WO2007072851A1

WO2007072851A1 - 水溶性アゾールプロドラッグの製造方法

Info

Publication number: WO2007072851A1
Application number: PCT/JP2006/325352
Authority: WO
Inventors: Manabu Sasho; Keizo Sato; Jun Niijima; Mamoru Miyazawa; Shigeto Negi; Atsushi Kamada
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2007-06-28
Also published as: CN101341160B; US20090192316A1; CA2632842C; JPWO2007072851A1; KR20080077211A; AU2006328455A1; EP1964843B1; CN101341160A; IL191894A0; JP5046959B2; US7803949B2; ES2432360T3; IL191894A; AU2006328455B2; EP1964843A1; KR101337127B1; EP1964843A4; CA2632842A1

Description

明細書

水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、水溶性プロドラッグの製造方法の改良に係り、より詳細には、本発明は、フォスフェイト基を有する水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法に関する。

背景技術

[0002] 水溶性プロドラッグの一例として、下記式で表される化合物が知られて、る（例えば、特許文献 1および特許文献 2参照)。この化合物は、重篤な全身的真菌感染の治療に有用な水溶性ァゾールプロドラッグである。

[0003] [化 1]

[0004] また、この水溶性プロドラッグは、下記スキームにて製造可能であることも知られて

V、る (前述の特許文献 2参照)。

[0005] [化 2] O ,0小 Bu

^,Ο-t-Bu ICH₂CI

CI 、0小 Bu

Bu₄N⁺ "Ο' \〇-t-Bu

上記式中において、 t— Buは tert—プチルを示し、 THFはテトラヒドロフランを示し、 TFAはトリフルォロ酢酸を示す。上記スキームにて例示されているように、水溶性ァゾールプロドラッグを製造するためには、まず、クロロメチルフォスフェイト類 (上記スキームの Yに相当）と、水酸基を有する活性薬物（上記スキームの Xに相当）とを反応させて中間体 Zを得て、次いで、カゝかる中間体 Zを脱保護反応に付して水溶性ァゾールプロドラッグに変換させる。このようにして、水酸基含有薬剤にフォスフオノォキシメチル部分を導入することは、水酸基含有薬剤の水溶性プロドラッグの製造方法として知られている。なお、用語「プロドラッグ」とは、ある薬物の誘導体であって、生体内で元の薬物（以下、「親化合物」という場合もある。）に戻るものをいい、ある活性薬物の水溶性プロドラッグィ匕は、しばしば、研究 '開発の対象となることがある。

[0007] そして、前述の中間体 Zの脱保護反応とその後にナトリウム塩とした場合、これらの 2 工程の反応収率が、約 12%であることが報告されている（下記スキーム:たとえば、特許文献 1参照）。なお、下記式中において、 t Buは tert ブチルを示す。

[0008] [化 3]

[0009] しカゝしながら、特許文献 1および特許文献 2に開示された中間体 Zの脱保護反応は、塩化メチレンというハロゲン系溶媒を用いているため、その工業化を図るためには、環境への負荷が大きぐ廃液処理の煩雑さも伴う。

[0010] さらに、先述したように、脱保護反応とその後にナトリウム塩とした場合の反応収率が 12%であることから、かかる反応収率では、工業的製造の観点から、効率的な反応であるとはいえず、工業的規模での大量合成には極めて不向きである。そのため、工業的製造の観点から、前述の中間体 Zの脱保護反応に関して、さらなる改善が求められている。

[0011] 一方、前述の特許文献 1には、水溶性ァゾールプロドラッグの好ましい態様として、力かるプロドラッグの薬理学的に許容される塩が開示されている。また、特許文献 1では、プロドラッグを塩にすることにより、親化合物よりも水溶性が改善されることが報告されている。具体的には、特許文献 1には、水溶性ァゾールプロドラッグのジリジン塩や tert—プチルァミン塩が開示されている力水に対する溶解性以外にも、塩自体の物性の改善が求められている。

特許文献 1：特表 2003 - 520235号（国際公開 WO01/52852号）

特許文献 2：特表 2004 - 518640号（国際公開 WO02/42283号）発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0012] 本発明の課題は、毒性のある溶媒を使用せずに、前述の中間体 Zにおける脱保護反応の工業ィ匕に適する方法等を提供するとともに、効率的に高品質な水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法等を提供することを目的とする。課題を解決するための手段

[0013] そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、中間体 Zである tert—ブチルフォスフェイト誘導体の脱保護反応を鋭意検討した結果、カルボカチオンス力ベンジャーの存在下で脱保護反応を行うことにより、脱保護の過程におけるアミド体の副生を抑制し、脱保護の反応収率を約 85%以上にすることができ、その脱保護反応が工業的製造方法に適するという知見を得て、本発明を完成するに至った。

[0014] すなわち、本発明は、

〔1〕式 (I)で表される塩の製造方法であって、

[0015] [化 4]

[0016] (式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 )

(a)式 (Π)で表される化合物を、

[0017] [化 5]

(Π)

[0018] (式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子であり、 t Buは tert —ブチルを示す。 )

第一の有機酸および/またはカルボカチオンス力ベンジャーの存在下で、脱保護反応を行、、式 (ΠΙ)で表される化合物を生成させる工程と、

[0019] [化 6]

[0020] (式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 )

(b) 前記式 (ΠΙ)で表される化合物を、水、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させる工程と、

(ただし、前記第一の有機酸を使用する場合には、カルボカチオンス力ベンジャーが常に存在する。）を含む製造方法、

〔2〕前記第一の有機酸が、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、前項〔1〕に記載の製造方法、

〔3〕前記カルボカチオンス力ベンジャー力無機酸、置換基を有してもよい CI— C6 アルコキシベンゼン、置換基を有してもよい C1 C6アルキルチオベンゼン、二トリル化合物およびこれらの混合物からなる群から選択される、前項〔1〕または〔2〕に記載の製造方法、

〔4〕前記無機酸が、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、前項〔3〕に記載の製造方法、

〔5〕前記置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン力ァ-ソールまたは m ーメトキシァ-ソールである、前項〔3〕に記載の製造方法、

〔6〕前記置換基を有してもよい C1 C6アルキルチオベンゼン力チオア-ノールである、前項〔3〕に記載の製造方法、

〔7〕前記-トリルイ匕合物力ァセトニトリル、プロピオノ-トリルおよびべンゾニトリルからなる群から選択される、前項〔3〕に記載の製造方法、

〔8〕前記工程 (a)において、第一の有機酸およびカルボカチオンス力ベンジャーを用いる場合、エステル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒力もなる群力も選択される溶媒を用いる、前項〔 1〕な、し〔7〕のうち何れか一項に記載の製造方法、

〔9〕前記工程（a)において、カルボカチオンス力べンシヤーのみを用いる場合、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒力なる群力選択される溶媒を用いる、前項〔 1〕な、し〔7〕のうち何れか一項に記載の製造方法、

〔10〕前記エステル溶媒力酢酸ェチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される、前項〔8〕に記載の製造方法、

〔11〕前記エーテル溶媒力ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、メチル tert—ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒力もなる群力も選択される、前項〔8〕または〔9〕に記載の製造方法、

〔12〕前記アルコール溶媒力メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノールおよびこれらの混合溶媒力なる群力選択される、前項〔8〕または〔9〕に記載の製造方法、〔13〕前記カルボカチオンス力ベンジャー力無機酸である、前項〔9〕に記載の製造方法、

〔14〕前記 (a)工程力 20°C 10°Cの温度で実行される、前項〔1〕ないし〔13〕のうち何れか一項に記載の製造方法。

〔15〕前記有機溶媒が、水と混和する有機溶媒であり、前記酸が、第二の有機酸である、前項〔1〕な、し〔14〕のうち何れか一項に記載の製造方法、

〔16〕前記水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2— プロパノールおよびこれらの混合溶媒力もなる群力も選択される、前項〔15〕に記載の製造方法、

〔17〕前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔15〕または〔16〕に記載の製造方法、

〔18〕前記第二の有機酸が、酢酸、プロピオン酸および酪酸力なる群力選択される、前項〔 15〕な、し〔 17〕の何れか一項に記載の製造方法、

〔19〕（c)前記式 (I)で表される塩の溶媒和物を生成するように、前記水と混和する有機溶媒中で結晶化させる工程を、さらに含む、前項〔1〕ないし〔18〕のうち何れか一項に記載の製造方法、

〔20〕前記溶媒和物が、式 (IV)で表される溶媒和物であり、

[化 7]

(式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、前項〔19〕に記載の製造方法、

〔21〕前記式 (Π)で表される化合物力式 (V)で表される化合物を、 [0023] [化 8]

[0024] (式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 )

塩基を含む溶媒中にて、式 (VI)で表される化合物と、

[0025] [化 9]

[0026] 反応させて得る、前項〔1〕ないし〔20〕のうち何れか一項に記載の製造方法、

を提供する。なお、式 (VI)中において、 t— Buは tert—ブチルを示す。

発明の効果

[0027] 本発明に係る製造方法によれば、ハロゲン系溶媒を用いることなぐ tert—ブチルフォスフェイト中間体の効率的な脱保護反応が実現され、もって、高品質な水溶性ァゾールプロドラッグの工業的な規模での製造に適用させることができる。

発明を実施するための最良の形態

[0028] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

[0029] 本発明で用いる用語「カルボカチオンス力ベンジャー」とは、 tert—ブトキシ基の脱保護反応の際に生じる tert ブチルカルボカチオンまたはその転位反応物であるィソブテンを捕捉する化合物を、う。本発明で用いるカルボカチオンス力ベンジャーの具体例としては、無機酸、置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン、置換基を有してもよい C1— C6アルキルチオベンゼン、二トリルイ匕合物等が挙げられる。これらのカルボカチオンス力ベンジャーは、 1種または 2種以上組み合わせて使用することちでさる。

[0030] 本発明で用いる用語「置換基を有してもょ、C1— C6アルキルチオベンゼン」の「C

1— C6アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を 1 個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のァルキル基を意味する。具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 sec ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルぺンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2,

2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプ口ピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。

[0031] 本発明で用いる用語「置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン」および用語「置換基を有してもょヽ C1— C6アルキルチオベンゼン」の「置換基を有してもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて 1ないし複数個の置換基を有してもよいことを意味する。具体的な置換基としては、（1)ハロゲン原子 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）；（2)水酸基；（3)シァノ基；（4)ニトロ基； (5)カルボキシル基；（6)アミノ基等を挙げることができる。

[0032] 本発明で用いる用語「置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン」の「C1 —C6アルコキシ」とは、前記定義「C1—C6アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 _n ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 sec ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 1 メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1, 1ージメチルプロボキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 n—へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 3 ジメチルブトキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 1 ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 2, 2—トリメチルプロポキシ基、 1ーェチルー 1 メチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、 n- プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 t ert ブトキシ基等が挙げられる。本発明で用いる「置換基を有してもよい C1—C6ァルコキシベンゼン」の具体例としては、ァ-ソール、。一、 _m—、 p—メトキシァ-ソール、 o—、 m—、 p—エトキシァ二ノール、 1, 3, 5 ジメトキシベンゼン、 1, 3, 5 ェトキシベンゼン等を挙げられ、好ましくは、ァ-ソール、 o—、 m—、 p—メトキシァ-ソールであり、より好ましくは、ァ-ソール、 m—メトキシァ-ソールである。

本発明で用いる用語「置換基を有してもょ、C1— C6アルキルチオベンゼン」の「C 1—C6アルキルチオ」とは、前記定義「C1— C6アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n— プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec— ブチルチオ基、 tert ブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 se c ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1ーメチルブチルチオ基、 2—メチルブチルチオ基、 1, 1ージメチルプロピルチオ基、 1, 2—ジメチルプロピルチオ基、 n— へキシルチオ基、イソへキシルチオ基、 1 メチルペンチルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3 メチルペンチルチオ基、 1, 1 ジメチルブチルチオ基、 1, 2 ジメチルブチルチオ基、 2, 2 ジメチルブチルチオ基、 1, 3 ジメチルブチルチオ基、 2, 3 ジメチルブチルチオ基、 3, 3 ジメチルブチルチオ基、 1ーェチルブチルチオ基 2—ェチルブチルチオ基、 1, 1, 2—トリメチルプロピルチオ基、 1, 2, 2—トリメチルプロピルチオ基、 1ーェチルー 1 メチルプロピルチオ基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基、 n プロピルチォ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec ブチルチオ基、 tert—プチルチオ基等が挙げられる。なお、本発明で用いる用語「置換基を有してもよ、C1— C6アルキルチオベンゼン」の「置換基を有してもょ、」とは、前記定義と同定義である。本発明で用いる「置換基を有してもよい C1— C6アルキルチオシべンゼン」の具体例としては、チオア-ノール、 o— m p—メチルチオア-ノール、 o m p ェチルチオァニソール、 1, 3, 5 トリメチルチオベンゼン、 1, 3, 5 トリエチルチオベンゼン等が挙げられ、好ましくは、チオア-ノール、 o— m p—メチルチオア-ノールであり、より好ましくは、チオア-ノールである。

[0034] 本発明で用いる用語「二トリル化合物」とは、—CN基を有する化合物を意味する。

本発明で用いる「二トリルイ匕合物」の具体例としては、ァセトニトリル、プロピオノ-トリル、置換基を有してもよいべンゾ-トリル等を挙げることができ、好ましくは、ァセトニトリル、プロピオノ-トリルまたはべンゾ-トリルであり、より好ましくは、ァセトニトリル、ベンゾニトリノレである。

[0035] 本発明で用いる用語「第一の有機酸」とは、脱保護反応の際に用いる酸であって、酸性を示す有機化合物を意味する。他方で、本発明で用いる用語「第二の有機酸」とは、フォスフェイト基の脱保護反応後に、塩を形成する際に利用する酸であって、酸性を示す有機化合物を意味する。

[0036] 次に、本発明における脱保護反応におけるカルボカチオンス力ベンジャーの効果について詳述する。前述の特表 2003— 520235号に開示されているように、下記反応における反応収率は、約 12%であることが報告されている。

[0037] [化 10]

[0038] そこで、このような低収率の脱保護反応の改善を検討したところ、本発明では、カルボカチオンス力ベンジャーの存在下にて上記の脱保護反応を行うと、この脱保護反応の反応収率が飛躍的に改善されるという発見に基づくものである。

[0039] くわえて、本発明による脱保護反応では、ハロゲン系溶媒を用いることなぐエステル溶媒、エーテル溶媒やアルコール溶媒や、溶媒としてハロゲン原子を含まない力ルボカチオンス力ベンジャーを用いるため、ハロゲン系溶媒を用いる場合と比較して、環境への負荷が少なぐ廃液処理の煩雑さも伴いにくいため、本発明による脱保護反応を工業的製法として適用させることができる。

[0040] 以下の説明では、本発明による脱保護反応を含めた、水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法について説明する。以下のスキームは、本発明による脱保護反応を含めた、水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法を示す。

[0041] [化 11]

[0042] (上記スキーム中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 上記スキームに示すように、本発明による水溶性ァゾールプロドラッグの製造方法は、工程 (A)による水酸基含有薬物への tert—ブトキシフォスフオノォキシメチル部分の導入と、工程 (B)による脱保護反応および塩の形成と、から構成される。

[0043] 工程 (A)について

工程 (A)は、親化合物としての式 (V)で表される化合物と、式 (VI)で表されるクロ口メチルフォスフェイト化合物を用いて、式 (Π)で表される化合物を製造する工程である。以下、単に、式 (V)で表される化合物をィ匕合物 (V)とし、式 (VI)で表される化合物を化合物 (VI)等と表す (他の式で表される化合物につヽても同様である)。本発明による脱保護反応が適用可能な化合物 (V)の具体例としては、以下の化合物に限定されるわけではないが、水酸基を有するトリァゾール系抗真菌化合物が挙げられ、具体的には、下記構造式を有する化合物等が例示される。

[0044] [化 12]

[0045] ここで、化合物 (Va)は、米国特許第 5, 648, 372号に開示されており、当該特許の開示内容に従って製造することができる。一方、化合物 (Vb)は、米国特許第 6, 3 00, 353号に開示されており、当該特許の開示内容に従って製造することができる。

[0046] 化合物（VI)であるジー tert—ブチルクロロメチルフォスフェイトは、市販品をそのまま用いることもできるし、市販品から、下記に示す反応スキームに従って製造することちでさる。

[0047] [化 13] _Bu ひに —

[0048] 上記スキームに示すように、化合物 (VI)は、市販品であるテトラプチルアンモ-ゥムジ tert ブチルフォスフェイトとクロロヨ一ドメタンからの製造法や、市販品であるカリウムジ tert ブチルフォスフェイトとクロロメチルクロロスルフォネートからの製造法等により製造できる。

[0049] 工程 (A)について詳しく説明すると、本工程は、水酸基を有する抗真菌性親化合物である化合物（V)を、化合物（VI)を用いて、塩基存在下において、 O アルキル化を行うことによりフォスフェート (Π)へ変換する工程である。特に、本工程では、ヨウ素またはヨウ素イオン源を添加すると、 O アルキルィ匕の収率は、格段に改善される。本工程で使用する塩基の具体例としては、以下のものに限定されないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウム tert—ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドまたはこれらの組み合わせを挙げることができる。本工程で使用するヨウ素イオン源の具体例としては、以下のものに限定されないが、ヨウ素および水素化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリゥム、テトラプチルアンモ -ゥムアイオダイド等を挙げることができる。化合物 (VI)は、化合物）に対して少なくとも 1当量〜 1. 5当量用い、ヨウ素イオン源は、化合物 (V )に対して 0. 1当量〜 3当量用い、塩基は、化合物 (V)に対して 1〜4当量用いる。本工程で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、メチル tert ブチルエーテル、ジェチルエーテルゃジメチルァセトアミド等を挙げることができる。

[0050] 本工程 (A)における反応温度は、特に限定されないが、通常 5〜50°C、好ましくは 0〜40°C、より好ましくは 10〜35°Cであり、反応時間は、特に限定されないが、通常 1〜36時間、好ましくは 2〜24時間、より好ましくは 3〜20時間である。 [0051] このようにして得られたィ匕合物 (Π)は、そのまま次工程 (B)に用いてもょ、が、反応終了後、エーテル溶媒により抽出され、必要に応じて、化合物 (Π)の安定ィ匕のために三級アミンを加えることもできる。抽出に用いられるエーテル溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、メチル tert—ブチルエーテル、ジェチルエーテル等が挙げられる。また、安定ィ匕に用いる三級ァミンの具体例としては、以下のものに限定されない力トリアルキルアミンまたは N—アルキルモルフォリン等が挙げられ、好ましくは、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンであり、より好ましくは、 N—メチルモルホリンである。

[0052] 工程（B)について

工程 (B)は、化合物 (II)を脱保護反応に付すとともに、水溶性ァゾールプロドラッグの塩、たとえば、化合物 (IV)を製造する工程である。より詳細には、本工程 (B)は、前述のように、カルボカチオンス力ベンジャーの存在下にて行う脱保護反応を行うェ程と、その脱保護反応後、反応生成物である化合物 (ΠΙ)自体を取り出すことなぐ所定の後処理を行う工程と、所望の塩を形成させる工程と、当該塩を含む溶媒和物を結晶化させる工程と、から構成される。

[0053] 本発明による脱保護反応を行う工程は、脱保護反応に使用する第一の有機酸およびカルボカチオンス力ベンジャーの存在下で行う場合 (以下、単に「本発明〖こよる脱保護反応の第一の態様」という。）と、カルボカチオンス力ベンジャーのみの存在下で行う場合 (以下、単に「本発明による脱保護反応の第二の態様」という。）と、の二つに大別される。ここで、カルボカチオンス力ベンジャーのみの存在下で脱保護反応を行う場合、つまり、本発明による脱保護反応の第二の態様の場合とは、無機酸を利用する場合であって、当該無機自身が脱保護反応に利用されるだけでなぐカルボ力チオンス力ベンジャーの役割を果たすために、前記第一の有機酸等の他の酸が不要であるという点で、工業的製造の際にはコスト低減を図ることができる。

[0054] 本発明による脱保護反応の第一の態様では、第一の有機酸とカルボカチオンス力ベンジャーの存在下で行う反応である。本発明による脱保護反応の第一の態様で用いる第一の有機酸は、脱保護反応に利用される酸である。本発明で用いる第一の有機酸の具体例としては、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルォ口酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸であり、より好ましくは、トリフルォロ酢酸である。

[0055] 本発明による脱保護反応の第一の態様で用いるカルボカチオンス力ベンジャーの具体例としては、置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン、置換基を有してもよい C1 C6アルキルチオベンゼン、二トリル化合物およびこれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、ァ-ソール、 m—メトキシァ-ノール、チオア-ノール、ァセトニトリル、プロピオノ-トリル、ベンズ-トリルおよびこれらの組み合わせ等である。第一の有機酸は、化合物 (Π)に対して少なくとも約 30当量用い、カルボカチオンス力べンジャーは、化合物 (Π)に対して少なくとも 5当量用いることが好ましい。

[0056] 本発明による脱保護反応の第一の態様で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、エステル溶媒、エーテル溶媒およびアルコール溶媒等が挙げられ、好ましくは、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ジェチルエーテル、ジメトキシメタン、メチル tert ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 1 プロパノールおよび 2—プロパノール等であり、より好ましくは、酢酸ブチル、ジメトキシェタン、メチル tert ブチルエーテル、メタノールである。なお、本発明による脱保護反応の第一の態様の場合、使用するカルボカチオンス力ベンジャーが溶液の場合、カルボカチオンス力ベンジャー自体が溶媒を兼用することもできる。

[0057] 本発明による脱保護反応の第二の態様では、カルボカチオンス力ベンジャーのみの存在下で脱保護反応を行う。この場合、カルボカチオンス力ベンジャーは、無機酸である。本発明で用いるカルボカチオンス力ベンジャーとしての「無機酸」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、硫黄、窒素およびリンなどの非金属を含む酸をいう。本発明で用いる無機酸の具体例としては、塩酸、過塩素酸、次亜塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸、フツイ匕水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸であり、より好ましくは、塩酸である。本発明による脱保護反応の第二の態様におけるカルボカチオンス力べンジャーは、化合物 (Π)に対して、 20〜40当量用いることが好ましぐ特に約 30当量用いることが好ま、。本発明による脱保護反応の第二の態様で使用する溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、エーテル溶媒、アルコール溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジェチルエーテル、ジメトキシメタン、メチル tert ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 1 プロパノールおよび 2—プロパノール等であり、より好ましくは、ジメトキシメタン、エタノールである。

[0058] 本発明の第一および第二の態様における脱保護反応の反応温度は、特に限定されないが、通常— 20〜10°C、好ましくは— 10〜8°C、より好ましくは— 5〜5°Cであり、反応時間は 0. 1〜10時間、好ましくは 0. 2〜8時間、より好ましくは 0. 5〜6時間である。

[0059] 後処理工程について

前述のように、第一および第二の態様における脱保護反応では、酸を利用していることから、使用した酸を水層へ移動させるとともに、塩基を用いた中和による後処理を行うことが好ましい。塩基の具体例としては、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ニナトリウム等を挙げることができる。

[0060] 塩の生成〜結晶化工程について

次いで、化合物 (ΠΙ)を取り出すことなぐ式 (I)で表される塩を生成させる。なお、一且、化合物 (ΠΙ)を取り出してから、塩を生成させてもよい。さらに、必要に応じて、式（ IV)で表されるような、塩の溶媒和物を生成させることもできる。

[0061] [化 14]

[0062] (上記化学式中、 Xは、フ -ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 塩の形成は、化合物 (in)を、水と、有機溶媒および酸の存在下で、リジンと反応させることにより行われ、化合物 (ΠΙ)のモノリジン塩 (式 (I)で表される塩）が生成する。

[化 15]

[0064] [化 16]

[0065] (上記化学式中、 Xは、フ -ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) ここで、前記有機溶媒は水と混和する有機溶媒であることが好ましい。有機溶媒の具体例としては、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、 1 プロパノールおよび 2—プロパノール等を挙げることができ、好ましくはメタノールおよびエタノールであり、より好ましくはェタノールである。前記酸は、脱保護反応で用いた第一の有機酸とは異なる第二の有機酸であり、具体的には、酢酸、プロピオン酸および酪酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。リジン塩へ変換する際、用いるリジンは、化合物 (ΠΙ)に対して少なくとも 1〜3 当量を用い、リジン塩の水溶液を用いることが好ましい。塩へ変換させる際の温度は、特に限定されるものではないが、室温〜 40°C、好ましくは室温〜 35°Cである。 [0066] より詳細には、リジンを溶解させた水溶液を使用して化合物 (III)の溶媒和された塩を効率的に生成させるために、下記の操作を実施することが好ましい。まず、化合物 (III)を、アルカリ金属塩を含む水溶液を用いて抽出する。この場合のアルカリ金属塩としては、以下のものに限定されないが、リン酸カリウムやリン酸ナトリウム等が挙げられる。その後、アルカリ金属塩ィ匕した化合物 (ΠΙ)を含む水溶液をー且酸で中和し、必要に応じて、さらにその水溶液の pHを 3以下、好ましくは 2. 5以下、より好ましくは 2. 2以下に調整するとともに、酢酸ブチルのような有機溶媒でィ匕合物 (III)を抽出したのち、リジンを含む水溶液で処理し、リジン塩ィ匕したィ匕合物 (III)を含む水溶液を得ることがでさる。

[0067] その後、リジン塩ィ匕したィ匕合物 (ΠΙ)を含む水溶液に、前述の第二の有機酸を加え、当該水溶液の pHを 6以下、好ましくは 5. 5以下、より好ましくは 5. 0以下に調整した後に、前述の水と混和すると有機溶媒を添加すると、当該有機溶媒により溶媒和されたモノリジン塩が効率よく生成する。前述の第二の有機酸としては酢酸が特に好ましい。また、前述の有機溶媒は、エタノールが好ましぐ溶媒和物として式 (IV)で表される化合物が製造される。溶媒和物として結晶化させるために、タネ結晶を添加してもよい。具体的には、エタノールを添加した後、反応液の温度を 35〜60°Cへ上昇させ、 1時間〜 8時間、好ましくは 2時間〜 7時間攪拌させる。その後、反応液の温度を 5〜30°C、好ましくは 22〜28°Cへ冷却させて、少なくとも 17時間以上、好ましくは 17 時間〜 65時間攪拌させたのち、生じた結晶を濾取する。このようにして、出発物質である化合物 (Π)から、本発明による高効率な脱保護反応を介して、化合物 (IV)が製造され、単離される。

[0068] 実施例

以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。

[0069] 実施例 1

ジ— tert—ブチル— i「（lR、 2R)— 2— (4—シァノフエ二ル）— 1. 3—チアゾール — 2—ィル Ί— 1— (2. 4—ジフロロフエ-ル）一 1— (1H— 1. 2. 4—トリァゾーノレ一 1 一レメチル) _プロピル Lーォキシュメチルフォスフエ ϋ

[0071] 2L 四頸フラスコに 62%水素ィ匕ナトリウム 17. 77g (0. 46モノレ）を量り取り、窒素雰囲気下でテトラハイド口フラン（ 113mL)を加えた。浴温を― 5°Cに設定し 12分間撹拌後、ヨウ素 20. 44g (0. 080モル）を溶かしたテトラハイド口フラン溶液（113mL)を滴下した。浴温を 20°Cに設定し 78分間撹拌後、再び浴温を— 5°Cにして 65分間撹拌した。 4— { 2— [ ( 1R、 2R) - 2 - (2, 4 ジフロロフエ-ル）— 2—ハイド口キシ— 1 —メチル一 3— ( 1H— 1 , 2, 4 トリァゾールー 1 ィル）プロピル ] 1 , 3 チアゾール— 4—ィル }ベンゾ-トリル 70. 5g (0. 16モル）を溶解したテトラハイド口フラン（2 89mL)溶液を 16分間かけて滴下し、その後浴温— 5°Cで 48分間撹拌した。ジ— ter t ブチルクロロメチルフォスフェイト 64. 36gを含むテトラハイド口フラン（7mL)溶液を加え、浴温を 20°Cに設定して終夜撹拌した。浴温を— 5°Cに設定し冷却後リン酸 3. 2gを含む tert ブチルメチルエーテル（529mL)を 24分間かけて滴下した。 9 0分間撹拌後、水 352mLを加え、さらに水 352mLを力卩ぇ分液した。続いて 2% Na OH水溶液 704mL、食塩水、水で順次洗浄後、分離した有機層に N—メチルモルホリン 3. 20gをカ卩え、浴温 30°Cで減圧下濃縮し標記化合物を 196g (正味 100g含有）として得た。

[0072] このようにして得られた実施例 1の化合物を用いて、カルボカチオンス力ベンジャーの存在下での脱保護反応の検討を行った。具体的には、実施例 1の化合物に対して、トリフルォロ酢酸を 30当量添加させ、各種カルボカチオンス力ベンジャーを存在させた条件にて脱保護反応を行った。脱保護反応の追跡は、以下に示す条件にて、高速液体クロマトグラフィーにより行った：

Phenomenex Luna 3 m C8(2) 4.6 X 150mm. I. D. 移動相： CH CN:H O :酢酸アンモニゥム = 300:700:2.3(v/v/w)

3 2

UV検出波長 282nm、流速 1.0mL/min

[0073] 図 1は、本発明による脱保護反応の第一の態様による結果を示す。なお、図 1に示す脱保護体とは、下記式 (VII (a) )で表される化合物を指し、アミド体とは、下記式（

VII (b) )で表される化合物を指す。

[0074] [化 18]

[0075] アミド体（化合物（VII (b) ) NMR：

^JH-NMR (CD OD,400MHz) δ： 1.31(d,J=7Hz,3H), 1.38(s,9H), 3.96(q,J=7Hz,l

3

H), 5.15(dd,J=15,15Hz,2H), 5.42(dd,J=10,9Hz,lH), 5.56(dd,J=10,9Hz,lH), 6.77( m,lH), 6.86(m,lH), 7.29(m,lH), 7.69(d,J=8Hz,2H), 7.75(s,lH), 7.77(s,lH), 7.8 7(d,J=8Hz,2H), 8.60(s,lH).

HPLC Column Phenomenex Luna 3 ^ m, C8 4.6 x 150mm.

移動相 CH CN:H 0:AcONH =300:700:2.3, UV 検出波長： 282nm, Flow rate 1

3 2 4

.OmL/min.

Retention time (ィ匕合物（VII (a) ))=8.6min, retention time (ィ匕合物（VII (b) ) )=11. lmin.

[0076] 図 1に示す結果から、第一の有機酸としてのトリフルォロ酢酸と、カルボカチオンス力ベンジャーとして、ァニソール、チオア二ノール、ァセトニトリルおよびべンズニトリルを用いた脱保護反応は、高効率な反応であることが判明した (反応収率は 95%以上

) o

[0077] さらに、図 1には、本発明による脱保護反応の第二の態様による結果をも示す。第二の態様では、カルボカチオンス力ベンジャー自体が酸、具体的には無機酸の一種である塩酸を存在させ (実施例 1の化合物に対して 30当量）、溶媒としてメタノールを用いた系での脱保護反応を検討した。図 1に示す結果から、カルボンカチオンス力べンジャーとして塩酸を、反応溶媒として、非ハロゲン系溶媒であるメタノールを用いた場合、アミド体が生成せずに、脱保護反応を行わせることができた。

[0078] 実施例 2

リジン「（1R、 2R) - 2- (4 シァノフエ二ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 - (2, 4 ジフロロフエ-ル）一 1— (1H— 1. 2, 4 トリァゾール一 1—ィルメチル）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1Z1Z1)

[0079] [化 19]

実施例 1にて得られたジ tert -プチル { [ ( 1R、 2R)— 2— (4 シァノフエ-ル )— 1, 3 チアゾール—2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル）— 1— (1H— 1, 2 , 4 トリァゾール— 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイト粗体 1 96g (0. 15モル）をメタノール 161mLに溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 25 OmLを 21分間かけて滴下し、 0°Cで 4時間反応し、 K HPO 264 g, Na HPO 1

2 4 2 4

2水和物 542gを溶解した水溶液 1795mLと酢酸ェチル 700mLの混合液に加えた。上層を分液、 5%食塩水 1Lで洗った後、 10%K ΡΟ水（1030mL)で 2回に分

3 4

けて抽出した。 3Lフラスコに K PO抽出層を移し、酢酸ブチル 570mLをカ卩え、撹拌

3 4

下 5N HC1水溶液 210mLを滴下した。このとき水層の pHは 2. 8になった。続いて、有機層を 5%食塩水 570mLで洗浄した。リジン 30. 82gを溶かした水溶液 89mLを加え、下層を分取した。リジン水抽出層にエタノール 11 lmLをカ卩ぇ酢酸 41mLをカロえた。更にエタノール 337mL,水 38mL、酢酸 14mLをカ卩ぇ 3Lフラスコに移した。ェタノール 1345mLカ卩え、タネ結晶を 400mg加え、浴温 40°Cで 6時間撹拌し、次いで、浴温を 25°Cに設定したまま 60時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール 160 mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 64. 5g (収率 58%)黄白色の結晶として得た。

1H-NMR(D Ο,400ΜΗζ) δ： 1.21(t,J=7Hz,3H), 1.26(d,J=7Hz,3H), 1.51(m,2H), 1.7

2

5(m,2H), 1.93(m,2H), 3.05(t,J=7Hz,2H), 3.68(q,J=7Hz,2H), 3.78(t,J=6Hz,lH), 3.85(q,J=7Hz,lH), 5.10(d,J=16Hz,lH), 5.17(d,J=16Hz,lH), 5.25(dd,J=8,6Hz,lH),

5.41(dd,J=8,7Hz,lH), 6.80(m,lH), 6.83(m,lH), 7.15(m,lH), 7.57(d,J=8Hz,2H),

7.66(s,lH), 7.71(d,J=8Hz,2H), 7.89(s,lH), 8.70(s,lH).

[0081] 実施例 3

リジン「（1R、 2R)— 2— (4—シァノフエ-ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 — (2. 4 ジフロロフエ-ノレ）一 1— (1H— 1. 2. 4 トリァゾーノレ 1 イノレメチノレ）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1 1 1)

[0082] [化 20]

[0083] 実施例 1と同様に合成した、正味としてジ— tert—プチルー { [ (1R、 2R)—2— ( 4 シァノフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル )— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイトが 13 lg (0. 20モル）含まれる粗体にメタノール 90mLをカ卩ぇ溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 328mLを 90分間かけて滴下し、 0°Cで 2時間反応し、 K HPO 347g, Na HPO 283gを溶解した水溶液 2620mLと酢酸ェチル 9

2 4 2 4

17mLの混合液にカ卩えた。上層を分液、 5%食塩水 1. 2Lで洗った後、 10%K ΡΟ

3 4 水（1356mL)で 2回に分けて抽出した。 3Lフラスコに K PO抽出層を移し、酢酸ブ

3 4

チル 757mLを加え、撹拌下 5N HC1水溶液 314mLを滴下した。このとき水層の p Hは 2. 2になった。続いて、有機層を 5%食塩水 708mLで洗浄した。リジン 45. 4g を溶力した水溶液 138mLをカ卩え、下層を分取した。リジン水抽出層にエタノール 16 6mLをカ卩え酢酸 62mLをカ卩えた。更にエタノール 482mL、水 50mL、酢酸 18mLを加え 5Lフラスコに移した。エタノール 1946mL力！]え、タネ結晶を 600mg加え、浴温 4 0°Cで 6時間撹拌し、次いで、浴温を 25°Cに設定したまま 60時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール 240mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を lOOg (収率 68%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0084] 実施例 4

リジン「（1R、 2R) - 2- (4 シァノフエ二ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 - (2. 4 ジフロロフエ-ノレ）一 1— (1H— 1. 2. 4 トリァゾーノレ 1 イノレメチノレ）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1 1 1)

[0085] [化 21]

[0086] 実施例 1と同様に合成した、正味としてジ— tert—プチル— { [ (1R、 2R)—2— ( 4 シァノフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル )— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイト力 Sl26g (0. 19モル）含まれる粗体にメタノール 267mLをカ卩ぇ溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 314mLを 15分間かけて滴下し、 0°Cで 2時間反応し、 K HPO 332g, Na HPO 270gを溶解した水溶液 2514mLと酢酸ェチル 8

2 4 2 4

77mLの混合液にカ卩えた。上層を分液、 5%食塩水 1. 5Lで洗った後、 10%K ΡΟ

3 4 水（1316mL)で 2回に分けて抽出した。 3Lフラスコに K PO抽出層を移し、酢酸ブ

3 4

チル 724mLを加え、撹拌下 5N HC1水溶液 316mLを滴下した。このとき水層の p Hは 1. 9になった。続いて、有機層を 5%食塩水 724mLで洗浄した。リジン 39. 4g を溶カゝした水溶液 115mLをカ卩え、下層を分取した。リジン水抽出層に水 62mL、ェタノール 192mLをカ卩ぇ酢酸 72mLをカ卩えた。エタノール 2112mLカロえ、タネ結晶を 5 60mgカ卩え、浴温 40°Cで 6時間撹拌し、次いで、浴温を 25°Cに設定したまま 60時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール 200mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 90. 4g (収率 64%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0087] 実施例 5

リジン「（1R、 2R) - 2- (4 シァノフエ二ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 - (2, 4 ジフロロフエ-ル）一 1— (1H— 1. 2, 4 トリァゾール一 1—ィルメチル）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1 1 1)

[0088] [化 22]

[0089] 実施例 1と同様に合成した、正味としてジ— tert—プチル— { [ (1R、 2R)—2— ( 4 シァノフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル )— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイト力 Sl26g (0. 19モル）含まれる粗体にメタノール 267mLをカ卩ぇ溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 314mLを 15分間かけて滴下し、 0°Cで 2時間反応し、 K HPO 332g, Na HPO 270gを溶解した水溶液 2514mLと酢酸ェチル 8

2 4 2 4

3 4

チル 724mLを加え、撹拌下 5N HC1水溶液 276mLを滴下した。このとき水層の p Hは 2. 5になった。続いて、有機層を 5%食塩水 724mLで洗浄した。リジン 39. 4g を溶カゝした水溶液 115mLをカ卩え、下層を分取した。リジン水抽出層に水 62mL、ェタノール 192mLをカ卩ぇ酢酸 72mLをカ卩えた。エタノール 2112mLカロえ、タ、結晶を 5 60mgカ卩え、浴温 40°Cで 6時間撹拌し、次いで、浴温を 25°Cに設定したまま 60時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール 200mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 87. 2g (収率 62%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0090] 実施例 6

[0091] [化 23]

[0092] 実施例 1と同様に合成した、正味としてジ— tert—プチルー { [ (1R、 2R)—2— ( 4 シァノフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル )— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイトが 96g (0. 14モル）含まれる粗体にメタノール 195mLをカ卩ぇ溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 334mLを 14分間かけて滴下し、 0°Cで 5時間反応し、 K HPO 253g, Na HPO 206gを溶解した水溶液 1909mLと酢酸ェチル 6

2 4 2 4

60mLの混合液にカ卩えた。上層を分液、 5%食塩水 1. 2Lで洗った後、 10%K ΡΟ

3 4 水（1145mL)で 2回に分けて抽出した。 3Lフラスコに K PO抽出層を移し、酢酸ブ

3 4

チル 555mLを加え、撹拌下 5N HC1水溶液 227mLを滴下した。このとき水層の p Hは 2. 2になった。続いて、有機層を 5%食塩水 555mLで洗浄した。リジン 35. 4g を溶かした水溶液 100mL、エタノール 55mL,ヘプタン 278mLを加え、下層を分取した得た水層にエタノール 95mLをカ卩ぇ (A液） 313gを得た。 A液 78gを量り取り、酢酸 l lmL,水 9. lmL、エタノール 343mLをカ卩え、タネ結晶を 130mg加え、 40°Cで 40分攪拌後、 25°Cで 48時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール 50mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 17. 4 g (収率 67%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0093] 実施例 7

リジン「（1R、 2R) - 2- (4 シァノフエ二ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 - (2, 4 ジフロロフエ-ル）一 1— (1H— 1. 2, 4 トリァゾール一 1—ィルメチル）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1Z1Z1) 実施例 6で得た A液、 78gを量り取り、酢酸 l lmL,水 8. 6mL、エタノール 301mL を加え、タネ結晶を 130mg加え、 40°Cで 40分攪拌後、 25°Cで 48時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール 50mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 18. 7g (収率 72%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0094] 実施例 8

リジン「（1R、 2R)— 2— (4 シァノフエ-ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 — (2. 4 ジフロロフエ-ノレ）一 1— (1H— 1. 2. 4 トリァゾーノレ 1 イノレメチノレ）プ口ピル } ォキシ，メチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1 1 1) 実施例 6で得た A液、 78gを量り取り、酢酸 l lmL,水 4. 6mL、エタノール 265mL を加え、タネ結晶を 130mg加え、 40°Cで 40分攪拌後、 25°Cで 48時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール 50mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 17. 3g (収率 67%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0095] 実施例 9

リジン「（1R、 2R) - 2- (4 シァノフエ二ル）— 1. 3 チアゾール—2—ィル Ί—1 - (2, 4 ジフロロフエ-ル）一 1— (1H— 1. 2, 4 トリァゾール一 1—ィルメチル）プ口ピル } ォキシ Ίメチルジハイドロジンフォスフェイトエタノール（1Z1Z1) 実施例 6で得た A液、 78gを量り取り、酢酸 14. 5mL,水 11. 29mL、エタノール 47 OmLをカ卩え、タネ結晶を 130mgカ卩え、 40°Cで 40分攪拌後、 25°Cで 48時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。エタノール 50mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 19. 4g (収率 75%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 N MRデータより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0096] 実施例 10

[0097] [化 24]

[0098] 実施例 1と同様に合成した、正味としてジ— tert—プチル— { [ (1R、 2R)—2— ( 4 シァノフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—1— (2, 4 ジフロロフエ-ル )— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 1—ィルメチル）プロピル }—ォキシ]メチルフォスフェイトが 124g (0. 19モル）含まれる粗体にメタノール 175mLをカ卩ぇ溶解し、浴温— 20°Cで冷却した。濃塩酸 310mLを 15分間かけて滴下し、 0°Cで 2時間反応し、 K HPO 329g, Na HPO 268gを溶解した水溶液 2356mLと酢酸ェチル 8

2 4 2 4

68mLの混合液にカ卩えた。上層を分液、 5%食塩水 1. 2Lで洗った後、 10%K ΡΟ

3 4 水（1300mL)で 2回に分けて抽出した。 3Lフラスコに K PO抽出層を移し、酢酸ブ

3 4

チル 707mLをカ卩え、撹拌下 5N HC1水溶液 315mLを滴下した。このとき水層の p Hは 1. 86になった。続いて、有機層を 5%食塩水 672mLで洗浄した。リジン 45gを溶かした水溶液 153mL,エタノール 76. 5mLをカ卩え、下層を分取した。有機層に水 25. 5mLカ卩え、再度分液操作を行った。抽出水層にエタノール 1620mLと酢酸 51 mLをカ卩え、タネ結晶を 600mgカ卩え、浴温を 25°Cに設定したまま 60時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。エタノール 250mLで結晶を洗い、浴温 50°Cで 2時間乾燥し標記化合物を 94. 5g (収率 68%)微黄白色の結晶として得た。得られた結晶は、 NMR データより、実施例 2と同じであることを確認した。

[0099] 次に、本発明により製造される化合物 (IV)はモノリジン塩である力ジリジン塩との比較において、優れる吸湿性を有することを例証する。なお、ジリジン塩は、特表 20 03— 520235号に開示された方法により製造できる。図 2 (A)は、モノリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示し、図 2 (B)は、ジリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示す。図 2に示す結果から、ジリジン塩では、 50% RHにて吸湿現象が観測されるのに対し、モノリジン塩では、 70% RHにて吸湿現象が観測された。この結果から、モノリジン塩である化合物（IV)は、ジリジン塩との比較において、吸湿性が改善されていることが判明した。なお、マイクロバランス法にて用いた測定機種は、以下の装置を用いた：

uravimetnc Vapour sorption System (Model DV¾— 1, Surface Measurement b ystem社)。

産業上の利用可能性

[0100] 本発明に係る製造方法によれば、ハロゲン系溶媒を用いることなぐ tert—ブチルフォスフェイト中間体の効率的な脱保護反応が実現され、もって、水溶性ァゾールプロドラッグの工業的な規模での製造に適用させることができる。

図面の簡単な説明

[0101] [図 1]図 1は、本発明による脱保護反応の第一の態様および第二の態様による結果を示す。

[図 2]図 2 (A)は、モノリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示し、図 2 ( B)は、ジリジン塩のマイクロバランス法による吸湿性の結果を示す。モノリジン塩の吸湿性の測定は、温度 25. 1°Cで行い、ジリジン塩の吸湿性の測定は、 24. 9°Cで行つ

Claims

請求の範囲

式 (I)で表される塩の製造方法であって、

(式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 )

(a)式 (Π)で表される化合物を、

[化 2]

(Π)

(式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 第一の有機酸および/またはカルボカチオンス力ベンジャーの存在下で、脱保護反応を行ヽ、式 (ΠΙ)で表される化合物を生成させる工程と、

[化 3]

(式中、 Xは、フ -ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 )

(ただし、前記第一の有機酸を使用する場合には、カルボカチオンス力ベンジャーが常に存在する。 )

を含む製造方法。

[2] 前記第一の有機酸が、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項 1に記載の製造方法。

[3] 前記カルボカチオンス力ベンジャーが、無機酸、置換基を有してもよい CI— C6ァルコキシベンゼン、置換基を有してもよい C1 C6アルキルチオベンゼン、二トリルイ匕合物およびこれらの混合物からなる群力選択される、請求項 1または 2に記載の製造方法。

[4] 前記無機酸が、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から選択される、請求項 3に記載の製造方法。

[5] 前記置換基を有してもよい C1— C6アルコキシベンゼン力ァ-ソールまたは m— メトキシァ-ソールである、請求項 3に記載の製造方法。

[6] 前記置換基を有してもょ、C1—C6アルキルチオベンゼン力チオア-ノールである、請求項 3に記載の製造方法。

[7] 前記-トリル化合物が、ァセトニトリル、プロピオノ-トリルおよびべンゾニトリルからなる群から選択される、請求項 3に記載の製造方法。

[8] 前記工程 (a)にお、て、第一の有機酸およびカルボカチオンス力ベンジャーを用いる場合、エステル溶媒、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒からなる群力選択される溶媒を用いる、請求項 1ないし 7のうち何れか一項に記載の製造方法。

[9] 前記工程（a)にお!/、て、カルボカチオンス力べンシヤーのみを用いる場合、エーテル溶媒、アルコール溶媒およびこれらの混合溶媒力なる群力選択される溶媒を用いる、請求項 1ないし 7のうち何れか一項に記載の製造方法。

[10] 前記エステル溶媒力酢酸ェチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合溶媒力なる群から選択される、請求項 8に記載の製造方法。

[11] 前記エーテル溶媒力ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、メチル tert—ブチルェ一テル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒力なる群力選択される、請求項 8または 9に記載の製造方法。

[12] 前記アルコール溶媒力メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 ₂ プロパノールおよびこれらの混合溶媒力なる群力選択される、請求項 8または 9に記載の製造方法。

[13] 前記カルボカチオンス力ベンジャーが、無機酸である、請求項 9に記載の製造方法

[14] 前記 (a)工程が、 20°C〜10°Cの温度で実行される、請求項 1ないし 13のうち何れか一項に記載の製造方法。

[15] 前記有機溶媒が、水と混和する有機溶媒であり、前記酸が、第二の有機酸である、請求項 1ないし 14のうち何れか一項に記載の製造方法。

[16] 前記水と混和する有機溶媒が、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2 プロノ V—ルおよびこれらの混合溶媒力もなる群力も選択される、請求項 15に記載の製造方法。

[17] 前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、請求項 15または 16に記載の製造方法。

[18] 前記第二の有機酸が、酢酸、プロピオン酸および酪酸力もなる群力選択される、請求項 15ないし 17の何れか一項に記載の製造方法。

[19] (c)前記式 (I)で表される塩の溶媒和物を生成するように、前記水と混和する有機溶媒中で結晶化させる工程を、

さらに含む、請求項 1ないし 18のうち何れか一項に記載の製造方法。

[20] 前記溶媒和物が、式 (IV)で表される溶媒和物であり、

[化 4]

(式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 前記水と混和する有機溶媒が、エタノールである、請求項 19に記載の製造方法。前記式 (Π)で表される化合物力式 (V)で表される化合物を、

[化 5]

(式中、 Xは、フエ-ル基の 4位または 5位に結合するフッ素原子である。 ) 塩基を含む溶媒中にて、式 (VI)で表される化合物と、

[化 6]

反応させて得る、請求項 1ないし 20のうち何れか一項に記載の製造方法,