ES2247131T3 - Procedimiento de compuestos de azol solubles en agua. - Google Patents

Procedimiento de compuestos de azol solubles en agua.

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ES2247131T3
ES2247131T3 ES01942553T ES01942553T ES2247131T3 ES 2247131 T3 ES2247131 T3 ES 2247131T3 ES 01942553 T ES01942553 T ES 01942553T ES 01942553 T ES01942553 T ES 01942553T ES 2247131 T3 ES2247131 T3 ES 2247131T3
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Yasutsugu Ueda
John D. Matiskella
Jerzy Golik
Thomas W. Hudyma
Chung-Pin Chen
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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que A es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Profármacos de compuestos de azol solubles en agua.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de azol solubles en agua novedosos de utilidad para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas graves y adecuados para la administración tanto oral como, particularmente, parenteral. Más particularmente, la invención se refiere a profármacos solubles en agua novedosos que tienen la fórmula general:
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en la que A es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción de la técnica anterior
Los compuestos antifúngicos de triazol son notorios en la técnica anterior. De las varias clases que se conocen, una clase particularmente potente contiene un grupo hidroxilo terciario. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.648.372 describe que (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol tiene actividad antifúngica.
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La utilidad de esta clase de compuestos está limitada por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad del compuesto de triazol anterior en agua a pH 6,8 es de 0,0006 mg/ml. Esto impide sobremanera el desarrollo de formas adecuadas de dosificación parenteral.
Un procedimiento para abordar este problema se describió en la solicitud de patente europea 829478, en la que se aumentó la solubilidad de un agente antifúngico de azol uniendo un aminoácido enlazado a la porción azol de la molécula.
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De forma alternativa, el documento WO 97/28169 describe que un resto de fosfato puede unirse directamente a la porción hidroxilo terciario del compuesto antifúngico, por ejemplo el compuesto que tiene la fórmula
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La patente de Estados Unidos 5.707.977 y el documento WO 95/19983 describen profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general
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en los que X es OP(O)(OH)_{2} o un éster OC(O)RNR^{1}R^{2} fácilmente hidrolizable.
El documento WO 95/17407 describe profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general
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en los que X es P(O)(OH)_{2}, C(O)-(CHR^{1})_{n}-OP(O)(OH)_{2} o C(O)-(CHR^{1})_{n}-(OCHR^{1}CHR^{1})_{m}OR_{2}.
El documento WO 96/38443 describe profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general
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La patente de Estados Unidos 5.883.097 describe profármacos de azol aminoacídicos solubles en agua tales como el éster de glicina
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La introducción del resto fosfono-oximetilo en fármacos que contienen hidroxilo ha sido descrito como un procedimiento para preparar profármacos solubles en agua de fármacos que contienen hidroxilo.
La solicitud de patente europea 604910 describe derivados de fosfono-oximetiltaxano de la fórmula general
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en los que al menos uno de R^{1'}, R^{2''}, R^{3'}, R^{6'} o R^{7'} es OCH_{2}OP(O)(OH)_{2}.
La solicitud de patente europea 639577 describe derivados de fosfono-oximetiltaxano de la fórmula T- [OCH_{2}(OCH_{2})_{m}OP(O)(OH)_{2}]_{n} en los que T es un resto taxano que porta en el átomo de carbono C13 un grupo 3-amino-2-hidroxipropanoiloxi sustituido; n es 1, 2 ó 3; m es 0 o un número entero de 1 a 6 inclusive, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 99/38873 describe profármacos de O-fosfonooximetiléter de una 1,3,4-oxadiazolona de diarilo que abre los canales de potasio.
Golik, J. y cols., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6: 1837-1842 describe profármacos solubles en agua novedosos de paclitaxel tales como
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Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que compuestos antifúngicos de triazol quecontienen un grupo hidroxilo secundario o terciario que incluyen (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol, pueden convertirse en profármacos con propiedades superiores a los previamente descritos mediante la unión de un resto que contiene fosfato mediante un grupo de enlace. Específicamente, la invención cubre los compuestos de la fórmula:
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en la que A es la porción distinta de hidroxilo de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula general I funcionan como "profármacos" cuando se administran in vivo, convirtiéndose en el azol parental biológicamente activo en presencia de fosfatasa alcalina.
Entre los compuestos de la fórmula I se prefieren aquellos en los que R y R^{1} son ambos hidrógeno.
En una realización preferida, A representa la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúgico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario.
En una realización más preferida de los compuestos del tipo anterior, A puede ser
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en la que R^{3} representa fenilo sustituido por uno o más (preferiblemente 1- 3) átomos de halógeno;
R^{4} representa H o CH_{3};
R^{5} representa H o, tomado conjuntamente con R^{4} puede representar =CH_{2};
R^{6} representa un anillo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, =O, fenilo sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de CN, (C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2} y CH=CH-(C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2}, o fenilo sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno y metilpirazolilo.
Los heterociclos que contienen nitrógeno que R^{6} puede representar incluyen triazolilo, pirimidinilo y tiazolilo.
Ejemplos específicos de A incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
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y
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Además de la solicitud de patente de la presente invención para las estructuras que contienen un alcohol terciario, debería entenderse también que este descubrimiento puede aplicarse a agentes antifúngicos que contengan alcoholes secundarios. Algunos ejemplos de la porción diferente de hidroxi de compuestos antifúngicos de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
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Descripción detallada
Tal como se usa en el presente documento "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento se pretende que incluya sales fosfato con iones conjugados tales como amonio, sales metálicas, sales con aminoácidos, sales con aminas y sales con otras bases tales como piperidina o morfolina. En el término "sales farmacéuticamente aceptables" se pretende que estén incluidas tanto las mono-sales como las bis-sales. Realizaciones específicas incluyen amonio, sodio, calcio, magnesio, cesio, litio, potasio, bario, zinc, aluminio, lisina, arginina, histidina, metilamina, etilamina, t-butilamina, ciclohexilamina, N-metilglucamina, etilenodiamina, glicina, procaína, benzateno, dietanolamina, trietanolamina, piperidina y morfolina. Para la realización más preferida (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano, se prefieren especialmente las sales de t-butilamina y lisina ya que pueden obtenerse en forma de sólidos cristalinos polimorfos únicos de pureza elevada con buena solubilidad y estabilidad.
El término "halógeno" tal como se usa en el presente documento incluye cloro, bromo, fluoro y yodo, y es preferiblemente cloro o fluoro, y más preferiblemente fluoro.
Los compuestos de la presente invención pueden estar solvatados o no solvatados. Un solvato preferido es un hidrato.
Una realización más preferida de la presente invención es (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este profármaco muestra una solubilidad en agua muy mejorada (>10 mg/ml a pH 7, 5-6 mg/ml a pH 4,3) comparado con el compuesto parental que permite usarlo para la administración parenteral así como para la administración oral. Este compuesto también es estable en solución, puede aislarse en forma cristalina y se convierte fácilmente en el fármaco parental in vivo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción general. En este procedimiento, A representa la porción diferente de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxilo terciario o secundario, Pr representa un grupo protector de hidroxi convencional tal como t-butilo, bencilo o alilo, y R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R y R^{1} son ambos hidrógeno.
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Explicando en detalle el procedimiento, el compuesto parenteral antifúngico de interés, II, se convierte en el intermedio de fosfato IV mediante alquilación en O con el intermedio de cloro III en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, hidruro potásico, amida sódica, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica o combinaciones de los mismos tales como hidruro sódico más bis(trimetilsilil)amida sódica. Esta etapa de reacción puede realizarse en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, metil-t-butiléter, dietiléter o dimetilacetamida a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a 50ºC, más preferiblemente entre aproximadamente 20º y 40ºC, y lo más preferiblemente a aproximadamente 40ºC. La base más preferida es hidruro sódico y el disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Los grupos R y R^{1} más preferidos son hidrógeno.
El éster intermedio IV se somete después a una etapa de desprotección convencional para eliminar los grupos protectores de hidroxilo Pr. Los reactivos que se usan en esa etapa dependerán del grupo protector de hidroxilo particular que se use, pero serán notorios para los expertos en la técnica. El grupo protector de hidroxi más preferido es el grupo t-butilo que puede eliminarse con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fórmico en un disolvente orgánico inerte apropiado. El disolvente inerte puede ser, por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, metilbenceno o trifluorometilbenceno. En el caso de la etapa de desprotección preferida con el éster di-terc-butílico, se prefiere realizar la etapa de desprotección en ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a una temperatura desde aproximadamente 0º a 40ºC, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0-5ºC.
El producto final I puede recuperarse y purificarse después por procedimientos convencionales tales como cromatografía de fase inversa en columna de C-18 o extracción con disolventes. El producto final, por supuesto, puede convertirse por medios convencionales en una sal farmacéuticamente aceptable deseada tal como se describe anteriormente.
Después se descubrió que el uso de un reactivo purificado III proporcionó un rendimiento bastante bajo del intermedio IV (aproximadamente un rendimiento de 10-35%) en la reacción anterior, produciendo rendimientos globales bajos del producto I. Sin embargo, cuando se añade una fuente de ión yoduro a la etapa de alquilación en O de la reacción anterior, el rendimiento del intermedio IV aumenta inesperadamente hasta aproximadamente 90%, aumentando así significativamente también el rendimiento del producto final I. Se cree que la adición del ión yoduro puede provocar la formación in situ del intermedio de yoduro III' correspondiente de la fórmula
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y que el uso de este reactivo provocará un gran aumento del rendimiento del intermedio de fosfato IV. El intento de sustituir el intermedio III' preformado directamente por el intermedio III en la primera etapa de la reacción anterior, sin embargo, no tuvo éxito debido a la muy disminuida estabilidad del reactivo de yoduro III' comparado con el intermedio de cloruro III. Un procedimiento alternativo que tuvo éxito implica el uso de yodo en la etapa de alquilación en O junto con el intermedio de cloruro III en presencia de una base tal como NaH (que también puede actuar como agente reductor para el yodo). Se cree que el yodo se reduce al ión yoduro que después convierte el intermedio de cloruro III in situ en el intermedio de yoduro III' para facilitar esta etapa del procedimiento. El ejemplo ilustrativo más adelante muestra la etapa de alquilación en O usando yodo elemental que es el procedimiento preferido para realizar esta reacción obteniendo el intermedio IV.
Al formar el reactivo de yoduro III' in situ mediante la adición de una fuente de ión yoduro o mediante la reacción de yodo y el reactivo III en presencia de una base fuerte, el rendimiento muy aumentado del éster de fosfato IV permite que el producto final I pueda obtenerse también con un rendimiento muy aumentado.
La fuente de ión yoduro es preferiblemente yoduro sódico, pero puede incluir también yoduro de litio, yoduro de cesio, yoduro de cadmio, yoduro de cobalto, yoduro de cobre, yoduro de rubidio, yoduro de bario, yoduro de zinc y yoduro de calcio. Generalmente se usan aproximadamente 2-3 equivalentes de la sal de yoduro por equivalente de compuesto parental A-OH.
Cuando se usa yodo elemental, en la etapa de acoplamiento, se emplea aproximadamente 0,1 a 1,0 equivalentes de yodo, preferiblemente 0,5 equivalentes de la sal de yoduro por equivalente de compuesto parental A-OH.
Las bases y disolventes que se usan cuando se usa ión yodo o yoduro son las mismas que se describen anteriormente cuando se usa el reactivo III per se.
Se entenderá que cuando los grupos sustituyentes que se usan en las reacciones anteriores contienen ciertos grupos funcionales sensibles a la reacción tales como grupos amino o carboxilato que pueden producir reacciones secundarias indeseables, tales grupos pueden protegerse mediante grupos protectores convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Grupos protectores adecuados y procedimientos para su eliminación se ilustran, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991). Se pretende que tales intermedios y productos finales "protegidos" estén incluidos en el alcance de la presente invención y reivindicaciones.
Se apreciará que ciertos productos dentro del alcance de la fórmula I pueden tener grupos sustituyentes que pueden producir la formación de isómeros ópticos. Se pretende que la presente invención incluya en su alcance todos los isómeros ópticos de ese tipo así como mezclas epiméricas de los mismos, es decir formas racémicas R- o S-.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden usarse solos o formulados en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden, además del ingrediente de triazol activo, un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden administrarse por una variedad de vías, por ejemplo, por vía oral, tópica o parenteral (inyección intravenosa o intramuscular). Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma sólida, tal como cápsulas, comprimidos, polvos, etc. o en forma líquida tales como soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones inyectables pueden prepararse en forma monodosis, en ampollas o en envases multidosis y pueden contener aditivos tales como agentes de suspensión, estabilización y dispersión. Las composiciones pueden estar en forma lista para usar o en forma de polvo para ser reconstituidas en el momento de la administración con un vehículo adecuado tal como agua estéril.
De forma alternativa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución o crema. Adicionalmente, pueden incorporarse (con una concentración de hasta el 10%) en un ungüento que consiste en una base de cera blanca o parafina blanda y blanca junto con los estabilizantes y/o conservantes necesarios.
Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividades farmacológicas en los animales, incluyendo particularmente los mamíferos y más particularmente, los seres humanos. Específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas tópicas, que incluyen las provocadas por especies de Candida, Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton. Además, son útiles para el tratamiento de infecciones de las mucosas provocadas por Candida albicans. Pueden usarse también en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas provocadas, por ejemplo, por especies de Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma o
Blastomyces. 
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También se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención como fármacos y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en un hospedador mamífero que lo necesite.
La dosis a administrar depende, en gran medida, del compuesto particular que se vaya a usar, la composición particular formulada, la vía de administración, la naturaleza y estado del hospedador y del sitio y organismo particular que se vaya a tratar. La selección de la dosis preferida particular y de la vía de aplicación, entonces, se deja a criterio del médico o veterinario. En general, sin embargo, los compuestos pueden administrarse por vía parenteral u oral a hospedadores mamíferos en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 1,0 g/día. Estas dosis son ejemplares para un caso típico, y pueden existir casos individuales en los que sean necesarias dosis mayores o menores, y tales dosis están dentro del alcance de esta invención. Además, la administración de los compuestos de la presente invención puede realizarse en dosis únicas o divididas.
La evaluación in vitro de las actividades antifúngicas de los compuestos de la invención puede realizarse determinando la concentración mínima de inhibición (CMI). La CMI es la concentración de compuesto de experimentación que inhibe el crecimiento del microorganismo de experimentación. En la práctica, se inocula una serie de placas de agar, cada una con el compuesto de experimentación incorporado a una concentración específica, se inocula con una cepa fúngica y cada placa se incuba después durante 48 horas a 37ºC. Las placas se examinan para determinar la presencia o ausencia de crecimiento fúngico y se anota la concentración relevante. Los microorganismos que pueden usarse en la prueba incluyen Candida albicans, Asperigillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis y Torulopsos galbrata. Debería reconocerse que, al ser profármacos, algunos compuestos de la invención pueden no ser activos en la prueba in vitro.
La evaluación in vivo de los compuestos de la presente invención puede realizarse a una serie de niveles de dosis mediante inyección intraperitoneal o intravenosa o mediante administración oral a ratones a los que se ha inoculado una cepa de hongo (por ejemplo Candida albicans). La actividad se determina comparando la supervivencia del grupo de ratones tratado con diferentes niveles de dosis tras la muerte de un grupo de ratones sin tratar. Se observa el nivel de la dosis a la que el compuesto de experimentación proporciona una protección del 50% contra el efecto letal de la infección.
Los compuestos de la presente invención aumentan sustancialmente la solubilidad del compuesto antifúngico de triazol parental y también liberan el compuesto parental bioactivo (es decir, funcionan como profármaco) tal como se demuestra en experimentos con hígado humano S9.
Ejemplos ilustrativos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no se pretende que sean una limitación de la misma. Las abreviaturas que se usan en los ejemplos son abreviaturas convencionales notorias para los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas que se usan son las siguientes:
h = hora(s)
ta = temperatura ambiente
mmol = mmol(es)
g = gramo(s)
THF = tetrahidrofurano
ml = mililitro(s)
l = litro(s)
Et_{2}O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoroacético
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
CH_{3}CN = acetonitrilo
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se expresan en grados centígrados. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato electrotérmico y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (RMN de ^{1}H) se registraron en un espectrómetro Bruker-500, Bruker AM-300 o un Varian Gemini 300. Todos los espectros se determinaron en CDCl_{3} o D_{2}O a no ser que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se expresan en unidades de \delta (ppm) relativos al tetrametilsilano (TMS) o un pico del disolvente de referencia y las constantes de acoplamiento entre protones se expresan en Hercios (Hz). Los patrones de escisión se designan de la forma siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, pico ancho; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; y app d; doblete aparente, etc. Los espectros de masas se registraron en un instrumento Kratos MS-50 o un Finnegan 4500 utilizando la ionización química directa (IQD, isobuteno), bombardeo con átomos rápidos (BAR), o spray electroiónico (SEI).
La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó sobre placas de gel de sílice previamente recubiertas (60F-254) y se visualizó usando luz UV, vapores de yodo y/o tinción calentando con ácido metanólico fosfomolíbdico. La cromatografía de fase inversa se realizó en una columna de cristal usando gel de sílice C 18 (Waters Corporation Preparative C18 125A) a presiones algo superiores a la presión atmosférica.
Ejemplo 1 Sal sódica de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogeno- fosfonoxi)metoxi]butano
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A. (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(di-terc-butilfosfono- xi)metoxi]butano
29
A una solución de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, II, (8,74 g, 20 mmol) en THF (40 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro sódico (0,80 g, 60% en aceite, 20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h y después se añadió di-terc-butilclorometilfosfato, III (10,3 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 16 h. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con H_{2}O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida obteniendo 17,0 g del compuesto del subtítulo bruto, IV, en forma de una goma. Una pequeña porción de este compuesto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa sobre C-18. La columna se eluyó con CH_{3}CN/H_{2}O al 30%, CH_{3}CN/H_{2}O al 38%, CH_{3}CN/H_{2}O al 45% y después CH_{3}CN/H_{2}O al 50%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para eliminar el CH_{3}CN. La fase acuosa resultante se extrajo después con Et_{2}O. Las fases de Et_{2}O se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del subtítulo purificado, IV, en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J = 28,6), 5,53 (dd, 1H, J = 9,6), 5,17 (d, 1H, J = 15), 5,03 (d, 1H, J = 15), 4,01 (q, 1H, J = 7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7). EM [SEI^{+} (M+H)^{+}] 660,2 obs.
B. Sal sódica de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidro- genofosfonoxi)metoxi]butano
30 
\vskip1.000000\baselineskip
El (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(di-terc-butilfosfonoxi)metoxi]butano bruto, IV, (17 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). A esta solución se añadió TFA (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió H_{2}O (200 ml), Et_{2}O (100 ml) y EtOAc (100 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 7.6 mediante la adición de Na_{2}CO_{3} sólido y después se separaron las fases orgánica y acuosa. Después se sometió la fase acuosa a cromatografía de fase inversa en 400 g de C-18 eluyendo con H_{2}O a CH_{3}CN/H_{2}O al 5%. Las fracciones que contenían producto se concentraron a presión reducida, se congelaron y liofilizaron proporcionando 1,5 g del compuesto del subtítulo, I, en forma de un sólido blanco. (1,5 g, 12% en dos etapas). RMN de ^{1}H (500 MHz, D_{2}O): \delta 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8), 7,21 (dd, 1H, J = 15, 9), 6,99 (ddd, 1H, J = 9, 9, 2), 6,91 (ddd, 1H, J = 9, 9, 2), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6), 5,29 (d, 1H, J = 15), 5,21 (dd, 1H, J = 6, 6), 5,19 (d, 1H, J = 15), 3,86 (q, 1H, J = 7) y 1,35 (d, 3H, J = 7); EM [SEI^{-} (M-H)^{-} 546,1]; Anal. calc. para C_{23}H_{18}F_{2}N_{5}O_{5}S_{1}P_{1}/Na_{2}/3,5 H_{2}O: C, 42,21; H, 3,85, N, 10,70; Na, 7,03. Hallado: C, 42,32; H, 3,83, N, 10,60; Na,
7,04.
Di-terc-butilclorometilfosfato, III
Di-terc-butilclorometilfosfato, III, puede prepararse por cualquiera de los procedimientos siguientes.
Procedimiento 1
Di-t-butilfosfato de plata (6,34 g, 20 mmol), que se preparó mezclando di-t-butilfosfato (obtenido a partir de di-t-butilfosfito por el procedimiento de ZwierzaK y Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) con un equivalente de carbonato de plata en acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizando a sequedad, se introdujo junto con cloroyodometano (35 g, 200 mmol) en benceno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice y se eluyó con hexanos-acetato de etilo 2:1. Las fracciones apropiadas se concentraron a sequedad obteniendo el compuesto del subtítulo III (3,7 g, rendimiento del 71%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,63 (d, 2H, J = 17), 1,51 (s, 18H); EM (MH^{+} = 259).
Procedimiento 2
Se preparó di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio disolviendo di-t-butilfosfato [20 g, 94 mmol (obtenido a partir de d-t-butilfosfito por el procedimiento de Zwierzak y Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] en hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (47 ml de solución 1 M, 47 mmol). La mezcla de reacción tenía una temperatura de 23ºC y un pH de 4,33. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6,5-7,0 añadiendo hidróxido de tetrabutilamonio metanólico (48 ml de solución 1 M, 48 mmol) en 0,2 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a aproximadamente 26ºC y después se concentró a presión reducida con una temperatura del baño inferior a 40ºC. Se formó un azeótropo tres veces con el residuo bruto añadiendo tolueno (3 x 100 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró después en hexanos fríos (0ºC) durante 1 hora y después el sólido se recolectó por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó proporcionando una primera recolección de di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio en forma de un sólido blanco (24,0 g). La solución madre se concentró a presión reducida y después se trituró en hexanos fríos (20 ml) durante 1 h. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó proporcionando una segunda recolección de di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio en forma de un sólido blanco [(8,5 g), 32,5 g, total (77%)]. Se añadió gota a gota una solución de di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio (218 g, 480 mmol) en benceno (200 ml) a cloroyodometano (800 g, 4535 mmol) en agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas más a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en Et_{2}O y se filtró eliminando los sólidos blancos que habían precipitado. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y H_{2}O/salmuera (1/1). La fase orgánica se secó después sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite marrón rojizo (320 g). El aceite marrón rojizo se sometió a cromatografía en gel de sílice (800 g) eluyendo con EtOAc/hexanos al 20%, EtOAc/hexanos al 25%, después EtOAc/hexanos al 30%. Las fracciones que contenían producto se concentraron a presión reducida proporcionando un aceite dorado. El aceite se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se concentró a presión reducida y después se secó a vacío proporcionando el compuesto del subtítulo III (61,3 g, rendimiento del 49%). RMN de ^{1}H (Benceno-d_{6}) \delta 5,20 (2H, d, J = 15), 1,22 (18H, s).
Procedimiento 3
Yodoclorometano (974 g, 402 ml, 5,53 mol) a 25ºC se trató con di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio (250 g, 0,553 mol). El fosfato se añadió en porciones durante 10 minutos. La mezcla heterogénea se volvió una solución rosa claro después de aproximadamente 15 minutos. La mezcla se agitó durante tres horas, y el yodoclorometano se eliminó después por evaporación rotatoria con una temperatura del baño de <30ºC. El residuo se disolvió en 1 l de t-butilmetiléter y se agitó durante 15 minutos para precipitar el producto secundario yoduro de tetrabutilamonio. El yoduro de tetrabutilamonio se eliminó por filtración a vacío a través de un embudo de cristal esmerilado. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria a un aceite que contenía una mezcla 5:1 de III y una impureza dimérica no deseada.
31
La mezcla puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice obteniendo III como compuesto puro con un rendimiento de \sim 60% en forma de un aceite.
Ejemplo 2 (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano
32
A. Un matraz desecado en horno, de 1 l y fondo redondo equipado con un agitador mecánico, adaptador de admisión de nitrógeno, embudo de adición ecualizador de presión ajustado mediante un septo de goma y una sonda de temperatura se cargó con hidruro sódico (2,89 g, 0,069 mol, 60%) y THF (50 ml). A esta suspensión en agitación, se añadió (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, II (10 g, 0,023 mol) en 30 ml de THF gota a gota durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió una solución de yodo (2,99 g, 0,0115 mol) en THF (30 ml) gota a gota durante 10 minutos seguido de la adición gota a gota del compuesto fosfato de di-terc-butilclorometilfosfato, III (13,29 g, 0,035 mol, pureza de
\sim 68%) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a aproximadamente 41ºC para completar la reacción. Se determinó que la reacción se había completado mediante HPLC en proceso. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con tiosulfito sódico al 10% (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite amarillo pálido (22,8 g, HPLC en proceso: puro al \sim97%). El producto bruto se usó "tal cual" en la etapa B.
B. Un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético, baño refrigerante, sonda de pH y admisión-escape de N_{2} se cargó con el producto de la Etapa A anterior (7,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (23 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución en agitación, se añadió ácido trifluoroacético (8,8 ml) lentamente y se agitó durante 3 horas para completar la reacción. Se determinó que la reacción se había completado mediante HPLC en proceso. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de NaOH 2 N (64 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de t-butilo (2 x 65 ml) para eliminar todas las impurezas orgánicas. La fase acuosa que contenía el producto del título en forma de la sal bis-sódica se trató con carbono activado (10 g) y se filtró a través de una cama de Celite. El filtrado transparente se acidificó con HCl 1 N a pH 2,5. El ácido libre, el producto del título, se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 3,39 g del producto del título bruto.
Ejemplo 3 Sal de bis lisina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidro- genofosfonoxi)metoxi]butano
El producto del título obtenido anteriormente del Ejemplo 2, se disolvió en metanol (75 ml) y a esto se añadió L-lisina (1,8 g) y se calentó a 60ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de una cama de Celite. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, se mezcló con etanol (100 ml) y se calentó a 65ºC para cristalizar la sal de bis-lisina. La sal se recolectó en un embudo Buchner y se secó a vacío proporcionando 3,71 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 4 Sal de terc-butilamina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- [(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]butano
Una solución de producto del título del Ejemplo 2 se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y a esto se añadió t-butilamina (5,3 ml) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante aproximadamente 1 hora para cristalizar el producto. La sal de bis-t-butilamina se recolectó en un embudo Buchner y se secó a vacío proporcionando 2,21 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula
33
en la que A es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y R y R^{1} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A representa la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que A es un grupo de la fórmula
34
en la que R^{3} representa un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno;
R^{4} representa hidrógeno o CH_{3};
R^{5} representa hidrógeno o, tomado conjuntamente con R^{4}, puede representar =CH_{2};
R^{6} representa un anillo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, =O, fenilo sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de CN, (C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2} y CH=CH-(C_{6}H_{4})-OCH_{2}CF_{2}CHF_{2}, o fenilo sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno y metilpirazolilo.
4. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 3, en el que R^{3} es 2,4-difluorofenilo.
5. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que R^{4} es metilo y R^{5} es hidrógeno.
6. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 5, en el que R^{6} es 4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R y R^{1} son cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto denominado (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofosfonoxi)metoxi]-butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. La sal cristalina de bis-lisina de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofenoxi)metoxi]butano.
10. La sal cristalina de terc-butilamino de (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[(dihidrogenofenoxi)metoxi]butano.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es
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39
40
y
41
12. Un compuesto de la fórmula
42
en la que B es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario, y R y R^{1} pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que B es o:
43 
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o
48
14. Uso de una cantidad antifúngica eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones fúngicas en un hospedador mamífero que lo necesite.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un procedimiento para la preparación de un profármaco soluble en agua de la fórmula
49
en la que A es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, R y R^{1} pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A-OH, en el que A es la porción distinta de hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario con un compuesto de la fórmula
50
en la que R y R^{1} son tal como se definen anteriormente y Pr representa un grupo protector de hidroxilo en un disolvente orgánico inerte en presencia de una base a una temperatura desde 25ºC a 50ºC para formar un intermedio de la fórmula
51
en la que Pr, A, R y R^{1} son tal como se definen anteriormente, y
(b) eliminar los grupos protectores Pr por medios convencionales para producir un compuesto de la fórmula
52
y, si se desea, convertir dicho compuesto I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por medios convencionales.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el grupo protector Pr es butilo terciario.
18. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el disolvente que se usa en la Etapa (a) es tetrahidrofurano.
19. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la base que se usa en la Etapa (a) es hidruro sódico.
20. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el material inicial A-OH es
53
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