casos concretos donde Rc contenga grupos funcionales susceptibles a diferentes modificaciones, estas pueden ser llevadas a cabo sobre los intermedios de tipo III, VI o incluso sobre compuestos de formula (I) siguiendo metodologlas conocidas por expertos en el campo. En el esquema 2 se ilustran dichas modificaciones en el caso particular en el cual Rc es igual a Y. Asl, en el caso de tener una amina como sustituyente directo del anillo A, esta se puede transformar en amida, urea, carbamato o sulfonamida y tambien se puede poli-alquilar utilizando metodos ampliamente descritos en la literatura. De igual forma, si el anillo de tipo A presenta un grupo alcohol directamente unido, este se puede transformar en un eter, un carbamato o un ester utilizando los reactivos adecuados en cada caso. Si unido directamente al anillo A encontramos un acido sulfonico este se puede transformar en una sulfonamida. Y, por ultimo, si unido al anillo A se encuentra un grupo acido o ester, se puede transformar en amida, acido, ester o alcohol siguiendo metodos descritos en la literatura.
Los materiales de partida para los metodos preparativos (compuestos de tipo 1-6) estan disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante metodos descritos en la literatura. En los esquemas 3, 4 y 5 se ilustran algunos de ellos. En el caso de los compuestos de tipo 1, 4 y 5 en los cuales el grupo Rb corresponde a un grupo alquflico de C14H29, la ruta sintetica utilizada fue descrita por Harrak et al Eur. J. Org. Chem. 2008, 4647 y se ilustra en el esquema 3.
Esquema 3: sintesis de compuestos de tipo 1 , 4 y 5 donde Rb es C14H29 alquilo
Figure imgf000033_0001
En el caso de los compuestos de tipo 2 en los cuales el grupo Ra presenta un grupo amida, carbamato, urea, sulfonamida, ester o eter unido a R4, estos se pueden sintetizar siguiendo la ruta sintetica descrita en el esquema 4 y ampliamente conocida por expertos en la materia.
Esquema 4: sintesis de compuestos de tipo 2.
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En el caso de los compuestos de tipo 3 y 6 en los cuales el grupo Rc contenga grupos funcionales susceptibles a diferentes modificaciones, estas pueden ser realizadas antes de incorporarse a los intermedios III, IV y VI siguiendo metodologfas conocidas por expertos en el campo. En el esquema 5 se ilustran algunas de ellas. Asl, en el caso de tener una amina como sustituyente directo del anillo A, esta se puede transformar en amida, urea, carbamato o sulfonamida y tambien se puede poli-alquilar utilizando metodos ampliamente descritos en la literatura. De igual forma, si el anillo de tipo A presenta un grupo alcohol directamente unido, este se puede transformar en un eter, un carbamato o un ester utilizando los reactivos adecuados en cada caso. Si unido directamente al anillo A encontramos un acido sulfonico este se puede transformar en una sulfonamida. Y, por ultimo, si unido al anillo A se encuentra un grupo acido o ester, se puede transformar en amida, acido, ester o alcohol siguiendo metodos descritos en la literatura.
Esquema 5: slntesis de compuestos de tipo 3 y 6.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor ilustracion de la invention, pero no deben ser considerados como limitantes de ella.
Abreviaturas:
ACN, Acetonitrilo; AcOEt, Acetato de etilo; Anh., Anhidro; CSA, Acido canforsulfonico; DCM, Diclorometano; DMAP, Dimetilaminopiridina; DMF, Dimetilformamida; EDC, 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; E^N, Trietilamina; HPLC, Cromatografla llquida de alta resolution; MeOH, Metanol; MS, Espectrometro de masas; m/z, Relation masa/carga; ND, No determinada; NHS, N-hidroxisuccinimida; tBuOLi, terc-Butoxido de litio; THF, Tetrahidrofurano
Datos generales:
Los productos fueron analizados por FIA (Flow injection analysis - Analisis por inyeccion de flujo) empleando uno de los siguientes equipos:
Un equipo UPLC-TOF de Waters, provisto de un espectrometro de masas modelo LCT Premier Orthogonal Accelerated Time of Flight (TOF). El detector de MS ha operado en modo de ionization electropulverizacion positiva y negativa y ha realizado un barrido de m/z de 50 a 1500 Da. Se inyectaron 8 microlitros de cada muestra con un caudal de 0.07 ml/min utilizando los siguientes disolventes: A: Acetonitrilo y B: Agua en proportion 70% a 30% respectivamente durante 2 min.
Un equipo HPLC-PDA-MS de Thermo Scientific Dionex (Thermo Ultimate 3000SD) provisto de un detector de diodos en serie y un espectrometro de masas LTQ XL ESI-ion trap de Thermo Scientific. El detector de MS ha operado en modo de ionizacion electropulverizacion positiva y negativa y ha realizado un barrido de m/z de 50 a 2000Da. Se inyectaron 5 microlitros de cada muestra a 0.5mg/ml con un caudal de 0.7 ml/min utilizando los siguientes disolventes: A: Acetonitrilo+0.05% acido formico y B: Agua+0.05% acido formico en proporcion 60% a 40% respectivamente durante 2 min. Alternativamente, el analisis se realizo mediante el mismo equipo de HPLC-PDA-MS utilizando para la separation cromatografica una columna ZORBAX Extend-C18 3.5 micrometros 2.1x50mm. Para la elucion se siguio uno de los dos gradientes de solventes que se describen a continuation:
METODO A: Siendo el solvente A: Agua+0.05% acido formico y B: Acetonitrilo+0.05% acido formico, el caudal de fase movil de 0.6ml/ml y un gradiente de 5-100% de B, 0­ 3min; 100% B, 3-6min; 100-5% B, 6-7min; 5% B, 7-10min.
METODO B: Siendo el solvente A: Agua+0.1% hidroxido amonico y B: Acetonitrilo+0.1% hidroxido amonico, el caudal de fase movil de 0.6ml/ml y un gradiente de 5-100% de B, 0-3min; 100% B, 3-6min; 100-5% B, 6-7min; 5% B, 7­
1 0 min.
Los valores m/z de los compuestos corresponden a (M+H) en modo positivo a menos que se indique lo contrario, donde (M+18) corresponde a (M+NH4) y (M+23) corresponde a (M+Na), ambos en modo positivo, y (M-1) corresponde a (M-H) y (M+45) corresponde a (M+HCOO-), ambos en modo negativo.
SINTESIS INTERMEDIOS
Intermedios tipo II.
Los intermedios de tipo II que se listan en la Tabla 1 se sintetizaron siguiendo el metodo general siguiente:
El compuesto de tipo 1 (1eq), se disolvio en DCM anh. y se anadieron 2eq Et3N a -10°C. A la disolucion anterior se le otra soluti aoñnadi dóe 1,2eq del cloruro de acilo correspondiente (compuesto de tipo 2) en DCM anh. - Concentration final del compuesto 1 a 0.05M. La mezcla se dejo a temperatura ambiente y se agito toda la noche. Se elimino el disolvente a presion reducida y se purifico por cromatografla en columna de Silica-Gel.
Tabla 1
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Intermedios tipo III
Los intermedios de tipo III que se listan en la Tabla 2 se sintetizaron siguiendo uno de los metodos generales A, B.1, B.2 o B.3 que se describen a continuation:
Metodo A: Apertura Acil-Aziridina II
Se dispuso el intermedio tipo II (1eq) en un tubo apto para reactores de microondas junto con el correspondiente reactivo tipo 3 (1,2eq). Se ACN an ahñ.adi aó concentration 0.1M. Finalmente, se adiciono una base organica (1,2eq). La mezcla reacciono en un reactor de microondas a 150W y 100ps durante tiempos variables entre 5 y 90 min. hasta consumicion total del intermedio II. Se elimino el disolvente a presion reducida y se purifico el crudo de reaction por cromatografla en columna de Silica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.
Metodo B.1: Acilacion Intermedios V
Se dispuso el intermedio V (1eq) en THF anh. a 0.05M junto con el cloruro de acilo (1,2eq) correspondiente (reactivo tipo 2) y Et3N (1,5eq). La mezcla se agito a 50°C toda la noche. El disolvente se elimino a presion reducida y el crudo resultante se purifico por cromatografla en columna de Silica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.
Metodo B.2: Acilacion Intermedios V
Se disolvio el intermedio V (1eq) junto con el derivado NHS-acilo correspondiente (1,2eq) (reactivo tipo 2) en THF anh. Se anadieron 3eq de Et3N y la mezcla se agito a 50°C toda la noche. El disolvente se evaporo a presion reducida y el crudo resultante se purifico por cromatografia en columna de Sflica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.
Metodo B.3: Acilacion Intermedio V
Sobre el intermedio de tipo V (1eq) se adiciono una disolucion 0,1 M formada por EDC (2eq), DMAP (0,2eq) y el acido correspondiente (1eq, compuesto tipo 2) en DCM. La mezcla resultante se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente de 18 a 24h segun el caso hasta la desaparicion total del compuesto de partida. Seguidamente, se adiciono una mezcla de H2O/DCM o H2O/AcOEt, se separo la fase organica y se lavo con una disolucion de NaCl saturada. Se seco con Na2SO4 anh, se filtro y se elimino el disolvente a presion reducida. El crudo resultante se purifico por cromatografia en columna de Sflica-Gel columna de Sflica-Gel para obtener el intermedio III correspondiente.
Tabla 2
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ND: No determinado
Intermedio tipo IV
Los intermedios de tipo IV que se listan en la Tabla 3 se sintetizaron siguiendo uno de los metodos generales C.1, C.2 o C.3 que se describen a continuation:
Metodo C.1: Cuando Z=O, GA = grupo Nosilo
El compuesto tipo 4 se disolvio en ACN a 0.1M. Se el correspond aiñeandtióe reactivo tipo 3 (1,1 eq) y Cs2CO3 (1,1 eq) y la mezcla resultante se agito a 85°C hasta consumicion total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trato siguiendo la metodica descrita en el tratamiento 1 o 2 segun proceda para obtener el compuesto tipo IV final.
Metodo C.2: Cuando Z=S, GA = grupo Nosilo
El compuesto tipo 2 se disolvio en ACN a 0.1M. Se el compuesto añ tiapdoió 4 (1,2eq) y NaHCO3 (1,2eq) y la mezcla resultante se agito a 50°C hasta consumicion total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trato siguiendo la metodica descrita en el tratamiento 1 o 2 segun proceda para obtener el compuesto tipo IV final.
Metodo C.3: Cuando Z=NH, GA = grupo Nosilo
El compuesto tipo 2 se disolvio en ACN a 0.1M. Se el compuest aoña tidpióo 4 (1,1eq) 5 y la mezcla resultante se agito a 85°C hasta consumicion total del producto de partida.
Seguidamente la mezcla resultante se trato siguiendo la metodica descrita en el tratamiento 1 o 2 segun proceda para obtener el compuesto tipo IV final.
Tratamiento 1: Los crudos de reaccion que mostraron un solo producto se utilizaron
0 directamente en la siguiente reaccion sin llegarse a aislar.
Tratamiento 2: Se disolvio el crudo de reaccion en AcOEt y H2O, se separaron las fases y se lavo la fase organica con una disolucion de NaCl saturada. Se seco la fase organica con agentes desecantes tales como MgSO4, se filtro y se elimino el 5 disolvente a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna de Silica-Gel.
Tabla 3
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Intermedio tipo V
Los intermedios de tipo V que se listan en la Tabla 4 se sintetizaron siguiendo uno de los metodos D o E descritos a continuation:
Metodo D: Desproteccion de GA (GA = grupo Nosilo) Intermedios IV
El intermedio tipo IV (1eq) se disolvio en ACN a 0.1M y se le tiofenol (3eq) y añadió Cs2CO3 (4eq). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche.
Se diluyo el crudo de reaction en AcOEt y H2O, se separaron las fases y se lavo la fase organica con una disolucion de NaCl saturada. La fase organica se seco con un agente desecante tipo MgSO4, se filtro y se elimino el disolvente a presion reducida. El crudo obtenido se purifico por cromatografla en columna de Silica-Gel.
Metodo E: Reduction del grupo azida Intermedios VI
El intermedio tipo VI (1eq) se disolvio en AcOEt a 0.02M, se le anadio Pd/C y se agito bajo presion de Hidrogeno a 1 atmosfera durante tiempo necesario para la consumicion total del producto de partida. Se filtro el crudo de reaccion y se elimino el disolvente a presion reducida.
Tabla 4
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Intermedio tipo VI
Los intermedios de tipo VI que se listan en la Tabla 5 se sintetizaron siguiendo el metodo general que se describe a continuation:
Se disolvio el compuesto de tipo 5 en DMF anh. a 0.1M y se agito 15 min bajo atmosfera inerte. Posteriormente se 1,5eq añ daedió NaH o 1,2eq de tBuOLi, el reactivo tipo 6 y se calento la mezcla a 50°C hasta consumicion total del compuesto 5 de partida. Se diluyo el crudo con AcOEt y H2O, se separo la fase organica y se lavo con una disolucion saturada de NaCl. La fase organica se seco con un agente desecante tipo MgSO4, se filtro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatografla en columna de Silica-Gel para obtener el correspondiente intermedio tipo VI.
Tabla 5
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Compuestos de Formula I
Los compuestos de Formula I que se listan en la Tabla 6 se sintetizron siguiendo el metodo general que se describe a continuation:
Se disolvio el correspondiente compuesto tipo III en una mezcla DCM/MeOH 1:1 a 0.015M. Se añadió CSA (2-4eq segun proceda) y la mezcla se agito a 30°C hasta consumicion total del producto de partida. Seguidamente la mezcla resultante se trato siguiendo la metodica descrita en el tratamiento 3 o 4 segun proceda para obterer el correspondiente compuesto I.
Tratamiento 3: Filtration. Aquellos productos que precipitan en el medio de reaction se aislaron por filtracion.
Tratamiento 4: Neutralization. En el caso de productos solubles, se neutralizo el crudo antes mencionado con Resina acida IRA-400, se filtro y se elimino el disolvente a presion reducida. En algunos casos, se requirio purification por cromatografla en columna de Silica-Gel.
Tabla 6
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Ensayos de actividad farmacoloqica
Determinacion de la capacidad activadora de celulas NKT de raton
Los esplenocitos se obtuvieron de ratones Balb/c mediante protocolos estandar conocidos. Los esplenocitos se incubaron a 5x105 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos junto con 1 microgramo/ml del compuesto a ensayar, disueltos en una mezcla de 99% v:v de PBS (tampon fosfato a pH7,2 con 1% v:v de DMSO. El cultivo se incubo durante 96 horas y se recogio el sobrenadante. Se midieron los niveles de IFN-gamma e IL-4 mediante ensayos ELISAs (del ingles Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay; ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas) tipo sandwich (BioLegend) siguiendo los protocolos facilitados por el fabricante.
Determinacion de la capacidad activadora de celulas NKT humanas
Para los estudios con celulas humanas, se utilizaron celulas C1R transfectadas con protelna CD1d (C1r-CD1d+) como celulas presentadoras, PBMCs (celulas mononucleares de sangre periferica) como complemento celular y celulas NKT extraldas de sangre de donantes sanos. 90.000 celulas C1R-CD1d+ se incubaron con 10 microgramos/ml de los analogos. Durante 1 hora a 37°C, posteriormente se irradiaron a 45Gy para frenar su crecimiento. Del mismo modo, las celulas PBMCs se irradiaron a 30Gy. Posteriormente, las celulas C1R-CD1d+ incubadas con los analogos, se dispusieron en una placa de 96 pocillos de manera que se juntaron 30.000 celulas por pocillo junto con 40.000 celulas PBMCs, a esta mezcla se anadieron 10.000 celulas/pocillo de celulas NKT purificadas. A las 48 horas se recogieron los sobrenadantes. Los niveles de IFN-gamma e IL-4 se midieron mediante ELISAs tipos sandwich (InvitroGen) siguiendo los protocolos facilitados por el fabricante.
En la tabla siguiente (Tabla 7) se resumen los resultados obtenidos de algunos de los compuestos descritos en los ejemplos.
Tabla 7
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+: pg/ml de ci toquina del mismo orden que la referencia (alfa-GalCer). -: % pg/ml de citoquina que la referencia (alfa-GalCer); - -: % pg/ml de citoquina que la referencia (alfa-GalCer); ----- : % pg/ml de citoquina que la referencia (alfa-GalCer); 0: pg/ml citoquinas del orden del blanco.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de formula (I):
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o un sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
A representa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos Rc independientemente seleccionados y que pueden estar opcionalmente unidos entre ellos formando un anillo de 3 a 8 miembros;
Z representa S, O o -NR1;
Ra representa C9-C30 alquilo, C9-C30 alquenilo o C9-C30 alquinilo, donde Ra esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R2 ;
Rb representa C10-C16 alquilo, C10-C16 alquenilo o C10-C16 alquinilo, donde Rb esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R11;
cada Rc independientemente representa Y, halogeno, -CN, -NO2 , -N3 , C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes R7 , y los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R8 ;
Y representa -OR9 , -COR9 , -NR1R9 , -CO2R9 , -OCOR9 , -CONR1R9 , -NR1COR9 , -SO2R9 , -NR1SO2R9 , -SO2NR1R9 , -NR1OONR1R9 , -OCONR1R9 o -NR1CO2R9 ;
cada R1 independientemente representa H o C1-C4 alquilo;
cada R2 independientemente representa halogeno, -N3 , -NR1COR4 , -OR4 , -CONR1R4 , -NR1SO2R4 , -NR1CONR1R4 , -OCONR1R4 , -NR1CO2R4 , arilo, heteroarilo o cicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R3 ;
cada R3 independientemente representa C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo, C2-C14 alquinilo, halogeno, -NR1R4 , -NR1COR4 , -OR4 o -CN;
cada R4 independientemente respresenta H, C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo, C2-C14 alquinilo, arilo o cicloalquilo, donde los grupos C1-C14 alquilo, C2-C14 alquenilo y C2-C14 alquinilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R5 , y los grupos arilo y cicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R6 ;
cada R5 independientemente representa halogeno, -OR1 o -NR1COR1;
cada R6 independientemente representa halogeno, C1-C14 alquilo o -O(C1-C14 alquilo);
cada R7 independientemente representa Y, halogeno, -CN, -NO2 , -N3 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11;
cada R8 independientemente representa Y, C1-C4 alquilo-Y, halogeno, -CN, -NO2 o -N3 ;
cada R9 independientemente representa H, C1-C4 alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde el grupo C1-C4 alquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R10, y donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11;
cada R10 independientemente representa halogeno, -OR1, -NR1R1, -N3 , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo independientemente estan opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos R11; y
cada R11 independientemente representa halogeno, C1-C4 alquilo, -OR1, -NR1R1 o -N3 ,
con la condition de que el compuesto de formula (I) no es:
(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida,
(Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-dihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, o
(Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadecan-2-il)tetracos-15-enamida.
2. - El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, donde A representa fenilo, tiofenilo o piridilo y esta opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos Rc.
3. - El compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde Ra representa C9-C30 alquilo o C9-C30 alquenilo, donde Ra esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R2.
4. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 3, donde C9-C30 alquilo representa C9 alquilo, C10 alquilo, C11 alquilo, C15 alquilo o C25 alquilo.
5. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 3, donde C9-C30 alquenilo es C23 alquenilo.
6. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Rb es C10-C16 alquilo.
7. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 6 , donde C10-C16 alquilo es C14 alquilo.
8. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde Rc representa Y, halogeno, -CN, C1-C4 alquilo o arilo.
9. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8 , donde Y representa -OR9, -CO2R9 , -CONR1R9 , -NR1COR9 , -SO2R9 o -SO2NR1R9.
10. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 9, donde R1 es H y R9 representa H o C1 alquilo.
11. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8 , donde C1-C4 alquilo es C1 alquilo.
12. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8 , donde el halogeno es cloro.
13. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 8 , donde el arilo es fenilo.
14. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R2 representa -NR1COR4, -NR1SO2R4 o arilo.
15. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R3 representa -OR4 o halogeno.
16. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R4 representa C10 alquilo, C12 alquilo, C10 alquenilo, C10 alquinilo o arilo.
17. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R6 representa C1 alquilo o halogeno.
18. - Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde: R7 es Y; e
Y es -OR9.
19- Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R8 es halogeno.
20.- Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde R9 representa H o C1 alquilo.
21.- Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 seleccionado de:
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)palmitamida; - (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-fluorofenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)aftalto de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)aftalto de dimetilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)tiofen-3-carboxilato de metilo;
- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((2,4-bis(hidroximetil)fenil)amino)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)isoaftalamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-etancarbamoilfenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-undecancarbamoildodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(4-metilfenilsulfamoil)dodecanamida;
- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)amino)-12-oxododecil)tridecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(undec-10-encarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-1l)-12-(undec-10-incarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoato de metilo; - acido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoico; - 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoato de metilo; - acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoico; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoato de metilo;
- acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoico; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinato de metilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo; y
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2-1l)tetracos-15-enamida
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
22.- Uso de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000068_0001
o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
A, Z, Ra, Rb y Rc tienen el significado descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20;
para la fabricacion de un medicamento.
23.- Uso de un compuesto de formula (I):
Figure imgf000068_0002
o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
A, Z, Ra, Rb y Rc tienen el significado descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20,
para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, cancer e infecciones causadas por microorganismos patogenos.
24.- Uso segun la reivindicacion 23 de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo donde las enfermedades autoinmunes o inflamatorias se seleccionan de la lista que comprende asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), colitis cronica, alergias, lupus eritematoso sistemico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis multiple, slndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
25. - Uso segun la reivindicacion 23 de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogenos se seleccionan de la lista que comprende infecciones vlricas como gripe, SI DA y hepatitis; infecciones bacterianas como clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis y pseudomoniasis; e infecciones parasitarias como leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.
26. - Uso segun la reivindicacion 23 de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el cancer se selecciona de la lista que comprende cancer de mama, canceres ginecologicos, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de piel, cancer hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de vejiga, cancer de hlgado, cancer del tracto urinario, cancer tiroideo, cancer renal, melanoma, cancer de cerebro, sarcoma, linfoma y leucemia.
27. - Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el medicamento es una vacuna o un adjuvante de vacunacion.
28. - El uso de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, seleccionado de:
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)palmitamida; - (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)decanamida; - N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-11-(4-fluorofenil)undecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2R,3S,4R)-1-((3,4-dimetoxifenil)tio)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-metoxifenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-fenoxioctadecan-2-il)hexacosanamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)aftalto de dimetilo; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)teraftalato de dimetilo;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)aftalto de dimetilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)tiofen-3-carboxilato de metilo;
- 5-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)amino)isoaftalto de dimetilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-((2,4-bis(hidroximetil)fenil)amino)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida; - 4-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)isoaftalamida; - N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-metoxifenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(fenilamino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 3-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)benzamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(4-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(3-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-3-iloxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(o-toliloxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida; - (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-cianofenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-1-(2-etancarbamoilfenoxi)-3,4-dihidroxioctadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(metilsulfonil)fenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-sulfamoilfenoxi)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-undecancarbamoildodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(4-metilfenilsulfamoil)dodecanamida;
- N-(12-(((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)amino)-12-oxododecil)tridecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)-12-(undec-10-encarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-1l)-12-(undec-10-incarbamoil)dodecanamida;
- N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)tio)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoato de metilo; - acido 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzoico; - 2-(((2R,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)tio)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(2-(hidroximetil)fenoxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoato de metilo; - acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzoico;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((2-(hidroximetil)fenil)amino)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoato de metilo;
- acido 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzoico; - 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)amino)benzamida;
- N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((3-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)octadecan-2-il)hexacosanamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinato de metilo;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)nicotinamida;
- 2-(((2S,3S,4R)-2-hexacosancarbamoil-3,4-dihidroxioctadecil)oxi)benzamida;
- 4-(((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-2-((Z)-tetracos-15-encarbamoil)octadecil)oxi)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
- (Z)-N-((2S,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-((4-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)octadecan-2-1l)tetracos-15-enamida;
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(feniltio)octadecan-2-il)tetracos-15-enamida, - (Z)-N-((2R,3S,4R)-1-((4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tio)-3,4-dihidroxi-octadecan-2-il) tetracos-15-enamida, y
- (Z)-N-((2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-(piridin-2-iltio)-octadecan-2-il)tetracos-15-enamida.
29. - Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
30. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 29, que ademas comprende otro agente terapeutico.
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ALCAIDE A ET AL. Aziridine ring opening for the synthesis of sphingolipid analogues: Inhibitors of sphingolipid-metabolizing enzymes. Journal of Organic Chemistry 20140404 American Chemical Society usa. , 04/04/2014, Vol. 79, Páginas 2993 - 3029 ISSN 0022-3263 (print) ISSN 1520-6904 (electronic), (DOI: doi:10.1021/jo500061w) Esquema 3, compuesto 6 *
ALCAIDE A ET AL. Synthesis of 1-thio-phytosphingolipid analogs by microwave promoted reactions of thiols and aziridine derivatives. Tetrahedron Letters, 20120214 ELSEVIER, AMSTERDAM, NL. , 14/02/2012, Vol. 53, Páginas 2137 - 2139 ISSN 0040-4039, (DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2012.02.066) Tabla 1, compuestos 1-5. *

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