DE60126425T2 - Verbessertes verfahren für die herstellung von wasserlöslichen o-phosphonooxymethyl-prodrugs - Google Patents

Verbessertes verfahren für die herstellung von wasserlöslichen o-phosphonooxymethyl-prodrugs Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung bestimmter wasserlöslicher Azolverbindungen, die bei der Behandlung ernsthafter systemischer Pilzinfektionen nützlich sind. Im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von wasserlöslichen Prodrugs mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    wobei A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxylgruppe umfasst, ist, und R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Antimykotische Triazolverbindungen sind im Fachgebiet wohlbekannt. Unter den verschiedenen bekannten Klassen umfasst eine besonders wirksame Klasse eine tertiäre Hydroxylgruppe. Zum Beispiel offenbart das U.S.-Patent 5,648,372, dass (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol antimykotische Wirkung hat.
  • Figure 00020001
  • Der Nutzen dieser Verbindungsklasse ist durch ihre geringe Wasserlöslichkeit begrenzt. Zum Beispiel ist die Löslichkeit der vorstehend genannten Triazolverbindung in Wasser 0,0006 mg/ml bei pH 6,8. Dies behindert die Entwicklung geeigneter parenteraler Dosierungsformen außerordentlich.
  • Ein Verfahren, dieses Problem anzugehen wurde in der europäischen Patentanmeldung 829478 offenbart, wo die Wasserlöslichkeit eines antimykotischen Mittels des Azoltyps durch Anbringen einer verbundenen Aminosäure an den Azolanteil des Moleküls erhöht wird.
  • Figure 00020002
  • Alternativ offenbart WO 97/28169, dass eine Phosphateinheit direkt an den tertiären Hydroxy-Anteil der antimykotischen Verbindung angebracht werden kann, z. B. eine Verbindung der Formel
    Figure 00020003
  • Das US.Patent 5,707,977 und WO 95/19983 offenbaren wasserlösliche Prodrugs mit der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    wobei X OP(O)(OH)2 oder ein leicht hydrolysierbarer Ester OC(O)RNR1R2 ist. WO 95/17407 offenbart wasserlösliche Azol-Prodrugs der allgemeinen Formel
    Figure 00030002
    wobei X P(O)(OH)2, C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2 oder C(O)-(CHR1)n (OCHR1CHR1)mOR2 ist.
  • WO 96/38443 offenbart wasserlösliche Azol-Prodrugs der allgemeinen Formel
    Figure 00030003
  • U.S.Patent 5,883,097 offenbart wasserlösliche Aminosäureazol-Prodrugs wie den Glyzinester
  • Figure 00040001
  • Die Einführung der Phosphonooxymethyleinheit in Hydroxylgruppen enthaltende Arzneistoffe ist als Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Prodrugs Hydroxylgruppen enthaltender Arzneistoffe offenbart worden.
  • Die europäische Patentanmeldung 604910 offenbart Derivate von Phosphonooxymethyltaxan der allgemeinen Formel
    Figure 00040002
    wobei mindestens einer der Reste R1,, R2,,, R3,, R6, oder R7, OCH2OP(O)(OH)2 ist.
  • Die europäische Patentanmeldung 639577 offenbart Derivate von Phosphonooxymethyltaxan der Formel T-[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n, wobei T eine Taxaneinheit ist, die an dem C13-Kohlenstoffatom eine substituierte 3-Amino-2-hydroxypropanoyloxygruppe trägt; n 1, 2, oder 3 ist; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • WO 99/38873 offenbart O-Phosphonooxymethylether-Prodrugs eines Diaryl-1,3,4-oxadiazolon-Kaliumkanalöffners.
  • Golik, J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6: 1837-1842 offenbart neue wasserlösliche Prodrugs von Paclitaxel wie
  • Figure 00050001
  • In der anhängigen U.S. Provisional Patentanmeldung Seriennummer 60/177,169, eingereicht am 20. Januar 2000 durch unsere Kollegen Yatsutsugu Ueda, John D. Matiskella, Jerzy Golik und Thomas W. Hudyma (erste Priorität von WO 01/52852) wird die Reihe von wasserlöslichen Prodrugs mit der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel I beschrieben:
    Figure 00050002
    wobei A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxylgruppe umfasst, ist, R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der vorstehend genannten Anmeldung nach dem folgenden Umsetzungsschema hergestellt:
    Figure 00050003
  • In diesem Verfahren bedeutet A den Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine tertiäre oder sekundäre Hydroxylgruppe umfasst; Pr stellt herkömmliche Hydroxylschutzgruppen, wie eine t-Butylgruppe, Benzylgruppe oder Allylgruppe dar und R und R1 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl. In einer bevorzugten Ausführungsform sind R und R1 beide Wasserstoff.
  • Die antimykotische Verbindung II von Interesse wird in das Phosphatesterzwischenprodukt IV durch O-Alkylierung mit dem Chloridzwischenprodukt III in der Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid umgewandelt. Das Esterzwischenprodukt IV wird dann einem herkömmlichen Schritt zum Entfernen von Schutzgruppen unterworfen, um die Hydroxylschutzgruppen Pr zu entfernen und das Endprodukt I zu ergeben, das, falls gewünscht, in ein erwünschtes pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung verbessert das vorstehend genannte Verfahren außerordentlich, indem sie erlaubt, den Schritt der O-Alkylierung in einer wesentlich größeren Ausbeute durchzuführen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von wasserlöslichen antimykotischen Prodrugs der vorstehend genannten allgemeinen Formel I dar.
  • Figure 00060001
  • Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren für die Herstellung einer wasserlöslichen Prodrug der Formel
    Figure 00060002
    gerichtet, worin A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxylgruppe umfasst, ist, und R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind, welches umfasst:
    • (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel A-OH, wobei A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxylgruppe umfasst, ist, mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      in welcher R und R1 wie vorstehend definiert sind und Pr eine Hydroxylschutzgruppe darstellt mit einer Iodidion-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis 50 °C, um ein Zwischenprodukt der Formel
      Figure 00070002
      zu bilden, wobei Pr, A, R und R1 wie vorstehend definiert sind und
    • (b) das Entfernen der Schutzgruppen Pr von Zwischenprodukt IV durch herkömmliche Maßnahmen, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      herzustellen, und, falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung I durch herkömmliche Maßnahmen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken als „Prodrugs", wenn sie in vivo verabreicht werden, d. h. sie werden in der Gegenwart von alkalischer Phosphatase zum biologisch wirksamen Stammazol umgewandelt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • „(C1-C6)-Alkyl" wie hierin verwendet, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe usw.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" wie hierin verwendet, soll Phosphatsalze mit Gegenionen, wie Ammonium, Metallsalze, Salze mit Aminosäuren, Salze mit Aminen und Salzen mit anderen Basen, wie Piperidin oder Morpholin einschließen. Es sollen sowohl, Mono- als auch Bis-Salze durch den Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst werden. Spezifische Ausführungsformen schließen Ammonium, Natrium, Calcium, Magnesium, Cäsium, Lithium, Kalium, Barium, Zink, Aluminium, Lysin, Arginin, Histidin, Methylamin, Ethylamin, t-Butylamin, Cyclohexylamin, N-Methylglucamin, Ethylendiamin, Glyzin, Procain, Benzathin, Diethanolamin, Triethanolamin, Piperidin und Morpholin ein. Für die am stärksten bevorzugte Ausführungsform (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan sind t-Butylamin und Lysinsalze besonders bevorzugt, da sie als kristalline Feststoffe eines einzelnen Polymorphs mit hoher Reinheit mit guter Löslichkeit und Stabilität erhalten werden können.
  • Die Verbindungen von Formel I können solvatisiert oder nicht solvatisiert sein. Ein bevorzugtes Solvat ist ein Hydrat.
  • Eine am stärksten bevorzugte Verbindung, die durch die vorliegende Erfindung hergestellt wird, ist (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Dieses „Prodrug" zeigt eine stark verbesserte Löslichkeit in Wasser (> 10 mg/ml bei pH 7, 5-6 mg/ml bei pH 4,3) verglichen mit der Stammverbindung, was ermöglicht, dass es zur parenteralen Verabreichung, wie auch zur oralen Verabreichung verwendet werden kann. Diese Verbindung ist auch in Lösung stabil, kann in kristalliner Form isoliert werden und wird in vivo leicht in den Stammarzneistoff umgewandelt.
  • In der U.S. Patentanmeldung Serienr. 60/177,169, die am 20. Januar 2000 eingereicht wurde, werden die Verbindungen der Formel I durch das folgende allgemeine Umsetzungsschema erzeugt. In diesem Verfahren stellt A den Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher einer tertiäre oder sekundäre Hydroxylgruppe umfasst, dar, Pr stellt eine herkömmliche Hydroxylschutzgruppe, wie eine t-Butylgruppe, eine Benzyl- oder Allylgruppe dar, und R und R1 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl. Am stärksten bevorzugt sind R und R1 beide Wasserstoff.
  • Figure 00090001
  • Um das Verfahren auszuführen wird die antimykotische Stammverbindung II von Interesse durch O-Alkylierung mit einem Chloridzwischenprodukt III in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Kombinationen davon, wie Natriumhydrid plus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, in das Phosphatzwischenprodukt IV umgewandelt. Dieser Umsetzungsschritt kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methyl-tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, Diethylether oder Dimethylacetamid bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis 50 °C, stärker bevorzugt zwischen etwa 20 °C und 40 °C, am stärksten bevorzugt bei etwa 40 °C durchgeführt werden. Die am stärksten bevorzugte Base ist Natriumhydrid und das am stärksten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die am stärksten bevorzugten Reste R und R1 sind Wasserstoff.
  • Das Esterzwischenprodukt IV wird dann einem herkömmlichen Schritt zum Entfernen von Schutzgruppen unterworfen, um die Hydroxyl-Schutzgruppen Pr zu entfernen. Die Reagentien, die in einem derartigen Schritt verwendet werden, hängen von der speziellen verwendeten Hydroxyl-Schutzgruppe ab, sind aber im Fachgebiet wohlbekannt. Die am stärksten bevorzugte Hydroxyl-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe, die mit Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Ameisensäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel entfernt werden kann. Das inerte Lösungsmittel kann zum Beispiel Methylenchlorid, Dichlorethan, Methylbenzol oder Trifluormethylbenzol sein. Im Fall des bevorzugten Schrittes zum Entfernen von Schutzgruppen mit dem di-tertiären Butylester, wird bevorzugt, den Schritt zum Entfernen von Schutzgruppen in Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis 40 °C auszuführen, am stärksten bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 0-5 °C.
  • Das Endprodukt I kann dann gewonnen und durch herkömmliche Verfahren wie Umkehr-C-18-Säulen-Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion gereinigt werden.
  • Das Endprodukt I kann natürlich durch herkömmliche Maßnahmen, wie vorstehend beschrieben, in ein erwünschtes pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
  • Durch die Erfinder wurde später entdeckt, dass die Verwendung von gereinigtem Reagens III ziemlich geringe Ausbeuten von Zwischenprodukt IV (annähernd 10-35 % Ausbeute) in der vorstehend genannten Umsetzung ergab, die zu einer niedrigen Gesamtausbeute von Produkt I führte. Wenn indes eine Iodidion-Quelle zu dem O-Alkylierungsschritt der vorstehend genannten Umsetzung gegeben wird, erhöht sich die Ausbeute von Zwischenprodukt IV unerwarteterweise auf bis zu 90 % und erhöht somit ebenfalls die Ausbeute des Endproduktes I erheblich. Man glaubt, dass die Zugabe des Iodidions zu einer in situ Bildung des korrespondierenden Iodidzwischenproduktes III' der Formel
    Figure 00100001
    führt, und dass die Verwendung dieses Reagens' zu einem großen Anstieg der Ausbeute des Phosphatzwischenproduktes IV führt. Der Versuch, mit dem vorgebildeten Zwischenprodukt III' direkt das Zwischenprodukt III im ersten Schritt der vorstehend genannten Umsetzung zu substituieren, war indes, aufgrund der außerordentlich gesunkenen Stabilität des Iodidreagens' III' verglichen mit dem Chloridzwischenprodukt III erfolglos. Ein alternatives Verfahren, das erfolgreich war, bezieht die Verwendung von Iod im O-Alkylierungsschritt zusammen mit dem Chloridzwischenprodukt III in der Gegenwart einer Base, wie NaH (die auch als ein Reduktionsmittel für das Iod wirken kann) ein. Man glaubt, dass das Iod zu einem Iodidion reduziert wird, das dann das Chloridzwischenprodukt III in situ in das Iodidzwischenprodukt III' umwandelt, um diesen Schritt des Verfahrens zu vereinfachen. Das nachstehende veranschaulichende Beispiel zeigt den O-Alkylierungsschritt, unter Verwendung von elementarem Iod, welches das bevorzugte Verfahren zur Ausführung dieser Umsetzung ist, um das Zwischenprodukt IV zu bekommen.
  • Indem das Iodidreagens III' in situ durch Zugabe einer Iodidion-Quelle oder durch Umsetzen von Iod mit Reagens III in der Gegenwart einer starken Base bildet, erlaubt es die stark gestiegene Ausbeute von Phosphatester IV, dass das Endprodukt I ebenfalls in stark gestiegener Ausbeute erhalten wird.
  • Die Iodidion-Quelle ist vorzugsweise Natriumiodid, kann aber auch Lithiumiodid, Cäsiumiodid, Cadmiumiodid, Cobaltiodid, Kupferiodid, Rubidiumiodid, Bariumiodid, Zinkiodid und Calciumiodid einschließen. Man verwendet im Allgemeinen etwa 2-3 Iodidsalzäquivalente pro Ausgangsverbindungsäquivalent der Formel II (A-OH).
  • Wenn elementares Iod im Kupplungsschritt verwendet wird, werden etwa 0,1 bis 1,0 Iodidäquivalente, vorzugsweise 0,5 Äquivalente pro Stammverbindungsäquivalent A-OH eingesetzt.
  • Die Basen und Lösungsmittel, die verwendet werden, wenn Iod oder ein Iodidion verwendet wird, sind die gleichen, wie jene vorstehend beschriebene, wenn Reagens III per se verwendet wird.
  • Es ist selbstverständlich, dass dort, wo die Substituentenreste in den vorstehend genannten Umsetzungen bestimmte umsetzungsempfindliche funktionale Gruppen, wie Aminogruppen oder Carbonsäurereste enthalten, die zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, derartige Reste durch herkömmliche, im Fachgebiet bekannte Schutzgruppen geschützt werden können. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung werden zum Beispiel in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1991) veranschaulicht. Es wird beabsichtigt, dass derartige „geschützte" Zwischenprodukte und Endprodukte in den Umfang der vorliegenden Offenlegung und Ansprüche eingeschlossen sind.
  • Es ist ersichtlich, dass bestimmte Produkte innerhalb des Umfanges der Formel I Substituentenreste enthalten können, die zur Bildung von optischen Isomeren führen können. Man beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfanges alle derartigen optischen Isomere einschließt, ebenso wie epimere Gemische davon, d. h. R- oder S- oder racemische Formen.
  • Die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Verbindungen steigern die Löslichkeit der antimykotischen Stammtriazolverbindung wesentlich und setzen die biowirksame Stammverbindung frei (d. h. fungieren als Prodrug), wie in Experimenten mit S9 aus menschlicher Leber nachgewiesen.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I jene, wobei die Reste R und R1 beide Wasserstoff sind.
  • In bestimmten erfindungsgemäßen Ausführungsformen stellt der Rest A in der Formel I den Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine tertiäre Hydroxylgruppe umfasst, dar. In einer bevorzugten Ausführungsform kann A
    Figure 00120001
    sein, wobei R3 eine Phenylgruppe darstellt, die durch einen oder mehrere (vorzugsweise 1-3) Halogenatome substituiert ist;
    R4 H oder CH3 darstellt;
    R5 H darstellt oder zusammengenommen mit R4 für =CH2 stehen kann;
    R6 einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, =O, einem Phenylrest, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 und CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 substituiert sein kann oder einem Phenylrest, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen und Methylpyrazolyl substituiert sein kann.
  • Stickstoff enthaltende Heterocyclen, die R6 darstellen kann, schließen Trizaloyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl ein.
  • Der Begriff „Halogen" wie hierin verwendet, schließt Chlor, Brom, Fluor und Iod ein und ist vorzugsweise Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor.
  • Spezifische Beispiele für A schließen die Folgenden ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Zusätzlich zur Anwendung der vorliegenden Erfindung auf Strukturen, die tertiären Alkohol enthalten, sollte auch selbstverständlich sein, dass diese Entdeckung auf antimykotische Mittel, die sekundäre Alkohole enthalten, angewendet werden kann. Einige Beispiele für den Nicht-Hydroxy-Anteil der antimykotischen Triazolverbindungen des Typs, welcher eine sekundäre Hydroxylgruppe umfasst, schließen folgende ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    Figure 00140002
    Figure 00150001
    oder
  • Figure 00150002
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sind aber nicht als ihre Beschränkung beabsichtigt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind herkömmliche Abkürzungen, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind. Einige dieser Abkürzungen werden wie folgt verwendet:
    • h
    = Stunde(n)
    RT
    = Raumtemperatur
    mmol
    = mMol
    g
    = Gramm
    THF
    = Tetrahydrofuran
    ml
    = Milliliter
    l
    = Liter
    Et2O
    = Diethylether
    EtOAc
    = Ethylacetat
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    CH2Cl2
    = Dichlormethan
    CH3CN
    = Acetonitril
  • In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte wurden an einem elektrothermischen Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert. Kernmagnet-Resonanz-Protonen-Spektren (1H NMR) wurden auf einem Bruker-500, Bruker AM-300 oder einem Varian Gemini 300 Spektrometer aufgezeichnet. Alle Spektren wurden in CDCl3 oder D2O bestimmt, außer, es ist anderweitig angegeben. Chemische Verschiebungen werden in δ-Einheiten (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) oder einem Referenz-Lösungsmittel-Signal angegeben und Interprotonen-Kupplungskonstanten werden in Hertz (Hz) angegeben. Aufspaltungsmuster sind wie folgt gekennzeichnet: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breites Signal; dd, Dublett eines Dubletts; dt, Dublett eines Tripletts; und app d, scheinbares Dublett usw. Massenspektren wurden an einem Kratos MS-50 oder einem Finnegan 4500 Instrument aufgezeichnet, indem direkte chemische Ionisierung (DCI, Isobuten), Fast Atom Bombardment-Ionisierung (FAB) oder eine Elektrosprayionisation (ESI) verwendet wurde.
  • Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf vorbeschichteten Silicagelplatten (60F-254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Ioddämpfen und/oder Färbung durch Erhitzen mit methanolischer Phosphomolybdänsäure sichtbar gemacht. Umkehr-Phasen-Chromatographie wurde in einer Glassäule unter Verwendung von C18 Silicagel (Water Corporation Preparative C18 125A) bei einem Druck leicht über dem atmosphärischen Druck, ausgeführt.
  • VERANSCHAULICHENDE BEISPIELE BEISPIEL 1 (veranschaulicht früheres Verfahren von USSN 60/177, 169) 2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan, Natriumsalz
    Figure 00170001
  • A. (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-tert-butylphosphonoxy)methoxy]butan
    Figure 00170002
  • Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, II, (8,74 g, 20 mMol) in THF (40 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (0,80 g, 60 % in Öl, 20 mMol) bei RT zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei RT 0,25 h lang gerührt, und dann wurde di-tert-Butylchlormethylphosphat, III (10,3 g, 40 mMol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 16 h lang auf 50 °C erwärmt. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf RT abkühlen und konzentrierte es bei vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst und wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und wurde bei vermindertem Druck konzentriert und ergab 17,0 g der Rohverbindung IV aus dem Untertitel als einen Gummi. Ein kleiner Anteil dieser Rohverbindung wurde durch Umkehr-Phasen-Chromatographie auf C-18 gereinigt. Die Säule wurde mit 30 % CH3CN/H2O, 38 % CH3CN/H2O, 45 % CH3CN/H2O, dann 50 % CH3CN/H2O eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden bei vermindertem Druck konzentriert, um CH3CN zu entfernen. Die entstehende wässrige Schicht wurde dann mit Et2O extrahiert. Die Et2O-Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, und lieferten die gereinigte Verbindung IV aus dem Untertitel als einen weißen Schaum. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H J = 28,6), 5,53 (dd, 1H, J = 9,6), 5,17 (d, 1H, J = 15), 5,03 (d, 1H, J = 15), 4,01 (q, 1H, J = 7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7). MS[ESI+(M+H)+] 660,2 beobachtet.
  • B. (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan, Natriumsalz
    Figure 00180001
  • Das rohe (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(di-tert-butylphosphonoxy)methoxy]butan, IV, (17 g) wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde TFA (50 ml) zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 0,25 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann bei vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurden H2O (200 ml), Et2O (100 ml) und EtOAc (100 ml) gegeben. Der pH der wässrigen Schicht wurde durch Zugabe von festem Na2CO3 auf 7,6 eingestellt, und dann wurden die organischen und wässrigen Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann einer Umkehr-Phasen-Chromatographie auf 400 g C-18 unterzogen und mit H2O bis 5 % CH3CN/H2O eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden bei vermindertem Druck konzentriert, eingefroren und gefriergetrocknet und lieferten 1,5 g der Verbindung I aus dem Untertitel als einen weißen, amorphen Feststoff (1,5 g, 12 % über die 2 Schritte). 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8), 7,21 (dd, 1H, J = 15,9), 6,99 (ddd, 1H, J= 9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6), 5,29 (d, 1H, J = 15), 5,21 (dd, 1H, J = 6,6), 5,19 (d, 1H, J = 15), 3,86 (q, 1H, J = 7), und 1,35 (d, 3H, J = 7); MS [ESI- (M-H)- 546,1]; Anal. berechnet für C23H18F2N5O5S1P1/Na2/3,5 H2O: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70: Na, 7,03. Gefunden: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04.
  • Di-tert-butylchlormethylphosphat, III
  • Di-tert-butylchlormethylphosphat III kann durch jedes der folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 1
  • Silber-di-t-butylphosphat (6,34 g 20 mMol), das durch Mischen von Di-t-butylphosphat (erhalten aus Di-t-butylphosphit durch das Verfahren von Zwierzak und Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) mit einem Äquivalent Silbercarbonat in 50 % wässrigen Acetonitril und durch Gefriertrocknen bis zur Trockne erhalten wurde, wurde zusammen mit Chloriodmethan (35 g, 200 mMol) in Benzol gegeben und bei RT 18 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert und mit 2:1 Hexane-Ethylacetat eluiert. Geeignete Fraktionen wurden bis zur Trockne konzentriert und ergaben die Verbindung III aus dem Untertitel (3,7 g, 71 % Ausbeute). 1H NMR (CDCl3) δ 5,63 (d, 2H, J = 17), 1,51 (s, 18H); MS (MH+ = 259).
  • Verfahren 2
  • Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat wurde hergestellt, indem Di-t-butylphosphat [20 g, 94 mMol (erhalten aus Di-t-butylphosphit durch das Verfahren von Zwierzak und Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] in methanolischem Tetrabutylammoniumhydroxid (47 ml einer 1 M Lösung, 47 mMol) gelöst wurde. Das Umsetzungsgemisch hatte eine Temperatur von 23 °C und einen pH von 4,33. Der pH des Umsetzungsgemisches wurde auf 6,5-7,0 durch Zugabe von methanolischen Tetrabutylammoniumhydroxid (48 ml einer 1 M Lösung, 48 mMol) über 0,2 h hinweg eingestellt. Das Umsetzungsgemisch wurde 0,5 h lang bei annähernd 26 °C gerührt und dann bei vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von weniger als 40 °C konzentriert. Der rohe Rückstand wurde 3 mal durch Zugabe von Toluol (3 × 100 ml) azeotropiert und dann wurde das Gemisch bei vermindertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde dann 1 h lang in kalten Hexanen (0 °C) pulverisiert und dann wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit einer minimalen Menge an kalten Hexanen gewaschen und getrocknet, und ergab in einer ersten Ausbeute Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat als einen weißen Feststoff (24,0 g). Die Mutterlauge wurde bei vermindertem Druck konzentriert und dann 1 h lang in kalten Hexanen (20 ml) pulverisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einer minimalen Menge kalter Hexane gewaschen und getrocknet und ergab in einer zweiten Ausbeute ein Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat als einen weißen Feststoff [(8,5 g), 32,5 g insgesamt (77 %)]. Eine Lösung von Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat (218 g, 480 mMol) in Benzol (200 ml) wurde 1,5 h lang bei RT tropfenweise zum gerührten Chloriodmethan (800 g, 4535 mMol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde zusätzlich 1,5 h lang bei RT gerührt und wurde dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Et2O gelöst und filtriert, um weiße Feststoffe, die ausgefallen waren, zu entfernen.
  • Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 und H2O/Salzlösung (1/1) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert und ergab ein rotbraunes Öl (320 g). Das rotbraune Öl wurde einer Chromatographie auf Silicagel (800 g) unterzogen, mit 20 % EtOAc/Hexanen, 25 % EtOAc/Hexanen und dann mit 30 % EtOAc/Hexanen eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden bei vermindertem Druck konzentriert und ergaben ein goldfarbenes Öl. Das Öl wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck konzentriert und unter Vakuum getrocknet und ergab die Verbindung III des Untertitels (61,3 g, 49 % Ausbeute). 1H NMR (Benzol-d6) δ 5,20 (2H, d, J = 15), 1,22 (18H, s).
  • Verfahren 3
  • Iodchlormethan (974 g, 402 ml, 5,53 Mol) wurde bei 25 °C mit Tetrabutylammonium-di-t-butylphosphat (250 g, 0,533 Mol) behandelt. Das Phosphat wurde portionsweise über 10 Minuten hinweg zugegeben. Das heterogene Gemisch wurde nach annähernd 15 Minuten zu einer klaren pinkfarbenen Lösung. Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt und dann das Iodchlormethan durch Rotationseindampfung mit einer Badtemperatur von < 30 °C entfernt. Der Rückstand wurde in 1 l t-Butylmethylether aufgenommen und 15 Minuten lang gerührt, um das Nebenprodukt Tetrabutylammoniumiodid auszufällen. Tetrabutylammoniumiodid wurde durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter entfernt. Das Filtrat wurde durch Rotationseindampfen zu einem Öl konzentriert, das ein 5:1 Gemisch von III und einer unerwünschten dimeren Verunreinigung enthielt.
  • Figure 00210001
  • Das Gemisch kann durch eine Silicagelchromatographie gereinigt werden, um III als reine Verbindung in etwa 60 % Ausbeute als ein Öl zu enthalten. BEISPIEL 2 (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan
    Figure 00210002
    • A. Ein Ofen-getrockneter 1 l Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlassadapter, einem druckausgleichenden Zugabetrichter, bestückt mit einem Gummiseptum und einer Temperatursonde, ausgestattet war, wurde mit Natriumhydrid (2,89 g, 0,069 Mol, 60 %) und THF (50 ml) beladen. Zu dieser gerührten Suspension wurde (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol, II, (10 g, 0,023 Mol) in 30 ml THF tropfenweise über 20 Minuten hinweg bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 45 minütigem Rühren wurde eine Iodlösung (2,99 g 0,0115 Mol) in THF (30 ml) über 10 Minuten hinweg tropfenweise zugegeben, gefolgt von 15 minütiger tropfenweiser Zugabe von Di-tert-butylchlormethylphosphat III (13,29 g, 0,035 Mol, ~ 68 % Reinheit). Das Umsetzungsgemisch wurde 4 h lang bei etwa 41 °C gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde durch verfahrensbegleitende HPLC beurteilt. Das Umsetzungsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und der vereinigte organische Extrakt wurde mit 10 % Natriumthiosulfit (50 ml), Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert und ergab ein blassgelbes Öl (22,8 g, verfahrensbegleitende HPLC: ~ 97 % rein). Das Rohprodukt wurde so wie es war in Schritt B verwendet.
    • B. Ein Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Kühlbad, einer pH-Sonde und einem Stickstoffein- und -auslass ausgestattet war, wurde mit dem Produkt des vorstehend genannten Schritts A (7,5 g) in CH2Cl2 (23 ml) beladen und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurde langsam Trifluoressigsäure (8,8 ml) zugegeben und 3 h lang gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde durch verfahrensbegleitende HPLC beurteilt. Das Umsetzungsgemisch wurde in eine kalte 2 N NaOH-Lösung (64 ml) gegossen. Das Umsetzungsgemisch wurde mit t-Butylacetat (2 × 65 ml) extrahiert, um alle organischen Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Schicht, die das Titelprodukt als Bis-natriumsalz enthält, wurde mit aktivierter Holzkohle (10 g) behandelt und durch ein Celitebett gefiltert. Das klare Filtrat wurde mit 1 N HCl auf pH 2,5 angesäuert. Die freie Säure, das Titelprodukt, wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert und lieferte 3,39 g des rohen Titelproduktes.
  • BEISPIEL 3
  • Bislysinsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxylbutan
  • Das vorstehend erhaltene Titelprodukt von Beispiel 2 wurde in Methanol (75 ml) gelöst und dazu wurde L-Lysin (1,8 g) gegeben und auf 60 °C 4,5 h lang erwärmt. Das heiße Umsetzungsgemisch wurde durch ein Celitebett filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert, mit Ethanol (100 ml) gemischt und auf 65 °C erwärmt, um Bislysinsalz auszukristallisieren. Das Salz wurde mit einem Büchnertrichter gesammelt und unter Vakuum getrocknet und lieferte 3,71 g als einen cremefarbenen kristallinen Feststoff.
  • BEISPIEL 4
  • tert-Butylaminsalz von (2R,3R)-3-[4-(4-Cyanophenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(dihydrogenphosphonoxy)methoxy]butan
  • Eine Lösung des Titelprodukts von Beispiel 2 wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und dazu wurde t-Butylamin (5,3 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde etwa 1 h lang bei 40 °C gerührt, um das Produkt auszukristallisieren. Das Bis-t-butylaminsalz wurde auf einem Büchnertrichter gesammelt und unter Vakuum getrocknet und lieferte 2,21 g der Titelverbindung als einen cremefarbenen kristallinen Feststoff.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Prodrugs der Formel
    Figure 00240001
    wobei A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe umfasst, ist und R und R1 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, welches umfasst (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel A-OH, wobei A der Nicht-Hydroxy-Anteil einer antimykotischen Triazolverbindung des Typs, welcher eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe umfasst, ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00240002
    in welcher R und R1 wie vorstehend definiert sind und Pr eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einer Iodidion-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis 50 °C, um ein Zwischenprodukt der Formel
    Figure 00250001
    zu bilden, wobei Pr, A, R und R1 wie vorstehend definiert sind, und (b) Entfernen der Schutzgruppen Pr vom Zwischenprodukt IV durch herkömmliche Maßnahmen, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00250002
    herzustellen, und, falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung I durch herkömmliche Maßnahmen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe Pr tert.-Butyl ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Iodidion in situ durch Umsetzung von I2 und Natriumhydrid hergestellt wird.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die in Schritt (a) verwendete Base Natriumhydrid ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Ausgangsmaterial A-OH
    Figure 00260001
    ist.
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