DE60112433T2

DE60112433T2 - Wasserlösliche wirkstoffvorstufen von azolverbindungen

Info

Publication number: DE60112433T2
Application number: DE60112433T
Authority: DE
Inventors: Yasutsugu Ueda; D. John MATISKELLA; Jerzy Golik; W. Thomas HUDYMA; Chung-Pin Chen
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2000-01-20
Filing date: 2001-01-16
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2021-01-17
Also published as: DE60112433D1; WO2001052852A1; PT1284737E; AU2948501A; HU229226B1; NO330352B1; US20010041691A1; NO20023468L; US6362172B2; CA2397734A1; AU782177B2; CN1395485A; DK1284737T5; RU2266909C2; NO20023468D0; IL150798A; EP1284737B1; EP1284737A1; NZ519354A; IL150798A0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neuartige wasserlösliche Azolverbindungen, die für die Behandlung ernstlicher systemischer Pilzinfektionen nützlich und sowohl für die orale als auch insbesondere die parenterale Verabreichung geeignet sind. Genauer gesagt betrifft die Erfindung neuartige wasserlösliche Prodrugs mit der allgemeinen Formel:
worin A der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthält, und R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon stehen.
BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK
Triazol-Antipilzzusammensetzungen sind nach dem Stand der Technik wohlbekannt. Von den verschiedenen bekannten Klassen enthält eine besonders potente Klasse eine tertiäre Hydroxygruppe. Zum Beispiel ist in US-Patent Nr. 5.648.372 beschrieben, dass (2R,3R)-3-[-4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol eine antifungale Wirksamkeit aufweist.
Die Nützlichkeit dieser Klasse von Verbindungen ist durch ihre Wasserlöslichkeit eingeschränkt. So beträgt zum Beispiel die Löslichkeit der obigen Triazolverbindung in Wasser bei pH 6,8 0,0006 mg/ml. Dies beeinträchtigt die Entwicklung geeigneter parenteraler Dosierungsformen in starkem Maße.
Eine Methode, die sich auf dieses Problem richtet, ist in der europäischen Patentanmeldung 829478 beschrieben, wobei die Wasserlöslichkeit eines Azol-Antipilzmittels durch Binden einer verknüpften Aminosäure an den Azolabschnitt des Moleküls erhöht wurde.
Alternativ ist in WO 97/28169 beschrieben, dass eine Phosphat-Komponente direkt an den tertiären Hydroxyabschnitt der antifungalen Verbindung gebunden werden kann, z.B. der Verbindung mit der Formel
In US-Patent 5.707.977 und WO 95/19983 sind wasserlösliche Pro-Pharmaka beschrieben mit der allgemeinen Formel
worin X OP(O)(OH)₂ oder ein leicht hydrolysierbarer Ester OC(O)RNR¹R² ist.
In WO 95/17407 sind wasserlösliche Azol-Pro-Pharmaka beschrieben der allgemeinen Formel
worin X P(O)(OH)₂, C(O)-(CHR¹)_n-OP(O)(OH)₂ oder C(O)-(CHR¹)_n-(OCHR¹CHR¹)_mOR₂ ist.
In WO 96/38443 sind wasserlösliche Azol-Pro-Pharmaka beschrieben der allgemeinen Formel
In US-Patent 5.883.097 sind wasserlösliche Aminosäure-Azol-Pro-Pharmaka beschrieben, wie etwa der Glycinester
Die Einführung der Phosphonoxymethyl-Komponente in Hydroxy-enthaltende Wirkstoffe wurde als ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Pro-Pharmaka von Hydroxy-enthaltenden Wirkstoffen beschrieben.
In der europäischen Patentanmeldung 604910 sind Phosphonoxymethyltaxan-Derivate beschrieben der allgemeinen Formel
worin mindestens eines von R¹, R², R^3', R^6' oder R^7' OCH₂OP(O)(OH)₂ ist.
In der europäischen Patentanmeldung 639577 sind Phosphonoxymethyltaxan-Derivate beschrieben der Formel T-[OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH₂]_n, worin T eine Taxan-Komponente ist, die auf dem C13-Kohlenstoffatom eine substituierte 3-Amino-2-Hydroxypropanoyloxy-Gruppe trägt; n 1, 2 oder 3 ist; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich ist, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In WO 99/38873 sind O-Phosphonoxymethylether-Pro-Pharmaka eines Diaryl-1,3,4-oxadiazolonkalium-Kanalöffners beschrieben.
Golik, J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837–1842 beschreibt neuartige wasserlösliche Pro-Pharmaka von Paclitaxel, wie z.B.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist nun festgestellt worden, dass Triazol-Antipilzzusammensetzungen, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthalten, einschließlich (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1N-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol, zu Pro-Pharmaka mit überlegenen Eigenschaften gegenüber den bisher beschriebenen durch Anlagern einer phosphathaltigen Komponente über eine Verknüpfungsgruppe umgewandelt werden können. Spezifisch betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel:
worin A der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthält, R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen als "Pro-Pharmaka", wenn sie in vivo verabreicht werden, indem sie zum biologisch aktiven Stamm-Azol in Gegenwart von alkalischer Phosphatase umgewandelt werden.
Unter den Verbindungen der Formel I sind jene bevorzugt, worin R und R¹ beide Wasserstoff sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht A für den nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art, die eine tertiäre Hydroxygruppe enthält.
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen des obigen Typs kann A sein
worin R³ eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein oder mehrere (vorzugsweise 1 – 3) Halogenatome substituiert ist;
R⁴ Wasserstoff oder CH₃ darstellt;
R⁵ Wasserstoff darstellt oder zusammen mit R⁴ =CH₂ darstellen kann;
R⁶ einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring darstellt, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, =O, Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus CN, (C₆H₄)-OCH₂CF₂CHF₂ und CH=CH-(C₆H₄)-OCH₂CF₂CHF₂, oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen und Methylpyrazolyl, substituiert werden kann.
Zu stickstoffhaltigen Heterocyclen, für die R⁶ stehen kann, zählen Triazolyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl.
Zu spezifischen Beispielen für A zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden:
Über die Anwendung der vorliegenden Erfindung auf Strukturen, die einen tertiären Alkohol enthalten, hinaus sollte klar sein, dass diese Entdeckung auf antifungale Mittel angewendet werden kann, die sekundäre Alkohole enthalten. Einige Beispiele des nicht-Hydroxyanteils der Triazol-Antipilzzusammensetzungen der Art, die eine sekundä re Hydroxygruppe enthalten, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, das folgende:
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Wie hierin verwendet, bezieht sich "(C₁-C₆)Alkyl" auf eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, etc.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hierin verwendet, soll Phosphatsalze mit solchen Gegenionen wie Ammonium, Metallsalze, Salze mit Aminosäuren, Salze mit Aminen und Salze mit anderen Basen, z.B. Piperidin oder Morpholin, umfassen. Sowohl mono- als auch bis-Salze sollen durch die Bezeichnung "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst sein. Zu spezifischen Ausführungsformen zählen Ammonium, Natrium, Calcium, Magnesium, Cäsium, Lithium, Kalium, Barium, Zink, Aluminium, Lysin, Arginin, Histidin, Methylamin, Ethylamin, t-Butylamin, Cyclohexylamin, N-Methylglucamin, Ethylendiamin, Glycin, Procain, Benzathen, Diethanolamin, Triethanolamin, Piperidin und Morpholin. Für die bevorzugteste Ausführung, (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan, sind die t-Butylamin- und Lysinsalze besonders bevorzugt, da sie als einzelne polymorphe kristalline Feststoffe von hoher Reinheit mit guter Löslichkeit und Stabilität erhalten werden können.
Der Begriff "Halogen", wie hierin verwendet, umfasst Chlor, Brom, Fluor und Iod, und ist vorzugsweise Chlor oder Fluor, und am bevorzugtesten Fluor.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können solvatisiert oder nicht-solvatisiert sein. Ein bevorzugtes Solvat ist ein Hydrat.
Eine bevorzugteste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Dieses Pro-Pharmakon zeigt eine stark verbesserte Wasserlöslichkeit (> 10 mg/ml bei pH 7, 5 – 6 mg/ml bei pH 4,3) im Vergleich zur Stammverbindung, was ihre Verwendung in Form einer parenteralen Verabreichung ebenso wie einer oralen Verabreichung ermöglicht. Diese Verbindung ist außerdem in Lösung stabil, kann in kristalliner Form isoliert werden und ist ohne weiteres zum Stammwirkstoff in vivo umwandelbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können anhand des folgenden allgemeinen Reaktionsschemas hergestellt werden. Bei diesem Verfahren steht A für den nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art, die eine tertiäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, steht Pr für herkömmliche Hydroxy-Schutzgruppen wie t-Butyl, Benzyl oder Allyl, und stehen R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl. Am bevorzugtesten sind R und R¹ beide Wasserstoff.
Zur Ausführung des Verfahrens wird die antifungale Stammverbindung von Interesse, II, zum Phosphat-Intermediat IV durch O-Alkylierung mit Chlorid-Intermediat III in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Natrium-t-Butoxid, Kalium-t-Butoxid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Kombinationen davon wie Natriumhydrid plus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid umgewandelt. Dieser Reaktionsschritt kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methyl-Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, Diethylether oder Dimethylacetamid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C, bevorzugter zwischen etwa 20°C und 40°C, und am bevorzugtesten um etwa 40°C, vorgenommen werden. Die bevorzugteste Base ist Natriumhydrid, und das bevorzugteste Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die bevorzugtesten R- und R¹-Gruppen sind Wasserstoff.
Das Ester-Intermediat IV wird dann einem herkömmlichen Entschützungsschritt zur Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen Pr unterzogen. Die bei diesem Schritt verwendeten Reagenzien werden von der jeweilig verwendeten Hydroxy-Schutzgruppe abhängen, werden jedoch den Fachleuten des Gebiets wohlbekannt sein. Die bevorzugteste Hydroxy-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe, die mit Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Ameisensäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel entfernt werden kann. Das inerte Lösungsmittel kann zum Beispiel Methylenchlorid, Dichlorethan, Methylbenzol oder Trifluormethylbenzol sein. Im Falle des bevorzugten Entschützungsschritts mit dem di-tertiären Butylester ist es bevorzugt, den Entschützungsschritt in Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 40°C, am bevorzugtesten bei einer Temperatur von etwa 0 – 5°C, vorzunehmen.
Das Endprodukt I kann dann rückgewonnen und mittels herkömmlicher Verfahrensweisen gereinigt werden, wie etwa der Umkehrphasen-C18-Säulenchromatographie oder der Lösungsmittelextraktion.
Endprodukt 1 kann natürlich mittels herkömmlicher Methoden zu einem gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Salz umgewandelt werden, wie oben beschrieben.
Es wurde später entdeckt, dass die Verwendung des gereinigten Reagenz III recht geringe Ausbeuten an Intermediat IV (etwa 10 – 35 % Ausbeute) in der obigen Reaktion ergab, was zu geringen Gesamtausbeuten an Produkt I führte. Wird jedoch eine Quelle an Iodidion dem O-Alkylierungsschritt der obigen Reaktion zugegeben, so wird die Ausbeute an Intermediat IV unerwarteterweise auf bis zu etwa 90 % erhöht, wodurch auch die Ausbeute an Endprodukt I wesentlich erhöht wird. Es wird angenommen, dass die Zugabe des Iodidions zu einer in situ-Bildung des entsprechenden Iodid-Intermediats III' der folgenden Formel führt
und dass die Verwendung dieses Reagenz zu einer starken Zunahme der Ausbeute an Phosphat-Intermediat IV führt. Der Versuch, das vorab gebildete Intermediat III' direkt durch Intermediat III im ersten Schritt der obigen Reaktion zu ersetzen, war jedoch aufgrund der stark herabgesetzten Stabilität des Iodid-Reagenz III' im Vergleich zum Chlorid-Intermediat III erfolglos. Eine alternative Methode, die erfolgreich war, umfasst die Verwendung von Iod im O-Alkylierungsschritt zusammen mit Chlorid-Intermediat III in Gegenwart einer Base wie NaH (welche auch als ein Reduktionsmittel für das Iod wirken kann). Es wird davon ausgegangen, dass das Iod zu Iodion reduziert wird, welches dann Chlorid-Intermediat III in situ zu Iodid-Intermediat III' umwandelt, was diesen Schritt des Verfahrens vereinfacht. Das nachstehende Veranschaulichungsbeispiel zeigt den O-Alkylierungsschritt unter Verwendung von elementarem Iod, welches die bevorzugte Ausführungsform dieser Reaktion zum Erhalt des Intermediats IV darstellt.
Indem das Iodid-Reagenz III' in situ durch Zugabe einer Quelle an Iodion oder durch Umsetzen von Iod und Reagenz III in Gegenwart einer starken Base erzeugt wird, ermöglicht die stark erhöhte Ausbeute an Phopshatester IV, dass auch Endprodukt I in stark erhöhter Ausbeute erhalten wird.
Die Quelle an Iodion ist vorzugsweise Natriumiodid, doch kann auch Lithiumiodid, Cäsiumiodid, Cadmiumiodid, Kobaltiodid, Kupferiodid, Rubidiumiodid, Bariumiodid, Zinkiodid und Calciumiodid umfassen. Etwa 2 – 3 Äquivalente des Iodidsalzes werden allgemein pro Äquivalent der Stammverbindung A-OH verwendet.
Wird elementares Iod im Kopplungsschritt verwendet, so werden etwa 0,1 bis 1,0 Äquivalente Iod, vorzugsweise 0,5 Äquivalente, pro Äquivalent der Stammverbindung A-OH verwendet.
Die Basen und Lösungsmittel, die bei Verwendung von Iod oder Iodidion eingesetzt werden, sind dieselben wie oben, wenn Reagenz III als solches verwendet wird, beschrieben.
Es wird klar sein, dass dort, wo die in den obigen Reaktionen verwendeten Substituentengruppen bestimmte reaktionsempfindliche funktionelle Gruppen wie Amino- oder Carboxylatgruppen enthalten, die zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, diese Gruppen durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt werden können, wie sie im Fachgebiet bekannt sind. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu ihrer Entfernung sind veranschaulicht zum Beispiel in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991). Es ist beabsichtigt, dass diese "geschützten" Intermediate und Endprodukte vom Rahmen der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche umfasst sein sollen.
Es wird erkennbar sein, dass bestimmte Produkte innerhalb des Rahmens der Formel I Subtituentengruppen aufweisen können, die zur Bildung von optischen Isomeren führen können. Es ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Rahmens all diese optischen Isomeren als auch epimere Gemische davon umfasst, d.h. R- oder S- oder racemische Formen.
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können einzeln verwendet oder als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, umfassend, über den Triazol-Wirkstoff hinaus, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden, zum Beispiel oral, topisch oder parenteral (intravenöse oder intramuskuläre Injektion). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form wie Kapseln, Tabletten, Pulver, etc. oder in flüssiger Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden. Die Zusammensetzungen für die Injektion können in Dosie rungseinheitsform in Ampullen oder in Vielfachdosen-Behältern zubereitet werden und können Zusatzstoffe wie Suspendier-, Stabilisier- und Dispergiermittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in gebrauchsfertiger Form oder in Pulverform für die Wiederherstellung zum Zeitpunkt der Darreichung mit einem geeigneten Vehikel wie sterilem Wasser vorliegen.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form eines Suppositoriums oder Pessars dargereicht werden oder können topisch in Form einer Lotion, Lösung oder Creme aufgebracht werden. Außerdem können sie (bei einer Konzentration von bis zu 10 %) in eine Salbe aufgenommen werden, die aus einem weißen Wachs oder weicher, weißer Paraffinbasis zusammen mit den erforderlichen Stabilisatoren und/oder Konservierungsmitteln besteht.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich, da sie pharmakologische Aktivitäten bei Tieren, einschließlich insbesondere Säugern, und im besondersten Menschen, besitzen. Spezifisch sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung oder Verhütung topischer Pilzinfektionen nützlich, einschließlich solcher, die durch die Spezies Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton verursacht werden. Außerdem sind sie für die Behandlung von durch Candia albicans verursachten Schleimhautinfektionen nützlich. Sie können auch in der Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, die zum Beispiel durch die Spezies Candia albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma oder Blastomyces verursacht werden.
Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutika und die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Pilzinfektionen in einem Säugerwirt, der dessen Bedarf, wird ebenfalls bereitgestellt.
Die zu verabreichende Dosis hängt in starkem Maße von der jeweils verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand des Wirts und dem speziell zu behandelnden Ort und Organismus ab. Die Auswahl der speziell bevorzugten Dosis und Anwendungsweg wird dann der Beurteilung des Arztes oder Veterinärs überlassen. Im allgemeinen können die Verbindungen jedoch parenteral oder oral an Säugerwirte in einer Menge von etwa 5 mg/Tag bis etwa 1,0 g/Tag verabreicht werden. Diese Dosen stellen Beispiele eines durchschnittlichen Falls dar, wobei individuelle Umstände vorliegen können, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen zu favorisieren sind, wobei diese Dosen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung liegen. Weiterhin kann die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einzelnen oder aufgeteilten Dosen erfolgen.
Die in vitro-Auswertung der antifungalen Aktivitäten der Verbindungen der Erfindung kann durch Bestimmung der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) erfolgen. Die MIC stellt die Konzentration an Testverbindung dar, die das Wachstum des Testmikroorganismus hemmt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, in die jeweils die Testverbindung bei einer spezifischen Konzentration aufgenommen ist, mit einem Pilzstamm beimpft und jede Platte dann für 48 Stunden bei 37°C inkubiert: Die Platten werden auf das Vorhandensein oder die Abwesenheit von fungalem Wachstum untersucht und die relevante Konzentration notiert. Zu Mikroorganismen, die bei dem Test Verwendung finden können, zählen Candixda albicans, Asperigillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsos galbrata. Es ist zu beachten, dass einige Verbindungen der Erfindung als Pro-Pharmaka im in vitro-Test möglicherweise nicht aktiv sind.
Die in vivo-Auswertung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann in einer Reihe von Dosishöhen durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse, die mit einem Pilzstamm (z.B. Candida albicans) beimpft worden sind, vorgenommen werden. Die Aktivität wird durch Vergleich der Überlebensrate der behandelten Gruppe von Mäusen bei unterschiedlichen Dosierungshöhen nach dem Tod einer unbehandelten Gruppe von Mäusen bestimmt. Die Dosierungshöhe, bei der die Testverbindung 50 % Schutz bietet, gegen die letale Wirkung der Infektion wird notiert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhöhen die Löslichkeit der Stamm-Triazol-Antipilzzusammensetzung wesentlich und setzen außerdem die bioaktive Stammverbindung (d.h. Funktion als ein Pro-Pharmakon) frei, wie in Leber-S9- Experimenten bei Menschen nachgewiesen.
VERANSCHAULICHUNGSBEISPIELE
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, nicht aber ihrer Einschränkung. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind herkömmliche Abkürzungen, wie sie im Fachgebiet wohlbekannt sind. Einige der verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:

h: = Stunde(n)
RT: = Raumtemperatur
mmol: = mmol
g: = Gramm
THF: = Tetrahydrofuran
ml: = Milliliter
l: = Liter
Et₂O: = Diethylether
EtOAc: = Ethylacetat
TFA: = Trifluoressigsäure
CH₂Cl₂: = Dichlormethan
CH₃CN: = Acetonitril

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Elektrothermalapparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Protonenkern-Magnetresonanz-(¹H NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker-500, Bruker AM-300 oder einem Varian Gemini 300-Spektrometer aufgezeichnet. Alle Spektren wurden in CDCl₃ oder D₂O bestimmt, sofern nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) oder einem Referenz-Lösungsmittelpeak berichtet, und die Interprotonen-Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) berichtet. Die Trennmuster sind bezeichnet wie folgt: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breiter Peak; dd, Dublett von Dubletts; dt, Doppeltripletts; und app d, scheinbares Dublett, etc. Die Massenspektren wurden auf einem Kratos MS-50 oder einem Finnegan 4500-Instrument unter Ausnutzung der direkten chemischen Ionisation (DCI, Isobuten), des schnellen Atombeschuss (FAB) oder der Elektrospray-Ionisation (ESI) aufgezeichnet.
Die analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Kieselgelplatten (60F-254) vorgenommen und unter Anwendung von UV-Licht, Iodiddämpfen und/oder Anfärbung durch Erhitzung mit methanolischer Phosphomolybdänsäure sichtbar gemacht. Die Umkehrphasenchromatographie wurde in einer Glassäule unter Verwendung von C18-Kieselgel (Waters Corporation Preparative C18 125A) bei Drücken von geringfügig oberhalb atmosphärischem Druck vorgenommen.
BEISPIEL 1 (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosghonoxy)methoxylbutan, Natriumsalz
A. (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-tert-butylphosphonoxy)methoxylbutan
Einer Lösung von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-thazol-1-yl)butan-2-ol, II, (8,74 g, 20 mmol) in THF (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (0,80 g, 60 % in Öl, 20 mmol) bei RT zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 0,25 Std. gerührt und dem dann Di-tert-butylchlormethylphosphat, III, (10,3 g, 40 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 16 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch durfte sich dann auf RT abkühlen und wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Et₂O gelöst und anschließend mit H₂O und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was 17,0 g der Rohverbindung des Untertitels, IV, als einen Gummi ergab. Ein kleiner Anteil dieser Rohverbindung wurde mittels Umkehrphasenchromatographie auf C18 gereinigt. Diese Säule wurde mit 30 % CH₃CN/H₂O, 38 % CH₃CN/H₂O, 45 % CH₃CN/H₂O und dann 50 % CH₃CN/H₂O eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um CH₃CN zu entfernen. Die resultierende wässrige Schicht wurde dann mit Et₂O extrahiert. Die Et₂O-Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was die gereinigte Verbindung IV des Untertitels als einen weißen Feststoff ergab. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,35 (s, 1 H), 7,98 (d, 2H, J=9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=9), 7,63 (s, 1H), 7,36–7,27 (m, 1H), 6,86–6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J=28,6), 5,53 (dd, 1H, J=9,6), 5,17 (d, 1H, J=15), 5,03 (d, 1H, J=15), 4,01 (q, 1H, J=7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J=7). MS [ESI⁺ (M+H)⁺] 660,2 obs.
B. (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxylbutan, Natriumsalz
Das rohe (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-tert-butylphosphonoxy)methoxy]butan, IV, (17 g) wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde TFA (50 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 0,25 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurde H₂O (200 ml), Et₂O (100 ml) EtOAc (100 ml) zugesetzt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 7,6 durch Zugabe von festem Na₂CO₃ eingestellt, woraufhin die organische und die wässrige Schicht getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde dann einer Umkehrphasenchromatographie auf 400 g C-18, eluiert mit H₂O auf 5 % CH₃CN/H₂O, unterzogen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, eingefroren und lyophilisiert, was 1,5 g der Verbindung I des Untertitels als einen weißen Feststoff ergab. (1,5 g, 12 % über zwei Schritte). ¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J=8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J=8), 7,21 (dd, 1 H, J=15,9), 6,99 (ddd, 1H, J=9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J=9,92), 5,35 (dd, 1H, J=6,6), 5,29 (d, 1H, J=15), 5,21 (dd, 1H, J=6,6), 5,19 (d, 1H, J=15), 3,86 (q, 1H, J=7) und 1,35 (d, 3H, J=7); MS [(ESI^– (M-H)^– 546,1]; Anal. Berechnung für C₂₃H₁₈F₂N₅O₅S₁P₁/Na₂/3,5 H₂O: C, 42,21; H, 3,85; N, 10,70; Na, 7,03. Festgestellt: C, 42,32; H, 3,83; N, 10,60; Na, 7,04.
Di-tert-butylchlormethylphosphat, III:
Di-tert-butylchlormethylphosphat, III, kann mittels einer der folgenden Methoden hergestellt werden.
Methode 1
Silber-di-t-butylphosphat (6,34 g, 20 mmol), welches durch Mischen von Di-t-butylphosphat (erhalten aus Di-t-butylphosphit mittels der Methode von Zwierzak und Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) mit einem Äquivalent Silbercarbonat in 50 wässrigem Acetonitril und durch Lyophilisieren bis zur Trockne zubereitet wurde, wurde zusammen mit Chloriodmethan (35 g, 200 mmol) in Benzol platziert und bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit 2:1 Hexanen:Ethylacetat eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden bis zur Trockne konzentriert, um die Verbindung III des Untertitels zu erhalten (3,7 g, 71 Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 5,63 (d, 2H, J=17), 1,51 (s, 18H); MS (MH⁺ = 259).
Methode 2
Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat wurde durch Lösen von Di-t-butylphosphat [20 g, 94 mmol (erhalten aus Di-t-butylphosphit mittels der Methode von Zwierzak und Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] in methanolischen Tetrabutylammoniumhydroxid (47 ml an 1 M Lösung, 47 mmol) zubereitet. Das Reaktionsgemisch wies eine Temperatur von 23°C und einen pH-Wert von 4,33 auf. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wurde auf 6,5 – 7,0 durch Zugabe von methanolischem Tetrabutylammoniumhydroxid (48 ml an 1 M Lösung, 48 mmol) über 0,2 Std. eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Std. bei etwa 26°C gerührt, und wurde dann unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur unterhalb von 40°C konzentriert. Der Rohrückstand wurde dreimal durch Zugabe von Toluol (3 × 100 ml) azeotropiert, woraufhin das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der Rohrückstand wurde dann in kalten Hexanen (0°C) für 1 Std. trituriert, und daraufhin wurde der Rückstand mittels Filtration abgesammelt, mit einer Minimalmenge an kalten Hexanen gewaschen und getrocknet, was eine erste Ernte an Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat als einem weißen Feststoff ergab (24,0 g). Die Stammlösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann in kalten Hexanen (20 ml) für 1 Std. trituriert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesam melt, mit einer Minimalmenge an kalten Hexanen gewaschen und getrocknet, was eine zweite Ernte an Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat als einen weißen Feststoff ergab [(8,5 g), 32,5 g insgesamt (77 %)]. Eine Lösung von Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat (218 g, 480 mmol) in Benzol (200 ml) wurde dem gerührten Chloriodmethan (800 g, 4535 mmol) über 1,5 Std. hinweg bei RT zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Std. bei RT gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird in Et₂O gelöst und filtriert, um weiße Feststoffe, die sich niedergeschlagen hatten, abzufiltrieren. Die organische Schicht mit gesättigtem NaHCO₃ und H₂O/Salzlösung (1/1) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, was ein rotbraunes Öl ergab (320 g). Das rotbraune Öl wurde einer Chromatographie auf Kieselgel (800 g), eluiert mit 20 % EtOAc/Hexanen, 25 % EtOAc/Hexanen, dann 30 % EtOAc/Hexanen, unterzogen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, was ein goldenes Öl ergab. Das Öl wurde mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt, unter reduziertem Druck konzentriert und dann unter Vakuum getrocknet, was die Verbindung III des Untertitels ergab (61,3 g, 49 % Ausbeute). ¹H NMR (Benzol-d₆) δ 5,20 (2H, d, J=15), 1,22 (18H, s).
Methode 3
Iodchlormethan (974 g, 402 ml, 5,53 mol) bei 25°C wurde mit Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat (250 g, 0,553 mol) behandelt. Das Phosphat wurde portionsweise über 10 Minuten zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde nach etwa 15 Minuten zu einer klaren pinkfarbenen Lösung. Das Gemisch wurde für drei Stunden gerührt, woraufhin das Iodchlormethan mittels Rotationsverdampfung mit einer Badtemperatur von < 30°C entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 1 l t-Butylmethylether aufgenommen und für 15 Minuten gerührt, um das Nebenprodukt Tetrabutylammoniumiodid auszufällen. Tetrabutylammoniumiodid wurde mittels Vakuumfiltration durch einen gesinterten Glastrichter entfernt. Das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung zu einem Öl konzentriert, welches ein 5:1-Gemisch von III und einer unerwünschten Dimer-Unreinheit enthielt
Das Gemisch kann mittels Kieselgel-Chromatographie zum Erhalt von III als reiner Verbindung in ~ 60 % Ausbeute als einem Öl gereinigt werden.
BEISPIEL 2 (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxylbutan
A. Ein ofengetrockneter 1 l-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Stickstoffzulauf-Adapter, druckausgleichenden Aufgabetrichter, versehen mit einem Gummiseptum und einer Temperatursonde, wurde mit Natriumhydrid (2,89 g, 0,069 mol, 60 %) und THF (50 ml) beschickt. Dieser gerührten Suspension wurde (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, II, (10 g, 0,023 mmol) in 30 ml THF über 20 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 45-minütigem Rühren wurde eine Lösung von Iod (2,99 g, 0,0115 mol) in THF (30 ml) über 10 Minuten hinweg zugetropft, gefolgt von der tropfenweise Zugabe der Verbindung Di-tert-butylchlormethylphosphat, III (13,29 g, 0,035 mol, ~ 68 % Reinheit) über 15 Minuten hinweg. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei etwa 41 °C zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde mittels In-process-HPLC beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und der kombinierte organische Extrakt wurde mit 10 % Natriumthiosulfit (50 ml), Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml), gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was ein blassgelbes Öl ergab (22,8 g, In-process-HPLC: – 97 % rein). Das Rohprodukt wurde in Schritt B so wie es war verwendet.
B. Einem Rundbodenkolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Kühlbad, pH-Sonde und N₂-Zu/Ablauf wurde das Produkt aus obigem Schritt A (7,5 g) in CH₂Cl₂ (23 ml) zugespeist und dies auf 0°C abgekühlt. Dieser gerührten Lösung wurde Trifluoressigsäure (8,8 ml) langsam zugegeben und dies zur Vervollständigung der Reaktion für 3 Std. gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde mittels In-process-HPLC beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine kalte Lösung von 2 N NaOH (64 ml) gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit t-Butylacetat (2 × 65 ml) zur Entfernung aller organischer Unreinheiten extrahiert. Die wässrige Schicht, die das Titelprodukt als bis-Natriumsalz enthielt, wurde mit Aktivkohle (10 g) behandelt und durch ein Kieselgurbett filtriert. Das klare Filtrat wurde mit 1 N HCl auf pH 2,5 angesäuert. Die freie Säure, das Titelprodukt, wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was 3,39 g des rohen Titelprodukts erbrachte.
BEISPIEL 3
Bis-Lysinsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxylbutan
Das oben erhaltene Titelprodukt aus Beispiel 2 wurde in Methanol (75 ml) gelöst, dem L-Lysin (1,8 g) zugesetzt und dies bei 60°C für 4,5 Std. erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde durch ein Kieselgurbett filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa 5 ml konzentriert, mit Ethanol (100 ml) gemischt und auf 65°C erhitzt, um das bis-Lysinsalz auszukristallisieren. Das Salz wurde auf einem Buchner-Trichter gesammelt und unter Vakuum getrocknet, was 3,71 g der Titelverbindung als einen gebrochen weißen kristallinen Feststoff ergab.
BEISPIEL 4
Tert-Butylaminsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxylbutan
Eine Lösung des Titelprodukts aus Beispiel 2 wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst, und dem wurde t-Butylamin (5,3 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für etwa 1 Stunde gerührt, um das Produkt zu kristallisieren. Das Bis-t-butylaminsalz wurde auf einem Buchner-Trichter gesammelt und unter Vakuum getrocknet, was 2,21 g der Titelverbindung als einen gebrochen weißen kristallinen Feststoff ergab.

Claims

Zusammensetzung der Formel
wobei A der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthält und R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon steht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei A den nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine tertiäre Hydroxygruppe enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei A eine Gruppe der Formel
ist, wobei R³ eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist; R⁴ Wasserstoff oder CH₃ darstellt; R⁵ Wasserstoff darstellt oder zusammen mit R⁴ =CH₂ darstellen kann; R⁶ einen 5- oder 6-teiligen stickstoffhaltigen Ring darstellt, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, =O, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus CN, (C₆H₄)-OCH₂CF₂CHF₂ und CH=CH-(C₆H₄)-OCH₂CF₂CHF₂ oder Phenyl, substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen und Methylpyrazolyl, substituiert werden kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei R³ 2,4-Difluorphenyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei R⁴ Methyl und R⁵ Wasserstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei R⁶ 4-(4-Cyanophenyl)-Thiazol-2-yl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei R und R¹ jeweils Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Zusammensetzung der Bezeichnung (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)Thiazol-2-yl]-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2-[(Di-Wasserstoff-Phosphonoxy)Methoxy]Butan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Kristall-bis-Lysinsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)Thiazol-2-yl]-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2-[(Di-Wasserstoffphenoxy)Methoxy]Butan.
Das kristalltertiäre Butylaminsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2-[(Di-Wasserstoffphenoxy)Methoxy]Butan.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei A ist
Zusammensetzung der Formel
wobei B der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre Hydroxygruppe enthält und R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon steht.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei B entweder ist:
Verwendung einer wirksamen Antipilzmittelmenge einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen in einem Säugetierwirt, der dieses benötigt.
Pharmazeutische Verbindung, umfassend eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Beigabe zu einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Weichmacher oder Träger.
Verfahren zur Vorbereitung eines Pro-Pharmakons der
wobei A der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthält, R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon steht, umfassend (a) das Reagieren einer Zusammensetzung der Formel A-OH, wobei A der nicht-Hydroxyanteil einer Triazol-Antipilzzusammensetzung der Art ist, die eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe enthält mit einer Zusammensetzung der Formel
in welcher R und R¹ wie oben definiert sind und Pr eine Hydroxyl schützende Gruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis 50 °C darstellt, um ein Zwischenprodukt der Formel
herzustellen, wobei Pr, A, R und R¹ wie oben angegeben definiert sind und (b) das Entfernen der Schutzgruppen Pr durch herkömmliche Mittel die Herstellung einer Zusammensetzung der Formel
bedeutet und, falls gewünscht, durch Umsetzen der genannten Zusammensetzung 1 durch herkömmliche Mittel in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Schutzgruppe Pr tertiäres Butyl ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die in Schritt (a) verwendete Base Natriumhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Grundstoff A-OH ist.