RU2812182C1

RU2812182C1 - Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты в качестве агониста, его получение и применение

Info

Publication number: RU2812182C1
Application number: RU2022114889A
Authority: RU
Inventors: Биньхуа ЛВ; Давэй Цуй; Чуанькэ ЧАЙ; Жуйфэн ЛЮ; Цзэлинь ШЕН
Original assignee: Сучжоу Зелген Биофармацеутикалс Ко., Лтд.; Шанхай Зелген Фарма.Тех Ко., Лтд.
Priority date: 2019-11-11
Filing date: 2020-11-11
Publication date: 2024-01-24

Abstract

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к имидазохинолинзамещенному сложному эфиру фосфорной кислоты в качестве агониста толл-подобных рецепторов. Раскрывается имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R₁ выбирают из группы, состоящей из С1-С18-алкоксигруппы, -(CH₂)_nOR₅; R₂, каждый, являются одинаковыми или разными, R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С18-алкила; Z представляет собой С1-С18-алкилен; Y представляет собой О; R₅ представляет собой С1-С18-алкил; X выбирают из группы, состоящей из -P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅); X₁ представляет собой кислород; Х₃ - азот; R₁₁, R₁₄ и R₁₅ независимо выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, С1-С20-алкила, С6-С10-арила, и замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С20-алкила, галогенированного С1-С20-алкила, С1-С6-алкоксигруппы, галогена, -COR₁₆, -COOR₁₆, -OCOOR₁₆; R₁₆ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, С1-С18-алкила, С6-С10-арила, где замещение означает замещение одним или несколькими С6-С10-арилами; х - 0; n - целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Кроме того, раскрывается способ получения указанных соединений, фармацевтическая композиция на их основе, а также применение соединений общей формулы (I) для получения агонистов TLR7 и/или TLR8 и для получения лекарственных средств на их основе. Изобретение обеспечивает эффективное агонистическое действие в отношении TLR7 и TLR8. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 25 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области лекарственных средств, в частности, к имидазохинолинзамещенному сложному эфиру фосфорной кислоты в качестве агониста, его получению и применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Толл-подобные рецепторы (TLR) представляют собой важные белковые молекулы, участвующие в неспецифическом иммунитете (врожденном иммунитете). При проникновении микроорганизмов через физические барьеры организма (такие как кожа или слизистые оболочки) TLR можно стимулировать для обеспечения ответов иммунных клеток посредством идентификации молекул с консервативной структурой, полученных из микроорганизмов. На настоящий момент определено, что TLR включает по меньшей мере 13 членов, при этом гетеродимеры TLR1/TLR2 распознают пептиды триацетилового эфира; гетеродимеры TLR2/TLR6 распознают пептиды триацетилового эфира; TLR2 и TLR4 могут распознавать структуру поверхности бактерий (например, липопротеины, липотейхоевая кислота, пептидогликаны, липополисахариды и др.); TLR3 распознает двухцепочечную РНК; TLR5 распознает флагеллин в бактериальных жгутиках; TLR7 и TLR8 распознают одноцепочечную РНК; TLR9 распознает CpG-ODN бактерий и вирусов; TLR11 распознает ингибиторные белковоподобные молекулы Toxoplasma gondii (Huck, BR. с соавт., Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4412-4428; Isogawa, M. с соавт., J Virology, 2005, 79 (11), 7269-7272). TLR1, 2, 4, 5 и 6 преимущественно экспрессируются на поверхности клеток, тогда как TLR3, 7, 8 и 9 преимущественно экспрессируются во внутреннем теле.

TLR7 преимущественно экспрессируется плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC) и распознается лигандом, что приводит к индукции секреции интерферона αα(INF-α). TLR8 преимущественно экспрессируется иммунными клетками костного мозга и распознается лигандом, что приводит к стимуляции и индукции выработки цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин 18 (IL18), интерлейкин 12 (IL12) и интерферон γ (INF-γ). В дополнение к стимуляции секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов агонисты TLR8 могут также усиливать экспрессию костимулирующих молекул, таких как клетки CD8⁺, молекулы главного комплекса гистосовместимости и рецепторы хемокинов (McGowan, D. с соавт., J. Med. Chem. 2016, 59, 7936−7949).

В существующих работах показано, что активация врожденных и адаптивных иммунных ответов может индуцировать иммунные ответы, тем самым обеспечивая лечение заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, воспаления, аллергии, астма, отторжение трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD), инфекции, рак и иммунодефицит. Например, при гепатите B (HBV) активация TLR8 на профессиональных антигенпрезентирующих клетках (pAPCs) и других иммунных клетках в печени приводит к секреции провоспалительных цитокинов, тем самым усиливая специфичный к HBV Т-клеточный ответ, активируя NK-клетки в печени и способствуя восстановлению противовирусной иммунной системы в организме (Wille-Reece, U. с соавт., J Exp Med 2006, 203, 1249-1258; Peng, G. с соавт., Science 2005, 309, 1380-1384; Jo, J. с соавт., PLoS Pathogens 2014, 10, e1004210; Watashi, K. с соавт., J Bioi Chern 2013, 288, 31715-31727).

Поскольку толл-подобные рецепторы патологически связаны с различными заболеваниями, в настоящее время для клинического лечения требуются новые модуляторы толл-подобных рецепторов, такие как агонисты TLR8. Агонисты TLR8 с высокой селективностью и высокой активностью способны уменьшить побочные действия, что делает их наиболее перспективными в клиническом отношении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения заключается в представлении новых соединений с селективным агонистическим действием и/или лучшими фармакодинамическими свойствами в отношении толл-подобных рецепторов 7 и/или 8 (TLR7 и/или TLR8) и их применения.

В первом пункте настоящего изобретения представлен имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер, кристаллическая форма или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или пролекарство:

(I)

где:

R₁ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₅, -(CH₂)_nO(CH₂)_mR₅, -(CH₂)_nSR₅, -(CH₂)_nCOR₅, -(CH₂)_nC(O)OR₅, -(CH₂)_nS(O)_mR₅, -(CH₂)_nNR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NR₆R₇, -(CH₂)_nNR₆C(O)R₅ и -(CH₂)_nNR₆S(O)_mR₅; где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₅, -(CH₂)_nSR₅, -(CH₂)_nCOR₅, -(CH₂)_nC(O)OR₅, -(CH₂)_nS(O)_mR₅, -(CH₂)_nNR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NHR₆, -(CH₂)_nNR₆C(O)R₅ и -(CH₂)_nNR₆S(O)_mR₅;

R₂ являются одинаковыми или разными, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₅, -(CH₂)_nSR₅, -(CH₂)_nCOR₅, -(CH₂)_nC(O)OR₅, -(CH₂)_nS(O)_mR₅, -(CH₂)_nNR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NHR₆, -(CH₂)_nNR₆C(O)R₅ и -(CH₂)_nNR₆S(O)_mR₅;

Z выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из C1-C18-алкилена, дейтерированного C1-C18-алкилена, галогенированного C1-C18-алкилена, C1-C18-алкиленоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкиленоксигруппы, C3-C18-циклоалкилена, C1-C18-алкилен-C3-C18-циклоалкилена, C3-C18-циклоалкилен-C1-C18-алкилена, C1-C18-алкилен-C3-C18-циклоалкилен-C1-C18-алкилена, гетероциклилена, C6-C10-арилена и гетероарилена, где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₅, -(CH₂)_nSR₅, -(CH₂)_nCOR₅, -(CH₂)_nC(O)OR₅, -(CH₂)_nS(O)_mR₅, -(CH₂)_nNR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NHR₆, -(CH₂)_nNR₆C(O)R₅ и -(CH₂)_nNR₆S(O)_mR₅;

Y выбирают из O, N или NR₄;

R₄ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила и гетероарила, где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарилаа, -(CH₂)_nOR₅, -(CH₂)_nSR₅, -(CH₂)_nCOR₅, -(CH₂)_nC(O)OR₅, -(CH₂)_nS(O)_mR₅, -(CH₂)_nNR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NR₆R₇, -(CH₂)_nC(O)NHR₆, -(CH₂)_nNR₆C(O)R₅ и -(CH₂)_nNR₆S(O)_mR₅;

R₅ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, амино, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила и гетероарила, где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₈, -(CH₂)_nSR₈, -(CH₂)_nCOR₈, -(CH₂)_nC(O)OR₈, -(CH₂)_nS(O)_mR₈, -(CH₂)_nNR₈R₉, -(CH₂)_nC(O)NR₈R₉, -(CH₂)_nC(O)NHR₉, -(CH₂)_nNR₉C(O)R₈ и -(CH₂)_nNR₉S(O)_mR₈;

R₆ и R₇ являютсяодинаковыми или разными, независимо выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, амино, гидроксила, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила и гетероарила, где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила, гетероарила, -(CH₂)_nOR₈, -(CH₂)_nSR₈, -(CH₂)COR₈, -(CH₂)_nC(O)OR₈, -(CH₂)_nS(O)_mR₈, -(CH₂)_nNR₈R₉, -(CH₂)_nC(O)NR₈R₉, -(CH₂)_nC(O)NHR₉, -(CH₂)_nNR₉C(O)R₈ и -(CH₂)_nNR₉S(O)_mR₈;

R₈и R₉ являются одинаковыми или разными, независимо выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C18-алкила, галогенированного C1-C18-алкила, C1-C18-алкоксигруппы, дейтерированной C1-C18-алкоксигруппы, галогенированной C1-C18-алкоксигруппы, амино, гидроксила, -COOR₁₆, C3-C18-циклоалкила, гетероциклила, C6-C10-арила и гетероарила, где замещение означает замещение одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, C1-C20-алкила, C1-C6-алкокси, C3-C10-циклоалкила, C4-C10-гетероциклила, C6-C10-арила, C5-C10-гетероарила, галогена, амино, нитро, -COOR₁₆, циано, гидроксила, амидо и сульфонамидо;

X выбирают из группы, состоящей из -P(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)OP(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)₂, -P(=O)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -P(=O)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=O)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -CH₂P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=O)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅), -P(=S)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -P(=S)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -P(=S)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=S)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -CH₂P(=S)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=S)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅), -P(=NR₁₃)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -P(=NR₁₃)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -P(=NR₁₃)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=NR₁₃)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂), -CH₂P(=NR₁₃)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅) и -CH₂P(=NR₁₃)(X₃R₁₄R₁₅)(X₃R₁₄R₁₅);

X₁ и X₂ независимо выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и -OCH₂O-;

X₃– азот;

R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅независимо выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, C1-C20-алкила, дейтерированного C1-C20-алкила, C3-C10-циклоалкила, C4-C10-гетероциклила, C6-C10-арила и C5-C10-гетероарила, или R₁₁и R₁₂ объединяются с соседними X₁, X₂ и P с образованием замещенного 5–7-членного гетероциклила, где замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, C1-C20-алкила, галогенированного C1-C20-алкила, C1-C6-алкоксигруппы, C3-C10-циклоалкила, C4-C10-гетероциклила, C6-C10-арила, галогенированного C6-C10-арила, C5-C10-гетероарила, галогена, амино, нитро, -COR₁₆, -COOR₁₆, -OCOOR₁₆, циано, гидроксила, амидо и сульфонамидо;

R₁₆ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, C1-C18-алкила, дейтерированного C1-C20-алкила, C3-C10-циклоалкила, C3-C10-циклоалкенила, C6-C10-арила, амино и гетероциклила, где замещение означает замещение одним или несколькими C6-C10-арилами;

x – целое число 0, 1, 2, 3 или 4;

y – целое число 1 или 2;

m – целое число 0, 1 или 2;

n – целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый гетероциклил независимо представляет собой 5–15-членный гетероциклоалкил, содержащий 1–3 гетероатома, выбранных из N, O или S;

каждый гетероарил независимо представляет собой 5–15-членный гетероарил, содержащий 1–3 гетероатома, выбранных из N, O или S.

В другом предпочтительном варианте осуществления вещество представляет собой соединение общей формулы (II-1) или (II-2), или его стереоизомер, таутомер, кристаллическую форму или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или пролекарство:

(II-1)

(II-2)

где:

R₁, R₂, x, Z, X₁, X₂, R₁₁и R₁₂ соответствуют описанным для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления вещество представляет собой соединение, представленное общей формулой (IV-1) или (IV-2):

(IV-1)

(IV-2)

где:

R₂, x, Z, X₁, X₂, R₁₁ и R₁₂ соответствуют описанным для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления вещество представляет собой соединение общей формулы (III-1) или (III-2), или его стереоизомер, таутомер, кристаллическую форму или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или пролекарство:

(III-1)

(III-2)

R₁, R₂, x, Z, X₁, X₃, R₁₁, R₁₄ и R₁₅соответствуют описанным для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления вещество представляет собой соединение, представленное общей формулой (IV-3) или (IV-4):

(IV-3)

(IV-4)

R₂, x, Z, X₁, X₃, R₁₁, R₁₄ и R₁₅ соответствуют описанным для общей формулы (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления Z имеет конфигурацию S или R.

В другом предпочтительном варианте осуществления Z имеет конфигурацию S.

В другом предпочтительном варианте осуществления структура P имеет конфигурацию S или R.

В другом предпочтительном варианте осуществления структура P имеет конфигурацию S.

В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R₁₄ и R₁₅имеет конфигурацию S.

Во втором пункте настоящего изобретения представлен способ получения имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера, кристаллической формы или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства по первому аспекту настоящего изобретения, включающий следующие стадии:

1) защита одного из H в -NH₂ с получением , где Rs – защитная группа;

2) проведение реакции с или с получением или ;

3) снятие защиты с или с получением или ;

где X выбирают из группы, состоящей из -P(=O)(X₁R₁₁)(X₂R₁₂) и -P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅);

y – 1;

R₁, R₂, x, Z, X₁, X₂, X₃, R₁₁, R₁₂, R₁₄ и R₁₅ – как описано в первом пункте настоящего изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления Rs представляет собой трифенилметил или 4,4'-бис-метокситритил.

В третьем пункте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере один имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер, кристаллическую форму или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или пролекарство по первому аспекту настоящего изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления она дополнительно содержит другие лекарственные средства или комбинации для профилактики и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из воспаления, рака, сердечно-сосудистого заболевания, инфекции, иммунного заболевания и нарушения обмена веществ.

В другом предпочтительном варианте осуществления инфекция представляет собой вирусную инфекцию.

В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой рак.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция также содержит лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из следующего:

Ингибиторы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, цемиплимаб, JS-001, SHR-120, BGB-A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT 1306, AK105, LZM 009 или биоаналоги указанных выше лекарственных средств), ингибиторы PD-L1 (дурвалумаб, атезолизумаб, авелумаб, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003, KL-A167, F 520, GR1405, MSB2311 или биоаналоги указанных выше лекарственных средств), антитела к CD20 (например, ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб, велтузумаб, тозитумомаб, ¹³¹I-тозитумомаб, ибритумомаб, ⁹⁰Y-ибритумомаб, ⁹⁰In-ибритумомаб, ибритумомаб тиуксетан), антитела к CD47 (Hu5F9-G4, CC-90002, TTI-621, TTI-622, OSE-172, SRF-231, ALX-148, NI-1701, SHR-1603, IBI188, IMM01) или их комбинации.

интерферон α (стандартный INFα и полиэтанолированный INFα), нуклеозидные лекарственные средства (такие как телбивудин, ламивудин, клевудин, адефовир, тенофовир, бесифовир, тенофовира дизопроксила фумарат (TDF), тенофовира алафенамида фумарат (TAF), HDP-PMPA (CMX157) и др.), аллостерические регуляторы белков оболочки (такие как BAY41-4109, RG-7907, NVR 3-778, ABI-H0731, ABI-H2158, JNJ-56136379, GLS 4JHS и др.), ингибиторы кзкДНК, агонисты TLR3/7/8/9 (такие как RG-7854, GS9620 и др.), ингибиторы проникновения вируса гепатита В (такие как мирклудекс B и др.), интерферирующие нуклеотиды (такие как ARB 1467, ARB 1740 и др.), ингибиторы поверхностного антигена HBV (такие как RG7834, REP2139, REP2165 и др.), CRISPER/Cas9 или их комбинации.

В четвертом пункте настоящего изобретения представлено применение имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера, кристаллической формы или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства по первому аспекту настоящего изобретения для выбранного из группы, состоящей из следующего:

1) для получения агонистов TLR7;

2) для получения агонистов TLR8;

3) для получения двойных агонистов TLR7 и TLR8;

4) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения вирусных инфекционных заболеваний;

5) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения рака.

В другом предпочтительном варианте осуществления использование выбирают из группы, состоящей из следующего:

1) для получения агонистов TLR7;

2) для получения агонистов TLR8.

3) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения вирусных инфекционных заболеваний;

4) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения рака.

В другом предпочтительном варианте осуществления вирусное инфекционное заболевание выбирают из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Мюррей, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика, вирусного гепатита, вирусного заболевания кожи.

В другом предпочтительном варианте осуществления гепатит вирусной инфекции выбирают из группы, состоящей из гепатита В и гепатита С.

В другом предпочтительном варианте осуществления вирусное заболевание кожи выбирают из группы, состоящей из остроконечных кондилом, контагиозного моллюска, генитального герпеса и пламенеющего невуса.

В другом предпочтительном варианте осуществления рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака пищевода, колоректального рака, рака костей, рака почки, рака желудка, рака печени, рака толстой кишки, меланомы, лимфомы, рака крови, опухоли головного мозга, миеломы, саркомы мягких тканей, рака поджелудочной железы и рака кожи.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любые из технических признаков, конкретно описанных выше или ниже (в частности, в примерах), могут быть объединены друг с другом с формированием новых или предпочтительных технических решений, которые не описаны по отдельности в данном документе, поскольку это является избыточным.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

После длительного и глубокого исследования авторы настоящего изобретения неожиданно получили новый класс соединений с селективным агонистическим действием и/или лучшими фармакодинамическими свойствами в отношении толл-подобных рецепторов 7 и/или 8 (TLR7 и/или TLR8). На основе этого авторы создали настоящее изобретение.

ТЕРМИНЫ

В описании настоящего изобретения, если не указано иное, используемые термины имеют общее значение, хорошо известное специалистам в соответствующей области.

Термин «алкил» относится к линейной, разветвленной или циклической алкановой группе, содержащей 1–20 атомов углерода, например, 1–18 атомов углерода, особенно 1–8 атомов углерода. Типичный «алкил» включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, , пентил, изоамил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и др.

Термин «C1-C8-алкил» относится к линейной, разветвленной или циклической алкильной группе, которая включает от 1 до 8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил (), н-бутил, трет-бутил, изобутил (например, ), н-пентил, изоамил, н-гексил, изо-гексил, н-гептил, изогептил. «Замещенный алкил» означает, что одно или несколько положений в алкиле замещены, особенно 1–4 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Указанные выше типичные заместители, такие как алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, могут быть замещенными.

Термин «алкилен» относится к группе, образованной «алкилом» при удалении атома водорода, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен (например, ), бутилен (например, или ), пентилен (например, ), гексилен (например, или ), гептилен (например, ), и др.

Термины «C1-C18-алкилен-C3-C18-циклоалкилен» и «C3-C18-циклоалкилен-C1-C18-алкилен» имеют одно и то же значение и относятся к группе, образованной циклоалкилалкилом или алкилциклоалкилом при удалении двух атомов водорода, например , , , , , , , , и др.

Термин «алкенил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные группы включают винил или аллил. Термин «(C₂-C₆)-алкенил» относится к линейной или разветвленной группе, содержащей 2–6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, такой как винил, пропенил, 2-пропенил, (Е)-2-бутенил, (Z)-2-бутенил, (E)-2-метил-2-бутенил, (Z)-2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, (Z)-2-пентенил, (E)-1-пентенил, (Z)-1-гексенил, (E)-2-пентенил, (Z)-2-гексенил, (E)-1-гексенил, (Z)-1-гексенил, (Е)-2-гексенил, (Z)-3-гексенил, (Е)-3-гексенил и (Е)-1,3-гексадиенил. «Замещенный алкенил» означает, что одно или несколько положений в алкениле замещены, особенно 1–4 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Указанные выше типичные заместители, такие как алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, могут быть замещенными.

Термин «алкинил» относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Типичные группы включают этинил. Термин «(C₂-C₆)-алкинил» относится к линейной или разветвленной группе, содержащей 2–6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил. «Замещенный алкинил» означает, что одно или несколько положений в алкиниле замещены, особенно 1–4 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Типичные заместители могут быть замещенными.

Термин «циклоалкил» относится к группе полностью насыщенных циклических углеводородных соединений, включающих от 1 до 4 колец, каждое из которых содержит от 3 до 8 атомов углерода. «Замещенный циклоалкил» означает, что одно или несколько положений в циклоалкиле замещены, особенно 1–4 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Указанные выше типичные заместители могут быть замещенными. Типичные замещения также включают спиро, мостиковый или конденсированный кольцевой заместитель, особенно спироалкил, спироалкенил, спирогетероциклил (за исключением гетероароматического кольца), мостиковый циклоалкил, мостиковый циклоалкенил, мостиковый гетероциклил (за исключением гетероароматического кольца), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо, при этом указанные выше циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и гетероарил могут быть замещенными.

Термин «циклоалкенил» относится к группе частично ненасыщенных циклических углеводородных соединений, включающих от 1 до 4 колец, каждое из которых содержит от 3 до 8 атомов углерода. Типичными циклоалкенилами являются циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и др. «Замещенный циклоалкенил» означает, что одно или несколько положений в циклоалкиле замещены, особенно 1–4 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Указанные выше типичные заместители могут быть замещенными. Типичные замещения также включают спиро или конденсированный кольцевой заместитель, в частности, спироциклоалкил, спироциклоалкенил, спирогетероциклил (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо, при этом указанные выше циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и гетероарил могут быть замещенными.

Термин «гетероциклил» относится к полностью насыщенной или частично ненасыщенной циклической группе (включая, помимо прочего, 4–7-членное моноциклическое кольцо, 7–11-членное бициклическое кольцо или 8–16-членную трициклическую систему), в которой по меньшей мере один гетероатом присутствует в кольце, имеющем по меньшей мере один атом углерода. Каждый гетероциклил, содержащий гетероатомы, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, при этом атом азота или атом серы может быть окислен, а атом азота также может находиться в четвертичной форме. Гетероциклил может быть присоединен к остатку любого гетероатома, атома углерода кольца или молекулы кольцевой системы. Типичные моноциклические гетероциклилы включают, помимо прочего, азетидинил, пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, гексагидроазепинил, 4-оксопиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксидная группа, тиоморфолинсульфоновая группа, 1,3-диоксанил, тетрагидро-1,1-диоксотиофен и др. Полициклические гетероциклилы включают спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклилы; спиро, конденсированный и мостиковый гетероциклил может быть связан с другими группами через одинарные связи или дополнительно конденсирован с другим циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом через любые два или более атомов в кольце; гетероциклил может быть замещенным или незамещенным, при этом в случае замещения заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, которые независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, дейтерированного алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкилтио, алкиламино, галогена, амино, нитро, гидроксила, меркапто, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.

Термин «арил» относится к группе ароматических циклических углеводородных соединений, имеющих от 1 до 5 колец, особенно к моноциклическим и бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух или более ароматических колец (бициклические и др.) арильные группы могут быть связаны одинарными связями (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил, антрил и др.). «Замещенный арил» означает, что одно или несколько положений в ариле замещены, особенно 1–3 заместителями, которые могут быть замещены в любом положении. Типичные заместители включают, помимо прочего, одну или несколько из следующих групп: водород, дейтерий, галоген (например, моногалогенные заместители или полигалогенные заместители, например, трифторметил или алкил, содержащий Cl₃, в качестве последних), циано, нитро, оксо (например, =O), трифторметил, трифторметокси, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил, ароматическое кольцо, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a, или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо, R_b, R_c и R_d могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, гетероциклил или ароматическое кольцо, или R_b и R_c вместе с атомом N могут образовывать гетероциклил; R_e могут независимо представлять собой водород, дейтерий, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероциклил или ароматическое кольцо. Указанные выше типичные заместители могут быть замещенными. Типичные заместители также включают конденсированные кольцевые заместители, особенно конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо, при этом указанные выше циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и гетероарил могут быть замещенными.

Термин «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей 1–4 гетероатома и 5–14 кольцевых атомов, где гетероатомы выбирают из кислорода, азота или серы. Гетероарил представляет собой предпочтительно 5–10-членное кольцо, более предпочтительно 5–6-членное кольцо, например, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил и тетразолил. «Гетероарил» может быть замещенным или незамещенным, при этом в случае замещения заместитель предпочтительно представляет собой одну или несколько из следующих групп, которые независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, дейтерированного алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкенила, алкинила, алкилтио, алкиламино, галогена, амино, нитро, гидроксила, меркапто, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.

Термин «амидо» относится к группе, имеющей структуру -CONRR", где R и R" могут независимо представлять собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, арил или замещенный арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, как определено выше. R и R” могут быть одинаковыми или разными во фрагменте диалкиламино.

Термин «сульфонамидо» относится к группе, имеющей структуру -SO₂NRR", где R и R" могут независимо представлять собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, арил или замещенный арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, как определено выше. R и R” могут быть одинаковыми или разными во фрагменте диалкиламино.

Термин «галоген» или «гало» относится к хлору, брому, фтору и йоду.

Термин «галогенированный» относится к замещению галогеном.

Термин «дейтерированный» относится к замещению дейтерием.

Термин «C1-C18-алкокси» относится к линейной, разветвленной или циклической алкоксигруппе, имеющей от 1 до 18 атомов углерода, включая, помимо прочего, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и др. Предпочтительно C1-C8-алкокси, более предпочтительно C1-C6-алкокси. Термин «C1-C18-алкоксиен» относится к группе, получаемой при удалении атома водорода из «C1-C18-алкокси». Термины «C1-C8-алкоксиен» и «C1-C6-алкоксиен» имеют аналогичные значения.

В описании настоящего изобретения термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в конкретной группе заменены конкретным заместителем. Конкретные заместители представляют собой заместители, описанные выше, или заместители, встречающиеся в соответствующих примерах. Если не указано иное, замещенная группа может иметь заместитель, выбранный из конкретной группы, в любом замещаемом положении группы, при этом заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Специалистам в соответствующей области должно быть понятно, что комбинации заместителей, охватываемых настоящим изобретением, являются такими, которые обеспечивают стабильность или возможность химического получения. Заместители представляют собой, например (помимо прочего), галоген, гидроксил, карбоксил (-COOH), C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3–12-членный гетероциклил, арил, гетероарил, C1-C8-альдегидную группу, C2-C10-ацил, C2-C10-сложноэфирную группу, амино, C1-C6-алкокси, C1-C10-сульфонил и др.

Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом, который не находится в соответствующем валентном состоянии, имеет достаточное количество атомов водорода, чтобы дополнить его валентное состояние.

Соединение

В изобретении представлен имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер, кристаллическая форма или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или пролекарство:

(I)

где каждая группа соответствует определенному выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления в соединении любая группа из R₁, R₂, x, Z, Y, X и y представляет собой соответствующую группу в конкретном соединении, описанном ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления вещество предпочтительно представляет собой соединение, приведенное в примерах.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из следующего:

.

Соли, которые могут быть образованы соединениями по настоящему изобретению, также входят в область настоящего изобретения. Если не указано иное, следует понимать, что соединения по настоящему изобретению включают их соли. Термин «соль», используемый в данном документе, относится к кислотной или основной соли, образованной неорганической или органической кислотой и основанием. Кроме того, если соединение по настоящему изобретению содержит основной фрагмент, который включает, помимо прочего, пиридин или имидазол, и если оно содержит кислотный фрагмент, который включает, помимо прочего, карбоновую кислоту, цвиттер-ион (внутренняя соль), который может образоваться, охватывается термином «соль». Фармацевтически приемлемые (нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, но другие соли также могут быть использованы, например, на стадиях разделения или очистки в процессе получения. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли, например, когда соединение I подвергают реакции с эквивалентным количеством кислоты или основания, выпадению в среде или лиофилизации в водном растворе.

Соединения по настоящему изобретению содержат основные фрагменты, включая, помимо прочего, амин, пиридин или имидазол, которые могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Типичные кислоты, которые могут давать соли, включают образующие ацетат (например, уксусная кислота или тригалогенированная уксусная кислота, например, трифторуксусная кислота), адипат, альгинат, соль аскорбиновой кислоты, соль аспарагиновой кислоты, соль бензойной кислоты, бензолсульфонат, бисульфат, борат, бутират, цитрат, соль камфорной кислоты, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, соль диэтиленгликоля, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, капроат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, изетионат (например, 2-гидроксиэтансульфонат), лактат, малеат, метансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), никотинат, нитрат, оксалат, пектат, персульфат, фенилпропанат (например, 3-фенилпропанат), фосфат, соль пикриновой кислоты, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат (например, образующийся с серной кислотой), сульфонат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, например, п-толуолсульфонат, додеканоат и др.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотные фрагменты, включая, помимо прочего, карбоновые кислоты, которые могут образовывать соли с различными органическими или неорганическими основаниями. Типичные соли, образуемые с основаниями, включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли, образуемые с органическими основаниями (например, органические амины), включая бензатин, бициклогексиламин, гидрабамин (соль, образуемая с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкозамин, N-метил-D-глюкозамид, трет-бутиламин, а также соли, образуемые с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. Основные азотсодержащие группы можно комбинировать с галогенидными солями четвертичного аммония, такими как низкомолекулярные алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфат), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, додецил-, тетрадецил- и тетрадецилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенилбромиды) и др.

Пролекарства и сольваты соединений по настоящему изобретению также входят в область настоящего изобретения. Термин «пролекарство» в данном документе относится к соединению, которое при лечении соответствующего заболевания подвергается химическому превращению при протекании метаболического или химического процесса с образованием соединения, соли или сольвата по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению включают сольваты, такие как гидраты.

Соединение, соль или сольват по настоящему изобретению могут находиться в таутомерной форме (например, амид и простой эфир имина). Все такие таутомеры являются частью настоящего изобретения.

Стереоизомеры всех соединений (например, по тем асимметрическим атомам углерода, которые могут существовать в связи с различными замещениями), включая их энантиомерные и диастереомерные формы, входят в область настоящего изобретения. Независимый стереоизомер соединения по настоящему изобретению может присутствовать отдельно от других изомеров (например, в виде чистого или практически чистого оптического изомера со специфической активностью) или может входить в смесь, такую как рацемат или смесь, образованная со всеми другими стереоизомерами или их частью. Хиральный центр по настоящему изобретению имеет две конфигурации, S или R, как определено Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC) в 1974 г. Рацемическую форму можно расщепить физическими методами, такими как фракционная кристаллизация, разделение кристаллизацией при дериватизации диастереоизомеров или разделение методом хиральной колоночной хроматографии. Индивидуальные оптические изомеры можно получить из рацематов подходящими методами, включая, помимо прочего, обычные методы, такие как образование солей с оптически активной кислотой и перекристаллизация.

Соединение по настоящему изобретению, которое получают последовательно путем производства, разделения и очистки, имеет массовое содержание не менее 90 %, например, не менее 95 %, не менее 99 % (высокочистые соединения), как представлено в текстовом описании. Такие «высокочистые» соединения по настоящему изобретению также являются частью изобретения.

Все конфигурационные изомеры соединений по настоящему изобретению входят в область настоящего изобретения, независимо от того, находятся ли они в смеси, в чистом или в высокочистом виде. Определено, что соединения по настоящему изобретению включают два изомера олефинов, цис- (Z) и транс- (E), а также цис- и транс-изомеры карбоциклических и гетероциклильных колец.

По всему описанию можно выбрать группы и заместители, обеспечивающие получение стабильных фрагментов и соединений.

Конкретные функциональные группы и определения химических терминов подробно представлены ниже. Для настоящего изобретения химический элемент соответствует элементу, определенному в периодической таблице элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 изд. Там же представлены определения конкретных функциональных групп. Кроме того, основные принципы органической химии, конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в книге «Органическая химия» (Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999), которая включена полностью в качестве ссылки.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Изобретение охватывает все соединения, включая их цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, рацемические смеси и другие смеси. Кроме того, асимметрические атомы углерода могут быть связаны с заместителями, такими как алкил. Все изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению смесь изомеров может содержать изомеры в различных соотношениях. Например, смесь только двух изомеров может иметь следующие комбинации: 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0. Все соотношения изомеров входят в область настоящего изобретения. Аналогичные соотношения, а также соотношения для смесей более сложных изомеров, как легко понять специалистам в соответствующей области, также входят в область настоящего изобретения.

Изобретение также включает меченные изотопами соединения, аналогичные исходным соединениям, раскрытым в данном документе. Фактически обычно оказывается, что один или несколько атомов заменены атомами с другими атомными массами или массовыми числами. В качестве примеров изотопов соединений по настоящему изобретению можно привести изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, энантиомеры, диастереомеры, изомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, а также соединения, содержащие указанные выше изотопы или другие изотопы, входят в область настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, такие как содержащие радиоизотопы ³H и ¹⁴C, также входят в их число и могут быть использованы в исследованиях распределения лекарственного средства и субстрата в тканях. Тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C) относительно легко поддаются получению и обнаружению. Они являются изотопами первого выбора. Кроме того, более тяжелые соединения с изотопами, такие как содержащие дейтерий (²H), в связи с приемлемой метаболической стабильностью имеют преимущества в некоторых терапевтических целях, например, в отношении увеличения периода полувыведения или снижения дозы в организме, в связи с чем в некоторых случаях они могут быть предпочтительными. Меченные изотопами соединения можно получить общими методами, при замене реактивов без изотопов на легкодоступные меченные изотопами реактивы, а также по схеме, раскрытой в примере.

Если требуется получение конкретного энантиомера соединения по настоящему изобретению, это можно обеспечить посредством асимметричного синтеза или дериватизации с хиральным вспомогательным веществом, разделения полученной диастереомерной смеси и удаления хирального вспомогательного вещества с получением чистого энантиомера. Кроме того, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминокислота, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, можно использовать подходящую оптически активную кислоту или основание для образования диастереоизомерной соли с последующим разделением обычными методами, такими как разделение и кристаллизация или хроматография, с получением чистого энантиомера.

Как описано в данном документе, соединения по настоящему изобретению могут быть дополнены любым количеством заместителей или функциональных групп, что обеспечивает расширения его области. Обычно для термина «замещенный», независимо от того, стоит ли он до или после термина «опциональный», общая формула, включающая заместители в составе по настоящему изобретению, подразумевает замещение водородных радикалов определенными заместителями. Если несколько положений в конкретной структуре заняты несколькими определенными заместителями, все заместители могут быть одинаковыми или разными. Термин «замещенный», используемый в данном документе, включает все допустимые замещения органических соединений. В широком смысле допустимые заместители включают нециклические, циклические, разветвленные, неразветвленные, карбоциклические, гетероциклические, ароматические и неароматические кольцевые органические соединения. В настоящем изобретении, например, валентное состояние гетероатомного азота может быть дополнено водородным заместителем или любым допустимым органическим соединением, описанным выше. Кроме того, настоящее изобретение никоим образом не предполагает ограничения допустимого замещения органических соединений. Считается, что комбинация заместителей и изменяемых групп согласно настоящему изобретению является приемлемой для лечения заболеваний (таких как инфекционные заболевания или пролиферативные заболевания) при обеспечении получения стабильных соединений. Термин «стабильный» в данном документе относится к соединению, которое является достаточно стабильным для обеспечения возможности обнаружения в течение достаточно длительного периода времени и для сохранения структурной целостности соединения, а также предпочтительно эффективности в течение достаточно длительного периода времени. Область настоящего изобретения используют для указанных выше целей.

Метаболиты соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включенных в эту заявку, а также пролекарства, которые могут быть преобразованы в соединения и их фармацевтически приемлемые соли, включенные в эту заявку, in vivo также включены в формулу изобретения согласно этой заявке.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Процессы получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению более подробно описаны ниже, но такие конкретные процессы не налагают никаких ограничений в отношении настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению также могут быть приемлемо получены при комбинировании различных способов синтеза, приведенных в описании или известных в соответствующей области, при этом такие комбинации могут быть легко определены специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение.

Типовой процесс получения соединений по настоящему изобретению является следующим, при этом используемые исходные материалы и реактивы являются коммерчески доступными, если не указано иное.

Соединение общей формулы (V-A1) или (V-A2) и соединение общей формулы (V) объединяют с получением промежуточного продукта (V-B1) или (V-B2), а затем защитную группу Rs удаляют с получением целевого соединения общей формулы (II-1) или (III-1). Где R₁, R₂, x, Z, X₁, X₂, X₃, R₁₁, R₁₂, R₁₄ и R₁₅ соответствуют описанному выше. Rs представляет собой защитную группу аминогруппы.

Фармацевтическая композиция и способ применения

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению применяют для профилактики и/или лечения следующих заболеваний: воспаление, рак, сердечно-сосудистое заболевание, инфекция, иммунное заболевание, нарушение обмена веществ.

Соединение общей формулы (I) можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, для которых известно, что они обеспечивают лечение или улучшение аналогичных состояний. При применении в комбинации исходные способ введения лекарственного средства и дозировка могут оставаться неизменными, при этом соединение формулы I вводят одновременно или после. При одновременном применении соединения формулы I с одним или несколькими другими лекарственными средствами предпочтительно можно использовать фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько известных лекарственных средств и соединение формулы I одновременно. Комбинирование лекарственных средств также включает введение соединения формулы I с одним или несколькими другими известными лекарственными средствами в перекрывающиеся периоды времени. При применении соединения формулы I с одним или несколькими другими лекарственными средствами соединение формулы I или известные лекарственные средства можно вводить в более низкой дозе по сравнению с применением по отдельности.

Лекарственные средства или действующие вещества, которые можно применять в комбинации с соединением общей формулы (I), включают, помимо прочего, следующее: интерферон α (стандартный INFα и полиэтанолированный INFα), нуклеозидные лекарственные средства (такие как телбивудин, ламивудин, клевудин, адефовир, тенофовир, бесифовир, тенофовира дизопроксила фумарат (TDF), тенофовира алафенамида фумарат (TAF), HDP-PMPA (CMX157) и др.), аллостерические регуляторы белков оболочки (такие как BAY41-4109, RG-7907, NVR 3-778, ABI-H0731, ABI-H2158, JNJ-56136379, GLS 4JHS и др.), ингибитор кзкДНК, агонисты TLR3/7/8/9 (такие как RG-7854, GS9620 и др.), ингибиторы проникновения вируса гепатита В (такие как мирклудекс B и др.), интерферирующие нуклеотиды (такие как ARB 1467, ARB 1740 и др.), ингибиторы поверхностного антигена HBV (такие как RG7834, REP2139, REP2165 и др.), CRISPER/Cas9, ингибиторы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, цемиплимаб, JS-001, SHR-120, BGB-A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT 1306, AK105, LZM 009 или биоаналоги указанных выше лекарственных средств), ингибиторы PD-L1 (дурвалумаб, атезолизумаб, авелумаб, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003, KL -A167, F 520, GR1405, MSB2311 или биоаналоги указанных выше лекарственных средств), антитела к CD20 (такие как ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб, велтузумаб, тозитумомаб, ¹³¹I-тозитумомаб, ибритумомаб, ⁹⁰Y-ибритумомаб, ⁹⁰In-ибритумомаб, ибритумомаб тиуксетан), антитела к CD47 (Hu5F9-G4, CC-90002, TTI-621, TTI-622, OSE-172, SRF-231, ALX-148, NI-1701, SHR-1603, IBI188, IMM01) и др.

Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают (помимо прочего):лекарственные формы для инъекций, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, пленки, пилюли, мази для местного применения, лекарственные формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, нанопрепараты.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемые вспомогательные вещества или носители. Термин «безопасное и эффективное количество» означает, что количество соединения достаточно для значимого улучшения состояния без проявления серьезных нежелательных действий. Обычно фармацевтическая композиция содержит 1–2000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу, более предпочтительно 10–1000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу. Предпочтительно «дозу» содержит капсула или таблетка.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или желеобразных материалов, которые пригодны для медицинского применения и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимость» означает, что каждый компонент в композиции можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без значимого снижения эффективности соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, натрия этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат и др.), желатин, тальк, твердые смазывающие вещества (такие как стеариновая кислота, магния стеарат), кальция сульфат, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и др.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и др.), эмульгаторы (такие как твин^®), смачивающие вещества (такие как натрия додецилсульфат), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и др.

Способ введения соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению специально не ограничен; типичные способы введения включают, помимо прочего, пероральное, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное применение.

Твердые лекарственные формы для приема внутрь включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах действующее вещество смешивают по меньшей мере с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как натрия цитрат или кальция гидрофосфат, либо смешивают с любым из следующих компонентов: (a) наполнители или улучшающие совместимость вещества, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связывающие вещества, такие как гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (c) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, кальция карбонат, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и натрия карбонат; (e) замедляющие высвобождение растворители, такие как воск, (f) ускорители абсорбции, такие как соединение четвертичного аммония; (g) смачивающие вещества, такие как цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (h) адсорбенты, такие как каолин; (i) смазывающие вещества, такие как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердый полиэтиленгликоль, натрия додецилсульфат или их смесь. Такие лекарственные формы как капсулы, таблетки и пилюли могут также содержать буферные вещества.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие материалы, известные в соответствующей технической области. Они могут содержать замутнители; высвобождение действующего вещества или веществ в таких композициях может происходить в части пищеварительного тракта с задержкой. Примерами вспомогательных компонентов, которые можно использовать, являются полимерные материалы и воскообразные материалы. При необходимости действующее вещество может также находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими из указанных выше вспомогательных веществ.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. В дополнение к действующему веществу жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в соответствующей области, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид и масла, особенно хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или смеси этих веществ.

В дополнение к таким инертным разбавителям композиции могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.

В дополнение к действующему веществу суспензия может содержать суспендирующее вещество, такое как этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и дегидратированный эфир сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, алюминия метоксид и агар, их смесь и др.

Композиции для парентерального введения могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, разбавители или вспомогательные вещества включают воду, этанол, полиолы и любые их подходящие смеси.

Лекарственные формы соединений по настоящему изобретению для местного применения включают мази, порошки, пластыри, аэрозоли и лекарственные формы для ингаляций. Действующее вещество смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые могут потребоваться, при необходимости.

Способ лечения по настоящему изобретению предусматривает применение отдельно или в комбинации с другими способами лечения или лекарственными средствами.

При использовании фармацевтической композиции безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят млекопитающему (такому как человек), нуждающемуся в лечении, при этом доза во время введения представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека с массой тела 60 кг суточная доза обычно составляет 1–2000 мг, предпочтительно 50–1000 мг. Конечно, конкретные дозы должны также учитывать такие факторы, как путь введения, состояние здоровья пациента и др., что находится в компетенции квалифицированного врача.

Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает стадию смешивания фармацевтически приемлемого носителя с соединением общей формулы (I) или его кристаллической формой, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или сольватом по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, либо введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению в качестве селективного агониста TLR7 и/или TLR8.

По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение имеет следующие основные преимущества:

(1) соединение оказывает селективное агонистическое действие на TLR7 и TLR8;

(2) соединение оказывает хорошее агонистическое действие на TLR8;

(3) соединение демонстрирует лучшие фармакодинамические характеристики и более низкие токсические и нежелательные действия.

Осуществление настоящего изобретения дополнительно проиллюстрировано ниже с приведением конкретных примеров. Следует понимать, что эти примеры только иллюстрируют осуществление настоящего изобретения и не ограничивают область настоящего изобретения. Экспериментальные методы, для которых конкретные условия не указаны в следующих примерах, обычно подразумевают соблюдение обычных условий, таких как условия, описанные в работе Sambrook с соавт., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), или соблюдение условий, рекомендованных производителем. Если не указано иное, проценты и части рассчитывают по массе.

Если не указано иное, вся профессиональная и научная терминология, используемая в тексте, имеет те же значения, что и известные специалистам в соответствующей области. Кроме того, при осуществлении настоящего изобретения допустимо применять любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным. Способы предпочтительного варианта осуществления, описанные в данном документе, и материалы представлены только в демонстрационных целях.

Структуру соединения по настоящему изобретению определяют методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС).

Анализ методом спектроскопии ЯМР проводили на приборе AVANCE-400. Растворители для анализа включают дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), дейтерированный ацетон (CD₃COCD₃), дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и дейтерированный метанол (CD₃OD). Внутренним стандартом является тетраметилсилан (TMS). Единицей измерения химического сдвига является миллионная доля (м.д.).

Анализ методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) проводили с использованием масс-спектрометра Waters SQD2. Анализ методом ВЭЖХ проводили с использованием хроматографа высокого давления Agilent 1100 (колонка Microsorb, 5 мкм, C18, 100 x 3,0 мм).

В качестве пластинки с силикагелем для тонкослойной хроматографии использовали пластинку, покрытую силикагелем, Qingdao GF254. Для анализа методом ТСХ использовали пластинку размером 0,15–0,20 мм. Для препаративной тонкослойной хроматографии использовали пластинку размером 0,4–0,5 мм. Для колоночной хроматографии обычно используют силикагель 200-300 меш (силикагель Qingdao) в качестве носителя.

Исходные материалы в примерах осуществления настоящего изобретения являются известными и коммерчески доступными или могут быть синтезированы с использованием или согласно литературе, представленной в соответствующей области.

Если не указано иное, все реакции по настоящему изобретению проводят при непрерывном перемешивании с использованием магнитной мешалки под защитой сухого инертного газа (такого как азот или аргон), а температура реакции приведена в градусах Цельсия.

Пример 1

Получение 1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил-2-пропанола

Стадия 1: получение 3-нитро-2,4-дигидроксихинолина

Азотную кислоту (35 мл) медленно добавляли по каплям к однородно перемешиваемому раствору 2,4-дигидроксихинолина (23 г, 142,7 ммоль) в уксусной кислоте (140 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционный раствор подвергали реакции при 105 °С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили реакцию водой (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением целевого продукта (17,5 г, выход 59 %).

ВЭЖХ-МС: m/z 207 (M + H)⁺.

Стадия 2: получение 3-нитро-2,4-дихлорхинолина

Триэтиламин (8,6 г, 84,9 ммоль) медленно добавляли по каплям к раствору 3-нитро-2,4-дигидроксихинолина (17,5 г, 84,9 ммоль) в фосфора оксихлориде (60 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционный раствор подвергали реакции при 120 °С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток помещали в воду со льдом (100 мл), рН доводили до 7–8 насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, а затем выполняли экстрагирование дихлорметаном (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным магния сульфатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением целевого продукта (18 г, выход 87 %).

ВЭЖХ-МС: m/z 243 (M + H)⁺.

Стадия 3: получение 1-((2-хлор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-2-пропанола

Раствор 3-нитро-2,4-дихлорхинолина (10 г, 41,14 ммоль), триэтиламина (5 г, 49,37 ммоль) и изопропаноламина (3,79 г, 50,44 ммоль) в дихлорметане (70 мл) подвергали реакции при 46 °C в течение 21 ч, а затем добавляли петролейный эфир (60 мл). Полученную смесь охлаждали естественным путем для осаждения твердого материала, а затем фильтровали. Осадок на фильтре собирали с получением целевого продукта (14,3 г, количественный выход).

ВЭЖХ-МС: m/z 282 (M + H)⁺.

Стадия 4: получение 1-((2-хлор-3-аминохинолин-4-ил)амино)-2-пропанола

Смешанную суспензию 1-(2-хлор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-2-пропанола (15 г, 53,25 ммоль) и платины на углероде (10 % (м/м), 3,2 г) в этилацетате (300 мл) и метаноле (100 мл) подвергали реакции в атмосфере водорода (15 фунтов на квадратный дюйм) в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем фильтровался через диатомит. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (14,7 г), который напрямую использовали для следующей реакции без очистки.

ВЭЖХ-МС: m/z 252 (M + H)⁺.

Стадия 5: получение N-(2-хлор-4-((2-гидрокси)-пропил)аминохинолин-3-ил)-2-этоксиацетамида

Раствор этоксиацетилхлорида (15 г, 122,36 ммоль, 2,2 экв.) в метиленхлориде (30 мл) добавляли по каплям к раствору 1-((2-хлор-3-аминохинолин-4-ил)амино)-2-пропанола (14 г, 55,62 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (9 г, 90 ммоль, 1,6 экв.) в метиленхлориде (150 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционный раствор подвергали реакции при 25 °С в течение 3 ч, затем выполняли промывку водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным магния сульфатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением целевого продукта (5,3 г, выход 28,2 %).

ВЭЖХ-МС: m/z 338 (M + H)⁺.

Стадия 6: получение 1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил)-2-пропанола

Раствор N-(2-хлор-4-((2-гидрокси)-пропил)аминохинолин-3-ил)-2-этоксиацетамида (2,7 г, 8 ммоль, 1,0 экв.) в растворе аммиака в метаноле (7 М, 25 мл, 175 ммоль) в закрытой емкости подвергали реакции при 180 °С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением целевого продукта (1,5 г, выход 62 %).

ВЭЖХ-МС: m/z 301 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,63 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,25–7,22 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 12 ГЦ, 1 H), 4,68 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,61–4,57 (m, 1 H), 4,52–4,46 (m, 2 H), 3,67–3,59 (m, 2 H), 1,48 (d, J =8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 6 Гц, 3 H).

Примеры 1A и 1B

получение (S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил-2-пропанола и (R)-1-(4-амино -2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил-2-пропанола

Хиральное разделение

В примере 1 проводили разделение методом хиральной ВЭЖХ (хиральная колонка Cellulose-SC, 4,6 * 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол (0,2 % раствор аммиака в метаноле)), получали два изомера.

Пример 1A (изомер A, (S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил-2-пропанол): RT (время удерживания) = 2,05 мин. ВЭЖХ-МС: m/z 301 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,63 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,25–7,22 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 12 ГЦ, 1 H), 4,68 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,61–4,57 (m, 1 H), 4,52–4,46 (m, 2 H), 3,67–3,59 (m, 2 H), 1,48 (d, J =8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 6 Гц, 3 H).

Пример 1B (изомер B, (R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил)-2-пропанол): RT (время удерживания) = 3,19 мин. ВЭЖХ-МС: m/z 301 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,63 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,25–7,22 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 4,93 (d, J = 12 ГЦ, 1 H), 4,68 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,61–4,57 (m, 1 H), 4,52–4,46 (m, 2 H), 3,67–3,59 (m, 2 H), 1,48 (d, J =8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 6 Гц, 3 H).

Примеры 2A и 2B

получение изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината и изопропил-((S)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината

Стадия 1: получение 1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил)-2-пропанола

Раствор 1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил)-2-пропанола (250 мг, 0,83 ммоль), трифенилхлорметана (325 мг, 1,17 ммоль) и цезия карбоната (1 г, 3,33 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) подвергали реакции при 140 °С в течение 8 ч, а затем подвергали реакции при 100 °С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением целевого продукта (340 мг, выход 75 %).

ВЭЖХ-МС: m/z 543 (M + H)⁺.

Стадия 2: получение изопропил-((S)-(((R)-1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината и изопропил-((S)-(((S)-1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината

Раствор трет-бутилмагния хлорида в тетрагидрофуране (1М, 0,7 мл, 0,7 ммоль) добавляли по каплям к 1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1Н-имидазо[4,5-C]хинолин-1-ил)-2-пропанолу (180 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл, 33,3 % (о/о) при -7 °C в атмосфере азота. После добавления реакционный раствор подвергали реакции при -7 °C в течение 1,5 ч, затем по каплям добавляли раствор изопропил-((S)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфонил)-L-аланината (230 мг, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученную смесь подвергали реакции при -7 °C в течение 7 ч, затем по каплям добавляли разведенную хлористоводородную кислоту (1 н.) для доведения pH до 4 и выполняли экстрагирование этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над безводным магния сульфатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением смеси изопропил-((S)-(((R)-1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината и изопропил-((S)-(((S)-1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината (1:1, 165 мг).

ВЭЖХ-МС: m/z 813 (M + H)⁺.

Стадия 3: получение изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината и изопропил-((S)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси) фосфорил)-L-аланината

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли по каплям к смеси изопропил-((S)-(((S)-1-(2-(этоксиметил)-4-(трифенилметиламино)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропил-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината (1:1, 80 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (6 мл, 75) при 0 °C. После добавления реакционный раствор подвергали реакции при 0 °С в течение 1 ч, затем подвергали реакции при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной хроматографией с получением трифторацетата двух изомеров, изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината и изопропил-((S)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината.

Пример 2A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 11,08 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,95 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,62 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,46 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,12 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,00 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,92–4,85 (m, 3 H), 4,76–4,67 (m, 2 H), 3,63 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,54 (q, J = 8 Гц, 1 H), 3,06 (t, J = 12 Гц, 1 H), 1,56 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,27–1,24 (m, 4 H), 1,17–1,15 (m, 6 H), 0,88 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,90 (s, 1P).

Пример 2B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 10,99 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,62 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,47 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,07–7,02 (m, 3 H), 6,59 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 5,03–4,97 (m, 1 H), 4,87–4,81 (m, 2 H), 4,71–4,62 (m, 2 H), 3,73 (q, J = 8 Гц, 1H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,49 (t, J = 10 Гц, 1 H), 1,61 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,27–1,22 (m, 13 H).ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,33 (s, 1P).

В следующих примерах синтез проводили с использованием других исходных материалов при выполнении аналогичным образом:

Примеры 3A и 3B

изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил) пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 3A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 11,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,62 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,46 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 8 Гц, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,92–4,85 (m, 3H), 4,76–4,68 (m, 2H), 3,63 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,54 (q, J = 8 Гц, 1H), 3,08 (t, J = 8 Гц, 1H), 1,57 (d, J = 4 Гц, 3H), 1,25 (t, J = 6 Гц, 3H), 1,16 (m, 6H), 0,88 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,88 (s, 1P).

Пример 3B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 10,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,63 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,48 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8 Гц, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,04–4,98 (m, 1H), 4,88–4,81 (m, 2H), 4,72–4,63 (m, 2H), 3,73 (q, J = 8 Гц, 1H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,50 (t, J = 8 Гц, 1H), 1,62 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,25–1,22 (m, 12H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (s, 1P).

Примеры 4A и 4B

изопропил-((S)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-1-илокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((S)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-1-илокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 4A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺.

Пример 4B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺.

Примеры 5A и 5B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-1-илокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-1-илокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 5A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,83 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,69 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,52–7,44 (m, 3 H), 7,36–7,29 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,00 (t, J = 8 Гц, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 5,07–5,00 (m, 1 H), 4,78–4,68 (m, 2 H), 4,59–4,53 (m, 2 H), 3,98–3,88 (m, 1 H), 3,64 (t, J = 8 Гц, 1 H), 3,58–3,52 (m, 2 H), 1,67 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,36 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,25–1,22 (m, 9H).

Пример 5B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,83 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,72 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,64 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,55–7,48 (m, 2 H), 7,46–7,41 (m, 2 H), 7,36–7,29 (m, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 4,88–4,67 (m, 5 H), 3,57–3,50 (m, 2 H), 3,42 (q, J = 8 Гц, 1 H), 2,98 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,60 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,21 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,09–1,06 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 8 Гц, 3 H).

Примеры 6A и 6B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-2-илокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(нафт-2-илокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 6A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,82 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,77 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,51 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,45–7,43 (m, 3 H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (t, J = 4 Гц, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 12 Гц, 1 H), 5,25–5,17 (m, 1 H), 5,04–4,98 (m, 1 H), 4,84–4,77 (m, 2 H), 4,61–4,56 (m, 1 H), 3,86–3,77 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 8 Гц, 1 H), 3,56 (q, J = 8 Гц, 3 H), 1,66 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,29 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,24 (m, 9 H).

Пример 6B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 620 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,94 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,81 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,73 (t, J = 8 Гц, 2 H), 7,56 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,52–7,42 (m, 3 H), 7,34 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,15 (d, J = 12 Гц, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,91–4,69 (m, 5 H), 3,58 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,48–3,39 (m, 1 H), 3,09 (t, J = 8 Гц, 2 H), 1,58 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,12–1,08 (m, 6 H), 0,98 (d, J = 8 Гц, 3 H).

Примеры 7A и 7B

Изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(2-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(2-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 7A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,92 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,57 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,40 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,92–6,77 (m, 4H), 5,15 (s, 1 H), 5,06–4,99 (m, 1 H), 4,83–4,77 (m, 2 H), 4,66–4,57 (m, 2 H), 3,87–3,79 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,51 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,61 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,31 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,27–1,23 (m, 9 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (s, 1P).

Пример 7B (изомер B): ЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,90 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,53 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,31 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,23 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,13–7,07 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 8 Гц, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,91–4,67 (m, 5H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,41–3,31 (m, 1 H), 3,08 (t, J = 8 Гц, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,12–1,10 (m, 6H), 0,93 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,81 (s, 1P).

Примеры 8A и 8B

Изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(3-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(3-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 8A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,91 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,58 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,91 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,82 (d, J = 8 Гц, 1 H), 6,42 (J = 8 Гц, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 5,04–4,97 (m, 1 H), 4,83 (t, J = 12 Гц, 2 H), 4,71 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,66–4,60 (m, 1 H), 3,77–3,67 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,62 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,27–1,22 (m, 12 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (s, 1P).

Пример 8B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 4 Гц, 1 H), 7,91 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,56 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,36 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,14 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,95 (d, J = 8 Гц, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 4,92–4,68 (m, 4 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,43–3,33 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 8 Гц, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,14–1,11 (m, 6 H), 0,94 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (s, 1P).

Примеры 9A и 9B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 9A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 12 Гц, 1 H), 7,58 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,41 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,83 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,49 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,13 (s, 1 H), 5,03–4,97 (m, 1 H), 4,86–4,80 (m,2 H), 4,72 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,65–4,60 (m, 1 H), 3,77–3,71 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,50 (t, J = 8 Гц, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,61 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,27–1,21 (m, 12 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,46 (s, 1P).

Пример 9B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,90 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,55 (q, J = 8 Гц, 1 H), 7,35 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,06 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,90 (d, J = 4 Гц, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 4,91–4,68 (m, 4 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,41–3,35 (m, 1 H), 3,12–2,99 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,13–1,11 (m, 6 H), 0,94 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,78 (s, 1P).

Примеры 10A и 10B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(2-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(2-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 10A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8Гц, 1H), 7,85(d, J = 8 Гц, 1H), 7,52 (t, J= 8 Гц, 1H), 7,33 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,18 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,01–6,87 (m, 3H), 5,21 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,90–4,84 (m, 2H), 4,71–4,61 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 3H), 1,63 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,28–1,22 (m, 12H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (s).

Пример 10B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 8 Гц), 7,39–7,32 (m, 3H), 7,20 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,07 (t, J = 8 Гц, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,96–4,71 (m, 5H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (t, J = 8 Гц, 1H), 1,60 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3H), 1,13 (t, J = 8 Гц, 6H), 0,92 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,87 (s).

Примеры 11A и 11B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(3-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(3-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 11A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,56 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,38 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8 Гц, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,73–4,62 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,62–3,53 (m, 3H), 1,63 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,25–1,18 (m, 12H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,14 (s).

Пример 11B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЖХ-МС: m/z 604,59 (M + H)⁺

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,37 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8 Гц, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,89–4,70 (m, 5H), 3,65 (q, 2H, J = 8 Гц), 3,36 (m, 1H), 3,02 (t, J = 8 Гц, 1H), 1,58 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,26 (t, J = 8 Гц, 3H), 1,13 (m, J = 8 Гц, 6H), 0,96 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,61 (s).

Примеры 12A и 12B

изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 12A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,55 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,35 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2H), 6,60 (d, J= 8 Гц, 2H), 5,15(m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,90–4,84 (m, 2H), 4,72–4,63 (m, 2H), 3,70–3,64 (m, 1H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,47 (tJ = 8 Гц, 1H,) 1,61 (d, J = 4 Гц, 3H), 1,26–1,20 (m, 9H), 1,16 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,29 (s).

Пример 12B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 604 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,33 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 8 Гц, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,91–4,69 (m, 5H), 3,61 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,12 (t, J = 8 Гц, 1H), 1,57 (d, J = 8 Гц, 3H), 1,27 (t, J = 8 Гц, 3H), 1,13 (t, J = 8 Гц, 6H), 0,93 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,72 (s).

Примеры 13A и 13B

Изопропил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинат и изопропил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-D-аланинат

Пример 13A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,95 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,60 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,44 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,09–7,03 (m, 3 H), 6,64 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 4,94–4,82 (m, 3 H), 4,72–4,62 (m, 2 H), 3,74–3,65 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,36 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,64 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,25 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,21–1,17 (m, 9 H).

Пример 13B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 570 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (s, 1H), 7,99 (d, J = 12 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,39 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (t, J = 4 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,03 (s, 1 H), 4,91–4,84 (m, 3 H), 4,74–4,66 (m, 2 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,53 (t, J = 8 Гц, 2H), 2,93 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,56 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,25 (t, J = 8 Гц, 3H), 1,16–1,14 (m, 6H), 0,82 (d, J = 8 Гц, 3H).ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 2,04 (s, 1P).

Примеры 14A и 14B

трет-бутил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат и трет-бутил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 14A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,36 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,08 (t, J = 8 Гц, 2 H), 7,01 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,67 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,90–4,84 (m, 2 H), 4,72–4,62 (m, 2 H), 3,68–3,63 (m, 1 H), 3,6–3,55 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,43 (t, J = 12 Гц, 1 H), 1,60 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,16 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,34 (s, 1P).

Пример 14B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 584 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,34 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,30 (d, J = 8 Гц, 2 H), 7,13 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,11 (s, 1 H), 4,91–4,84 (m, 2 H), 4,77–4,68 (m, 2 H), 3,61–3,56 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,33–3,23 (m, 1 H), 2,97 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,60 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,89 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,65 (s, 1P).

Примеры 15A и 15B

метил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат и метил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 15A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 542 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,63 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,47 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,08–7,03 (m, 3 H), 6,60–6,55 (m, 3 H), 5,15 (s, 1 H), 4,88–4,81 (m, 2 H), 4,72–4,63 (m, 2 H), 3,77 (t, J = 8 Гц, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,50 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,63 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,27–1,23 (m, 6 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,08 (s, 1P).

Пример 15B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 542 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,97 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,62 (t, J = 8 Гц, 2 H), 7,43 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,31–7,29 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,16 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,04 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,93–4,92 (d, J = 4 Гц, 1 H), 4,88 (t, J = 8 Гц, 1 H), 4,81–4,71 (m, 2 H), 3,64 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,46 (q, J = 4 Гц, 1 H), 2,99 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,60 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,28 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,01 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,65 (s, 1P).

Примеры 16A и 16B

Бензил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат и бензил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(фенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 16A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 618 (M + H)⁺.

Пример 16B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 618 (M + H)⁺.

Примеры 17A и 17B

трет-бутил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат и трет-бутил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метилфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 17A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 598 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,35 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,85 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,54 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,87 (t, J = 12 Гц, 1 H), 4,88–4,82 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,66–4,61 (m, 1 H), 3,65 (t, J = 8 Гц, 1 H), 3,57 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,43 (t, J = 8 Гц, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,17 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,53 (s, 1P)

Пример 17B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 598 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01(d, J = 8 Гц, 1 H), 7,89 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,35 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,92 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 4,91–4,87 (m, 1 H), 4,87 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,77 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,73–4,67 (m, 1 H), 3,59 (t, J = 8 Гц, 2 H), 3,34–3,26 (m, 1 H), 2,94 (t, J = 8 Гц, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,90 (d, J = 4 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,83 (s, 1P).

Примеры 18A и 18B

Трет-бутил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метоксифенокси)фосфорил)-L-аланинат и трет-бутил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-метоксифенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 18A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 614 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,35 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,61–6,56 (m, 4 H), 5,13 (s, 1 H), 4,90–4,84 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,67–4,62 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,64 (t, J = 8 Гц, 1 H), 3,57 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,37 (t, J = 12 Гц, 1 H), 1,59 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,16 (d, J = 4 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,82 (s, 1P)

Пример 18B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 614 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02(d, J = 8 Гц, 1 H), 7,90 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,56 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,36 (t, J = 8 Гц, 1 H), 6,96 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,79 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 4,91–4,86 (m, 2 H), 4,79 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,73–4,68 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 8 Гц, 2 H), 3,30 (q, J = 8 Гц, 1 H), 2,89 (t, J = 12 Гц, 1 H), 1,53 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,90 (d, J = 4 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 2,18 (s, 1P)

Примеры 19A и 19B

трет-бутил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и трет-бутил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 19A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 618 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,83 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,52 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,32 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,03 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,59 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,90–4,84 (m, 2 H), 4,72 (d, J = 16 Гц, 1 H), 4,66–4,62 (m, 1 H), 3,62–3,54 (m, 3 H), 3,46 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,60 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,42 (s, 9H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,12 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (s, 1P)

Пример 19B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 618 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,33 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,24 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,98 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 4,91–4,84 (m, 2 H), 4,78 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,73–4,69 (m, 1 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,32–3,23 (m, 1 H), 3,05 (s, 1 H), 1,56 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,92 (d, J = 4 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,85 (s, 1P)

Примеры 20A и 20B

неопентил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и неопентил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 20A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 632 (M + H)⁺.

Пример 20B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 632 (M + H)⁺.

Примеры 21A и 21B

3-амил-((S)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат и 3-амил-((R)-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-аланинат

Пример 21A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 632 (M + H)⁺.

Пример 21B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 632 (M + H)⁺.

Пример 22

Трет-бутил-(((R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил)окси)(4-хлорфенокси)фосфорил)-L-валинат

Пример 22: ВЭЖХ-МС: m/z 646 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00(d, J = 8 Гц, 1 H), 7,90 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,56 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,37 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,02 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,57 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,13 (s, 1 H), 4,89–4,82 (m, 2 H), 4,72–4,69 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,66–4,61 (d, J = 12 Гц, 1 H), 3,58 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,53–3,47 (m, 1 H), 3,20 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,94–1,86 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,84 (d, J = 8 Гц, 3 H), 0,77 (d, J = 8 Гц, 3 H).

Примеры 23A и 23B

(R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(S)-((S)-3-метилбутан-2-ил)фосфорамид и (R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(R)-((S)-3-метилбутан-2-ил)фосфорамид

Пример 23A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 560 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,33 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2 H), 6,60 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,91–4,85 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,68–4,62 (m, 1 H), 3,57 (q, J = 8 Гц, 2 H), 2,87 (s, 1 H), 2,18 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,64 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,49–1,40 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,85 (d, J = 8 Гц, 3 H), 0,70 (t, J = 8 Гц, 6H).

Пример 23B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 560 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,31 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 4 Гц, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 4,87–4,81 (m, 2 H), 4,76–4,67 (m, 2 H), 3,60 (q, J = 8 Гц, 2 H), 2,63 (s, 2 H), 1,91 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,57 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,25 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,21–1,13 (m, 1 H), 0,62 (d, J = 8 Гц, 3 H), 0,45–0,42 (m, 6H).

Примеры 24A и 24B

(R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(S)-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)фосфорамид и (R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(R)-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)фосфорамид

Пример 24A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 552 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,85 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,54 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,33 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,05–6,97 (m, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,13 (s, 1 H), 4,89–4,83 (m, 1 H), 4,85 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,71 (d, J = 12 Гц, 1 H), 4,64–4,60 (m, 1 H), 3,59–3,54 (m, 3 H), 3,20 (s, 1 H), 1,64 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,23 (t, J = 8 Гц, 3 H), 1,13 (d, J = 4 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 0,52 (s, 1P)

Пример 24B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 552 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,89 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,57 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,36 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,29 (t, J = 8 Гц, 2H), 7,15 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2H), 5,05 (s, 1 H), 4,93 (d, J = 16 Гц, 1 H), 4,90–4,84 (m, 1 H), 4,80 (d, J = 16 Гц, 1 H), 4,75–4,70 (m, 1 H), 3,63 (m, 3 H), 3,56 (s, 1 H), 1,58 (d, J = 4 Гц, 3 H), 1,26 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,92 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 1,87 (s, 1P)

Примеры 25A и 25B

(R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(S)-((S)-1-метоксипропан-2-ил)фосфорамид и (R)-1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)пропан-2-ил(4-хлорфенил)-(R)-((S)-1-метоксипропан-2-ил)фосфорамид

Пример 25A (изомер A): ВЭЖХ-МС: m/z 528 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,88 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,57 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,42 (t, J = 8 Гц, 1 H), 7,09–7,00 (m, 4 H), 6,66 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,12 (s, 1 H), 4,90–4,65 (m, 4 H), 3,59 (q, J = 8 Гц, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,16 (s, 1 H), 3,08–3,07 (m, 2 H), 2,95 (t, J = 8 Гц, 1 H), 1,65 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,24 (t, J = 8 Гц, 3 H), 0,96 (d, J = 8 Гц, 3 H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 2,65 (s, 1P)

Пример 25B (изомер B): ВЭЖХ-МС: m/z 528 (M + H)⁺. ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,45 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 8 Гц, 2 H), 5,06 (s, 1 H), 4,95–4,89 (m, 2 H), 4,78–4,73 (m, 2 H), 3,62 (q, J = 8 Гц, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 2,89–2,81 (m, 3H), 1,60 (d, J = 8 Гц, 3 H), 1,25 (t, J = 8 Гц, 3H), 0,83 (d, J = 8 Гц, 3H). ЯМР ³¹P (162 МГц, CDCl₃) δ 3,05 (s, 1P)

Биологическая оценка

Следующие примеры биологических испытаний обеспечивают дополнительное описание и объяснение настоящего изобретения, но эти примеры не подразумевают ограничения области настоящего изобретения.

Эксперименты по оценке агонистической активности соединений в отношении TLR7 и TLR8 in vitro

Стадии экспериментов

Соединение разбавляли ДМСО сериями в соотношении 1:3 для получения 9 точек концентрации и добавляли в повторностях в лунки 96-луночного планшета с Echo.

Клетки HEK-Blue™ hTLR суспендировали в питательной среде и высевали в 96-луночный планшет, содержащий соединение, при плотности 50000 клеток/лунка. Клетки культивировали при 5 % CO₂ и 37 °C в течение 1 суток. Конечная концентрация ДМСО в питательной среде для культивирования клеток составляла 0,5 %.

Отбирали 20 мкл супернатанта культуры клеток согласно инструкциям к QUANTI-Blue. Выполняли анализ в отношении репортерного гена SEAP в супернатанте. Проводили считывание значения сигнала OD650 с помощью ридера микропланшетов для расчета агонистической активности соединения в отношении hTLR7 и hTLR8.

Согласно инструкциям к CellTiter-Glo измеряли жизнеспособность клеток, проводили считывание значения сигнала люминесценции с помощью ридера микропланшетов, которое использовали для расчета цитотоксичности соединения.

Рассчитывали значения EC₅₀ и CC₅₀для соединения с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и строили кривую аппроксимации.

Контрольное соединение R848 имеет следующую структуру:

В таблице 1 представлена агонистическая активность примеров соединений по настоящему изобретению в отношении TLR7 и TLR8.

Таблица 1. Ферментативная активность соединений в примерах к настоящему изобретению

Пример	EC ₅₀ в отношении TLR 7 (мкМ)	EC ₅₀ в отношении TLR 8 (мкМ)	CC ₅₀ (мкМ)	Селективность в отношении TLR 7 TLR 8/TLR 7	Селективность в отношении TLR 8 TLR 7/TLR 8
R848	0,344	3,594	> 10	10,4	/
Пример 1	0,666	1,595	> 30	2,4	/
Пример 1A	0,440	1,078	> 30	2,5	/
Пример 1B	1,272	3,596	> 30	2,8	/
Пример 2A	2,8	0,881	> 30	/	3,2
Пример 2B	3,033	0,077	> 30	/	39,4
Пример 3A	> 30	9,081	> 30	/	> 3,3
Пример 3B	3,614	1,855	> 30	/	1,9
Пример 5A	> 10	0,0092	17,93	/	> 1086
Пример 5B	/	0,017	> 30	/	/
Пример 6A	7,29	0,0056	> 30	/	1301
Пример 6B	/	0,023	> 30	/	/
Пример 7A	/	0,213	> 30	/	/
Пример 7B	/	0,041	> 30	/	/
Пример 8A	/	0,036	> 30	/	/
Пример 8B	/	0,065	> 30	/	/
Пример 9A	9,502	0,0079	> 30	/	1202
Пример 9B	/	0,071	> 30	/	/
Пример 10A	/	0,034	> 30	/	/
Пример 10B	/	0,013	> 30	/	/
Пример 11A	5,827	0,0091	> 30	/	640
Пример 11B	/	0,071	> 30	/	/
Пример 12A	6,073	0,0035	> 30	/	1735
Пример 12B	/	0,049	> 30	/	/
Пример 13A	/	0,764	> 30	/	/
Пример 13B	/	1,851	> 30	/	/
Пример 14A	15,76	0,3663	> 30	/	43
Пример 14B	/	1,2860	> 30	/	/
Пример 15A	/	0,0680	> 30	/	/
Пример 15B	/	0,0480	> 30	/	/
Пример 16A	5,829	0,03536	> 30	/	165
Пример 16B	/	0,01151	> 30	/	/
Пример 17A	> 30	0,1328	> 30	/	> 226
Пример 17B	/	2,92	> 30	/	/
Пример 18A	> 30	0,2029	> 30	/	> 148
Пример 18B	/	2,453	> 30	/	/
Пример 19A	> 30	0,05851	> 30	/	> 513
Пример 19B	/	2,536	> 30	/	/
Пример 20A	/	/	/	/	/
Пример 20B	/	/	/	/	/
Пример 21A	/	/	/	/	/
Пример 21B	/	/	/	/	/
Пример 22	/	1,819	/	/	/
Пример 23A	/	> 30	/	/	/
Пример 23B	/	18	/	/	/
Пример 24A	/	> 30	/	/	/
Пример 24B	/	> 30	/	/	/
Пример 25A	/	> 30	/	/	/
Пример 25B	/	> 30	/	/	/

«/» в таблице указывает на непроведение испытаний или пропуск.

Как видно из таблицы 1:

1) По сравнению с контрольным соединением R848 и соединением примера 1 соединение по настоящему изобретению демонстрирует хорошую селективную агонистическую активность в отношении TLR7 (относительно агонистической активности в отношении TLR8) или очень высокую селективную агонистическую активность в отношении TLR8 (относительно агонистической активности в отношении TLR7);

2) Из данных по CC₅₀в таблице 1 видно, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует более низкую цитотоксичность по сравнению с контрольным соединением R848, таким образом, обеспечивая лучшую безопасность.

Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в данный документ в виде ссылок, как если бы они были включены в виде ссылки по отдельности. Кроме того, следует понимать, что после изучения приведенного выше описания специалистами в соответствующей области могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, при этом такие аналоги также попадают в область, определяемую прилагаемой формулой изобретения.

Claims

1. Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль:

где R₁ выбирают из группы, состоящей из С1-С18-алкоксигруппы, -(CH₂)_nOR₅;

R₂, каждый, являются одинаковыми или разными, R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С18-алкила;

Z представляет собой С1-С18-алкилен;

Y представляет собой О;

R₅ представляет собой С1-С18-алкил;

X выбирают из группы, состоящей из -P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅), -CH₂P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅);

X₁ представляет собой кислород;

Х₃ - азот;

R₁₁, R₁₄ и R₁₅ независимо выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, С1-С20-алкила, С6-С10-арила, и замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С20-алкила, галогенированного С1-С20-алкила, С1-С6-алкоксигруппы, галогена, -COR₁₆, -COOR₁₆, -OCOOR₁₆;

R₁₆ выбирают из группы с замещением или без замещения, состоящей из водорода, С1-С18-алкила, С6-С10-арила, где замещение означает замещение одним или несколькими С6-С10-арилами;

х - 0;

у - 1;

n - целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

2. Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где он представляет собой соединение общей формулы (III-1) или (III-2) или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль:

R₁, R₂, x, Z, X₁, Х₃, R₁₁, R₁₄ и R₁₅ соответствуют описанным для общей формулы (I).

3. Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Z имеет конфигурацию S или R.

4. Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где структура Р имеет конфигурацию S или R.

5. Имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбирают из группы, состоящей из:

6. Способ получения имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий следующие стадии:

2) проведение реакции с с получением ;

3) снятие защиты с с получением ;

где X представляет собой -P(=O)(X₁R₁₁)(X₃R₁₄R₁₅);

y представляет собой 1;

R₁, R₂, x, Z, X₁, X₃, R₁₁, R₁₄ и R₁₅ – как определено в п. 1.

7. Фармацевтическая композиция для получения агонистов TLR7 и/или агонистов TLR8, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере один имидазохинолинзамещенный сложный эфир фосфорной кислоты, имеющий структуру общей формулы (I), в эффективном количестве или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль по п. 1.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, дополнительно содержащая другие лекарственные средства для профилактики и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из воспаления, рака, сердечно-сосудистого заболевания, инфекции, иммунного заболевания и нарушения обмена веществ.

9. Применение имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения агонистов TLR7 и/или TLR8.

10. Применение имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения вирусных инфекционных заболеваний.

11. Применение по п. 10, где вирусное инфекционное заболевание выбирают из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Мюррей, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика, вирусного гепатита и вирусного заболевания кожи.

12. Применение имидазохинолинзамещенного сложного эфира фосфорной кислоты, имеющего структуру общей формулы (I), или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения рака.

13. Применение по п. 12, где рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака пищевода, колоректального рака, рака костей, рака почки, рака желудка, рака печени, рака толстой кишки, меланомы, лимфомы, рака крови, опухоли головного мозга, миеломы, саркомы мягких тканей, рака поджелудочной железы и рака кожи.