JP2023502170A - イミダゾキノリン置換リン酸エステル系アゴニストおよびその調製方法ならびに適用 - Google Patents

イミダゾキノリン置換リン酸エステル系アゴニストおよびその調製方法ならびに適用 Download PDF

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Abstract

本発明は、イミダゾキノリン置換リン酸エステル系アゴニストおよびその調製方法ならびに適用に関する。具体的には、本発明の化合物は、式（Ｉ）に示される構造を有し、ここで、各基および置換基の定義は、本明細書に記載されたとおりである。本発明は、前記化合物の調製方法およびＴＬＲアゴニストとしてのその用途も開示する。JPEG2023502170000122.jpg4477

Description

本発明は、薬物の分野に関し、具体的には、イミダゾキノリン置換リン酸エステル系アゴニストおよびその調製方法ならびに適用に関する。
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＴＬＲｓ）は、非特異的免疫（自然免疫）に関与する重要なタンパク質分子のクラスである。微生物が体の物理的障壁（例えば、皮膚または粘膜等）に突破する場合、ＴＬＲｓは、微生物に由来する保存された構造を有する分子を識別することにより、免疫細胞の応答を刺激することができる。これまでに確認されたＴＬＲには、少なくとも１３のメンバーが含まれ、ここで、ＴＬＲ１／ＴＬＲ２ヘテロダイマーは、トリアセチルエステルペプチドを識別し、ＴＬＲ２／ＴＬＲ６ヘテロダイマーは、トリアセチルエステルペプチドを識別し、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４は、細菌の表面構造（例えば、リポタンパク質、リポテイコ酸、ペプチドグリカンおよびリポ多糖等）を識別することができ、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡを識別し、ＴＬＲ５は、細菌べん毛のフラジェリンを識別し、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、一本鎖ＲＮＡを識別し、ＴＬＲ９は、細菌およびウイルスからのＣｐＧ－ＯＤＮを識別し、ＴＬＲ１１は、トキソプラズマからのアレスチン様分子を識別する（Ｈｕｃｋ、ＢＲ．ｅｔ ａｌ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１８、５７、４４１２－４４２８、Ｉｓｏｇａｗａ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００５、７９（１１）、７２６９－７２７２）。ＴＬＲ１、２、４、５および６は、主に細胞表面に発現し、ＴＬＲ３、７、８および９は、主にエンドソームに発現する。
ＴＬＲ７は、主に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現およびリガンド識別されることにより、インターフェロンα（ＩＮＦ－α）分泌を誘導する。ＴＬＲ８は、主に骨髄免疫細胞によって発現およびリガンド識別されることにより、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン１８（ＩＬ１８）、インターロイキン１２（ＩＬ１２）およびインターフェロンγ（ＩＮＦ－γ）等のサイトカインの産生を刺激および誘導する。ＴＬＲ８アゴニストは、炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌を刺激することに加えて、ＣＤ８＋細胞、主要組織適合遺伝子複合体分子およびケモカイン受容体等の共刺激分子の発現を促進することもできる（ＭｃＧｏｗａｎ、Ｄ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９、７９３６-７９４９）。
既存の研究によると、先天性および適応性免疫応答の活性化は、免疫応答を誘導することにより、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染症、癌および免疫不全等の疾患を治療する方法を提供する。例えば、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の場合、プロの抗原提示細胞（ｐＡＰＣｓ）および他の肝臓内の免疫細胞でのＴＬＲ８の活性化は、炎症性サイトカインの分泌を引き起こし、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を増加させ、肝臓内ＮＫ細胞を活性化し、インビボでの抗ウイルス免疫系の再構成を促進する（Ｗｉｌｌｅ－Ｒｅｅｃｅ、Ｕ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００６、２０３、１２４９－１２５８、Ｐｅｎｇ、Ｇ．ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００５、３０９、１３８０－１３８４、Ｊｏ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１４、１０、ｅ１００４２１０、Ｗａｔａｓｈｉ、Ｋ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｉ Ｃｈｅｒｎ ２０１３、２８８、３１７１５－３１７２７）。
Ｔｏｌｌ様受容体は、病理学的に様々な疾患に関連しているため、臨床治療のための新しいＴｏｌｌ様受容体調節剤（例えば、ＴＬＲ８アゴニスト）が依然として必要とされる。選択性および活性の高いＴＬＲ８アゴニストは、オフターゲット効果を低減することができるため、より緊急の臨床的ニーズがある。
本発明の目的は、Ｔｏｌｌ様受容体７および／または８（ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に対する選択的アゴニズムおよび／またはより優れた薬力学的特性を有する新しいクラスの化合物およびその用途を提供することである。
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
Figure 2023502170000002
 式において、
Ｒ１は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｒ２は、同じまたは異なるものであり、かつ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択され、
Ｚは、置換または非置換の、Ｃ１－Ｃ１８アルキレン基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキレン基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンオキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキレンオキシ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンＣ３－Ｃ１８シクロアルキレン基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキレンＣ１－Ｃ１８アルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンＣ３－Ｃ１８シクロアルキレンＣ１－Ｃ１８アルキレン基、ヘテロシクリレン基、Ｃ６－Ｃ１０アリレン基、ヘテロアリレン基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｙは、Ｏ、ＮまたはＮＲ４から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｒ５は、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ９、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ８からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なるものであり、かつそれぞれ独立して、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ９、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ８からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｒ８およびＲ９は、同じまたは異なるものであり、かつそれぞれ独立して、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、－ＣＯＯＲ１６、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、重水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、－ＣＯＯＲ１６、シアノ基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホンアミド基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｘは、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２は、独立して、酸素、硫黄、－ＯＣＨ２Ｏ－からなる群から選択され、
Ｘ３は、窒素であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ２０重水素化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基からなる基から選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、隣接するＸ１、Ｘ２およびＰに結合して置換された５－７員複素環式基を形成し、前記置換とは、重水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、ハロＣ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、－ＣＯＲ１６、－ＣＯＯＲ１６、－ＯＣＯＯＲ１６、シアノ基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホンアミド基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
Ｒ１６は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ２０重水素化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、アミノ基、複素環式基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、一つまたは複数のＣ６－Ｃ１０アリール基によって置換されることを指し、
ｘは、０、１、２、３または４の整数であり、
ｙは、１または２の整数であり、
ｍは、０、１または２の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５の整数であり、
各複素環式基は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－１５員ヘテロシクロアルキル基であり、
各ヘテロアリール基は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－１５員ヘテロアリール基である。
別の好ましい例において、それは、一般式（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）に示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであり、
Figure 2023502170000003
 式において、
Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物は、一般式（ＩＶ－１）または（ＩＶ－２）に示される化合物であり、
Figure 2023502170000004
 式において、
Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、それは、一般式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）に示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであり、
Figure 2023502170000005
 Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物は、一般式（ＩＶ－３）または（ＩＶ－４）に示される化合物であり、
Figure 2023502170000006
 Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｚは、ＳまたはＲ配置を有する。
別の好ましい例において、Ｚは、Ｓ配置を有する。
別の好ましい例において、Ｐ構造は、ＳまたはＲ配置を有する。
別の好ましい例において、Ｐ構造は、Ｓ配置を有する。
別の好ましい例において、Ｒ１４、Ｒ１５のうちの少なくとも一つは、Ｓ配置を有する。
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、以下の段階を含み、
１）
Figure 2023502170000007
 中の－ＮＨ２の一つのＨを保護して、
Figure 2023502170000008
 を得、ここで、Ｒｓは、保護基であり、
２）
Figure 2023502170000009
 を
Figure 2023502170000010
 と反応させて、
Figure 2023502170000011
 を得、
３）
Figure 2023502170000012
 を脱保護して、
Figure 2023502170000013
 を得、
ここで、Ｘは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、
ｙは、１であり、
Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｒｓは、トリフェニルメチル基または４，４’－ビスメトキシトリチル基である。
本発明の第３の態様は、薬学的に許容される担体および一つまたは複数の本発明の第１の態様に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患からなる群から選択される疾患を予防および／または治療するための他の薬物または併用も含む。
別の好ましい例において、前記感染症は、ウイルス性感染症である。
別の好ましい例において、前記感染症は、癌である。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、
ＰＤ－１阻害剤（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＪＳ－００１、ＳＨＲ－１２０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＢＩ－３０８、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ－２２６、ＳＴＷ２０４、ＨＸ００８、ＨＬＸ１０、ＢＡＴ１３０６、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９または上記の薬物の生物類似体）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ａｖｅｌｕｍａｂ、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＳ００３、ＣＳ１００３、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５、ＭＳＢ２３１１または上記の薬物の生物類似体）、ＣＤ２０抗体（例えば、ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、１３１Ｉ－ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、９０Ｙ－ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、９０Ｉｎ－ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＳＲＦ－２３１、ＡＬＸ－１４８、ＮＩ－１７０１、ＳＨＲ－１６０３、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０１）、またはその組み合わせからなる群から選択される薬物をさらに含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、
インターフェロンα（標準ＩＮＦαおよびペグ化ＩＮＦα）、ヌクレオチド薬（例えば、Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ、Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ Ｆｕｍａｒａｔｅ（ＴＤＦ）、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ Ｆｕｍａｒａｔｅ（ＴＡＦ）およびＨＤＰ－ＰＭＰＡ（ＣＭＸ１５７）等）、シェルタンパク質アロステリック調節剤（例えば、ＢＡＹ４１－４１０９、ＲＧ－７９０７、ＮＶＲ３－７７８、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ＧＬＳ４ＪＨＳ等）、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＴＬＲ３／７／８／９アゴニスト（例えば、ＲＧ－７８５４、ＧＳ９６２０等）、ＨＢＶ侵入阻害剤（例えば、ＭｙＲｃｌｕｄｅｘ Ｂ等）、干渉ヌクレオチド（例えば、ＡＲｂ１４６７、ＡＲｂ１７４０等）、ＨＢＶ表面抗原阻害剤（例えば、ＲＧ７８３４、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５等）、ＣＲＩＳＰＥＲ／Ｃａｓ９、またはその組み合わせからなる群から選択される薬物をさらに含む。
本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの用途を提供し、以下からなる群から選択される用途に使用され、
１）ＴＬＲ７アゴニストの調製に使用され、
２）ＴＬＲ８アゴニストの調製に使用され、
３）ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のデュアルアゴニストの調製に使用され、
４）ウイルス感染症性疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用され、
５）癌を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される。
別の好ましい例において、前記用途は、以下からなる群から選択され、
１）ＴＬＲ７アゴニストの調製に使用され、
２）ＴＬＲ８アゴニストの調製に使用される。
別の好ましい例において、前記用途は、以下からなる群から選択され、
３）ウイルス感染症性疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用され、
４）癌を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される。
別の好ましい例において、前記ウイルス感染症性疾患は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱（Ｏｍｓｋ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ）ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ウイルス性肝炎、ウイルス性皮膚疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎肝炎からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ウイルス性皮膚疾患は、尖圭コンジローマ、伝染性軟腫症、性器ヘルペス、ポートワイン染色からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、結腸直腸がん、骨がん、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫、リンパ腫、血液がん、脳腫瘍、骨髄腫、軟部肉腫、膵臓がん、皮膚がんからなる群から選択される。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、長期にわたる詳細な研究の後、Ｔｏｌｌ様受容体７および／または８（ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８）に対する選択的アゴニスト効果および／またはより優れた薬力学的特性を有する新しいクラスの化合物を予期せずに調製した。これに基づいて、本発明者らは本発明を完了した。
用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている一般的な意味を有する。
「アルキル基」という用語は、１～１８個の炭素原子、特に１～８個の炭素原子等の１～２０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖または環状アルカン基を指す。典型的な「アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、
Figure 2023502170000014
 、ペンチル基、イソペンチル基、ヘプチル基、４，４-ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４－トリメチルペンチル基、ノニル基，デシル基、ウンデシル基，ドデシル基等を含む。
「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基（
Figure 2023502170000015
 ）、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基（例えば、
Figure 2023502170000016
 ）、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基等の１～８個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖または環状アルキル基を指す。「置換アルキル基」とは、アルキル基中の一つまたは複数の位置、特に１～４個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環等の上記の典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。
「アルキレン基」という用語は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピリデン（例えば、
Figure 2023502170000017
 ）、ブチレン基（例えば、
Figure 2023502170000018
 ）、ペンチレン基（例えば、
Figure 2023502170000019
 ）、ヘキシレン基（例えば、
Figure 2023502170000020
 ）、ヘプチレン基（例えば、
Figure 2023502170000021
 ）等の「アルキル基」から一つの水素原子を除去することによって形成される基を指す。
「Ｃ１－Ｃ１８アルキレンＣ３－Ｃ１８シクロアルキレン基」または「Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキレンＣ１－Ｃ１８アルキレン基」という用語は、同じ意味を有し、シクロアルキルアルキル基またはアルキルシクロアルキル基から二つの水素原子を除去することによって形成される基、例えば、
Figure 2023502170000022
 等を指す。
「アルケニル基」という用語は、２～１８個の炭素原子、および少なくとも一つの炭素－炭素二重結合置換基を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。典型的な基は、ビニル基またはアリル基を含む。「（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基」という用語は、２～６個の炭素原子、および少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖基、例えば、ビニル基、プロペニル基、２－プロペニル基、（Ｅ）－２－ブテニル基、（Ｚ）－２－ブテニル基、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテニル基、（Ｚ）－２－メチル－２－ブテニル基、２，３－ジメチル－２－ブテニル基、（Ｚ）－２－ペンテニル基、（Ｅ）－１－ペンテニル基、（Ｚ）－１－ヘキセニル基、（Ｅ）－２－ペンテニル基、（Ｚ）－２－ヘキセニル基、（Ｅ）－１－ヘキセニル基、（Ｚ）－１－ヘキセニル基、（Ｅ）－２－ヘキセニル基、（Ｚ）－３－ヘキセニル基、（Ｅ）－３－ヘキセニル基および（Ｅ）－１，３－ヘキサジエニル基を指す。「置換アルケニル基」とは、アルケニル基中の一つまたは複数の位置、特に１～４個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ，Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｅは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環等の上記の典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。
「アルキニル基」という用語は、２～１８個の炭素原子、および少なくとも一つの炭素－炭素三重結合置換基を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。典型的な基は、エチニル基を含む。「（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基」という用語は、２～６個の炭素原子、および少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖基、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、１－ペンチニル、２－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニルを指す。「置換アルキニル基」とは、アルキニル基中の一つまたは複数の位置、特に１～４個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ，Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。
「シクロアルキル基」という用語は、１～４個の環を含む、完全に飽和した環状炭化水素基を指し、各環は、３～８個の炭素原子を含む。「置換シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基中の一つまたは複数の位置、特に１～４個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ，Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。上記の典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。典型的な置換は、スピロ環、架橋環または縮合環置換基、特にスピロシクロアルキル基、スピロシクロアルケニル基、スピロ環複素環（ヘテロ芳香環を含まない）、架橋シクロアルキル基、架橋シクロアルケニル基、架橋環複素環（ヘテロ芳香環を含まない）、縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合環複素環式基または縮合環芳香環基をさらに含み、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環式基および複素環アリール基は、任意選択で置換されることができる。
「シクロアルケニル基」という用語は、１～４個の環を含む、部分的に不飽和の環状炭化水素基を指し、各環は、３～８個の炭素原子を含む。典型的なシクロアルケニル基は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等である。「置換シクロアルケニル基」とは、シクロアルキル基中の一つまたは複数の位置、特に１～４個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｅは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。上記の典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。典型的な置換は、スピロ環または縮合環置換基、特にスピロシクロアルキル基、スピロシクロアルケニル基、スピロ環複素環（ヘテロ芳香環を含まない）、縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合環複素環式基または縮合環芳香環基をさらに含み、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環式基および複素環アリール基は、任意選択で置換されることができる。
「複素環式基」という用語は、完全に飽和または部分的に不飽和の環状基（４～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式系を含むがこれらに限定されない）を指し、ここで、少なくとも一つのヘテロ原子は、少なくとも一つの炭素原子を有する環に存在する。各ヘテロ原子を含む複素環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、これらのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択され、ここで、窒素原子または硫黄原子は、酸化されることができ、窒素原子は、四級化されることもできる。複素環式基は、環または環系分子の任意のヘテロ原子または炭素原子の残基に結合することができる。典型的な単環式複素環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキセタニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、テトラヒドロフラン基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２－オキソピペラジニル基、２－オキソピペリジル基、２－オキソピロリジニル基、ヘキサヒドロアゼパン基、４－ピペリドン、テトラヒドロピラニル基、モルフォリノ基、チオモルフォリノ基、チオモルフォリノスルホキシド基、チオモルフィンスルホン基、１，３－ジオキサニル基およびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチオフェン等を含むがこれらに限定されない。多環式複素環式基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環式基を含み、ここで、言及されるスピロ環、縮合環および架橋環の複素環式基は、単結合を介して他の基に任意に結合するか、または環上の任意の二つ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環式基、アリール基およびヘテロアリール基にさらにシクロ結合し、複素環式基は、置換または非置換であり得、置換される場合、置換基は、好ましくは、以下の基の一つまたは複数であり、独立して、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基およびカルボキシレート基から選択される。
「アリール基」という用語は、１～５個の環を有する芳香族環状炭化水素基、特にフェニル基、ビフェニル基またはナフチル基等の単環式および二環式基を指す。二つ以上の芳香環（二環式等）を含む場合、アリール基の芳香環は、単結合（例えば、ビフェニル）によって結合されるか、または融合（例えば、ナフタレン、アントラセン等）することができる。「置換アリール基」とは、アリール基中の一つまたは複数の位置、特に１～３個の置換基が置換されることを指し、任意の位置で置換されることができる。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはポリハロゲン置換基、後者は、トリフルオロメチル基またはＣｌ３を含むアルキル基）、ニトリル基、ニトロ基、酸素（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ，Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ，ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ｎＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の一つまたは複数の基を含むがこれらに限定されず、ここで、ここで現れるＲａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。上記の典型的な置換基は、任意選択で置換されることができる。典型的な置換は、縮合環置換基、特に縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、縮合環複素環式基または縮合環芳香環基をさらに含み、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環式基および複素環アリール基は、任意選択で置換されることができる。
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５～１０員環であり、より好ましくは、５員または６員であり、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾール基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基等である。「ヘテロアリール基」は、置換または非置換であり得、置換される場合、置換基は、好ましくは、一つまたは複数の以下の基であり、独立して、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基およびカルボキシレート基から選択される。
「アミド基」という用語は、構造を有する－ＣＯＮＲＲ”基を指し、ここで、ＲおよびＲ”は、独立して、水素、アルキル基または置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基または置換シクロアルケニル基、アリール基または置換アリール基、複素環または置換複素環を表すことができ、上記で定義されたとおりである。ＲおよびＲ”は、ジアルキルアミン部分において同じであっても異なってもよい。
「スルホンアミド基」という用語は、構造を有する－ＳＯ２ＮＲＲ”基を指し、ここで、ＲおよびＲ”は、独立して、水素、アルキル基または置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基または置換シクロアルケニル基、アリール基または置換アリール基、複素環または置換複素環を表すことができ、上記で定義されたとおりである。ＲおよびＲ”は、ジアルキルアミン部分において同じであっても異なってもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
「ハロ」という用語は、ハロゲンによる置換を指す。
「重水素化」という用語は、重水素による置換を指す。
「Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基」という用語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基等を含むがこれらに限定されない、１～１８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖または環状アルコキシ基を指す。好ましくは、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基である。「Ｃ１－Ｃ１８アルキレンオキシ基」という用語は、「Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基」から一つの水素原子を除去することによって得られる基を指し、「Ｃ１－Ｃ８アルキレンオキシ基」、「Ｃ１－Ｃ６アルキレンオキシ基」という用語は、同様の意味を有する。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前の段落で対応して説明された置換基、または各実施例に現れる置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置で特定の基から選択される置換基を有することができ、前記置換基は、各位置で同じであっても異なってもよい。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが、安定であるか、または化学的に達成可能なものであることを理解されたい。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２－Ｃ１０アシル基、Ｃ２－Ｃ１０エステル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０スルホニル基等であるがこれらに限定されない。
特に明記しない限り、原子価状態にないヘテロ原子は、その原子価状態を補充するのに十分な水素原子を有すると想定される。
化合物
本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
Figure 2023502170000023
 式において、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物において、Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｘおよびｙのいずれかの一つは、それぞれ以下に記載の具体的な化合物の対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、好ましくは、実施例で調製された化合物である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
Figure 2023502170000024
Figure 2023502170000025
Figure 2023502170000026
Figure 2023502170000027
Figure 2023502170000028
Figure 2023502170000029
Figure 2023502170000030
Figure 2023502170000031
Figure 2023502170000032
Figure 2023502170000033
Figure 2023502170000034
Figure 2023502170000035
Figure 2023502170000036
Figure 2023502170000037
Figure 2023502170000038
Figure 2023502170000039
Figure 2023502170000040
Figure 2023502170000041
Figure 2023502170000042
Figure 2023502170000043
Figure 2023502170000044
Figure 2023502170000045
Figure 2023502170000046
Figure 2023502170000047
Figure 2023502170000048
Figure 2023502170000049
Figure 2023502170000050
Figure 2023502170000051
Figure 2023502170000052
本発明の化合物が形成し得る塩も、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物は、その塩を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機または有機の酸および塩基を用いて酸式または塩基の形態で形成される塩を指す。さらに、本発明の化合物が一つの塩基性フラグメントを含む場合、それは、ピリジンまたはイミダゾールを含むがこれらに限定されず、一つの酸性フラグメントが含まれる場合、カルボン酸を含むがこれらに限定されず、形成され得る双性イオン（「内部塩」）は、「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、調製プロセスにおける分離または精製段階において有用である。本発明の化合物は、例えば、化合物Ｉを一定の量、例えば、当量の酸または塩基と反応させて、媒体中で塩析するか、または水溶液中で凍結乾燥することによって、塩を形成することができる。
本発明の化合物に含まれる塩基性フラグメントは、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環を含むがこれらに限定されない塩基性部分を含み、これらは、有機酸または無機酸で塩を形成することができる。塩を形成する典型的な酸は、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン塩、二グリコール酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、カプロネート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオネート（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチンさん塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩，サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成される）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸、ドデカン酸等のトシレート等を含む。
本発明の特定の化合物は、様々な有機または無機塩基と塩を形成し得るカルボン酸を含むがこれらに限定されない酸性フラグメントを含むことができる。典型的な塩形成塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヘパリン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成された塩）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミン等の有機塩基で形成される塩（例えば、有機アミン）、ならびにアルギニン、リジン等のアミノ酸で形成される塩を含む。塩基性窒素含有基は、小分子ハロゲン化アルキル（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジペンチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル基、ドデシル基、テトラデシルおよびテトラデシルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル基およびフェニル基の臭化物）等のハロゲン化第四級アンモニウム塩と組み合わせることができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、範囲内である。本明細書の「プロドラッグ」という用語は、代謝または化学的プロセスを介して化学変換を受けて、関連する疾患の治療の場合、本発明の化合物、塩、または溶媒和物を生じる化合物を指す。本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物を含む。
本発明の化合物、塩または溶媒和物は、互変異性体の形態（例えば、アミドおよびイミンエーテル）で存在することができる。これらの互変異性体のすべては、本発明の一部である。
そのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態を含むすべての化合物の立体異性体（例えば、様々な置換のために存在する可能性のある不斉炭素原子によるもの）は、すべて本発明の想定範囲にある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、他の異性体と同時に存在してはならないか（例えば、純粋または実質的に純粋な光学異性体として特殊な活性を有する）、またはラセミ体等の混合物、あるいは他のすべての立体異性体またはその一部で形成される混合物であり得る。本発明のキラル中心は、１９７４年の国際理論応用科学連合（ＩＵＰＡＣ）の間隔によって定義されたＳまたはＲの二つの配置を有する。ラセミ体形態は、分別結晶化等の物理的方法、ジアステレオマー分離結晶化への誘導体化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによって分離されることができる。ここの光学異性体は、光学活性酸による塩形成とそれに続く結晶化等の従来の方法を含むがこれらに限定されない適切な方法によってラセミ体から得られることができる。
本発明の化合物、連続的に調製、分離および精製することにより得られる当該化合物は、９０％以上、例えば、９５％以上、９９％以上の重量含有量（「非常に純粋」な化合物）を有し、本明細書の説明に記載される。本明細書において、本発明のこのような「非常に純粋」な化合物も、本発明の一部である。
本発明の化合物のすべての立体配座異性体は、混合物であろうと、純粋な形態であろうと、非常に純粋な形態であろうと、すべて範囲内である。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の二つのオレフィン異性体、ならびに炭素環および複素環のシスおよびトランス異性体を含む。
明細書全体において、基および置換基は、安定なフラグメントおよび化合物を提供するために選択されることができる。
特定の官能基および化学的用語の定義は、以下に詳細に説明される。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄ．に定義されたとおりである。特定の官能基の定義も、その中に記載される。さらに、有機化学の基本原理および特定の官能基および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９にも記載され、参照によりその全体が組み込まれている。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在することができる。本発明に含まれるすべての化合物は、そのシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、ラセミ混合物および他の混合物を含む。さらに、不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基を表すことができる。すべての異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明によれば、異性体の混合物は、様々な比率の異性体を含むことができる。例えば、二つの異性体のみの混合物は、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０等の組み合わせを有することができ、異性体のすべての比率は、本発明の範囲内である。当業者によって容易に理解される同様の比率、およびより複雑な異性体の混合物である比率も、本発明の範囲内である。
本発明は、本明細書に開示される元の化合物と同等の同位体標識された化合物を含む。しかし、実施際には、通常、一つまたは複数の原子が異なる原子重量または質量数の原資に置き換えられることが現れる。本発明の化合物の同位体としてリストされることができる例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素同位体を含む。上記の化合物の同位体または他の同位体原子を含む、本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、または薬学的に許容される塩または溶媒化物は、すべて本発明の範囲内にある。３Ｈおよび１４Ｃの放射性同位体等の本発明の特定の同位体標識化合物も、その中にあり、薬物および基質組織分布実験において有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素－１４、即ち１４Ｃの調製および検出は、比較的に容易である。同位体の中で最初の選択肢である。さらに、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体置換は、その優れた代謝安定性により、インビボでの半減期の増加または投与量の減少等、特定の治療法に利点があるため、場合によっては優先的に考慮することができる。同位体標識された化合物は、例に開示されたスキームを使用して、非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、一般的な方法によって調製されることができる。
本発明の化合物の特定のエナンチオマーの合成を設計する場合、それは、不斉合成によって調製されるか、またはキラル補助剤を用いて誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離し、キラル補助剤を除去することによって純粋なエナンチオマーが得られる。さらに、分子がアミノ酸等の塩基性官能基、またはカルボキシル基等の酸性官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸または塩基でジアステレオマー塩を形成することができ、次に分離および結晶化またはクロマトグラフィー等の従来の手段によって純粋なエナンチオマーが得られる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、その包含範囲を拡大するために、任意の数の置換基または官能基とともに摂取することができる。通常、「置換」という用語が「選択可能」という用語の前または後に現れるかどうかにかかわらず、本発明の配合物に置換基を含めるための一般式は、水素ラジカルの特定の構造置換基による置換を指す。特定の構造の複数が複数の特定された置換基を有する位置で置換される場合、置換基は、各位置で同じであっても異なってもよい。本明細書で使用される「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換を含む。広い意味で、許容される置換基は、非環状、環状、分岐鎖、非分岐鎖、炭素環および複素間、芳香環および非芳香環の有機化合物を含む。本発明において、例えば、ヘテロ原子窒素は、その原子価を補足するために、水素置換基または任意の許容される上記に記載の有機化合物を有することができる。さらに、本発明は、許容される置換有機化合物を決して制限することを意図するものではない。本発明は、置換基および可変基の組み合わせが、安定な化合物の形態で、感染症または増殖性疾患等の疾患の治療に非常に適していることを意図する。本明細書の「安定」という用語は、化合物の構造的完全性を維持するのに十分な時間、好ましくは十分な期間検出されるのに十分安定であり、その目的のために本明細書で使用される化合物を有することを指す。
本出願に言及される化合物およびその薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびにインビボで化合物およびその薬学的に許容される塩の構造に変換できるプロドラッグも、本出願の特許請求の範囲に含まれる。
調製方法
以下、本発明の式（Ｉ）の構造の化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載されるか、または当技術分野で知られている様々な合成方法を任意に組み合わせることによって便利に調製されることができ、このような組み合わせは、当業者によって容易に実施されることができる。
典型的には、本発明の化合物の調製プロセスは、以下のとおりであり、ここで、使用される原料および試薬は、特に明記しない限り、すべて商業的経路を通じて購入されることができる。
Figure 2023502170000053
一般式（Ｖ－Ａ１）または（Ｖ－Ａ２）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物とカップリングして、中間体（Ｖ－Ｂ１）または（Ｖ－Ｂ２）を得、次に保護基Ｒｓを除去して、一般式（ＩＩ－１）または（ＩＩＩ－１）の目的化合物を得る。ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、上記で記載されたとおりである。Ｒｓは、アミノ基の保護基である。
医薬組成物および投与方法
本発明に記載の医薬組成物は、炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患等の疾患を予防および／または治療するために使用される。
一般式（Ｉ）に記載の化合物は、同様の病症を治療または改善することが知られている他の薬物と併用して使用することができる。併用して投与される場合、元の薬物の投与方法および投与量は、変化せずに、式Ｉの化合物が同時にまたはその後投与されることができる。式Ｉの化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に投与する場合、好ましくは、一つまたは複数の既知の薬物および式Ｉの化合物の両方を含む医薬組成物を使用することができる。薬物の併用は、重複する期間での一つまたは複数の他の既知の薬物との式Ｉの化合物の投与も含む。式Ｉの化合物を一つまたは複数の他の薬物と薬剤併用する場合、式Ｉの化合物または既知の薬物の用量は、単独で投与される式Ｉの化合物の用量よりも低くなることができる。
一般式（Ｉ）に記載の化合物と併用して投与できる薬物または有効成分は、インターフェロンα（標準ＩＮＦαおよびペグ化ＩＮＦα）、ヌクレオチド薬（例えば、Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ、Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ Ｆｕｍａｒａｔｅ（ＴＤＦ）、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ Ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ Ｆｕｍａｒａｔｅ（ＴＡＦ）およびＨＤＰ－ＰＭＰＡ（ＣＭＸ１５７）等）、シェルタンパク質アロステリック調節剤（例えば、ＢＡＹ４１－４１０９、ＲＧ－７９０７、ＮＶＲ３－７７８、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ＧＬＳ４ＪＨＳ等）、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＴＬＲ３／７／８／９アゴニスト（例えば、ＲＧ－７８５４、ＧＳ９６２０等）、ＨＢＶ侵入阻害剤（例えば、ＭｙＲｃｌｕｄｅｘ Ｂ等）、干渉ヌクレオチド（例えば、ＡＲｂ１４６７、ＡＲｂ１７４０等）、ＨＢＶ表面抗原阻害剤（例えば、ＲＧ７８３４、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５等）、ＣＲＩＳＰＥＲ／Ｃａｓ９、ＰＤ－１阻害剤（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＪＳ－００１、ＳＨＲ－１２０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＢＩ－３０８、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ－２２６、ＳＴＷ２０４、ＨＸ００８、ＨＬＸ１０、ＢＡＴ１３０６、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９または上記の薬物の生物類似体）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ａｖｅｌｕｍａｂ、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＳ００３、ＣＳ１００３、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５、ＭＳＢ２３１１または上記の薬物の生物類似体）、ＣＤ２０抗体（例えば、ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ、ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、１３１Ｉ－ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、９０Ｙ－ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、９０Ｉｎ－ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ、ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＳＲＦ－２３１、ＡＬＸ－１４８、ＮＩ－１７０１、ＳＨＲ－１６０３、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０１）等を含むがこれらに限定されない。
本発明に記載の医薬組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、坐剤、膜剤、ドロップピル剤、外部塗布剤、放出制御性または徐放性またはナノ性製剤を含む（これらに限定されない）。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含むがこれらに限定されない。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段あるいは治療薬と併用することができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明は、薬学的に許容される担体は、本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と混合して、医薬組成物を形成する段階を含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を選択的にアゴニストするために、本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または本発明に記載の医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与する段階を含む、治療方法をさらに提供する。
従来技術と比較して、本発明は、以下の主な利点を有する。
（１）前記化合物は、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に対して選択的なアゴニスト効果を有する。
（２）前記化合物は、ＴＬＲ８に対して優れた選択的アゴニスト効果を有する。
（３）前記化合物は、より優れた薬力学的特性、およびより低い毒性と副作用を有する。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ ＨａＲｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。
ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置で検出され、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重アセトン（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）等を含み、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用し、化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）の単位で計量される。
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計を使用して検出される。ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００高圧クロマトグラフ（ＭｉｃｒｏｓｏＲｂ ５ ｍｉｃｒｏｎ Ｃ１８ １００×３．０ｍｍカラム）を使用する。
薄層クロマトグラフシリカゲルプレートは、青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣは、０．１５～０．２０ｍｍを使用し、分取薄層クロマトグラフィーは、０．４ｍｍ～０．５ｍｍを使用する。カラムクロマトグラフィーは、一般に青島シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
本発明の実施例における出発原料は、すべて既知であり、かつ市販されているか、または当技術分野で報告された文献データを採用することによって、あるいはそれに従って合成することができる。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥した不活性ガス（例えば、窒素ガスまたはアルゴンガス）の保護下で、連続的なマグネチックスターラー―によって実施され、反応温度は、すべて摂氏度である。
実施例１
１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノールの調製
Figure 2023502170000054
第１の段階：３－ニトロ－２，４－ジヒドロキシキノリンの調製
室温下で、硝酸（３５ｍＬ）を均一に攪拌した２，４－ジヒドロキシキノリン（２３ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１４０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下する。滴下完了後、１０５℃下で反応液を２時間反応させた後に室温に冷却し、次に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチする。得られた混合物を１５分間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを水で洗浄した後に真空乾燥させて、目的生成物（１７．５ｇ、収率５９％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の段階：３－ニトロ－２，４－ジクロロキノリンの調製
室温下で、トリエチルアミン（８．６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を－ニトロ－２，４－ジヒドロキシキノリン（１７．５ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下する。滴下完了後、１２０℃下で反応液を２時間反応させた後に室温に冷却し、その後減圧濃縮する。得られた残留物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節した後にジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物（１８ｇ、収率８７％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第３の段階：１－（（２－クロロ－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－プロパノールの調製
３－ニトロ－２，４－ジクロロキノリン（１０ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノールアミン（３．７９ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を４６℃下で２１時間反応させ、その後石油エーテル（６０ｍＬ）を加える。得られた混合物を自然に冷却して固体を沈殿させ、その後ろ過する。フィルターケーキを収集して、目的生成物（１４．３ｇ、定量的収率）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
第４の段階：１－（（２－クロロ－３－アミノキノリン－４－イル）アミノ）－２－プロパノールの調製
室温下で、１－（（２－クロロ－３－ニトロキノリン－４－イル）アミノ）－２－プロパノール（１５ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）および白金炭素（１０％ｗｔ、３．２ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合懸濁液を水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下で４時間反応させ、その後セライトでろ過する。得られたろ液を減圧濃縮して、目的生成物（１４．７ｇ）を得、精製せずに次の段階の反応に直接使用する。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
第５の段階：Ｎ－（２－クロロ－４－（（２－ヒドロキシ）－プロピル）アミノキノリン－３－イル）－２－エトキシアセトアミドの調製
室温下で、塩化エトキシアセチル（１５ｇ、１２２．３６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を１－（（２－クロロ－３－アミノキノリン－４－イル）アミノ）－２－プロパノール（１４ｇ、５５．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（９ｇ、９０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に滴下する。滴下完了後、２５℃下で反応液を３時間反応させた後に水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物（５．３ｇ、收率２８．２％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
第６の段階：１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノールの調製
密閉容器内のＮ－（２－クロロ－４－（（２－ヒドロキシ）－プロピル）アミノキノリン－３－イル）－２－エトキシアセトアミド（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を１８０℃下で１２時間反応させた後に室温に冷却する。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物（１．５ｇ、收率６２％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１Ａおよび１Ｂ
（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノールおよび（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノールの調製
Figure 2023502170000055
実施例１をキラルＨＰＬＣ（キラルカラム：セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）－ＳＣ４．６＊１００ｍｍ ５μｍ、移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア（Ｍｅｔｈａｎｏｌ Ａｍｍｏｎｉａ）））によって分離して、二つの異性体を得る。
実施例１Ａ（異性体Ａ、（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノール）：ＲＴ（保持時間）＝２．０５分間。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１Ｂ（異性体Ｂ、（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノール）：ＲＴ（保持時間）＝３．１９分間。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２Ａおよび２Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルの調製
Figure 2023502170000056
第１の段階：１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノールの調製
１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノール（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルクロロメタン（３２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を１４０℃下で８時間反応させた後に１００℃下で１６時間反応させる。得られた混合物を室温に冷却した後に減圧濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物（３４０ｍｇ、収率７５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第２の段階：（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノアミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノアミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルの調製
窒素ガス保護下で、－７℃下で、塩化ｔ－ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］キノリン－１－イル）－２－プロパノール（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ、３３．３ｖｏｌ）溶液に滴下する。滴下完了後、－７℃下で反応液を１．５時間反応させた後に（（Ｓ）－（パ―フルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホの）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下する。－７℃下で得られた混合物を７時間反応させた後に希塩酸（１Ｎ）を滴下してｐＨを４に調節し、その後酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノアミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノアミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルの混合物（１：１、１６５ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第３の段階：（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルの調製
０℃下で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－（エトキシメチル）－４－（トリチルアミノアミノ）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルの混合物（１：１、８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ、７５）溶液に滴下する。滴下完了後、０℃下で反応液を１時間反応させた後に室温下で３時間反応させ、その後減圧濃縮する。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、それぞれ二つの異性体（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得る。
実施例２Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ、３Ｈ）、４．７６－４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．１７－１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０（ｓ、１Ｐ）。
実施例２Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７１－４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ、１３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ、１Ｐ）。
異なる出発原料を使用して、同じ方法で以下の例を合成する。
実施例３Ａおよび３Ｂ
（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000057
実施例３Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ、３Ｈ）、４．７６－４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８８（ｓ、１Ｐ）。
実施例３Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０４－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｓ、１Ｐ）。
実施例４Ａおよび４Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000058
実施例４Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５Ａおよび５Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－１－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000059
実施例５Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０７－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７８－４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５９－４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９８－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ、９Ｈ）。
実施例５Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８８－４．６７（ｍ、５Ｈ）、３．５７－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９－１．０６（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６Ａおよび６Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－２－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（ナフタレン－２－イルオキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000060
実施例６Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５－５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０４－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６１－４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、９Ｈ）。
実施例６Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．６９（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２－１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７Ａおよび７Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（２－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（２－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000061
実施例７Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．７７（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６６－４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ、９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｓ、１Ｐ）。
実施例７Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．６７（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２－１．１０（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８１（ｓ、１Ｐ）。
実施例８Ａおよび８Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（３－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（３－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000062
実施例８Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．０４－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ、１Ｐ）。
実施例８Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９２－４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４－１．１１（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ、１Ｐ）。
実施例９Ａ和９Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（４－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（４－メチル－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000063
実施例９Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、１Ｐ）。
実施例９Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１２－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３－１．１１（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｓ、１Ｐ）。
実施例１０Ａおよび１０Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（２－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（２－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000064
実施例１０Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１－６．８７（ｍ、３Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７１－４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ）。
実施例１０Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３９－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９６－４．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｓ）。
実施例１１Ａおよび１１Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（３－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－ｙｌ）オキシ）（３－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000065
実施例１１Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７３－４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．１８（ｍ、１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ）。
実施例１１Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７０（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｓ）。
実施例１２Ａおよび１２Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（４－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（４－クロロ－フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000066
実施例１２Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔＪ＝８Ｈｚ、１Ｈ）１．６１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ）。
実施例１２Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．６９（ｍ、５Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｓ）。
実施例１３Ａおよび１３Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニンイソプロピルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－ｙｌ）プロピル－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニンイソプロピルエステル
Figure 2023502170000067
実施例１３Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９４－４．８２（ｍ、３Ｈ）、４．７２－４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１－１．１７（ｍ、９Ｈ）。
実施例１３Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．７４－４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６－１．１４（ｍ、６Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０４（ｓ、１Ｐ）。
実施例１４Ａおよび１４Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステル
Figure 2023502170000068
実施例１４Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６８－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６－３．５５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ、１Ｐ）。
実施例１４Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７７－４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．５６（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３－３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｓ、１Ｐ）。
実施例１５Ａおよび１５Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンメチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンメチルエステル
Figure 2023502170000069
実施例１５Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６０－６．５５（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８８－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ、６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ、１Ｐ）。
実施例１５Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９３－４．９２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｓ、１Ｐ）。
実施例１６Ａおよび１６Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンベンジルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンベンジルエステル
Figure 2023502170000070
実施例１６Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７Ａおよび１７Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－メチルフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－メチルフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステル
Figure 2023502170000071
実施例１７Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｓ、１Ｐ）
実施例１７Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｓ、１Ｐ）。
実施例１８Ａおよび１８Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－メトキシフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－メトキシフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステル
Figure 2023502170000072
実施例１８Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１－６．５６（ｍ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８２（ｓ、１Ｐ）
実施例１８Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ、１Ｐ）
実施例１９Ａおよび１９Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンｔ－ブチルエステル
Figure 2023502170000073
実施例１９Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ、１Ｐ）
実施例１９Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｓ、１Ｐ）
実施例２０Ａおよび２０Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンネオペンチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニンネオペンチルエステル
Figure 2023502170000074
実施例２０Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１Ａ和２１Ｂ
（（Ｓ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニン－３－ペンチルエステルおよび（（Ｒ）－（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニン－３－ペンチルエステル
Figure 2023502170000075
実施例２１Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
（（（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（４－クロロフェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリンｔ－ブチルエステル
Figure 2023502170000076
実施例２２：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．８９－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２３Ａ和２３Ｂ
（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｓ）－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）ホスホルアミドおよび（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｒ）－（（Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル）ホスホルアミド
Figure 2023502170000077
実施例２３Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９－１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２３Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．８７－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７６－４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．４５－０．４２（ｍ、６Ｈ）。
実施例２４Ａ和２４Ｂ
（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｓ）－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ホスホルアミドおよび（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｒ）－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ホスホルアミド
Figure 2023502170000078
実施例２４Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．８９－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．５２（ｓ、１Ｐ）
実施例２４Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｓ、１Ｐ）
実施例２５Ａ和２５Ｂ
（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｓ）－（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）ホスホルアミドおよび（Ｒ）－１－（４－アミノ－２－（エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロパン－２－イル（４－クロロフェニル）（Ｒ）－（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）ホスホルアミド
Figure 2023502170000079
実施例２５Ａ（異性体Ａ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．００（ｍ、４Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、３．０８－３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６５（ｓ、１Ｐ）
実施例２５Ｂ（異性体Ｂ）：ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７８－４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、１Ｈ）、２．８９－２．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｓ、１Ｐ）。
生物学的試験の評価
以下、生物学的試験例は、本発明をさらに説明および解釈するが、これらの例は、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性化効果に関する化合物のインビトロ実験
実験段階
化合物に対して、ＤＭＳＯで九つの濃度点で１：３にシリーズ希釈し、二つのデュープリケートウェル、Ｅｃｈｏを使用して９６ウェルプレートに加える。
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標） ｈＴＬＲ細胞を培地に懸濁し、その後５００００細胞／ウェルの密度で化合物を含む９６ウェルプレートに接種する。３７℃条件下で、細胞を５％ＣＯ２で１日間培養する。細胞培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％である。
２０ｕＬの細胞培養上清を取り、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ説明書に従って、上清中のレポーター遺伝子ＳＥＡＰを検出し、マイクロプレートリーダーでＯｄ６５０シグナル値を読み取り、ｈＴＬＲ７およびｈＴＬＲ８に対する化合物のアゴニスト活性を計算するために使用される。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ説明書に従って、細胞生存率を測定し、マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅシグナル値を読み取り、化合物の細胞毒性を計算するために使用される。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して化合物のＥＣ５０およびＣＣ５０値を計算し、適合曲線を描く。
参照化合物Ｒ８４８の構造は、次のとおりである。
Figure 2023502170000080
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に対する本発明の実施例の化合物のアゴニスト活性は、表１に示される。
Figure 2023502170000081
Figure 2023502170000082
 ここで、「／」は、測定しないか、または空であることを表す。
表１から、次のようなことが分かる。
１）対照化合物Ｒ８４８および実施例１の化合物と比較して、本発明の化合物は、非常に良好な選択的ＴＬＲ７アゴニスト活性を有するか（ＴＬＲ８アゴニスト活性と比較して）、または超高ＴＬＲ８選択的アゴニスト活性を有する（ＴＬＲ７アゴニスト活性と比較して）。
２）表１のＣＣ５０データから、本発明の化合物は、対照化合物Ｒ８４８よりもより低い細胞毒性を有するため、より高い安全性を有することが分かる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
    Figure 2023502170000083
     式において、
    Ｒ１は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｒ２は、同じまたは異なるものであり、かつ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択され、
    Ｚは、置換または非置換の、Ｃ１－Ｃ１８アルキレン基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキレン基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンオキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキレンオキシ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンＣ３－Ｃ１８シクロアルキレン基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキレンＣ１－Ｃ１８アルキレン基、Ｃ１－Ｃ１８アルキレンＣ３－Ｃ１８シクロアルキレンＣ１－Ｃ１８アルキレン基、ヘテロシクリレン基、Ｃ６－Ｃ１０アリレン基、ヘテロアリレン基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｙは、Ｏ、ＮまたはＮＲ４から選択され、
    Ｒ４は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ６Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ５からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｒ５は、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ９、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ８からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なるものであり、かつそれぞれ独立して、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ２）ｎＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＲ８Ｒ９、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ｎＨＲ９、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ８からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｒ８およびＲ９は、同じまたは異なるものであり、かつそれぞれ独立して、置換または非置換の、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、重水素化Ｃ１－Ｃ１８アルコキシ基、ハロＣ１－Ｃ１８アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、－ＣＯＯＲ１６、Ｃ３－Ｃ１８シクロアルキル基、複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、重水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、－ＣＯＯＲ１６、シアノ基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホンアミド基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
    Ｘは、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝Ｓ）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）、－ＣＨ２Ｐ（＝ＮＲ１３）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２は、独立して、酸素、硫黄、－ＯＣＨ２Ｏ－からなる群から選択され、
    Ｘ３は、窒素であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、独立して、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ２０重水素化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基からなる基から選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、隣接するＸ１、Ｘ２およびＰに結合して置換された５－７員複素環式基を形成し、前記置換とは、重水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、ハロＣ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４－Ｃ１０複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、－ＣＯＲ１６、－ＣＯＯＲ１６、－ＯＣＯＯＲ１６、シアノ基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホンアミド基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
    Ｒ１６は、置換または非置換の、水素、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基、Ｃ１－Ｃ２０重水素化アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、アミノ基、複素環式基からなる基から選択され、ここで、前記置換とは、一つまたは複数のＣ６－Ｃ１０アリール基によって置換されることを指し、
    ｘは、０、１、２、３または４の整数であり、
    ｙは、１または２の整数であり、
    ｍは、０、１または２の整数であり、
    ｎは、０、１、２、３、４または５の整数であり、
    各複素環式基は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－１５員ヘテロシクロアルキル基であり、
    各ヘテロアリール基は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－１５員ヘテロアリール基であることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  2. 一般式（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）に示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであり、
    Figure 2023502170000084
     式において、
    Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  3. 一般式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）に示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
    Figure 2023502170000085
     Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５は、一般式（Ｉ）に記載されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  4. Ｚは、ＳまたはＲ配置を有することを特徴とする
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  5. Ｐ構造は、ＳまたはＲ配置を有することを特徴とする
    請求項２または３に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  6. 前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
    Figure 2023502170000086
    Figure 2023502170000087
    Figure 2023502170000088
    Figure 2023502170000089
    Figure 2023502170000090
    Figure 2023502170000091
    Figure 2023502170000092
    Figure 2023502170000093
    Figure 2023502170000094
    Figure 2023502170000095
    Figure 2023502170000096
    Figure 2023502170000097
    Figure 2023502170000098
    Figure 2023502170000099
    Figure 2023502170000100
    Figure 2023502170000101
    Figure 2023502170000102
    Figure 2023502170000103
    Figure 2023502170000104
    Figure 2023502170000105
    Figure 2023502170000106
    Figure 2023502170000107
    Figure 2023502170000108
    Figure 2023502170000109
    Figure 2023502170000110
    Figure 2023502170000111
    Figure 2023502170000112
    Figure 2023502170000113
    Figure 2023502170000114
  7. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法であって、
    以下の段階を含み、 １）
    Figure 2023502170000115
     中の－ＮＨ２の一つのＨを保護して、
    Figure 2023502170000116
     を得、ここで、Ｒｓは、保護基であり、
    ２）
    Figure 2023502170000117
     を
    Figure 2023502170000118
     と反応させて、
    Figure 2023502170000119
     を得、
    ３）
    Figure 2023502170000120
     を脱保護して、
    Figure 2023502170000121
     を得、
    ここで、Ｘは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ２Ｒ１２）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１Ｒ１１）（Ｘ３Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、
    ｙは、１であり、
    Ｒ１、Ｒ２、ｘ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に記載されたとおりであることを特徴とする、前記調製方法。
  8. 医薬組成物であって、
    薬学的に許容される担体および一つまたは複数の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  9. 炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患からなる群から選択される疾患を予防および／または治療するための他の薬物または併用も含むことを特徴とする
    請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の構造を有するイミダゾキノリン置換リン酸エステル系化合物、またはその立体異性体、互変異性体、結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用であって、
    以下からなる群から選択される使用に用いられ、
    １）ＴＬＲ７アゴニストの調製に用いられ、
    ２）ＴＬＲ８アゴニストの調製に用いられ、
    ３）ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のデュアルアゴニストの調製に用いられ、
    ４）ウイルス感染症性疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられ、
    ５）癌を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
  11. 前記ウイルス感染症性疾患は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱（Ｏｍｓｋ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ）ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ウイルス性肝炎、ウイルス性皮膚疾患からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１０に記載の使用。
  12. 前記癌は、肺がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、結腸直腸がん、骨がん、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫、リンパ腫、血液がん、脳腫瘍、骨髄腫、軟部肉腫、膵臓がん、皮膚がんからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１０に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3154475A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012506865A (ja) * 2008-10-24 2012-03-22 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 脂質付加したイミダゾキノリン誘導体
JP2019500360A (ja) * 2015-12-14 2019-01-10 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｔｌｒ７及びｔｌｒ８アゴニストとしてのｐｅｇ化されたイミダゾキノリン
JP2019505489A (ja) * 2015-12-14 2019-02-28 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1888113T3 (pl) * 2005-05-27 2014-11-28 Biogen Ma Inc Przeciwciała wiążące TWEAK
EP2259788A4 (en) * 2008-02-07 2011-03-16 Univ California TREATMENT OF BLADDER DISEASES WITH A TLR7 ACTIVATOR
BRPI0909037B8 (pt) * 2008-03-03 2021-05-25 Irm Llc compostos moduladores da atividade de tlr, e composição farmacêutica
GB201009273D0 (en) * 2010-06-03 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel vaccine
US20120177681A1 (en) 2010-09-01 2012-07-12 Manmohan Singh Formulation of immunopotentiators
WO2013013009A2 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Nanjing Molecular Research, Inc. 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2013122545A1 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 National University Of Singapore Synergistic combinations for use in treating cancer
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
US20140242112A1 (en) * 2012-11-30 2014-08-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel vaccine
JP6684215B2 (ja) 2013-08-28 2020-04-22 ピーシーアイ バイオテック エイエス 予防接種用化合物および免疫化用化合物、ならびに予防接種方法および免疫化方法
BE1024865B1 (fr) 2016-09-07 2018-07-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derives d'imidazoquinoleine
WO2018175854A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to adjuvants

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012506865A (ja) * 2008-10-24 2012-03-22 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 脂質付加したイミダゾキノリン誘導体
JP2019500360A (ja) * 2015-12-14 2019-01-10 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｔｌｒ７及びｔｌｒ８アゴニストとしてのｐｅｇ化されたイミダゾキノリン
JP2019505489A (ja) * 2015-12-14 2019-02-28 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化

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