HU229226B1 - Water soluble prodrugs of azole compounds - Google Patents
Water soluble prodrugs of azole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU229226B1 HU229226B1 HU0204405A HUP0204405A HU229226B1 HU 229226 B1 HU229226 B1 HU 229226B1 HU 0204405 A HU0204405 A HU 0204405A HU P0204405 A HUP0204405 A HU P0204405A HU 229226 B1 HU229226 B1 HU 229226B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- cyanophenyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 triazole compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 4
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L Cadmium iodide Inorganic materials [Cd+2].[I-].[I-] OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M rubidium iodide Chemical compound [Rb+].[I-] WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGIWXGUZWNXIW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1C(C(O)CC)C1=CC=C(F)C=C1F PYGIWXGUZWNXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 1
- 101100446726 Caenorhabditis elegans flh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021584 Cobalt(II) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000027355 Ferocactus setispinus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-RNFDNDRNSA-N Magnesium-28 Chemical compound [28Mg] FYYHWMGAXLPEAU-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MCQPCTAAZLWXDH-UHFFFAOYSA-N butane;2-methylpropan-2-amine Chemical compound CCCC.CC(C)(C)N MCQPCTAAZLWXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JIKSKOXEWAHMRJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCl JIKSKOXEWAHMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diiodide Chemical compound [Co+2].[I-].[I-] AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethoxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCOCOP(O)(O)=O VBKBIDUVUIYPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJSJTJXNJJDEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloromethyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OCCl SFJSJTJXNJJDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgyát súlyos szisztemikus gombafertőzések tez«g lésére alkalmazható űj viseldható azol vegyületek képezik, am^
K/1 N X
HO--P—0 Ό—Α lyek mind orális, mind különösen parenterális beadásra alkalma-* sak. A találmány tárgyát pontosabban az
3<
« (X) M )H re általános képietü űj vízoldható prodrugok — amely képletben A jelentése egy szekunder- vagy tereíer-hídroxícsoportot tartalmazó triazol gombaölő vegyület nem-hidroxíosoport része;
P és P? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkílcsoport — vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
Triazol gombaölö vegyületek a szakterületen jól ismertek. A számos ismert osztályból az egyik különösen hatékony osztály egy tercrer-hidroxicsoportot tartalmaz. Például, az US 5,648,372 számú szabadalmi iratban közük, hogy a 62R,.3P; -3-(4- H-ciano-fsnil) -tiazoi-2-ílj -2~ (2,4-di.fInor-fenii) -1- (lö-I, 2,4-triazoi-I-.il) ~2-butánál gomba ellenes hatással rendelkezik.
A vegyületek ezen osztályának, alkalmazását alacsony vizoldha2
ΦΦ «« « «.« * Φ φ χ Φ * φ Λ ♦ φ χ φφχ * * * * < < β Φ Φ*«Χ X Φ-ΧΧ* * Φ «»« Φ» X Χ·.Φ * XX * ♦♦ tőségük korlátozza. Például, a fenti triazol vegyület vizoldhatósága 6,8 pH-nál 0,0006 mg/mi, Sz nagymértékben akadályozza alkalmas parenteráiis dózísformák kifejlesztését.
Ennek a problémának a megoldására a 820478 számú európai szabadalmi bejelentésben közölnek egy módszert, amelyben az azol gombaölő szer vizoldhatóságát azáltal növelik, hogy a molekula ázol részéhez egy távtartó (linket) aminosavat kapcsolnak.
Alternatívaként a WO teszik, hogy a gombaölő
97/28169 számú szabadalmi iratban közzévegyület tercier híöroxi-részéhez közvetlenül kapcsolható egy foszfát szerkezeti rész, mint például a
képletű vegyületfcen.
Az. ü. S. 5,707,977 és WO 95/19983 számú szabadalmi iratokban közük a
74.3Ö7/SS/RAX yráj
Φ «ΦΧ* Φ Φ ΧΦΦ χ* V 99 Φ * * ♦ χ « φ Φ Φ φ χ* * * φφφ φ ΦΧΦΦ X ΦΧΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦΦ X *Φ «
Ρ általános képletű vizoldhato prodrngokat — amely képletben X jelentése ~OP(O;QHz csoport vagy ~QC;G)EúBtFr általános képletű könnyen hidroüzálbató észfcercsoporfc.
A WO 95/1740/ számú szabadalmi iratban közük az
általános képletö vizolöhatő azol prodrngokat -— amely képletben X jelentése --PíQÜOHb, ~C (0) - (CHRby-OP ;0) (Ob) > vagy
-C '<0) - (CHRb R- (OCHRiCH.R1'bO:R:2. általános képletű csoport.
A WO 96/38443 számú szabadalmi iratban közük az
/t.ZO'í/SS/SAK Táj általános képletű vízoidhatö ázol prodrugokat.
Az ü«S, 5,883,097 számú szabadalmi iratban közölnek vizoldhatő aminosav azol prodrngokat, például a
F képletű glicin-észtert,
A hídroxiosoportot tartalmazó hatóanyagok vízoldható prodrugjárnák előállítására szolgáló eljárásként a foszfono-oxi-meti1-csoport hídroxícs-oportot tartalmazó hatóanyagokba való bevitelét közlik,
A 604910 számú európai szabadalmi bejelentésben közlik az
általános képietö főszfono-oxi-metíi-taxán származékokat — amely képletben
R!ó Rt”, R5', Rb' vagy R’ közül legalább az egyikük jelentése -OÜHaÖksO) (OS) csoport.
A -639577 számú európai szabadalmi foe jelentésben közük a T- [00¾(OCBzljgOP(0) {GR} 2¾ általános képlete fosztonc-oxi-metll-taxán származékokat — amely képletben
7O,SS”/3£/KRS Táj '1 jelentése a 03 szénatomon z-amlno-z-hidroxi-propionil-oxiΦ Φ* * ♦ * * *
X « φ * *.#»*»*
Λ XX » * < ♦ * · ·* · «« «χ * « « ν * * •csoporttal szubsztítuált taxán szerkezeti
ΧΓΑ'Π V Ü m értéke 0 ^agy 1 és € közötti egész szám — és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit <
A. WO .99/38873 számé szabadalmi iratban közük egy kálium ioncsatorna nyitó díaril-l,· 3,4~oxadiazolon O~íoszfono-oxi-metil-éter prodrugjalt.
J. Goük és munkatársai [Bioorganic & Medicina! Chemistry letters, 6, 1-837-1842 (1996) j közük a paclitaxel űj vízoldhatő prodrugjait, például a
Fh'
AcO Ο Λρι:, m \ \_ί .....
, ü
Dk'
Ün-<
képletű vegyületet.
.Azt találtuk, hogy a szekunder- vagy terciér-hidroxicsoportot tartalmazó triazol gombaölő vegyületek., beleértve a /22038/-3-triazol-l-il)-2-butanolt, a korábban közzétett foszfátcsoportot, tartalmazó rész kapcsolásával kapott vegyületeknél előnyösebb tulajdonságokkal rendelkező prodrugokká alakíthatók. A találmány kifejezetten as
I
OH általános képletű vegyületekre — amely képletben
A jelentése szekunder- vagy tercier-hidroxicsoportct tartalmazó tríazol gombaöló vegyület nem-hidroxícsoport része;
R és R‘ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos sikilesöpört vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletö vegyületek. in vívó beadás esetén „prodronzí~ként működnek azáltal, hogy a biológiailag aktív megfelelő szollá alakulnak át aikaiikus fosztatáz jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületek. közül előnyösek azok, amelyekben R. és R? jelentése egyaránt hidrogénatom..
A találmány szerinti egyik előnyős megvalósításban „A* jelentése egy tercier-hídroxicsoportot tartalmazó triazol gombaö-lő vegyület nem-hidroxícsoport része.
Egy találmány szerinti előnyösebb megvalósításban a fenti típusú vegyületekben „A jelenthet egy általános képletü csoportot — amely képletben fd jelentése egy vagy több (előnyösen 1-3· halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört;
R5 jelentése hidrogénatom, vagy R’-oyel együtt metiién-csoportet képeznek;
R” jelentése 5- vagy 6-tagú, nitrogénatomot tartalmazó gyűrű, amely adott esetben a halogénatomok, oxigénatom, egy vagy több, a ciáné-, - íCÚ-ád -OCfbCehCRlt és -HOCfí- (Cpn: -QQbCltCRRj 74.Ö07/SB/EAZ T&
»* XX 9 * 9 **
9 9 * .9 * * * * .9 9 X 9 99' 9' 9 4 X « 9 99 9 Λ 9 99 9 9 4 8
9*9 * ♦« * ** csoportok közül választott csoport vagy egy vagy több
C S Op Ο X € u a ± 3 2 UÖ 3 2
1 r /.ον-, 1
-csoport közül választott csoporttal szubsztituáit fenilcsoport körül választott agy vagy több csoporttal letet s zubsz 11 coax va
A nítrogánatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelentő Rv szufosztituens lehet tríazo-lil-, pirimidiníx~ és fciazol.i.l-cso··· port».
Az „A'* szubsztxtuens jellemző példái közé tartoznak, beleértve, de nem csak ezekre korlátozódva, a következő képletű csoportok;
,..d \
ki löCd
1Ί d·^/ x'^V'S.
/X
Φ » «X X ·♦♦ «« * χ χ χ « ♦
X χ χ «χ* * X ♦ *
X XX « X χ X X *Χ ♦ * ««« χ *·» *
OC*\ | \ /: Ο/ \\
A találmány szerinti bejelentésben közölt, egy tercier-alkoholt tartalmazó szerkezetek úgy értendők, hogy et a felismerés szekunder-alkoholt, tartalmazó gombaölő szereknél is alkalmazható, A szekander-hidroxicaoportofc tartalmazó triazol gombadlő vegyületek nem-hidrc-xicsoport részének példái közé tartoznak, beleértve, de nem csak ezekre korlátozódva a következő képletű csoportok:
Ό,807/BS/ímZ Jáj φφ φφφφ φφ κ·» *
Λ Φ * * X * »»» X# ΦΦΧ φ * φφφφ φ Φ Φ Φ φ φΧ « φ φ X φφ •ΐ
ΦΦ
Az itt hasznait értelemben ez ÍS1~6 szén-atomos aikiácsaport” kifejezés jelentése egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomét tartalmazó, telített alifás csoport, például metil™, etil™, n-prgp.il-, íxopropil--, n-but.il™, szék-buti 1-, fcerc-butíl, n-pantil-, n-hexil-csoport, stb.
A. „gyógyszérészetileg elfogadható só kifejezés az itt használt értelemben magába, foglalja a foszfát-sókat ei.1 anionokkal, például ammőniumionnal, fémsőkat, ami no-sa vakkal képzett sókat, aminokkal és más bázisokkal, például piperidinnel vagy morfolinnal képzett sókat. A. „gyógyszérészetileg elfogadható só kifejezés szándék szerint felöleli mind a mono™, mind a bisz-sökat. A találmány szerinti jellemző megválóéi, fások magukba foglalják az ammón.ium-, nátrium....., kalcium-, magnézium™, cézium-, lítium™, kálium-, bárium-, cink-, alumínium-, lizin™, arginin™, hísztidin™, met.il-amin--, etil-amin-., tere-butil-amín™, cikiohe-xíl-amin™, .h-metii-glükamin-, etilén-diamin™, glícin™, p-rokaín™, benzatén™, dietanol-amin™, trieta.no!-amin-, píperidin és morfolín-sőkat. A legelőnyösebb megvalósításban a -3- [4-· (4-ciano-fenil)-tiazol™
-2-1.1] -2- (2,-4-difluor-fenil) -Í-(lH.~i, 2, í-triazol-I-iij -2-í (dihidrogén-foszfono-oxi)-metoxi]-bután tero-butii-amin- és üzin-eoi különösen előnyösek, mivel nagy tisztaságú, jö oldhatósággal és stabilitással rendelkező polimorf egykristályos szilárd anyagként .S0?/í:S/Ri>.2 770 ♦ ♦ ♦
φ φ ♦ ««
X ♦ <
X ΦβΦβ «φφ φ φφ « φ * *
ΦΦ* * ♦ Φ »
X «ΦΦΦ * Φ
ΧΦ ♦ ** *φ * állíthatók elő.
A halogénatom kifejezés az itt használt értelemben klót-, bróm-, fluor- és jódatom, előnyösen kiér- és fluor-atom, és legelőnyösebben fluoraton.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szolvaéáltak és nem szólvaháltak. Előnyös szolvát a hidrát.
A találmány szerinti legelőnyösebb megvalósítás a {2.3,337-3-(4- (4-cían.o-feníi) -tlazoi-2-ilj -2-(2, 4-difluor-fenil) -1- (lH-1, 2, 4-triazol-l-íl)-2- | (dihidrogén-foszfono-oxi:-metoxí]-bután vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói.. Ez a prodrug az anyavegyületbez képest vízben sokkal jobb oldhatóságot mutat (> 10 mg/ml pH 7-nél, 5-6 mg/ml pH 4#3~hái), ami. lehetővé teszi, hogy parentexális és orális beadásra alkalmazzuk. Ez a vegyület oldatban is stabil, kristályos formában izolálható, és in vivő készségesen alakul át az anyavegyületté.
A találmány szerinti vegyületeket a következő általános reakcíőváziat szerint állíthatók élői Ebben az eljárásban A jelentése egy szekunder vagy tercier hídroxicsoportot tartalmazó triazol gonibaöid vegyület nem-hidroxicsoport része, Pr jelentése egy szokásos hidroxi védőcseport, például tero-butil™, benzii- vagy a l.l.i.1-csoport, és E és Fd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Eegelönyösebben P. és B? jelentése hidrogénatom.
^ÜL0X
PrO cm)
A—OH <XX) ?r
Ci R. ZRÍ
Pxö.JÍ ,>C %·····-0 0—A
P r 0 (XV)
P n 7 V
Ηθ-P—0 x0-A >H <X)
Az eljárás kivitelezésekor az. illető (II) általános képletű gombaellenes anyavegyületet egy (XII) általános képletű klorid intermedierrel való O-alkíiezéssei a (XV) általános képletű foszfát intermedierré alakítjuk; alkalmas bázis, például nátrium-hidrid, kálium-hidrád, nátrium-araid, nátrium-íerc-but .oxid, kálium-terc-butozid, nátrium-(hisz(triraetii-sziií1}-amid], kálium-(hisz(trimetil-szilíi5-araid] vagy ezek kombinációinak, például nátrium-hidrád és nátrium-bísz(trimetál-szili!)-amid jelenlétében. Ezt a reakció-lépést egy inért szerves oldószerben hajthatjuk végre, például fetrahidrofuránban, metíl~tetrahidrofuránban, metil-tere-but11-éterben, diétái-éterben vagy diraetii-aoetamidban körülbelül Ö-5G *C-on, előnyösebben körülbelül 20-40 °C~on, és legelőnyösebben körülbelül 40 c'C-on. A legelőnyösebb bázis a nátrium-hidrád, a legelőnyösebb oldószer pedig a tetr.ahid.rofurán. A legelőnyösebben R és R1 jelentése hidrogénatom.
A (IV) általános képletű észter intermedierről ezután egy szokásos védöcsoport eltávolítás! művelettel eltávolítjuk a Pr hidroxí-védöcsoportokat. Az ilyen lépésben alkalmazott reagensek az alkalmazott konkrét hiároxi-védőcsoporttől függnek, de ezek jól Ismertek a szakemberek számára. A legelőnyösebb háöroxi-védöcsoport a terc-butll-csoport, amelyet trifiuor-ecetsavvai, sósavval vagy hangyasavval· távolíthatunk ei a megfelelő inért szerves oldószerben. Az ínért oldószer lehet például a métáién-dlklorid, dáklór-etán, xzetil-benzoi vagy (trifluor-metil)-benzol.
A di(tere-bút11}-észter esetében az előnyös védöcsoport eltávolítás! lépésben előnyös a védöcsoport eltávolítása trifluor-ecetsavval metiién-diklorrdban körülbelül G-40 °C-on, legeiőnyö7«.$Ö?/8S/O2 Tői
χ««·χ sebben, körülbelül 0-5 cC-on.
Az (I) általános képletü végterméket ezután kinyerhetjük, és a. szokásos eljárásokkal, például fordított fázisú C-18 oszlopkromatográfíával vagy oldószeres extrakciöval tisztíthatjuk.
Az <l) általános képletü végtermék természetesen a fentebb leírt kívánt győgyszerészetileg elfogadható sóvá alakítható a szokásos módszerekkel.
Később felfedeztük, hogy a tisztított (111) általános képletü vegyület meglehetősen alacsony kitermeléssel (hozzávetőlegesen 10-35%) adta a (IV) általános képletü intermediert a fenti reakcióban, ami az (Xj általános képletü termék alacsony összesített kitermelését eredményezte. Amikor azonban jodídion forrást adtunk a fenti reakció O-alkiiezési lépeséhez, a (XV) általános képletü intermedier kitermelése váratlanul megnőtt, például egészen 30%-ra, ami jelentősen megnövelte: az (I) általános képletü termék kitermelését< ügy véljük, hogy a jodídion hozzáadása a
PrO általános képletü intermedier in situ képződését eredményezheti, és ennek a reagensnek az alkalmazása a (XV) általános képletü foszfát Intermedier kitermelésének jelentős növekedéséhez vezet. Az a kísérlet azonban, hogy az előzőleg képződött (111') általános képletü intermediert a fenti reakció első lépésében szubsztitúcióval közvetlenül a (III) általános képletü intermedierré alakítsuk, sikertelen volt, mivel, a (111' ) általános képletü jodrd reagens stabilitása nagymértékben lecsökkent a (111) általa14 nos képletű klorid intermedierhez képest. Egy másik eljárás, amely eredményes volt, at ö-alki.Iezési lépésbe jód alkalmazását vezeti be a (III} általános képletű klorid intermedierrel együtt bázis, például natrium-hidrid (amely a jódra nézve redukálászárként is hathat) jelenlétében. Őgy véljük, hogy a jód jodidionná redukálódik, amely ezután, a (III) általános képletű klorid Intermediert in situ a (III/) általános képletű jodid intermedierré alakítja az eljárás ezen lépésének elősegítésére. & lenti szemléltető példa bemutatja az O-alkilezési lépést elemé jód alkalmazásával, amely előnyös eljárás ennek a reakciónak a megvalósítására, hogy a (IV) általános képletű intermediert kapjuk.
A jodidion forrás hozzáadásával vagy jód és a (Ili) általános képletű reagens reakciójával erős bázis jelenlétében a (III') általános képletű. jodid reagens in situ képződése nagymértékben megnövelte a (IV) általános képletű foszfát-észter kitermelését, lehetővé téve, hogy az (I) általános képletű végterméket is nagymértékben megnövelt kitermeléssel nyerjük.
A jodidion. forrás előnyösen nátrium-jodid, de lehet lítium-jodid, cézium-jodid, kadmium(II)-jodid, kobalt(II)-jodid, réz(II)-jodid, rubidium-jodid, bárium(II)-jodid, cink(II)-jodid és kalcium- jodid. Körülbelül 2-3· ekvivalens jodid-sót alkalmazunk az A-OH általános képletű anyavegyuiet I ekvivalensére számítva.
A kapcsolási lépésben elemi jód. alkalmazása esetén körülbelül 0,1-1,0 ekvivalens, előnyösen 0,5 ekvivalens jódot alkalmazunk az Α-ΌΒ általános képletű anyavegyuiet 1 ekvivalensére.
A jód vagy jodidion alkalmazása esetén használt bázisok és oldószerek megegyeznek a lentebb leírtakkal, amikor a (III) ál?4.907/SB/MS Táj fcfcfcfc t-a'lános képletű reagenst önmagában alkalmazzak.
Meg kell érteni, hegy ahol a fenti reakcióban alkalmazott szubsztifcnensek bizonyos reakció érzékeny funkciós csoportokat tartalmaznak, például amino- vagy karboxliát-csoporcokat, amelyek nemkívánatos mellékreakciókhoz vezethetnek, ott ezen csoportok megvédhetők a szakemberek számára ismert szokásos védőcsoportokkal. Alkalmas védőcsoportokat és az eltávolításukra eljárásokat szemléltet például a „Protective Groups in Organic
Synthssis [Theodora W. Greene, John Wiley & Sons (1991)2. Az ilyen „védett intermediereket és végtermékeket szintén a leírás és az igénypontok oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Meg keit érteni, hogy az (1) általános képletű vegyületek oltalmi körébe eső bizonyos termékek szubsztituens csoportokat hordozhatnak, amelyek optikai izomerek képződését eredményezhetik, Minden ilyen optikai izomert és ezek epimer keverékeit, például A- vagy S- vagy racém-íörmákat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk.
A találmány szerinti győgyászatiiag hatásos vegyületek alkalmazhatók önmagukban, vagy gyógyszerkészítményekké formázhatok, amelyek a triazoi hatóanyag mellett győgyszereszetiieg elfogadható hordozót, hatáaerösítő adalékot vagy higitöt tartalmaznak. A vegyületek különböző módokon adhatók be, például orális, helyi vagy parenteralis (intravénás vagy intramaszkuláris injekció) utján, A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formában, például, kapszulák, tabletták, porok stb. vagy folyadék formában, például oldatok, szuszpenziők vagy emulziók. Az injekciós készítmények egységdózis formában készíthetők ampullákban vagy zi't többszörös dózis tartályokban, és tartalmazhatnak adalékokat, például szuszpendálo-, stabilizáló- vagy diszpergálószsreket. A készítmények lehetnek használatra kész formában vagy por formában, amit a beadás idején alkalmas hordozóval,- például steril vízzel készítünk elő.
Alternatívaként a találmány szerinti vegyöletek beadhatók végbélkúp vagy hővelykúp formában, vagy helyileg alkalmazhatók lemosószer, oldat, vagy króm formájában. Továbbá belekeverhetjük őket (legfeljebb 10% koncentrációban'} egy kenőcsbe, amely fehér viaszt vagy puha, fehér paraffin bázist tartalmaz a kívánt stabil izálőkkal. és/vagy tartósító szerekkel -együtt.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak,- mert farmakológia! hatással rendelkeznek az állatokban, beleértve főleg az emlősókét és legfőképpen az embert. A találmány szerinti vegyületek kifejezetten helyi gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, beleértve a Candida, Trichophyton, Mi crospornm vagy. Spidermopnyton fajok által okozott fertőzéseket. Továbbá alkalmasak a őaadida aibicans által okozott nyálkahártya fertőzés kezelésére. Ugyancsak alkalmazhatók például a Cand’l-da alhlcans, Crypfcococoös neoforstans, Aspsrqiilus flav-us, Aspergillus fumigatujs, Cocoidioidoaz Aarao-occidi.odes, Biatopiaaoa vagy Biastasyces fajok által okozott szisztemikus gombás fertőzések kezelésére .
A találmány szerinti vegyületek gombás fertőzés(ek)tői szenvedő emlős gazda kezelésére szolgáló gyógyszerek gyártásában való alkalmazása Is találmány tárgyát képezi.
•M.Sön-'SS/R&Z
Φ ΧΦ»Φ φφ *
Φ Φ
Φ Φ *
ΦΧ» »Φ
Φ <9
ΦΦ V *
• φ φ φ χ «ΦΦΦ φ
A beadandó dózis fögg a konkrét alkalmazott. vegyülettói, a konkrét formázott készítménytől, a beadás módjától, a gazdaszervezet természetétől és körülményeitől és a konkrét esettől és a kezeit szervezettől, A különösen előnyös dózis és az alkalmazás módjának kiválasztása az orvos vagy az állatorvos megítélésére van bízva. Általában azonban az emlős gazdaszervezeteknek a vegyületek patent érái is-an vagy orálisan körülbelül 5 mg/nap - 1 g/nap mennyiségben adhatók be. Ezek a dózisok egy átlagos esetre példák, és lehetnek egyedi esetek, amelyek nagyobb vagy kisebb dózist Igényelnek, és az ilyen dózisok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Továbbá a találmány szerinti vegyületek beadása egyaránt megvalósítható egyszeri vagy osztott dózisban.
A találmány szerinti vegyületek gombsöiő hatásának in vitro értékelése végrehajtható a minimális inhibitor koncentráció (MIC) meghatározásával, A E1C az a tesztvegyület koncentráció, ami a teszt mikroorganizmus növekedését gátolja, A gyakorlatban a tesztvegyületet meghatározott koncentrációban tartalmazó agar™ lemezek sorát beoltják a gomfeatörzzsel, és mindegyik lemezt 48 órán keresztül 3? °'C-on inkubáljuk, A. lemezeket megvizsgáljuk a gombanövekedés jelenlétére vagy hiányára nézve, és a megfelelő koncentrációt feljegyezzük. A tesztelésben, alkalmazható mikroorganizmusok közé tartoznak a Candids albican^, Ásperigillas fumlgatus, Triebophytón spp,, Eioroaporum spp,, Apidarmgphyton hioocosum, Coccídioióés immitie és Torulopaos galb.ru és. Se keli látni, hogy prodrugként néhány találmány szerinti vegyület in vitro tesztben hatástalan lehet.
A találmány szerinti vegyületek in vivő értékelését megváló— ?'U«CU/B£/SW Táj #» ;>.♦)»» Φ Φ
4** > Λ Φ *
Φ Φ φ ΦΦΦΦ β « * «ΦΦ Φ Φ Φ « ΦΦΦΦ Φ sithatjuk előzőleg egy gombatörzzsel (például Candídá albícans: beoltott egereknek a vegyöíet intraperítoneális vagy intravénás injekciós vagy orális beadásával egy sorosat dózis szinten. A hatást a különböző dósísszintekkel kezelt, egerek csoportjainál a túlélés összehasonlításával határozzuk meg a nem kezelt egerek csoportjának elpusztulását kővetően. A fertőzés· letális hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózis szintet feljegyezzük.
A találmány szerinti vegyületek a triazol gomfeaölő anyavogyület oldhatóságát lényegesen megnövelik, ás felszabadul belőlük a bioaktív anyavegyület (azaz prodrugként működnek) is, ahogy azt 32 emberi máj S9 kísérletekben bemutatjuk.
Szemléltető példák:
A következő példák szemléltetik a találmányt, de semmiképp sem tekinthetők korlátozásokként. A példákban alkalmazott rövidítések a szokásos rövidítések, amelyek jól ismertek a szakemberek számára.
A következő példákban minden hőmérsékletet Celsius-fokban adunk meg. Az olvadáspontokat elektrotermikus készülékben határoztuk meg, és nem korrigáltuk. A orotonmágneses magrezonancia (XH NMR) spektrumokat üruker-500, Bróker AM-30G vagy Varian Ceminí 300 típusú: spektrométereken vettük fel. Minden spektrumot deutero-k'loroform (ÜD-Cl»)· vagy deuteráit viz (Ώ2Ο) oldószerekben vettük fal, hacsak nincs másképp jelölve. A kémiai eltolódásokat a tutrametil-szilán vagy a referencia oldószer rezonaneiavonalához viszonyítva 8 egységekben (ppm), és a protonok csatolási állandóját kertzekben (Hz) adjuk meg. A jelfelhasadást a következőképpen jelöljük: s, sz.ingu.iett; d, dublett; t, trípiett; q.
74.S07/SE/&&2 Táj
*:
4, «*fc* fc fcfc *
fc fcfcfc * fcfc fcfc* fc * « fcftfcfc qnartett; m, multiplett; br, széles jel; dd, dubiettek dubletfeje; dfe, triplettek dublettge; és app d, látszólagos dufolett, stb. A tömegspektrumokat Kratos MS-Sö vagy Finnegan 4500 tömegspektrométereken dlrekt kémiai ionizációt (DC.T, irodaién) , gyors atombombázást (FAB) vagy elektron ion. sprayt (ESI) alkalmazva. vettük fel.
Az analitikai vékonyréteg kromatográfiát (VAK; sziiiksgéliel bevont lemezeken (CÖF-254) végezzük, és UV fénnyel, jód gőzzel és/vagy metanolos foszf or-moiibdénsawai melegítve való festéssel hívjuk elő. A fordított fázisú kromatográfiát C18 szilikagéllel töltött üvegoszlopon (Katers Corporation rreparaiive C18 125A) végezzük valamivel atmoszférikus nyomás felett.
Ί,2,4-txiazdX·
-öxz
f2ib3£Ö -3~£4~ f4-Ciazío~feaxX/
1- flH-2,. 2, á-tviasOl-l-il) ~2~/1
-2-12 J -2- /2,4-d222nör~
-bnfcilj -2ovüon.o-oxi j ?4.Z07ZSBZRí>2 Tói
X * .* * X *♦ ♦ ·♦ ,χ * χ
8,74 g (20 mmol.) (II) képletű /2^,3..8)-3-(4-(4~ciano~£enil) -tiazoi-2-il;~2~(2,4-difluor-fenil)-1-(IH-l, 2,4-triazöi~l-ii)-2-butanol 40 m.l tatrshidroíurármai készült oldatához 0,80 g (20 mmol; 60% olajban) nátxiüm-bidxibef adunk nitrogén atmoszféra alatt szobahőmérsékleten. A keletkezett eiegyet szobahőmérsékleten: 0,25 órán keresztül kevertetjük, és ezután 10,3 g (40 mmol) (III) képletű diCtere-bufcil·)-(kiór-metíi)-foszfátot adunk hozzá, A reakcióelegyet 50 oC-on melegítjük 16 órán keresztül. A reakcíőeiegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és csökkentett nyomáson betöményitjük, A maradékot dietii-éterben feloldjuk, és vízzel és nátrium-klorid-oldattai mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményltve 1? g (IV) képletű alcím szerinti nyersterméket kapunk gumis anyagként, A nyers termék kis részét C-1S szilikagélen fordított fázisú kromatográfíával tisztítjuk. Az oszlopot 30% acetonitrii-viz, 38% acetonitrii-viz, 45% acetonitrii-viz és ezután 50% acetonitrii-viz eiegyekkei eluáljuk. A terméket tártálmezé frakciókat az acetonitril eltávolítására csökkentett nyomáson betöményitjük. A. keletkezett vizes fázist díetil-éterrel
extraháljuk.. A díetil-éteres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöziényitve tisztított (IV) képletö alcím szerinti vegyüíetet nyerünk fehér szilárd anyagként.
| Az. ah~NMR spektrum | adatai. | (300 | MHz, | CDCI.3} ; csúcsok δ ~ 3,35 | |
| s, | ΪΗ) ; 7,98 (d, 22, | 0-9}; | 7,76 | <s, | 12} ; 7,71 £d, 22, 0-9}; |
| , 6 | 3 ís, 12); 7,36-7,2 | 7 (m, | 12) ; | fa, 8 fa- | 6,78 Cm, 22); 5,53 edd, |
| ..H, | 0—2 8,6); 5,53 (dd, | 1H, 0-9,6); | fa, 17 | (d, 12, 0-15}; 5,03 (d, | |
| 3--15) ; 4,01 íq, 12 | , 0-7} | ; 1,47 | ? ís. | 92} ; 1,4 5 (s, 92}; 1,37 |
Cd, 32, 0-7} ppm-nél.
MS [ESr‘{M+bpj adat: 660,2 észlelt.
B. OBf -3~£4- (4-Cí&no~feni2d -fiáról-i-iij -2™ (2, 4-difluor-1- fíS-l, 2,4) -fcrx&jw2-2~W ~2~£ fdx&idxogréa —Tosxábzio—oxr.) — -rsofcorí.) J -bután-nafaxiusasd
g nyers (IV) képletö ('2R,3k.}-'3“[4-(4-ciano-feníl}-tiazol-2-111-2-(2, 4 -di fluor- feni 1} -1 - (1 H~ 1, 2,4 - tr ia zol-1 ~il} -2 - U din terc-hutit)-foszfono-oxí]-metoxi1-foutánt 100 ml metilén—dikloridban oldunk. 50 mi trif luor-ecetsavat adunk az oldathoz, és a. reakclöelegyet 'szobahőmérsékleten. 0,25 órán keresztül, kevertetjük. A
7«,9V?/BZ/EASJ?á3 * χ * χ reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson b-etöményít jük. A maradékhoz 200 ol vizet, 100 ml díetil-étert, és 100 ml etilaeetátot adunk.. A vizes fázis pH-ját szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával 7,6-ra állítjuk be, és ezután a szerves és vizes fázist elválasztjuk egymástól. A vizes fázist ezután 900 g C-18 szilika-gélen fordított, fázisú kromatográfiának vetjük alá viz 5% acetonotrli-viz eleggyel elválva. A terméket tartalmazó frakciókat. csökkentett nyomáson töményítjük, fagyasztjuk, és liofilizálva .1,5 g (I) képletü alcím szerinti vegyöletet nyerünk, fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 12% (két lépésben).
Az di-NMR spektrum adatai (500 MHz, Dd9) : csúcsok S ~ 8,91 ís, IH); 7,92 (s, IH) ; 7,81 (d, 29, J~8.) ; 7,80 (s, 19); 7,77 (d,
| 2H, 7-R) ; 7,21 idd, | 15, 7-15,9); 6,99 (ddd, | IH, 7-3, | 9,2) | ; 6,91 |
| (ddd, IH, 7-9, 9,2); | 5,35 idd, lü, 7-6,6) ; : | >,29 (d. | IH, | 7—15); |
| 5,21 (dd, IH, 7~S,6) | ; 5,1.9 (d, IH, 7-15); 3,1 | :β (q,19, | 7-7) | í ; 1,3-5 |
(d, 3H, 7-7) ppm-nél.
MS [ESI (M-H) “1 adat: 546, 1.
Az elemanalízis- eredményei a 5fí>0 összegképletre:
számított <%}: C; 42,21; H: 3,35; N: 10,70; Na; 7,03;
mért (%) : C: 42,32; 9; 3,03; N; 10,60; ha: 7,04,
Di,(tere-feutilj-(klór-mstil)-foszfát {1XX)
A (fii) képletű tíi (terc-butíl) -( klór-m.etil)-foszfátot a következő- eljárások bármelyikével előállíthatjuk.
1. eljárás;
6,34 g (20 mmol) ezüst-[dí (terc-but.il) - (:kiőr--metil)-foszfát] Ή.007/£55/RAS Tá-i «χ ot# amelyet dí {tere—butil}-foszfát — Zwierzak. és Kluba módszerével állítjuk elő [Tétrahedron, 27# 3173 {19713] di {terc-butil} -foszfitból — egy ekvivalens ezüst-karbonáttal való kevertekésével 50%-os vizes acetonitrilben és szárazig való liofilizálással állítunk elő, 35 g (200 mmol} klór-jód-metánnal együtt benzolba mérjük be, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakoiöelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kxoma.togr a féljük# és hexán- (etil-acetát> 2:1 eíeggyel eluáljuk.. A megfelelő frakciókat szárazra tőményítve 3,7 g {111} képletű cím szerinti vegyületet nyerünk.
Ki t e rme lés:: 71%,
Az. aH~NMR spektrum adatai (CDCI3} : csúcsok S =~ 5# 6:3 (d# 2H, J-17}'? 1#51 (s# ISH? ppm-nél.
MS (M.H*}. adat: 259.
2. eljárás:
g (94 .mmol.) dí (terc-butil) -foszfát — Zwíerzak és Kínba módszerével nyerjük [Tetrahedron, 27, 3173 (1971}} di(tero-butil}-foszfátból — 47 ml (47 mmol) 1(4 metanolom (tetrabutil-ammóniám} -hidroxidban való feloldásával (tetrabutíl-ameónium)- ídi (tere-butil} -foszfát j -ot állítunk elő-. A reakcióelegy hőmérséklete 23 X és pH-ja 4,33. .A reakcióelegy ρΗ-ját 6,5-7,0-re állítjuk be 48 ml (48 .mmol} IM (tetrabutil-ammönium.) -hidroxid-oidat hozzáadásával 0,2 óra alatt. A reakcíóelegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük körülbelül 26 °-G~on, és ezután csökkentett nyomáson betöményitjük 40 SC alatti fürdőhőmérsékleten.. A nyers maradékot háromszor azeotróposan bepároljuk 3 x 100 ml toluol ~4 .«f.O/3£/íms Jáj * *ΦΧ· hozzáadásával, és ezután az -elegyet csökkentett nyomáson betbményitjuk. A nyers maradékot ezután hideg (ö °C) hexánban tríturáijuk 1 órán keresztül, és ezután, a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, minimális mennyiségű hideg hexánnal mossuk, és gzáritva 24 g első termék (tetrabufcil-amőníum) - [di ( fe-rc-hutil)~f osztat j -ot kapunk fehér szilárd anyagként.- Az anya lúgot, csökkentett nyomáson foetöményítjük, és ezután 20 ml hideg hexánban trituráljuk 1 órán 'keresztül. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, minimális- mennyiségű hideg hexánnal mossuk, és szárítva 8,5 g második termék (tetrabatii-ammóníum; - (di (tsre-bntil}-foszfát ] ot kapunk fehér szilárd anyagként.
Kitermelés: 77% (összesen 32,5 ,
218 g (480 mól)- (tetrahutil-ammónium) - [di(tarc-fontil) -foszfát.] 200 ml benzollal készült oldatát 800 g (4535 mmol) keverhetett klőr-jód-metánhoz csepegtetjük 1,5 óra alatt szobahőmérsékleten. A reakciőelegyet további 1,5 órán keresztül kevertekjuk szobahőmérsékleten, és ezután csökkentett nyomáson foetöményítjük. Az olajos maradékot díetil-éterben oldjuk, és szűrjük a kicsapódott fehér szilárd anyagok eltávolítására. A szerves fázist telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és víz-(nátrium-klorid oldat} íil eleggyel mossuk. A szerves fázist ezután magnézium—szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betőményítve 320 g vöröses barna olajat nyerünk, A vöröses barna olajat 800 q szílikagélen kromatográfáljuk 20% (etil-acetát)-hexán, 25% (etil-acélát)-hexán, majd 30% (éti 1-acetát} -hexán, eleggyel eluáiva. A terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson tömény!tve aranyszínű -olajat nyerünk. Az olajat 30 ml metilén-d.ikloríddal •?4. so?/ss/02 rri hígítjuk, csökkentett nyomáson foetoményítjük, és vákuumban szárítva 61,3 g (III) képletö cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 49%.
Az xH--tnyR spektrum adatai (cn-benzol) : csúcsok Ó « 5,20 (d,
2H, Ki; 1,22 (s, 18H) ppm-néi.
974 g (402 ml, 5,53 mól) jód-klór-metánt 25 °C—on 250 g (0,553 mól) útetrabuéil-ammónium)-[diífcerc-butil)-foszfát]-tál elegyítünk 25 °C~on. A foszfátot részletekben adagoljuk 10 perc alatt. A heterogén keverék körülbelül 15 perc elteltével átlátszó rózsaszínű oldattá válik. Az elegyet 3 órán keresztül keverhetjük, és a jód-klór-metánt rotációs bepárlőn eltávolítjuk <30 °C £ürdöhömérsékiefen. A maradékot 1 1 tero-butil-metí1-étsrrel oldjuk, és a (tetrabutíl-ammóníem)-jodrd melléktermék kicsapódásához 15 percig kevertetjük. A (tetrabutil-ammónium.)-jodídot zsugorított üvegszűrön való vákuumazüréssel eltávolítjuk. A szőrletet rotációs bepárlőn olajjá töményitjük, amely a (III} képletű vegyület és a
,K
I —P—O h
z\
képletű nemkivánt dimer szennyezés 5:1 arányú keveréke.
A keveréket sziiikagéien kromatográfíával tisztítva a (111) képletű. vegyületet olajként tisztán nyerhetjük.
Kitermelés: 60%.
en 40 ,Οη.Οον z*·;
“3~ (4~ (4-CiaíJO-feaxX) -ti.aaol-2-xl] -2- (2,4-difluor-fanil)—1—(1B-1f2,4-txiagol”l-111~2~
/ CF3COOH CH2CI2
OH
A. 2,3.9 g (0,069 mól; 60%) nátrium~hidridet és: 50 ml tetrahídról uránt mérünk, be egy .1 i~ss, kemencében kiszárított, mechanikus keverövel, nitrogén bevezető csővel, cumi szepturnmal ellátott, további nyomáskiegyenlítő csonkkal és hőmérséklet érzékelővel felszerelt gömblombikba. Ebhez a szuszpenziőhoz keverés közben 1.0 g (0, 023 mól! (11) képletü <2Κζ3.2;·-3-[4-(4-ciano-feni!) -t la zol-2-il j -2~ (2, 4-difluor-feni 1)-1-- (1H-1,2, 4~triszol74.3S7/BZ/ZS.S Ό-:
| 27 < * * * 9 ·♦-*-* 99 | í !<:, : ·*» X .« | »9 9 9 * »♦» * « * 9 9 | |
| -1-il;·-2-butanoi 30 ml | tetrahídrofuránnal | készült | oldatát ese- |
| pegtetjük 20 perc alatt | szobahőmérsékleten. | •45 perc | keverés után |
2,99 g <0,0115 mól} jód 30 ml tetrahídrofuránnai késsült oldatát 10 perc alatt, majd 13,29 g (0,035 mól; ~68%~os tisztaságú) (111) képletű di (tere-butíl) ~ (klór-metí1)--foszfátot csepegtetünk, hozzá 15 perc alatt.. A reakeióelegyet 4 órán keresztül ke vertetjük körülbelül 41 oC~on, hogy a reakció végbemenjen. A reakció befejeződését HPLC-vei ellenőrizzük. A reakeióelegyet 100 mi jéghideg vízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 3x50 ml etii-aoetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot 50 ml. 10% nátrium-tíoszulfíf-oldattal, 50 mi vízzel, 50 ml nátrium-klorid-oldatfal mossuk, magnézíuo-szuifáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson hetöményitve 22,8 g halványsárga olajat kapunk (HPLC-vei meghatározott tisztasága --971} . A nyersterméket ilyen állapotban használjuk fel a B lépésben.
B. A fenti „A lépés 7,5 g termékét 23 mi metilén-díklorídbsn oldva bemérjük egy mágneses keverövel, hűtőfürdővel, pH érzékelővel. és nitrogén bevezető csővel felszerelt göoblombíkba és 0 °C-ra. hűtjük. 8,8 mi trif Iuor-ecetsavat lassan adagolunk ehhez a kevertetett oldathoz, és 3 órán keresztül kevertetjük, hogy a reakció végbemenjen, A reakció befejeződését HPLC-vei ellenőrizzük. A reakeióelegyet 64 ml. 2 M hideg nátríno-bídroniá-oidstba öntjük. A reakeióelegyet 2x65 mi férc-buti1-acetáttal extránáljuk az Összes szerves szennyeződés eltávolításához. A óim szerinti terméket bisz-nátríum-sőként tartalmazó vizes fázist 10 g aktív szénnel kezeljük, és Colit ágyon keresztül szűrjük. A tiszta szürletet 1 M sösavoldattsl pH 2,5-re savanyítjük. A szabad savat, a cím szerinti terméket 2 x 50 ral etil-acetátbs extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium28 **» * fc fc * «fcfcfc fc
-szulfáton .szárítjuk, szúrjak, és csökkentett nyomáson betörnényitva nyerstermékként 3,39 g cim szerinti terméket nyerünk..
f2B,32?,) -3- [<- (á-Ci&no-feniX} -tíazoX~2-XX] -2- (2,4-di.fXuor-feni!}—X—(XH~X,2,á-tziazol-X-iX)-2-{(dihidrogén-foszfono-oxi)-mebossi) } -butón-bisss (Xizin) -sója
A fenti 2. példában előállított óira szerinti terméket 75 mi metanolban oldjuk, 1,8 g i-iizint adunk hozzá,, és 60&C~on· melegítjük 4,5 órán keresztül... A meleg reákcióelegyet Celit ágyon keresztül szűrjük. A szűrletet körülbelül 5 ml-re t őslény ít jük, löö ml etanollal összekeverjük, és 65 öC-ra melegítjük, hogy a hisz(lizin)-só kikristályosodjon. A sót Büchner tölcsérre gyűjtjük, és vákuumban szárítva 3,71 g cím. szerinti vegyületet nyerünk törtfehér kristályos szilárd anyagként.
62£?, 33j -3-(4- <4-Ciano-fenil> ^tiazol-2-iX] -2- (2,4-dxfXuoz~feniX>-1-(XS-X,2, <-triazoi-X-iX)-2™[(difeidrögén-foszfono-oxi)-íaetosíi) 3 -bután-terc-butil-amin-só ja.
A 2. példában előállított cím szerinti termék oldatát 50 ml etii-acetátban oldjuk, és 5,3 ml. terc-butil-amin.t adunk hozzá nitrogén. alatt, A reákcióelegyet 40 °C~on keverhetjük körülbelül 1 órán. keresztül, hogy a termék kikristályosodjon. A ter'c-butil-amin-sót Büchner tölcsérre gyűjtjük, és vákuumban szárítva 2,21 g cím szerinti vegyületet nyerünk törtfehér kristályos szilárd anyagként.
74.scn/sz/zAK v
Claims (10)
- általános képletű vegyüiet — amely képletbenA jelentése szekunder- vagy tercier-hidroxícsoportot tartalmazó gombaellenes triazol vegyüiet nem-hidroxícsoport része;R és R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos aikllcsoport -.....vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 2. Egy X. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben „A jelentése tercier-hidrox.íosoportot tartalmazó gombaellenes triazol vegyüiet nem-hídroxicsoport része.,
- 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyüiet, amelyben „A jelentése általános képletű csoport — amely képletbenP0 jelentése egy vagy több halogénatommai szubsztítuált fenilcsoport ;R* jelentése hidrogénatom vagy metélcsoport;8? jelentése hidrogéné tóm,· vagy R4-gyeX együtt metiléncsoportot <:=CH2) képez;Rfo- jelentése 5- vagy 6-tagü, nitrogénatomot tartalmazó gyűrű, amely adott esetben a halogén-atomok, oxocsoport, a ciano-.74. SÖ?/:SB/RA2 ΪΟ;- (C6H4)~'O€H2CF2CHF2 és ~HC«CH~ (CgH^) ~OCHíCF2CHF2 csoportok körül választott egy vagy több csoporttal, szubsztítuáit feníicsoport, a halogénatomok és met.il-pirazolil-csoport közül választott egy vagy több csoporttal szabsztituált fanilosoport közül választott egy vagy több csoporttal lehet szubsztituálva.
- 4. ügy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben S'' jelentése 2,4-ditluor-fenil~csoport.
- 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R* jelentése metélcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom.
- 6. Egy S„ igénypont szerinti vegyület, amelyben R* jelentése 4-(4-oiano-fenii)~ti.azol~2~il~csoport.
- 7. Sgy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben R és R? jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 8. A í2n,.3Ej-3-(4- (i-ciano-feníl) -tiazol-2-il j -2- (2, 4-gifluor-fenil)-1-(IB-l,2,4-triazol-l-ll)-2-((dihidrogén-fosztono-oxi)-metoxíi ] -bután vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója...3. A ('2A,dxí-3~(4- (4-ciano-fenil; -tiazol-2-il] -2- (2,4-difluor-fenil.) -1- (1H-1,2, 4-triazol-l-il). ~2~ ( (dihidrogén-foszfono-oxi ) -metoxi.) ]-bután kristályos hisz(lízin)-sója.
- 10. A ptA,3RJ-3-F4-(4-ciano-fenii)-tiazol-z-ilj-2b(2,4-difluor-fenil)-1- flH-i,2,4-triazol-l-il)-2-[(dihidrogén-foszfono-oxi)-metoxi)}-bután kristályos terc-butii-amín sója.
- 11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben ,,A jelentése
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17716900P | 2000-01-20 | 2000-01-20 | |
| US24996900P | 2000-11-20 | 2000-11-20 | |
| PCT/US2001/001284 WO2001052852A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Water soluble prodrugs of azole compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204405A2 HUP0204405A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204405A3 HUP0204405A3 (en) | 2005-02-28 |
| HU229226B1 true HU229226B1 (en) | 2013-09-30 |
Family
ID=26873001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204405A HU229226B1 (en) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Water soluble prodrugs of azole compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362172B2 (hu) |
| EP (1) | EP1284737B1 (hu) |
| JP (1) | JP3766804B2 (hu) |
| KR (1) | KR100748299B1 (hu) |
| CN (1) | CN1178665C (hu) |
| AT (1) | ATE300946T1 (hu) |
| AU (1) | AU782177C (hu) |
| BR (1) | BR0107618A (hu) |
| CA (1) | CA2397734C (hu) |
| CZ (1) | CZ20022822A3 (hu) |
| DE (1) | DE60112433T2 (hu) |
| DK (1) | DK1284737T5 (hu) |
| ES (1) | ES2247131T3 (hu) |
| HU (1) | HU229226B1 (hu) |
| IL (2) | IL150798A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02007120A (hu) |
| NO (1) | NO330352B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519354A (hu) |
| PL (1) | PL206024B1 (hu) |
| PT (1) | PT1284737E (hu) |
| RU (1) | RU2266909C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001052852A1 (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1534286B1 (en) | 2002-07-29 | 2009-12-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE602006010979D1 (de) | 2005-01-19 | 2010-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
| JO2691B1 (en) * | 2005-05-03 | 2013-03-03 | ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد | Monolysine salts for azole compounds |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP5046959B2 (ja) * | 2005-12-20 | 2012-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 水溶性アゾールプロドラッグの製造方法 |
| WO2007092580A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Phibro-Tech Inc. | Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content |
| CN101890028A (zh) * | 2006-02-22 | 2010-11-24 | 卫材R&D管理有限公司 | 稳定化药物组合物 |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| WO2009143297A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Neurogesx, Inc. | Carbonate prodrugs and methods of using the same |
| JP5757864B2 (ja) | 2008-05-20 | 2015-08-05 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | 水溶性アセトアミノフェン類似体 |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| MX2011006713A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compuesto organico. |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| EA034869B1 (ru) | 2009-11-27 | 2020-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин |
| MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
| BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
| US20130288956A1 (en) | 2010-11-05 | 2013-10-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined pharmaceutical composition as antifungal agent |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2012083138A2 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds |
| CN103857440B (zh) | 2011-06-22 | 2018-09-25 | 维奥姆生物科学有限公司 | 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药 |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| KR102061137B1 (ko) * | 2012-01-20 | 2019-12-31 | 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 금속효소 억제제 화합물 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| AU2013250251B2 (en) * | 2012-04-20 | 2017-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Encapsulated formulation |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EA201592236A1 (ru) | 2013-06-04 | 2016-06-30 | Вайом Байосайнсиз Пвт. Лтд. | Частицы с нанесенным покрытием и композиции, включающие такие частицы |
| MX2016009898A (es) | 2014-01-29 | 2017-01-23 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Tratamientos para acne resistente. |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| CN104926870B (zh) * | 2014-03-21 | 2017-02-08 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| US9725473B2 (en) * | 2015-07-28 | 2017-08-08 | Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. | Anthracene-9, 10-dione dioxime compound prodrugs and their uses |
| CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
| CN107501255B (zh) * | 2017-09-12 | 2019-08-23 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种艾沙康唑衍生物及其用途 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| US5714490A (en) * | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| PT736030E (pt) | 1993-12-21 | 2002-01-30 | Schering Corp | Antifungicos de tetra-hidrofurano |
| SI0741737T1 (en) | 1994-01-24 | 2000-02-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| HUP9701690A3 (en) | 1995-06-02 | 1998-04-28 | Schering Corp Kenilwort | Tetrahydrofuran derivatives as antifungals and pharmaceutical compositions containing the same |
| TW354293B (en) * | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0829478A3 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents |
| ES2209394T3 (es) | 1998-01-29 | 2004-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados fosfato de diaril 1,3,4-oxadiazolona. |
| US5883097A (en) | 1998-04-16 | 1999-03-16 | Schering Corporation | Soluble azole antifungal salt |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| AU1915500A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
-
2001
- 2001-01-10 US US09/757,438 patent/US6362172B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 EP EP01942553A patent/EP1284737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 BR BR0107618-3A patent/BR0107618A/pt active Search and Examination
- 2001-01-16 KR KR1020027009320A patent/KR100748299B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-16 DE DE60112433T patent/DE60112433T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 CA CA2397734A patent/CA2397734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 WO PCT/US2001/001284 patent/WO2001052852A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-16 CN CNB018038581A patent/CN1178665C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 MX MXPA02007120A patent/MXPA02007120A/es active IP Right Grant
- 2001-01-16 PL PL356164A patent/PL206024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 CZ CZ20022822A patent/CZ20022822A3/cs unknown
- 2001-01-16 AU AU29485/01A patent/AU782177C/en not_active Expired
- 2001-01-16 IL IL15079801A patent/IL150798A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-16 ES ES01942553T patent/ES2247131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 HU HU0204405A patent/HU229226B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 JP JP2001552899A patent/JP3766804B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 DK DK01942553T patent/DK1284737T5/da active
- 2001-01-16 PT PT01942553T patent/PT1284737E/pt unknown
- 2001-01-16 RU RU2002118606/04A patent/RU2266909C2/ru active
- 2001-01-16 NZ NZ519354A patent/NZ519354A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 AT AT01942553T patent/ATE300946T1/de active
-
2002
- 2002-07-17 IL IL150798A patent/IL150798A/en unknown
- 2002-07-19 NO NO20023468A patent/NO330352B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229226B1 (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds | |
| US6235728B1 (en) | Water-soluble prodrugs of azole compounds | |
| KR100734456B1 (ko) | 수용성 아졸 화합물의 개선된 제조 방법 | |
| EP1877403B1 (en) | Mono-lysine salts of azole compounds | |
| AU2002213317A1 (en) | Improved process for water soluble azole compounds | |
| ZA200204332B (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US; EISAI CO., LTD., JP |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |