CN118201933A - 一类三并环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一类三并环化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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CN118201933A CN202280073312.8A CN202280073312A CN118201933A CN 118201933 A CN118201933 A CN 118201933A CN 202280073312 A CN202280073312 A CN 202280073312A CN 118201933 A CN118201933 A CN 118201933A
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李晓勇
袁晓曦
张运刚
田强
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葛均友
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一类三并环化合物、其制备方法及用途。特别地，本发明涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其制备方法，包含其的药物组合物，及其用途。

Description

一类三并环化合物、其制备方法及用途
本申请是以CN申请号为202111666009.2，申请日为2021年12月30日的申请，和CN申请号为202210467340.X，申请日为2022年4月29日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类三并环化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其制备方法，包含其的药物组合物，及其用途。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)属于模式识别受体(Pattern recognition receptor,PRR)家族，能特异识别病原相关分子模式(PAMP)，是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。迄今为止，哺乳动物中共发现13种Toll样受体，在人中发现10种(TLR1-10)，其中TLR1/2/4/5/6/10表达于细胞表面，能快速识别细菌代谢的产物，TLR3/7/8/9表达于细胞内体中，主要识别和监测来自病原体细胞内的外源性核酸类物质。
TLR7在人身上具有有限的表达分布，主要通过B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)表达而对病毒性感染产生应答，诱导高水平的干扰素-α，并增强pDC的共刺激和抗原递呈能力，促进CD4+T细胞的增殖，进一步激活CD8+T细胞从而产生适应性T细胞应答。TLR8表达相对更广泛，在人身上主要通过单核细胞，NK细胞和髓样树突状细胞(mDC)表达。刺激TLR8可以诱导各种不同的促炎细胞因子释放，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-12和干扰素-γ。同时，TLR8信号通路还被证明是逆转Tregs细胞抑制功能所必要且充分的条件。因此TLR7和TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫中都起到重要作用，是抗癌和抗病毒免疫疗法的热门靶点。目前已有不同公司涉及多个TLR7和/或TLR8激动剂的报道，但具备更好活性、安全性和理化性质的TLR7和/或TLR8激动剂仍然具有很大需求。
目前一种新的免疫刺激抗体偶联物(Immune-stimulating antibody conjugates,ISAC)正在兴起，其通过可/不可切割的连接体将免疫调节剂如TLR7和/或TLR8激动剂与靶向肿瘤的抗体偶联形成。免疫刺激抗体偶联物结合了抗体的精确肿瘤定位与免疫调节剂如TLR7和/或TLR8激动剂的持久抗肿瘤活性和免疫记忆功效，在实现系统给药的同时安全引发抗肿瘤免疫反应。
因此本发明针对以上方面，提供了一类具有TLR7和/或TLR8激动活性的三并环化合物。该类化合物具有更好的活性，安全性及理化性质，并且该类化合物可进一步用于免疫刺激抗体偶联物，对于肿瘤及病毒药物的开发具有重要意义。
发明内容
一方面，本申请提供了一类三并环化合物，这类化合物对TLR7和/或TLR8具有很强的激动作用，因此具有更好的预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病的用途。所述化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。
所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中，
X 1选自N和C；
X 2选自N和C；
且X 1和X 2中至少一个选自N；
X 3选自O、S和N；
X 4选自O、S、N和CR 4；
R 1选自C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-O-C 1-6烷基；
R 2选自氢和式-L 1-L 2-L 3-L 4；
L 1选自共价键和C 1-6亚烷基；
L 2选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
L 3选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-、-O-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-O-、-NR 5-C(O)-NR 5-、-S(O) m-NR 5-、-NR 5-S(O) m-和-NR 5-S(O) m-NR 5-；
L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2-) nO-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2-) nO-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
R 3选自氢和式-L 5-L 6-L 7-L 8；
L 5选自共价键和C 1-6亚烷基；
L 6选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
L 7选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 6-、-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-、-O-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-O-、-NR 6-C(O)-NR 6-、-S(O) p-NR 6-、-NR 6-S(O) p-和-NR 6-S(O) p-NR 6-；
L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2-) qO-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2-) qO-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
R 4选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基和C 3-10环烷基；
各R 5独立地选自氢和C 1-6烷基；
各R 6独立地选自氢和C 1-6烷基；
各m独立地为1或2；
各n独立地选自1-25的整数；
各p独立地为1或2；
各q独立地选自1-25的整数。
本申请进一步提供下述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
D-L’
其中，D选自第一方面任一项所述的化合物的片段；
L’是连接体片段。
本申请还提供式(ISAC-I)所述的免疫刺激抗体偶联物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中，
D选自第一方面任一项所述的化合物的片段；
L是连接体L’的片段，其中L’如第二方面中定义；
Ab是可靶向目标抗原的抗体，可选的，所述抗体为经修饰的(例如经交联剂修饰)；
z选自1-10。
另一方面，本申请提供了式(I)所述化合物在制备所述药物-连接体化合物中的用途。
另一方面，本申请提供了式(I)所述化合物和/或所述药物-连接体在制备免疫刺激抗体偶联物中的用途。
另一方面，本申请提供了一种制备免疫刺激抗体偶联物的方法，其包括使用式(I)所述化合物和/或所述药物-连接体的步骤。
另一方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含预防和/或治疗有效量的本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者所述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者式(ISAC-I)所述的免疫刺激抗体偶联物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供了一种药盒，其包含所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者所述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者式(ISAC-I)所述的免疫刺激抗体偶联物，或者所述药物组合物。
另一方面，本申请提供了所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者式(ISAC-I)所述的免疫刺激抗体偶联物，或者所述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者所述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病(例如，肿瘤)的药物中的用途。
另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病(例如，肿瘤)的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者式(ISAC-I)所述的免疫刺激抗体偶联物，或者所述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N- 氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者所述药物组合物的步骤。
另一方面，本申请提供了制备本申请所述化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，如本文中所使用，术语“C 1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代。术语“C 1-3烷基”指具有1至3个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代。
如本文中所使用，术语“烷氧基”是指“烷基-O-”，所述的“烷基”如前文所定义。例如，术语“C 1-6烷氧基”是指“C 1-6烷基-O-”，所述的“C 1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C 1-3烷氧基”是指“C 1-3烷基-O-”，所述的“C 1-3烷基”如前文所定义。示例性的C 1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
本发明所述的“C 1-6亚烷基”是指直链或支链的含1-6个碳原子的烷烃去除两个氢所形成的二价基团，包括“C 1-5亚烷基”、“C 1-4亚烷基”、“C 1-3亚烷基”、“C 1-2亚烷基”，具体实例包括但不限于：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。例如，术语“C 3-6环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“卤代”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，术语“C 1-6卤代烷基”指具有1至6个碳原子的卤代烷基，例如-CF 3、-C 2F 5、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等。
如本文中所使用，术语“杂环”或“杂环基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环基团，例如其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自N、O或S(O) t(其中t是0、1或2)的杂原子，例如3-12元杂环基、3-7元杂环基、3-6元杂环基、5-6元杂环基等，例如5-10元含氮杂环基、6-10元含氧杂环基、6-8元含硫杂环基、5-8元含氧杂环基等。杂环基的代表性实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡咯烷基、六氢-1H-吡咯啉、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基等。
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，术语“C 6-10芳基”或“C 6-10芳环”指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基(环)或萘基(环)。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
在本文中，术语“杂芳基”是指具有芳香性的环状基团，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。具体实例包括但不限于5-10元杂芳基、5-10元含氮杂芳基、6-10元含氧杂芳基、6-8元含氮杂芳基、5-8元含氧杂芳基等，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
任选地，本发明中涉及到的基团中的氢可以被氘取代。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被….取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基替代或未替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基替代或未替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本申请所述化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入所述化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素(例如 2H、 3H、氘D、氚T)；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 37Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14(即 14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D 2O、丙酮-d 6或DMSO-d 6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、 95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例 如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，可以在适当的后续阶段移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
术语“偶联物”是指小分子药物与靶向部分连接得到的物质。在本发明的部分实施方案中，小分子药物与靶向部分通过连接体相连。所述连接体在特定环境(例如胞内低pH值环境、偏酸性的肿瘤微环境)中或特定作用(例如溶酶体蛋白酶的作用)下能够断裂，从而使小分子药物与靶向部分分离。
术语“连接体”是指将小分子药物与靶向部分连接起来的片段。
术语“靶向部分”指偶联物中能够与细胞表面的靶标(或靶标的部分)特异性结合的部分。通过靶向部分与靶标的相互作用，偶联物可以被递送至特定的细胞群。
术语“片段”，是指化合物分子失去一个或多个原子或原子团(例如氢原子或羟基)后剩余的部分。例如“化合物片段”是指本文中所述化合物与免疫刺激抗体偶联物中连接体连接后，所述化合物失去一个氢原子或羟基等得到的化合物剩余部分。
术语“交联剂”是指一类分子两端各有一个相同或者不同的活性基团，这些活性基团可与其他分子上的氨基、巯基、羟基或马来酰亚胺基等发生共价结合而产生交联作用的试剂。例如，SATA交联剂。
化合物
本申请的一个目的在于提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中，
X 1选自N和C；
X 2选自N和C；
且X 1和X 2中至少一个选自N；
X 3选自O、S和N；
X 4选自O、S、N和CR 4；
R 1选自C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-O-C 1-6烷基；
R 2选自氢和式-L 1-L 2-L 3-L 4；
L 1选自共价键和C 1-6亚烷基；
L 2选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
L 3选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-、-O-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-O-、-NR 5-C(O)-NR 5-、-S(O) m-NR 5-、-NR 5-S(O) m-和-NR 5-S(O) m-NR 5-；
L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
R 3选自氢和式-L 5-L 6-L 7-L 8；
L 5选自共价键和C 1-6亚烷基；
L 6选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
L 7选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 6-、-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-、-O-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-O-、-NR 6-C(O)-NR 6-、-S(O) p-NR 6-、-NR 6-S(O) p-和-NR 6-S(O) p-NR 6-；
L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6 烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
R 4选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基和C 3-10环烷基；
各R 5独立地选自氢和C 1-6烷基；
各R 6独立地选自氢和C 1-6烷基；
各m独立地为1或2；
各n独立地选自1-25的整数；
各p独立地为1或2；
各q独立地选自1-25的整数。
在一些实施方案中，X 1为N。在一些实施方案中，X 1为C。
在一些实施方案中，X 2为N。在一些实施方案中，X 2为C。
在一些实施方案中，X 1和X 2中只有一个为N。
在一些实施方案中，X 3为O。在一些实施方案中，X 3为S。在一些实施方案中，X 3为N。
在一些实施方案中，X 4为O。在一些实施方案中，X 4为S。在一些实施方案中，X 4为N。在一些实施方案中，X 4为CR 4，优选地，X 4为CH。
在一些实施方案中，R 1选自C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-O-C 1-4烷基；
优选地，R 1选自C 1-4烷基和-C 1-2亚烷基-O-C 1-2烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、或乙氧基甲基。在一些实施方案中，R 1为正丁基、2-甲氧基乙基、或乙氧基甲基；优选地，R 1为正丁基。
在一些实施方案中，R 2为氢，或者式-L 1-L 2-L 3-L 4，其中，
L 1选自共价键和C 1-6亚烷基；
L 2选自共价键、C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 2选自共价键、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)和C 6-10芳基(例如苯基)，任选地，所述杂环基和芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 2选自共价键、哌啶基和四氢吡喃基；
L 3为共价键或-C(O)-；
L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)，任选地，各烷基(例如甲基或乙基)独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代，各n独立地选自1、2、3、4、5、6、7；优选地，L 4选自氢、C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代，n选自1、2、3、4、5、6和7；优选地，L 4选自氢、C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-4烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-4烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-4烷基的基团所取代，n选自1、2、3、4、5、6和7。
在一些实施方案中，R 2为氢。
在一些实施方案中，R 2为式-L 1-L 2-L 3-L 4。
在一些实施方案中，L 1为共价键。在一些实施方案中，L 1为C 1-6亚烷基，例如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-。在一些实施方案中，L 1为共价键或-CH 2-。
在一些实施方案中，L 2为共价键。
在一些实施方案中，L 2选自C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 2选自3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)和C 6-10芳基(例如苯基)，所述杂环基和芳基任选地被-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)所取代。
在一些实施方案中，L 3为共价键。在一些实施方案中，L 3为-C(O)-。
在一些实施方案中，L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)，所述n各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；所述烷基(例如甲基或乙基)任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 4选自氢、C 1-6烷基(例如甲基、乙基)、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)，所述n各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；所述烷基(例如甲基或乙基)任选地被一个或多个选自氢、羟基、-NH 2、C 1-6烷氧基(例如甲氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 4选自-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)，所述n各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；所述烷基(例如甲基或乙基)任选地被一个或多个选自羟基、-NH 2、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。
在一些实施方案中，R 2选自氢、C 1-6烷基、C 1-6亚烷基-NH 2、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基、C 1-6亚烷基-C 6-10芳基、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基-C(O)-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基；n选自1、2、3、4、5、6、7；所述3-12元杂环基或C 6-10芳基任选地被C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)和-C 1-6亚烷基-甲氧基(例如-CH 2CH 2-OCH 3)所取代；所述烷基和杂环基任选地被一个或多个选自氢、羟基、-NH 2、羧基或-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。在一些实施方式中，所述C 1-6亚烷基各自独立地为亚甲基、亚乙基或亚丁基。在一些实施方式中，所述C 1-6烷基各自独立地为甲基或乙基。在一些实施方式中，所述3-12元杂环基为3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基。在一些实施方式中，所述3-12元杂环基为3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基。在一些实施方式中，所述C 6-10芳基为苯基。
在一些实施方案中，R 2选自氢、C 1-6亚烷基-NH 2、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基、C 1-6亚烷基-C 6-10芳基、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基、C 1-6亚烷基-3-12元杂环基-C(O)-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基；n选自1、2、3、4、5、6、7；所述3-12元杂环基或C 6-10芳基任选地被-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)所取代；所述烷基和杂环基任选地被一个或多个选自氢、羟基、-NH 2、羧基或-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。在一些实施方式中，所述C 1-6亚烷基各自独立地为亚甲基、亚乙基或亚丁基。在一些实施方式中，所述C 1-6烷基各自独立地为甲基或乙基。在一些实施方式中，所述3-12元杂环基为3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基。在一些实施方式中，所述3-12元杂环基为3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基。在一些实施方式中，所述C 6-10芳基为苯基。
在一些实施方案中，R 2选自氢、甲基、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH 2、-CH 2-哌啶、-CH 2-哌啶基-甲基、-CH 2-四氢吡喃、-CH 2-苯基-CH 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 6-O-甲基、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 7-NH 2、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-OH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 4-OH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 2-COOH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 3-O-CH 2-COOH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 2-COOCH 3、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 3-O-CH 2-COOCH 3、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-O-CH 3。
在一些实施方案中，R 2选自氢、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH 2、-CH 2-哌啶、-CH 2-四氢吡喃、-CH 2-苯基-CH 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 6-O-甲基、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-NH 2、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 7-NH 2、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-OH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 4-OH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 2-COOH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 3-O-CH 2-COOH、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 2-COOCH 3、-CH 2-哌啶基-C(O)-CH 2-(O-CH 2CH 2) 3-O-CH 2-COOCH 3。
在一些实施方案中，R 3为氢，或者R 3为式-L 5-L 6-L 7-L 8，其中
L 5选自共价键和C 1-6亚烷基，例如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-或-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-；优选地，L 5为共价键；
L 6选自共价键、C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 6选自共价键和3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))，所述杂环基任选地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 6选自共价键、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基和四氢吡喃基；
L 7为共价键或-C(O)-；优选地，L 7为共价键；
L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)，任选地，各烷基(例如甲基或乙基)独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代，所述q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；优选地，L 8选自氢、C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代，q选自1、2、3、4、5、6和7；优选地，L 8选自氢、C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-4烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个C 1-4烷氧基取代，q选自1、2、3、4、5、6和7。
在一些实施方案中，R 3为氢。
在一些实施方案中，R 3为式-L 5-L 6-L 7-L 8。
在一些实施方案中，L 5为共价键。在一些实施方案中，L 5为C 1-6亚烷基，例如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-。
在一些实施方案中，L 6为共价键。
在一些实施方案中，L 6选自C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂 环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 6选自C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基))、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 6选自3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))。在一些实施方案中，所述杂环基被C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)取代。
在一些实施方案中，L 6选自3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基))。在一些实施方案中，所述杂环基被C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)取代。
在一些实施方案中，L 7为共价键。
在一些实施方案中，L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)，所述q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；所述烷基(例如甲基或乙基)任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代。
在一些实施方案中，L 8选自氢、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3和-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-O-CH 3。
在一些实施方案中，L 8选自氢、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢、C 1-6烷基(例如甲基)、任选被C 1-6烷基(例如甲基)、-C 1-6亚烷基-C 1-6烷氧基(例如-CH 2-CH 2-O-CH 3)、-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3和-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-O-CH 3)取代的3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)、任选被C 1-6烷基(例如甲基)取代的3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基)，所述q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7。
在一些实施方案中，R 3选自氢、C 1-6烷基(例如甲基)、任选被C 1-6烷基(例如甲基)取代的3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)。
在一些实施方案中，R 3选自氢，甲基，四氢吡喃基、以及被甲基、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3和-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) 2-O-CH 3取代的哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基。
在一些实施方案中，R 3选自氢，甲基，以及被甲基取代的哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基。
在一些实施方案中，R 4选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 3-10环烷基。在一些实施方案中，R 4选自氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 3-6环烷基。在一些实施方案中，R 4为氢。
在一些实施方案中，R 5各自独立地选自氢和C 1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；优选地，R 5为氢。
在一些实施方案中，R 6各自独立地选自氢和C 1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
在一些实施方案中，n和q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(II-A)、式(II-B)、式(II-C)、式(II-D)、式(II-E)或式(II-F)的结构：
其中，各基团R 1、R 2和R 3如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(III-A)或式(III-B)的结构：
其中，各基团R 1、R 3、L 3和L 4如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(IV-A)或式(IV-B)的结构：
其中，各基团R 1、L 3、L 4、L 7和L 8如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(V-A)或式(V-B)的结构：
其中，各基团L 3、L 4、L 7和L 8如上文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
本发明还提供药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
D-L’
其中，D选自前文所述化合物的片段；
L’是连接体片段。
在一些实施方案中，L’选自-L 9-L 10-L 11，其中，
L 9不存在或选自
L 10不存在或选自-(CH 2CH 2O) sCH 2CH 2NH-、-(OCH 2CH 2) sNH-和-C(O)-(CH 2CH 2O) sCH 2CH 2NH-；s选自1-10的整数；
L 11为 其中，
Z 1选自化学键和
Z 2选自化学键和C 1-20亚烷基；
Z 3选自化学键、C 2-6亚烯基和C 2-6亚炔基；
A选自
LG为亲核取代反应的离去基团，选自卤素、硝基、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、-S(O) 2-R 7和-S(O)-R 7；
R 7选自C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，L’选自
本发明还提供药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中D-L’具有如下结构：
本发明还提供式(ISAC-I)的免疫刺激抗体偶联物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中，
D选自前文任一项所述的化合物的片段；
L是连接体L’的片段，其中L’如前文任一项中所定义；
Ab是可靶向目标抗原的抗体，可选的，所述抗体为经修饰的(例如经交联剂修饰)；
z选自1-10；
优选地，所述免疫刺激抗体偶联物的DAR值为1-10，例如：1～2，1～3，1～4，1～5，1～6，1～7，1～8，1～9，1～10，2～3，2～4，2～5，2～6，2～7，2～8，2～9，2～10，3～4，3～5，3～6，3～7，3～8，3～9，3～10，4～5，4～6，4～7，4～8，4～9，4～10，5～6，5～7，5～8，5～9，5～10，6～7，6～8，6～9，6～10，7～8，7～9，7～10，8～9，8～10，或9～10，优选为 1～8，例如，1.0～1.5，1.0～2.0，1.0～2.5，1.0～3.0，1.0～3.5，1.0～4.0，1.0～4.5，1.0～5.0，1.0～5.5，1.0～6.0，1.0～6.5，1.0～7.0，1.0～7.5，1.0～8.0，1.5～2.0，1.5～2.5，1.5～3.0，1.5～3.5，1.5～4.0，1.5～4.5，1.5～5.0，1.5～5.5，1.5～6.0，1.5～6.5，1.5～7.0，1.5～7.5，1.5～8.0，2.0～2.5，2.0～3.0，2.0～3.5，2.0～4.0，2.0～4.5，2.0～5.0，2.0～5.5，2.0～6.0，2.0～6.5，2.0～7.0，2.0～7.5，2.0～8.0，2.5～3.0，2.5～3.5，2.5～4.0，2.5～4.5，2.5～5.0，2.5～5.5，2.5～6.0，2.5～6.5，2.5～7.0，2.5～7.5，2.5～8.0，3.0～3.5，3.0～4.0，3.0～4.5，3.0～5.0，3.0～5.5，3.0～6.0，3.0～6.5，3.0～7.0，3.0～7.5，3.0～8.0，3.5～4.0，3.5～4.5，3.5～5.0，3.5～5.5，3.5～6.0，3.5～6.5，3.5～7.0，3.5～7.5，3.5～8.0，4.0～4.5，4.0～5.0，4.0～5.5，4.0～6.0，4.0～6.5，4.0～7.0，4.0～7.5，4.0～8.0，4.5～5.0，4.5～5.5，4.5～6.0，4.5～6.5，4.5～7.0，4.5～7.5，4.5～8.0，5.0～5.5，5.0～6.0，5.0～6.5，5.0～7.0，5.0～7.5，5.0～8.0，5.5～6.0，5.5～6.5，5.5～7.0，5.5～7.5，5.5～8.0，6.0～6.5，6.0～7.0，6.0～7.5，6.0～8.0，6.5～7.0，6.5～7.5，6.5～8.0，7.0～7.5，7.0～8.0或7.5～8.0。
在一些实施方案中，所述L是前述L’经加成反应或经亲核取代反应所形成的结构。在一些具体实施方案中，所述L是L’中马来酰亚胺经加成反应生成的相应的具有琥珀酰亚胺结构的连接体片段，或者，L是L’经亲核取代反应离去基团(例如甲磺酰基)离去后形成的连接体片段。
在一些实施方案中，所述交联剂含有两个相同或不同的活性基团(例如，羧基、羰基、酯基、羟基、巯基、氨基等)。在一些实施方案中，所述交联剂中的活性基团是游离的或者经保护的。在一些实施方案中，所述抗体与所述交联剂中的一个活性基团反应得到所述经交联修饰的抗体。在一些实施方案中，在所述经交联修饰的抗体中，交联剂部分未与抗体反应的另一活性基团为保护或脱保护形式。在一些实施方案中，所述交联剂两个活性基团一个同抗体连接，另一个同L连接。在一些实施方案中，所述交联剂为SATA交联剂。在一些实施方案中，所述式(ISAC-I)具有下示结构：
本发明还提供式(ISAC-I)的免疫刺激抗体偶联物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中，
D选自式(I)的化合物片段；
L是连接体；
Ab是可靶向目标抗原的抗体，例如靶向肿瘤细胞的抗体；可选的，所述抗体为经修饰的(例如经交联剂修饰)；例如Trastuzumab单抗或经SATA交联剂修饰的Trastuzumab单抗；
z选自1-10。
制备方法
本发明的另一目的在于提供制备本发明的化合物的方法。例如，本发明提供了当R 2不为氢，且R 3不为氢时，制备式(II-A)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，X表示卤素原子，包括氯、溴和碘。
当R 3为甲基时，II-A-9为三甲基硼氧六环。当R 3不是甲基时，II-A-9为
R 1、R 2和R 3如上文所定义，且R 2与R 3均不为氢；
(1)使化合物II-A-1与化合物II-A-2反应以得到化合物II-A-3；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(2)使化合物II-A-3进行还原反应以得到化合物II-A-4；
所述反应优选在保险粉、钯金属催化剂或铂金属催化剂与氢气的还原体系下进行。所述钯金属催化剂或铂金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂，优选钯碳。所述反应优选在适合的溶剂中进行，所述溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，水及其任意组合。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-16小时。
(3)使化合物II-A-4与化合物II-A-5进行反应以得到化合物II-A-6；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-12小时。
(4)使化合物II-A-6进行关环反应以得到化合物II-A-7；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其任意组合，优选甲苯。所述反应优选在邻氯苯甲酸参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为50-150℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-12小时。
(5)使化合物II-A-7进行卤代反应以得到化合物II-A-8；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、冰醋酸及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺和冰醋酸的组合。所述反应优选在适合的卤代试剂存在下进行，所述卤代试剂可选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素、N-碘代丁二酰亚胺及其任意组合，优选N-溴代丁二酰亚胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-36小时。
(6)使化合物II-A-8与化合物II-A-9进行偶联反应以得到化合物II-A-10；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯，优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。所述碱是有机碱或无机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选碳酸钾。所述反应优选在适合的溶剂中进行，所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、水及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的组合。所述反应 优选在适合的温度下进行，所述温度优选为60-150℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(7)使化合物II-A-10进行反应以得到化合物II-A-11；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在适合的氧化剂存在下进行，所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢及其任意组合，优选间氯过氧苯甲酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(8)使化合物II-A-11进行反应以得到化合物II-A；
所述反应优选在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、氨水及其任意组合，优选二氯甲烷和氨水的组合。所述反应优选在对甲苯磺酰氯参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时。
特别地，本发明还提供了当R 3为氢，且R 2不为氢时，制备式(II-A’)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，R 1和R 2如上文所定义，且R 2不为氢；
(1)使化合物II-A-7进行反应以得到化合物II-A-12；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在适合的氧化剂存在下进行，所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢及其任意组合，优选间氯过氧苯甲酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(2)使化合物II-A-12进行反应以得到化合物II-A’；
所述反应优选在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、氨水及其任意组合，优选二氯甲烷和氨水的组合。所述反应优选在对甲苯磺酰氯参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时。
特别地，本发明还提供了当R 2为氢，且R 3不为氢时，制备式(II-A”)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，X表示卤素原子，包括氯、溴和碘。
I当R 3为甲基时，II-A-9为三甲基硼氧六环。当R 3不为甲基时，I-A-9为
R 1和R 3如上文所定义，且R 3不为氢；
(1)使化合物II-A-1与氨的甲醇溶液进行取代反应以得到化合物II-A-2’；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃及其任意组合，优选甲醇。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为0-100℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(2)使化合物II-A-2’进行还原反应以得到化合物II-A-3’；
所述反应优选在保险粉、钯金属催化剂或铂金属催化剂与氢气的还原体系下进行。所述钯金属催化剂或铂金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂，优选钯碳。所述反应优选在适合的溶剂中进行，所述溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，水及其任意组合。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-16小时。
(3)使化合物II-A-3’与化合物II-A-5进行反应以得到化合物II-A-4’；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-12小时。
(4)使化合物II-A-4’进行关环反应以得到化合物II-A-5’；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选氢氧化钠。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为0-100℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-12小时。
(5)使化合物II-A-5’进行卤代反应以得到化合物II-A-6’；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、冰醋酸及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺和冰醋酸的组合。所述反应优选在适合的卤代试剂存在下进行，所述卤代试剂可选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素、N-碘代丁二酰亚胺及其任意组合，优选N-溴代丁二酰亚胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-36小时。
(6)使化合物II-A-6’与二碳酸二叔丁酯进行反应以得到化合物II-A-7-1’和化合物II-A-7-2’的混合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠，优选三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合物。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时。
(7)使化合物II-A-7-1’和化合物II-A-7-2’的混合物进行反应以得到化合物II-A-8-1’和化合物II-A-8-2’的混合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在适合的氧化剂存在下进行，所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢及其任意组合，优选间氯过氧苯甲酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为 -10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(8)使化合物II-A-8-1’和化合物II-A-8-2’的混合物与叔丁胺进行反应以得到化合物II-A-9-1’和化合物II-A-9-2’的混合物；
所述反应优选在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在对甲苯磺酰氯参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时。
(9)使化合物II-A-9-1’和化合物II-A-9-2’的混合物与化合物II-A-9进行偶联反应以得到化合物II-A-10’；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯，优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。所述碱是有机碱或无机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选碳酸钾。所述反应优选在适合的溶剂中进行，所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、水及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的组合。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为60-150℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(10)使化合物II-A-10’进行反应以得到化合物II-A”；
所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合，优选甲醇。所述反应优选在适合的无机酸存在下进行，所述无机酸可选自硫酸、盐酸、氢溴酸及其任意组合，优选盐酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
特别地，本发明提供了当R 2不为氢，且R 3不为氢时，制备式(II-A)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，R 1、R 2和R 3如上文所定义，且R 2与R 3均不为氢；
(1)使化合物II-A-11与叔丁胺进行反应以得到化合物II-A-13；
所述反应优选在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在对甲苯磺酰氯参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-24小时。
(2)使化合物II-A-13进行反应以得到化合物II-A；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合，优选甲醇。所述反应优选在适合的无机酸存在下进行，所述无机酸可选自硫酸、盐酸、氢溴酸及其任意组合，优选盐酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
特别地，本发明还提供了当R 2不为氢，且R 3不为氢时，制备式(II-A)的化合物的方法，其包括以下步骤：
其中，X表示卤素原子，包括氯、溴和碘。
当R 3为甲基时，II-A-9为三甲基硼氧六环。当R 3不是甲基时，II-A-9为
R 1、R 2和R 3如上文所定义，且R 2与R 3均不为氢；
(1)使化合物II-A-8进行反应以得到化合物II-A-14；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在适合的氧化剂存在下进行，所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢及其任意组合，优选间氯过氧苯甲酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(2)使化合物II-A-14与叔丁胺进行反应以得到化合物II-A-15；
所述反应优选在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应优选在对甲苯磺酰氯参与下进行。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优 选进行合适的时间，例如2-24小时。
(3)使化合物II-A-15与化合物II-A-9进行偶联反应以得到化合物II-A-13；
所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯，优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。所述碱是有机碱或无机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选碳酸钾。所述反应优选在适合的溶剂中进行，所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、水及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的组合。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为60-150℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
(4)使化合物II-A-13进行反应以得到化合物II-A；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合，优选甲醇。所述反应优选在适合的无机酸存在下进行，所述无机酸可选自硫酸、盐酸、氢溴酸及其任意组合，优选盐酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为-10-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如1-12小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种药盒，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物。任选地，所述药盒还包括使用说明。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。所述药物组合物可以例如是固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂等的形式。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射或经皮给药；或者通过口服或通过吸入给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.001mg至约1000mg，适合地是0.01-800mg，优选0.05-500mg。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
治疗方法和用途
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，其对靶点TLR7和/或TLR8具有很强的激动作用。
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物在制备免疫刺激抗体偶联物中的用途。在一些实施方案中，所述免疫刺激抗体偶联物包含能够与TLR7和/或TLR8作用的小分子配体。
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的免疫刺激抗体偶联物，或者本发明的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病。
本发明的另一目的在于提供预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病的方法，其包括向有此需要的个体给予预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的免疫刺激抗体偶联物，或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述TLR7和/或TLR8介导相关疾病优选地为肿瘤。
如本文中所使用的术语“有效量”是指足以实现所需预防或治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的一或多种症状的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药本发明的化合物或监督本发明的化合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量， 条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、改善这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
术语“预防”指抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实验例4中各组肿瘤体积随时间变化的曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振( 1H NMR)或质谱(MS)来确定的。 1H NMR的测定仪器为JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD 3OD)、氘代氯仿(CDCl 3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。
MS的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
制备高效液相色谱仪的制备方法：
仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(1mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS；使用的展开剂体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)；
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
缩写 含义
TLC 薄层色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱联用
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
SATA N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫基乙酸酯
EDTA 乙二胺四乙酸
CD 3OD 氘代甲醇
CDCl 3 氘代氯仿
DMSO-d 6 六氘代二甲基亚砜
D 2O 氘代水
TMS 四甲基硅烷
NMR 核磁共振
MS 质谱
s 单峰(singlet)
d 二重峰(doublet)
t 三重峰(triplet)
q 四重峰(quartet)
dd 双二重峰(double doublet)
m 多重峰(multiplet)
br 宽峰(broad)
J 偶合常数
Hz 赫兹
一、化合物实施例
实施例1：1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物1)的制备
第一步：(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(10.0g,46.59mmol)和N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺(10.53g,55.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(12.04g,93.18mmol)，缓慢升温至室温搅拌6小时。将反应液倒入水(1500mL)中，并用乙酸乙酯(450mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(16.61g,收率：97.3％)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H] +。
第二步：(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(16.61g,49.37mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶剂中，加入10％钯碳(2.0g,11.97mmol)，氢气置换三次，将反应体系在室温下搅拌12小时，抽滤，甲醇(30mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，得到标题化合物(14.47g,收率：87.1％)。
MS m/z(ESI):337.1[M+H] +。
第三步：(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(14.47g,43.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.12g,86.02mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢滴加正戊酰氯(7.78g,64.52mmol)，缓慢升温至室温搅拌4小时。向反应体系中加入水(100mL)淬灭反应，将体系浓缩尽可能除去四氢呋喃，向所得剩余物中加入水(300mL)，并用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(150mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(16.72g,收率：92.4％)。
MS m/z(ESI):421.0[M+H] +。
第四步：(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(16.72g,39.76mmol)和邻氯苯甲酸(3.11g,19.88mmol)加入到甲苯(300mL)中，升温至溶剂回流并分水反应搅拌4小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.76g,收率：92.2％)。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +。
第五步：(4-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.41g,13.44mmol)完全溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)和冰醋酸(25mL)的混合溶剂中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.78g,26.88mmol)，缓慢升温至室温搅拌24小时。将反应液倒入水(300mL)中，并用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤三次，饱和食盐水(150mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:1，体积比)，得到标题化合物(4.95g，收率：76.5％)。
MS m/z(ESI):481.0[M+H] +。
第六步：(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.08mmol)、三甲基硼氧六环(50wt.％in THF,2.62g,10.4mmol)、碳酸钾(575.0mg,4.16mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(307.3mg,0.42mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气鼓泡5分钟后，于微波下升温至100℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.65g,收率：75.0％)。
MS m/z(ESI):417.1[M+H] +。
第七步：1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
将(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g,1.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸(538.5mg,3.12mmol)，缓慢升温至室温搅拌4小时。将反应液倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤两次，饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)洗涤两次，饱和食盐水(45mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(640mg,收率：94.8％)。
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +。
第八步：(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物(640mg,1.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和氨水(5mL)的混合溶剂中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢分批加入对甲苯磺酰氯(564.1mg,2.96mmol)，缓慢升温至室温搅拌12小时。向反应体系中加入水(100mL)，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(45mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:甲醇＝15:1，体积比)，得到标题化合物(266mg,收率：41.6％)。
MS m/z(ESI):432.2[M+H] +。
第九步：1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物1)的制备
将(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(266mg,0.62mmol)溶于甲醇(10mL)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,5mL)的混合溶剂中，室温搅拌12小时。浓缩除去溶剂，依次向剩余物中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比为4:1,10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，室温搅拌5分钟后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(130mg,收率：63.3％)。
MS m/z(ESI):332.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.34(s,2H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),6.06(s,2H),4.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),2.56(d,J＝1.2Hz,3H),1.83-1.75(m,4H),1.62-1.58(m,2H),1.47-1.40(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例2：1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物2)的制备
第一步：1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(210mg,收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):419.0[M+H] +。
第二步：(4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(152mg,收率：45.4％)。
MS m/z(ESI):418.1[M+H] +。
第三步：1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物2)的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(62mg,收率：52.5％)。
MS m/z(ESI):318.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.32(s,2H),7.74-7.73(m,1H),7.27-7.25(m,1H),6.14(s,2H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.91-2.87(m,2H),2.79-2.76(m,2H),1.85-1.76(m,4H),1.63-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,2H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例3：2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物3)的制备
第一步：4-(((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第一步反应原料N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替换为4-(氨甲基)四氢-1(2H)-吡啶甲酸苄酯，得到标题化合物(1.53g,收率：92.5％)。
MS m/z(ESI):427.0[M+H] +。
第二步：4-(((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将4-(((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g,4.69mmol)完全溶于无水乙醇(30mL)中，加入水(5mL)。冰水浴降温，0℃下向反应液中加入保险粉(8.16g,46.9mmol)，缓慢升温至室温搅拌4小时。将反应液倒入水(150mL)中，搅拌析出固体，过滤，并用水洗涤固体，干燥后得到标题化合物(1.65g,收率：88.7％)。
MS m/z(ESI):397.1[M+H] +。
第三步：4-(((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(1.47g,收率：90.2％)。
MS m/z(ESI):481.1[M+H] +。
第四步：4-((2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(1.18g,收率：91.8％)。
MS m/z(ESI):463.1[M+H] +。
第五步：4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第五步反应原料(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(726mg,收率：74.3％)。
MS m/z(ESI):541.1[M+H] +。
第六步：4-((2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第六步反应原料(4-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(623mg,收率：76.7％)。
MS m/z(ESI):477.1[M+H] +。
第七步：1-((1-((苄氧基)羰基)哌啶)-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(517mg,收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H] +。
第八步：4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-((1-((苄氧基)羰基)哌啶)-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(287mg,收率：38.2％)。
MS m/z(ESI):492.2[M+H] +。
第九步：2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物3)的制备
将4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(150mg,0.31mmol)加入三氟醋酸(6mL)中，升温至50℃搅拌3小时。浓缩除去溶剂，依次向剩余物中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(体积比为4:1,10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，室温搅拌5分钟后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经制备高效液相色谱制备 纯化，得到标题化合物(22mg,收率：19.9％)。
MS m/z(ESI):358.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.24(s,1H),6.99-6.98(m,1H),6.11(br,2H),4.14(d,J＝8.0Hz,2H),3.26-3.23(m,2H),2.88-2.76(m,4H),2.57-2.55(m,3H),2.19-2.12(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.56-1.39(m,4H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4：1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物4)的制备
第一步：(4-((6-(3-甲氧基丙酰胺基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料正戊酰氯替换为3-甲氧基丙酰氯，得到标题化合物(847mg,收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H] +。
第二步：(4-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-((6-(3-甲氧基丙酰胺基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(480mg,收率：46.3％)。
MS m/z(ESI):405.1[M+H] +。
第三步：1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩 [3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(200mg,收率：90.7％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H] +。
第四步：(4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(84mg,收率：42.7％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +。
第五步：1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物4)的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(22mg,收率：74.7％)。
MS m/z(ESI):320.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.49(br,1H),8.55(br,2H),8.17-8.12(m,3H),7.55-7.53(m,1H),4.41(t,J＝8.0Hz,2H),3.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(s,3H),3.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.84-2.79(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.66(m,2H)。
实施例5：1-(4-氨基丁基)-2-(2-乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物5)的制备
第一步：(4-((6-(2-乙氧基乙酰胺基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的 制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料正戊酰氯替换为2-乙氧基乙酰氯，得到标题化合物(863mg,收率：92.7％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H] +。
第二步：(4-(2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-((6-(2-乙氧基乙酰胺基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(517mg,收率：50.4％)。
MS m/z(ESI):405.2[M+H] +。
第三步：1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(187mg,收率：89.3％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H] +。
第四步：(4-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(76mg,收率：38.5％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +。
第五步：1-(4-氨基丁基)-2-(2-乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物5)的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(4-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(33mg,收率：81.4％)。
MS m/z(ESI):320.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ14.49(br,1H),8.70(br,2H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(br,2H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.46-4.42(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.84-2.79(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.18(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例6：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物6)的制备
第一步：6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺的制备
将7-氯-6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶(2.0g,9.23mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨的甲醇溶液(7N,26.4mL,184.8mmol)，升温至50℃搅拌4小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂得到本步的标题化合物(1.73g,收率：96.1％)。
MS m/z(ESI):196.1[M+H] +。
第二步：噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第二步反应原料(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺，得到标题化合物(1.4g,收率：98.4％)。
MS m/z(ESI):166.1[M+H] +。
第三步：N-(7-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺，得到标题化合物(2.5g,收率：97.6％)。
MS m/z(ESI):250.1[M+H] +。
第四步：2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
将N-(7-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺(2.5g,8.48mmol)加入乙醇(30mL)中，室温下加入氢氧化钠(1.7g,42.4mmol)，升温至50℃搅拌6小时。向反应体系中加入水(150mL)淬灭反应，用稀盐酸调节pH＝6，并用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤两次，饱和食盐水(60mL)洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(1.5g，收率：76.5％)。
MS m/z(ESI):232.0[M+H] +。
第五步：7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第五步反应原料(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶，得到标题化合物(1.4g,收率：65.7％)。
MS m/z(ESI):310.0[M+H] +。
第六步：7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯混合物的制备
将7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶(1g,3.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(40mg,0.32mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，室温下依次加入三乙胺(0.65g,6.40mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.1g,4.8mmol)，升温至40℃搅拌12小时。将反应液倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝3:1，体积比)，得到本步标题化合物所示的混合物(1.0g，收率：76.7％)。
MS m/z(ESI):410.0[M+H] +。
第七步：7-溴-1-(叔丁氧羰基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物和7-溴-3-(叔丁氧羰基)-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物混合物的制备
将7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物(1.0g,2.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸(0.98g,4.86mmol)，缓慢升温至室温搅拌4小时。将反应液倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤两次，饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)洗涤两次，饱和食盐水(45mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到本步标题化合物所示的混合物(1.0g，收率：90.9％)。
MS m/z(ESI):426.0[M+H] +。
第八步：7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯混合物的制备
将7-溴-1-(叔丁氧羰基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物和7-溴-3-(叔丁氧羰基)-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物的混合物(1.0g,2.34mmol)、叔丁胺(0.85g,11.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢分批加入对甲苯磺酰氯(0.89g,4.68mmol)，缓慢升温至室温搅拌12小时。向反应体系中加入水(100mL)，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(45mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝5:1，体积比)，得到本步标题化合物所示的混合物(0.6g，收率：53.1％)。
MS m/z(ESI):481.2[M+H] +。
第九步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
将7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物(0.1g,0.21mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(95.0mg,0.42mmol)、碳酸钾(90.0mg,0.63mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(15mg,0.02mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中。反应体系经氮气鼓泡5分钟后，于微波下升温至90℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(40mg，收率：50.0％)。
MS m/z(ESI):398.3[M+H] +。
第十步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
将N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(40mg,0.1mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％钯碳(20mg,0.12mmol)，氢气置换三次，将反应体系在室温下搅拌12小时，抽滤，甲醇(5mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，得到标题化合物(30mg，收率：75.0％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H] +。
第十一步：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物6)的制备
将N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(20mg,0.05mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温下加入浓盐酸(0.5mL)。升温至50℃搅拌4小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(18mg，收率：94.7％)。
MS m/z(ESI):344.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.31(s,1H),3.70-3.62(m,2H),3.56-3.45(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.00-2.96(m,2H),2.94(s,3H),2.42-2.38(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.00(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例7：2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物8)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(25mg,收率：78.2％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.15(s,1H),8.54(s,2H),7.43(s,1H),6.37(s,1H),4.01-3.93(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.96-2.81(m,7H),1.82-1.71(m,2H),1.41-1.35(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例8：2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物25)的制备
第一步：1-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(250mg,收率：85.6％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H] +。
第二步：4-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(155mg,收率：56.7％)。
MS m/z(ESI):478.2[M+H] +。
第三步：2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物25)的制备
采用实施例3的合成路线，将第九步反应原料4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯替换为4-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，得到标题化合物(20mg,收率：53.8％)。
MS m/z(ESI):344.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.09(d,J＝8.0Hz,2H),3.28-3.25(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.63-2.57(m,4H),2.11-2.06(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.76-1.66(m,3H),1.46-1.36(m,2H),0.99(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例9：2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物26)的制备
第一步：6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第一步反应原料N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替换为4-氨甲基四氢吡喃，得到标题化合物(0.8g,收率：93.6％)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H] +。
第二步：N 7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第二步反应原料(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为6-硝基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺，得到标题化合物(0.55g,收率：76.6％)。
MS m/z(ESI):264.1[M+H] +。
第三步：N-(7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为N 7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺，得到标题化合物(0.7g,收率：85.3％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+H] +。
第四步：2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为N-(7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺，得到标题化合物(0.6g,收率：82.2％)。
MS m/z(ESI):330.1[M+H] +。
第五步：7-溴-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第五步反应原料(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶，得到标题化合物(0.7g,收率：76.1％)。
MS m/z(ESI):408.0[M+H] +。
第六步：2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第六步反应原料(4-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为7-溴-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶，得到标题化合物(0.15g,收率：80.3％)。
MS m/z(ESI):344.2[M+H] +。
第七步：2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶(0.15g,收率：76.4％)。
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
第八步：2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物26)的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为2-丁基-7-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(12mg,收率：12.0％)。
MS m/z(ESI):359.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ6.97(s,1H),6.05(s,2H),4.12(d,J＝8.0Hz,2H),3.85-3.82(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.56(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.52-1.37(m,6H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例10：1-((1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物15)的制备
第一步：(2-(2-(2-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(60.0mg,0.17mmol)、2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基-4-甲基苯磺酸酯(77.0mg,0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40.0mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至70℃搅拌12小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(30.1mg,收率：30.0％)。
MS m/z(ESI):589.4[M+H] +。
第二步：1-((1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物15)的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(2-(2-(2-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(10.7mg,收率：53.1％)。
MS m/z(ESI):489.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.94(s,1H),8.42-8.24(m,4H),7.30(s,1H),4.25-4.23(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.50-3.48(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.95-2.90(m,4H),2.66(s,3H),2.51-2.48(m,2H),1.88-1.73(m,5H),1.54-1.42(m,2H),1.33-1.27(m,6H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例11：1-((1-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物16)的制备
采用实施例10的合成路线，将第一步反应原料2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基-4-甲基苯磺酸酯替换为2,5,8,11,14,17,20-庚噁烷-22-基-4-甲基苯磺酸酯，得到标题化合物(25.3mg,收率：37.6％)。
MS m/z(ESI):680.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ6.97-6.95(m,1H),6.05(s,2H),4.10-4.09(m,2H),3.50-3.30(m,26H),3.20(s,3H),2.87-2.82(m,4H),2.57-2.55(m,3H),2.42-2.39(m,2H),1.85-1.74(m,5H),1.48-1.36(m,6H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例12：1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙烷-1-酮(化合物17)的制备
第一步：(2-(2-(3-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(40.0mg,0.11mmol)、N-叔丁氧羰基-3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酸(33.6mg,0.12mmol)、三乙胺(48.6mg,0.48mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(45.6mg,0.12mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将反应体系在室温下搅拌1小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(20.7mg,收率：30.5％)。
MS m/z(ESI):617.4[M+H] +。
第二步：1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙烷-1-酮(化合物17)的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为(2-(2-(3-(4-((4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(4.2mg,收率：42.8％)。
MS m/z(ESI):517.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.33(s,2H),6.98-6.97(m,1H),6.09(s,2H),4.43-4.40(m,2H),4.12-4.11(m,2H),3.92-3.88(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.56-3.54(m,2H),2.92-2.83(m,5H),2.58-2.54(m,4H),2.44-2.37(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.54-1.17(m,8H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例13：2-丁基-7-甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物28)的制备
第一步：4-(((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第一步反应原料N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替换为1-叔丁氧羰基-4-氨甲基哌啶，得到标题化合物(29.0g,收率：93.9％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +。
第二步：4-(((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第二步反应原料(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(22.0g,收率：92.4％)。
MS m/z(ESI):363.2[M+H] +。
第三步：4-(((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(30.0g,收率：98.4％)。
MS m/z(ESI):447.3[M+H] +。
第四步：4-((2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(19.0g,收率：79.5％)。
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +。
第五步：4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第五步反应原料(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(18.0g,收率：72.9％)。
MS m/z(ESI):507.2[M+H] +。
第六步：4-((2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第六步反应原料(4-(7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(4.0g,收率：82.5％)。
MS m/z(ESI):443.2[M+H] +。
第七步：1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(5.02g,收率：89.3％)。
MS m/z(ESI):459.3[M+H] +。
第八步：4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(4.05g,收率：75.7％)。
MS m/z(ESI):514.3[M+H] +。
第九步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
将4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，室温下加入氢化铝锂(37.7mg,0.99mmol)，升温至70℃搅拌4小时。室温下向反应液中加入十水硫酸钠(300.0mg)并搅拌30分钟，过滤，四氢呋喃(10mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(40.3mg,收率：49.6％)。
MS m/z(ESI):428.3[M+H] +。
第十步：2-丁基-7-甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物28)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(16.7mg,收率：54.7％)。
MS m/z(ESI):372.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ6.97-6.96(m,1H),6.05(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.34(s,3H),2.86-2.82(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.57-2.55(m,3H),1.87-1.71(m,5H),1.45-1.40(m,6H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例14：2-丁基-1-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物32)的制备
第一步：N-甲基-6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第一步反应原料N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺替换甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M)，得到标题化合物(760mg,收率：77.9％)。
MS m/z(ESI):210.0[M+H] +。
第二步：N 7-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第二步反应原料(4-((6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为N-甲基-6-硝基噻吩[3,2-b]吡啶-7-胺，得到标题化合物(620mg,收率：97.3％)。
MS m/z(ESI):180.1[M+H] +。
第三步：N-(7-(甲氨基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为N 7-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-6,7-二胺，得到标题化合物(1.05g,收率：93.7％)。
MS m/z(ESI):264.1[M+H] +。
第四步：2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为N-(7-(甲氨基)噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)戊酰胺，得到标题化合物(605mg,收率：67.9％)。
MS m/z(ESI):246.1[M+H] +。
第五步：7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第五步反应原料(4-(2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶，得到标题化合物(576mg,收率：79.6％)。
MS m/z(ESI):324.0[M+H] +。
第六步：7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶,得到标题化合物(622mg,收率：95.3％)。
MS m/z(ESI):340.0[M+H] +。
第七步：7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第八步反应原料1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物替换为7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物,得到标题化合物(534mg,收率：56.9％)。
MS m/z(ESI):339.0[M+H] +。
第八步：2-丁基-1-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为7-溴-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(52mg,收率：43.5％)。
MS m/z(ESI):356.3[M+H] +。
第九步：2-丁基-1-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物32)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-1-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(12.5mg,收率：89.8％)。
MS m/z(ESI):358.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.18(s,2H),7.04(s,1H),3.87(s,3H),3.12-2.84(m,5H),2.48-2.35(m,5H),2.07-2.04(m,2H),1.82-1.70(m,4H),1.44-1.37(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例15：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物34)的制备
第一步：7-溴-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例6的合成路线，将第七步反应原料7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为7-溴-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶，得到标题化合物(0.65g,收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):424.0[M+H] +。
第二步：7-溴-N-(叔丁基)-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第八步反应原料7-溴-1-(叔丁氧羰基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物和7-溴-3-(叔丁氧羰基)-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物的混合物替换为7-溴-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(0.42g,收率：56.5％)。
MS m/z(ESI):479.1[M+H] +。
第三步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为7-溴-N-(叔丁基)-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(93.8mg,收率：67.7％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H] +。
第四步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(90.7mg,收率：90.0％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+H] +。
第五步：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物34)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(20.6mg,收率：29.7％)。
MS m/z(ESI):442.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.17(s,1H),4.25-4.23(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.34-3.29(m,4H),3.18-3.12(m,2H),2.98-2.94(m,3H),2.83(s,3H),2.39-2.35(m,2H),2.27-2.01(m,3H),1.94-1.86(m,2H),1.59-1.47(m,6H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例16：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物38)的制备
第一步：7-溴-1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(4.1g,收率：89.3％)。
MS m/z(ESI):523.1[M+H] +。
第二步：4-((7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第八步反应原料7-溴-1-(叔丁氧羰基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物和7-溴-3-(叔丁氧羰基)-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物的混合物替换为7-溴-1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(2.8g,收率：64.7％)。
MS m/z(ESI):578.2[M+H] +。
第三步：4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为4-((7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(143mg,收率：49.2％)。
MS m/z(ESI):595.3[M+H] +。
第四步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲 基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例13的合成路线，将第九步反应原料4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(110mg,收率：64.2％)。
MS m/z(ESI):509.3[M+H] +。
第五步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(60mg,收率：62.4％)。
MS m/z(ESI):511.4[M+H] +。
第六步：2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物38)
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(15mg,收率：37.6％)
MS m/z(ESI):455.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.01(s,1H),6.05(s,2H),4.13-4.11(m,2H),2.86-2.72(m,7H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.02-1.96(m,4H),1.82-1.65(m,7H),1.48-1.37(m,6H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例17：2-丁基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物40)的制备
第一步：4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-((7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(407mg,0.70mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(168mg,0.80mmol)、碳酸钾(180mg,1.3mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(44mg,0.06mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应体系经氮气鼓泡5分钟后，于微波下升温至90℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(320mg，收率：78.6％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H] +。
第二步：N-(叔丁基)-2-丁基-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例13的合成路线，将第九步反应原料4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(280mg,收率：69.4％)。
MS m/z(ESI):496.3[M+H] +。
第三步：N-(叔丁基)-2-丁基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(98mg,收率：78.1％)。
MS m/z(ESI):498.3[M+H] +。
第四步：2-丁基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩 [3,2-b]吡啶-4-胺(化合物40)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为N-(叔丁基)-2-丁基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(27mg,收率：82.3％)
MS m/z(ESI):442.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.03(s,1H),6.09(s,2H),4.14-4.12(m,2H),3.97-3.93(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.18-3.12(m,2H),2.86-2.79(m,4H),2.16(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.83-1.70(m,6H),1.46-1.40(m,6H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例18：2-丁基-1-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物27)的制备
将2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(50.0mg,0.15mmol)溶于甲醇(2mL)中，0℃下向反应液中加入冰醋酸(9.6mg,0.16mmol)和甲醛水溶液(37wt.％in H 2O,121.6mg,1.5mmol)。0℃搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(28.3mg,0.45mmol)，缓慢升温至室温搅拌2小时。将反应液浓缩，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(15.1mg,收率：28.0％)。
MS m/z(ESI):358.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.26(d,J＝7.6Hz,2H),3.01-2.84(m,4H),2.25(s,3H),2.02-1.84(m,5H),1.70-1.46(m,6H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例19：1-(六氢吡啶-4-基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物55)的制备
第一步：4-[({6-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]噻吩[3,2-b]吡啶-7-基}氨基)甲基]六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第三步反应原料(4-((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-(((6-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将原料正戊酰氯替换为3-甲氧基丙酰氯，得到标题化合物(1.5g,收率：95.5％)。
MS m/z(ESI):449.2[M+H] +。
第二步：4-{[2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例1的合成路线，将第四步反应原料(4-((6-戊酰胺基噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-[({6-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]噻吩[3,2-b]吡啶-7-基}氨基)甲基]六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(1.1g,收率：74.8％)。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +。
第三步：2-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-(叔丁氧羰基)六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-5-氧化物的制备
采用实施例1的合成路线，将第七步反应原料(4-(2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-{[2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(1.1g,收率：96.5％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H] +。
第四步：4-{[2-(2-甲氧基乙基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第八步反应原料7-溴-1-(叔丁氧羰基)-2-丁基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶5-氧化物和7-溴-3-(叔丁氧羰基)-2-丁基-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b] 吡啶5-氧化物的混合物替换为2-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-(叔丁氧羰基)六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-5-氧化物，得到标题化合物(0.52g,收率：42.2％)。
MS m/z(ESI):502.3[M+H] +。
第五步：1-(六氢吡啶-4-基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物55)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-{[2-(2-甲氧基乙基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(30mg,收率：74.3％)。
MS m/z(ESI):346.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),4.42(d,J＝7.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.44-3.42(m,2H),3.38(s,3H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.01-2.89(m,2H),2.42-2.31(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.78-1.65(m,2H)。
实施例20：2-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物56)的制备
采用实施例18的合成路线，将原料2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为1-(六氢吡啶-4-基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(18.3mg,收率：32.3％)
MS m/z(ESI):360.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),4.40(d,J＝7.6Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),3.50-3.48(m,2H),3.38(s,3H),3.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.84(s,3H),2.37-2.31(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.79-1.71(m,2H)。
实施例21：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物36)的制备
第一步：4-{[2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(50mg,收率：66.2％)。
MS m/z(ESI):597.4[M+H] +。
第二步：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物36)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-{[2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(20mg,收率：64.3％)。
MS m/z(ESI):441.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.12(s,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),3.54-3.39(m,4H),3.26-3.20(m,1H),3.08-2.89(m,6H),2.81(s,3H),2.32-2.28(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.96-1.68(m,6H),1.56-1.50(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例22：2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物42)的制备
将2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(20.0mg,0.05mmol)、2-溴乙基甲基醚(13.9mg,0.1mmol)和三乙胺(15.2mg,0.15mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至70℃搅拌12小时。将反应液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤两次， 有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(4.2mg,收率：16.8％)。
MS m/z(ESI):499.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.14(s,1H),4.29(d,J＝7.6Hz,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.53-3.43(m,4H),3.37(s,3H),3.27-3.25(m,1H),3.15-3.00(m,4H),2.99-2.91(m,2H),2.83(s,3H),2.75-2.72(m,2H),2.39-2.35(m,2H),2.21-1.99(m,3H),1.97-1.86(m,2H),1.81-1.72(m,4H),1.53-1.49(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例23：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物41)的制备
第一步：7-溴-2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-((7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.5g,收率：95.5％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+H] +。
第二步：7-溴-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶的制备
采用实施例22的合成路线，将反应原料2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺替换为7-溴-2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶，得到标题化合物(0.42g,收率：75.1％)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H] +。
第三步：4-(2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为7-溴-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶，将原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.35g,收率：70.0％)。
MS m/z(ESI):639.5[M+H] +。
第四步：4-(2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-(2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.32g,收率：91.5％)。
MS m/z(ESI):641.5[M+H] +。
第五步：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物41)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-(2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.22g,收率：91.6％)。
MS m/z(ESI):485.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.35(s,1H),4.36(d,J＝7.6Hz,2H),3.75-3.73(m,2H),3.68-3.61(m,3H),3.60-3.53(m,3H),3.48-3.46(m,1H),3.39(s,3H),3.25-3.19(m,2H),3.06-2.95(m,4H),2.37-2.35(m,3H),2.13-2.09(m,2H),2.01-1.81(m,6H),1.55-1.52(m,2H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例24：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物51)的制备
第一步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-[(1-((叔丁基氧基)羰基)六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸苄酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为4-((7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物(0.81g,收率：69.5％)。
MS m/z(ESI):715.4[M+H] +。
第二步：4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-[(1-((叔丁基氧基)羰基)六氢吡啶-4-基)甲基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸苄酯(0.8g,1.12mmol)、甲酸铵(2.12g,33.6mmol)和10％钯炭(100mg,0.094mmol)依次加入无水乙醇(20mL)中，升温至80℃搅拌12小时。将反应体系冷却至室温后，抽滤，乙醇(15mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，剩余物中加入水(100mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(0.55g,收率：84.6％)。
MS m/z(ESI):583.4[M+H] +。
第三步：4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将三甘醇单甲醚(0.5g,3.05mmol)和戴斯-马丁氧化剂(1.94g,4.57mmol)依次加入无水二氯甲烷(10mL)中，将反应体系在室温下搅拌12小时。将反应液缓慢加入饱和硫代硫酸铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液配置的混合溶液中(20mL，体积比1:1)，混合体系室温搅拌0.5小时，并用二氯甲烷(15mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到2-(2,5,8-三氧杂辛基)乙醛粗品(0.45g,收率：90％)。
在另一反应瓶中，将4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.51mmol)、氰基硼氢化钠(161.8mmol,2.6mmol)和冰醋酸(6mg,0.1mmol)依次加入无水甲醇(4mL)中。室温下缓慢滴加上述2-(2,5,8-三氧杂辛基)乙醛(130mg,0.78mmol)的无水甲醇溶液(1mL)，反应体系在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(0.22g,收率：58.6％)。
MS m/z(ESI):729.5[M+H] +。
第四步：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物51)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(132mg,收率：75.8％)。
MS m/z(ESI):573.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.13(s,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H),3.71-3.62(m,6H),3.60-3.52(m,4H),3.43-3.38(m,2H),3.36(s,3H),3.20-3.17(m,3H),3.01-2.88(m,6H),2.31-2.28(m,3H),2.08-2.05(m,2H),1.97-1.81(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例25：2-丁基-1-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)甲基]-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物52)的制备
采用实施例18的合成路线，将2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(7.2mg,收率：22.5％)。
MS m/z(ESI):587.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.08(s,1H),4.24(d,J＝7.6Hz,2H),3.82-3.53(m,10H),3.38-3.35(m,4H),3.15-2.85(m,8H),2.63-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.27-1.84(m,9H),1.74-1.45(m,6H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例26：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物57)的制备
第一步：4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为2,5,8,11,14-五氧杂-16-十六烷醇，得到标题化合物(0.35g,收率：54.5％)。
MS m/z(ESI):817.5[M+H] +。
第二步：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物57)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.16g,收率：82.4％)。
MS m/z(ESI):661.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.11(s,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.70-3.54(m,16H),3.51-3.36(m,7H),3.16-3.05(m,3H),2.99-2.86(m,4H),2.78-2.70(m,2H),2.35-2.20(m,3H),2.09-1.79(m,6H),1.74-1.62(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例27：2-丁基-1-[(1-甲基六氢吡啶-4-基)甲基]-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物58)的制备
采用实施例18的合成路线，将2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(9.2mg,收率：31.3％)。
MS m/z(ESI):675.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.07(s,1H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.75-3.47(m,22H),3.38-3.32(m,2H),3.25-3.22(m,2H),3.05-2.90(m,3H),2.81-2.77(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.31(s,3H),2.20-1.84(m,8H),1.66-1.48(m,6H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例28：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物33)的制备
第一步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将7-溴-N-(叔丁基)-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺(8.2g,17.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(7.93g,25.7mmol)、碳酸钾(4.73g,34.2mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(620.4mg,0.86mmol)加入到1,4-二氧六环(120mL)和水(10mL)的混合溶剂中。反应体系经氮气鼓泡5分钟后，升温至100℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:3，体积比)，得到标题化合物(4.01g,收率：40.3％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H] +。
第二步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g,0.86mmol)、甲酸铵(1.08g,17.2mmol)和10％钯炭(20mg,0.019mmol)依次加入无水乙醇(10mL)中，缓慢升温至80℃搅拌12小时。将反应体系冷却至室温后，抽滤，乙醇(15mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(0.40g,收率：79.7％)。
MS m/z(ESI):584.3[M+H] +。
第三步：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物33)的制备
将4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.51mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温下加入浓盐酸(0.5mL)。升温至50℃搅拌4小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(0.19g,收率：87.1％)。
MS m/z(ESI):428.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.11(s,1H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.95-3.92(m,2H),3.47-3.44(m,2H),3.15-3.08(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.31-2.15(m,3H),2.02-1.86(m,4H),1.57-1.49(m,5H),1.37-1.26(m,4H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例29：1-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}乙基-1-酮(化合物59)的制备
将2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(50mg,0.12mmol)和三乙胺(18mg,0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，0℃下加入乙酸酐(13mg,0.13mmol)，维持0℃搅拌2小时。将反应体系浓缩除去溶剂，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(37mg,收率：65.7％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:7.11(s,1H),4.67-4.63(m,1H),4.23-4.22(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.95-3.92(m,2H),3.36-3.22(m,4H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.82-2.76(m,1H),2.22-2.11(m,6H),1.92-1.86(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.57-1.47(m,6H),1.02(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例30：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物39)的制备
第一步：4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-((2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(150mg,收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):584.4[M+H] +。
第二步：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物39)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4- 基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-({2-丁基-4-(叔丁基氨基)-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(25mg,收率：38.1％)。
MS m/z(ESI):428.3[M+H] +。
实施例31：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物47)的制备
第一步：4-({2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为2-甲氧基乙醇，得到标题化合物(260mg,收率：76.3％)。
MS m/z(ESI):641.4[M+H] +。
第二步：2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(化合物47)的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-({2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(34mg,收率：42.3％)。
MS m/z(ESI):485.3[M+H] +。
二、偶联物中间体的准备
实施例2-1：N-(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)-4-((2,5-二氧基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环己基甲酰胺(化合物D-L’-1)的制备
将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(化合物1)(1.50g, 4.53mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶剂中，冰水浴降温，0℃下向反应液中加入4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己基-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(1.82g,5.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9.06mmol)，缓慢升温至室温搅拌12小时。将反应液倒入水(150mL)中，并用二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(1.55g,收率：62.1％)。
MS m/z(ESI):551.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.15(s,1H),7.02(s,2H),6.96-6.94(m,1H),6.08(s,2H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.23-3.21(m,3H),3.08-3.03(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.55-2.52(m,3H),1.95-1.91(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.63-1.40(m,8H),1.23-1.16(m,2H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H),0.90-0.79(m,2H)。
实施例2-2：N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-({4-[({6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-1-氧代己-5-炔基}氨基)甲基]-1,2,3-三氮唑-1-基}甲基)环己基甲酰胺(化合物D-L’-2)的制备
第一步：N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(羟基甲基)环己基甲酰胺的制备
将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺(0.5g,1.51mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.69g,1.81mmol)、4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸(0.24g,1.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g,3.02mmol)依次加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌12小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(0.61g,收率：85.6％)。
MS m/z(ESI):472.3[M+H] +。
第二步：4-甲基苯磺酸-[4-({[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]氨基}羰基)环己基]甲酯的制备
将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(羟基甲基)环己基甲酰胺(0.5g,1.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(13mg,0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.12mmol)和对甲苯磺酰氯(0.3g,1.59mmol)依次加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌12小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝10:1，体积比)，得到标题化合物(0.31g,收率：46.7％)。
MS m/z(ESI):626.3[M+H] +。
第三步：N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(叠氮甲基)环己基甲酰胺的制备
将4-甲基苯磺酸-[4-({[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]氨基}羰基)环己基]甲酯(0.15g,0.24mmol)和叠氮化钠(31.2mg,0.48mmol)依次加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，升温至70℃搅拌12小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(110mg,收率：92.3％)。
MS m/z(ESI):497.3[M+H] +。
第四步：N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-({4-[({6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-1-氧代己-5-炔基}氨基)甲基]-1,2,3-三氮唑-1-基}甲基)环己基甲酰胺的制备
将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(叠氮甲基)环己基甲酰胺(100mg,0.20mmol)、6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-N-(丙-1-炔基-3-基)己-5-炔基酰胺(68mg,0.22mmol)、抗坏血酸钠(59mg,0.30mmol)和无水硫酸铜(64mg,0.40mmol)依次加入二甲基亚砜(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，室温搅拌1小时。将反应液倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(30mg,收率：18.7％)。
MS m/z(ESI):802.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.10(s,2H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),6.94(s,1H),6.03(s,2H),4.29-4.17(m,6H),3.41-3.35(m,6H),3.05-2.84(m,4H),2.30(s, 2H),1.91-1.23(m,20H),1.22-0.93(m,5H)。
实施例2-3：N-{26-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-3)的制备
第一步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.32g,收率：56.8％)。
MS m/z(ESI):484.3[M+H] +。
第二步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.25g,收率：83.3％)。
MS m/z(ESI):486.3[M+H] +。
第三步：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶的制 备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.16g,收率：80.8％)。
MS m/z(ESI):386.3[M+H] +。
第四步：{[26-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶，得到标题化合物(80mg,收率：45.2％)。
MS m/z(ESI):881.6[M+H] +。
第五步：2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为{[26-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯，得到标题化合物(62mg,收率：75.3％)。
MS m/z(ESI):725.4[M+H] +。
第六步：N-{26-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
将2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺(50mg,64.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(16.5mg,128.0μmol)和1-({1-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-6-氧代己-1-炔基-6基}氧基)四氢吡咯-2,5-二酮(28.1mg,77μmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌1小时。反应液经制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(20mg,收率：32.0％)。
MS m/z(ESI):975.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,D 2O):δ8.75(s,2H),8.50(s,1H),7.07(s,1H),3.96-3.93(m,2H),3.86-3.46(m,35H),3.43(s,3H),3.42-3.25(m,4H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.41(m, 6H),2.11(s,2H),1.96-1.75(m,4H),1.44-1.37(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-4：N-(26-{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-4)的制备
第一步：[(26-{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(70mg,收率：52.3％)。
MS m/z(ESI):853.5[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为[(26-{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，得到标题化合物(55mg,收率：85.6％)。
MS m/z(ESI):753.5[M+H] +。
第三步：N-(26-{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡 啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(19mg,收率：47.2％)。
MS m/z(ESI):1003.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.12(s,2H),8.00-7.97(m,1H),7.05(s,1H),6.69-6.52(br,2H),4.17(d,J＝7.6Hz,2H),3.61-3.47(m,36H),2.92-2.81(m,4H),2.62-2.54(m,8H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),2.17-2.04(m,1H),1.87-1.64(m,8H),1.45-1.42(m,2H),1.27-1.22(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-5：N-(26-{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺(化合物D-L’-5)的制备
将1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺(20mg,26.6μmol)、N,N-二异丙基乙基胺(7mg,53.2μmol)和1-{6-[(2,5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]-6-氧代己基}吡咯-2,5-二酮(10mg,31.9μmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温搅拌1小时。反应液经制备高效液相色谱制备纯化，得到标题化合物(11mg,收率：43.7％)。
MS m/z(ESI):946.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ6.99(s,1H),4.24-4.21(m,2H),3.69(s,2H),3.65-3.53(m,31H),3.53-3.44(m,4H),3.34-3.32(m,2H),2.98-2.84(m,4H),2.61(s,3H),2.39-2.32(m, 2H),2.17-2.08(m,4H),1.91-1.85(m,2H),1.76-1.48(m,10H),1.33-1.23(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-6：N-(26-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-6)的制备
第一步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第九步反应原料7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯和7-溴-2-丁基-4-(叔丁基氨基)-3H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯的混合物替换为7-溴-N-(叔丁基)-2-丁基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-4-胺，将原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.25g,收率：72.8％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H] +。
第二步：4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑 [4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备
采用实施例6的合成路线，将第十步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.22g,收率：88.3％)。
MS m/z(ESI):584.4[M+H] +。
第三步：2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.13g,收率：81.2％)。
MS m/z(ESI):484.3[M+H] +。
第四步：{[26-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶，得到标题化合物(52mg,收率：46.3％)。
MS m/z(ESI):979.6[M+H] +。
第五步：7-[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例6的合成路线，将第十一步反应原料N-(叔丁基)-2-丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为{[26-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯，得到标题化合物(40mg,收率：90.9％)。
MS m/z(ESI):823.5[M+H] +。
第六步：N-(26-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧 代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为7-[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(19mg,收率：37.1％)。
MS m/z(ESI):1073.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.12(s,2H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.02(s,1H),6.08(s,2H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.85-3.82(m,2H),3.57-3.30(m,31H),3.26-3.15(m,6H),3.03-3.00(m,2H),2.92-2.82(m,3H),2.60-2.55(m,5H),2.31-2.17(m,8H),1.84-1.65(m,6H),1.48-1.38(m,6H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2-7：N-{26-[4-(4-氨基-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-7)的制备
第一步：({26-[4-(4-氨基-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑 [4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(45mg,收率：43.3％)。
MS m/z(ESI):980.6[M+H] +。
第二步：7-[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({26-[4-(4-氨基-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(33mg,收率：82.5％)。
MS m/z(ESI):880.5[M+H] +。
第三步：N-{26-[4-(4-氨基-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为7-[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]-2-丁基-1-{[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]甲基}噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(10mg,收率：23.8％)。
MS m/z(ESI):1130.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.12(s,2H),7.95(s,1H),7.01(s,1H),6.05(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.55-3.45(m,22H),3.43-3.37(m,14H),3.23-3.15(m,7H),2.99-2.97(m,2H),2.89-2.82(m,4H),2.45-2.32(m,3H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),2.16-1.94(m,8H),1.85-1.65(m,8H),1.49-1.36(m,6H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-8：N-[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-8)的制备
第一步：{[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(115mg,收率：54.3％)。
MS m/z(ESI):923.6[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为{[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯，得到标题化合物(90mg,收率：88.2％)。
MS m/z(ESI):823.5[M+H] +。
第三步：N-[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H- 噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(20mg,收率：32.6％)。
MS m/z(ESI):1073.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(s,2H),7.95(s,1H),7.03(s,1H),6.07(s,2H),4.11(d,J＝7.6Hz,2H),3.98-3.92(m,2H),3.55-3.35(m,36H),3.25-3.11(m,3H),2.92-2.82(m,4H),2.70-2.65(m,2H),2.41(s,2H),2.36-2.31(m,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.97-1.93(m,2H),1.86-1.65(m,8H),1.44-1.34(m,6H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-9：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-9)的制备
第一步：({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(90mg,收率：24.7％)。
MS m/z(ESI):980.6[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(75mg,收率：93.7％)。
MS m/z(ESI):880.5[M+H] +。
第三步：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2-甲氧基乙基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(25mg,收率：28.1％)。
MS m/z(ESI):1130.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.12(s,2H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.02(s,1H),6.09(s,2H),4.12(d,J＝7.2Hz,2H),3.56-3.35(m,36H),3.29-3.17(m,5H),3.05-2.80(m,7H),2.60-2.50(m,6H),2.30-2.12(m,5H),2.02-1.92(m,4H),1.86-1.65(m,7H),1.51-1.36(m,6H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-10：N-[(1-{[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基}-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-10)的制备
第一步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(羟基甲基)环己烷基]甲酮的制备
采用实施例2-2第一步的合成路线，将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(0.27g,收率：86.8％)。
MS m/z(ESI):568.4[M+H] +。
第二步：[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基-4-甲基苯磺酸酯的制备
采用实施例2-2第二步的合成路线，将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(羟基甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(羟基甲基)环己烷基]甲酮，得到标题化合物(0.20g,收率：51.2％)。
MS m/z(ESI):722.3[M+H] +。
第三步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(叠氮甲基)环己烷基]甲酮的制备
采用实施例2-2第三步的合成路线，将4-甲基苯磺酸-[4-({[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]氨基}羰基)环己基]甲酯替换为[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基-4-甲基苯磺酸酯，得到标题化合物(0.15g,收率：87.3％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+H] +。
第四步：N-[(1-{[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基}-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-2第四步的合成路线，将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(叠氮甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(叠氮甲基)环己烷基]甲酮，得到标题化合物(56mg,收率：34.5％)。
MS m/z(ESI):898.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(s,2H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.05(s,1H),6.08(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.35-4.26(m,3H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),4.02(s,1H),3.85-3.82(m,2H),3.41(s,3H),3.26-3.09(m,4H),2.88-2.62(m,5H),2.36-2.25(m,3H),2.15-1.96(m,5H),1.84-1.77(m,4H),1.74-1.28(m,16H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2-11 N-(24-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-24-氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十四烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-11)的制备
第一步：[(24-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-24-氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十四烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯的制备
采用实施例2-2第一步的合成路线，将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d] 噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，将4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸替换为3-[(2,2-二甲基-4-氧代-5-氮杂-3,8,11,14,17,20,23-七氧杂二十五烷-25-基)氧基]丙酸，得到标题化合物(0.15g,收率：72.9％)。
MS m/z(ESI):907.5[M+H] +。
第二步：1-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-[(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]丙-1-酮的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为[(24-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-24-氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十四烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.12g,收率：86.5％)。
MS m/z(ESI):807.5[M+H] +。
第三步：N-(24-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-24-氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十四烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-[(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]丙-1-酮，得到标题化合物(44mg,收率：27.1％)。
MS m/z(ESI):1057.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.95(s,2H),7.10(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.24-4.14(m,3H),3.95-3.91(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.65-3.48(m,27H),3.38-3.32(m,6H),3.29-3.21(m,2H),2.97-2.92(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.66-2.55(m,3H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.20-2.10(m,3H),1.97-1.85(m,4H),1.82-1.60(m,2H),1.59-1.46(m,6H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-12 N-[(1-{[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}-1,2,3-三氮杂环戊烷-4-基)甲基]-3-({27-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-22-氧代-21-氮杂-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十七烷-26-炔-1-基}氧基)丙酰胺(化合物D-L’-12)的制备
第一步：[(24-氧代-25-氮杂-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十八烷-27-炔-1-基)氨基]甲酸叔丁酯的制备
采用实施例2-2第一步的合成路线，将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为炔丙胺，将4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸替换为3-[(2,2-二甲基-4-氧代-5-氮杂-3,8,11,14,17,20,23-七氧杂二十五烷-25-基)氧基]丙酸，得到标题化合物(0.16g,收率：72.7％)。
MS m/z(ESI):535.3[M+H] +。
第二步：3-[(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-N-(丙-2-炔基)丙酰胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为[(24-氧代-25-氮杂-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十八烷-27-炔-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.11g,收率：84.6％)。
MS m/z(ESI):435.3[M+H] +。
第三步：3-({27-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-22-氧代-21-氮杂-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十七烷-26-炔-1-基}氧基)-N-(丙-2-炔基)丙酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为3-[(20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-基)氧基]-N-(丙-2-炔基)丙酰胺，得到标题化合物(82mg,收率：46.2％)。
MS m/z(ESI):685.3[M+H] +。
第四步：N-[(1-{[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}-1,2,3-三氮杂环戊烷-4-基)甲 基]-3-({27-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-22-氧代-21-氮杂-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十七烷-26-炔-1-基}氧基)丙酰胺的制备
采用实施例2-2第四步的合成路线，将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(叠氮甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(叠氮甲基)环己烷基]甲酮，将6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-N-(丙-1-炔基-3-基)己-5-炔基酰胺替换为3-({27-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]-22-氧代-21-氮杂-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十七烷-26-炔-1-基}氧基)-N-(丙-2-炔基)丙酰胺，得到标题化合物(28mg,收率：45.1％)。
MS m/z(ESI):1277.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.12(s,2H),8.35-8.32(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.90(s,1H),7.04(s,1H),6.08(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.37-4.26(m,4H),4.15-4.11(m,2H),4.03-4.01(m,1H),3.85-3.81(m,2H),3.66-3.39(m,38H),3.26-3.15(m,4H),2.92-2.83(m,2H),2.80-2.56(m,4H),2.41-2.22(m,4H),2.10-2.06(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.53-1.37(m,11H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-13 N-{2-[(3-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-氧代丙基)氧基]乙基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-13)的制备
第一步：({2-[(3-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-氧代丙基)氧基]乙基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例2-2第一步的合成路线，将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，将4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸替换为3-[(2,2-二甲基-4-氧代-5-氮杂-3-氧杂庚烷-7-基)氧基]丙酸，得到标题化合物(0.13g,收率：89.1％)。
MS m/z(ESI):643.4[M+H] +。
第二步：1-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-[(2-氨基乙基)氧基]丙-1-酮的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({2-[(3-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-氧代丙基)氧基]乙基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(0.12g,收率：93.7％)。
MS m/z(ESI):543.3[M+H] +。
第三步：N-{2-[(3-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-氧代丙基)氧基]乙基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}-3-[(2-氨基乙基)氧基]丙-1-酮，得到标题化合物(43mg,收率：12.7.0％)。
MS m/z(ESI):793.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(s,2H),8.47(s,2H),7.95-7.91(m,1H),7.26(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.24-4.19(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.87-3.82(m,2H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.39(m,6H),3.34-3.30(m,1H),3.23-3.17(m,4H),3.16-3.12(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.26(m,2H),2.06(d,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.75(m,4H),1.69-1.58(m,1H),1.50-1.40(m,6H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2-14：N-[(1-{[4-({4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}-1,2,3-三氮杂环戊烷-4-基)甲基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-14)的制备
第一步：{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}[4-(羟基甲基)环己基]甲酮的制备
采用实施例2-2第一步的合成路线，将1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(0.15g,收率：81.3％)。
MS m/z(ESI):498.3[M+H] +。
第二步：[4-({4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基-4-甲基苯磺酸酯的制备
采用实施例2-2第二步的合成路线，将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(羟基甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}[4-(羟基甲基)环己基]甲酮，得到标题化合物(0.1g,收率：68.3％)。
MS m/z(ESI):652.3[M+H] +。
第三步：{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}[4-(叠氮甲基)环己烷基]甲酮的制备
采用实施例2-2第三步的合成路线，将4-甲基苯磺酸-[4-({[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]氨基}羰基)环己基]甲酯替换为[4-({4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己烷基]甲基-4-甲基苯磺酸酯，得到标题化合物(94mg,收率：91.4％)。
MS m/z(ESI):523.3[M+H] +。
第四步：N-[(1-{[4-({4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}-1,2,3-三氮杂环戊烷-4-基)甲基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-2第四步的合成路线，将N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(叠氮甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}[4-(叠氮甲基)环己烷基]甲酮，得到标题化合物(12mg,收率：21.4％)。
MS m/z(ESI):828.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(s,2H),8.44-8.40(m,3H),7.90(s,1H),7.24(s,1H),4.52-4.16(m,7H),3.94-3.91(m,1H),3.00-2.83(m,3H),2.68-2.50(m,6H),2.41-2.26(m,5H),2.10-2.06(m,2H),1.85-1.23(m,19H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-15：N-(26-{4-[(4-氨基-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-15)的制备
第一步：[(26-{4-[(4-氨基-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺，得到标题化合物(45mg,收率：39.6％)。
MS m/z(ESI):839.5[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲 基}-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为[(26-{4-[(4-氨基-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，得到标题化合物(33mg,收率：84.5％)。
MS m/z(ESI):739.5[M+H] +。
第三步：N-(26-{4-[(4-氨基-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(12mg,收率：27.3％)。
MS m/z(ESI):989.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ:8.96(s,2H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(d,J＝7.6Hz,2H),3.83-3.80(m,2H),3.73-3.46(m,30H),3.38-3.32(m,8H),2.99(t,J＝7.6Hz,4H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,3H),2.02-1.74(m,8H),1.61-1.48(m,3H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-16：N-[26-(4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-16)的制备
第一步：{[26-(4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为1-(六氢吡啶-4-基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(52mg,收率：45.2％)。
MS m/z(ESI):841.5[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为{[26-(4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯，得到标题化合物(39mg,收率：86.5％)。
MS m/z(ESI):741.5[M+H] +。
第三步：N-[26-(4-{[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧 基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-(2-甲氧基乙基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(20mg,收率：38.5％)。
MS m/z(ESI):991.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.95(s,2H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.36-4.32(m,2H),3.94-3.89(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.65-3.48(m,32H),3.42-3.35(m,8H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.94(s,2H),2.62-2.35(m,6H),2.24-2.10(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.81-1.57(m,4H)。
实施例2-17：N-[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-17)的制备
第一步：{[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(52mg,收率：54.3％)。
MS m/z(ESI):936.6[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲 基}-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为{[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]氨基}甲酸叔丁酯，得到标题化合物(39mg,收率：84.5％)。
MS m/z(ESI):836.5[M+H] +。
第三步：N-[26-(4-{[4-氨基-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-(1-甲基六氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(23mg,收率：46.1％)。
MS m/z(ESI):1086.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.95(s,2H),7.11(s,1H),4.28(d,J＝7.6Hz,2H),3.75-3.71(m,2H),3.65-3.49(m,30H),3.43-3.33(m,8H),3.18-3.15(m,1H),3.05-2.91(m,4H),2.80-2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.62-2.52(m,4H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.31-2.11(m,4H),2.05-1.86(m,6H),1.79-1.65(m 4H),1.55-1.48(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-18：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-18)的制备
第一步：({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(28mg,收率：61.3％)。
MS m/z(ESI):1068.7[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(22mg,收率：86.5％)。
MS m/z(ESI):968.7[M+H] +。
第三步：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1- 基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2,5,8-三氧杂癸烷-10-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(15mg,收率：53.5％)。
MS m/z(ESI):1218.7[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.96(s,2H),7.06(s,1H),4.21(d,J＝7.6Hz,2H),3.73-3.50(m,43H),3.40–3.33(m,8H),3.20-3.16(m,2H),3.10-2.90(m,5H),2.75-2.70(m,2H),2.65-2.55(m,4H),2.42-2.32(m,4H),2.15-1.85(m,10H),1.65-1.45(m,6H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-19：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-19)的制备
第一步：({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例24的合成路线，将第三步反应原料三甘醇单甲醚替换为[(26-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯，将原料4-[(2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-4-(叔丁基氨基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-甲酸叔丁酯替换为2-丁基-1-(六氢吡啶-4-基甲基)-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻 吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(45mg,收率：56.3％)。
MS m/z(ESI):1156.8[M+H] +。
第二步：1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(35mg,收率：85.3％)。
MS m/z(ESI):1056.7[M+H] +。
第三步：N-{26-[4-({4-氨基-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为1-{[1-(26-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)六氢吡啶-4-基]甲基}-2-丁基-7-[1-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)六氢吡啶-4-基]噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，得到标题化合物(22mg,收率：51.2％)。
MS m/z(ESI):1306.7[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.96(s,2H),7.07(s,1H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.73-3.69(m,2H),3.67-3.48(m,40H),3.38-3.32(m,10H),3.23-3.20(m,2H),3.15-2.99(m,4H),2.98-2.92(m,2H),2.72-2.62(m,4H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.49-2.35(m,4H),2.22-1.84(m,12H),1.69-1.46(m,7H),1.32-1.15(m,3H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例2-20：N-[2-({[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-20)的制备
第一步：4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸苄酯的制备
将4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸(3g,19.0mmol)、碳酸钾(5.25g,38.0mmol)和四丁基碘化铵(70.0mg,0.19mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢加入溴甲苯(3.9g,22.8mmol)，缓慢升温至室温搅拌24小时。将反应液倒入水(150mL)中，乙酸乙酯(75mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤三次，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝5:1，体积比)，得到标题化合物(4.3g，收率：91.7％)。
MS m/z(ESI):249.2[M+H] +。
第二步：4-(4-氧代-2,5-二氧杂庚-1-基)环己烷-1-甲酸苄酯的制备
将4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸苄酯(1g,4.03mmol)和二聚醋酸铑(89.0mg,0.2mmol)依次加入二氯甲烷(20mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢滴加重氮乙酸乙酯(690.0mg,6.04mmol)，反应体系经氮气鼓泡5分钟后，于室温反应18小时。反应液倒入水(60mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝5:1，体积比)，得到标题化合物(475.7mg，收率：35.3％)。
MS m/z(ESI):335.2[M+H] +。
第三步：4-(4-氧代-2,5-二氧杂庚-1-基)环己烷-1-甲酸的制备
将4-(4-氧代-2,5-二氧杂庚-1-基)环己烷-1-甲酸苄酯(300mg,0.90mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入10％钯碳(15.0mg,0.09mmol)，氢气置换三次，将反应体系在室温下搅拌2小时，抽滤，甲醇(3mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，得到标题化合物(190.0mg，收率：86.3％)。
MS m/z(ESI):245.2[M+H] +。
第四步：({[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙酸乙酯的制备
采用实施例2-2的合成路线，将第一步反应原料1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，将4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸替换为4-(4-氧代-2,5-二氧杂庚-1-基)环己烷-1-甲酸，得到标题化合物(277mg,收率：98.3％)。
MS m/z(ESI):654.4[M+H] +。
第五步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-羟基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮的制备
将({[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙酸乙酯(270mg,0.41mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和无水乙醇(6mL)的混合溶剂中，室温下加入氯化钙(64.4mg,0.58mmol)和硼氢化钠(65.4mg,1.73mmol)，升温至60℃搅拌8小时。将反应液倒入水(60mL)中，并用二氯甲烷(45mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝8:1，体积比)，得到标题化合物(150mg，收率：59.8％)。
MS m/z(ESI):612.4[M+H] +。
第六步：2-({[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙基甲烷磺酸酯的制备采用实施例2-2的合成路线，将第二步反应原料N-[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]-4-(羟基甲基)环己基甲酰胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-羟基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮，将对甲苯磺酰氯替换为甲烷磺酰氯，得到标题化合物(140mg，收率：82.8％)。
MS m/z(ESI):690.3[M+H] +。
第七步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-叠氮基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮的制备采用实施例2-2的合成路线，将第三步反应原料4-甲基苯磺酸-[4-({[4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-1-基)丁基]氨基}羰基)环己基]甲酯替换为2-({[4-({4-[4-氨基-2-丁基 -1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙基甲烷磺酸酯，得到标题化合物(119mg，收率：92.2％)。
MS m/z(ESI):637.4[M+H] +。
第八步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-氨基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮的制备将{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-叠氮基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮(119mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和氨水(14wt.％in H 2O,2mL)的混合溶剂中，室温下加入三苯基膦(62.9mg,0.24mmol)，升温至50℃搅拌6小时。将反应体系冷却至室温后，浓缩除去溶剂，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝9:1，体积比)，得到标题化合物(101.8mg，收率：87.7％)。
MS m/z(ESI):611.4[M+H] +。
第九步：N-[2-({[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]甲基}氧基)乙基]-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}(4-{[(2-氨基乙基)氧基]甲基}环己基)甲酮，得到标题化合物(20mg,收率：44.9％)。
MS m/z(ESI):861.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.11(s,2H),7.95-7.93(m,1H),7.03(s,1H),6.07(s,2H),4.50(s,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.99(s,1H),3.84-3.82(m,2H),3.41(s,3H),3.40-3.38(m,2H),3.24-3.15(m,5H),2.88-2.82(m,2H),2.69-2.65(m,3H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,1H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,4H),1.84-1.74(m,4H),1.63-1.38(m,16H),1.23(s,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2-21：N-{1-[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-28-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺(化合物D-L’-21)的制备
第一步：4-(乙酰氧基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸(2g,12.6mmol)加入乙酸叔丁酯(30mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢加入高氯酸(0.13g,1.26mmol)，缓慢升温至室温搅拌12小时。将反应液倒入水(100mL)中，并用二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤两次，饱和食盐水(45mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(3g，收率：92.9％)。
MS m/z(ESI):257.2[M+H] +。
第二步：4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(乙酰氧基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(3g,11.7mmol)溶解于甲醇(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢加入氢氧化锂(1.4g,58.5mmol)，缓慢升温至室温搅拌3小时。将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(75mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)，得到标题化合物(1.2g，收率：47.9％)。
MS m/z(ESI):215.2[M+H] +。
第三步：4-(32,32-二甲基-30-氧代-29-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,31-十氧杂三十三烷-1-基)环己烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(0.22g,1.03mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中，冰水浴降温，0℃下向反应液中加入叔丁醇钾(0.12g,1.03mmol)并搅拌20分钟后，缓慢滴加[(26-溴-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-基)氨基]甲酸叔丁酯(0.59g,1.03mmol)的2mL四氢呋喃溶液，缓慢升温至室温搅拌12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，二氯甲烷(45mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤三次，有机相经无 水硫酸钠干燥、浓缩，得到标题化合物(0.5g，收率：68.6％)。
MS m/z(ESI):710.5[M+H] +。
第四步：4-(32,32-二甲基-30-氧代-29-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,31-十氧杂三十三烷-1-基)环己烷-1-甲酸的制备
将4-(32,32-二甲基-30-氧代-29-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,31-十氧杂三十三烷-1-基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g,0.25mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，冰水浴降温，0℃下向反应液中缓慢加入氢氧化钠(0.6g,15.2mmol)的水溶液(3.8mL)，缓慢升温至60℃搅拌12小时。将反应液倒入水(30mL)中，二氯甲烷(15mL)萃取三次，剩余水相经稀盐酸(2N,7.5mL)缓慢调至pH＝7，二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，所得剩余物经高效液相色谱纯化，得到标题化合物(0.1g，收率：61.2％)。
MS m/z(ESI):654.4[M+H] +。
第五步：({1-[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-28-基}氨基)甲酸叔丁酯的制备
采用实施例2-2的合成路线，将第一步反应原料1-(4-氨基丁基)-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-4-胺替换为2-丁基-7-(六氢吡啶-4-基)-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-4-胺，将4-(羟基甲基)环己基-1-甲酸替换为4-(32,32-二甲基-30-氧代-29-氮杂-2,5,8,11,14,17,20,23,26,31-十氧杂三十三烷-1-基)环己烷-1-甲酸，得到标题化合物(37mg,收率：61.5％)。
MS m/z(ESI):1063.6[M+H] +。
第六步：{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(28-氨基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-1-基)环己基]甲酮的制备
采用实施例1的合成路线，将第九步反应原料(4-(4-氨基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩[3,2-b]吡啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯替换为({1-[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-28-基}氨基)甲酸叔丁酯，得到标题化合物(32mg,收率：95.2％)。
MS m/z(ESI):963.6[M+H] +。
第七步：N-{1-[4-({4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑 [4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}羰基)环己基]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-28-基}-6-[2-(甲基二氧代-λ6-硫基)嘧啶-5-基]己-5-炔酰胺的制备
采用实施例2-3的合成路线，将第六步反应原料2-{[23-(4-{2-丁基-4-(叔丁基氨基)-1H-噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基}六氢吡啶-1-基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷-1-基]氧基}乙基-1-胺替换为{4-[4-氨基-2-丁基-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)噻吩[3,2-b]咪唑[4,5-d]吡啶-7-基]六氢吡啶-1-基}[4-(28-氨基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧杂二十八烷-1-基)环己基]甲酮，得到标题化合物(23mg,收率：55.3％)。
MS m/z(ESI):1213.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.97(s,2H),7.11(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.25-4.10(m,3H),3.94(d,J＝11.2Hz,3H),3.73-3.43(m,36H),3.42-3.33(m,6H),3.26-3.21(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.75-2.70(m,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.26-2.11(m,3H),2.00-1.40(m,20H),1.32-1.22(m 1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
三、免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的制备
实施例3-1ISAC-1
用1M磷酸氢二钠溶液调节Trastuzumab单抗储备液使其pH＝7.24，再用pH＝7.2-7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)定容至10mg/mL，得Trastuzumab单抗缓冲溶液。以DMSO为溶剂，配置70mM的SATA交联剂溶液。室温下将Trastuzumab单抗10倍摩尔的SATA交联剂溶液加入到Trastuzumab单抗缓冲溶液中，摇匀并室温反应1小时后，用NAP-5凝胶柱纯化，并用pH＝7.2-7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤，收集滤液，即为SATA交联剂修饰的Trastuzumab单抗缓冲溶液。
向所得的SATA交联剂修饰的Trastuzumab单抗缓冲溶液中加入0.05M羟胺和2.5mM EDTA，摇匀并室温反应2小时后，用NAP-5凝胶柱纯化，同时用含5mM EDTA的pH＝7.2-7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤，收集滤液，即为纯化后的脱乙酰化的SATA修饰的Trastuzumab单抗缓冲溶液。
向纯化后的脱乙酰化的SATA修饰的Trastuzumab单抗缓冲溶液中加入Trastuzumab单抗10倍摩尔的实施例2-1目标化合物的DMSO溶液(10mM)，摇匀并室温反应3小时后，用NAP-5凝胶柱纯化，并用pH＝7.2-7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤，收集滤液，得到ISAC-1的PBS缓冲液(3.4mg/mL，3.2mL)，于4℃储存。
实施例3-2
用1M磷酸氢二钠溶液调节Trastuzumab单抗储备液使其pH＝7.6～7.7，再用pH＝7.6-7.7磷酸缓冲盐溶液(PBS)定容至10mg/mL，得Trastuzumab单抗缓冲溶液。向Trastuzumab单抗缓冲溶液中依次加入0.1M EDTA、TCEP(5.5eq,10mM)后，摇匀并室温反应2小时，室温下将Trastuzumab单抗10倍摩尔的偶联物中间体的DMSO溶液(10mM)加入到反应体系中，摇匀并室温反应2小时后，用NAP-5凝胶柱纯化，并用pH＝6.0-6.1盐酸组氨酸缓冲溶液洗涤，收集滤液，得到ISAC-2、ISAC-3、ISAC-4、ISAC-5、ISAC-6和ISAC-7的PBS缓冲液，于4℃储存。
四、免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的药物/抗体比值：DAR值的测定
LC-MS测定ISAC分子量，计算药物/抗体比DAR值。
色谱测定条件：
液相色谱柱：Thermo MAbPac RP 3.0*100mm；
流动相A：0.1％FA/H 2O；流动相B：0.1％FA/ACN；
流速：0.25ml/min；样品室温度：8℃；柱温：60℃；进样量：2μl；
时间(分钟) 2 20 22 25 26 30
流动相A(体积％) 75 60 5 5 75 75
流动相B(体积％) 25 40 95 95 25 25
质谱测定条件：
质谱型号：AB Sciex Triple TOF 5600+；
GS1 35；GS2 35；CUR 30；TEM 350；ISVF 5500；DP 250；CE 10；Accumulation time 0.5s；
m/z 600-4000；Time bins to sum 40。
CE-SDS计算免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的平均DAR值，结果如表5所示：
表5.免疫刺激抗体偶联物(ISAC)平均DAR值测试结果
生物学测试
实验例1：化合物对HEK-Blue hTLR7细胞激动活性的测定
实验步骤：
1.HEK-Blue hTLR7细胞(Invivogen)培养于含有10％FBS热灭活胎牛血清(Corning)的DMEM培养基(Hyclone)中。检测当天，显微镜下观察细胞状态，将细胞收集重悬，计数后，调整细胞浓度，每孔50μL，细胞总量为2×10 4，接种细胞于96孔板。
2.细胞贴壁过夜后，将50μL不同浓度待测化合物加入孔板中，使其终浓度分别为100μM，33.3μM，11.11μM，3.70μM，1.23μM，0.41μM，0.14μM，0.05μM，0μM，DMSO终浓度为1％。化合物与细胞在37℃、5％CO 2培养箱中孵育20h。
3.化合物孵育结束后，在显微镜下观察最大信号孔或化合物最高和最低浓度的细胞状态以及高浓度是否会有化合物结晶析出。取10μL细胞培养上清液转移到新的96孔透明板中，每孔加入90μL QUANTI-Blue(Invivogen)检测试剂，37℃孵育3h，用多功能酶标仪(BMG LABTECH)读取OD 620。
4.EC 50通过Graphpad Prism软件log(agonist)vs.response--Variable slope拟合计算，Emax为本次试验化合物激活作用达到最大的OD 620。
实验结果：
按照上述方法测定化合物对HEK-Blue hTLR7细胞的激活活性，化合物的活性以EC 50和Emax表示，结果如表1所示：
表1.化合物对HEK-Blue hTLR7细胞的激活作用实验结果
化合物 EC 50(μM) Emax(OD 620)
1 0.22 1.36
2 0.28 1.36
3 0.47 1.43
4 2.41 1.74
5 3.25 1.46
6 0.44 1.08
8 2.5 0.56
15 1.42 2.40
16 1.69 2.18
17 1.16 2.23
25 0.14 2.08
26 0.05 1.78
27 0.27 1.59
28 0.2 1.39
32 1.26 0.91
33 0.03 1.46
34 0.083 1.21
38 1.30 0.49
40 0.58 1.83
41 5.05 0.84
42 1.43 0.65
55 1.48 1.44
56 0.46 1.41
59 0.04 1.45
结果表明化合物1、2、3、4、5、6、8、15、16、17、25、26、27、28、32、33、34、38、40、41、42、55、56和59对人源TLR7具有较强的激活作用。
实验例2：化合物对HEK-Blue hTLR8细胞激动活性的测定
实验步骤：
1.HEK-Blue hTLR8细胞(Invivogen)培养于含有10％FBS热灭活胎牛血清(Corning)的DMEM培养基(Hyclone)中。检测当天，显微镜下观察细胞状态，将细胞收集重悬，计数后，调整细胞浓度，每孔50μL，细胞总量为2×10 4，接种细胞于96孔板。
2.细胞贴壁过夜后，将50μL不同浓度待测化合物加入孔板中，使其终浓度分别为100μM，25μM，6.25μM，1.56μM，0.39μM，0.10μM，0.02μM，0.006μM，0μM或100μM，33.3μM，11.11μM，3.70μM，1.23μM，0.41μM，0.14μM，0.05μM，0μM，DMSO终浓度为1％。化合物与细胞在37℃、5％CO 2培养箱中孵育20h。
3.化合物孵育结束后，在显微镜下观察最大信号孔或化合物最高和最低浓度的细胞状 态以及高浓度是否会有化合物结晶析出。取10μL细胞培养上清液转移到新的96孔透明板中，每孔加入90μL QUANTI-Blue(Invivogen)检测试剂，37℃孵育3h，用多功能酶标仪(BMG LABTECH)读取OD 620。
4.EC 50通过Graphpad Prism软件log(agonist)vs.response--Variable slope拟合计算，Emax为本次试验化合物激活作用达到最大的OD 620。
实验结果：
按照上述方法测定化合物对HEK-Blue hTLR8细胞的激活活性，化合物的活性以EC 50和Emax表示，结果如表2所示：
表2.化合物对HEK-Blue hTLR8细胞的激活作用实验结果
化合物 EC 50(μM) Emax(OD 620)
1 5.83 1.43
2 8.83 1.37
3 19.43 1.86
6 15.3 1.11
27 11.91 0.84
33 18.9 0.67
结果表明化合物1、2、3、6、27和33对人源TLR8具有较强的激活作用。
实验例3：免疫刺激抗体偶联物(ISAC)在肿瘤细胞存在的情况下刺激外周血单个核细胞(PBMC)分泌TNF-α能力的测定
实验步骤：
1.收集表达HER2的对数生长期的HCC1954肿瘤细胞(康诺泰)，用PBS清洗两遍，并用RPMI1640+10％热灭活FBS完全培养基重悬细胞调整细胞密度为2×10 5个/mL，将HCC1954肿瘤细胞接种于96孔板(康宁)中，每孔1×10 4个细胞。
2.复苏PBMC(赛笠生物)，用RPMI1640+10％热灭活FBS完全培养基重悬细胞，调整密度为6×10 5个/mL，加入接种了肿瘤细胞的96孔板中，每孔3×10 4个PBMC细胞。
3.4.分别加入用100μL RPMI1640+10％热灭活FBS完全培养基稀释配制的浓度均为68.4nM的待测物Trastuzumab单抗和免疫刺激抗体偶联物ISAC-1，以及浓度均为55.6nM的免疫刺激抗体偶联物ISAC-2、ISAC-3、ISAC-4、ISAC-5、ISAC-6和ISAC-7，空白孔加入100μL RPMI1640+10％热灭活FBS完全培养基。
5.放在5％CO 2，37℃培养箱中培养，培养48h后，各孔取50μL上清检测，根据human TNF-αELISA检测试剂盒(Invitrogen)步骤孵育一抗抗体及HRP标记的二抗，显色，并读取450nm波长下的吸光度。使用Graphpad Prism软件根据标准曲线，计算 出TNF-α的浓度。
实验结果：
按照上述方法测定Trastuzumab单抗和各免疫刺激抗体偶联物(ISAC)在HCC1954肿瘤细胞存在的情况下刺激外周血单个核细胞(PBMC)分泌TNF-α的能力，结果如表3所示：表3.体外HCC1954肿瘤细胞和PBMC共孵育体系中各待测物刺激TNF-α的分泌结果
药物 TNF-α(pg/mL)
空白对照 0
Trastuzumab 68.4nM 17.39
ISAC-1 68.4nM 35.17
ISAC-2 55.6nM 574.45
ISAC-3 55.6nM 792.85
ISAC-4 55.6nM 543.80
ISAC-5 55.6nM 838.30
ISAC-6 55.6nM 478.7
ISAC-7 55.6nM 910.1
结论表明免疫刺激抗体偶联物ISAC-1、ISAC-2、ISAC-3、ISAC-4、ISAC-5、ISAC-6和ISAC-7在体外HCC1954肿瘤细胞和PBMC共孵育体系下刺激TNF-α的分泌量高于相当浓度的Trastuzumab单抗。
实验例4.ISAC在SCID-beige小鼠异源移植瘤模型中药效评价
实验步骤：
1.每只SCID-beige小鼠(维通利华)右侧腋下处皮下接种5×10 6个HCC1954细胞(与Matrigel基质胶1:1等体积混合，悬浮于0.1mL PBS)。
2.待平均肿瘤体积生长至约150mm 3时，剔除瘤体积不规则及过小或过大的小鼠，剩余小鼠根据肿瘤体积和动物体重进行随机分组，分别单次腹腔注射(i.p.)给予生理盐水(溶媒对照)、Trastuzumab单抗(9.95mg/kg)、免疫刺激抗体偶联物ISAC-1(10mg/kg，与Trastuzumab单抗摩尔浓度相同)，观察受试化合物对该荷瘤鼠模型的药效及动物对受试化合物的耐受性。
3.试验中每周2次称量小鼠体重并测量瘤体积，记录数据。
4.数据统计，肿瘤体积(V)计算公式：V＝1/2×a×b 2，其中a和b分别表示长和宽。抗肿瘤药效用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价，计算公式：TGI(％) (瘤体积)＝[1-(T Vt-T V0)/(C Vt-C V0)]×100％，T V0为分组给药时受试化合物组的平均瘤体积，T Vt为给药后t天受试化合物组的平均瘤体积；C V0为分组给药时溶媒组的平均瘤体积；C Vt为给药后t天溶媒组的平均 瘤体积。当肿瘤出现消退时，TGI(％) (瘤体积)＝100％-(T Vt-T V0)/T V0×100％。如果肿瘤比起始体积缩小，即V t<V 0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结果：
图1为实验例4中各组肿瘤体积随时间变化的曲线，显示了各待测物对SCID-beige小鼠皮下接种HCC1954人乳腺癌异种移植瘤模型的体内药效。给药21天后，免疫刺激抗体偶联物ISAC-1能显著抑制肿瘤生长，与溶媒对照组比较，肿瘤体积TGI为180.25％，P<0.001，而Trastuzumab单抗无明显作用(图1，表4)。结果表明，在SCID-beige小鼠皮下接种HCC1954人乳腺癌异种移植瘤模型中，单次腹腔注射(i.p.)免疫刺激抗体偶联物ISAC-1显示出非常显著的抑瘤效果，明显优于Trastuzumab单抗。
表4.免疫刺激抗体偶联物ISAC对SCID-beige小鼠异源移植瘤的药效
PR：表示部分消退；CR：表示完全消退。
上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (18)

  1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
    其中，
    X 1选自N和C；
    X 2选自N和C；
    且X 1和X 2中至少一个选自N；
    X 3选自O、S和N；
    X 4选自O、S、N和CR 4；
    R 1选自C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-O-C 1-6烷基；
    R 2选自氢和式-L 1-L 2-L 3-L 4；
    L 1选自共价键和C 1-6亚烷基；
    L 2选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
    L 3选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-、-O-C(O)-NR 5-、-NR 5-C(O)-O-、-NR 5-C(O)-NR 5-、-S(O) m-NR 5-、-NR 5-S(O) m-和-NR 5-S(O) m-NR 5-；
    L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
    R 3选自氢和式-L 5-L 6-L 7-L 8；
    L 5选自共价键和C 1-6亚烷基；
    L 6选自共价键、C 3-10环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地， 所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-C 1-6亚烷基-NH 2的基团所取代；
    L 7选自共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-O-、-NR 6-、-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-、-O-C(O)-NR 6-、-NR 6-C(O)-O-、-NR 6-C(O)-NR 6-、-S(O) p-NR 6-、-NR 6-S(O) p-和-NR 6-S(O) p-NR 6-；
    L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代；
    R 4选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基和C 3-10环烷基；
    各R 5独立地选自氢和C 1-6烷基；
    各R 6独立地选自氢和C 1-6烷基；
    各m独立地为1或2；
    各n独立地选自1-25的整数；
    各p独立地为1或2；
    各q独立地选自1-25的整数。
  2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
    R 1选自C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-O-C 1-4烷基；
    优选地，R 1选自C 1-4烷基和-C 1-2亚烷基-O-C 1-2烷基；
    优选地，R 1选自正丁基、2-甲氧基乙基和乙氧基甲基；
    优选地，R 1为正丁基。
  3. 权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，R 2为氢，或者，
    R 2为式-L 1-L 2-L 3-L 4，其中，
    L 1选自共价键和C 1-6亚烷基，例如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、或-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-；优选地，L 1为共价键或-CH 2-；
    L 2选自共价键、C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳 基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 2选自共价键、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基，例如哌啶基；例如3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基，例如四氢吡喃基)和C 6-10芳基(例如苯基)，任选地，所述杂环基和芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 2选自共价键、哌啶基和四氢吡喃基；
    L 3为共价键或-C(O)-；
    L 4选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-乙基)，任选地，各烷基(例如甲基或乙基)独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代，各n独立地选自1、2、3、4、5、6、7；优选地，L 4选自氢、C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代，n选自1、2、3、4、5、6和7；优选地，L 4选自氢、C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-(O-CH 2CH 2) n-O-C 1-4烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-4烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-4烷基的基团所取代，n选自1、2、3、4、5、6和7。
  4. 权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，R 3为氢，或者
    R 3为式-L 5-L 6-L 7-L 8，其中
    L 5选自共价键和C 1-6亚烷基，例如-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-或-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-；优选地，L 5为共价键；
    L 6选自共价键、C 3-10环烷基(例如C 3-6环烷基或C 5-6环烷基)、3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、 哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))、C 6-10芳基(例如苯基)和5-10元杂芳基(例如5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基)，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 6选自共价键和3-12元杂环基(例如3-6元饱和或不饱和的含氮单杂环基(例如哌啶基、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、哌嗪基)或3-6元饱和或不饱和的含氧单杂环基(例如四氢吡喃基))，所述杂环基任选地被一个或多个独立选自氢、卤素、氰基、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-C 1-6亚烷基-NH 2(例如-CH 2-NH 2)的基团所取代；优选地，L 6选自共价键、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基和四氢吡喃基；
    L 7为共价键或-C(O)-；优选地，L 7为共价键；
    L 8选自氢、C 1-6烷基、-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基(例如-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-甲基、-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基、-CH 2-CH 2-(O-CH 2CH 2) q-O-乙基)，任选地，各烷基(例如甲基或乙基)独立地被一个或多个独立选自氢、卤素、羟基、-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-NH-C(O)-O-甲基)、C 1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基(例如-C(O)-O-甲基)的基团所取代，所述q各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7；优选地，L 8选自氢、C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-6烷基，任选地，各烷基被一个或多个独立选自羟基、-NH 2、C 1-6烷氧基、羧基和-C(O)-O-C 1-6烷基的基团所取代，q选自1、2、3、4、5、6和7；优选地，L 8选自氢、C 1-4烷基和-C 1-4亚烷基-(O-CH 2CH 2) q-O-C 1-4烷基，任选地，各烷基独立地被一个或多个C 1-4烷氧基取代，q选自1、2、3、4、5、6和7。
  5. 权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II-A)、式(II-B)、式(II-C)、式(II-D)、式(II-E)或式(II-F)的结构：
    其中，各基团R 1、R 2和R 3如权利要求1-4任一项所定义。
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(III-A)或式(III-B)的结构：
    其中，各基团R 1、R 3、L 3和L 4如权利要求1-4任一项所定义。
  7. 权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(IV-A)或式(IV-B)的结构：
    其中，各基团R 1、L 3、L 4、L 7和L 8如权利要求1-4任一项所定义。
  8. 权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(V-A)或式(V-B)的结构：
    其中，各基团L 3、L 4、L 7和L 8如权利要求1-4任一项所定义。
  9. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有如下结构：
  10. 下式所述药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
    D-L’
    其中，D选自权利要求1-9中任一项所述的化合物的片段；
    L’是连接体片段；
    优选地，L’选自-L 9-L 10-L 11，其中，
    L 9不存在或选自
    L 10不存在或选自-(CH 2CH 2O) sCH 2CH 2NH-、-(OCH 2CH 2) sNH-和-C(O)-(CH 2CH 2O) sCH 2CH 2NH-；s选自1-10的整数；
    L 11为 其中，
    Z 1选自化学键和
    Z 2选自化学键和C 1-20亚烷基；
    Z 3选自化学键、C 2-6亚烯基和C 2-6亚炔基；
    A选自
    LG为亲核取代反应的离去基团，选自卤素、硝基、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、-S(O) 2-R 7和-S(O)-R 7；
    R 7选自C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基。
    优选地，L’选自
  11. 权利要求10所述的药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述药物-连接体选自以下结构：
  12. 式(ISAC-I)的免疫刺激抗体偶联物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
    其中，
    D选自权利要求1-9中任一项所述化合物的片段；
    L是连接体L’的片段，其中L’如权利要求10中定义；
    Ab是可靶向目标抗原的抗体，可选的，所述抗体为经修饰的(例如经交联剂修饰)；
    z选自1-10；
    优选地，所述免疫刺激抗体偶联物的DAR值为1-10，例如：1～2，1～3，1～4，1～5，1～6，1～7，1～8，1～9，1～10，2～3，2～4，2～5，2～6，2～7，2～8，2～9，2～10，3～4，3～5，3～6，3～7，3～8，3～9，3～10，4～5，4～6，4～7，4～8，4～9，4～10，5～6，5～7，5～8，5～9，5～10，6～7，6～8，6～9，6～10，7～8，7～9，7～10，8～9，8～10，或9～10，优选为1～8，例如，1.0～1.5，1.0～2.0，1.0～2.5，1.0～3.0，1.0～3.5，1.0～4.0，1.0～4.5，1.0～5.0，1.0～5.5，1.0～6.0，1.0～6.5，1.0～7.0，1.0～7.5，1.0～8.0，1.5～2.0，1.5～2.5，1.5～3.0，1.5～3.5，1.5～4.0，1.5～4.5，1.5～5.0，1.5～5.5，1.5～6.0，1.5～6.5，1.5～7.0，1.5～7.5，1.5～8.0，2.0～2.5，2.0～3.0，2.0～3.5，2.0～4.0，2.0～4.5，2.0～5.0，2.0～5.5，2.0～6.0，2.0～6.5，2.0～7.0，2.0～7.5，2.0～8.0，2.5～3.0，2.5～3.5，2.5～4.0，2.5～4.5，2.5～5.0，2.5～5.5，2.5～6.0，2.5～6.5，2.5～7.0，2.5～7.5，2.5～8.0，3.0～3.5，3.0～4.0，3.0～4.5，3.0～5.0，3.0～5.5，3.0～6.0，3.0～6.5，3.0～7.0，3.0～7.5，3.0～8.0，3.5～4.0，3.5～4.5，3.5～5.0，3.5～5.5，3.5～6.0，3.5～6.5，3.5～7.0，3.5～7.5，3.5～8.0，4.0～4.5，4.0～5.0，4.0～5.5，4.0～6.0，4.0～6.5，4.0～7.0，4.0～7.5，4.0～8.0，4.5～5.0，4.5～5.5，4.5～6.0，4.5～6.5，4.5～7.0，4.5～7.5，4.5～8.0，5.0～5.5，5.0～6.0，5.0～6.5，5.0～7.0，5.0～7.5，5.0～8.0，5.5～6.0，5.5～6.5，5.5～7.0，5.5～7.5，5.5～8.0，6.0～6.5，6.0～7.0，6.0～7.5，6.0～8.0，6.5～7.0，6.5～7.5，6.5～8.0，7.0～7.5，7.0～8.0或7.5～8.0。
  13. 化合物在制备免疫刺激抗体偶联物中的用途，所述化合物选自权利要求1-9中任一项所述的化合物。
  14. 一种制备免疫刺激抗体偶联物的方法，其包括使用权利要求1-9中任一项所述化合物的步骤。
  15. 药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求10或11所述的药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者权利要求12所述的免疫刺激抗体偶联物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  16. 权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求10或11所述的药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求12所述的免疫刺激抗体偶联物、或者权利要求15的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病(例如，肿瘤)的药物中的用途。
  17. 一种预防和/或治疗TLR7和/或TLR8介导的相关疾病(例如，肿瘤)的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求10或11所述的药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求12所述的免疫刺激抗体偶联物、或者权利要求15的药物组合物的步骤。
  18. 一种药盒，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求10或11所述的药物-连接体或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、权利要求12所述的免疫刺激抗体偶联物，或者权利要求15所述的药物组合物。
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US7557211B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company 8H-imidazo[4,5-D]thiazolo[4,5-B]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2007044050A2 (en) * 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2019214546A1 (zh) * 2018-05-11 2019-11-14 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、其制备方法及用途
EP4008720A4 (en) * 2019-08-02 2023-08-02 BeiGene, Ltd. IMIDAZO [2,1-F][1,2,4] TRIAZINE-4-AMINE DERIVATIVES AS A TLR8 AGONIST
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